IMUNIDADE INATA

Prof. M. Cristina Abreu

Imunologia Bsica FMUP 11 Out 2012 Andr Borges da Silva Mariana Matias Maycoll Ferreira Vieira

SUMRIO
1. Resposta Imunolgica 2. Introduo 3. Barreiras 4. Fagocitose 5. Inflamao 6. Tipos Celulares 6.1. Neutrfilos 6.2. Moncitos e Macrfagos 6.3. Linfcitos NK 8. Recetores de Reconhecimento 9. Citocinas na Imunidade Inata 10. Sistema de Complemento 10.1. Fatores Humorais na Imunidade Inata 10.2. Nomenclatura 10.3. Vias: Clssica, das Lectinas e Alternativa 10.4. Vias de Ativao 10.5. Mecanismos Reguladores 10.6. Recetores

6.3.1. Vias Apoptticas

6.5. Outros Tipos Celulares 6.5.1. Clulas Dendrticas 7. Padres de Reconhecimento

10.7. Efeitos Biolgicos

11. Imunidade Inata vs. Imunidade Adaptativa

RESPOSTA IMUNOLGICA
Resposta biolgica agresso endgena ou exgena envolvendo componentes celulares e solveis que se organizam de forma a manter a homeostasia e adquirir resistncia a nova agresso.

INTRODUO
Imunidade Inata ou Natural
Imunidade Adaptativa ou Especfica

Sistema Imune

INTRODUO
Barreiras fisiolgicas Barreiras fagocticas

Barreiras anatmicas

Imunidade Inata

Barreira inflamatria

BARREIRAS

FAGOCITOSE

Macrfagos Eosinfilos Neutrfilos Moncitos

Vacolos:
Resposta oxidativa NADPH fagossoma oxidase -> ROS e RNS iNOS -> xido Ntrico (NO) Resposta no oxidativa Lisozima Proteases Defensinas BPI Catelicidinas

INFLAMAO
Resposta protectiva inespecfica dos organismos a uma agresso tecidular que visa eliminar a causa original da leso assim como as clulas necrticas resultantes

INFLAMAO

TIPOS CELULARES
Neutrfilos Moncitos e Macrfagos Linfcitos Natural Killer (NK) Outros Tipos Celulares

TIPOS CELULARES - NEUTRFILOS

Mais abundantes no plasma (100 Mil milhes/dia)
Primeiros a migrar para locais de infeo

Fagocitam micro-organismos opsonizados (p.ex: IgG, fragmentos complemento C3)

Eferocitose Recetores: Toll-like receptors: TLR2, TLR4. Outros recetores (ex: CR1, CR3)

TIPOS CELULARES MONCITOS E MACRFAGOS

Moncitos so precursores circulantes dos macrfagos

Macrfagos so caratersticos do tecido onde residem (ex: clulas Kupffer, clulas alveolares)
Ativao: Toll-like receptors (PAMPs de bactrias, fungos, vrus) e recetores de citoquinas (IFN-) Grandes produtores de mediadores inflamatrios (IL-1, IL-6, TNF-alfa, quimiocinas). Microglia tem papel central na gnese de doenas neurodegenerativas.

TIPOS CELULARES LINFCITOS NATURAL KILLER (NK)

Clulas linfides sem recetores especficos para antignios.

Respondem a infees virais e clulas tumorais.

Ativao: Modelo de sinais opostos: Sinais ativadores vs. sinais inibitrios Produo IFN- Apoptose: Via FasL Via Granzimas e Perforinas

Famlias: - Lectin-like - Immunoglobulin-like

Missing Self Model

VIAS APOPTTICAS

TIPOS CELULARES LINFCITOS NATURAL KILLER (NK)

TIPOS CELULARES OUTROS

Clulas apresentadoras de antignios (APCs)

Mastcitos Plaquetas Clulas Epiteliais

TIPOS CELULARES CLULAS DENDRTICAS

Ligao entre imunidade inata e adaptativa -> Interage com Th e Tc. Recetores: TLRs. Maturao: produo MHC classe II

Desencadeiam resposta oxidativa e no oxidativa aps fagocitose

Clulas plasmacitides (bao): Subgrupo de clulas dendrticas Produo de interfero tipo I

PADRES DE RECONHECIMENTO PAMPS, DAMPS & MISSING SELF MOLECULES

Pathogen-associated Molecular Patterns (PAMPs)
Cada um caraterstico de um grupo especfico de Micrbios Produzidos Unicamente por Micrbios Estruturas fundamentais para a Supervivncia, Integridade e/ou Patogenicidade Microbiana

Damage (Danger) Associated Molecular Pattern Molecules (DAMPs)

Libertadas (ou expostas) na Lise celular e Leso Tecidular Podem iniciar ou perpetuar a resposta imunolgica inflamatria no infecciosa

MISSING SELF MOLECULES

Ausentes em Clulas Infetadas ou Micrbios (expressas em Clulas Normais do Self)

RECETORES DE RECONHECIMENTO - PRRS

Protenas e Peptdeos Secretados e em Circulao
Peptdeos Antimicrobianos
Defensinas, LL-37

Lectinas
MBL, Ficolinas, Galectina

Colectinas Pentraxinas
MBL Protenas Surfactantes A & D
CRP, PTX3

Recetores Associados a Clulas

Toll-like Receptors (TLRs)
E Protenas Associadas (LBP, CD14 & MD2) *Listagem No Exaustiva

NOD-like Receptors (NLRs)

1&2

RIG-1-like Receptors (RLRs)

RIG-I, MDA5, LGP2

C-type Lectin Receptors Scavenger Receptors Dectins 1 & 2

MINCLE MR

Formyl Peptide Receptor (FPR)

CITOCINAS NA IMUNIDADE INATA

Mediadores responsveis pela comunicao entre leuccitos e, entre estes e outras clulas. Na Imunidade Inata, a sua principal fonte so os Macrfagos ativados (ao reconhecerem microorganismos)

Principais Citocinas da Imunidade Inata

TNF Quimiocinas
IFN- INFs Tipo I ( & )

IL-1

IL-6

IL-10

IL-12

IL-15

IL-18

SISTEMA DE COMPLEMENTO

FATORES HUMORAIS NA IMUNIDADE INATA

Interferes (Tipo I Tipo II)

Lisinabeta

Properdina (C3Convertase)

Lactopero xidase

Fatores Humorais

Fatores Quimiotcticos (C5a)

Lactoferrina Transferrina

Lisozima

SISTEMA DE COMPLEMENTO
Complemento intervm na imunidade inata e na imunidade adquirida

Protenas plasmticas ou de membrana

SORO Inativos = proenzimas/zimognios Constituem 5-10% das protenas

Hepatcitos Clulas epiteliais dos tractos GI e GU

Macrfagos

Fibroblastos

SISTEMA DE COMPLEMENTO - NOMENCLATURA

Protenas da Via : C1, C2, etc. Fator B, Fator D Hidrlise produz dois fragmentos : a e b a Fragmento mais pequeno b Fragmento maior Com a exceo de C2 O fragmento maior fica por perto Da interao entre os diferentes fragmentos surge a atividade enzimtica: C4b2a C4b em complexo com C2a e apresentando atividade enzimtica

SISTEMA DE COMPLEMENTO
Fase de Iniciao Fase de Amplificao Fase de Ataque Membrana

Via Clssica Via das Lectinas

Vias de Activao

Via Alternativa

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

Pressupe a existncia de uma resposta imunolgica adaptativa Formao de complexos antignioanticorpo

Protenas de Ativao

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

Anticorpo

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C1

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

Domnios Globulares Domnios CH2IgG ou CH3IgM

Unidades Enzimticas

3 Subunidades em forma de Y (18 cadeias polipeptdicas)

Unidade de Reconhecimento
Complexo estabilizado por Ca2+

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C1q

C1r

C1s

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C1r Protease Sernica
C1s C1- esterase

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C4

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C4a

C1s

C4

C4a (Propriedades de anafilatoxina) C4b

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C2

C4b

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C2b

C3C4b2a convertase

Complexo dependente de Mg2+

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C3

C5C4b2a3b convertase

C3 - Convertase

C3

C3a (Propriedades de anafilatoxina) C3b C5 - Convertase

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLSSICA

C5b C5a

C5a Propriedades de anafilatoxina C5b Ataque membrana

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA DAS LECTINAS

No necessita de complexo antignio-anticorpo para ser ativada componente do sistema de imunidade inata ativada pela ligao da MBL a resduos de manose presentes na superfcie dos microrganismos

Lectina de Ligao Manose

Subunidades (3 cadeias polipeptdicas) Domnios globulares CDR

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA DAS LECTINAS

MBL

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA DAS LECTINAS

MASP-1 MASP-2

MASP-2 C1r e C1s

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA DAS LECTINAS

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA DAS LECTINAS

C3

C5 C4b2a3b convertase

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA DAS LECTINAS

C5b C5a

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

No necessita de complexo antignioanticorpo para ser ativada componente do sistema de Imunidade Inata

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

C3a C3b

C3a difunde do local de ativao para atuar sobre recetores especficos C3b atua ligando-se s clulas alvo no local de ativao

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

C3b liga-se aos antignios ou s prprias clulas do hospedeiro

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

Fator B

C3bB Complexo dependente de Mg2+ Fator B C2

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

Fator D

C3 C3bBb convertase

Fator D

Fator B

Ba (papel quimiottico para os neutrfilos) Bb

C3bBb C3 - Convertase

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

Properdina

Fatores Reguladores H e I Properdina

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

Atividade Autocataltica

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

C3bBb3B

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIAS DE ATIVAO

Via Comum

Complexo de Ataque Membrana (MAC)

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIAS DE ATIVAO

C6 C8 C5b Complexo C5b6 C5b67 C5b678 C7

SISTEMA DE COMPLEMENTO VIAS DE ATIVAO

MAC

Complexo C5b678 rodeado por C9 polimerizado

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

Via Clssica Inibidor de C1 (C1-INH)
Anula a atividade enzimtica da C1-esterase, dissociando as subunidades C1q, C1r e C1s

Inibe a clivagem de C4 e C2 Ao reguladora sobre: a Bradicinina a Plasmina o Fator de Hageman ativado o Fator XIa

Angioedema Hereditrio

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

Via Clssica e das Lectinas C4bp + DAF + CR1
Ligam-se ao C4b e impedem a sua associao com o C2a Cofatores para a clivagem do C4b

Fator I
Cliva o C4b do complexo recmformado em C4c e C4d

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

Via Alternativa

Fator H + CR1 + MCP

Ligam-se ao C3b e impedem a sua associao com o fator B Cofatores para a clivagem do C3b

Sndrome Urmico Hemoltico

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

Via Alternativa Fator I
Cliva o C3b do complexo recm-formado em C3f e iC3b Cliva o iC3b em C3c e C3dg

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

C4bp + Factor H + CR1 + DAF

Libertam o componente da C3 convertase com atividade enzimtica (C2a ou Bb) do componente que se liga membrana (C4b ou C3b)

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

Protena S (Vibronectina)
Liga-se ao complexo C5b67 impedindo a sua fixao na membrana celular

HRF + MIRL

Ligam-se ao C8 do complexo C5b678, impedindo a ligao do C9

SISTEMA DE COMPLEMENTO MECANISMOS REGULADORES

SISTEMA DE COMPLEMENTO RECETORES

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS

Lise celular Opsonizao Clearance de Imunocomplexos

Libertao de mediadores inflamatrios

Neutralizao de Vrus

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS LISE CELULAR

ALVOS MAC

Bactrias Gram
Parasitas Vrus Eritrcitos Clulas nucleadas

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS LISE CELULAR

Mecanismos de Resistncia
E.COLI E
Presena de cadeias de polissacardeos na parede de bactrias gram-negativas impede a insero do MAC
SALMONELLA

Interao no-covalente de protenas da membrana com o sistema complemento impede a insero do MAC

GONORRHOEAE

NEISSERIA

AERUGINOSA

PSEUDOMONAS

Algumas bactrias gram-negativas produzem elastase que inativa a C3a e a C5a, evitando a induo da reao inflamatria

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS LISE CELULAR

Mecanismos de Resistncia
Nas bactrias gram-positivas, a espessa camada de peptidoglicanos impede a insero do MAC
STREPTOCOCCUS

A cpsula de algumas bactrias origina uma barreira que impede a atuao do complemento

STREPTOCOCCUS
PNEUMONIAE

VACCINIA VIRUS, HERPES SIMPLEX,

Alguns agentes produzem protenas reguladoras do complemento

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS OPSONIZAO

C3b
iC3b

C4b

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS CLEARANCE DE IMUNOCOMPLEXOS

Ligao de C3b aos complexos imunes

Ligao de C3b ao CR1 da membrana de eritrcitos

Transporte dos complexos para o fgado e bao para serem degradados

Lpus Eritematoso Sistmico

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS LIBERTAO DE MEDIADORES INFLAMATRIOS

Local de activao
C3a C4a Anafilotoxinas C5a

Aumento da expresso de molculas de adeso Atrao de leuccitos Levam os fagcitos a libertar enzimas, ROS, citocinas Induzem a desgranulao de mastcitos e basfilos: aminas vasoativas Induzem a contrao do msculo liso Aumentam a permeabilidade vascular Aumento da expresso de recetores para os fragmentos de C3 (CR1 e CR3)

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS NEUTRALIZAO DE VRUS

MAC Lise de vrus com envelope membranar
PROTENAS DO
COMPLEMENTO E/OU ANTICORPOS

Formao de um invlucro que impede a invaso do vrus

C3b

Formao de agregados vricos maiores, que diminuem a quantidade de partculas viricas em circulao Facilitao da ligao de partculas vricas a clulas que expressam o CR1

SISTEMA DE COMPLEMENTO EFEITOS BIOLGICOS RESUMO

IMUNIDADE INATA VS. IMUNIDADE ADAPTATIVA

IMUNIDADE INATA VS. IMUNIDADE ADAPTATIVA

OBRIGADO

PELA ATENO