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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
PATOLOGIA
INFLAMAO AGUDA
(Prof Raimundo Sales)
A inflamao uma reao complexa a vrios agentes nocivos, como os microrganismos e clulas danificadas,
geralmente necrticas, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas.
A principal caracterstica do processo inflamatrio , portanto, a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo de
fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatria est intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatrio
responsvel por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, alm de desencadear uma srie de eventos que tentam curar
e reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparao, o tecido danificado substitudo por meio da
regenerao de clulas parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrizao) ou, como
comum, por uma combinao desses dois processos.
A inflamao fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final a eliminao da
causa inicial da leso celular e das conseqncias de tal leso. Entretanto, a inflamao e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a ltima fase do processo inflamatrio consiste em leso tecidual e necrose, o que no
condiz em um resultado satisfatrio. Por este motivo, existe o comrcio farmacutico dos medicamentos
antiinflamatrios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta ltima fase danosa, controlando as sequelas danosas
da inflamao sem interferir em seus efeitos benficos.
A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: uma reao vascular e uma reao celular
(neutrfilos, moncitos, eosinfilos, basfilos e plaquetas).
A inflamao pode ser classificada ainda em aguda e crnica. A inflamao aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma durao relativamente curta, de alguns minutos a vrias horas ou alguns dias.
Suas principais caractersticas so a exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e a migrao de leuccitos,
predominantemente de neutrfilos. A inflamao crnica tem uma durao maior e est histologicamente associada
presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos, fibrose e necrose tissular. No obrigado a
evoluo de uma inflamao aguda para uma fase crnica.
As reaes vasculares e celulares da inflamao aguda e da crnica so mediadas por fatores qumicos
derivados de protenas ou clulas plasmticas e so produzidos ou ativados pelo estmulo inflamatrio. Neste captulo,
ser dada nfase ao mecanismo da inflamao aguda.
HISTRICO
Apesar de as caractersticas clnicas da inflamao serem descritas em papiros egpcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do sculo I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais
cardinais da inflamao (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da
temperatura local) e dor (algia). Esses sinais so tipicamente mais proeminentes na inflamao aguda do que na
crnica. Um quinto sinal clnico (sinal de Virchow), a perda da funo, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no perodo do renascimento, em 1793, o cirurgio escocs John Hunter notou que a inflamao no
uma doena, mas uma resposta benfica e inespecfica do organismo que tem o intuito de debelar a permanncia do
hospedeiro nocivo.
3. Exsudao leucocitria: processo pelo qual os leuccitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o
polimorfonuclear neutrfilo) realizam a marginao, rolamento, adeso e diapedese (migrao) para alcanar o
tecido inflamado. Toda esta fase guiada pela ao das selectinas, integrinas e fatores quimiotticos.
OBS: A inflamao aguda , portanto, um evento vasculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, protenas e clulas
sanguneas dos sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais chamado de exsudao. Um
exsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas e fragmentos celulares
(aprensentando alta densidade). Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor protico (sendo que a
maior parte composta por albumina) e de baixa densidade. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasma
sanguneo atravs da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um
excesso de fluido no interstcio ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou
exsudato purulento, um exsudato rico em leuccitos (neutrfilos, em sua maioria), fragmentos de clulas mortas e,
em muitos casos, microrganismos.
ESTMULOS PARA A INFLAMAO AGUDA
As reaes inflamatrias agudas so desencadeadas por vrios estmulos:
Infeces e toxinas microbianas;
Trauma (contuso ou penetrante);
Agentes fsicos e qumicos (leso trmica, queimaduras ou congelamento; radiao; etc)
Necrose tissular;
Corpos estranhos;
Reaes imunolgicas (tambm chamadas de reaes de hipersensibilidade)
ALTERAES VASCULARES
Por definio, a inflamao
a reposta de um tecido vivo
vascularizado a uma agresso. No
caso da inflamao aguda, seriam os
fenmenos
vasculares
que
acontecem nas primeiras horas da
inflamao. J que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro
contra os microrganismos (anticorpos
e
leuccitos)
se
encontram
normalmente na corrente sangunea,
os
fenmenos
vasculares
desempenham um papel de extrema
importncia na inflamao aguda.
As alteraes vasculares da inflamao aguda acontecem por meio dos seguintes fenmenos:
Alteraes no fluxo e calibre vasculares (alteraes hemodinmicas): essas alteraes se iniciam logo
aps a leso e se desenvolvem em graus variveis dependendo de sua gravidade. As alteraes so as
seguintes: vasodilatao (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguneo, gerando o calor e o rubor)
induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptdeo substncia P; aumento da
viscosidade sangunea (devido a maior presena de hemcias na regio); acmulo de leuccitos
(especialmente neutrfilos) na regio.
Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em protenas (exsudato) para o tecido extravascular, uma
caracterstica fundamental da inflamao aguda. A vasodilatao (que aumenta o espao entre as clulas
endoteliais) e a perda de protenas do plasma (reduzindo a presso osmtica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) so dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acmulo no interstcio, caracterizando o edema.
Exsudao leucocitria: so os eventos celulares que compem a inflamao aguda. Os leuccitos so as
clulas da linhagem branca sanguena, ou seja: linfcitos, moncitos (que em nvel intersticial, passa a ser
chamado de macrfago), polimorfonucleares (neutrfilos, acidfilos e basfilos). A primeira clula a se envolver
no processo inflamatrio agudo o polimorfonuclear neutrfilo. Os eventos celulares sero detalhados logo a
seguir.
OBS: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculao pelo lado arterial (arterolas)
apresenta cerca de 32 mmHg em presso onctica, sendo maior que a presso hidrosttica do fluido intersticial. Neste
momento, a tendncia do lquido vascular de sair do vaso. J na regio venosa da microcirculao (vnulas), como a
presso onctica muito menor que a presso hidrosttica, a tendncia do lquido voltar luz do vaso. O restante
que no retornou, drenado pela circulao linftica.
EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCCITOS E FAGOCITOSE)
Uma das funes mais essenciais da inflamao o
encaminhamento de leuccitos rea lesada e a ativao que
desempenham suas funes normais de defesa do hospedeiro.
A sequncia de eventos na jornada dos leuccitos do lmen
vascular para o tecido intersticial (extravasamento ou
exsudao
leucocitria:
mecanismo
pelo
qual
os
polimorfonucleares deixam o capilar para atingir o foco
inflamatrio), pode ser dividida nas seguintes etapas:
1. No lmen, por meio da emisso de molculas
sinalizadoras
pelas
clulas
endoteliais,
os
polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:
marginao, rolamento (processo induzido pelas
selectinas, que garantem uma maior eficcia neste
processo) e adeso ao endotlio (mediado pelas
integrinas). Vale salientar que o endotlio vascular
normalmente no prende as clulas circulantes nem
impede sua passagem. Porm, na inflamao, o
endotlio precisa ser ativado para permitir que ele se
ligue aos leuccitos, sendo este o passo inicial para que
depois eles saiam dos vasos;
2. Trasmigrao (diapedese) atravs do endotlio;
3. Migrao nos tecidos intersticiais em direo ao
estmulo quimiottico.
QUIMIOTAXIA
Aps o extravasamento, os leuccitos migram nos tecidos em direo ao local da leso por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definio mais simples a locomoo ao longo de um gradiente qumico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatrio.
Tanto substancias exgenas quanto endgenas podem agir como quimiotticos. Os agentes exgenos mais
comuns so os produtos bacterianos (como os peptdeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros so de
natureza lipdica). Agentes quimiotticos endgenos, que sero abordados detalhadamente mais adiante, incluem
vrios mediadores qumicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS mais adiante), especialmente o
C5a e C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que
pertencem famlia das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotticos mencionados se unem a receptores especficos ligados protena G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfcie dos leuccitos. Os sinais iniciados por esses receptores
resultam no recrutamento das protenas G e na ativao de vrias molculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLC)
e a fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLC e a PI3K atuam no fosfolipdio inositol da membrana e geram mensageiros
lipdicos secundrios que aumentao o clcio citoslico e ativam pequenas GTPases (da famlia Rac/Rho/cdc42),
responsveis, entre outras funes, por induzir a polimerizao da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os
leuccitos so capazes de se locomover estendendo pseudpodes at o foco inflamatrio.
OBS: O sistema complemento um grupo de 20 protenas (e os produtos de suas clivagens) que so encontradas
em maior concentrao no plasma. Este sistema ser mais detalhado na seo Mediadores Qumicos da Inflamao.
Dentre as protenas, existem as chamadas C5 e C3, que so clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As protenas C5a e
C3a so anfilotoxinas que promovem fenmenos vasculares (induzindo a liberao de histamina, realizando
vasodilatao) alm de serem fortes agentes quimiotticos para neutrfilos, moncitos, eosionfilos e basfilos.
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OBS : O cido rico (produto do metabolismo das purinas) um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o cido rico capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativao
das protenas do complemento, inclusive a funo quimiottica de alguns de seus produtos, recrutando clulas
inflamatrias para a regio. Como os polimorfonucleares no apresentam uricases, eles no so capazes de destruir
este cristal, o qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regies articulares e
tendinosas, caracterizando o quadro clnico conhecido como atrite gotasa (ou, simplesmente, gota).
ATIVAO LEUCOCITRIA
Mircorganismos, produtos de clulas necrticas, complexos antgeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotticos, induzem vrias respostas nos leuccitos que so parte de suas funes de defesa (neutrfilo e
moncito/macrfago) e so includos sob a rubrica de ativao linfocitria. A ativao leucocitria resulta de vrias vias
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de sinalizao iniciadas nos leuccitos, gerando um aumento na concentrao de Ca no citosol e na ativao de
enzimas como a proteno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativao dos leuccitos
incluem:
Produo de metablitos do cido araquidnico (resultante da ativao da fosfolipase A2 e do clcio
intracelular).
Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo;
Secreo de citocinas, que amplificam e regulam as reaes inflamatrias;
Modulao das molculas de adeso leucocitria.
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OBS : Os leuccitos apresentam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: receptores
Toll-like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacardeos bacterianos e nucleotdios);
vrios receptores ligados protena G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e
alguns mediadores produzidos em reposta a infeces e leso tecidual; receptores expressos por clulas fagocticas
para as citocinas que so produzidas durante a resposta imunolgica; receptores para as opsoninas que promovem a
fagocitose de microrganismos cobertos por diversas protenas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.
FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberao de enzimas pelos neutrfilos e macrfagos so responsveis pela eliminao de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefcios derivados do acmulo de leuccitos no foco
inflamatrio. A fagocitose envolve trs etapas distintas, mas relacionadas entre si:
Reconhecimento e ligao: apesar de os neutrfilos e os macrfagos serem capazes de capturar bactrias e
materiais estranhos sem a ligao de receptores especficos, a fagocitose de microrganismos e clulas mortas
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partculas por receptores expressos na superfcie dos
leuccitos (como os receptores de manose, acar que constitui molculas encontradas na parede celular das
bactrias). A eficcia da fagocitose extremamente aumentada quando o organismo est opsonizado por
protenas especficas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as clulas fagocitrias expressam
receptores de alta afinidade.
Captura: a ligao de uma partcula ao receptor de um leuccito fagocitrio inicia o processo de fagocitose:
extenses do citoplasma (pseudpodes) se estendem em torno da partcula at engolf-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmtica da clula.
Morte e degradao: a destruio do microrganismo desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxignio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da
oxidao da glicose e a produo de intermedirios reativos do oxignio (espcies reativas do O2). Depois que
os microrganismos so mortos, eles so degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.
OBS : A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.
AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, so especialmente importantes pois so armazenadas nas clulas,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamao.
Histamina: est distribuda por todos os tecidos, sendo que os mastcitos so sua fonte principal. A histamina
pr-formada est presente nos grnulos dos mastcitos e liberada pela desgranulao dessas clulas em
resposta a vrios estmulos: leso fsica como trauma, frio ou calor; reaes imunolgicas envolvendo a ligao
de anticorpos aos mastcitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
protenas leucocitrias que liberam histamina; neuropeptdeos (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
Serotonina (5-hidroxitriptamina): um mediador vaso-ativo pr-formado com aes semelhantes s da
histamina. Est presente nas plaquetas e nas clulas enterocromafins. A liberao de serotonina (e histamina)
das plaquetas estimulada quando ocorre a agregao plaquetria aps o contato com colgeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antgeno-anticorpo.
PROTENAS PLASMTICAS
Sistema complemento: um conjunto de 20 protenas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentrao no plasma. um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
protenas do complemento esto presentes no plasma na sua forma inativa, e so numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se protenas proteolticas que clivam outras protenas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificao enzimtica. A etapa crtica no
desenvolvimento das funes biolgicas do complemento a ativao do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por trs vias: a via clssica, que desencadeada por
fixao de C1 a um complexo antgeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada
por molculas da superfcie bacteriana, polissacardios complexos, veneno de cobra e outras substncias, na
ausncia de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmtica que liga manose se une a
carboidratos nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da
ativao do complemento, todas levam formao de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra
a C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a liberado e o C3b se liga
covalentemente clula ou molcula onde o complemento est sendo ativado. O C3b, ento, liga a fragmentos
gerados anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b
remanescente se liga aos componentes posteriores (C6 9), culminando com a formao do chamado
complexo de ataque membrana (MAC, composto de vrias molculas de C9).
Alm da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolticos formados pela
ativao desse sistema:
Fenmenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extenso, C4a, so produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberao de histaminas pelos
mastcitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatao. Por esta ao,
elas so chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastcitos
envolvidos na reao anafiltica). O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cido
araquidnico nos neutrfilos e moncitos.
Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos. O C5a (e o C3a) um agente quimiottico potente para
os neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos.
Opsonizao e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrfilos e macrfagos, os quais
apresentam receptores de superfcie para esses fragmentos do complemento.
Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas. A
ativao deste sistema resulta na liberao da bradicinina, um nonapeptdeo vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao de vasos sanguneos e dor quando
injetada na pele.
Sistema da coagulao: este sistema e a inflamao so processos que esto intimamente relacionados. O
sistema da coagulao est dividido em duas vias (a via intrnseca e a via extrnseca) que convergem,
culminando na formao da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinognio, a principal ligao entre o
sistema da coagulao e a inflamao.
Os antiinflamatrios no-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, so inibidores da
cicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a
inibio da COX-1, importante no processo de homeostasia.
Via da lipoxigenase: os produtos iniciais so gerados por trs lipoxigenases diferentes que s esto presentes
em algumas clulas. A 5-lipoxigenase (5-LO) a enzima predominante nos neutrfilos. Os leucotrienos, alm
de potentes agentes quimiotticos e ativadores das respostas dos neutrfilos, so muito mais potentes do que
a histamina com relao ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.