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Os factores de crescimento tm um importante papel fisiolgico nos processos normais de crescimento e diferenciao
Os factores de crescimento so importantes para a entrada em ciclo celular (passagem de G0 para G1)
VEGFR Family
VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D
PDGFR Family
FL
PDGF
SCF
EGFR
HER2
HER3
HER4
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGFR-3
Flt-3
PDGFR
KIT
IGF-1 IGF-2
P P
P P
P P
P P
P P
P P
P P
P P
IGF-1R
EGFR/HER2
Mutant Flt-3
Receptor (RTK)
Ras
Raf
MEK
ERK
Proliferation/Survival
Receptores tirosina kinases (RTK)- ex: PDGFR, EGFR Tirosina kinases no-receptores- ex:src, Fos Outras kinases: RAS, BRAF
Teraputica anti-cancro
Cirurgia (Ex. Carcinoma da mama, tireide, clon) Radioterapia (Ex. Carcinoma da tireide- I131) Quimioterapia
Quimioterapia:
Teve incio na dcada de 1940 Para tratamento de neoplasias malignas quando a cirurgia ou a radioterapia no so possveis ou se mostraram ineficazes; como adjuvante da cirurgia na tentativa de se eliminar eventuais micrometstases ou da radioterapia como tratamento inicial. Pode ser utilizada com sucesso no tratamento de alguns tipos de neoplasias ou, noutros casos, como paliativo dos sintomas ou como meio de prolongar a vida do doente.
Quimioterapia
Drogas convencionais:
5
Plasma Membrane
P DK1 ,2
7
RNA Translation
Microtubule Dynamics
12
8
Nuclear Membrane
1. Growth factors 2. Growth factor receptors 3. Adaptor proteins 4. Docking proteins/binding proteins
5. Guanine nucleotide exchange factors
9 10
Gene Transcription
11
DNA Replication and Repair
Cell Growth
Motility
Survival
Proliferation
Angiogenesis
6. Phosphatases and phospholipases 7. Signaling kinases 8. Ribosomes 9. Transcription factors 10. Histones 11. DNA 12. Microtubules
No existem diferenas qualitativas entre as suas bioqumicas Dificuldade de obteno de citotoxicidade especifica sobre as clulas tumorais Progressos na investigao da biologia celular e molecular do cancro tm permitido a investigao de novas drogas que hipoteticamente actuariam apenas nas clulas cancergenas.
Drogas convencionais:
1- Inibidores do ciclo celular: 1.1- Agentes alquilantes 1.2- Antimetabolitos 1.3- Agentes antimitticos 1.4- Epidofilotoxinas 1.5- Antibiticos 2. Hormonas 3. Outros antineoplsicos
O ideal seria que um antineoplsico fosse citotxico mas s para as clulas tumorais- efeito de bala mgica.
Os frmacos mais utilizados no tratamento das doenas neoplsicas pertencem a esta classe (ex. Linfomas, leucemias, melanomas, carcinoma da mama e do pulmo etc..) Frmacos que actuam por estabelecerem ligaes covalentes (alquilao) com o DNA. O seu mecanismo de aco consiste na induo de alteraes do DNA interferindo com a actividade mitotica, crescimento e diferenciao celular (citostticos).
Ciclofosfamida (ex. leucemia, carcinomas da mama e do pulmo) Mecloretamina (ex. linfoma no-Hodgkin) Clorambucil (ex. leucemia) Nitrosureias (ex. melanoma)
Inibem a sntese do DNA, sendo especficos da fase S (citostticos). Podem ser citotxicos dependendo da dose e do tempo de exposio. So agentes antineoplsicos anlogos a metabolitos naturais (purinas, pirimidinas e acido flico) necessrios replicao do DNA. Podem ser incorporados no material gentico ou combinar-se irreversivelmente com enzimas celulares importantes para a viabilidade celular, inibindo a diviso celular.
Exemplos de antimetabolitos:
Metotrexato (ex. leucemia, carcinoma da mama, cabea e pescoo, pulmo) Mercaptopurina e Tioguanina (ex. leucemias) Fluoruacilo ou 5-fluoruracilo (ex. carcinoma da mama, clon, estmago, pncreas, ovrio e bexiga)
Tm capacidade de se ligarem com alta afinidade a protenas microtubulares - levam paragem da mitose celular em metfase. Tm uma actividade citotxica dependendo da fase do ciclo celular.
Exemplos de antimitticos:
Vincristina (ex. carcinoma pulmonar das clulas pequenas, leucemia, linfomas no-Hodgkin) Vimblastina (ex. doena de Hodgkin, carcinoma mama e testculo)
O mecanismo de aco mal conhecido. Parecem impedir que a topoisomerase II se desligue do ADN. Determinam a paragem das clulas na interfase S-G2 do ciclo celular (citostticos)
Exemplos de epipodofilotoxinas:
Etoposdeo e teniposdeo (ex. carcinoma do testculo, pulmo, mama, linfomas, sarcoma de kaposi)
Os antibiticos antineoplsicos levam paragem do ciclo celular (citostticos). Tm como mecanismo comum o facto de se ligarem ao ADN, inibindo a sntese do ARN.
Exemplos de antibiticos:
Adriamicina (ex. sarcomas, linfomas, leucemias, carcinoma gstrico) Actinomicina D (ex. carcinoma do testculo, pulmo e mama) Bleomicina (ex. carcinoma da cabea e do pescoo, esfago, geniturinrio)
2. Hormonas
A teraputica hormonal do cancro um importante e eficaz meio de tratar muitos tumores hormono-sensveis como o carcinoma da mama, endomtrio e prostata.
Exemplos de hormonas:
Corticosterides (ex. leucemia e linfomas) Antiestrognios (tamoxifeno ex. carcinoma da mama) Progestagnios (ex. carcinoma do endomtrio, mama, prstata e ovrio )
Outros antineoplsicos
Cisplatina- (ex. carcinoma do testculo, ovrio, pulmo, tireide, utero) Paclitaxel (taxol)- (ex. carcinoma da mama e ovrio) Hidroxiureia (ex. melanoma, leucemia)
Efeito dependente de fases especficas do ciclo celular das clulas tumorais Actuam somente sobre clulas em processo de diviso
Neoplasias de crescimento rpido - tm grande percentagem de clulas em diviso => mais sensveis a este tipo de agentes citostticos, controlam mais facilmente as doenas malignas de evoluo mais aguda e mais rapidamente fatais quando no tratadas (por exemplo leucemias agudas). Tumores de crescimento lento (por exemplo, carcinoma da tireide) - contm uma grande percentagem de clulas que se mantm muito tempo em estado de repouso respondem mal a este tipo de teraputica. Radioterapia com iodo radioactivo (I131)
Actuam em tecidos normais que proliferam rapidamente (medula ssea, sistema linfide, folculos pilosos, epitlio oral e gastrintestinal, epitlio germinativo das gnadas, estruturas embrionrias) sujeitos a agresso por parte destes frmacos, limitando a utilizao dos mesmos. Pequena margem de segurana dos citostticos Eficcia extremamente dependente dos esquemas de administrao Um problema importante o desenvolvimento de resistncia quimioterapia. Em muitos casos os mecanismos de resistncia envolvem alteraes a nvel gentico (gene MDR) por parte das clulas neoplsicas, podendo resultar em resistncia a um determinado frmaco ou mltiplos frmacos.
Extravasamento de medicamentos (necrose local) Hiperuricmia (comprometimento da funo renal) Nuseas e vmitos Depresso da medula ssea Comprometimento da resposta imunitria (imunossupresso -rpido desenvolvimento de uma infeco) Alopcia Funo reprodutora (teratognese, esterilidade masculina)
Deve ponderar-se cuidadosamente o benefcio esperado e os riscos provveis de uma medicao antes da sua aplicao.
Reduo do aparecimento de resistncias (actuarem a diferentes nveis do metabolismo ou do ciclo celular) As combinaes de frmacos permitem um efeito citotxico numa populao heterognea de clulas neoplsicas e previnem mais eficazmente o desenvolvimento de clones resistentes. Associando diversos frmacos que actuem em fases diferentes do ciclo celular e por mecanismos distintos, deve ser possvel destruir um maior nmero de clulas neoplsicas.
MOPP: [mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona] ABVD: [doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina]; PVB: [cisplatina, vimblastina e bleomicina]; CMF: [ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracilo].
BALA MAGICA!?
1- Anticorpos monoclonais
-Anticorpos anti-HER2 humano (trastuzumab)- reconhecem o oncogene HER2 activado (um receptor tirosina kinase ) muito expresso no carcinoma da mama, levando destruio dessa clulas. -Anticorpos anti-VEGF (Avastin- bevacizumab)- liga-se ao VEGF impedindo a formao de novos vasos (anti-angiognico). Aumento da sobrevida em vrios cancros. -Anticorpos anti-CD20 (rituximab)- reconhecem o antignio que existe nas clulas pr-B e B havendo destruio celular aps ligao. Usado nos linfomas no-Hodgkin. -Anticorpos anti-CD52 reconhece um antignio encontrado nos linfcitos imaturos. Usado na leucemia linfocitria crnica refractria
2- Inibidores de receptores tirosina kinase- VEGFR, EGFR/HER2: ter efeito no tumor e no seu microambiente. Estudos pr-clinicos
EGFR/HER2
TKI
VEGFR
Cancer Cell
2- Inibidores de receptores tirosina kinase -c-Kit e Bcr-Abl (Glivec or Imatinib - NOVARTIS): usado no tratamento da leucemia mieloide crnica
3- Inibidores de kinases- BRAF (BAY 43-9006 ou Sorafenib- Bayer): potente inibidor do BRAF e RAF1. Fase III- carcinoma renal avanado
MAPK Pathway
catalytic loop
BAY43-9006
3- Inibidores do mTOR (rapamicina, RAD001): inibir o controlador central do crescimento tumoral e da angiogense. Fase II- cancro da mama e pulmo e sarcoma)
Growth Factors VEGF VEGFR Integrins Nutrients Amino Acids
PI3-K LKB1 Akt/ PKB AMPK TSC1/TSC2
mTOR Inhibitor
PTEN
PI3-K
ILK
Akt/ PKB
Energy
mTOR
mTOR Inhibitor
mTOR Inhibitor
mTOR
FKBP-12
P
FKBP-12
S6
Protein Production
Gene Transcription
Cell Growth
Cancer Cell
Endothelial Cell
Bibliografia
Osswald W, Guimares S, Teraputica Medicamentosa e as suas bases Farmacologicas- 4 edio- Porto editora. . Walker R, Eduard C, Clinical Pharmacy and Therapeutics- 3edio, Churchill Livingstone editora. . Pubmed: www.ncbi.nlm.nih.gov