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Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia Patolgica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia MED 194

Complexo Principal de Histocompatibilidade. CPH

Monitor: Daniel Valente

1.Definio: ........................................................................................................................................................ 2 2.Funo: ............................................................................................................................................................ 2 3.Estrutura: ......................................................................................................................................................... 2 4.Organizao gnica e polimorfismo: ............................................................................................................... 3 5.Processamento:................................................................................................................................................ 4 6.Seleo no Timo:............................................................................................................................................. 5 7.MHC X Transplantes:...................................................................................................................................... 6 8.MHC x Doenas: ............................................................................................................................................. 6 9.MHC X Cncer:............................................................................................................................................... 6 10.Questes: ....................................................................................................................................................... 6 11.Bibliografia.................................................................................................................................................... 6

1.Definio:
Regio de genes altamente polimrficos, cujos produtos so expressos na superfcie de vrias clulas. Desses genes, distinguem-se duas classes principais, estrutural e funcionalmente distintas: MHCI e MHCII.

2.Funo:
O sistema imune adquirido dirige-se principalmente contra antgenos peptdicos que formam complexos com protenas do MHC. Isso porque o TCR (receptor de linfcitos T) no reconhece antgenos livres, mas pores proticas no covalentemente ligadas a produtos dos referidos genes.
Observe na figura ao lado que o TCR reconhece, no s o antgeno, mas resduos do peptdeo e regies do MHC.

3.Estrutura:
As protenas derivadas das diferentes clas- de ses de MHC diferem estruturalmente. -MHCI: heterodmero no covalentemente ligado composto de uma cadeia organizada em trs domnios (1,2,3), e um polipeptdeo mais curto, 2-microglobulina (no codificada no MHC). A fenda de ligao com o peptdeo antignico formada por 1 e 2 enquanto 3 interage com CD8.

The HLA System First of two Parts NEJM, advances in immunology-reviews Klein, J et al. Volume 343, number 11.

-MHCII: heterodmero formado por polipeptdeos e que se assemelham no tamanho. Suas regies extracelulares formam os domnios 1,2, e 1,2. 1e 1 ligam ag, e 2 o CD4. OBS: Qualquer protena do MHC capaz de acomodar peptdeos diferentes, mas que guardam algumas caractersticas em comum. Isso torna possvel que um nmero restrito de molculas MHC diferentes num indivduo se ligue a inmeros peptdeos diferentes.

4.Organizao gnica e polimorfismo:

No homem, o locus do MHC est no brao curto do cromossomo 6. A 2-microglobulina codificada no cromossomo 15. *4% de crossovers em cada meiose *Muitos dos genes encontrados no tem funo conhecida. So mais de 200 genes no total. *A expresso de quase todos os genes a presentes parece ser influenciada por IFN-. Os principais genes para a resposta imune dividem-se em duas classes. O MHC classe I tem sua cadeia codificada pelos genes HLA-A, B e C; o MHCII tem as cadeias e codificadas por HLA- DP, DQ e DR.

The HLA System First of two Parts NEJM, advances in immunology-reviews Klein, J et al. Volume 343, number 11.

*O conjunto desses seis genes em um cromossomo chamado hapltipo. *A expresso das molculas do MHC codominante. Existem muitos alelos diferentes de cada locus na populao- muitas verses alternativas de cada gene do MHC, que produzem protenas ligeiramente distintas. Esse o sistema gentico mais polimrfico que se conhece.

*Podem existir duas ou trs cadeias funcionais de gene em alguns loci da classe II, mas em geral somente um gene funcional da cadeia . O chamado MHCIII codifica componentes do sistema complemento assim como TNF, linfotoxina, entre outros.

5.Processamento:
H duas vias distintas para a conjugao do peptdeo antignico com a molcula do MHC:
A via citoslica geralmente desencadeada por vrus e bbactrias intracelulares. As protenas do agente infectante so degradadas no citoplasma e depois conjugadas no RER molculas de MHCI. Essa via se aproveita de um mecanismo constitutivo de renovao protica, em que as clulas degradam protenas defeituosas nos proteassomas (coleo enzimtica) e apresentam na membrana como peptdeos ligados ao MHCI. Como so peptdeos prprios, no desenvolvem respostas. Por outro lado, quando esses so derivados desses agentes, levam ativao de linfcitos T-CD8. Feita em quase todas as clulas nucleadas. A via endoctica ocorre em clulas apresentadoras profissionais (linfcitosB, macrfagos, e clulas dendrticas), e eventualmente em outras clulas estimuladas por IFN-. Consiste na fagocitose ou endocitose de antgenos, degradao em vvescula e conjugao a MHCII. Desenvolve resposta imune a partir da interao com clulas T-CD4.

The HLA System First of two Parts

NEJM, advances in immunologyreviews Klein, J et al. Volume 343, number 11.

Cell Type T cells B cells Macrophages Dendritic cells Granulocytes Endothelium Hepatocytes Nneurons

MHC I +++ +++ +++ +++ x10 ++ ++ + -

MHC II Varies, inducible in some species ++ + +++ x10 - (inducible) -

*A regio da classe II do MHC encerra genes cuja expresso necessria para a biossntese das molculas da classe I e II. ex -TAPI e II. Transporte do peptdeo antignico para o RER. -HLA-DM. Facilita ligao do peptdeo ao MHCII. -LMP. Proteassoma. 6.Seleo no Timo: Afim de se evitar auto-reatividade, o timo seleciona as clulas que podem ir para a periferia atravs da eliminao daquelas clulas que reajam a antgenos prprios ligados a molculas de MHC prprio.
http://www. med.sc.edu:8 5/bowers/mh c.htm

7.MHC X Transplantes: O MHC, desde sua descoberta, est estritamente relacionado a rejeio a transplantes. A comear pelo nome: HLA significa antgeno leucocitrio humano e remete `as primeiras investigaes sobre esses genes em experimentos com animais enxertados. Quando um indivduo doa um rgo ou tecido, as clulas T do receptor encontram molculas de MHC do doador, que por si s j funcionam como potentes imungenos despertando ,na maioria das vezes, respostas muito agressivas. Devido grande variedade de alelos na populao, praticamente impossvel encontrar um doador perfeito (100% de correspondncia) . 8.MHC x Doenas: Formas allicas de MHC determinam o repertrio de peptdeos que podem ser apresentados. Diferentes indivduos, assim, exibem diferentes capacidades de resistir a doenas infecciosas. ex: Gmbia malria alguns alelos so menos presentes em crianas que morrem de malria. Os mesmos so mais freqentes naquelas que tm infeco de baixo nvel. Autoimunidade: foi constatado que vrios destes distrbios ocorrem com freq:uncia maior em pessoas com alelos particulares. Ex. espondilite anquilosante- 80x mais chance de desenvolver quem tem HLA-B27. 9.MHC X Cncer: Envolvimento ainda pouco claro. Algumas protenas da clula maligna (diferentes das autlogas) se ligam a protenas MHC mas no so, por alguma razo, efetivas o suficiente para eliminar essas clulas. Alm disso, clulas tumorais tendem a fazer down-regulation de algumas protenas do HLA. Isso por um lado diminui a resposta de clulas T, mas por outro estimula as clulas NK. 10.Questes: .Qual a vantagem em ter molculas de MHCI espalhada em quase todas as clulas do corpo? .Que tipo de resposta tende a ser estimulada quando se inocula uma vacina feita com vrus morto ou subunidades virais? E com vrus atenuado (vivo, mas incapaz de gerar a doena)? .Qual o significado para a espcie humana do polimorfismo dos genes HLA? .Especule os modos como determinadas doenas podem estar relacionadas a molculas de MHC especficas. .Como a anlise de DNA pode minorizar os riscos de rejeio a transplantes? 11.Bibliografia .Imunologia Molecular e Celular Abbas, et al. 3a edio .MEDICAL IMMUNOLOGY, 9a Edio Daniel P. Stites, Abba I, Terr, Tristram G. Parslow .The HLA System First and Second of two Parts NEJM, advances in immunologyreviews Klein, J et al. Volume 343, number 11. .http://www.med.sc.edu:85/bowers/mhc.htm .figuras: http://www.med.sc.edu:85/bowers/mhc.htm
The HLA System First of two Parts NEJM, advances in immunology-reviews Klein, J et al.