0021-7557/06/82-05-Supl/S198

Jornal de Pediatria
Copyright 2006 by Sociedade Brasileira de Pediatria doi:10.2223/JPED.1549

ARTIGO

DE

REVISO

Inhaled corticosteroids in the treatment of respiratory allergy: safety vs. efficacy

Corticosterides inalados no tratamento da alergia respiratria: segurana versus eficcia
Maria Cndida V. Rizzo1, Dirceu Sol2
Resumo
Objetivo: Revisar os mecanismos moleculares de ao, eficcia e potenciais efeitos adversos relacionados aos corticosterides inalados (CEI) em crianas com asma persistente. Fontes dos dados: Artigos de lngua inglesa da base de dados MEDLINE. Foram empregados os termos: corticosteroids, inhaled corticosteroids, asthma, children, beclomethasone, fluticasone, budesonide, ciclesonide, growth, adrenal insufficiency, bone mineral density, oral candidiasis. Foram selecionados guias de tratamento, artigos de reviso, estudos controlados, meta-anlises e revises sistemticas que avaliaram a eficcia e os eventos adversos do tratamento com CEI. Sntese dos dados: Estudos in vivo e in vitro mostram que os CEI disponveis apresentam diferentes caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas que lhes conferem diferentes potenciais de ao. Os CEI tambm diferem quanto aos efeitos adversos sistmicos e locais. Salienta-se a biodisponibilidade desses produtos como essencial para determinar a incidncia de efeitos colaterais. Em linhas gerais, os CEI so capazes de controlar a asma, reduzindo o nmero de exacerbaes, atendimentos mdicos, hospitalizaes e a necessidade de pulsos de corticosterides orais. Tambm se observa melhora da funo pulmonar, sobretudo nos pacientes com asma de incio recente. O efeito adversos mais documentado a desacelerao transitria do ritmo de crescimento. Concluses: Os CEI so o principal agente antiinflamatrio utilizado no tratamento da asma persistente. Quando administrados em doses baixas, mostram-se seguros e efetivos. O monitoramento dos pacientes permite a deteco precoce de eventuais efeitos adversos associados aos CEI. J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Supl):S198-205: Criana, asma, corticosterides inalados, budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida.

Abstract
Objective: Review the molecular mechanisms of action, efficacy, and potential side effects associated with inhaled corticosteroids (ICS) in children with persistent asthma. Sources: Articles in English from MEDLINE. The following terms were used: corticosteroids, inhaled corticosteroids, asthma, children, beclomethasone, fluticasone, budesonide, ciclesonide, growth, adrenal insufficiency, bone mineral density, and oral candidiasis. Treatment guidelines, review articles, controlled trials, meta-analyses, and systematic reviews evaluating the efficacy and the adverse events of treatment with ICS were selected. Summary of the findings: In vivo and in vitro studies show that the available ICS have different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties that result in different action potentials. ICS also differ as to the systemic and local side effects. The bioavailability of these products is essential in order to determine the incidence of side effects. In general, ICS are capable of controlling asthma, reducing the number of exacerbations, medical consultations, hospitalizations, and the need of oral corticosteroid (applications) bursts. Improvement can also be seen in pulmonary function, especially in patients with recent onset asthma. The most documented adverse effect is transitory decrease of growth rate. Conclusions: ICS are the main anti-inflammatory agent used to treat persistent asthma. When administered in low doses, they seem to be safe and effective. Patient monitoring allows for early detection of possible side effects associated with ICS.

J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Suppl):S198-205: Children, asthma, inhaled corticosteroids, budesonide, beclomethasone, fluticasone, ciclesonide.

Introduo
Os corticosterides (CE) so utilizados como terapia antiinflamatria em muitas doenas, inclusive a asma. A inflamao crnica caracteriza-se pelo aumento na expresso de mltiplos genes inflamatrios. Estes so regulados por fatores de transcrio proinflamatrios, como o fator nuclear-kappa beta (NF-) e o ativador de protena-1 (AP-1), que se ligam e ativam molculas co-ativadoras (CBP, SRC-1, TIF-2, p300/CBP). Os fatores de transcrio so ativados em todas as doenas inflamatrias. As molculas co-ativadoras acetilam histonas (componentes proticos da cromatina) e levam transcrio gnica.

1. Doutora. Pesquisadora associada, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Mecidina (UNIFESP-EPM), So Paulo, SP. 2. Professor titular e livre-docente, Departamento de Pediatria, UNIFESPEPM, So Paulo, SP.
Como citar este artigo: Rizzo MC, Sol D. Inhaled corticosteroids in the treatment of respiratory allergy: safety vs. efficacy. J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Suppl):S198-205.0.

Mecanismos moleculares de ao dos CE

As aes antiinflamatrias dos CE so mediadas por sua ligao aos receptores (GR) no citoplasma. Os GR citoplas-

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mticos so geralmente ligados a protenas carreadoras, como as protenas de choque trmico-90 (hsp90) e a protena ligadora-FK, que protegem o receptor e evitam a sua localizao nuclear1. Uma vez ligados ao GR, os CE sofrem mudanas em sua estrutura. Tais mudanas levam dissociao das protenas carreadoras, expondo os sinais de localizao nuclear ao GR. Isso resulta em transporte rpido do complexo CE/GR ao ncleo, onde o complexo se liga a seqncias especficas de DNA na regio promotora gnica (GRE). Aps sua ligao aos receptores no DNA, os CE podem aumentar ou inibir a expresso gnica por processos denominados trans-ativao e trans-represso, respectivamente. Os CE transativam, por exemplo, o gene do receptor beta-2 adrenrgico, da lipocortina-1, da interleucina (IL)-10 e do inibidor de NF- (), com aes antiinflamatrias. Os CE tambm aumentam a sntese de duas protenas que afetam as vias de transduo do sinal inflamatrio: a GILZ, ou glucocorticoid-induced leucine- zipper protein, que inibe o NF- e o AP-12, e a MAP quinase fosfatase-1 (MKP-1), que inibe a MAP quinase p38. Entretanto, a maioria dos genes transativados pelos CE esto possivelmente envolvidos em efeitos colaterais, incluindo a hipertenso, o edema, a hipocalemia, o glaucoma e o diabetes3. Pelo mecanismo de trans-represso, os CE inibem a ao dos fatores de transcrio AP-1 e NF-, diminuindo a produo de mediadores inflamatrios, possivelmente pela inibio da acetilao das histonas (HAT). Na asma, h aumento na atividade HAT e certa diminuio na atividade de desacetilao das histonas (HDAC), que restituda pelo tratamento com CE. Aceita-se que este seja o mecanismo de atuao mais importante dos CE nas doenas inflamatrias1,4. Os CE inibem a transcrio de vrias citocinas e quimoquinas que so relevantes em doenas pulmonares inflamatrias, incluindo IL-1, TNF-, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-8 e eotaxina5. Os CE podem no apenas bloquear a sntese de citocinas, como tambm bloquear seus efeitos pela inibio da sntese de receptores de citocinas, como o receptor de IL-2. Os CE reduzem a sobrevida de eosinfilos e de linfcitos T5. O tratamento com CE no apenas imunossupressor e antiinflamatrio, mas tambm promove a diferenciao de clulas T reguladoras (CD25+CD4+) por um mecanismo dependente de FOXP3. As clulas T reguladoras CD25+CD4+ representam uma populao de linfcitos capaz de suprimir a resposta imunolgica. O marcador FOXP3 correlaciona-se com a expresso da citocina antiinflamatria IL-10, e um marcador da ativao de clulas T reguladoras 6.

nominal liberada depositada nos pulmes, enquanto que a maior parte impacta-se na orofaringe e deglutida. Seguindo a absoro a partir do trato gastrintestinal, a droga passa pelo fgado antes de entrar na circulao sistmica. Alguns CE, particularmente budesonida (BUD) e fluticasona (FP) so metabolizados (89% e 99% respectivamente) durante sua primeira passagem pelo fgado. Portanto, aps a absoro oral, entram na circulao sistmica como metablitos inativos7,8. A maioria das drogas, entretanto, no so eficientemente inativadas durante o primeiro passo do metabolismo e entram na circulao sistmica sem modificaes, resultando em efeitos colaterais extra-pulmonares. A deposio na orofaringe e seus efeitos locais e sistmicos indesejados so marcadamente reduzidos se o CE for administrado com espaadores de grande volume. A limpeza da boca aps o uso do inalador dosimetrado ou de p seco tambm recomendada com o objetivo de reduzir a biodisponibilidade sistmica (poro deglutida) 9. importante enfatizar as diferenas entre os metabolismos dos diferentes CE. O dipropionato de beclometasona (BDP) metabolizado na forma de monopropionato de beclometasona em muitos tecidos, incluindo o pulmonar, mas existe pouca informao sobre a formao e a absoro deste metablito em humanos. A dose de CE liberada nos pulmes tambm ser absorvida pela circulao sistmica. A absoro pela superfcie pulmonar rpida, e se a droga no for metabolizada localmente, pode haver efeitos extra-pulmonares, especialmente em doses muito elevadas. No momento, existem quatro CE disponveis para tratamento da asma em nosso meio: BDP, BUD, FP e, mais recentemente, ciclesonida (CIC). Esses CE inalados diferem no somente em suas propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas, mas tambm em suas potncias. A CIC, considerada um esteride soft, ativada somente no pulmo aps a sua inalao, o que lhe garante reduo de efeitos adversos. A CIC por si inativa, e necessita ser clivada por esterases pulmonares especficas para ligar-se aos GR 10. Trata-se de um CE com elevadas propriedades antiinflamatrias e praticamente ausncia de biodisponibilidade. uma pr-droga sem atividade direta e sem afinidade na ligao aos GR. A CIC ativada muito rapidamente metabolizada e transforma-se em produtos inativos 11 .

Dispositivos de inalao
Para os CE, a eficcia depende da atividade tpica da droga que alcana os pulmes, enquanto que os eventos adversos dependem da deposio oral e da atividade sistmica. A atividade sistmica da droga depende da quantidade absorvida tanto pelo trato gastrintestinal como pelos pulmes. A quantidade de droga liberada aos pulmes depende da tcnica de inalao12, assim como do tipo de inalador usado, com diferentes tamanhos de partculas liberadas13, e do uso ou no de espaadores. Cada dispositivo de inalao, se pMDI ou dispositivo de p (DPI), requer tcnicas especficas para a liberao

Dose versus segurana

Todos os CE inalados so absorvidos sistemicamente e exibem efeitos adversos sistmicos relacionados dose. A absoro sistmica pode ocorrer diretamente pela superfcie pulmonar ou por deglutio da droga. Imediatamente aps a inalao do CE com o aerossol dosificador (pMDI), aproximadamente 10% a 20% da dose

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intrapulmonar adequada14. Os dispositivos de inalao so to diferentes que as caractersticas de liberao de um no podem ser extrapoladas aos outros14. O uso de espaadores pode alterar a quantidade de partculas respirveis (entre 1 a 4 m) que chegam aos pulmes e diminuir a deposio em orofaringe, alterando tanto a eficcia teraputica quanto o potencial para efeitos sistmicos15. Nos pMDI h tendncia atual na troca de propelentes de clorofluorocarbono para hidrofluoroalcano, pela maior deposio pulmonar, maior eficcia16 e ausncia de impacto na camada atmosfrica de oznio. Outros fatores que determinam o aproveitamento dos pMDI incluem a habilidade do paciente de coordenar a liberao da droga e a sua inalao. Entretanto, o uso de espaadores valvulados permite sua utilizao at mesmo em crianas menores de 2 anos. Os dispositivos de p (DPIs = diskhaler, diskus, rotahaler e turbuhaler) requerem inalao profunda com um fluxo inspiratrio > 60 L/min 14 , possvel em crianas maiores de 6 anos.

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A atividade de uma droga depende de suas caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas. A farmacocintica determina a relao concentraotempo no local da atuao; a farmacodinmica determina a relao entre a concentrao da droga e seus efeitos clnicos. necessria a combinao desses dois parmetros para a determinao do efeito global da droga no tempo18. O ndice teraputico, ou efetividade clnica, o nico parmetro mensurvel para comparao de novos CE inalados ou da combinao de novo CE/inalador com os existentes. Para tanto, considera-se a farmacocintica da droga (por exemplo, afinidade ao receptor, meia-vida plasmtica, volume de distribuio, clearence plasmtico e taxa de metabolizao na primeira passagem pelo fgado), a farmacodinmica (por exemplo, caractersticas de doseresposta e durao de ao) e as caractersticas de cada dispositivo de inalao (por exemplo, distribuio de tamanho de partculas, eficcia da liberao pulmonar e facilidade de uso) (Tabela 1). O CE ideal deve no apenas ser efetivo, mas seguro, isto , apresentar um alto ndice teraputico. Como o mesmo receptor medeia todos os efeitos dos CE inalados, a resposta qualitativa decorrente da ocupao do GR semelhante para todos os CE inalados. Portanto, a farmacodinmica dos CE inalados depende somente da afinidade do receptor. Para garantir efeitos equivalentes, as diferenas nessa afinidade podem ser compensadas pelo controle das doses, ou seja, pela concentrao da droga no local de ligao ao GR. Como a farmacodinmica dos CE inalados depende apenas de suas afinidades relativas de ligao ao GR, e porque essas diferenas podem ser controladas por ajustes nas doses, as maiores diferenas entre os CE inalados devem ser devidas s suas propriedades farmacocinticas (Tabela 1). So considerados importantes os aspectos referentes farmacocintica dos CE inalados, incluindo biodisponibilidade, clearence, volume de distribuio, meia-vida,

Potncia dos corticosterides inalados

difcil comparar as potncias absolutas dos vrios CE inalados, uma vez que os CE disponveis no foram comparados em um estudo nico. A potncia do CE ou sua capacidade de produzir uma resposta farmacolgica se baseia em sua potncia relativa determinada por vrias medidas, como testes cutneos de vasoconstrio (human skin blanching), afinidade de ligao ao receptor, lipofilia e inibio de clulas inflamatrias, de mediadores e de citocinas. Medidas da atividade funcional dos CE disponveis, in vivo e in vitro, sugerem as seguintes potncias relativas: FP> BUD = BDP > triancinolona acetonida (TAA) = flunisolida (FLU)17. Do ponto de vista farmacolgico, as diferenas nas potncias so relativamente insignificantes, a no ser que traduzam efetividade clnica.

Tabela 1 - Comparao de parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos dos corticosterides inalados (adaptado de Cerasoli11) Parmetros Biodisponibilidade oral Deposio pulmonar Ativao local Afinidade de ligao pelo receptor Esterificao Lipofilia Ligao protena: frao livre t1/2, h Vd, L Clearance, L/h DPB/MPB < 1% / 26% 51% DPB pouco 53/1.345 no mod/alta 87%:13% 0,5/2,7 20/424 15/120 BUD 11% 28% no 935 sim baixa 88%:12% 2,8 183 84 FP < 1% 16% no 1.800 no alta 90%:10% 7,8 318 69 CIC/desCIC < 1%/< 1% 52% CIC sim 12 / 1.200 sim mto alta/ mto alta 99%:1% 0,36/3,4 207/897 152/228 53,5 98%:1% 4,5 FM < 1% 14% no 1.235 no

DPB = dipropionato de beclometasona; MPB = monopropionato de beclometasona; BUD = Budesonida; FP = propionato de fluticasona; CIC = Ciclesonida; FM = furoato de mometasona; t1/2 = meia-vida; Vd = volume de distribuio; Mod/alta = moderada a alta; Mto alta = muito alta.

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tempo de permanncia no tecido pulmonar, conjugao lipdica, ligao protica e natureza do CE em questo (droga biologicamente ativa ou pr-droga) (Tabela 1). Uma discusso sobre biodisponibilidade dos CE inalados deve diferenciar duas biodisponibilidades, pulmonar e oral, que juntas perfazem a biodisponibilidade sistmica total. O monopropionato de beclometasona apresenta a mais elevada biodisponibilidade oral (~25%), enquanto a FP e o produto ativo da CIC apresentam biodisponibilidade oral insignificante. Para reduzir eventos adversos sistmicos, um CE inalado deve ser eliminado da circulao sistmica o mais rapidamente possvel. Todos os CE inalados so rapidamente metabolizados pelo fgado (~90 L/h)19. As drogas que esto primariamente presentes nos tecidos apresentam baixas concentraes sricas e, portanto, grandes volumes de distribuio, enquanto que as drogas que esto primariamente presentes no sangue apresentam baixos volumes de distribuio. O FP e os dois metablitos ativos das prdrogas apresentam grandes volumes de distribuio, o que significa boa penetrao tecidual, no caso, em tecidos pulmonares19 (Tabela 1). A meia-vida o tempo necessrio para que a concentrao da droga caia em 50%. Drogas com alto clearence tm meias-vidas curtas, e drogas com grandes volumes de distribuio apresentam maiores longas-vidas19 . Outra forma de se mensurar o tempo pelo qual um CE inalado permanece no pulmo (tempo de residncia pulmonar) pelo clculo da porcentagem de absoro da droga no tempo. Consistente com sua meia-vida longa, o PF absorvido lentamente e se mantm em quantidade significativa nos pulmes 4 a 8 horas aps a inalao. Em contraste, a BUD desaparece rapidamente dos pulmes (Tabela 1). A conjugao lipdica outro parmetro importante para avaliar a farmacocintica dos CEI. O CE conjugado ao lipdeo retido nos pulmes e no absorvido pela circulao sistmica. importante a distino entre conjugao lipdica e lipofilia. Drogas com alta lipofilia freqentemente apresentam elevado grau de ligao inespecfica a lipdeos e protenas, o que resulta em sua grande distribuio nos tecidos. Como resultado de um grande volume de distribuio, drogas como o PF, que tm alta lipofilia, tambm tm grande meia-vida (Tabela 1).

A ligao a protenas importante porque somente as molculas livres de CE podem interagir com GR; as molculas ligadas a protenas so inativas. BDP, BUD e FP apresentam porcentagens similares de droga livre (~10%). O produto ativo da CIC apresenta mais de 99% de ligao s protenas, resultando em uma poro muito baixa de droga livre na circulao comparativamente aos outros CEI. Como resultado dessa elevada ligao protica, menos de 1% do produto ativo da CIC (des-CIC) que entra na circulao sistmica est disponvel para potenciais efeitos sistmicos adversos, em comparao a 10% ou mais para outros CE inalados. Portanto, a CIC produz muito menos supresso do que outros CEI 20 (Tabela 1).

Eficcia clnica
Trs revises sistemticas mostraram que BDP, BUD e FP promovem melhora significativa da funo pulmonar, avaliada pelo volume expiratrio forado no primeiro segundo (FEV 1) e pelo pico de fluxo expiratrio (PEF); menor freqncia de exacerbaes da asma; melhora dos sintomas e menor necessidade do uso de beta-2 agonistas em qualquer dose diria, comparativamente a placebo 21-23. A determinao da eficcia clnica dependente do tempo de tratamento estipulado. Os sintomas de asma podem mostrar uma clara resposta em alguns dias, enquanto que a melhora mxima da funo pulmonar pode demorar algumas semanas. Por outro lado, a melhora mxima da hiper-reatividade brnquica pode levar meses aps o incio do tratamento com CE. Os resultados podem tambm variar dependendo da dose de CE usada, da gravidade da asma no incio da terapia e das exposies a alrgenos e a agentes infecciosos durante o estudo. O padro das doses de CE inalados em adultos e crianas descrito na Tabela 2. Podem-se apontar alguns pontos prticos no manejo dos CEI 24 : Em casos de asma leve/moderada, o perfil de doseresposta no claro, e o maior benefcio , em geral, obtido com doses baixas/moderadas. Em asma leve/moderada, doses elevadas de PF so seguidas por aumento acentuado dos efeitos colaterais na cavidade oral, com pouca melhora no controle da doena.

Tabela 2 - Doses (g/dia) de corticosterides inalados Dose Beclo/Budesonida Crianas Baixa Moderada Alta < 200 200 a 400 > 400 Adultos < 400 400 a 800 > 800 Fluticasona Crianas < 100 100 a 200 > 200 Adultos < 200 200 a 400 > 400 Ciclesonida Crianas 80 160 Adultos < 160 320 > 320

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Para pacientes que necessitam de CEI, iniciar com dose moderada to efetivo quanto iniciar com dose elevada e ir reduzindo de acordo com a estabilizao clnica. Os pacientes com asma grave, especialmente aqueles que recebem pulsos freqentes de CE por via oral/ sistmica, se beneficiam de doses elevadas de CE inalados.

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Uma meta-anlise de 14 estudos clnicos comparativos demonstrou que FP na metade da dose foi numericamente superior em todos os estudos e estatisticamente superior em quatro deles quando comparado a BUD e a BDP. Portanto, apesar das dificuldades de padronizao, os estudos sugerem que quando se utiliza o pMDI, FP mais efetivo que BDP, TAA e BUD; entretanto, a eficcia da BUD por turbuhaler semelhante do FP liberado por pMDI ou por diskhaler, e melhor que BDP25. Pacientes com asma moderada alcanam nveis semelhantes de controle da asma com doses moderadas ou altas de FP. Doses altas de FP, acima de 500 g/dia conferem benefcio a pacientes graves. Em asmticos dependentes de CE, pode-se conseguir redues significativas nas doses de CE orais com 2.000 g FP/dia, o que se torna uma vantagem em termos de efeitos colaterais26.

tratamento com CEI muito baixa. Poucos casos em crianas foram associados ao tratamento de longo prazo com PF28. No h unanimidade quanto ao supressora dos CEI sobre o eixo HHA. O modo de avaliao dessa supresso um dos fatores capazes de afetar a interpretao dos resultados. A supresso pode ser avaliada pelo monitoramento seriado dos nveis de cortisol srico em 24 horas, pela determinao dos nveis urinrios de cortisol durante o perodo noturno ou durante 24 horas e pelo teste de estmulo usando o hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). Tambm so fatores de confuso a equivalncia das doses dos CEI empregados e os dispositivos empregados. Uma meta-anlise de estudos realizados com adultos e crianas concluiu que o PF tem potencial supressor da adrenal significativamente maior quando comparado equivalentemente DPB, BUD ou TAA29. Pacientes em tratamento com dose baixa a moderada de CEI (< 400 g/dia de DPB, BUD ou TAA ou < 200 g PF ou 160 g de CIC) usualmente no apresentam alteraes significativas nos nveis de cortisol plasmtico em 24 horas30, no cortisol urinrio e na resposta aos testes de estmulo com ACTH31. Todavia, tem sido detectada supresso do eixo HHA (sem qualquer expresso clnica) ao se empregar dispositivos de inalao de p, que aumentam a quantidade de droga que atinge o pulmo, mesmo nessas doses mais baixas32. A CIC, o mais recente dos CEI disponveis para o uso clnico em crianas, tem demonstrado eficcia no tratamento da asma e melhor perfil de efeitos colaterais quando comparada a outros CE33. Considerada uma pr-droga, a CIC ativada localmente no pulmo por ao de esterases pulmonares, o que garante alta concentrao local e pouca absoro gastrintestinal. A CIC tem meia-vida plasmtica muito curta por sua alta sensibilidade s oxidases hepticas, o que reduz ao mnimo a exposio sistmica droga ativa 11. Essa baixa exposio sistmica evidenciada por estudos recentes demonstrando a ausncia de efeito clnico relevante sobre o eixo HHA mesmo com doses dirias elevadas, entre 320 e 1.280 g 34. Em concluso, o tratamento com doses baixas ou moderadas (< 400 g/d) de CEI normalmente no se associa supresso do eixo HHA na criana. Desse modo no necessria a monitorizao de rotina do eixo HHA, a menos que haja evidncia de supresso de crescimento. Por outro lado, crianas com asma grave, que recebem doses elevadas de CEI, ou que venham recebendo GC por outras vias (tpica, intranasal), devem ter os nveis matinais de cortisol plasmtico monitorados periodicamente, embora no tenham risco significativamente maior de supresso do eixo HHA. Na presena de valores baixos, devero ser submetidos a teste de estmulo com ACTH19 .
Metabolismo sseo

Corticosterides e qualidade de vida

Os CE melhoram o desempenho na escola e no trabalho e reduzem distrbios de sono associados aos sintomas respiratrios. So mais efetivos quando seu uso se inicia dias antes da exposio a alrgenos ou a irritantes e devem ser usados regularmente, por perodos de tempo suficientes para manter o paciente clinicamente estvel. A vantagem da aplicao tpica a menor ocorrncia de efeitos adversos sistmicos. Apesar disso, todos os CE de uso tpico so absorvidos sistemicamente e exibem efeitos adversos, que so dose-dependentes, como um efeito de classe. Deve haver um ajuste teraputico de modo a se utilizar a dose mnima capaz de promover a estabilidade clnica.

Efeitos adversos
A biodisponibilidade dos novos CEI baixa e, na maioria deles, dependente da frao inalada que atinge a circulao sistmica aps absoro atravs dos pulmes. Entretanto, vrios fatores so importantes para determinar os efeitos clnicos e sistmicos e o ndice teraputico do CEI: dose liberada, potncia, deposio, afinidade pelo receptor e reteno local, distribuio, eliminao alm de diferenas individuais na resposta aos GC. Entre os principais efeitos adversos sistmicos dos CEI destacam-se: supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, densidade mineral ssea, crescimento vertical e toxicidade ocular (incluindo catarata subcapsular e glaucoma)11,27.
Supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal

A freqncia de insuficincia adrenal secundria supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA) por

Os CE, por aumentarem a reabsoro e diminurem a formao ssea, determinam osteoporose, de modo dependente da dose e idade. O turnover sseo na criana maior do que no adulto. O pico de aquisio de massa ssea/ densidade ssea, iniciada na infncia, atingido na fase de

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adulto jovem. Vrios fatores so identificados como capazes de interferir com o contedo de massa ssea: sexo, nutrio, hereditariedade, fatores endcrinos e atividades fsicas. Os efeitos dos CE exgenos sobre o osso podem ser avaliados por marcadores bioqumicos do metabolismo sseo, densidade mineral ssea (DMO) ou freqncia de fraturas. Reviso recente sobre os efeitos dos CEI no osso apontou a ausncia de evidncias de modificaes de marcadores sseos de formao e degradao em crianas tratadas com doses padro de CEI35. Entretanto, doses elevadas podem causar mudanas significativas na velocidade de turnover sseo, mas a ocorrncia dessas mudanas durante o tratamento, geralmente de curto prazo, merecem ser mais bem estudadas27. Crianas asmticas tratadas com BUD (> 800 g/dia) por mais de 18 meses36, ou BUD (500 g/dia) por 4,5 anos32,37, ou DPB (300-800 g/dia) por 2 anos38 no apresentaram reduo da DMO quando comparadas s tratadas com placebo ou dose menores dos respectivos CEI. Em lactentes sibilantes, o emprego de esquema intermitente de tratamento com BUD inalada (400 g/dia) no determinou alteraes significativas na DMO39. Em reviso recente sobre o uso de CEI em asma peditrica, nenhum dos quatro estudos em que se avaliou a DMO mostrou alterao significativa40. luz dos estudos atuais, no h evidncias de que o tratamento de longo prazo com CEI em doses baixas esteja associado reduo da DMO ou a risco aumentado de osteoporose ou fratura em crianas41. Entretanto, mudanas no contedo mineral sseo total em crianas tratadas com doses elevadas de DPB ou BUD ou PF foram recentemente documentadas durante tratamento por perodo de 12 meses42,43. Estudo experimental documentou a ausncia de efeito sobre o metabolismo sseo com ciclesonida, mesmo em doses elevadas20.

com CEI (doses mdia/elevada) pode induzir desacelerao do ritmo de crescimento ao incio do tratamento com DPB19,21,44 ou BUD19,22. Entretanto, essa interferncia transitria, uma vez que no se documenta o comprometimento da estatura desses pacientes na idade adulta19. Em pacientes recebendo doses mais elevadas de DPB ou de BUD (> 750 g/dia) por 14 semanas, houve retardo do crescimento em poucos deles45. Nos Estados Unidos, um programa nacional de preveno de asma (National Asthma Education and Prevention Program) afirma que doses baixas ou mdias de CEI tm potencial para diminuir a velocidade do crescimento, embora os efeitos sejam pequenos, no progressivos e possivelmente reversveis. Alm disso, a estatura adulta atingida por crianas asmticas em tratamento de CEI no diferente da atingida por no asmticos46. Uma meta-anlise de 21 estudos e 810 pacientes comparou a estatura atingida em relao ao tratamento com CE inalado ou oral. Houve prejuzo discreto do crescimento entre as tratadas com CE oral47. O estudo CAMP (Childhood Asthma Management Program) comparou a eficcia e a segurana do tratamento de longo prazo (4 a 6 anos) com BUD e nedocromil sdico inalados em crianas com asma de leve a moderada. O tratamento com BUD foi acompanhado de melhora na reatividade da via area, melhor controle da asma e reduo transitria na velocidade de crescimento 48. Fato similar foi documentado por outros investigadores49. O tratamento com PF foi avaliado em crianas com asma leve, sem ter sido documentada qualquer interferncia 50. Por outro lado, Guilbert et al. avaliaram o tratamento com PF (176 g/dia) durante 2 anos em crianas com 2 a 3 anos de idade. Alm do controle clnico durante o perodo de tratamento ativo, houve reduo da velocidade de crescimento com recuperao parcial durante o perodo de seguimento51. Recentemente, um estudo duplo-cego controlado por placebo com crianas tratadas com diferentes doses de ciclesonida inalada no documentou alteraes no ritmo de crescimento do membro inferior, nem efeitos sobre o eixo HHA52,53.

Crescimento linear

O crescimento um fenmeno fisiolgico complexo, no-homogneo, que sofre interferncia de vrios fatores: genticos, nutricionais e hormonais, entre outros. Os CE, por interferirem com o turnover de colgeno e com os nveis de somatomedina, promotora final do crescimento e produzida por ao do hormnio de crescimento, podem se associar a dficit de crescimento somtico em crianas com asma em tratamento de longo prazo com CEI, sobretudo com doses elevadas19. Essa interferncia mais evidente nas fases de crescimento rpido (estiro), no perodo prescolar e na puberdade. Por si s a asma pode interferir com o ritmo de crescimento. Para monitorar o ritmo de crescimento, podem ser empregadas a knemometria (medida de crescimento do membro inferior), til para detectar mudanas durante curto perodo de tempo, e a estadiometria, til para medir a velocidade em estudos de durao mdia ou longa, embora a estatura na idade adulta seja o parmetro mais adequado42. Evidncias atuais mostram que o tratamento

Toxicidade ocular

O risco de catarata subcapsular e nuclear associado ao uso de CEI insignificante nos pacientes peditricos com asma; entretanto, pode ser maior em idosos. No h informao suficiente com relao s diferenas no risco de formao de catarata entre as vrias formulaes de CEI19,35 .

Efeitos adversos locais

Os efeitos locais incluem tosse durante a inalao, secura na garganta, rouquido, disfonia e candidase oral 54,55 . A higienizao oral aps o uso do CEI auxilia na reduo desses efeitos dose-dependentes. Por no ser ativada na mucosa oral, a CIC proporciona uma chance significativamente menor de efeitos adversos locais. O uso de dispositivos pode promover menor deposio na orofaringe 54,55 .

204 Jornal de Pediatria - Vol. 82, N5(Supl), 2006 Concluso

Os CEI ainda so o padro ouro no tratamento antiinflamatrio de longo prazo da asma persistente em crianas. Os benefcios clnicos desses agentes sobrepujam em muito os efeitos adversos em pacientes tratados com dose de baixa a moderada. Apesar disso, o acompanhamento clnico indispensvel para que eventuais efeitos adversos possam ser precocemente detectados.

Corticosterides inalados: segurana versus eficcia Rizzo MCV & Sol D

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