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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIS ESCOLA DE VETERINRIA E ZOOTECNIA PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIA ANIMAL

Disciplina: SEMINRIOS APLICADOS

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V

Ana Paula Araujo Costa Orientadora: Naida Cristina Borges

GOINIA 2011

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ANA PAULA ARAUJO COSTA

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V

Seminrio apresentado junto Disciplina de Seminrios Aplicados do Programa de Ps-Graduao em Cincia Animal da Escola de Veterinria e Zootecnia da Universidade Federal de Gois. Nvel: Mestrado

rea de Concentrao: Patologia, Clnica e Cirurgia Animal

Orientadora: Profa. Dra. Naida Cristina Borges - UFG Comit de Orientao: Profa. Dra. Rosngela de Oliveira Alves Carvalho - UFG Profa. Dra. Andria Vitor Couto do Amaral CAJ/UFG

GOINIA 2011

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SUMRIO

1 INTRODUO ..........................................................................................................................................1 2 REVISO DE LITERATURA .............................................................................................................3 2.1 Mecanismo de ao e perfil farmacolgico ...........................................................................3 2.2 Efeitos colaterais..................................................................................................................................8 2.3 Aplicaes clnicas..............................................................................................................................9 2.3.1 Urologia.................................................................................................................................................9 2.3.2 Cardio-pneumologia....................................................................................................................12 2.3.3 Neurologia ........................................................................................................................................16 3 CONSIDERAES FINAIS............................................................................................................17 REFERNCIAS .........................................................................................................................................19

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LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - Diagrama esquemtico ilustrando o mecanismo de ao dos inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5)........................................................4 FIGURA 2 - Estruturas moleculares dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. (a) citrato de sildenafil, (b) vardenafil e (c) tadalafil. ..................................5 FIGURA 3 - Expresso relativa do mRNA de PDE5 nos rins, bexiga, prstata, uretra corpo cavernoso de ratos. Dados de quarto experimentos......11

1 INTRODUO As fosfodiesterases (PDEs) so enzimas responsveis pela hidrlise do monofosfato de guanosina cclico (GMPc) e monofosfato de adenosina cclico (AMPc), mensageiros intracelulares responsveis por mediar respostas a vrios hormnios e neurotransmissores. A famlia das fosfodiesterases composta por 11 isoenzimas distribudas em rgos e sistemas dos mamferos (MANALLACK et al., 2005, GHOSH et al., 2009; FRANCIS et al., 2011). De acordo com FRANCIS et al. (2011) os 11 tipos de PDEs diferem entre si quanto a distribuio tecidual, estrutura molecular e especificidade em hidrolisar somente AMPc (PDEs 4, 7 e 8), GMPc (PDEs 5, 6 e 9) ou ambos (PDEs 1, 2, 3, 10 e 11). Ao hidrolisar os monofosfatos cclicos as PDEs regulam vrios processos fisiolgicos importantes incluindo resistncia vascular, dbito cardaco, motilidade visceral, resposta imune, inflamao, neuroplasticidade, viso e reproduo (GHOSH et al., 2009). De outro lado existem os frmacos inibidores da fosfodiesterase, alguns sendo utilizados largamente nas diversas especialidades mdicas, outros ainda em fase de anlise. Os inibidores das PDEs incluem os inibidores da PDE3 utilizados para o tratamento da claudicao intermitente e insuficincia cardaca aguda, inibidores da PDE4 para tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica (COPD) e o inibidor no especfico da PDE teofilina para tratamento da asma (FRANCIS et al., 2011). Os inibidores da PDE tipo 5, cujo o primeiro representante a ser administrado aos seres humanos foi o Zaprinast (1,4-Dihydro-5-(2propoxyphenyl)-7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one, Sigma-Aldrich Co. LLC, Estados Unidos), foram desenvolvidos como drogas estabilizadoras de mastcitos para o tratamento de processos alrgicos. No entanto, percebeu-se que os inibidores da PDE5 eram capazes de induzir o relaxamento dos msculos lisos da parede dos vasos e por esse motivo passaram a ser estudados para o tratamento de condies cardiovasculares. Pioneiramente, a Pfizer lanou o citrato de sildenafil e o colocou em teste clnico para o tratamento da angina (BOSWELLSMITH, 2006). Os resultados dos testes clnicos do citrato de sildenafil foram

desapontadores

quando

comparados

com

teraputica

de

nitratos

estabelecida para angina. Entretanto, um dos efeitos colaterais mais relatados entre os voluntrios do teste foi a ereo peniana. A partir de ento passou-se a estudar os inibidores da PDE5 para o tratamento da disfuno ertil (BOSWELLSMITH, 2006). Existem hoje trs inibidores da PDE5 utilizados via oral para o tratamento da disfuno ertil dos seres humanos: Viagra (citrato de sildenafil Pfizer Limited, Sandwich, Kent, Reino Unido), Levitra (vardenafil, Bayer AG, Leverkusen, Alemanha) e o Cialis (tadalafil, Eli Lilly Nederland B.V., Houten, Holanda) (WRIGHT, 2006). O citrato de sildenafil, mais conhecido como Viagra, seu nome comercial, foi o primeiro inibidor da PDE5 a ser liberado para tratamento da disfuno ertil em 1998 e desde ento se tornou um dos medicamentos mais prescritos mundialmente (WRIGHT, 2006; KERR & DANESHMEYER, 2009). No entanto a localizao das PDE5 no se restringe somente ao corpo cavernoso peniano, sendo a mesma encontrada nas clulas do msculo liso de artrias e veias perifricas, bem como na circulao coronariana, pulmonar e nas plaquetas e clulas endoteliais dos vasos sanguneos (REFFELMANN & KLONER, 2009). admitido, portanto que esses frmacos sejam capazes de causar alteraes hemodinmicas em stios em que a PDE5 encontra-se presente ocasionando alteraes circulatrias sistmicas (KERR & DANESH-MEYER, 2009). Certificado este efeito vasodilatador em stios que no o corpo cavernoso peniano, o citrato de sildenafil e os demais inibidores da PDE5 passaram a ser testados para o tratamento de outras enfermidades hemodinmicas como, por exemplo, a hipertenso pulmonar com resultados promissores visto que se comprovou grande concentrao de PDE5 no tecido pulmonar (KIRSCH et al., 2008). Adjunto, seus efeitos potenciais sobre a retina, o corao e a presso arterial tm sido alvo de investigaes (UTHAYATHAS et al., 2007). Na medicina veterinria os inibidores da PDE5 j esto sendo utilizados para o tratamento da hipertenso pulmonar dos caninos com bons resultados (BACH et al., 2006; KELLUN & STEPIEN, 2007). Ainda em fase

experimental est sendo testada a utilizao desses medicamentos para a melhora do desempenho reprodutivo em ces (OYAN et al., 2009). Considerando o importante papel dos inibidores da PDE5 em reas da medicina como urologia, cardio-pneumologia e neurologia e, analisando os potenciais efeitos teraputicos para a medicina veterinria, essa reviso de literatura tem por objetivo discorrer sobre o mecanismo de ao, perfil farmacolgico, efeitos colaterais e aplicaes clnicas dos inibidores da PDE5.

2 REVISO DE LITERATURA 2.1 Mecanismo de ao e perfil farmacolgico A PDE5 encontrada em grande quantidade no corpo cavernoso peniano e a fosfodiesterase mais abundante nesse tecido, sendo a principal responsvel por regular os nveis de GMPc local por hidrlise. Os nveis de GMPc circulantes modulam a atividade endgena do xido ntrico e consequentemente o tnus vascular sendo portanto, um alvo para intervenes teraputicas na disfuno ertil, visto que a ereo um processo hemodinmico (KUKREJA et al., 2005). O mecanismo fisiolgico da ereo peniana envolve a liberao de xido ntrico (NO) quando sob estmulo sexual. O NO secretado pelas terminaes nervosas no tecido peniano, assim como pelas clulas endoteliais ir ativar a enzima que converte a guanosina trifosfato (GTP) em guanosina monofosfato cclico, que por sua vez ir estimular a protena quinase G (PKG) a qual iniciar a cascata de fosforilao protica (KUKREJA et al., 2005; WRIGHT, 2006). A ativao da cascata de fosforilao protica ir resultar na diminuio do nvel dos ons de clcio intracelular, levando a uma dilatao das artrias que irrigam o pnis, relaxamento do msculo liso do corpo cavernoso e consequentemente a ereo (Figura 1). Os inibidores da PDE5 se assemelham estruturalmente a base guanosina do GMPc, ocupando o stio ativo da enzima, prevenindo a hidrlise desse segundo mensageiro e dessa forma contribuindo

para o aumento dos efeitos vasodilatadores do NO (KUKREJA et al., 2005; WRIGHT, 2006; UTHAYATHAS et al., 2007). Todos os inibidores de PDE5 compartilham o mesmo mecanismo de ao e somente so farmacologicamente ativos quando a sntese de GMPc ativada, sendo portanto o estmulo sexual necessrio para o sucesso teraputico da droga. No entanto, apesar de apresentarem o mesmo mecanismo de ao os inibidores de PDE5 possuem algumas diferenas farmacolgicas que se traduzem em diferentes efeitos clnicos (WRIGHT, 2006).

FIGURA 1 - Diagrama esquemtico ilustrando o mecanismo de ao dos inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). Fonte: Adaptado de WRIGTH (2006)

Existem atualmente trs frmacos inibidores de PDE5 no mercado, o citrato de sildenafil (Viagra), o vardenafil (Levitra) e o tadalafil (Cialis). O

citrato de sildenafil e o vardenafil possuem estruturas moleculares muito semelhantes, em contraste com a estrutura molecular do tadalafil (Figura 2). Essa diferena estrutural refletida nas propriedades farmacocinticas e seletividade para as isoenzimas da PDE do tadalafil (SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006).

FIGURA 2 - Estruturas moleculares dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. (a) Citrato de Sildenafil, (b) Vardenafil e (c) Tadalafil. Fonte: WRIGHT (2006)

Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 so rapidamente absorvidos do trato gastrointestinal. O citrato de sildenafil e o vardenafil atingem o pico de concentrao plasmtica em aproximadamente uma hora e tem uma meia vida de quatro horas sendo que a presena de comida, principalmente as ricas em gordura, pode atrasar a absoro dessas drogas. J o tadalafil leva duas horas

para atingir o pico mximo de concentrao plasmtica e apresenta uma meia vida de 17,5 horas, no entanto, a presena de contedo no trato gastrointestinal no interfere na sua absoro (WRIGHT, 2006; ODRIOZOLA et al., 2007). A concentrao necessria para cada agente inibir a atividade da PDE5 em 50% (IC50) de 3,7 nmol/L de citrato de sildenafil, 0,091 nmol/L de vardenafil, e 1,8 nmol/L de tadalafil. Isso traduz-se em diferentes doses recomendadas para o tratamento da disfuno ertil, quais sejam: 50-100mg de citrato de sildenafil, 10mg de vardenafil e 10-20mg de tadalafil (CARSON & LUE, 2005). Nenhum dos trs medicamentos age imediatamente aps serem ingeridos, demorando em mdia de 30 a 60 minutos e apresentando variaes entre os indivduos. Apesar de terem tempo de ao semelhante existem diferenas marcantes na durao dessa ao. O citrato de sildenafil e o vardenafil apresentam um tempo de ao de aproximadamente quatro a cinco horas, enquanto o tadalafil pode agir por at 36 horas, o que compatvel com sua meia vida de 17,5 horas (CARSON & LUE, 2005; WRIGHT, 2006). Quanto especificidade o vardenafil e o citrato de sildenafil so, respectivamente, trs e sete vezes mais seletivos pela PDE5 que pela PDE6, enquanto o tadalafil mais do que 700 vezes mais seletivo pela PDE5 o que anula os efeitos colaterais de distrbios na percepo das cores vivenciados por alguns usurios do citrato de sildenafil. A PDE6 uma isoenzima da famlia das fosfodiesterases existente na retina que desempenha um importante papel na traduo dos estmulos luminosos em impulsos nervosos. Por ser estruturalmente semelhante PDE5, a PDE6 pode ser inibida por frmacos inibidores de PDE5 (SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006). O tadalafil no entanto apresenta uma seletividade cinco vezes maior pela PDE11A quando comparado com o citrato de sildenafil e vardenafil. Porm, pouco se sabe sobre o papel fisiolgico dessa enzima, cuja distribuio restringese prstata humana e musculatura esqueltica, e o efeito inibitrio da sua atividade ainda no foi totalmente elucidado (UCKERT et al., 2006). Apesar de apresentarem diferenas farmacocinticas e quanto especificidade, no foram relatadas diferenas significativas quanto eficcia e segurana dos frmacos para o tratamento via oral da disfuno ertil dos

humanos. Entretanto as diferenas farmacocinticas existentes entre os frmacos podem afetar a preferncia dos usurios (SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006). Desde a aprovao do tadalafil e vardenafil em 2003, outras formulaes denominadas inibidores da PDE5 de segunda gerao tem sido investigadas, na esperana de que diferentes parmetros farmacocinticos possam refletir em menos efeitos colaterais e em contrapartida melhor eficincia. At o momento, a maioria dos novos inibidores da PDE5 exibiu perfis farmacocinticos similares aos frmacos de primeira gerao e apesar de aparentemente apresentarem resultados promissores in vitro, os dados clnicos ainda so insuficientes. Atualmente, nenhum desses foi aprovado para uso nos Estados Unidos, estando alguns aprovados para uso em seu pas de origem e outros ainda em teste clnico (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). O udenafil o nico dos inibidores da PDE5 de segunda gerao que j est sendo comercializado na Coria do Norte e com distribuio aprovada para a Federao Russa (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). A estrutura qumica do udenafil similar a do citrato de sildenafil e vardenafil. A concentrao plasmtica mxima do produto alcanada em 60 minutos e a meia vida varia de 11 a 13 horas, o que faz com que o mesmo tenha durao de ao intermediria aos demais inibidores (KIM et al. 2008). Na Coria do Sul tambm j est sendo disponibilizado o mirodenafil, um inibidor da PDE5 que demonstrou concentrao plasmtica e no corpo cavernoso maiores que dos frmacos disponveis no mercado, no entanto com efeitos colaterais semelhantes (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). O Avanafil (TA-1790, Vivus, Inc) outro inibidor da PDE5 de segunda gerao que encontra-se na fase III dos testes clnicos para aprovao nos Estados Unidos (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). O tempo decorrido para que sua ao inicie-se e sua meia vida plasmtica so menores que dos frmacos no mercado, no entanto os efeitos colaterais tambm so semelhantes (PETERSON, 2006). O lodenafil (carbonato de lodenafila, Cristlia produtos Qumicos e Farmacuticos Ltda., Brasil) um inibidor da PDE5 desenvolvido no Brasil. Os estudos completaram as fases II e III dos testes clnicos, demonstrando ter eficcia e segurana para o tratamento da disfuno ertil. Esse frmaco

apresenta estrutura qumica nica, com uma ponte de carbonato unindo duas molculas de lodenafil que so liberadas aps a ingesto para realizarem suas funes biolgicas. Esse frmaco apresenta concentrao plasmtica mxima em 80 minutos e meia vida de 2,4 horas. Os efeitos colaterais relatados durante a fase III foram os tpicos dessa classe de frmacos, no entanto McNAMARA & DONATUCCI (2011) ressaltaram que se faz necessrio um teste de 12 semanas completas para se estabelecer a real eficcia e segurana desse agente. O mais recente dos inibidores de PDE5 o SLx-2101, que se destaca entre os demais por ter um metablito ativo o SLx-2081. Estudos farmacocinticos revelaram tempo de concentrao plasmtica mxima de 60 minutos para o SLx2101 e de 2,8 horas para o metablito. A meia vida foi de oito a 13 horas para o SLx-2101 e de 9 a 14 horas para o SLx-2081 (PRINCE, 2006). Assim como o tadalafil apresenta tempo de ao longo (24 horas), o que garante maior liberdade ao usurio (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). 2.2 Efeitos colaterais Os efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfuno ertil utilizando inibidores da PDE5 so leves a moderados, existindo uma diferena mnima entre os frmacos disponveis. Os eventos mais comumente relatados esto relacionados vasodilatao sistmica e incluem dores de cabea, rubor facial, congesto nasal e dispnia (SEFTEL, 2004; GIULIANO et al., 2010). Esses efeitos colaterais so comuns ao citrato de sildenafil e vardenafil, visto que possuem estrutura molecular muito semelhante e consequentemente perfil farmacolgico semelhante. O rubor fcil, no entanto no foi relatado por pacientes medicados com tadalafil, porm alguns relataram ter dor nas costas aps o uso. Especula-se que esse efeito colateral do tadalafil seja advindo da reao cruzada que esse apresenta pela PDE11A presente na musculatura esqueltica (UCKERT et al., 2006). Como os inibidores da PDE5 so capazes de induzir leve vasodilatao sistmica a segurana da utilizao do frmaco por pacientes cardiopatas ou com risco cardiovasculares foi por muito tempo questionada. PADMA-NATHAN et al. (2002) e GIULIANO et al. (2010) avaliaram a segurana

farmacolgica do citrato de sildenafil e concluram que independentemente de estarem utilizando o frmaco para tratamento da disfuno ertil, os pacientes que relataram distrbios cardacos possuam um ou mais riscos cardiovasculares em funo de serem pacientes idosos. A nica contra indicao que PADMA-NATHAN et al. (2002) e GIULIANO et al. (2010) encontraram, aps revisarem uma grande quantidade de relatos, foi a utilizao do citrato de sildenafil concomitantemente com medicamentos doadores de nitratos, pois isso resultaria em uma exacerbao da vasodilatao e consequente hipotenso sistmica. Outra questo que preocupa os urologistas a reao cruzada que o citratro de sildenafil exibe com a PDE6 existente nos cones e bastonetes. A PDE6 a enzima responsvel por hidrolisar o GMPc na retina, o qual participa da fototransduo e consequentemente da percepo das cores. Desta forma os usurios relatam viso dupla, perda de percepo das cores e hipersensibilidade luz, no entanto so alteraes passageiras que na maioria das vezes estavam relacionadas a overdose e muito raramente conduziram a suspenso do uso do medicamento (PADMA-NATHAN et al., 2002). Oftalmologistas questionam se os inibidores da PDE5 poderiam causar alteraes hemodinmicas com repercusses oculares. SIU et al. (2000) no encontraram alteraes significativas sobre a hemodinmica ocular de pacientes que receberam o frmaco. KURAHASHI et al. (2002), SPONSEL et al. (2000) e METELITSINA et al. (2005) verificaram que o frmaco foi capaz de causar vasodilatao na circulao ocular. METELITSINA et al. (2005) ressaltaram a importncia de se pesquisar essa propriedade vasodilatadora do citrato de sildenafil sobre a circulao ocular, visto que essa pode ser de grande valia na teraputica de doenas oclusivas vasculares que comprometem o influxo sanguneo para o tecido retiniano, comprometendo a funcionalidade do mesmo. 2.3 Aplicaes clnicas 2.3.1 Urologia A eficcia do citrato de sildenafil e outras drogas inibidoras da PDE5

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tem sido avaliada em vrios testes clnicos para o tratamento de pacientes com diferentes causas de impotncia sexual, incluindo as psicolgicas, com nenhuma causa orgnica identificvel, assim como pacientes diabticos, com histrico de leso espinhal ou cirurgia plvica. Desde que foram aprovados para uso no tratamento da disfuno ertil os inibidores da PDE5 tem demonstrado serem drogas eficazes e seguras, tornando-se a primeira escolha dos urologista para o tratamento via oral de tal enfermidade (CORBIN, 2004; UCKERT et al., 2006). Os dados clnicos promissores do tratamento da disfuno ertil, inspiraram muitas pesquisas acerca da atividade moduladora do GMPc e AMPc em outros tecidos do trato geniturinrio como bexiga, prstata, uretra, assim como o tecido genital feminino (UCKERT et al., 2006). TINEL et al. (2006) pesquisaram o uso de inibidores da PDE5 para o tratamento da sndrome da hiperplasia prosttica benigna/sndrome do trato urinrio inferior (BPH/LUTS). Primeiramente eles determinaram por PCR a expresso do mRNA da PDE5 nos tecidos do trato urinrio inferior de ratos e testaram os efeitos da inibio da PDE5 na contratilidade da prstata, bexiga e uretra dos mesmos. Nessa etapa eles verificaram que a expresso mais elevada de mRNA da PDE5 foi na bexiga e uretra, em maior concentrao at mesmo que no tecido peniano, seguidos da prstata e verificaram que os inibidores da PDE5 foram capazes de reduzir a contratilidade desses tecidos (Figura 3). Para determinar o benefcio da utilizao dos inibidores da PDE5 em casos de sndrome do trato urinrio inferior decorrente de obstruo mecnica por prstata hiperplsica, TINEL et al. (2006) investigaram o efeito da inibio da PDE5 no crescimento das clulas estromais da prstata de humanos e notaram que o frmaco inibiu a proliferao das mesmas. Com esses resultados eles concluram que a PDE5 expressa nos tecidos do trato urinrio inferior e que a inibio da mesma induz ao relaxamento desses tecidos, inibi a proliferao das clulas do estroma da prstata humana e que, portanto os inibidores de PDE5 podem ser utilizados eficazmente para o tratamento da sndrome BPH/LUTS.

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FIGURA 3 - Expresso relativa do mRNA de PDE5 nos rins, bexiga, prstata, uretra corpo cavernoso de ratos. Dados de quarto experimentos. Fonte: Adaptado de TINEL et al. (2006). UCKERT et al. (2006) realizaram uma reviso de literatura com o intuito de descrever a perfil fisiolgico e farmacolgico das isoenzimas da fosfodiesterase, com ateno especial ao potencial das mesmas como alvos para o tratamento das desordens do trato urogenital dos humanos. Em relao aos inibidores de PDE5 eles relataram que alm de sua utilizao para tratamento da disfuno ertil e da sndrome BPH/LUTS, discute-se a sua aplicao no tratamento da disfuno sexual feminina. Relataram ainda que os testes prclnicos so favorveis ao papel desempenhado pela PDE5 na regulao da resposta vascular do trato genital feminino, no entanto, os estudos pr-clnicos so inconclusivos. OYAN et al. (2009) realizaram estudo com ces e ao final demonstraram potencial utilizao do citrato de sildenafil na urologia veterinria. Em sua pesquisa eles analisaram os efeitos da administrao de 50mg de citrato de sildenafil na ereo peniana, volume e caracterstica do smen de ces da raa Kangal. Verificaram que no grupo de ces tratados houve aumento do volume de smen e do tempo total de ejaculao, em contrapartida no houve diferena nas caracterstica espermatolgicas dos ces tratados e no tratados.

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Os pesquisadores ento concluram que o citrato de sildenafil pode ser utilizado em ces que apresentam problemas em responder a manipulao digital, para melhorar a ereo peniana e o sucesso da coleta de smen. 2.3.2 Cardio-Pneumologia A reduo da produo endgena de xido ntrico tem sido associada a hipertenso pulmonar em humanos. A concentrao de xido ntrico do ar expirado de pulmes de humanos portadores dessa enfermidade demonstrou ser menor do que em pessoas saudveis e estudos histopatolgicos de amostras de tecido pulmonar demonstraram que a enzima xido ntrico sintetase encontrada em menor quantidade nos pulmes de pacientes portadores de hipertenso pulmonar idioptica (WILKINS et al. 2008). Os inibidores da PDE5 agem aumentando a concentrao plasmtica de GMPc, aumentando portanto a atividade endgena do xido ntrico circulante, o que pode reduzir o tnus vascular de artrias e veias perifricas, vasos coronarianos e, em maior proporo, da circulao pulmonar, similarmente ao que ocorre no corpo cavernoso. Esse efeito vasodilatador na circulao pulmonar mostrou-se benfico para o tratamento da hipertenso pulmonar (KELLUN & STEPIEN, 2007; WILKINS et al., 2008; REFFELMANN & KLONER, 2009). A aprovao do citrato de sildenafil para esse fim teraputico ocorreu em junho de 2005. A formulao destinada ao tratamento da hipertenso pulmonar foi renomeada Revatio (citrato de sildenafil, Pfizer Limited, Sandwich, Kent, Reino Unido) com intuito de evitar confuses com o Viagra. O Revatio formulado em comprimidos brancos, arredondados com o equivalente a 20mg de citrato de sildenafil, para administrao via oral, enquanto o Viagra tem apresentaes de 25, 50 e 100mg em comprimidos em forma de losango e azuis. Entretanto os mdicos ainda encontram problemas para chegar a dosagem ideal o que demonstra que estudos ainda precisam ser realizados nessa rea (UTHAYATHAS et al., 2007; WILKINS et al., 2008). A investigao da utilizao dos inibidores da PDE5 para o tratamento da hipertenso pulmonar, ganhou fora a partir do momento que os pesquisadores perceberam dois efeitos diferenciados. O citrato de sildenafil

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capaz de reduzir a resistncia vascular da circulao pulmonar sem, afetar seu padro de ventilao/perfuso e at mesmo aumentando a oxigenao arterial. O segundo aspecto a PDE5 expressa em ventrculos direito hipertrofiados de pacientes portadores de hipertenso pulmonar. Considerando a hiptese de que os inibidores da PDE5 poderiam agir diretamente no ventrculo hipertrofiado, aumentando sua contratilidade e o dbito cardaco, esse seria um atributo muito valioso desses medicamentos. Especialmente considerando a importncia que a funo ventricular direita representa ao prognstico desses pacientes (WILKINS et al., 2008). GHOFRANI et al. (2004) compararam a curto prazo o impacto na hemodinmica pulmonar e sistmica e nos parmetros de troca gasosa que os inibidores da PDE5 causavam em pacientes com hipertenso pulmonar. Verificaram que os trs frmacos causaram significativa vasodilatao pulmonar, porm o vardenafil no mostrou ter tanta especificidade para a vasculatura pulmonar quanto o citrato de sildenafil e tadalafil. O citrato de sildenafil, no entanto, foi o nico capaz de melhorar a oxigenao arterial, porm os pesquisadores no conseguiram chegar a uma explicao plausvel para esse fato. Os mdicos veterinrios tambm j esto utilizando os inibidores da PDE5 para o tratamento da hipertenso pulmonar dos caninos. BACH et al. (2006) realizaram estudo retrospectivo a cerca de utilizao do citrato de sildenafil, na dose mdia de 1,9mg/kg para o tratamento de hipertenso pulmonar em 13 ces. Eles verificaram que os ces toleraram bem o tratamento, houve reduo dos sinais clnicos, com diminuio mdia de 16,5mmHg na presso da artria pulmonar e tempo mdio de sobrevida de 91 dias. Em estudo retrospectivo KELLUN & STEPIEN (2007) avaliaram o tratamento de 22 ces portadores de hipertenso pulmonar tratados com citrato de sildenafil. No houve mudanas nos parmetros avaliados, quais sejam: frequncias cardaca e respiratria, vertebral heart size (VHS), parmetros ecocardiogrficos e presso sangunea sistlica. O tempo de sobrevida dos ces variou de oito a 734 dias. Concluram que houve melhora da qualidade de vida dos animais refletida em tolerncia aos exerccios, melhora do padro respiratrio e tosse, diminuio da ascite em animais afetados e reduo ou at mesmo

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cessao dos episdios de sincope ou colapso. BROWN et al. (2010) tambm avaliaram a eficincia do citrato de sildenafil em diminuir a presso na artria pulmonar de ces portadores de hipertenso pulmonar. Para esse fim eles utilizaram 13 ces divididos aleatoriamente em dois grupos: tratamento e placebo. Eles notaram diminuio da presso na artria pulmonar dos ces do grupo tratado e do grupo placebo. Entretanto observaram melhora da qualidade de vida e da tolerncia ao exerccio dos ces tratados com citrato de sildenafil quando comparados com o grupo placebo. Os resultados positivos obtidos no tratamento da hipertenso pulmonar na medicina humana inspiraram pesquisas quanto a utilizao dos inibidores da PDE5 por pneumopatas que apresentam hipertenso pulmonar associada ou no ao exerccio. HOLVERDA et al. (2008) pesquisaram os efeitos agudos da administrao nica de 50mg de citrato de sildenafil na hemodinmica pulmonar e tolerncia ao exerccio de pacientes portadores de doena pulmonar obstrutiva crnica (COPD), com ou sem hiperteno pulmonar associada. Eles demonstraram que aps dose nica de citrato de sildenafil houve atenuao do aumento da presso pulmonar arterial mdia (PPAm), durante o exerccio em pacientes com COPD moderada a severa, independentemente da PPAm basal. No entanto, apesar de diminuir a ps-carga, os efeitos hemodinmicos pulmonares no foram suficientes para aumentar a frao de ejeo, dbito cardaco ou tolerncia ao exerccio. Entretanto, ressaltaram que pesquisas quanto aos efeitos crnicos do citrato de sildenafil sobre a funo cardaca e tolerncia ao exerccio dos pacientes com COPD so necessrias. A expresso de PDE5 foi tambm reportada nos cardiomicitos em proporo bem menor do que a encontrada nos pulmes. No entanto, por muito tempo a expresso de PDE5 nesse local foi negligenciada e ainda gera controvrsias. Segundo ZHANG & KASS (2011) diferenas entre os anticorpos e reagentes utilizados pelos diferentes pesquisadores que determinaram a expresso da PDE5 nos cardiomicitos pode ter originado os resultados discrepantes. O papel modulador desempenhado pelo GMPc na funo cardaca e

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em resposta ao estresse cardaco crnico reconhecido. O aumento dos nveis de GMPc pode servir como um freio aos cardiomicitos, reduzindo a hipertrofia, melhorando a sobrevida celular, funo mitocondrial e protegendo contra leses de isquemia/reperfuso (ZHANG & KASS; 2011). Sabe-se que a atividade anormal na via do xido ntrico est envolvida com na fisiopatogenia da insufucincia cardaca e que aumento na sntese de xido ntrico representa um alvo teraputico desejvel (GUAZZI et al., 2011). Os inibidores da fosfodiesterase, por aumentarem os nveis de GMPc, e a atividade endgena do xido ntrico, tm sido pesquisados como tratamento alternativo em pacientes com insuficincia cardaca, visto que muitos desses no respondem aos derivados de nitratos e peptdeos natriurticos (ZHANG & KASS; 2011). GUAZZI et al. (2011) pesquisaram os efeitos de 50mg de citrato de sildenafil, trs vezes ao dia durante um ano em pacientes com insuficincia cardaca e que j recebiam um tratamento base. Eles relataram que o tratamento foi bem tolerado em pacientes com insuficincia cardaca estabilizada e referiram melhora das funes diastlicas e do ventrculo esquerdo, bem como o remodelamento cardaco. No entanto, ressaltaram ao final que mais estudos precisam ser realizados para confirmar e estabelecer o verdadeiro impacto clnico desses resultados na teraputica da insuficinica cardaca. O tratamento da hipertenso refratria utilizando inibidores da PDE5 outro foco de estudos cardiolgicos. Apesar da combinao de drogas doadoras de nitratos e inibidores da PDE5 ser contra indicada, existe a possibilidade que essa possa ser benfica para o tratamento de pacientes hipertensos que no respondem bem teraputica isolada com doadores de xido ntrico. Baseados nessa possibilidade OLIVER et al. (2010) testaram os efeitos da combinao de citrato de sildenafil e mononitrato de isossorbida na presso arterial de pacientes com hipertenso refratria aos tratamentos previamente prescritos. Durante suas pesquisas, OLIVER et al. (2010) notaram que a combinao de citrato de sildenafil e mononitrato de isossorbida foi capaz de reduzir significativamente a presso arterial, sem no entanto produzir efeitos colaterais significativos. Tambm perceberam que a teraputica isolada de citrato de sildenafil ou mononitrato de isossorbida foi eficaz em diminuir a presso arterial, no entanto a combinao dos dois frmacos mostrou ser a terapia mais

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eficiente. Eles ento concluram que nesse grupo de pacientes, a combinao de inibidores da PDE5 e doadores de xido ntrico pode sim representar um tratamento alternativo eficaz. 2.3.3 Neurologia A PDE5 tambm foi encontrada em diversas partes do tecido cerebral (UTHAYATHAS et al., 2007). Os inibidores da PDE5 so capazes de atravessar a barreira hematoenceflica e foi demonstrado que a administrao de citrato de sildenafil elevou a expresso de GMPc na regio cortical do crebro de roedores (GOFF et al., 2009). Muitos autores relatam que os inibidores de PDE5 possam ter um potencial teraputico no tratamento de pessoas que sofreram derrame. Eles acreditam que esses medicamentos ao aumentarem o nveis locais de GMPc induzem a neurogenese, reduzindo os dficits neurolgicos desses pacientes, no entanto o mecanismo exato dessa ao ainda no foi totalmente elucidado (UTHAYATHAS et al., 2007; BEDNAR, 2008). UTHAYATHAS et al. (2007) ainda relataram a possibilidade dos inibidores da PDE5 terem propriedade angiognica e que a mesma produziria um ambiente favorvel para a recuperao do tecido cerebral lesado durante o episdio isqumico. Os inibidores da PDE5 alm dos potenciais neurognicos citados tem sido associados a melhora da memria a longo prazo. O mecanismo pelo qual essa melhora promovida ainda no foi bem esclarecido, no entanto existem vrias teorias que tentam explic-lo. Uma delas sugere que o aumento da perfuso cerebral por vasodilatao aumenta o metabolismo local de glicose, aumentando a atividade e consequentemente melhorando a memria (UTHAYATHAS et al., 2007). Outra teoria sugere que o acmulo de GMPc inicie uma complexa cascada envolvida na via N-metil-D-arginina-xidoNtrico-GMPc (NMDA-NOGMPc). Acredita-se que essa via intracelular da NMDA-NO-GMPc e sua hipofuncionalidade esteja associada a distrbios cognitivos envolvidos na consolidao da memria a longo prazo. Essa potencial ao tem instigado pesquisas quanto a utilizao dos inibidores da PDE5 por pacientes portadores de

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Alzheimer e outros distrbios cognitivos como a Esquizofrenia (UTHAYATHAS et al., 2007; GOFF et al. 2009). A esclerose mltipla outra enfermidade neurodegenerativa em que os inibidores da PDE5 podem ser utilizados com fins teraputicos. Acredita-se que o citrato de sildenafil protege pacientes da neurodegenarao promovida pela esclerose mltipla ao aumentar a perfuso da massa cinzenta cerebral e que a neurogenese induzida pelo frmaco possa tambm promover neuroproteo nesse pacientes (UTHAYATHAS et al., 2007).

3 CONSIDERAES FINAIS O perfil farmacolgico e o mecanismo de ao dos inibidores da PDE5 para o tratamento da disfuno ertil dos seres humanos so os aspectos que esto melhor estabelecidos na literatura mdica. Os estudos sobre os inibidores da PDE5 demonstraram que as drogas disponveis so seguras e eficientes. No entanto, outras aplicaes dessa classe de frmacos ainda precisam ser elucidadas, principalmente os efeitos cardiolgicos e neurolgicos. Algumas pesquisas j evidenciaram o grande potencial dos inibidores da PDE5 para teraputica dos cardiopatas quais sejam, tratamento da hipertenso pulmonar, insuficincia cardaca e hipertenso arterial refratria. Com esta reviso percebe-se que para melhor compreender a ao dos inibidores de PDE5 so necessrios estudos acerca da real distribuio tecidual das PDE5 no organismo dos mamferos, visto que at o momento os resultados apresentados envolvendo esse assunto so muito discrepantes e por vezes inconclusivos. A medicina veterinria j est testando as aplicaes clnicas dos inibidores da PDE5 para o tratamento da hipertenso pulmonar e at para melhorar a eficincia reprodutiva. Vale ressaltar, no entanto, que esses frmacos ainda podem apresentar potencial teraputico para o tratamento de outras enfermidades dos animais que no as citadas anteriormente, como por exemplo, a sndrome do trato urinrio inferior decorrente de obstruo mecnica por uma prstata hiperplsica, assim como foi demonstrado em seres humanos o que

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pode ser alvo de estudos futuros. Os inibidores de PDE5 so frmacos relativamente novos, com potencial teraputico tanto na medicina humana quanto na veterinria. Neste sentido v-se um campo imenso de pesquisas associadas para estas duas categorias mdicas que podero gerar frutos cientficos importantes para a compreenso do real perfil farmacolgico desses frmacos e consequentemente de suas potenciais aplicaes clnicas.

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