Arq Bras Cardiol volume 73, (n6), 1999

Guimares e cols. Reviso Sildenafil em pacientes com doena cardiovascular

Uso do Sildenafil em Pacientes com Doena Cardiovascular

Armnio Costa Guimares, Marcus Vincius Bolvar Malachias, Otvio Rizzi Coelho, Emlio Cesar Zilli, Rafael Leite Luna

Introduo
Disfuno ertil, antes denominada impotncia sexual, e definida como a incapacidade em conseguir ou manter ereo peniana suficiente para um desempenho sexual satisfatrio 1 comum em pacientes com doena cardiovascular ou seus fatores de risco. Esta disfuno ocorre principalmente entre os coronarianos, aps episdios de sndrome isqumica aguda, hipertensos sob tratamento medicamentoso e nos pacientes com insuficincia cardaca. Em cerca de 85% desses casos, o temor de um evento cardaco durante o coito constitui fator importante para a disfuno ertil 2-4. A descoberta do citrato de sildenafil representou um grande avano no tratamento da disfuno ertil, podendo beneficiar, entre muitos outros, os portadores de doena cardiovascular ou com seus fatores de risco 5. Embora os estudos clnicos, incluindo mais de 3.700 pacientes com disfuno ertil, 2.000 deles em estudos controlados com placebo, tenham demonstrado boa tolerncia ao medicamento, efeitos circulatrios adversos mais intensos podem ocorrer em portadores de doena cardiovascular, principalmente nos pacientes em uso de medicaes contendo nitratos orgnicos 6. Estas circunstncias exigem recomendaes formuladas por especialistas para que o sildenafil possa ser usado com segurana.

Sleai idnfl
Mecanismo de ao - Sildenafil pertence classe de agentes inibidores das fosfodiesterases. A ao ertil do sildenafil combina o aumento do influxo arterial com a reduo do efluxo venoso do corpo cavernoso. O sildenafil leva ao relaxamento da musculatura lisa das artrias penianas e das trabculas que circundam os espaos sinusoidais, acarretando maior ingurgitamento do corpo cavernoso. As trabculas dos espaos sinusoidais ingurgitados comprimem, por sua vez, as vnulas penianas contra a tnica albugnea, reduzindo o efluxo venoso, contribuindo para a manuteno do ingurgitamento do corpo cavernoso 8. O relaxamento dessa musculatura lisa resulta da diminuio do clcio intracelular mediada pelo acmulo do segundo mensageiro, o monofosfato cclico de guanosina (GMPc), cuja produo decorre da ativao da guanil-ciclase pelo xido ntrico produzido pelo estmulo das clulas endoteliais, gerado pelo desejo sexual. O fator limitante deste processo a degradao do GMPc pela enzima fosfodiesterase 5 (PDE5), presente em altas concentraes nessas estruturas penianas. O sildenafil facilita a ereo por sua elevada especificidade e potncia como inibidor dessa fosfodiesterase 9,10. Atuando na fase final do ciclo bioqumico da ereo, a ao do sildenafil depende do desejo sexual, no sendo, portanto, um afrodisaco. Concentraes menos elevadas da PDE5 podem ser encontradas tambm na musculatura lisa das artrias em geral, das vsceras e da traquia, e nas plaquetas. J foram identificados sete tipos de fosfodiesterase (PDE). O sildenafil tem menor poder inibitrio sobre outras isoenzimas da fosfodiesterase em comparao com a PDE5. Tem fraca seletividade (1.000 vezes menor) para a PDE2 (predominante na crtex adrenal), PDE3 (musculatura lisa, plaquetas e miocrdio) e PDE4 (linfcitos do crebro e pulmes); moderada seletividade (80 ou mais vezes menor) para a PDE1 (predominante no crebro, rins e msculo liso) e seletividade apenas 10 vezes menor para a PDE6 (fotorreceptores da retina), provvel causa dos distrbios visuais que podem ocorrer com o uso do sildenafil. A seletividade 4.000 vezes menor para a PDE3 (envolvida na contratilidade miocrdica) importante porque inibidores desta isoenzima (milrinona, vesnarinone e enoximone), usados no tratamento da insuficincia cardaca provocam arritmia cardaca e outros efeitos adversos 8,10. 515

Epidemiologia
No Massachussets Male Aging Study (MMAS) a disfuno ertil se correlacionou, de maneira significativa, com trs grupos de doenas: aterosclerose, hipertenso arterial e diabete melito 7. O mais importante fator orgnico envolvido nesta disfuno o comprometimento do fluxo sangneo do pnis, comum em pacientes com aterosclerose e diabete, em homens com mais de 50 anos. Estima-se que 50% (variando de 28 a 59%) dos pacientes diabticos tenham disfuno ertil.

Fora-Tarefa para o Uso do Sidenafil e Doenas Cardiovasculares Correspondncia: Armnio Costa Guimares Av. Garibaldi, 1555/706 40210-070 Salvador, BA Recebido para publicao em 29/9/99 Aceito em 19/11/99

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Farmacocintica e metabolismo
O pico de concentrao plasmtica do sildenafil ocorre 30 a 120min (mdia de 60min) aps ingesto oral, em jejum. No fgado, o sildenafil parcialmente convertido num metablito que responsvel por cerca de 20% da sua ao farmacolgica e ambos circulam quase totalmente ligados s protenas plasmticas (96%), com meia-vida de cerca de 4h, para cada. As principais vias de metabolizao heptica so o citocromo P450 3A4 (principal) e P450 2C9 (secundria) 8,11. A excreo predominantemente fecal (80%) e apenas 13% urinria. Para uma mesma dose oral, as concentraes plasmticas do sildenafil podem estar 40% mais elevadas em indivduos com mais de 65 anos, 80% na insuficincia heptica e 100% na insuficincia renal grave (depurao de creatinina <30ml/min). Elevam-se tambm pelo uso simultneo de inibidores potentes do citrocromo P450 3A4, como eritromicina, claritromicina, cimetidina e antifngicos como cetoconazol e itraconazol. Inibidores da protease, usados no tratamento da AIDS, tais como indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir, potentes inibidores do citocromo P450 3A4, embora no testados formalmente, podem interferir de forma idntica sobre o metabolismo do sildenafil 11 (quadro I).

uma hora aps a dose oral, em jejum, e retorno ao nvel basal em 4h. Este efeito conseqncia da sua ao vasodilatadora perifrica, arterial e venosa, independe da dose (25 a 100mg) e da idade, e raramente provoca hipotenso ortosttica; 3) no tem efeito significativo sobre a freqncia cardaca 11,12. Efeito sobre as plaquetas - No foram observados episdios de sangramento e aumento dos tempos de sangramento e de protrombina, mesmo em pacientes em uso de cido acetilsaliclico ou warfarina. Contudo, no existe avaliao com o uso simultneo de outros antiagregantes plaquetrios (ticlopidina, clopidogrel e dipiridamol), ou em pacientes com discrasias sangneas, recomendando-se precauo, nessas circunstncias 11,12. Efeitos sobre a viso - Podem ocorrer aumento da sensibilidade luz e viso azul-esverdeada ou turva devido ao inibidora do sildenafil sobre a fosfodiesterase 6, presente nos fotorreceptores da retina. Pacientes nos quais estes distrbios visuais possam dificultar o exerccio de alguma de suas atividades, como conduo de veculos automotores e pilotagem de aeronaves, devem ser especialmente alertados quanto aos mesmos. Recomenda-se cautela no uso do sildenafil em presena de retinite pigmentosa 11,12. Efeitos adversos 1) Vasodilatadores: cefalia (16%), rubor (10%) e rinite (4%). Tontura (2%), hipotenso comum e hipotenso postural (2% cada) ocorreram com freqncia idntica nos grupos sildenafil e placebo; 2) gastrointestinais: dispepsia por refluxo (7%); 3) visuais: aumento da sensibilidade luz ou viso azul-esverdeada ou turva (3%), principalmente com doses de 100mg; 4) msculoesquelticos: mialgias, principalmente com mltiplas doses, sem altera es na concentrao da creatinofosfoquinase e no eletromiograma; 5) priapismo: tm sido descritos relatos ocasionais 11,12.

Farmacodinmica
Efeito na tumescncia peniana - O sildenafil eficaz na disfuno ertil de causas vrias, como vascular (diabete), neurorreflexognica (leso medular) e psicognica, o que foi constatado em 21 estudos multicntricos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo 11,12. Efeitos cardiovasculares 1) O sildenafil no altera a contratilidade miocrdica em voluntrios sadios. No existem, contudo, estudos em paciente com insuficincia cardaca; 2) induz a leve e transitria queda da presso arterial sistlica (8 a 10mmHg) e diastlica (4 a 6mmHg), com pico

Quadro I - Substncias que so metabolizadas por ou que inibem o citocromo P450 3A4 Antibiticos/antifngicos Claritromicina Clotrimazol Eritromicina Fluconazol Itraconazol Cetoconazol Miconazol Norfloxacino Ao cardiovascular Amiodarona Amlodipina Digitoxina Diltiazem Disopiramida Felodipina Isradipina Losartan Nifedipina Quinidina Verapamil Hipolipemiantes Atorvastatina Cerivastatina Lovastatina Sinvastatina Sistema nervoso central Alprazolam Carbamazepina Fluoxetina Imipramina Nefazodone Fenobarbital Fenitoina Sertralina Triazolan Outros Acetaminofem Astemizole Cimetidina Cisapride Ciclosporina Dexametasona Etinil estradiol Omeprazol Rifampicina Terfenadina Teofilina Troglitazone Sildenafil Inibidores da protease: Indinavir Ritonavir Nelfinavir Saquinavir Grapefruit

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Interaes medicamentosas
Nitratros - Sildenafil amplifica a ao vasodilatadora dos nitratos, podendo acarretar hipotenso grave, potencialmente fatal. Com base no perfil farmacocintico do sildenafil no se devem utilizar nitratos nas 24h que se seguem ao seu uso. Este perodo de tempo deve ser ampliado nas situaes que prolongam a ao do sildenafil (vide farmacocintica e metabolismo). Por outro lado, est contra-indicado o uso de sildenafil se o nitrato houver sido usado nas 24h precedentes, mesmo por via sublingual. No caso da via oral, esta precauo se justifica por no se saber ainda qual o efeito potencial de traos residuais de nitratos no organismo. No caso da via sublingual, a durao da ao curta, mas o seu uso pode presumir que haja necessidade de sua repetio durante ou aps o coito facilitado pelo sildenafil. O quadro II contm os medicamentos base de nitratos orgnicos existentes no mercado nacional. O agente anestsico protxido de nitrognio no interage com o sildenafil 11. Medicamentos anti-hipertensivos - Efeitos hipotensores adversos no tm sido observados com os antagonistas dos canais de clcio, inibidores da enzima de converso da angiotensina, tiazdicos, diurticos de ala, poupadores de potssio e alfa-beta-bloqueadores. Num estudo especfico com amlodipina, a resposta ao sildenafil no diferiu da do placebo. Contudo, deve haver cautela quando, no esquema teraputico, estiver presente um medicamento que seja utilizador ou inibidor do citrocomo P450 3 A 4 (quadro I) 6,11. Outros medicamentos - O sildenafil no interage com aspirina e warfarina e no existem dados em relao a antiagregantes como ticlopidina, clopidogrel e dipiridamol. Com relao cimetidina e eritromicina, ambos inibidores do citocromo P450 3A4, prudente comear com menores doses de sildenafil (25mg). Outros medicamentos so tambm metabolizados por esta via, podendo haver inibio competitiva, mas os efeitos de sua interao com o sildenafil ainda no foram devidamente testados 11 (quadro I). Outras condies associadas Insuficincia renal redues leves da depurao de creatinina (80 a 50ml/min) e moderadas (49 a 30ml/min) no afetam significativamente o metabolismo do sildenafil. Em casos de insuficincia renal grave (depurao<30ml/min), ocorre duplicao da concentrao plasmtica de sildenafil, intensificando e prolongando os seus efeitos, sendo aconselhvel a dose inicial de

25mg. Maior cautela deve ser observada quando houver administrao concomitante de medicao que reduza a presso arterial 11; idosos - cuidado semelhante deve ser tomado no idoso, no qual a concentrao plasmtica de creatinina, na presena de diminuio da massa muscular, superestima o valor da depurao de creatinina; insuficincia heptica nessa condio, devem ser observados os mesmos cuidados da insuficincia renal.

Sildenafil no paciente com doena cardiovascular

Efeitos circulatrios do coito - a) Em indivduos sadios - a sobrecarga cardaca e o gasto metablico so variveis. No laboratrio, homens sadios com sua parceira habitual atingem freqncia cardaca em torno de 110bpm, quando a parceira se posiciona por cima, e em torno de 127bpm, quando esta se posiciona por baixo, correspondendo a um exerccio de 2,5 a 3,3 METs 11; b) em pacientes com doena arterial coronariana - em pacientes sem medicao antianginosa e classe funcional I e II da NYHA, ocorreu isquemia durante o coito em 1/3 dos casos, sendo silenciosa em 2/3 das vezes. Todos estes pacientes tinham isquemia no teste de esforo. A freqncia cardaca mdia oscilou em torno de 118bpm., mas, em alguns chegou a 185bpm, no orgasmo. Em estudo com 19 pacientes, a angina durante o coito foi abolida pelo uso de betabloqueador, paralelamente reduo da freqncia cardaca mxima mdia de 125bpm para 82bpm. Outros pequenos estudos mostraram que o coito pode provocar extra-sistolia ventricular no deflagrada por outros estmulos 12; c) morte de pacientes com doena arterial coronariana durante o coito - a morte durante o coito rara (0,6% dos casos de morte sbita). Embora o coito possa deflagrar um infarto agudo do miocrdio, o risco relativo nas 2h seguintes atividade sexual baixo (2,5, IC 95%, 1,7 a 3,7). Assim mesmo, a contribuio direta do coito parece ter ocorrido em apenas 0,9% das vezes. Exerccio fsico regular parece diminuir o risco de infarto agudo do miocrdio durante o coito 12. importante considerar que esses dados encorajadores no se aplicam a pacientes que, em uso ou no de sildenafil, aumentem a sobrecarga circulatria e metablica acima de seus limites habituais, como pode acontecer no coito extra-conjugal ou no coito aps consumo excessivo de alimentos e bebidas alcolicas; d) previso de risco - o teste ergomtrico pode avaliar o risco potencial de um coito normal, em um paciente com doena arterial coronariana. O risco de desenvolver isquemia miocrdica durante o coito baixo se uma carga de 5 a 6 METS puder

Quadro II - Lista de medicamentos contendo nitratos orgnicos comercializados no Brasil Dinitrato de isossorbida Isocord (Asta Mdica) Isordil (Wyeth) Isossorbida (Cazi) Isossorbida (Sanval) Mononitrato de isossorbida Monocordil (Baldacci) Cincordil (Wyeth) Nitroglicerina Nitradisc (Searle) Nitroderm TTS (Novartis) Tridil (Cristlia) Propatilnitrato Sustrate (Bristol-Myers Squibb)

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ser alcanada sem o desenvolvimento de isquemia ou arritmia induzidas pelo esforo 11.

de de suspenso do nitrato pode ser considerada, de comum acordo com o paciente, para que o sildenafil possa ser usado. 3) Pacientes que no usam nitratos de ao prolongada, mas requerem nitratos de curta durao para o tratamento de crises de angina, devem ser informados da impossibilidade do uso do sildenafil, a no ser que o nitrato possa ser substitudo por medicao alternativa, sem interao de risco com sildenafil. 4) O uso eventual de qualquer tipo de nitrato est contra-indicado nas 24h que se seguem ao uso do sildenafil. Tambm est contra-indicado o uso do sildenafil se um nitrato tiver sido usado nas 24h precedentes. 5) Pacientes de alto risco cardiovascular, incluindo portadores de doena aterosclertica, cardiopatas nas classes funcionais II e III da NYHA, indivduos acima de 65 anos, hipertensos, diabticos, fumantes, portadores de dislipidemia moderada a grave e obesos, mesmo que no tenham solicitado o uso do sildenafil, devem ser informados do srio risco potencial da interao sildenafil-nitratos. Isto porque, eventualmente, podem obter o sildenafil por outros meios, sem as necessrias recomendaes para o seu uso. 6)Pacientes de alto risco cardiovascular devem ser avaliados previamente por um teste ergomtrico. O risco de isquemia durante o coito baixo se no desenvolverem sinais clnicos e/ou eletrocardiogrficos de isquemia e/ou arritmia at uma carga equivalente a 5 a 6 METS. Estes limites de carga so vlidos para o coito realizado com a parceira habitual, em ambiente familiar e sem sobrecarga adicional de consumo excessivo de alimentos e bebidas alcolicas. Pacientes sem atividade sexual por longo tempo devem ser orientados no sentido de moderarem a sua atividade fsica e ansiedade durante o retorno atividade sexual. 7) Em pacientes sem isquemia e/ou arritmia em teste ergomtrico, com carga mxima inferior a 5 a 6 METs, a liberao para o uso do sildenafil deve ser condicionada sua condio clnica. 8) conveniente que pacientes em uso simultneo de vasodilatadores e diurticos sejam observados em relao resposta hipotensiva ao sildenafil. 9) Os mdicos e enfermeiros de servios de emergncia devem ser instrudos a indagarem rotineiramente sobre o uso do sildenafil. 10) Os pacientes em uso de sildenafil devem ser instrudos a informarem sobre o mesmo, no caso de atendimento em urgncias. 11) Recomendar dose inicial de 25mg, em todas as condies que possam aumentar a concentrao plasmtica do sildenafil ou potencializar seu efeito vasodilatador e que no constituam contra-indicao formal para seu uso.

Efeitos do sildenafil em pacientes com doena arterialcoronariana

Em estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, 70% dos pacientes isqumicos usando sildenafil referiram melhora na disfuno ertil versus 20% no grupo placebo. O medicamento foi bem tolerado, com incidncia de efeitos colaterais cardiovasculares de 5% no grupo sildenafil e 3% no grupo placebo. Problemas mais graves como infarto agudo do miocrdio e angina instvel ocorreram em 3 e 2% dos pacientes, nos grupos sildenafil e placebo, respectivamente. Por outro lado, em pacientes sem doena arterial coronariana, a incidncia desses eventos mais graves foi menor que 1%, tanto no grupo sildenafil como no placebo.12

Morteesildenafil
Entre abril e novembro de 1998, o Food and Drug Adminitration (FDA) dos Estados Unidos da Amrica confirmou 130 casos de pacientes que morreram aps prescrio de sildenafil. Desses, 80 (61,5%) apresentaram um evento cardiovascular (infarto agudo do miocrdio em 41, parada cardaca em 27, acidente vascular enceflico em 3, sintomas cardacos em 6 e doena arterial coronariana em outros 3); 2 morreram por homicdio ou afogamento e 48 por causa desconhecida. Em 106 pacientes com idade conhecida, a mdia foi 64 anos (29 a 87 anos). A dose do sildenafil variou entre 25 e 100mg e um paciente ingeriu dose excessiva. Dezesseis pacientes tomaram nitrato e um usava medicamento base de nitrato, no tendo sido confirmada a sua utilizao. Quarenta (34%) pacientes morreram nas primeiras 4 e 5h aps o uso do sildenafil, 27 deles faleceram durante ou logo aps o coito. Nos demais, os perodos em relao ao coito foram crescentes: 6 pacientes morreram aps 6h, 8 no dia seguinte, 5 aps 2 dias e 4, aps 3 a 4 dias. Em 61 pacientes esses perodos foram desconhecidos. Em que pese a relao temporal com o uso do sildenafil, essa mortalidade bem inferior quela esperada na populao masculina americana com mdia de idade semelhante. Assim considerando-se que as mortes ocorreram num perodo de 8 meses, coincidindo com 6,4 milhes de prescries de sildenafil, a mortalidade foi de 4 mortes por semana, bem inferior mortalidade cardiovascular total esperada, de 150 mortes por semana para cada 1 milho de homens 12.

Recomendaes para o uso de sildenafil em pacientes com doena cardiovascular

1) Sildenafil absolutamente contra-indicado em pacientes em uso de nitratos de longa e curta durao, devido possibilidade de desenvolverem hipotenso grave, potencialmente fatal. 2) Em pacientes com doena arterial coronariana estvel, tratados com nitratos de ao prolongada, a possibilida518

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Tratamento das sndromes isqumicas agudas em pacientes usando sildenafil

Tratamento inicial da dor precordial suspeita de angina - Identificar com segurana o tempo da ltima dose de sildenafil. No usar nenhum tipo de nitrato se o sildenafil tiver sido tomado nas 24h precedentes. Entre 24 e 48h aps o uso de sildenafil, pode-se administrar um nitrato se no existirem condies associadas que aumentem a concentrao plasmtica ou retardem a metabolizao do sildenafil, tais como idade superior a 65 anos, insuficincia renal ou heptica grave ou uso simultneo de inibidores do citrocomo P450 3A4. Nestas circunstncias, s us-lo se houver condies de tratamento de uma eventual crise hipotensiva grave. Para o tratamento da dor precordial no existem dados de interao medicamentosa que impeam o uso do sildenafil com aspirina, betabloqueadores, antagonistas dos canais de clcio ou narcticos. Pacientes com infarto agudo do miocrdio - Observar os mesmos cuidados anteriores. At o momento, no h impedimento para o uso de heparina, cumarnicos e trombolticos. Se houver hipotenso, a restaurao de nveis pressricos adequados pode impedir a progresso da leso miocrdica. Angina instvel - Mesmas orientaes e cuidados relativos ao uso de nitratos e outras medicaes comumente usadas no tratamento desta condio.

vascular que pretendem usar sildenafil. Isto faz com que o risco frente a essas variadas situaes ainda no testadas seja presumido com base no que se conhece da farmacocintica e farmacodinmica do medicamento, o que se aplica a situaes como insuficincia cardaca, os primeiros seis meses aps um infarto agudo do miocrdio ou aps um acidente vascular enceflico e na hipertenso no controlada, condies estas ausentes dos estudos publicados. Alm disso, uma srie de outras quest es pendentes merecem ser relembradas por sua importncia e melhor clareza deste documento: a) interao com outros antiagregantes plaquetrios que no a aspirina; b) interao com outros inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores especficos (p. ex., milrinone, vesnarinone e enoximone) e inespecficos (teofilina, dipiridamol, papaverina e pentoxifilina); c) efeitos do sidenafil sobre o sistema nervoso central (a PDE5 est presente no crebro); d) efeito hipotensor isolado do sildenafil em cardacos de alto risco (insuficincia cardaca grave); e) efeitos nos msculos esquelticos (mialgias torcicas, confundindo com angina); f) uso simultneo de bebidas alcolicas, principalmente na presena de anti-hipertensivos.

Consideraesfinais
O sildenafil tem se revelado medicao eficiente e bem tolerada, propriedades estas extensivas aos pacientes com cardiopatia isqumica. Por isso, crescente o nmero de portadores de doena cardiovascular que desejam us-lo. Estes pacientes, todavia, apresentam dois riscos potenciais em relao ao uso do sildenafil que requerem avaliao. O primeiro, indireto, diz respeito capacidade funcional para realizar o coito, atividade esta associada a um aumento do consumo energtico e a graus variados de estresse psicolgico. O segundo, de grave hipotenso, diretamente ligado a interao sildenafilnitrato. Nestas circunstncias, cabe ao cardiologista a deciso e orientao quanto ao uso do sildenafil, com segurana. O presente documento, baseado nos dados cientficos existentes, em recomendaes emitidas por um grupo de trabalho conjunto do American College of Cardiology e American Heart Association e em nossa experincia inicial, visa fornecer, aos mdicos em geral e especialmente aos cardiologistas, as informaes necessrias para que o uso do sildenafil em pacientes com doena cardiovascular se faa com a maior segurana possvel.

Tratamento da hipotenso resultante da interaodosildenafilcomnitratos

As seguintes medidas devem ser empregadas em seqncia: 1) colocar o paciente na posio de Trendelenburg; 2) administrao intravenosa rpida de fluidos; 3) uso intravenoso de agonistas alfa-adrenrgicos, como fenilefrina, etilefrina ou metaraminol; 4) se necessrio usar um alfa e beta agonista, como norepinefrina, para suporte da presso arterial, devendo-se estar consciente do risco de piora ou induo de isquemia miocrdica; 5) instalar suporte auxiliar atravs de balo intra-artico.

Limitaes das recomendaes

As recomendaes aqui expressas so fruto de uma experincia ainda limitada em relao a algumas das mltiplas situaes clnicas de pacientes com doena cardio-

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