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Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas


Print version ISSN 1516-9332

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Rev. Bras. Cienc. Farm. vol.42 no.4 So Paulo Oct./Dec. 2006


http://dx.doi.org/10.1590/S1516-93322006000400005

TRABALHOS ORIGINAIS

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Desenvolvimento de formulaes e tecnologia de obteno de comprimidos revestidos de efavirenz terapia anti-HIV

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Development of formulations and technology of efavirenz coated tablets obtention - anti-HIV therapy

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Osnir de S VianaI; Jos Benigno JniorI; Rosali Maria Ferreira Silva ; Flvia Patrcia Morais de Medeiros ; Severino Grangeiro JniorII; Miracy Muniz de AlbuquerqueI; Pedro Jos Rolim Neto*
I ,I, II II II

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Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade Federal de Pernambuco Laboratrio Farmacutico do Estado de Pernambuco LAFEPE

II

RESUMO O efavirenz uma das mais recentes classes de agentes anti-retrovirais aplicados no tratamento de infeces por HIV. Est entre os medicamentos de primeira escolha no tratamento da AIDS. Como o efavirenz possui caracterstica hidrofbica, baixa densidade e oferece grande resistncia ao escoamento, a escolha de uma formulao adequada deste frmaco essencial no desenvolvimento dos comprimidos e para garantir melhor disponibilizao no trato gastrointestinal, de forma a alcanar a biodisponibilidade e o efeito teraputico desejados. Neste trabalho, apresentamos, de forma lgica, o desenvolvimento tecnolgico de comprimidos revestidos de efavirenz, levando em considerao suas caractersticas fsicas e fsico-qumicas. Os ncleos (comprimidos) de efavirenz foram obtidos utilizando-se a tcnica de granulao por via mida. No revestimento por pelcula utilizou-se Opadry Y-1-7000 em sistema aquoso. Os parmetros adotados para avaliao fsica dos comprimidos seguiram as especificaes farmacopicas oficiais e a determinao quantitativa foi realizada mediante mtodo analtico desenvolvido e validado. Unitermos: Efavirenz. Anti-retroviral. Comprimidos revestidos. Desenvolvimento tecnolgico ABSTRACT Efavirenz is one of the most recent classes of anti-retroviral drugs used in the treatment of HIV infections. It is the first choice therapy for AIDS treatment. As efavirenz detains hydrofobic characteristic, low density and offers great resistance to draining, it has been essential to choose an adequated formulation for it, in order to guarantee drug's availability in gastro-intestinal tract, achieving bioavailability and expected therapeutical effects. This work presents efavirez coated tablets thecnological development, considering the physics and physico-chemical characteristics of this drug. The efavirez nucleus (tablets) has been obtained employing granulation technics by

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humid via. In the coating by film, Opadry Y1-7000 in aquous system was used. The adopted parameters to tablet phisics evaluation followed official phamacopeial specifications and quantitative determination of the drug was performed by developed and validated methodology. Uniterms: Efavirenz. Anti-retroviral. Coated tablets. Technological development.

INTRODUO
A via oral , sem dvida, a mais utilizada na administrao de medicamentos. Embora seja a mais aceita pelos pacientes, nem sempre a mais adequada administrao de frmacos, j que frmacos pouco solveis ou includos em formas farmacuticas mal elaboradas podem no ser completamente absorvidos. Em circunstncias normais, pode-se esperar que o frmaco permanea no estmago por 2 a 4 horas (tempo de esvaziamento gstrico) e no intestino delgado durante 4 a 10 horas. Desta forma, no desenvolvimento de uma nova formulao, deve-se dar ateno a fatores capazes de retardar ou acelerar o processo de disponibilizao do frmaco no trato gastrointestinal, dentre os quais os relacionados com a formulao: tamanho da partcula, tempo de desintegrao, dissoluo, presena de excipientes hidrofbicos e/ou hidroflicos, propriedades fsico-qumicas e outras caractersticas do frmaco (Longer, Robinson, 1995). O revestimento por pelcula um processo que envolve a deposio de uma pelcula fina e uniforme na superfcie do substrato, podendo ser utilizado com o objetivo de mascarar odor e sabor da substncia, ou de proteo para princpios ativos pouco estveis (Stuart, 2004). Os principais componentes para qualquer formulao de revestimento por pelcula constituem em polmeros, plastificante, corante e solventes. As propriedades ideais para o polmero incluem solubilidade em ampla gama de sistemas solventes, habilidade em produzir revestimentos que possuam propriedades mecnicas adequadas e solubilidade apropriada nos lquidos gastrointestinais, de modo que a biodisponibilidade no seja comprometida. teres de celulose so freqentemente os polmeros preferidos no revestimento por pelcula, sobretudo hidroxipropilmetilcelulose. Substitutos adequados so a hidroxipropilcelulose, que pode produzir revestimentos levemente mais aderidos. Alternativas aos teres de celulose so certos acrlicos, como os co-polmeros metacrilato e metacrilato de metila (Stuart, 2004). O efavirenz um anti-retroviral no-anlogo de nucleosdeo inibidor no competitivo da transcriptase reversa do vrus HIV. Liga-se diretamente a esta enzima e bloqueia as atividades da DNA-polimerase RNA e DNA-dependentes, causando a destruio do stio cataltico da enzima. O efavirenz (Figura 1) possui forma molecular C14H9ClF3NO2 , opticamente ativo e com massa molecular de 315,68. Possui aparncia de p cristalino branco ou levemente amarelado (Figura 2) e apresenta faixa de fuso de 136,0 C-141,0 C, praticamente insolvel em gua, mas solvel em metanol e diclorometano (Clercq, 2001).

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O objetivo deste trabalho foi o estudo das propriedades de fluxo do efavirenz e a tecnologia de obteno de comprimidos revestidos base deste frmaco.

MATERIAL E MTODOS
Estudo das propriedades de fluxo do efavirenz matria-prima e escolha da tcnica para obteno dos comprimidos ngulo de repouso e velocidade de escoamento do efavirenz (matria-prima e granulado) O ngulo de repouso foi determinado de acordo com o mtodo de altura fixa do funil e cone de base varivel. Deixou-se cair uma quantidade padronizada de p/granulado (30 g), o mais regularmente possvel, em um funil de 8,3 cm de dimetro superior e 0,7 cm de dimetro inferior, at formar um cone. O dimetro (2R) do cone formado foi medido. A tangente do ngulo de repouso foi dada por tg a = H/R, onde a o ngulo de repouso, H altura e R o raio do cone. Foi calculado o valor mdio de 3 determinaes. O tempo de escoamento foi medido em segundos (Prescott, Barnum, 2000). Densidade compactada do efavirenz O teste de densidade aparente e compactada do efavirenz foi realizado utilizando-se um aparato dotado de proveta de 150 mL, fixada em um compactador automtico. O equipamento promoveu a compactao do p em movimentos verticais padronizados. O volume do efavirenz (lote EF 0140503) ocupado na proveta foi medido. As compactaes variaram de 1-1250 vezes. Utilizou-se quantidade de 50 gramas de efavirenz. A mdia foi obtida a partir de trs determinaes (Monteiro, 2000). Desenvolvimento de comprimidos revestidos de efavirenz Materiais Levando-se em considerao as caractersticas fsicas e fsico-qumicas do p de efavirenz, realizou-se planificao qualitativa e quantitativa de excipientes. As matrias-primas com seus respectivos fabricantes foram: efavirenz (Fabricante Hetero Labs); lauril sulfato de sdio (Nuclear); hidroxipropilcelulose (Denver); celulose microcristalina 250 e 101 (Blanver); polivinilpirrolidona (Xiamem); crospovidona (ISP Technologies); croscarmelose (Rellance celulose); Estearato de Magnsio (Blanver); dixido de silcio coloidal (Henkel). Os equipamentos utilizados no processo de obteno dos comprimidos revestidos foram: misturador em "V" (Lawes); granulador oscilante (Fabbe-Primar); estufa industrial (Imarvil); compressora rotativa com 16 punes (Newberger) e drageadeira convencional. Baseando-se em planificao qualitativa e quantitativa de excipientes, foram manipulados oito lotes de bancada (LB) contendo 300 g de massa de ps, os quais esto descritos na Tabela I. Os lotes de bancada de I ao III foram calculados para obteno de comprimidos com peso mdio de 950 mg e os lotes de bancada de IV ao VIII foram formulados para obteno de comprimidos com 850 mg de peso mdio.

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Tcnica de Obteno dos comprimidos No intuito de melhorar as propriedades de fluxo do efavirenz, requisito necessrio para alcanar escoamento adequado durante a alimentao da mquina compressora e no enchimento das matrizes de compresso (Prescott, Barnum, 2000), foi discutido e decidido pela equipe de desenvolvimento, que todos os lotes de bancada seriam obtidos utilizando-se a tcnica de granulao por via mida (Monteiro, 2000). Produziu-se um granulado do princpio ativo (efavirenz) ETAPA 1. A mistura de ps foi levemente umedecida com a soluo aglutinante at obter massa coesiva. Aps passagem pelo granulador oscilante, a massa foi submetida secagem em estufa industrial (50 C por 3 horas). Na ETAPA II, o granulado seco foi calibrado (tamisado) em malha de 1,5 mm, misturado com os demais excipientes e submetido compresso. Foram utilizados punes circulares cncavos de 13 mm, na obteno dos lotes de bancada de I a IV. Nos lotes de bancada de V a VIII foram utilizados punes oblongos de 17 mm, de forma a obter maior distribuio da massa no comprimido, reduzindo o volume deste e facilitando a adeso do paciente ao tratamento. Em todas as formulaes contendo hidroxipropilcelulose (HPC), como agente agregante, este foi dividido em duas partes, uma para ser adicionada na mistura de ps e a outra parte, na soluo aglutinante. Os ncleos (comprimidos) obtidos foram submetidos aos testes fsico-qumicos: peso mdio, uniformidade de peso, dureza, friabilidade e desintegrao (Farmacopia Brasileira IV, 1988). O mtodo de dissoluo do efavirenz utilizou o equipamento de dissoluo Wankel VK 7010, aparatos II (p), rotao de 75 rpm, meio de dissoluo composto por lauril sulfato de sdio 1%, temperatura de 37 C (0,5). A soluo padro utilizada na dissoluo foi de 12 g/mL de efavirenz no meio de dissoluo e as leituras das absorbncias das solues amostra e padro foram obtidas em especrofotmetro Shimadzu UV 2401PC, em comprimento de onda de 247 nm. O teor dos comprimidos foi avaliado por cromatografia lquida de alta eficincia, mtodo previamente validado. A superfcie dos comprimidos foi avaliada a partir de fotografia com resoluo de 8 milhes de pixels e zoom ptico de 4 x, utilizando mquina Sony Cyber-shot DSC-F828. Para o revestimento por pelcula desenvolvido utilizou-se o Opadry Y-1-7000 como polmero disperso em sistema aquoso. O Lote de Bancada submetido aos testes de revestimento foi o LB VIII. Todos os parmetros definidos para o processo de revestimento foram controlados: temperatura de secagem (35 2 C), rotao da drageadeira (20 rpm), distncia da pistola de asperso para o leito dos comprimidos (20 cm), presso da bomba de pulverizao (3 Bar). A eficincia do revestimento foi avaliada pelas caractersticas macroscpicas e pelo ganho de peso alcanado aps o processo. Os comprimidos revestidos obtidos foram submetidos a testes comparativos com o medicamento de referncia, o Stocrin do laboratrio Merck Sharp & Dohme.

RESULTADOS E DISCUSSO
Os resultados do estudo das propriedades de fluxo, dos ps de efavirenz (matria-prima e granulado), esto demonstrados no Quadro I. Como se pode observar, houve melhora destas propriedades aps granulao do princpio ativo.

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A densidade aparente e compactada do efavirenz matria-prima foi respectivamente 0,389 e 0,397 g/mL, confirmando a baixa densidade deste frmaco. Esse fator, associado elevada resistncia ao escoamento, tornou invivel a tentativa de formulao para compresso por via direta. Alm disso, a caracterstica de aderncia em superfcies de diversos materiais (plstico, metais, entre outros) tornou a granulao por via mida, o processo escolhido para melhorar as propriedades de fluxo do efavirenz. Durante o processo de granulao por via mida, a etapa de malaxagem (molhagem da mistura de ps) apresentou-se como a mais crtica no processo de obteno dos comprimidos de efavirenz. Diferentemente da maioria das granulaes por via mida, nesta a mistura de ps foi levemente umedecida. Durante o processo de desenvolvimento dos comprimidos houve vrias perdas de massa, devido ao limite de agente molhante ter excedido quantidade mxima admitida, que foi de aproximadamente 60 mL para 300 g de ps, verificada aps vrios testes. Ao exceder esse limite, a massa tomava rapidamente aspecto de resina, bastante pegajosa. A verificao e a definio da etapa molhagem possibilitaram a obteno de um granulado mais adequado para produo dos comprimidos. Em razo dos resultados obtidos no LB I e LB II (Tabela II), optou-se por retirar da fase interna a croscamelose (Tabela I), utilizada como super desintegrante e adicionar ao percentual j existente na fase externa. Desta forma, tempo menor de desintegrao foi alcanado no LB III. Como essa formulao estava resultando em ncleos com dimenses elevadas (8,5 mm de espessura), o que dificultaria a administrao da forma farmacutica ao paciente, e considerando que este paciente utiliza diferentes esquemas teraputicos, foi decidido trabalhar o peso mdio, sendo este reduzido para 850 mg no LB IV. Porm, sua reduo ocorreu como de rotina no diluente (celulose microcristalina 250). Houve melhora nas dimenses dos ncleos, entretanto, ainda apresentavam volume elevado. Decidiu-se, ento, efetuar mudana de ferramental para obteno do ncleo, sendo realizado mais um lote de bancada. No LB V foi reproduzida a mesma formulao do LB IV, porm utilizando punes oblongos de 17 mm de comprimento. Esta alterao proporcionou melhor distribuio do p (devido ao formato cilndrico) e dimenses mais adequadas (Figura 3), uma vez que no caso de revestimento por pelcula, a altura dos comprimidos e o raio de curvatura influem na quantidade do material a ser incorporado. Quanto mais espesso for o comprimido, mais frgil e lento ser o revestimento.

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Apesar de se ter resolvido o problema de dimenses do ncleo, observou-se que o uso da celulose microcristalina 250 na etapa II, como excipiente de compresso direta e com caractersticas de p fino, misturado ao granulado do princpio ativo, estava resultando em uma diferena na densidade dos ps, com distribuio heterogenea nas matrizes, dificultando a obteno do peso mdio determinado. A obteno deste peso mdio s foi possvel com a mquina compressora operando no seu limite mximo de presso, o que no interessante em uma rotina industrial, comprometendo a vida til do equipamento. Decidiu-se, ento, realizar uma planificao qualitativa entre os diluentes, retirando a celulose 250 da fase externa e substituindo pela celulose microcristalina 101 adicionada na fase interna, uma vez que este ltimo excipiente um dos mais adequados para via mida. Houve melhora significativa no processo, com uniformidade na distribuio dos grnulos na cmara de enchimento e conseqente uniformidade de peso, e nos parmetros de dureza e desintegrao. Na avaliao de superfcie dos comprimidos, observou-se que aqueles nos quais se utilizou HPC como agente agregante apresentaram superfcie com grande presena de rugosidades (Figura 4), o que prejudicaria a adesividade do polmero durante o revestimento. Esta rugosidade foi atribuda ao ligante hidroxipropilcelulose. Este, no LB VII, foi substitudo pela polivinilpirrolidona (PVP), adicionada soluo molhante. Desta forma, os comprimidos obtidos nos lotes de bancada VII e VIII apresentaram-se com superfcie mais homognea, aspecto mais liso e uniforme, sem rebarbas ou superfcies irregulares (Figura 5), o que facilita a obteno de revestimento bem definido. No LB VIII, percentual da croscarmelose foi transferido da fase externa para a fase interna pra melhorar o processo de desagregao dos grnulos obtidos na etapa I.

Na avaliao dos ncleos obtidos, submetidos ao processo de revestimento, foram adotados os parmetros farmacopicos (peso mdio, dureza, friabilidade e desintegrao). A dissoluo e o teor foram avaliados atravs de metodologias analticas previamente validadas. Os resultados esto na Tabela II. Todos os comprimidos apresentaram-se dentro das especificaes farmacopicas, com exceo do LB VI, que ficou fora das especificaes de peso mdio e com maior tempo de desintegrao. A elevada dureza observada em alguns lotes de bancada est relacionada, entre outros fatores, caracterstica de compactao e grande poder de coeso do efavirenz, o que fez com os comprimidos alcanassem durezas maiores de 20,0 kgf/cm2, chegando at a 33,2 kgf/cm2 no LB VI. Por suas caractersticas organolpticas, tornou-se necessria a utilizao de um revestimento para mascar odor e sabor do efavirenz nos comprimidos. O lote de bancada VIII foi submetido ao processo de revestimento, por ter apresentado os melhores resultados fsico-qumicos, superfcie mais homognea e bem definida. O revestimento utilizando sistema aquoso Opadry Y-1-7000 disperso em gua, mostrou-se simples e prtico. A deposio do

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polmero na superfcie dos comprimidos foi homognea e uniforme, sem presena de falhas. O ganho de peso dos comprimidos revestidos, em relao aos ncleos, foi de 2,11%, dentro do recomendado para revestimentos por pelcula entre 2-3%. Os resultados comparativos entre os comprimidos teste e os de referncia esto apresentados na Tabela III.

Ambos os comprimidos (referncia e teste) atendem aos requisitos farmacopicos avaliados, mesmo diferindo quanto ao perfil de dissoluo (Figura 6). Pode-se observar a liberao superior a 80% em 45 minutos para os dois produtos estudados. O revestimento do medicamento de referncia utiliza um sistema orgnico. Como os ncleos dos comprimidos revestidos desenvolvidos apresentaram dissoluo acima de 98% em 45 minutos, trabalha-se com a hiptese de que o revestimento aquoso possa est interferindo no processo de dissoluo do efavirenz. Portanto, deve-se realizar um estudo utilizando revestimentos orgnicos, para avaliao da influncia do tipo de sistema utilizado na disperso do polmero, no processo de dissoluo deste frmaco.

CONCLUSES
Todos os comprimidos obtidos das oito formulaes testadas apresentaram resultados dentro das especificaes farmacopicas, com exceo do LB VI. Entretanto, os Lotes de bancada do I ao V apresentaram superfcie com presena de rugosidades, o que no adequado para revestimentos por pelcula. O lote de bancada VIII mostrou os melhores resultados, com homogeneidade de contedo, peso e superfcie bem definida, lisa e uniforme, o que facilitou o processo de revestimento. O revestimento aquoso vem se demonstrando como uma alternativa em relao aos revestimentos que utilizam solventes orgnicos, como lcool isoproplico, diclorometano, que apresentam toxicidade. O processo utilizando revestimentos aquosos se torna mais simples e rpido, com menor risco da presena de impurezas residuais. Entretanto sero necessrios mais estudos para avaliao da influncia do tipo de sistema de disperso utilizado (orgnico ou aquoso) no processo de dissoluo do efavirenz. A forma farmacutica aqui desenvolvida, comprimidos revestidos de efavirenz, representa grande contribuio da rede pblica de produo para o Programa DST-AIDS, do Ministrio da Sade-Brasil.

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Recebido para publicao em 12 de abril de 2005 Aceito para publicao em 10 de outubro de 2006

* Correspondncia: P. J. Rolim Neto Laboratrio de Tecnologia de Medicamentos (LTM) Departamento de Cincias Farmacuticas Rua Arthur de S, S/N 50740-521 Recife - PE, Brasil E-mail: pedro.rolim@pq.cnpq.br

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