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Resumo de um caso...
NXM, brasileiro, do noroeste do Paran, casado, advogado, 50 anos, procurou ajuda mdica h 13 anos com dor em coxa e quadril esquerda (3 dias aps escorregar em uma calada molhada, sic)
Tinha vida normal at ento, sem doenas prvias importantes (conhecidas), inclusive na famlia
No exame fsico: aumento do bao, confirmado por US de abdome (que tambm revelou colelitase)
Resumo de um caso...
Exames de imagem, inclusive cintilogrficos, mostraram necrose de cabea femoral esquerda (avascular, em fase aguda)
Resumo de um caso...
Seguimento mdico eventual: queda da contagem plaquetria ao longo dos anos, estando ao redor de 100.000/mm3 no ltimo ano A dor do quadril reduziu/cessou
Devido esplenomegalia e citopenias perifricas, peregrinou por vrios mdicos, sem definio diagnstica
Seguiu sem tratamento especfico...
Resumo de um caso...
Eletroforese de Hb, curva de fragilidade osmtica, DHL, reticulcitos, AF/B12, hepatograma, coagulograma, provas reumatolgicas/inflamatrias, sorologias diversas etc. Custo >R$ 1.000,00
Discreta elevao da bilirrubina indireta e da fosfatase alcalina sricas Importante elevao da ferritina (>1500 ng/mL)
Novo US de abdome confirmou esplenomegalia (moderada) e colelitase Um procedimento diagnstico final foi ento solicitado...
Resumo de um caso...
0,6 nmoles/h/mg protena (normal de 10 a 45) Resultado compatvel com Doena de Gaucher, uma Doena de Depsito Lisossmico, especificamente uma Esfingolipidose Foi iniciada terapia de reposio enzimtica (Imiglucerase)
Existem dezenas de doenas classificadas como de Depsito Lisossmico (DDL), que resultam de defeito(s) enzimtico(s) herdado(s), levando a acmulo de substrato(s) nos lisossomos A herana das DDLs geralmente autossmica recessiva (algumas ligadas ao X) As DDLs so progressivas e podem causar danos multissistmicos e irreversveis, s vezes muito debilitantes ou mesmo letais nos fentipos mais graves Assim, diagnstico precoce e cuidado multidisciplinar so essenciais
Meikle PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322.
Sistema Endossomal/Lisossomal
Jeyakumar M et al. Nature Rev Neurosci; 2005; 6:713.
Enzima
NORMAL
Substrato Enzima Produto Substrato Produto alternativo Produto
DEFEITO ENZIMTICO
Rota alternativa
Como um grupo a incidncia de 1/5.000 nascidos vivos, maior do que de muitas outras doenas de domnio pblico
Meikle PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322.
Autossmicas Dominantes
Doena de von Willebrand Hipercolesterolemia familiar Porfiria Intermitente Aguda Doena Renal Policstica Esferocitose Hereditria Osteognese Imperfeita (Tarda) Sndrome de Marfan
Prevalncia Estimada
1/125 1/500 (1/85 em sulafricanos brancos) 1/500 (psiquiatria) 1/10.000 1/1.250 1/5.000 1/15.000 1/20.000
Autossmicas Recessivas
Hemocromatose Hereditria Anemia Falciforme Fibrose Cstica Fenilcetonria Albinismo Doena de Wilson Homocistinria
Prevalncia Estimada
1/400 1/625 (negros americanos) 1/2.500 1/10.000 1/10.000 (negros) 1/18.000 (brancos) 1/100.000 1/200.000
Ligadas ao X
Deficincia de G6PD Sndrome do X Frgil Distrofia Muscular de Duchenne Hemofilias (A + B)
Prevalncia Estimada
1/10 (negros americanos) 1/1.500 (homens) 1/7.000 (homens) 1/7.000 10.000 (homens)
Sintomas de algumas DDLs foram relatados no final do sculo 19 (ao redor de 1880), e no incio do sculo 20 algumas DDLs foram descritas e classificadas, embora o lisossomo s tenha sido reconhecido dcadas mais tarde (1955)
Muitas DDLs foram identificadas antes do conhecimento de suas bases bioqumicas e genticas, recebendo assim nomes comuns (do mdico descobridor, por exemplo), que mais tarde foram substitudos ou no por nomes descritivos
Por volta de 1960 o papel dos lisossomos na digesto celular e no manejo dos substratos foi melhor compreendido, e a Doena de Pompe foi a primeira formalmente reconhecida como DDL Na dcada de (19)70 a comunidade cientfica j conhecia muitas DDLs e comeou a identific-las e classific-las melhor
Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14.
Toda DDL resulta de enzimopatia lisossmica, que leva a acmulo de um dado substrato nas clulas Os lisossomos contm >40 enzimas hidrolticas, produzidas no citoplasma celular, cada qual capaz de lisar um substrato particular Quando uma enzima lisossmica deficiente ou disfuncional, o substrato alvo acumula-se, interferindo com a atividade celular normal [2] As DDLs podem ser classificadas em subcategorias ou subtipos [1] com base no tipo de defeito enzimtico e/ou substrato acumulado
1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 2. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249.
Embora as DDLs tenham patogneses semelhantes, os diferentes tipos de substrato acumulado e locais de acmulo resultam numa enorme variabilidade clnica [1,2]
As manifestaes clnicas progridem, medida que o(s) substrato(s) acumula(m) Como grupo, as DDLs afetam quase todos os rgos e sistemas, [2] e os sintomas podem variar desde manifestaes somticas leves a neuropatias graves e rapidamente progressivas Muitas DDLs so classificadas em subtipos com base em fatores tais como idade de incio, rgos/sistemas afetados, gravidade, etc. [3]
1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249.
Red Flag
1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. 4. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34.
Tentar prever a progresso e o prognstico das DDLs no mnimo desafiador, especialmente em pacientes com incio tardio [1] Frequentemente, uma nica doena est associada a vrias mutaes genticas diferentes, aumentando a heterogeneidade clnica da DDL A correlao gentipo-fentipo nem sempre consistente: a mesma mutao pode resultar em evoluo diferente em pacientes diferentes [2] As DDLs com envolvimento neurolgico podem ser mais graves, sendo marcadas por rpido declnio e altos ndices de mortalidade [5]
1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 5. Desnick, RJ, Schuchman, EH. Enzyme Replacement and Enhancement Therapies: Lessons from Lysosomal Storage Disorders. Nature Reviews - Genetics. 2002; 3: 954.
Outros fatores tambm podem influenciar a progresso da DDL: [4] Atividade enzimtica residual (versus deficincia completa) Tratamento ou suporte (e quando feito no curso da doena) Influncias ambientais Fatores genticos desconhecidos Novamente: diagnstico precoce essencial Interveno precoce especialmente importante para o controle de sinais/sintomas neurolgicos e/ou esquelticos, que uma vez estabelecidos podem no responder terapia mesmo que especfica [1]
1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 4. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34.
DDL: Diagnstico
Desafio
A identificao de uma DDL pode ser complexa e demorada Enquanto que os casos agudos ou rapidamente progressivos podem ser identificados mais prontamente, frequentemente as DDLs so lentamente progressivas, com sinais/sintomas sutis e facilmente desvalorizados [1] Certos sinais/sintomas, especialmente quando em surtos ou progressivos, podem servir como alerta (red flags) para a possibilidade de DDL como causa Contudo, muitos destes sintomas aparecem em outras doenas mais comuns, causando confuso diagnstica Assim, diagnstico baseado puramente em observaes clnicas raramente conclusivo; [2] o diagnstico com exames geralmente necessrio
1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 2. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34.
DDL: Exames
Testes para Diagnstico Conclusivo
O principal mtodo para confirmar uma suspeita clnica de DDL um ensaio enzimtico (dosagem), disponvel para a maioria das DDLs [1] Estes testes comparam os nveis enzimticos do paciente (geralmente em amostras de sangue, urina ou fibroblastos da pele) com controles normais/anormais A testagem pr-natal possvel, [1,3] via amniocentese/bipsia de vilo corinico [2] Baixos nveis de uma enzima particular confirmam a DDL especfica [4]
Embora as amostras sejam fceis de obter e os resultados demorem geralmente poucos dias para sair, [4] os testes so complexos de interpretar e devem ser analisados por laboratrio especializado [1,2]
1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 2. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34. 3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. 4. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322.
DDL: Exames
Testes para Diagnstico Conclusivo
Ensaios enzimticos so considerados definitivos, porm no esto disponveis para todas as DDLs Em alguns casos, outros mtodos podem ser usados, tais como RNM de crnio, eletrorretinograma ou bipsia tecidual
Pesquisa de mutaes genticas pode ser feita para determinadas doenas, porm no sempre conclusiva, uma vez que vrias mutaes podem causar uma dada DDL ou o paciente pode apresentar mutaes no conhecidas
Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14.
O primeiro passo para aplicar o mtodo cientfico consiste em ter curiosidade sobre o mundo (Linus Pauling) Frequentemente, aquilo que pensamos saber limita nosso aprendizado (Claude Bernard) Somos constantemente enganados pela facilidade com que nossas mentes seguem as rotas de uma ou duas experincias (William
Osler)
Os erros no esto na arte, mas nos artifcios (Isaac Newton) Assim, tratando-se de qualquer problema, encontre quais causas esto, inegavelmente, envolvidas e afirme tudo baseando-se nessas causas (Bertrand Russel)
Obrigado!
Dr. Francismar Leal