Cmara Tcnica de Medicina Baseada em

Evidncias

Avaliao de Tecnologias em Sade

Sumrio das Evidncias e Recomendaes para
Uso de Trombolticos no Infarto do Miocrdio com
Elevao do Segmento ST

Porto Alegre, fevereiro de 2005

Avaliao e Recomendaes para uso de trombolticos no IAM

Fevereiro de 2006

Cmara Tcnica de Medicina Baseada em Evidncias

Reviso da Literatura e Proposio da Recomendao
Dra. Andria Biolo
Dr. Fernando Herz Wolff
Acadmico Joel Lavinsky Estagirio da CT-MBE
Consultores Metodolgicos
Dr. Luis Eduardo Rohde
Dra. Carsi Anne Polanczyk
Mdico Especialista - Consultor em Cardiologia
Dr. Jos Verri
Coordenador:
Dr. Alexandre Pagnoncelli (pagnon@terra.com.br)
Cronograma de Elaborao da Avaliao
Setembro-05
Reunio do Colgio de Auditores: escolha do tpico para avaliao e perguntas a serem
respondidas.
Setembro-05
Incio dos trabalhos de busca e avaliao da literatura.
Anlise dos trabalhos encontrados e elaborao do plano inicial de trabalho.
Outubro-05
Reunio da Cmara Tcnica de Medicina Baseada em Evidncias para anlise da
literatura e criao da verso inicial da avaliao.
Elaborao do protocolo inicial da Avaliao.
Reunio da Cmara Tcnica com Mdico Especialista e Auditor para apresentao dos
resultados e discusso.
Fevereiro-06
Reviso do formato final da avaliao: Cmara Tcnica, Mdico Especialista e Auditor.
Abril-06
Encaminhamento da verso inicial das Recomendaes para os Mdicos Auditores e
Cooperados.
Apresentao do protocolo na reunio do Colgio de Auditores.
Abril-06
Encaminhamento e disponibilizao da verso final para os Mdicos Auditores e
Mdicos Cooperados.

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MTODO DE REVISO DA LITERATURA

Estratgia de busca da literatura e resultados
1. Busca de avaliaes e recomendaes referentes ao tratamento tromboltico no
Infarto Agudo do Miocrdio elaboradas por entidades internacionais reconhecidas
em avaliao de tecnologias em sade:
National Institute for Clinical Excellence (NICE)
Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA)
National Guideline Clearinghouse (NGC)
Health Technology Assessment (HTA NHS)
2. Busca de revises sistemticas e metanlises (PUBMED, Cochrane e Sumsearch).
3. Busca de ensaios clnicos randomizados que no estejam contemplados nas
avaliaes ou metanlises identificadas anteriormente (PUBMED e Cochrane).
Havendo metanlises e ensaios clnicos, apenas estes sero contemplados.
4. Na ausncia de ensaios clnicos randomizados, busca e avaliao da melhor
evidncia disponvel: estudos no-randomizados ou no-controlados (PUBMED).
5. Identificao e avaliao de protocolos j realizados por comisses nacionais e
dentro das UNIMEDs de cada cidade ou regio.
So considerados os estudos metodologicamente mais adequados a cada situao.
Estudos j contemplados em revises sistemticas ou metanlises no sero
necessariamente citados separadamente, a menos que justificado pela sua importncia.
Ser descrita sumariamente a situao clnica e a questo a ser respondida, seguida
por discusso dos principais achados dos estudos mais relevantes e com base nestes
achados seguem-se as recomendaes especficas.
Para cada recomendao, ser descrito o nvel de evidncia que suporta a
recomendao.
Graus de Recomendao:
A

Resultados derivados de mltiplos ensaios clnicos randomizados ou de

metanlises ou revises sistemticas

Resultados derivados de um nico ensaio clnico randomizado, ou de estudos

controlados no-randomizados

Recomendaes baseadas em sries de casos ou diretrizes baseadas na opinio de

especialistas.

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1. DESCRIO DA TECNOLOGIA
O uso de trombolticos para o tratamento do Infarto Agudo do Miocrdio (IAM)
segue o princpio de que a recanalizao precoce dos vasos coronarianos ocludos possa
melhorar a evoluo clnica dos pacientes. Quanto mais cedo o fluxo sanguneo for
restaurado, maiores as chances de evitar a morte do msculo cardaco. Os sintomas e as
alteraes eletrocardiogrficas (elevao do segmento ST) so as informaes mais
importantes para o diagnstico de IAM e para a seleo de pacientes candidatos
terapia tromboltica.
A angioplastia coronariana percutnea primria uma alternativa tromblise.
Apesar do valor definido da angioplastia, poucos centros tm capacidade para sua
realizao no contexto emergencial do IAM com elevao de ST. Assim, a terapia
tromboltica constitui importante ferramenta no tratamento destes pacientes.
Os principais trombolticos utilizados e aprovados para o tratamento do IAM
com elevao do segmento ST so estreptoquinase, alteplase (ativador do
plasminognio tecidual recombinante rtPA), reteplase e tenecteplase.
2. CONDIO CLNICA
O Infarto Agudo do Miocrdio (IAM) uma doena de elevada incidncia, com
mortalidade chegando a 50% em 30 dias, sendo que mais da metade destas mortes
ocorre antes do paciente receber assistncia mdica.
O IAM com elevao do segmento ST causado pela ruptura e/ou eroso de
uma placa aterosclertica, resultando em trombose sobre o local de ruptura e ocluso do
fluxo sanguneo na artria coronria acometida. Os pacientes com infarto do miocrdio
podem desenvolver insuficincia cardaca ou arritmias ventriculares potencialmente
fatais resultantes do dano miocrdico. A disponibilidade de Unidades de Terapia
Intensiva e as intervenes teraputicas como AAS, Inibidores da Enzima Conversora
da Angiotensina (inibidores da ECA) e mais recentemente a terapia de reperfuso
miocrdica resultaram em importantes avanos no tratamento do infarto, com reduo
significativa da sua mortalidade.
O benefcio da terapia de reperfuso depende fundamentalmente do tempo de
administrao, sendo tanto maior quanto mais precoce for institudo. Assim, o
treinamento constante dos profissionais de sade fundamental para que se consiga
alcanar na prtica os benefcios demonstrados por estas intervenes nos estudos
cientficos.
3. COMPLICAES RELACIONADAS AO USO DA TERAPIA
TROMBOLTICA
O tratamento tromboltico estimula a fibrinlise intrnseca a controlar a
trombose patognica. O tromboltico ideal induziria a dissoluo do trombo patolgico
sem produzir fibrinlise sistmica e consequente alterao da trombose fisiolgica
necessria para manuteno da hemostasia. Como os trombolticos disponveis no tm
a seletividade desejada, ainda so significativos os riscos de hemorragia, especialmente
acidente vascular cerebral (AVC) hemorrgico.

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Desta forma, essencial que esta terapia seja utilizada da maneira adequada,
especialmente, com relao seleo apropriada de pacientes de modo que seus
benefcios suplantem os potenciais riscos associados.
4. BENEFCIOS DO USO DE TROMBOLTICOS NO IAM COM
SUPRADESNIVEL DO SEGMENTO ST
4.1 Objetivos
Revisar as evidncias que suportam o uso dos trombolticos no IAM, descrever
em que situaes seu uso est indicado e, principalmente, as opes de frmacos
trombolticos a serem utilizados.
Devido ao conhecimento j consolidado sobre o benefcio do uso dos
trombolticos no IAM, esta reviso abordar especialmente as opes de frmacos
trombolticos.
No objetivo desta reviso comparar terapia tromboltica com revascularizao
percutnea primria no IAM.
4.2 Resultados da Reviso da Literatura
Avaliaes de tecnologias em sade, recomendaes nacionais e internacionais
HTA (Inglaterra - Universidade de Southampton): Early thrombolysis for the
Treatment of Acute Myocardial Infarction: a Systematic Review and Economic
Evaluation. HTA vol 7 (15), 2003.
NICE (NHS - Inglaterra): Guidance on the Use of Drugs for Early Thrombolysis
in the Treatment of Acute Myocardial Infarction. Technological Appraisal N52,
October 2002.
CCOHTA (Canad Governo Federal): Tecneteplase CCOHTA, n38 Nov,
2004.
Diretrizes internacionais:
- American College of Chest Physicians Thrombolysis and
adjunctive therapy in acute myocardial infarction: the Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest, 2004.
- ACC/AHA guidelines for the management of patients with STelevation myocardial infarction. Journal of the American College of
Cardiology, 2004.
- Management of acute myocardial infarction in patients presenting
with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of
Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.
European Heart Journal, 2003.
UNIMEDs: No foram encontradas recomendaes na busca on-line.
- Protocolo Clnico elaborado pela Clinicon Consultoria Clnica
para Unimed-POA (2003): Terapia de Reperfuso no IAM. No disponvel on-line.
Meta-anlises:
Fibrinolytic Therapy Trialists Collaboration Group (FTT). Indications for
fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative
overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials
of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343:311. (estudo relatado abaixo)
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Dundar Y, Dickson R, Walley T. Comparative efficacy of thrombolysis in acute

myocardial infarction: a systematic review. QJM 2003 96(2):103-13. (estudo
relatado abaixo)
Cochrane: reviso atualizada em Maro-2003 foi removida em 2004 por estar
desatualizada. Nova reviso est em andamento.
Principais Ensaios Clnicos Randomizados:
Diversos ensaios clnicos avaliaram a eficcia dos trombolticos no IAM com
elevao do segmento ST, bem como sua eficcia em comparao angioplastia
primria. Da mesma forma, pelo menos 14 ensaios clnicos compararam diferentes
trombolticos entre si, totalizando mais de 142 mil pacientes estudados. Estes
estudos foram includos nas revises e meta-anlises discutidas a seguir. Para os
ensaios clnicos mais relevantes, ser apresentada uma sntese dos principais
achados.

4.3 Snteses dos principais estudos encontrados:

USO DE TROMBOLTICO NO IAM COM ELEVAO DO SEGMENTO ST
A seguinte meta-anlise foi selecionada por abranger os principais estudos
randomizados que compararam o uso ou no de trombolticos no IAM:
Uma meta-anlise realizada pelo Fibrinolytic Therapy Trialists Collaboration
Group (FTT) demonstrou este benefcio incluindo os 9 principais estudos da
poca, envolvendo mais de 46 mil pacientes.1 A reduo relativa da mortalidade
encontrada foi de 21% (9,5 x 11,5%), sendo o tamanho do benefcio
inversamente proporcional ao tempo at a instituio do tratamento. Segundo
esta anlise, o tratamento institudo nas primeiras 6 horas alcana reduo de 30
mortes a cada 1000 pacientes tratados; entre 6 e 12 horas, a reduo de 20
mortes a cada 1000 pacientes tratados, deixando de haver benefcio significativo
aps este perodo.
1

Fibrinolytic Therapy Trialists Collaboration Group (FTT). Indications for fibrinolytic therapy in
suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity
results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343:311.

COMPARAO ENTRE OS DIFERENTES TROMBOLTICOS

Avaliaes de tecnologias em sade
Na Avaliao de Tecnologia em Sade realizada pela Universidade de
Southampton para o NHS publicada em 2003, foi realizada reviso sistemtica e
meta-anlise da efetividade, custo-efetividade e impedimentos para a utilizao
de terapia tromboltica no sistema de sade pblico da Inglaterra. Os autores
incluram 14 ensaios clnicos comparando dois ou mais trombolticos,
totalizando mais de 142 mil pacientes, bem como quatro estudos avaliando
diferentes doses e dois comparando regimes diferentes da mesma droga. Os
principais resultados da avaliao foram:
- Alteplase versus estreptoquinase: dez ECRs fornecem dados sobre esta
comparao. No foi encontrada diferena em mortalidade (OR=0,94 IC
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95% 0,85-1,04) ou re-infarto (OR=0,93 IC 95% 0,81-1,07). As taxas de

AVC total e hemorrgico foram maiores no grupo da alteplase versus
estreptoquinase (OR=1,29 IC 95% 1,13-1,46 para AVC total e OR=1,83
IC 95% 1,14-2,93 para AVC hemorrgico).
Alteplase (excluindo administrao acelerada de alteplase) versus
estreptoquinase: o objetivo desta anlise foi excluir o ensaio GUSTO-1,
que estudou um regime diferente de alteplase e sobre o qual algumas
crticas metodolgicas so feitas (este estudo ser comentado
posteriormente). Da mesma forma que na avaliao anterior, no houve
diferena em mortalidade. O grupo que recebeu estreptoquinase teve
menor incidncia de AVC total e hemorrgico, enquanto que o grupo da
alteplase teve menor incidncia de sangramentos maiores e re-infarto.
Alteplase acelerada versus tenecteplase: o ensaio clnico ASSENT-2
comparou estas duas drogas, no havendo diferena em mortalidade,
AVC total e hemorrgico ou re-infarto.
Alteplase acelerada versus reteplase: dois ensaios clnicos (mais de 15
mil pacientes) fizeram esta comparao (GUSTO-III e RAPID-2). No
houve diferena em mortalidade, AVC total e hemorrgico,
sangramentos maiores ou re-infarto.
Reteplase versus estreptoquinase: O estudo INJECT (quase 6 mil
pacientes) comparou estas duas drogas e no encontrou diferena em
nenhum dos desfechos mencionados acima.
Anlise de subgrupos: as anlises de subgrupo avaliaram o efeito dos
diferentes trombolticos com relao idade, localizao do infarto e
ao tempo de incio dos sintomas. No houve diferena na eficcia
comparativa entre os trombolticos para pacientes em diferentes idades.
Com relao ao tempo, os achados no parecem consistentes para definir
se algum tromboltico mais eficaz para intervenes mais tardias ( >4
ou 6 horas). Quanto localizao do infarto, o benefcio absoluto maior
para pacientes com IAM anterior, mas no h diferena na eficcia entre
os diferentes trombolticos de acordo com a localizao do infarto.
Custo-efetividade dos diferentes trombolticos: foram avaliados
diversos estudos de custo-efetividade e dos 107 estudos identificados,
apenas oito preencheram critrios de qualidade e foram considerados,
inclusive com re-anlise crtica de estudos submetidos pelas indstrias. A
comparao entre os trombolticos mostra diferenas muito pequenas em
QALYS*, com variaes significativas dependendo de diferentes
desfechos ou efeitos adversos analisados. A estreptoquinase foi
considerada a droga padro, com a qual os outros trombolticos
comparados a mesma. Os custos por QALY dos novos trombolticos
ficou em torno de 96.565, dependendo principalmente do preo das
drogas, uma vez que a diferena em eficcia muito pequena, se
existente. Concluindo-se, a droga mais custo-efetiva basicamente
aquela adquirida pelo menor preo no caso a estreptoquinase.

Boland A, Dundar Y, Bagust A, Haycox A, Hill R, Mujica Motta R. Early thrombolysis for the treatment
of acute myocardial infarction: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess
2003;7(15):1-136.

O NICE publicou em 2002 uma avaliao comparativa dos diversos

trombolticos. A principal concluso desta avaliao, baseada em 14 ensaios
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clnicos e uma meta-anlise, que a escolha do tromboltico (estreptoquinase,

reteplase, alteplase ou tenecteplase) deve levar em conta o balano dos riscos e
benefcios de cada paciente, tentando reduzir ao mximo os retardos em sua
administrao. Esta avaliao no aponta para benefcio definitivo de um
tromboltico sobre os demais.
As principais consideraes finais da avaliao do NICE so:
- a) Alteplase (considerada padro) to efetiva quanto a estreptoquinase;
b) Reteplase pelo menos to efetiva quanto a estreptoquinase;
c) Tenecteplase to efetiva quanto a alteplase acelerada;
- Se a alteplase acelerada for considerada superior estreptoquinase,
indiretamente a tenecteplase tambm o ser;
- Existem importantes diferenas com relao aos efeitos adversos. Os
novos trombolticos so associados a maiores taxas de AVC hemorrgico
do que a estreptoquinase, mas com menor incidncia de insuficincia
cardaca, reaes alrgicas e necessidade de transfuses.
- Apesar de levantar problemas metodolgicos do estudo GUSTO-I, esta
avaliao considera provvel o benefcio dos novos trombolticos em
relao estreptoquinase em mortalidade em 30 dias, mas tambm
pondera que este benefcio menos evidente se for considerado o
desfecho combinado de morte e AVC.
NICE (NHS - Inglaterra): Guidance on the Use of Drugs for Early Thrombolysis in the Treatment of
Acute Myocardial Infarction. Technological Appraisal N52, October 2002.

Diretrizes Internacionais
A diretriz da American College of Cardiology e American Heart Association
publicada em 2004 preconiza:
-

Na ausncia de contra-indicaes, fibrinolticos devem ser administrados

para pacientes com IAM com elevao de ST (maior que 0,1 mV em
pelo menos 2 derivaes precordiais contguas ou em pelo menos 2
derivaes perifricas adjacentes) e para aqueles com bloqueio completo
de ramo esquerdo novo ou presumivelmente novo.

aceitvel administrar fibrinoltico para pacientes com incio dos

sintomas h menos de 12 horas e ECG compatvel com IAM posterior, e
para pacientes com sintomas entre 12-24 horas, mas com sintomas de
isquemia persistentes e elevao de ST.

No se deve administrar fibrinoltico em pacientes assintomticos e que

tiveram sintomas h mais de 24 horas; ou em pacientes com depresso do
segmento ST, excetuando-se nesta ltima situao, casos de IAM
posterior.

Esta diretriz discute a comparao entre os diferentes trombolticos, mas

no faz recomendao especfica sobre suas escolha, considerando que
avaliaes prospectivas so necessrias para a melhor definio de qual
fibrinoltico deve ser utilizado para cada paciente.

Antman et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):483S-512S.

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A diretriz da European Society of Cardiology, publicada em 2003 reafirma o

benefcio estabelecido dos trombolticos e ressalta que a escolha do agente
depende de uma avaliao individual do risco e benefcio, e tambm de fatores
como custo e disponibilidade. Ressalta ainda que, para pacientes tratados mais
tardiamente, agente mais fibrino-especficos podem ser mais efetivos.
Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.
Management of acute myocardial inarction in patients presenting with ST-segement elevation. The Task
Force onthe Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.
European Heart Journal, 2003.

A diretriz do American College of Chest Physicians publicada em 2004

recomenda o uso de qualquer agente tromboltico (estreptoquinase, alteplase,
reteplase, tecneteplase ou anisteplase) para pacientes com IAM com elevao de
ST ou BRE novo com sintomas com menos de 12 horas de evoluo. Entretanto,
para aqueles pacientes com menos de 6 horas de evoluo, recomendam a
escolha de alteplase ou tenecteplase.
American College of Chest Phisycians Thrombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial
infarction: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004.

Diretrizes Nacionais
Protocolo Clnico elaborado pela Clinicon Consultoria Clnica para UnimedPOA (2003): Terapia de Reperfuso no IAM. (Publicao prpria. No
disponvel on-line).
Este protocolo enfatiza a importncia do tempo decorrido entre o incio dos
sintomas e a administrao do tromboltico, destacando ser este fator mais relevante
do que a escolha do tromboltico especfico a ser utilizado. Entretanto, baseado nos
resultados do estudo GUSTO, os autores da recomendao consideram haver
discreta superioridade do uso da alteplase com heparina IV em relao a
estreptoquinase, sendo o regime tromboltico recomendado. Consideram ainda que a
estreptoquinase deve ser utilizada to logo possvel nos casos em que a alteplase no
esteja prontamente disponvel. O protocolo aborda tambm a opo de reperfuso
percutnea primria, porm este tpico foge aos objetivos desta reviso.
Meta-anlises
Meta-anlise publicada em 2003 por Dundar et al analisou dados de 14 estudos
com 142907 pacientes para comparar os efeitos dos diferentes trombolticos na
mortalidade em 30-35 dias e efeitos adversos graves. Os principais resultados
encontradas foram:
- As comparaes de alteplase versus estreptoquinase, reteplase versus
estreptoquinase ou alteplase, e tenecteplase versus alteplase no
encontraram diferenas significativas em mortalidade aos 30-35 dias.
- O estudo GUSTO-I demonstrou aparente benefcio da alteplase acelerada
em relao estreptoquinase. A incluso ou no deste estudo na metaanlise no alterou os resultados finais.
- As taxas de AVC total e AVC hemorrgico foram maiores para alteplase
em relao estreptoquinase (AVC total RR 1,29, IC95% 1,13-1,46,
AVC hemorrgico RR 1,83, IC95% 1,14-2,93).

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Os autores da meta-anlise concluram que todos os trombolticos

parecem ter eficcia similar na reduo da mortalidade, e que os achados
do estudo GUSTO-I sobre alteplase acelerada so consistentes com esta
concluso. Deixam em aberto, entretanto, o quanto a alteplase acelerada
deve ser considerada suficientemente diferente dos outros regimes para
ser excluda da meta-anlise.

Dundar Y, Hill R, Dickson R and Walley T. Comparative efficacy of thrombolytics in acute myocarial
infarction: a systematic review. Q J Med 2003; 96: 103.

Cucherat M, Bonnefoy E, Tremeau G. Primary angioplasty versus intravenous

thrombolysis for acute myocardial infarction. In: The Cochrane Database
Systematic Reviews, Issue 3, 2003. ltima atualizao: Maro, 2003.
Llevadot J, Giugliano RP, Antman EM. Bolus fibrinolytic therapy in acute
myocardial infarction. JAMA 2001; 286:44209.
Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, Sawadsky BV, Cook DJ. Mortality
and pre-hospital thrombolysis for acute myocardial infarction: a meta-analysis.
JAMA 2000; 283:2686-92.
Principais Ensaios Clnicos Randomizados utilizados nas meta-anlises e
diretrizes:
A seguir, descrevemos e comentamos sumariamente alguns dos principais estudos
includos nas meta-anlises e revises sistemticas acima. Apenas os estudos com
desfechos clnicos sero citados, com enfoque para as principais comparaes entre
trombolticos.
Avaliao da Estreptoquinase:
-

O primeiro estudo de grande porte que avaliou o efeito sobre a mortalidade com
o uso de estreptoquinase foi do Gruppo Italiano per lo Studio Streptokinasi
nell'Infarto Miocardico (estudo GISSI-1). Foi realizado um estudo aberto,
randomizado com 11.806 pacientes, em que 14% dos pacientes receberam
aspirina e 62% receberam heparina, sendo todas terapias adjuvantes includas a
critrio do investigador. A mortalidade hospitalar (14 a 21 dias) foi reduzida em
18% comparando pacientes que receberam estreptoquinase com os submetidos a
terapia padro (10,7% versus 13,0%; p = 0,002). A reduo na mortalidade foi
tempo-dependente, com diminuio de 47% em pacientes tratados dentro de 1
hora, 23% nos tratados dentro de 3 horas e 17% nos pacientes tratados dentro de
6 horas do incio dos sintomas. A reduo da mortalidade foi mantida por mais
de 12 meses (17,2% com estreptoquinase versus 19% para o grupo controle,
p=0,008).

Gruppo Italiano per lo Studio della Straptochinasi nellInfarto Miocardico (GISSI)-1. Effectiveness of
intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397402.

O estudo ISIS-2 foi um ensaio clnico duplo-cego, controlado por placebo,

avaliando o uso da estreptoquinase em pacientes com suspeita de IAM. No total,
17.187 pacientes foram randomizados em 417 hospitais. Os pacientes foram

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arrolados at 24 horas do incio dos sintomas, mas a maioria foi randomizada

dentro de 12 horas. O estudo analisou, aps pelo menos 30 dias de seguimento,
pacientes tratados com AAS (162.5 mg/d por 7 dias) ou estreptoquinase (1.5Mi
UI) isoladamente, ambos ou nenhum deles. Os pacientes randomizados para
estreptoquinase tiveram uma reduo de 25% na mortalidade vascular em 35
dias, comparado com os pacientes que receberam placebo (9,2% vs 12%,
p<0.001). O estudo mostrou que aspirina sozinha pode reduzir a mortalidade em
23% (p<0,001). Tambm se demonstrou efeito sinrgico da aspirina com
estreptoquinase, a qual produziu uma reduo de 42% na mortalidade vascular
(8% vs 13,2%, p<0.001). Benefcios adicionais com aspirina nesse estudo
incluram reduo nas taxas de reinfarto e AVC. Assim, como no GISSI-1, esse
estudo apresentou uma clara evidncia da influncia da precocidade do
tratamento para alcanar-se o benefcio esperado: pacientes tratados dentro de 6
horas desde o incio dos sintomas apresentaram uma sobrevivncia
significativamente superior, persistindo benefcio, ainda que menor, para o
tratamento iniciado at 12 horas desde o incio dos sintomas.
Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) Collaborative Group. Randomized trial of
intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial
infarction. J Am Coll Cardiol 1988;12(6 Suppl A):3A 13A.

Avaliao da Alteplase:
Os principais estudo que comparam alteplase com estreptoquinase foram: os estudos
GISSI-2 e ISIS-3, que no encontraram benefcio da alteplase em infuso padro sobre a
estreptoquinase, e o estudo GUSTO-I, que utilizou um regime de alteplase acelerada e
demonstrou benefcio na mortalidade em 30 dias em relao estreptoquinase.
-

O estudo GUSTO-I foi um ensaio clnico internacional e multicntrico, que

randomizou 41.021 pacientes com IAM (dor torcica com at 6 horas de
evoluo e elevao do segmento ST) para quatro regimes trombolticos: (1)
infuso acelerada de alteplase (menor ou igual a 100 mg em 90 minutos) com
heparina IV, (2) estreptoquinase (1.5 milhes de unidades em 60 minutos) com
heparina IV (estreptoquinase IV, n=9.841), (3) estreptoquinase com heparina
subcutnea e o (4) uma combinao de estreptoquinase e alteplase. A
mortalidade em 30 dias para infuso acelerada de alteplase foi um ponto
percentual (0,9%) inferior a estreptoquinase (grupos heparina IV e subcutnea
combinados) (tabela). Em pacientes com mais de 75 anos, 12% dos pacientes
arrolados, a incidncia de AVC foi de 4% para o grupo alteplase, 2,8% para
estreptoquinase com heparina IV e 3,2% para o grupo estreptoquinase com
heparina subcutnea.
Regime
Morte 30 dias
Morte + AVC
AVC hemorrgico
STK EV +
7,2%
7,8%
0,49%
heparina SC
STK EV +
7,4%
7,8%
0,54%
heparina EV
Alteplase
6,3%
6,9%
0,72%
acelerada

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Obs: Diversas crticas com relao a este estudo tm sido descritas na literatura.
Principalmente ao fato de ser um estudo no-cego e com uma maior taxa de cirurgia
de revascularizao do miocrdio no grupo alteplase. Alm disso, uma vantagem
maior da alteplase foi encontrada nos pacientes randomizados nos EUA, onde h
falta de familiaridade com a estreptoquinase. Desta forma, uma das crticas a de
que pacientes randomizados para receber estreptoquinase nos EUA tenham tido seu
tratamento interrompido precocemente por efeitos adversos que normalmente so
manejados de outra forma em locais com experincia no uso desta droga.
GISSI-2; A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin
among 12490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 6571.
ISIS-3; A randomised comparison of streptokinase versus tissue plasminogen activator versus
antistreplase and of aspirin plus heparin versus aspirin alone among 41299 cases of suspected acute
myocardial infarction. Lancet 1992; 339: 753770.
The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for
acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673.

Avaliao da Reteplase:
-

A reteplase (10 + 10U) foi comparada a estreptoquinase (1.5 milhes de

unidade em 60 minutos) em um ensaio clnico duplo-cego, randomizado
(INJECT) que estudou 6010 pacientes tratados dentro de 12 horas do incio
dos sintomas de IAM. Mortalidade, AVC e a combinao de desfecho de
mortalidade ou AVC no foram diferentes. A incidncia de insuficincia
cardaca congestiva e choque cardiognico foi significativamente maior nos
pacientes tratados com reteplase. A incidncia total de AVC foi similar entre
os grupos. Entretanto, mais pacientes tratados com reteplase apresentaram
AVC hemorrgico do que os pacientes tratados com estreptoquinase. Uma
anlise exploratria indica que a incidncia de hemorragia intracraniana foi
superior entre os pacientes mais idosos ou com PA elevada.

Investigators of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT). Randomized,

double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial
infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. Lancet 1995;346:329.

O estudo GUSTO-3 comparou reteplase (bolus-duplo) com alteplase

acelerada. Um total de 15.059 pacientes apresentando at 6 horas desde o
incio dos sintomas de IAM foram arrolados. O desfecho primrio foi de
mortalidade em 30 dias, sendo semelhante entre os grupos de interveno
(p=0.6). As taxas de AVC, sangramento e hemorragia intracraniana no
diferiram significativamente.

Topol EJ, Ohman EM, Armstrong PW, Wilcox R, Skene AM, Aylward P, et al. Survival outcomes 1 year
after reperfusion therapy with either alteplase or reteplase for acute myocardial infarction: Results from
the global utilization of streptokinase and t-PA for occluded coronary arteries (GUSTO) III trial.
Circulation 2000;102:1761-65.

Avaliao de Tenecteplase:
-

O ASSENT-2 foi um ensaio clnico internacional, randomizado e duplo-cego

que comparou a taxa de mortalidade em 30 dias em 16.949 pacientes arrolados

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Avaliao e Recomendaes para uso de trombolticos no IAM

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para receber dose in bolus de tenecteplase IV ou uma infuso acelerada de

alteplase. Os critrios de incluso foram incio da dor torcica dentro de 6 horas
da randomizao e elevao do segmento ST ou bloqueio de ramo esquerdo no
ECG. As taxas de hemorragia intracraniana foram similares (0,93% para o grupo
tenecteplase e 0,94% para o grupo alteplase), porm menos sangramentos no
cerebrais (26,4% vs 28,9%, p=0,0003) e menos necessidade de transfuso de
sangue (4,25% vs 5,49%, p=0,0002) foram verificados no grupo tenecteplase. A
taxa de morte ou de AVC no fatal em 30 dias foi de 7,1% com tenecteplase e
7,04% com alteplase (RR de 1,01 [95% IC 0,91-1,13]). As taxas de
procedimentos hospitalares, incluindo angioplastia, stent, balo intra-artico e
bypass coronariano foram similares entre os grupos alteplase e tenecteplase.
ASSENT-2 Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute
myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354:716-22.

5. BENEFCIOS DO USO DE TROMBOLTICOS EM PACIENTES COM

INFARTO COM ELEVAO DE ST
5.1 Mortalidade geral
Resultados de vrios ensaios clnicos e meta-anlises demonstraram reduo
significativa de mortalidade em 30-35 dias e em longo prazo com o uso de trombolticos
em pacientes com infarto agudo do miocrdio com elevao do segmento ST ou
bloqueio de ramo esquerdo novo ou presumivelmente novo. Este benefcio tanto
maior quanto mais precoce for institudo o tratamento, deixando de ser significativo se o
tratamento for institudo aps 12 horas desde o incio dos sintomas (cerca de 30 mortes
evitadas a cada 1000 pacientes tratados nas primeiras 6 horas e 20 mortes evitadas entre
7 e 12 horas).
Diversos estudos compararam diferentes regimes trombolticos, no havendo
uniformidade sobre a interpretao destes resultados, especialmente com relao
comparao entre alteplase e estreptoquinase. O estudo GUSTO-I sugere haver
benefcio da alteplase em infuso acelerada sobre estreptoquinase em relao a
mortalidade total, contudo, alguns problemas metodolgicos limitam as concluses
deste estudo. Dados de meta-anlise no encontraram diferena significativa entre os
diferentes trombolticos.
Os dados mais consistente indicam que a estreptoquinase to efetiva quanto a
alteplase no-acelerada, que a tenecteplase to efetiva quanto a alteplase acelerada e
que a reteplase to efetiva quanto a estreptoquinase.
5.2 AVC total e AVC hemorrgico
Existe aumento no risco de AVC hemorrgico com o uso de trombolticos, com
cerca de 4 eventos a cada 1000 pacientes tratados. Esta incidncia menor para a
estreptoquinase em relao aos demais trombolticos.

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6. INTERPRETAO E RECOMENDAES
1) O tratamento tromboltico no Infarto Agudo do Miocrdio est indicado para
pacientes com at 12 horas desde o incio dos sintomas e com elevao do segmento
ST (maior que 0,1 mV em pelo menos 2 derivaes precordiais contguas ou em pelo
menos 2 derivaes perifricas adjacentes) ou bloqueio de ramo esquerdo (novo ou
presumivelmente novo), respeitando-se as contra-indicaes listadas abaixo.
Esta recomendao baseia-se em ensaios clnicos e meta-anlises que mostram
diminuio de mortalidade total em 30-35 dias, com efeito mantido por vrios
anos.
(Recomendao de Grau A)
2) Quanto mais precocemente for institudo o tratamento, maior o benefcio.
(Recomendao de Grau A).
Assim, recomenda-se que o tempo porta-agulha (chegada no hospital at incio da
infuso do tromboltico) seja de at 30 minutos.
(Recomendao de Grau C)
3) Existem diversos trombolticos comercialmente disponveis com benefcio clnico
comprovado sobre mortalidade total. No h evidncia cientfica consistente que
indique superioridade de um tromboltico sobre os demais, j tendo sido testados a
estreptoquinase, alteplase, tecneteplase e reteplase.
(Recomendao de Grau A)
4) Em pacientes com histria de uso prvio de estreptoquinase ou anistreplase a
alteplase ou tenecteplase ou reteplase tornam-se as drogas trombolticas de
escolha em um novo evento com necessidade de uso de fibrinoltico.
(Recomendao de Grau C)
Observao: em pacientes com histria de uso prvio de estreptoquinase ou
anistreplase a alteplase ou tenecteplase ou reteplase tornam-se as drogas trombolticas
de escolha em um novo evento.

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Contra-indicaes para o uso de fibrinolticos

Absolutas: hemorragia intracraniana prvia, doena cerebral vascular estrutural
conhecida (ex, mal-formao arterio-venosa), neoplasia maligna intracraniana (primria
ou metasttica), AVC isqumico nos ltimos 3 meses (exceto AVC agudo ltimas 3
horas), sangramento ativo (exceto menstruao) ou ditese hemorrgica, trauma facial
ou na cabea importante nos ltimos 3 meses.
Relativas: histria de hipertenso crnica, grave e com mau controle, PA na
apresentao maior que 180 mmHg (sistlica) ou maior que 110 mmHg (diastlica),
AVC isqumico h mais de 3 meses, demncia ou outra patologia intracraniana no
contemplada nas contra-indicaes absolutas, cirurgia de grande porte nas ltimas 3
semanas, hemorragia nas ltimas 2-4 semanas, punes vasculares no-compressveis,
gravidez, lcera pptica ativa, uso de anticoagulantes (quanto maior o INR, maior o
risco de sangramento). Para estreptoquinase e anistreplase: exposio prvia (>5 dias)
ou reao alrgica prvia a estes agentes.

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