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Os reguladores de Boas normas de fabricao (GMP) nos Estados Unidos, Canad, Unio Europia, Austrlia e China tm aprimorado seu foco nas prticas de qualidade usadas para armazenamento e distribuio. Conduzindo esta tendncia se encontra a mudana no pensamento em relao a regulamentao de sistema de qualidade por teste para sistema de qualidade por design, com nfase no nvel de risco para a qualidade do produto e a segurana do paciente. Devido globalizao da indstria, aumento da sensibilidade da temperatura dos biofarmacuticos e mudanas na tecnologia, outros drivers incluem maior demanda para locais de armazenagem.
Os reguladores nesses pases exigem "mapeamento" da temperatura e da umidade relativa dos almoxarifados onde produtos biocientficos so ambientalmente sensveis. Este guia passo-a-passo descreve como mapear um almoxarifado em conformidade com o internacionalmente reconhecido GMPs, incluindo outros que foram publicados ou revistos recentemente. (Veja no final deste documento citaes mais detalhadas sobre os regulamentos e orientaes do GMPs). Este guia, pode ser usado por qualquer organizao envolvida em armazenamento e distribuio de produtos sensveis temperatura e umidade em ambientes compatveis com o GMP. Baseia-se na vasta experincia da Vaisala em relao ao cliente na Amrica do Norte e Europa. Na verdade, as medies ambientais e industriais da Vaisala e produtos de monitoramento so utilizados em mais de 140 pases.
O plano mestre de validao deve Indicar os objetivos de validao. Identificar funes e responsabilidades de qualidade, metrologia e outros grupos de trabalho em processo. Identificar as atividades de validao, incluindo processos, equipamento e espao. Desenvolver procedimentos e documentao, incluindo a resposta da empresa, se deve ocorrer um desvio de temperatura ou umidade. Definir um agendamento de validao. Especificar o processo de aprovao de gerenciamento, especialmente para eventos adversos, como desvios fora da temperatura. Identifique os protocolos de controle de alteraes, desta maneira fica claro quando as alteraes como manuteno, nova construo, e reconfigurao de racks requerem revalidao. Nota Regulamentar: GMPs requerem a manuteno da temperatura e umidade dentro das recomendaes de armazenagem impressas sobre os rtulos dos produtos ou fornecidos por fornecedores de matrias-primas. Essas recomendaes so derivadas de propriedades qumicas conhecidas e ensaio de estabilidade.
Estes nove passos ajudar voc a projetar e executar um plano de mapeamento bem sucedido. Eles vo assegurar que voc leve em considerao os elementos mais importantes de validao, compreendendo, especialmente, onde temperatura e umidade representam riscos para a qualidade do produto. Seguindo estas etapas, voc estar no caminho certo para demonstrar a um inspetor regulamentar que a sua empresa est compatvel com GMP.
Localizao de sensores de controle HVAC. Por exemplo, um termostato localizado perto de uma fonte de calor ou frio pode fazer com que a temperatura do espao flutue excessivamente. Locais perto de fontes de calor ou frio, tais como telhado e paredes exteriores, janelas, e docas de carregamento. reas de trfego intenso, onde o produto ou equipamento movido. Mudanas sazonais de temperatura ou eventos climticos incomuns. Nota regulamentar: Voc pode obter a conformidade do GMP atravs da boa cincia e justificao slida da sua abordagem para identificao de riscos. Quanto mais consideraes o plano mestre de validao abordar, maior a probabilidade de que as suas justificativas estejam conformes.
um protocolo para o teste de mapeamento com a seguinte descrio e com as suas respectivas justificativas: Tipos de dados a ser gerado, por exemplo, temperatura, umidade relativa e intervalos de medio. Intervalos de cinco minutos oferecem mais dados para avaliar tendncias e modificar a configurao de almoxarifados (veja o passo 8). Uma vez que voc estiver satisfeito que a temperatura e a humidade estejam relativamente estveis, intervalos de 15 minutos podem ser adequados para o mapeamento final. Nmero de sensores a serem utilizados (Veja o passo 4: determinar distribuio do Sensor). Mapa de localizao do sensor. Durao do estudo. A sua justificativa e o protocolo podem apoiar uma srie de testes, cada um com durao de dois dias durante as operaes normais e em um fim de semana. Um protocolo diferente e igualmente justificvel pode especificar uma nica execuo ao longo de um perodo de duas semanas para explicar uma variedade de atividades, como abrir a porta da rea de carregamento no depsito. Requisitos de calibrao dos coletores de dados (especificado pelo fabricante). Intervalo aceitvel de variao ao longo do tempo e em todo o espao, que vai depender do produto armazenado. Limites aceitveis para desvios de temperatura ou umidade relativa do ar. Requisitos de informao. Nota regulamentar: Depois de desenvolver um protocolo, seguia-o de forma consistente. Se o protocolo for alterado, documente as razes.
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7 1 10 12 6 9 4
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Porta de carga
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Porta
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Figura 1. A distribuio uniforme de 15 sensores um padro tpico de mapeamento tridimensional de um espao pequeno.
Top View
Figura 2. Sensores colocados no meio das prateleiras refletem a real temperatura do produto. Neste exemplo, nove sensores esto localizadas em cada rack duplo deste almoxarifado medindo 30 metros por 30 metros por 15 metros.
mapeado em trs dimenses com 15 sensores. O protocolo deve definir limites sobre a distncia entre os sensores no superior a 6 metros. Ao mapear um grande depsito, coloque os sensores distantes um do outro 60m, com sensores adicionais nas zonas vulnerveis afetadas por correntes de ar das reas de carregamento, calor ou frio vindo das paredes exteriores, aquecimento solar das janelas, calor gerado pela iluminao artificial, circulao de ar do trfego ou do sistema HVAC, temperaturas extremas em reas mal isoladas, efeitos localizados de aquecedores de espao e ar condicionados e ar encanado das atividades tpicas de depsitos. Antecipando o fluxo de ar e as gradientes de temperatura pode variar dependendo se as prateleiras esto vazias ou abastecidas com produtos. Prateleiras mais altas esto sujeitas a gradientes de temperatura mais amplas, exigindo mais sensores de cima para baixo. Voc pode montar sensores em reas abertas (fora das prateleiras ou corredores, por exemplo) onde
estes se encontram convenientemente configurarados. Mas a convenincia no deve prevalecer sobre a eficcia. Sensores devem medir as condies a que esto expostos os seus produtos ou materiais. Se voc no tem os sensores voc precisa mapear um almoxarifado inteiro em um teste, Voc pode optar por mapear uma seo por vez. O mapeamento em sees leva mais tempo e voc pode estender o tempo de mapeamento para cada seo para compensar a incerteza de mapear o espao aos poucos. Para decidir, pese a proteo do equipamento a partir de uma abordagem de mapeamento por sees contra o tempo adicional necessrio para completar o projeto. Se a alta ou baixa umidade relativa do ar pode afetar adversamente a qualidade do produto ou material, em seguida, voc deve mapear para umidade relativa do ar, bem como a temperatura. Existem duas abordagens para determinar o nmero e a localizao de sensores de umidade relativa.
para os inspetores e auditores compreenderem facilmente sem explicao detalhada. Assim, os desvios de umidade relativa (causados, por exemplo, pela ativao de extintores de incndio ou outra umidade inesperada) sero mais fceis de identificar e explicar medindo-se a umidade relativa do ar diretamente. Nota regulatria: Compreender a variabilidade ambiental essencial para obter-se resultados bem sucedidos de mapeamento e gerenciamento de riscos em espaos de armazenamento de GMP.
A primeira abordagem usar relativamente poucos sensores de umidade, distribudos por todo o depsito (apenas um para cada seis sensores de temperatura) e confiar na uniformidade da temperatura para fazer com que, neste caso, a umidade esteja tambm dentro dos limites. Essa abordagem baseia-se em um histrico de mapeamento de temperatura em diferentes estaes do ano com resultados consistentes. Com este histrico, um especialista, com uma compreenso da cincia de medio de umidade, pode efetivamente fundamentar o caso a um auditor ou inspetor, que as medies de umidade no so necessrias em todos os pontos de dados. Se voc decidir seguir esta estratgia e reduzir o nmero de sensores de umidade, crucial colocar alguns sensores que voc necessita usar em reas com circulao de ar deficientes, entre os ventiladores de AVAC ou difusores e onde a temperatura mais varivel.
Estabilidade a longo prazo, particularmente para os sensores de umidade relativa, os quais so mais propensos deriva do que sensores de temperatura. Equipamentos de baixa qualidade talvez necessitem ser calibrados antes e aps cada utilizao. Data loggers estveis e de alta qualidade demonstraram manter a preciso por um perodo de doze meses ou mais entre as calibraes, poupando tempo e produzindo melhores resultados ao eliminar a necessidade de calibrao antes e aps cada utilizao. Alta preciso na faixa de uso. Os loggers da Vaisala, por exemplo, tm preciso 0,10 C (0.18F) em uma faixa de funcionamento de -90 85C (-130 185F), e a umidade relativa de 1 por cento. Calibrao rastrevel executada dentro do intervalo de medio. Ou seja, calibrado com equipamento usando uma cadeia ininterrupta de comparaes uma norma internacionalmente reconhecida como o do Instituto Nacional de Padres e Tecnologia. Certificado de calibrao do logger deve documentar todos os dados acima. Registros de calibrao claros, completos e acessvel.
Nota regulatria: O GMPs exige procedimentos escritos para calibrao, inspeo e verificao automatizada, equipamentos mecnicos e eletrnicos (21 CFR 111.25). Normas internacionais, tais como ISO/IEC 17025:2005 Requisitos Gerais de Competncia de Testes de Laboratrios de Calibrao so referncias de prticas recomendadas e reconhecidas para a calibrao.
Equipamento foi validado. Qualificao de instalao e a qualificao de operao (IQ/OQ) normalmente provido pelo fornecedor de equipamentos. O programa de acesso foi assegurado e autenticado. Privilgios de acesso ou permisses restringem-se a quem tem permisso para configurar o equipamento e usar o aplicativo O software l e grava o modelo do hardware e firmware, a verso e nmero de srie. O software pode identificar cada pea nica dos equipamentos. A rea do depsito em teste foi precisamente descrita. Os locais de data loggers so precisamente descritos. Um mapa desenhado auxilia a garantir uma consistente localizao dos subsequentes sensores em teste. Intervalos regulares de amostras foram determinados. Os intervalos normalmente executam entre 5 e 15 minutos. Durao do teste foi determinada. Todos os data loggers so definidos para comear e finalizar ao mesmo tempo. Os data loggers vinculam-se a um arquivo de trilha de auditoria para assegurar a rastreabilidade. Este um requisito essencial para mostrar que essa documentao confivel. Os data loggers foram posicionados em locais definidos. Nota regulatria: O GMPs requer a utilizao de equipamentos calibrados e registros para mostrar manuteno de padres aceitveis. Se voc tem os dados coletados sob forma electrnica, esses registros devem atender s normas para registros eletrnicos conforme definido na parte 11 da CFR 21, na CE anexo 11 e no Captulo 4 da Unio Europeia GMP. (Veja as regulamentaes e orientaes para mais detalhes.)
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Figura 3. O relatrio de mapeamento pode mostrar limites altos e baixos para visualizar rapidamente os critrios de aceitao.
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aumento de temperatura pode estar ligado a um certo espao de tempo, quando as portas de carga foram abertas. Tal variao pode indicar um risco da atividade de rotina no local de trabalho ou sugerem a necessidade de uma zona-tampo. Nota regulatria: A parte 11 do 21 CFR e anexo 11 do CE exigem que os registros computadorizados estejam disponveis, legveis, seguros e confiveis. melhor apresentar um resumo grfico com uma concluso de fcil compreenso do que um relatrio de difcil leitura que pode gerar dvidas adicionais.
Julho,quando as temperaturas so geralmente mais quentes. Mas se Julho sazonalmente frio, dependendo da regio ou pas, faz mais sentido atrasar o mapeamento at a poca quente em Janeiro. O plano de validao deve fornecer flexibilidade suficiente para captar extremos climticos. Por exemplo, dependendo do clima na sua rea, seu plano pode necessitar de mapeamento quando as temperaturas no vero excederem os 30 C e temperaturas no Inverno cairem abaixo de 0 C. Nota regulatria: A manuteno de registros teis parte integrante do adequamento ao GMPs. Os registros devem ser armazenados de forma segura, mas recuperados facilmente para reviso. Eles devem estar livres de lacunas e devem fornecer uma trilha de auditoria. Os registros podem ser em papel, meio eletrnico ou uma combinao destes. Se forem registros eletrnicos, devem satisfazer os requisitos da parte 11 da CFR 21 ou o anexo 11 do EC.
Resumo
As chaves para um mapeamento bem sucedido de um depsito, incluem criar e seguir um plano de validao e protocolo, com justificao lgica e cientfica para cada etapa. Alteraes no documento para o plano e protocolo. Identifique as reas de risco no seu almoxarifado para determinar a distribuio de sensores e a durao do mapeamento. Selecione uma tecnologia confivel e adequada para a tarefa. Modifique o espao de armazenamento para certificar-se de que voc pode validar um ambiente controlado Documente e agende os testes de mapeamento conta para alteraes no ambiente do depsito. Mantenha os registros de forma que eles estejam seguros e disponveis para a reviso. Documente que o protocolo foi seguido consistentemente e seus procedimentos reavaliados periodicamente.
Normas e orientaes
Os regulamentos de mapeamento de depsitos, tais como o ttulo 21 do CFR e normas europeias comparveis, exigim provas documentais se um ambiente est em estado de controle, adequado para os produtos armazenados neste local. Agncias reguladoras e organizaes independentes tambm emitem documentos de orientao no vinculativos, que fornecem mais detalhes do que os regulamentos na definio do GMP e o atual pensamento de regulamentao. No entanto, mesmo esses documentos de orientao podem estar atrasados em avanos na tecnologia. Em uma corrida para manter-se, as agncias reguladoras e grupos da indstria em todo o mundo constantemente reveem suas interpretaes do GMP, desenvolvendo novas normas e documentos de orientao. Portanto, imperativo manter-se a par dos padres de mudanas. Uma lista de normas e orientao para mapeamento aparece abaixo. destinada a ser til, mas no abrangente. Conferncia Internacional sobre Harmonizao: Sistema de Qualidade Farmacutica (2009) ICH Q10 Conveno Farmacolgica dos Estados Unidos: Dispositivos de Monitorao USP Captulo 1079 Boas prticas de Envio e Armazenamento (2011 - em reviso) Dispositivos de Monitorao USP Captulo 1118 Tempo, Temperatura e Umidade Sociedade Internacional de Engenharia Farmacutica: Guia de boas prticas ISPE Gerenciamento da Cadeia de Frio (2011)
Associao de Drogas Parenterais: Relatrio tcnico PDA No. 52 Orientao para a distribuio de boas prticas para a cadeia de abastecimento farmacutica (2011) Comisso Europeia: Orientaes EC sobre boas prticas de distribuio de medicamentos para uso humano (2011 - em reviso) Inspeo de Conveno Farmacutica e Regime de Cooperao de Inspeco Farmacutica: Guia PIC/S GMP Parte I: Requisitos Bsicos para Sees de Programas Medicinais 3.19 e 4.9 Guia PIC/S GMP Part II: Requisitos Bsicos para Sees de Ingredientes Farmacuticos Ativos 7.42 e 10.1 Cdigo de Regulamentos Federais U.S. FDA Ttulo 21: Armazenamento 21 CFR 820.150 Canad Saudvel: GUI 0069: Orientaes para controle de temperatura de produtos durante o transporte e armazenagem (2011) Seguem outras fontes pertinentes de regulamentos, normas e orientaes. Cdigo de Regulamentos Federais U.S. FDA - Ttulo 21: 21 CFR Parte 210 cGMPs para a fabricao, processamento ou armazenamento de drogas 21 CFR Parte 211 cGMPs para Produtos Farmacuticos acabados 21 CFR Parte 820 cGMPs para os Dispositivos Mdicos 21 CFR Parte 600 cGMPs para Produtos Derivados do Sangue
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21 CFR Parte 111 cGMPs para Suplementos Alimentares 21 CFR Part 11 cGMPS Registros e Assinaturas Eletrnicas 21 CFR 211.46, .68, .142, .194 Ventilao, Filtragem de ar; Equipamentos Eletrnicos, Armazenagem; Registros de Laboratrio Comisso Europeia: Boas prticas de fabricao, Eudralex Volume 4 Medicamentos Humanos e Veterinrios, Anexo 11: Sistemas Informatizados (2011) FDA U.S: Orientao para a indstria: Abordagem de Sistemas de Qualidade para Regulamentos Farmacuticos cGMP (2006) Farmacuticos para o Sculo 21 CGMPs Uma abordagem baseada no risco (2004) Conferncia Internacional sobre Harmonizao: ICH Q8 Desenvolvimento Farmacutico (2006) ICH Q9 Gerenciamento de Riscos de Qualidade (2006) ICH Apndice 2.4, Erros Humanos e Organizacionais e a Prioridade dos Registos Sociedade Internacional de Engenharia Farmacutica: ISPE GAMP 5: Uma Abordagem Baseada no Risco Compatvel com os Sistemas Informatizados GxP
Organizao Mundial da Sade: Relatrio WHO 908 Apndice 2 da ASTM ou Antiga Sociedade Americana para Testes e Materiais (formerly American Society for Testing and Materials): ASTM E2500 Guia Padro para Especificao, Design, e Verificao de Produtos Farmacuticos e Sistemas de Fabricao Biofarmacuticose Equipamentos (2007) Organizao Internacional para Padronizao: ISO/IEC 17025:2005 Requisitos Gerais Relativos Competncia de Laboratrios de Testes e de Calibrao ISO 10012:2003 Sistemas de Gesto de Medio ISO 14971:2007 Dispositivos Mdicos Aplicativo de Gerenciamento de Riscos
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