TEMAS DE

REUMATOLOGIA CLNICA

Elementos bsicos do diagnstico e da teraputica da:

Sarcoidose: atualizao
RESUMO

A sarcoidose nos dias atuais ainda se impe como

um desafio diagnstico aos reumatologistas.
Resultados de estudos relacionados viabilidade de
marcadores biolgicos e radiolgicos, bem como relacionados segurana do uso de modificadores da resposta biolgica permanecem incipientes.
Esta reviso objetiva a discusso dos desafios no diagnstico e objetivos teraputicos da sarcoidose.

Fernando Gasparin
Residente (R2) de Clnica Mdica da Pontifcia Universidade Catlica de
Campinas.
Estagirio Voluntrio Opcional do Servio de Reumatologia do HSPE
FMO-SP.

Laura Beatriz Vieira Fernandes

Residente (R2) de Clnica Mdica do Hospital de Clnicas de Marlia
(FAMEMA).
Estagiria Voluntria Opcional do Servio de Reumatologia do HSPE
FMO-SP.

INTRODUO

A sarcoidose uma doena granulomatosa crnica

multissistmica e heterognea, de etiologia desconhecida, cujo diagnstico e manejo so obstculos abordagem adequada do reumatologista.
Afeta mais comumente adultos jovens e negros, sendo a forma de apresentao mais usual a adenopatia
hilar bilateral, infiltrao pulmonar, leses de pele e olhos.
reconhecida uma relao familiar, sugerindo componente hereditrio da doena(2).
Seu diagnstico realizado baseado em achados
clnicos e radiolgicos, associados a achados histolgicos de granulomas epitelioides no caseosos (leso bsica da sarcoidose) em mais de um rgo ou o teste de
Kvien-Stizbach positivo. Pode estar associada hipercalciria com ou sem hipercalcemia(2).
Tm sido reportadas de forma crescente caractersticas similares s de inmeras doenas reumticas, como
sarcoidose mimetizando ou mesmo coexistindo com doenas como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatide ou espondilite anquilosante, alm de alguns sinais
msculo-esquelticos que podem imitar infeces ou
malignidade.
So ainda pouco estudados biomarcadores para realizao do diagnstico ou mesmo monitorizao da resposta ao tratamento(1).
A terapia com inibidores de fator de necrose tumoral
(TNF) hoje descrita como uma alternativa vivel para a
imunomodelaao de vrias manifestaes, no entanto, a
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possibilidade de induo da sarcoidose por drogas em

vigncia do uso de anti-TNF-alfa e outras medicaes
impem cuidados.
MANIFESTAES DA SARCOIDOSE

A sarcoidose afeta mais comumente o pulmo (em

90% dos casos), pele e sistema linftico, mas foram relatadas ainda manifestaes menos frequentes, tais como
hipertenso pulmonar, doena renal, envolvimento da
glndula lacrimal, sndrome hepatopulmonar, trombocitopenia e comprometimento cardaco.
A doena tem impacto significativo na qualidade de
vida dos portadores, no apenas devido ao fato de 80%
serem afetados por dispneia crnica, mas tambm pela
sua associao com depresso e diminuio da capacidade fsica em pacientes com sarcoidose extrapulmonar(1).
Dos doentes, 24% apresentam ainda febre, anorexia, perda de peso e 20% apresentam alteraes radiografia de trax (linfadenopatia bilateral, infiltrao parenquimatosa, fibrose pulmonar)(2).
ACOMETIMENTO PULMONAR

So descritos cinco estgios progressivos de acometimento pulmonar nos doentes com sarcoidose:
Estdio 0: 5% a 10% dos doentes apresentam radiografia de trax normal, com alteraes nos testes de
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funo pulmonar ou no. Podem ainda apresentar granulomas inflamatrios mediastinoscopia e bipsia
pulmonar.
Estdio 1: Mais de 50% dos pacientes apresentam
linfadenopatia hilar bilateral, descrita como imagem
em saco de batatas. Pode associar-se com eritema
nodoso e uvete.
Estdio 2: Em 25 a 30% dos pacientes so encontradas linfadenopatia bilateral associada infiltrao parenquimatosa (uni ou bilateral, sendo a ltima mais
comum), podendo associar-se a imagens de acometimento alveolar. Entre as manifestaes clnicas mais
usuais se associam febre, perda de peso e dispneia.
Alguns doentes se apresentam assintomticos.
Estdio 3: Aproximadamente 15% dos pacientes apresentam infiltrao parenquimatosa, sem adenopatia
hilar. O padro de acometimento varia entre
reticulonodular (mais comum), acinar ou alveolar e
nodular.
Estdio 4: Fibrose pulmonar irreversvel, retrao pulmonar e enfisema.
Outras formas menos comuns de acometimento so:
sarcoidose endobrnquica, efuses pleurais, pneumotrax, sarcoidose nodular, sarcoidose cavitria(2).
Aproximadamente 65% dos pacientes possuem distrbio ventilatrio e a espirometria, usualmente aponta distrbio restritivo, com reduo da capacidade vital forada e do
FEV1. Ao menos 50% dos pacientes possuem distrbio
obstrutivo associado, com reduo da relao FEV1/ FVC.
Hiper-reatividade ocorre em 5% a 83% dos pacientes(3).
ACOMETIMENTO CUTNEO

Ocorre em aproximadamente 25% dos doentes com

sarcoidose. Entre as leses especficas se destacam o
lpus prnio, erupes maculopapulares, placas arroxeadas, elevadas, crnicas e persistentes, ndulos subcutneos no dolorosos e reativao de cicatrizes. As leses
menos especficas so eritema nodoso, alopecia, eritrodermia, vesculas e leses ulcerativas(2).
ACOMETIMENTO RETICULOENDOTELIAL

Uma manifestao frequente da sarcoidose o aumento

de linfonodos superficiais, e ocorre aproximadamente em
trs quartos dos pacientes. So mais frequentes adenopatias cervical, axilar, epitroclear e inguinal, alm de mesentrico e retroperitoneal. Os linfonodos so de caracterstica no dolorosa, mveis e com aumento discreto.
Pode haver acometimento do bao e medula ssea(2).
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SARCOIDOSE MSCULO-ESQUELTICA

A sarcoidose pode associar-se a artrites, tendinites,

miopatias e alteraes sseas, as ltimas mais comuns
em pacientes com doena persistente(1).
ARTRITE

A sndrome de Lfgren (sarcoidose msculo-esqueltica aguda) se manifesta tipicamente pela trade eritema nodoso, artrite de tornozelos e adenopatia hilar e
apresenta usualmente curso benigno e autolimitado.
Sua manifestao mais comum a artralgia, podendo ocorrer episdios recorrentes de artrite. Ainda h relatos de manifestaes menos comuns, como febre de
origem indeterminada, hipercalcemia, uvete, ndulos
peritoneais.
As leses de eritema nodoso se compem de achados histopatolgicos no especficos e quando biopsiadas
em pacientes com sndrome de Lfgren revelaram granuloma no caseoso em derme e subcutneo.
H poucos relatos na literatura sobre anlise do lquido sinovial na sarcoidose, permanecendo dvidas
quanto caracterstica da artrite, se verdadeira ou se
trata de periartrite(1).
TENOSSINOVITES

A tenossinovite de mos rara, mas pode estar presente ou ser a nica manifestao da sarcoidose. Tendes extensores so mais comumente afetados que tendes flexores.
A terapia fotodinmica tem sido utilizada com sucesso para a tenossinovite de dedos refratria a medicaes e cirurgia(1).
ACOMETIMENTO MUSCULAR

A miopatia sintomtica da sarcoidose acomete aproximadamente 1,4% dos casos, podendo apresentar-se
como dor e fraqueza generalizada em alguns casos mimetizando a polimiosite ou mesmo doena do neurnio
motor inferior.
Geralmente se associa a doena crnica.
So descritos quatro padres de acometimento: miopatia
nodular (que pode assemelhar-se a tumor); miopatia crnica (associada com comprometimento multissitmico da
doena); miosite aguda e miopatia assintomtica (normalmente presente nos estgios iniciais da doena).
O diagnstico deve ser feito a partir de exames de
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imagem, tais como RNM, escaneamento com glio, TC

com emisso de psitrons.
A miosite aguda apresenta boa resposta ao tratamento com metotrexate.
SARCOIDOSE SSEA

Acomete aproximadamente 13% dos pacientes, associada com frequncia doena multissistmica crnica. As formas de acometimento so variadas.
So descritas desde leses lticas e csticas (sendo
as ltimas mais comuns) at leses invasivas com irregularidade trabecular, leses destrutivas com reao
periostal e leses disseminadas, que podem causar confuso diagnstica com linfomas, mieloma, metstases
sseas e infeces.
Envolvem mais frequentemente ossos de mos e ps.
Existem relatos de ocorrncia familiar de sarcoidose
ssea(1).
Pode ainda apresentar-se como espondilolistese, confirmada pela presena de granuloma entre o osso trabecular. A sarcoidose vertebral isolada considerada rara.
ainda descrito acometimento de coluna cervical,
crnio, sacro, pelve, externo e osso nasal, particularmente
em pacientes com lpus prnio associado.
Os sintomas mais comuns so dores na coluna e restrio de movimentos, embora possa ainda apresentarse de forma assintomtica.
Exames de imagem, como RNM e cintilografia, tm
utilidade na localizao de leses para bipsia, sendo
que a primeira utilizada tambm para monitorizaao
do tratamento. A tomografia com emisso de psitrons
se faz til na diferenciao entre sarcoidose ssea e
malignidade.
A despeito do turnover sseo, a densidade mineral
do osso do quadril se mantm preservada entre os portadores de sarcoidose.
Um T-score mais baixo no fmur e histria familiar de
fratura se associam a maior risco para deformidades progressivas(4).
SARCOIDOSE E DOENAS REUMTICAS

H vrios relatos de co-existncia de sarcoidose com

doenas reumticas.
A sarcoidose pode associar-se a inmeras condies,
como sndrome de Sjgren, polimiosite, lpus eritematoso sistmico, espondilite anquilosante, miopatia por corpsculo de incluso, sndromes soronegativas, esclerose sistmica.
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Alm disso, manifestaes da sarcoidose podem

mimetizar algumas doenas reumticas, como artrite
reumatoide juvenil (rash cutneo, artrite e uvete granulomatosa), lpus eritematoso discoide (alopecia, leses
cutneas).
A sarcoidose pode ainda exacerbar a atividade de
algumas doenas, como o caso das doenas do tecido
conjuntivo(5).
Pacientes portadores de sarcoidose associada artrite crnica podem apresentar fator reumatoide positivo,
no entanto usualmente no se encontram ttulos elevados de FAN.
A co-existncia com sndrome de Sjgren descrita,
mas a prpria sarcoidose pode mimetiz-la, quando apresenta sintomas como secura da boca e olhos, no caso
de acometimento ocular e das partidas. Neste caso, fazse o diferencial baseando-se em achados histolgico
bipsia de glndulas excrinas, testes sorolgicos e a
prpria histria clnica do paciente.
A sua associao com vasculites incomum e pode
apresentar-se como leses cutneas, neuropatias, envolvimento muscular, hipertenso pulmonar ou vasculites sistmicas.
A vasculite da sarcoidose pode acometer pequenos
ou grandes vasos, mimetizando vasculites primrias.
Pode ocorrer hipertenso pulmonar associada com fibrose intersticial difusa e vasculopatia pulmonar. Neste
caso, a terapia com epoprostenol, xido ntrico e/ou bosentan aparentam ser efetivas.
A neuropatia da sarcoidose se apresenta clinicamente
como uma neuropatia desmielinizante inflamatria crnica, mononeurite mltipla, neuropatia sensitiva motora
ou dolorosa. A patogenia pode envolver tanto citoquinas
quanto efeitos de compresso dos granulomas necrotizantes da sarcoidose nas formas neuronais.
TRATAMENTO

Os corticoides so tratamento de eleio para vrias

manifestaes da sarcoidose, especialmente para o sistema msculo-esqueltico e sarcoidose ssea(6).
Nos casos refratrios podem ser adicionados metotrexate a azatioprina, alm da leflunomida.
H relatos da utilizao de antimalricos em casos
de sarcoidose ssea e cutnea e de ciclofosfamida nas
vasculites.
Ainda descrito o uso de outros medicamentos, com
sucesso varivel, como a minociclina, para sarcoidose
cutnea, pulmonar, ocular e muscular nodular.
So ainda relatados o uso de alefacept, tacrolimus e
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IECA (inibidor de enzima conversora da angiotensina)

para sarcoidose cutnea, melatonina para doena
multissistmica crnica e bosentan para hipertenso
pulmonar.
Deve haver cautela com o uso de rituximabe, pois
alm de os estudos serem ainda incipientes, h relatos
recentes de leucoencefalopatia multifocal progressiva
associada sarcoidose (embora rara) e em pacientes
com LES que receberam rituximabe.
INIBIDORES DO TNF-ALFA

O TNF-alfa uma das chaves das citoquinas que provocam o desenvolvimento de granulomas.
O infliximabe tem sido utilizado com sucesso e relatos recentes de sarcoidose renal, sarcoidose vertebral,
sarcoidose ssea, neuropatia ptica, vasculite retiniana, sarcoidose cutnea, neurossarcoidose e bloqueio
atrioventricular total.
Embora geralmente bem tolerado, reaes medicamentosas, linfoma e infeces tm sido experimentadas
em pacientes em uso de infliximabe com sarcoidose.
Torna-se imperativo a investigao clnica para linfoma e
antecedentes de tuberculose para o uso do infliximabe,
assim como de outros agentes imunobiolgicos antiTNF(7).
O etanercepte tambm tem sido utilizado com resultados variveis na sarcoidose multissistmica, em especial em pacientes com acometimento em pele e articulaes. O adalimumabe pode ser potencialmente til na
sarcoidose cutnea.
Apesar disso, o papel do infliximabe e de outros agentes anti-TNF para sarcoidose ainda precisa de melhores
definies em estudos prospectivos controlados.

coidose em inmeros trabalhos.

Ainda desconhecido o mecanismo do desenvolvimento da sarcoidose por drogas, no entanto a sua resoluo aps a descontinuidade do tratamento suporta seu
papel causativo.
Outras medicaes que se associam ao desenvolvimento de sarcoidose incluem: ipilimumabe, um anticorpo monoclonal anti-CTLA4, alemtuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD52, terapia antirretroviral para
pacientes com HIV e quimioterapia para linfoma no
Hodgkin.
BIOMARCADORES

Biomarcadores possveis para o uso clnico atualmente em estudos incluem: IL-12p40, AECAs, expresso do
receptor TNF, receptor IL-2 e imagem funcional com tomografia de psitrons.
Todavia, faltam marcadores disponveis para diagnstico e monitorizaao da resposta ao tratamento.
CONCLUSO

O manuseio da sarcoidose continua a ser um enigma para reumatologistas.

Caractersticas clnicas diversas, especialmente manifestaes raras, podem retardar o diagnstico. A sarcoidose pode mimetizar ou coexistir com distrbios reumticos, o que pode atrasar o diagnstico.
H necessidade de mais estudos para avaliar a utilidade de biomarcadores radiolgicos e sorolgicos e para
avaliar a segurana e eficcia dos agentes modificadores
de resposta biolgica, especialmente os anti-TNF.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

SARCOIDOSE INDUZIDA POR DROGAS

So descritos vrios relatos correlacionando o surgimento da sarcoidose ao uso de terapia anti-TNF para
doenas reumticas.
O etanercept foi relatado como indutor de sarcoidose
pulmonar em casos em que foi utilizado para AR, artrite
psoritica e espondilite anquilosante. Tambm foram reportadas leses sarcoidose-like nas glndulas partidas,
sarcoidose cutnea e hepatite granulomatosa associados ao uso de etanercept.
O uso de alfa-interferon e interferon peguilado tem
sido igualmente associado ao desenvolvimento de sar-

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