BI OLOGI A MOLECULAR DA DOENA DE ALZHEI MER

Rev Ass Med Brasil 1997; 43(1): 77-81

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Artigo de Reviso
Bi ol ogi a mol ecul ar da doena de Al zhei mer :
uma l uz no fi m do tnel ?
Depar tamento de Psi qui atr i a da Facul dade de Medi ci na da Uni ver si dade de So Paul o, So Paul o, SP.
O.P. ALMEI DA
UNI TERMOS: Doena de Al zhei mer . Demnci a. Bi ol ogi a
mol ecul ar . Genti ca. Cr omossomo 21. Cr omossomo 14.
Cr omossomo 19. Apol i popr ote na E. ApoE.
KEY WORDS: Al zhei mer s di sease. Dementi a. Mol ecul ar
bi ol ogy. Geneti cs. Chr omosome 21. Chr omosome 14. Chr o-
mosome 19. Apol i popr otei n E. ApoE.
que se segui r am, sua memr i a deter i or ou r api da-
mente e el a passou a apr esentar par afasi as, apr axi a
e desor i entao espaci al . A paci ente fal eceu quatr o
anos e mei o aps o i n ci o dos si ntomas. O exame
anatomopatol gi co r evel ou um cr ebr o cl ar amente
atr ofi ado e, mi cr oscopi camente, a pr esena de fusos
neur ofi br i l ar es, pl acas seni s e per da neur onal .
Os achados de Al zhei mer
6,7
ser vi r am como base
par a a i nvesti gao de tr s gr andes r eas: 1) quadr o
cl ni co e pr ogr esso dos si ntomas; 2) anatomopatol o-
gi a; e 3) cor r el ao entr e o quadr o cl ni co e a patol ogi a
cer ebr al . Apesar do evi dente avano de nosso conhe-
ci mento nessas r eas
8-11
, a questo fundamental so-
br e a doena de Al zhei mer ai nda per manece sem
r esposta: Qual a or i gem dos fusos neur ofi br i l ar es e
das pl acas seni s? Essa per gunta comeou a ser r es-
pondi da, de for ma mai s concr eta, nos l ti mos anos,
quando i mpor tantes avanos metodol gi cos e tecno-
l gi cos per mi ti r am a aber tur a de uma nova r ea de
pesqui sa da doena: a Bi ol ogi a Mol ecul ar .
A pr esena de fusos neur ofi br i l ar es consi der ada
fundamental par a o desenvol vi mento da DA, e sua
concentr ao e di str i bui o tm si do consi stente-
mente cor r el aci onadas com a gr avi dade da demn-
ci a
12
. Sabe-se, hoje, que os fusos neur ofi br i l ar es so
pr edomi nantemente for mados por acumul aes de
par es de fi l amentos espi r al ados (PHF), e que a pr ote-
na associ ada a mi cr otbul os tau um de seus
componentes fundamentai s
13
. A tau uma pr ote na
que pr omove a pol i mer i zao de tubul i na in vitro e
agr egao de mi cr otbul os in vivo
14
. i nter essante
notar que a tau associ ada aos PHF anor mal mente
fosfor i l ada
13
. Al m di sso, exi stem evi dnci as suge-
r i ndo que a tau fosfor i l ada menos capaz de pol i -
mer i zar tubul i na, e, ao i nvs, agr ega-se na for ma de
PHF
15
, o que a torna al tamente i nsol vel
16
. Como con-
seqnci a, ocor r e uma r uptur a do ci toesquel eto ce-
l ul ar que l eva, i ni ci al mente, a uma di sfuno e, pos-
ter i or mente, mor te neur onal
16
. Dur ante os l ti mos
anos, i denti fi car am-se vr i as r egi es da tau que
podem, potenci al mente, sofr er fosfor i l ao anor mal .
Al m di sso, al gumas das ci nases envol vi das nesse
pr ocesso for am descober tas (e.g., MAP e GSK-3
17,18
).
Entr etanto, o pr ocesso que l eva fosfor i l ao anor -
mal da tau per manece desconheci do, apesar de
exi sti r em i nd ci os suger i ndo que a deposi o de
INTRODUO
Em 1988, as Naes Uni das esti mar am que a popu-
l ao mundi al er a de 5,1 bi l ho de pessoas. Destas, 1,2
bi l ho habi tavam em pa ses desenvol vi dos (Eur opa,
Estados Uni dos, Canad, Japo, Austr l i a, Nova
Zel ndi a e anti ga Uni o Sovi ti ca), enquanto os de-
mai s 3,9 bi l hes vi vi am em pa ses em desenvol vi men-
to
1
. I ndi v duos aci ma de 60 anos de i dade r epr esenta-
vam 9% do total , 16% daquel es vi vendo em pa ses
desenvol vi dos e 7% em naes do 3
o
mundo. Essa
di fer ena pr opor ci onal deveu-se, basi camente, a doi s
fator es: mai or taxa de natal i dade de pa ses em desen-
vol vi mento (31/1.000/ano), quando compar ada de
pa ses desenvol vi dos (15/1.000/ano), e uma expectati -
va de vi da ao nasci mento de apenas 60 anos em naes
menos desenvol vi das, compar ada aos 73 anos de pa-
ses do 1
o
mundo. Desde o i n ci o da dcada de 1980,
mai s de metade dos i ndi v duos que ati ngem os 60 anos
vi vem em pa ses do 3
o
mundo, e acr edi ta-se que, at o
ano 2025, 3/4 da popul ao i dosa vi ver em naes
pobr es
2
. Uma decor r nci a natur al desse pr ocesso o
aumento na pr eval nci a de doenas associ adas ao
envel heci mento, como a demnci a.
Demnci a afl i ge, apr oxi madamente, 5% da popul a-
o com i dade aci ma de 65 e 20% daquel es aci ma de 80
anos. Entr e 1975-2000, esper a-se um aumento no
nmer o de casos de demnci a de 54%, em pa ses
desenvol vi dos, e de 123%, em despr epar ados pa ses
em desenvol vi mento, como o Br asi l
3
. A doena de
Al zhei mer (DA) a for ma mai s comum de demnci a
4
e a quar ta causa mai s fr eqente de mor te em pa ses
desenvol vi dos
5
.
As car acter sti cas bsi cas da DA for am descr i tas,
no i n ci o deste scul o, por Al oi s Al zhei mer
6
, que r el a-
tou o caso de uma senhor a de 51 anos de i dade que foi
tr azi da ateno mdi ca devi do a um quadr o de
del r i o de ci mes em r el ao a seu mar i do. Nos meses
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ALMEI DA, OP et al .
-ami l i de pode ser o evento i ni ci al em pel o menos
al guns casos
19
(veja fig. 4), par ti cul ar mente por que o
-ami l i de par ece aumentar a ati vi dade de al gumas
ci nases que pr omovem a fosfor i l ao anor mal da
tau (e.g., GSK-3)
20
.
O -ami l i de par te i ntegr ante das pl acas seni s,
que so depsi tos extr acel ul ar es com um ncl eo cen-
tr al e uma cor oa de cl ul as neur onai s di str fi cas
associ adas mi cr gl i a e astr ci tos
21
. O -ami l i de
encontr ado nas pl acas der i vado de uma pr ote na
tr ansmembr anal mui to mai or conheci da como pr o-
te na pr ecur sor a de ami l i de (PPA) (veja fig. 1). A
PPA par ece exer cer papel i mpor tante na faci l i tao
do cr esci mento neur onal , na sobr evi vnci a da cl ul a
e na r egul ao da ati vi dade da pr ote na G
0
22
, al m de
sua funo r econheci da de adeso entr e cl ul as e
entr e o neur ni o e matr i z cer ebr al
23
.
O gene r esponsvel pel a pr oduo da PPA foi
l ocal i zado, r ecentemente, no br ao l ongo do cr o-
mossomo 21
24,25
. Al m di sso, no fi nal da dcada de 80,
descobr i u-se que al guns casos fami l i ar es de DA pr -
seni l (DAF) exi bi am um linkage com uma r egi o do
br ao l ongo do cr omossomo 21
26
. I sso, em associ ao
com o fato de que paci entes por tador es da tr i ssomi a
do cr omossomo 21 (s ndr ome de Down) desenvol vem
quadr o demenci al e patol ogi a cer ebr al semel hante
quel a obser vada entr e paci entes com DA
27
, esti mu-
l ou as pesqui sas na busca de um poss vel gene par a a
DA nesse cr omossomo. De fato, ao l ongo dos l ti mos
anos, for am descr i tas vr i as associ aes entr e DAF e
mutaes do gene da PPA
25,27-30
, bem como de outr as
r egi es do cr omossomo 21
31-33
. Entr etanto, a mai or i a
dos casos de DAF no apr esenta nenhum ti po de
linkage com o cr omossomo 21, i ndi cando que a DAF
uma patol ogi a geneti camente heter ognea.
Esse fato fez com que vr i os gr upos de pesqui sado-
r es buscassem i denti fi car a associ ao de outr os
cr omossomos com DA. Em 1992, ver i fi cou-se a exi s-
tnci a de uma l i gao entr e o cr omossomo 14 e a
DAF
29,34-36
. Esse gene foi l ocal i zado r ecentemente, no
br ao l ongo do cr omossomo 14, entr e as r egi es
D14S289 e D14S53
37
, e par ece ser r esponsvel por ,
apr oxi madamente, 3/4 do nmer o total de casos de
DAF (transmi sso autossmi ca domi nante). Entre-
tanto, exi stem casos de DAF que no apresentam
linkage com o cromossomo 14 ou 21, i ndi cando a
exi stnci a de pel o menos um outro locus ai nda no
i denti fi cado.
Evi dentemente, essas descober tas for am extr e-
mamente i mpor tantes, por m no ofer eci am uma
expl i cao pl aus vel par a os casos de DA espor di cos
e de i n ci o tar di o (que consti tuem a gr ande mai or i a
dos casos). Esse estado de coi sas comeou a mudar no
i n ci o da dcada de 90, com a descober ta de uma
associ ao entr e a r egi o do cr omossomo 19 que
deter mi na a pr oduo de apol i popr ote na E (ApoE) e
a doena de Al zhei mer
38
. A ApoE uma pr ote na
associ ada a l i popr ote nas pl asmti cas que modul a o
metabol i smo e excr eo de col ester ol e outr as l i po-
pr ote nas de bai xa densi dade (LDL). El a tem papel
fundamental no pr ocesso de mobi l i zao e r edi s-
tr i bui o de col ester ol par a a r egener ao do si ste-
ma ner voso centr al e per i fr i co
39,40
, e par a o metabo-
l i smo l i p di co nor mal do cr ebr o
41
. Al m di sso, a
ApoE j havi a si do encontr ada nas pl acas seni s e
fusos neur ofi br i l ar es
41,42
, o que suger i a seu poss vel
envol vi mento com o pr ocesso patol gi co associ ado
DA. A ApoE codi fi cada por um gene l ocal i zado no
br ao l ongo do cr omossomo 19, em uma r egi o que foi
pr evi amente associ ada a DA fami l i ar de i n ci o tar -
di o
42
. A ApoE apr esenta pol i mor fi smo que deter mi -
nado pel os al el os 4 (Cys112Ar g), 3 (Cys112), e 2
(Ar g148Cys). justamente a pr esena do al el o 4
que tem si do associ ada a casos de DA espor di ca ou
de i n ci o tar di o
43-48
.
Recentemente, Schachter et al.
49
demonstr ar am
que pessoas que possuem o al el o 2 tm mai or pr oba-
bi l i dade de se tor nar em centenr i as que aquel as com
o al el o 3, que, por sua vez, par ecem ter mai or
sobr evi da que pessoas com o al el o 4 (fig. 2). De
for ma semel hante, a si ntomatol ogi a associ ada DA
se i ni ci a mai s pr ecocemente quando o paci ente pos-
sui doi s al el os 4, e al guns anos mai s tar de quando
apenas um dos al el os o 4
47
. De fato, tem-se suge-
r i do que a ausnci a de 4 pode r etar dar ou mesmo
i mpedi r a mani festao das mutaes do cr omos-
somo 21 cl ar amente associ adas a DA. Al m di sso, a
associ ao entr e 4 e DA dependente da i dade (i .e.,
a pr obabi l i dade de ser 4 menor em i dades avana-
das), sendo poss vel ati ngi r vel hi ce extr ema sem de-
mnci a, apesar da pr esena desse al el o
50
(veja fig. 3).
Fig. 1 Metabolismo da protena precursora de amilide
(PPA). O retngulo cinza representa a poro -amilide
da PPA inserida na membrana celular, a qual separa o
espao intra e extracelular. Supe-se que a ao de uma
enzima hipottica -secretase impediria a deposio de
-amilide por meio do fracionamento dessa poro pro-
ti ca, enquanto a enzi ma hi potti ca -secretase atua-
ria sobre a PPA, permitindo a formao e deposio de
-amilide em lisossomos ou no espao extracelular.
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2/3
4/4
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
60 65 70 75 80 85 90
Idade (anos)
p
r
o
p
o
r

o

n

o

a
f
e
t
a
d
a
3/4
A compl exi dade dessas i nter aes faz com que os
mecani smos pel os quai s a ApoE4 faci l i ta o desenvol -
vi mento de DA ai nda no tenham si do compl eta-
mente escl ar eci dos. Sabe-se, por m, que a ApoE4
apr esenta al ta afi ni dade por pl acas seni s
51
e for ma
um compl exo estvel com o -ami l i de
52,53
. Assi m,
pr ops-se que a ApoE4 poder i a agi r por mei o de doi s
mecani smos patogenti cos di sti ntos: 1) al ter ando o
bal ano entr e deposi o e depur ao de -ami l i de
em favor de um aumento na for mao de pl acas seni s
e ami l i de vascul ar
54,55
; e 2) afetando a taxa de
fosfor i l ao da tau em favor de for mao de fusos
neur ofi br i l ar es
56
. Outr os
52
especul am que no ser i a
a pr esena de 4 e, si m, a ausnci a de 2/3 que
deter mi nar i a o i n ci o das al ter aes patol gi cas as-
soci adas DA. Esse model o pr ope que a pr esena de
2/3 faci l i tar i a a l i gao da tau com os mi cr o-
tbul os, ajudando, por tanto, na for mao e estabi -
l i zao do ci toesquel eto cel ul ar . Ou seja, 2/3 evi ta-
r i am a fosfor i l ao anor mal da tau, enquanto a pr e-
sena de -ami l i de faci l i tar i a esse pr ocesso (veja
modelo esquemtico na fig. 4).
Idade
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
50 60 70 80 90 100
Controle
DA
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d
e

d
e

s
e
r

4
Fig. 2 Probabilidade de no ser afetado por DA de acordo
com o gentipo da apolipoprotena E. Note que indivduos
portadores do alelo 4 tm menor probabilidade de atingir
idades avanadas sem a doena.
2/4
3/3
Fig. 3 Probabilidade de ser 4 em pacientes com DA e
idosos sem a doena. A probabilidade de ser 4 diminui
com a idade para pacientes e controles. A presena do
alelo menos relevante na patognese da doena em
idades avanadas.
formao de amilide metabolismo anormal da PPA
morte celular disfuno neuronal
placas senis
fatores ambientais
fusos neurofibrilares
ApoE2/3
DEMNCIA
predisposio gentica
(cr. 21, 14, 19)
A
ApoE4
Fig. 4 Hiptese da cascata do amilide. Este modelo
esquemtico representa a possvel seqncia de eventos en-
volvidos na produo do quadro demencial. As setas trace-
jadas representam ligaes incertas. Note que enquanto a
ApoE4 facilita a formao de placas senis, a ApoE2/ 3
parece inibir (sinal de menos) a formao de fusos neuro-
fibrilares ao facilitar a agregao de microtbulos.
0 0,1 0,2 0,3 0,4
Chineses
Japoneses
Tiroleses
Malasienses
Indianos
Hngaros
Alemes
Yanomanis
ndios Americanos
Finlandeses
Negros Americanos
Aborgenes
Sudaneses
Nigerianos
Nova-guinenses
freqncia de 4
Fig. 5 Freqncia do alelo 4 em diferentes grupos
tnicos ao redor do mundo. Essa distribuio sugere que
a prevalncia de DA pode variar sensivelmente entre os
diferentes grupos.
Entr etanto, a uni ver sal i dade desses achados ai n-
da no foi cl ar amente estabel eci da, e ai nda i ncer to
se a associ ao entr e o al el o 4 e a DA em popul aes
de pa ses do Hemi sfr i o Sul semel hante quel a
descr i ta par a i ndi v duos vi vendo no Hemi sfr i o Nor -
te. Exi stem evi dnci as de que popul aes di fer entes
apr esentam fr eqnci as di fer entes desse al el o, o que
suger i r i a que a pr eval nci a e i nci dnci a de DA pode
var i ar sensi vel mente entr e r aas
57
(veja fig. 5).
Seja qual for o mecani smo pel o qual a pr esena de
4 l eva ao desenvol vi mento da DA, ao menos um ponto
j est cl ar amente estabel eci do: o genti po 4 est
associ ado DA e, por tanto, i ndi v duos por tador es
desse genti po apr esentam r i sco aumentado de de-
senvol vi mento da doena (1 ou 2 al el os 4 aumentam
o ri sco para DA em 2,7 e 9,3 vezes, respecti vamente
58
).
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ALMEI DA, OP et al .
Al m di sso, a pr esena do al el o 4 foi consi stente-
mente associ ada a decl ni o cogni ti vo entr e i ndi v duos
i dosos
59
. Dur ante estes l ti mos anos, apr endemos
mui to sobr e a estr utur a, funci onamento e metabol i s-
mo da ApoE e, tambm, a r espei to da patognese da
DA, o que, cer tamente, l evar ao sur gi mento de
tr atamentos mai s espec fi cos e efi cazes. Por exem-
pl o, poss vel vi sl umbr ar , par a o futur o pr xi mo, o
desenvol vi mento de dr ogas capazes de evi tar a
fosfor i l ao anor mal da tau, ou de medi camentos
que r eduzam os efei tos del etr i os causados pel a
pr esena da apol i popr ote na E4. Al m di sso, a pr e-
sena do al el o 4 pode ser uti l i zada como um poten-
ci al mar cador da doena, ai nda que este no seja
par ti cul ar mente espec fi co
60,61
. A descober ta de um
mar cador bi ol gi co confi vel per mi ti r i a o estudo
l ongi tudi nal de popul aes de r i sco, o que ser i a
fundamental par a o desenvol vi mento de estr atgi as
adequadas de pr eveno da doena. Os pr xi mos
anos de pesqui sa nessa r ea ser o, cer tamente, ex-
ci tantes. Que tal acompanhar mos essa cami nhada?
ADENDO
Desde a submi sso deste ar ti go par a publ i cao,
ocor r er am vr i os avanos na genti ca da DA. Em
junho de 1995, Peter St. Geor ge Hysl op et al., da
Uni ver si dade de Tor onto, publ i car am um ar ti go na
r evi sta Nature i denti fi cando o gene (S182) no cr omos-
somo 14 r esponsvel por 70-80% dos casos fami l i ar es
de i n ci o pr -seni l
62
. A patogeni ci dade das mutaes
do gene S182 for am confi r madas em fam l i as de di -
fer entes etni ci dades com DA fami l i ar
63,64
. Em agosto
de 1995, um novo gene (STM2) foi i denti fi cado no cr o-
mossomo 1
65,66
, e a seqnci a de ami noci dos pr evi sta
par a o STM2 semel hante quel a descr i ta par a o
S182
67
. Esses genes par ecem deter mi nar a pr oduo
de uma pr ote na tr ansmembr anal que cr uza a mem-
br ana em sete r egi es di sti ntas e que pode estar
associ ada a um aumento na deposi o de -ami l i de
68
.
A tabel a aci ma r esume os genes associ ados DA.
AGRADECIMENTOS
Osval do P. Al mei da pesqui sador do CNPq (Br asi l )
e desenvol veu pr ojeto sobr e a genti ca da doena de
Al zhei mer com fi nanci amento da FAPESP (Br asi l ).
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Tabela Genes associados doena de Alzheimer
Cromossomo Tipo de Idade de % de casos % do total Protena
gene incio familiares de casos associada
14 Autossmico 30-60 70-80 5-10 S182
dominante
19 Fator de risco 60+ ---- 40-50 ApoE4
21 Autossmico 45-65 2-3 <1 APP
dominante
1 Autossmico 40-70 20 2-3 STM2
dominante
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