Revista de Cincias Farmacuticas Bsica e Aplicada

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., v. 28, n.1, p.1-9, 2007 ISSN 1808-4532

Utilizao de ciclodextrinas na formao de complexos de incluso de interesse farmacutico

Cunha-Filho, M.S.S.1*; S-Barreto, L.C.L.1
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Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica, Facultad de Farmacia, Campus Universitario Sur, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Espaa. Recebido 23/04/07 / Aceito 02/08/07

RESUMO As ciclodextrinas (CDs) constituem uma nova classe de excipientes farmacuticos com capacidade para formar complexos de incluso reversveis com molculas apolares. A habilidade das CDs em encapsular frmacos tem conseguido melhoras na biodisponibilidade, estabilidade e segurana de inmeras frmulas farmacuticas atualmente comercializadas. Esta reviso bibliogrfica compila os principais procedimentos empregados para a obteno de complexos de incluso em soluo e em estado slido utilizando CDs, discutindo seus diferentes aspectos. As tcnicas utilizadas para caracterizao e controle so analisadas criticamente quanto a suas aportaes e limitaes. Os aspectos relacionados sua utilizao pela indstria farmacutica tambm so abordados. Palavras-chave: ciclodextrinas; excipiente farmacutico; complexo de incluso; biodisponibilidade .

INTRODUO As ciclodextrinas (CDs) constituem uma nova classe de excipientes farmacuticos compostas por unidades de Dglucopiranose, que unidas originam estruturas cclicas troncocnicas. As CDs obtidas com maior rendimento, conhecidas como naturais, contm seis, sete e oito unidades de glicose, sendo denominadas de -ciclodextrina ( CD), -ciclodextrina ( CD) e -ciclodextrina ( CD) respectivamente. A estrutura espacial cnica e a orientao dos grupos hidroxlicos para o exterior conferem a estes acares cclicos propriedades fisicoqumicas nicas, sendo capazes de solubilizar-se em meio aquoso e ao mesmo tempo encapsular no interior da sua cavidade molculas hidrofbicas. Na rea farmacutica, este excipiente tem sido explorado principalmente no incremento da solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade de medicamentos. Tambm se pode destacar sua utilizao para mascarar odores e sabores desagradveis de certos frmacos, para reduzir ou eliminar irritaes oculares ou gastrointestinais e na preveno de interaes e incompatibilidades (Loftsson &

Brewster, 1996; Rajewski & Stella, 1996; Uekama, 2004). Um grande esforo tecnolgico empreendido nos ltimos anos, com um forte investimento em pesquisa, possibilitou importantes redues nos custos de produo viabilizando sua aplicao farmacutica. Alm das CDs naturais, surgiram promissores derivados semi-sintticos com elevada capacidade de reconhecimento molecular e solubilidade aquosa, como a hidroxi-propil- -CD (HP CD), a hidroxi-propil- -CD (HP CD), a sulfo-butil-ter- -CD (SB CD) e a metil- -CD randomizada (RM CD), ampliando suas possibilidades de utilizao. A incorporao das CDs em sistemas farmacuticos constitui uma realidade consolidada. Segundo estatstica recente, as associaes com CDs j foram estudadas com 515 princpios ativos, melhorando sua biodisponibilidade, estabilidade e segurana atravs da formao de complexos de incluso reversveis em gua (Szejtli, 2005). Mais de 30 medicamentos comercializados no mercado mundial contam com a presena deste excipiente em suas frmulas (Davis & Brewster, 2004; Loftsson & Duchene, 2007). A Tabela 1 relaciona a maioria das apresentaes comerciais disponveis, suas aplicaes e procedncias. A proposta desta reviso bibliogrfica sobre CDs discutir os aspectos relacionados com a produo de sistemas farmacuticos contendo estes oligossacardeos cclicos em escala laboratorial e industrial, e apresentar as tcnicas disponveis para a sua caracterizao e controle. Os requerimentos legais envolvidos na utilizao das CDs, assim como sua viabilidade comercial tambm so abordados.

MTODOS DE PREPARAO Em soluo aquosa A obteno de complexos frmaco-CD (F-CD) em soluo relativamente simples e rpida. O procedimento de preparao mais habitual consiste na solubilizao da CD em gua ou soluo tampo e posterior adio do composto ativo em excesso. A suspenso resultante permanece a temperatura constante, sob agitao, por um intervalo de

*Autor correspondente: Marclio Srgio Soares da Cunha Filho Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica - Facultad de Farmacia - Campus Universitario Sur - Universidad de Santiago de Compostela (USC) - 15782 - Santiago de Compostela - Espaa - Telefone: (34) 981-563100 ext 14876 - Fax: (34) 981-549148 - E-mail: marcilio@usc.es

Ciclodextrinas Tabela 1 - Medicamentos atualmente disponveis no mercado mundial contendo CDs.

Frmaco Benexate Dexametasona Iodine Nicotina Nimesulida Nitroglicerina Omeprazol PGE2 CD Piroxicam cido tiaprofnico leo de alho Cefalosporina Difenildramina Clordiazepxido Cisaprida Cetirizina Dextrometorfano
RM CD

Nome comercial Ulgut, lonmiel Glymesason Mena-Gargle Nicorette Nicogum Mesulid/Nimedex Nitropen Omebeta Prostarmon E Cicladol Brexin Surgamyl Xund/Tegra/Allide/ Garlessence Meiact Stada-Travel Transsillium Coordinax Prepulsid Cetirizin Rynathisol Aerodiol Clorocil

Indicao Antiulcerognico Analgsico Antisptico Reduo dos sintomas de abstinncia Antiinflamatrio Dilatador coronrio Antiulcerognico Induo de parto Antiinflamatrio Analgsico Arteriosclerose Antibitico Antiemtico Ansioltico Estimulante TGI Antialrgico Antitussivo Terapia hormonal Antibitico

Formulao Cpsulas Creme drmico Lquido tpico Comprimido sublingual/ Goma de mascar Sach oral Comprimido sublingual Comprimido Comprimido sublingual Comprimido/Sache/ Supositrio Comprimido Drgea Comprimido Comprimido mastigvel Comprimido Supositrio Comprimido mastigvel Soluo oral Spray nasal Colrio

Fabricante/Pas Teikoku/Japo Fujinaga/Japo Kyushin/ Japo Pharmacia Upjohn/Sucia Novartis/Itlia Nippon Kayaku/ Japo Betapharm/Alemanha Ono/Japo Masterpharma/Itlia, Chiesi/Italia Roussel-Maestrelli/Itlia Bipharm/Alemanha Meiji Seika/Japo Stada/Alemanha Gador/Argentina Jassen/B lgica Losan Pharma/Alemanha Synthelabo/Frana Servier/Frana Oftalder/Portugal

17-estradiol hemihidratado Cloranfenicol

SBCD

Ziprasidona Voriconazol Indometacina Itraconazol Mitomicina

Zeldox/Geodon VFEND Indocid Sporanox Liquid Mitozytrex/ MitoExtra Prastandim/ Edex/Viridal Pansporin T Opalmon/ Prorenal Voltaren Ophtha Cardiotec

Antipsictico Antimictico Antiinflamatrio Antifngico Antineoplsico

Soluo parenteral Soluo parenteral Colrio Oral Soluo parenteral

Pfizer/EUA Pfizer/EUA Merk Sharp & Dohme/ UE Janssen/Blgica Novartis/Suia Ono/Japo Schwarz Pharma/Alemanha Takeda/Japo Ono/Japo , Dainippon Pharma/Japo Novartis/ Sua Bracco/EUA

HPCD

PGE1 a CD Cefotiam-hexatil 3-metoxi Limaprost

Vasodilatador Antibitico Vasodilatador Antiinflamatrio e Analgsico Diagnstico

Soluo parenteral Comprimido Comprimido

HP CD

Diclofenaco sdico Tc-99 Teboroxime

Colrio Soluo parenteral

tempo suficiente para atingir o equilbrio termodinmico de encapsulao (Rajewski & Stella, 1996). Alguns produtos necessitam vrios dias, enquanto que outros requerem apenas algumas horas. Tcnicas auxiliares, como a utilizao de ultrasom, conseguem acelerar o processo de equilbrio e so comumente utilizadas. A formao de complexos um processo exotrmico e a reduo da temperatura normalmente favorece a sua formao (Loftsson & Brewster, 1996). A adio de cosolventes, na maioria das ocasies, diminui a capacidade

de encapsulao de frmacos devido a uma competio que se estabelece pela cavidade hidrofbica da CD (Pitha et al., 1992). Em estado slido A estrutura slida de misturas binrias entre frmaco e CD pode ser bastante diferente das encontradas em solues aquosas. Nestas, h um equilbrio dinmico entre as molculas em um meio polar, enquanto que os sistemas

Ciclodextrinas slidos so estticos e sofrem limitada influncia do seu contedo aquoso residual. A maioria dos mtodos de preparao de complexos slidos inclui diferentes graus de solubilizao como etapa intermediaria do seu processo de obteno. A presena da gua solubiliza os componetes e favorece a interao hidrofbica entre a molcula hspede e a CD. Em alguns casos, a gua fomenta a formao de pontes de hidrognio entre os grupos hidroxlicos e auxilia a captao e manuteno do frmaco na cavidade da CD, fazendo parte da estrutura cristalina do complexo no estado slido (Hedges, 1998). Os sistemas farmacuticos slidos contendo frmaco e CD so estruturas heterogneas que podem estar constitudas pelos seus componentes individuais no complexados, e/ou por diferentes tipos de associaes entre eles, como na forma de complexos de incluso de diferentes estequiometrias e nveis de incluso ou como agregados com varivel estado cristalino ou amorfo. Por esta razo, a eficincia de complexao (relao entre frmaco livre e complexado) destes sistemas completamente dependente do processo de preparao. Devido s caractersticas particulares inerente a cada sistema binrio F-CD, no existe uma tcnica geral de preparao. As condies devem ser definidas para cada molcula hspede. Nesta seo sero discutidos os mtodos mais comumente utilizados na obteno de complexos slidos, avaliando os diferentes aspectos envolvidos. Mistura fsica Este mtodo baseia-se na simples mistura dos componentes sem adio de gua. Em alguns casos so necessrios vrios dias para detectar-se a formao de complexos de incluso. Em geral um mtodo de complexao pouco eficiente, restrito a princpios ativos lquidos, como a essncia de limo, que atua como solvente, propiciando a encapsulao dos leos essenciais em escassos minutos (Hedges, 1998). Malaxagem Consiste em formar uma pasta a partir da adio da mnima quantidade de lquido (gua ou misturas etanoaquosas) suficiente para umedecer a mistura em p de frmaco e CD. Em escala laboratorial, realizada em um almofariz com auxlio de um pistilo (Fernandes & Veiga, 2002; Cirri et al., 2005b; Cunha-Filho et al., 2007). Industrialmente, a mistura de componentes efetuada em uma malaxadora. A secagem do material pode ser feita em estufa ou diretamente na malaxadora acompanhada de pulverizao para uniformizar o tamanho de partcula. Variaes desta tcnica utilizando extrusores de calor ou granuladores de leito fluidizado so reportadas (Suzuki et al., 1993; Zema et al., 2001; Mura et al., 2005). Devido simplicidade, ao elevado rendimento e facilidade de transposio de escala, este mtodo um dos mais utilizados na indstria farmacutica, ainda que sua eficincia de complexao seja inferior a conseguida com outras tcnicas. Atomizao Representa um dos mtodos mais empregados para produzir complexos de incluso a partir de uma soluo. A mistura parcial do sistema e a rpida eliminao de gua propiciam uma eficincia de complexao elevada. Alm disso, esta tcnica permite controlar o tamanho de partculas obtido em intervalos bastante estreitos, fundamental, por exemplo, para obteno de ps de administrao pulmonar (Vozone & Marques, 2003). O baixo rendimento e o estresse trmico so algumas das limitaes desta tcnica (Fernandes & Veiga, 2002). Liofilizao Consiste na eliminao de solvente dos sistemas em soluo, atravs de um prvio congelamento e posterior secagem a presses reduzidas. Esta tcnica permite a obteno de complexos de incluso com elevado rendimento e um baixo estresse trmico. Geralmente se obtm ps secos, amorfos e com elevado grau de interao frmaco-CD (Cao et al., 2005; Ventura et al., 2005; Rodriguez-Perez et al., 2006). Apresenta como desvantagens, o longo tempo de processamento e as ms caractersticas de fluxo do material obtido. Coprecipitao Esta tcnica parte de uma soluo de frmaco e CD em condies muito prximas a saturao e atravs de mudanas bruscas de temperatura ou adio de solventes orgnicos, se obtm a precipitao do material em forma de complexo de incluso. Os cristais obtidos so coletados por centrifugao ou filtrao (Miro et al., 2000). Este mtodo bastante utilizado em escala laboratorial, sendo frequentemente empregado na obteno de complexos de incluso cristalinos com a CD. No entanto, o baixo rendimento conseguido em escalas maiores, o risco de formao de complexos de incluso com solventes orgnicos e o longo tempo do processamento (um a trs dias) torna-o pouco atrativo em escala industrial (Hedges, 1998). Fluidizao supercrtica Constitui um dos mtodos mais inovadores de obteno de complexos em estado slido. O desenho de partculas empregando CO2 em estado supercrtico confere aos materiais obtidos por esta tcnica, caractersticas nicas quanto interao (Palakodaty & York, 1999). Apesar de ser um mtodo atxico (no utiliza solventes orgnicos), rpido, quimicamente estvel (utiliza temperaturas moderadas), de baixo custo de manuteno e com promissores resultados descritos na literatura, ainda uma tcnica experimental e que apresenta um custo inicial bastante elevado (Junco et al., 2002; Al-Marzouqi et al., 2007).

Ciclodextrinas CARACTERIZAO DOS COMPLEXOS DE INCLUSO As propriedades fsico-qumicas do frmaco e da CD livre so relativamente diferentes das que possuem estes compostos quando esto complexados. Partindo deste conceito, qualquer metodologia que tenha sensibilidade suficiente para medir estas diferenas pode ser utilizada para caracterizar estes complexos sob diferentes pontos de vista, possibilitando completar este complexo quebra-cabea e permitindo direcionar os fenmenos de incluso de acordo com as necessidades. A seguir, se descrevem os mtodos mais empregados na caracterizao dos complexos em estado dinmico (em soluo) e em sua forma esttica (estado slido). Caracterizao de complexos em soluo Diagramas de solubilidade de fases A teoria desenvolvida por Higuchi e Connors em 1965 constitui a aproximao mais utilizada na caracterizao de complexos de incluso em soluo. Baseia-se na medio do efeito de complexao na solubilidade do substrato e permite fazer inferncias sobre a estequiometria de incluso e estimar uma constante relacionada com o grau de estabilidade do complexo formado (Higuchi & Connors, 1965). Segundo esta teoria (Figura 1), se classificam como perfis do tipo A, quando a solubilidade do substrato aumenta com o incremento da concentrao de CD. Quando o complexo de primeira ordem com respeito CD e de primeira ou superior ordem com respeito ao substrato, um perfil tipo AL obtido. Se o complexo formado de primeira ordem em relao ao frmaco, mas de segunda ou superior ordem em relao CD, o perfil de solubilidade obtido possui um desvio positivo da linearidade, sendo classificado como diagramas do tipo AP. Perfis do tipo AN possuem interpretao mais complexa devido multiplicidade de fenmenos que podem ocorrer. Perfis do tipo B so obtidos com a formao de complexos de baixa solubilidade aquosa, em alguns casos, inclusive inferior da molcula hospedeira e que precipitam medida que h encapsulao. Apesar de sua extensa utilizao na caracterizao de complexos F-CD, os resultados obtidos por esta tcnica, em vrias ocasies, no se confirmam por mtodos mais sensveis quanto aos fenmenos moleculares, como a RMN discutida a seguir. Esta limitao deve estar relacionada complexidade dos fenmenos que ocorrem entre o frmaco e a CD, como a formao de complexos de no incluso e agregados moleculares com repercusso na solubilidade do frmaco (Loftsson et al., 2004). Espectroscopia de Ressonncia Magntica Nuclear (RMN) Representa uma das ferramentas mais poderosas para caracterizao de complexos de incluso em soluo (Schneider et al., 1998). Esta tcnica fornece informaes estruturais nicas sobre estequiometria, constantes de estabilidade e orientao molecular do frmaco dentro da cavidade da CD (Fielding, 2000). A espectroscopia monodimensional de prtons sem dvida a mais utilizada para este tipo de estudo, devido facilidade de interpretao e sensibilidade para os fenmenos de complexao. Os desvios qumicos nos prtons diretamente envolvidos na encapsulao fornecem inportantes informaes sobre a geometria de complexao (Cameron & Fielding, 2001). Os experimentos bidimensionais permitem o detalhamento estrutural de complexas estruturas contendo CDs modificadas com grau de substituio varivel (Cobas & Martin-Pastor, 2004). Espectroscopia de fluorescncia e de UV-VIS Os mtodos espectrofluorimtricos se caracterizam por conseguir realizar medidas quantitativas com elevada sensibilidade. Esta capacidade converte esta tcnica em potencial candidata aos estudos dos fenmenos de incluso. Correlaes lineares tm sido conseguidas a partir das mudanas no sinal de fluorencncia de frmacos encapsulados (Manzoori et al., 2005). De forma menos frequente podem-se encontrar mudanas detectveis tambm nas medidas de absorbncia do espectro UV-VIS para alguns princpios ativos na forma de complexo (Zia et al., 2001). Modelagem molecular A aplicao da qumica computacional na simulao molecular ao nvel atmico (modelagem molecular) est bastante desenvolvida e possui vrias aplicaes em qumica farmacutica no desenho de frmacos e nos estudos in silico. Esta aproximao terica permite racionalizar e complementar a observao experimental com um enfoque molecular. Sua aplicao no estudo dos fenmenos de incluso F-CD relativamente recente e est limitada devido ao tamanho e flexibilidade das molculas de CD e da multiplicidade de interaes em meio aquoso, o que obriga a introduzir um grande nmero de restries aos modelos matmaticos utilizados pelos programas de computador (Lipkowitz, 1998). Em geral, uma boa correlao com os
[Frmaco dissolvido]

[Ciclodextrina]

Figura 1. Perfis de solubilidade segundo a teoria de Higuchi e Connors. Sendo So a solubilidade intrseca do frmaco em ausncia de ciclodextrina. 4

Ciclodextrinas dados experimentais conseguida, possibilitando a representao da conformao tridimensional mais estvel do complexo de incluso (Pose-Vilarnovo et al., 2001; Cirri et al., 2005a). Como exemplo, mostra-se na Figura 2 o modelo terico de maior estabilidade do complexo de piroxicam com a CD. de modelos matemticos, como a integrao das bandas por equaes lorenzianas, tornam possvel obter informaes mais confiveis sobre a conformao espacial dos complexos de incluso (Iliescu et al., 2004). Tcnicas cristalogrficas com Raio X Entre as tcnicas cristalogrficas, a difrao de raio X do p (XRPD) a mais empregada devido a sua simplicidade e rapidez. Uma comparao dos difratogramas do sistema tratado com o perfil difratomtrico dos seus componentes separados e em mistura fsica realizada. Diferenas nas amostras tratadas, como surgimento ou desaparecimento de picos ou mudanas nas intensidades relativas, constituem indcios de formao de complexos (Cao et al., 2005). Inferncias quantitativas sobre o grau de cristalinidade dos sistemas tambm podem ser realizadas. Outra tcnica cristalogrfica mais sofisticada, o ensaio de difrao de raios X do monocristal, o nico capaz de estabelecer com preciso a estrutura geomtrica do cristal formado conforme mostram nossos resultados (Cunha-Filho et al., 2006). No entanto, possui importantes limitaes como a dificuldade de obteno de um cristal isolado com tamanho adequado ao ensaio, a complexa anlise dos dados e os elevados custos envolvidos. Tamanho e morfologia das partculas Diversas metodologias esto disponveis para medir a forma e a distribuio do tamanho de partculas, partindo das tcnicas mais simples, como a tamizao e os mtodos de sedimentao, ou utilizando mtodos mais complexos, como a microscopia tica ou eletrnica de varredura e os mtodos de difrao de laser (Fernandes et al., 2002; Cirri et al., 2005b). Estas tcnicas fornecem informaes sobre o grau de interao entre componentes e permitem relacionar as propriedades morfolgicas dos complexos de incluso com sua conduta de compresso ou seu perfil de dissoluo. Para ps de administrao pulmonar, o controle do tamanho de partcula assume uma importncia ainda maior e medies aerodinmicas podem ser realizadas com aparatos especficos para este tipo de administrao (Vozone & Marques, 2003; Almeida & Cabral Marques, 2004). Os mtodos comentados so teis no desenvolvimento inicial dos complexos e tambm constituem uma ferramenta importante no controle da qualidade ao nvel industrial de produo. Molhabilidade Os complexos de incluso, em geral, possuem excelentes caractersticas de umectao, por isso os ensaios de molhabilidade so capazes de diferenciar facilmente os complexos de incluso verdadeiros, de simples mistura mecncias de frmaco e CD. Um dos mtodos mais simples para esta aferio realizado com tubos capilares contendo amostras colocadas em uma soluo aquosa com corante. A

Figura 2. Modelizao molecular do complexo piroxicam- CD.

Caracterizao de complexos slidos Mtodos trmicos A anlise trmica dos sistemas slidos contendo CDs uma das formas mais utilizadas para estudar suas interaes com molculas hspedes (Cabral Marques et al., 1990). Apesar de algumas limitaes e da necessidade de utilizar outras tnicas complementares para uma informao mais precisa, este ensaio consegue, em muitos casos, proporcionar informaes quantitativas quanto ao grau de complexao, alm de informaes valiosas da estabilidade do sistema e de sua cristalinidade. Conforme mostra a literatura (Veiga et al., 1998) e os dados obtidos pelo nosso grupo de pesquisa (Cunha-Filho et al., 2007). Entre os mtodos mais utilizados, pode-se citar a termogravimetria (TG), os sistemas termoanalticos (TAS), a cromatografia piroltica de gases e destacadamente, a calorimetria diferencial exploratria (DSC). Tcnicas espectroscpicas As tcnicas de espectroscopia de infravermelho com transformada de Forrier (FTIR) e RAMAN so bastante utilizadas na caracterizao de sistemas slidos com CDs, por serem determinaes rpidas e precisas, ainda que a informao conseguida por este ensaio apresente limitaes. A dbil natureza dos fenmenos envolvidos na complexao torna os desvios e mudanas de intensidade das bandas correspondentes aos grupos qumicos do frmaco ou da CD bastante sutis, requerendo uma cuidadosa interpretao dos dados (Hedges, 1998). Melhorias importantes na preciso e sensibilidade dos equipamentos mais recentes e a utilizao

Ciclodextrinas porcentagem de migrao do volume de gua registrada em funo do tempo (Fromming & Szejtli,1994). Medidas quantitativas mais precisas podem ser obtidas atravs da medio do ngulo de contato. Quanto melhor a capacidade de umectao do complexo, menor o ngulo obtido (Taneri et al., 2003; Gargallo et al., 2006). Propriedades de dissoluo Os estudos de dissoluo constituem um dos mais importantes testes in vitro, uma vez que fornecem informaes que permitem relacionar de forma mais estreita as possveis melhoras na biodisponibilidade do frmaco na forma de complexo. Este ensaio evidencia no somente os incrementos de solubilidade intrnseca conseguidos pela encapsulao molecular do frmaco, mas tambm permite o estudo cintico da liberao. O procedimento experimental costuma seguir requerimentos farmacopicos e obedecem as condies Sink, no entanto, variaes deste mtodo so admitidas quando coerentemente justificadas segundo diferentes autores (Fernandes et al., 2002; Mura et al., 2005) e tambm dados de nossos experimentos (Cunha-Filho et al., 2007). ASPECTOS BIOFARMACUTICOS Na administrao oral de complexos F-CD, a diluio provocada pelos fluidos gastrointestinais, promove a dissociao do complexo, com o estabelecimento de um equilbrio dinmico extremamente rpido. As CDs funcionam como transportadores, carregando as molculas de frmaco hidrofbicas em soluo at as membranas celulares lipoflicas para sua absoro, e permanecendo nos fluidos aquosos. O elevado tamanho das CDs e de seus complexos de incluso e sua superfcie fortemente hidroflica, tornam a absoro desta molcula praticamente insignificante (Rajewski & Stella, 1996). A toxicidade das CDs esta diretamente vinculada absoro sistmica e consequentemente dependente da via de administrao. Na adminstrao oral de CDs, estudos comprovam sua inocuidade a elevadas doses (American Pharmaceutical Association, 2006). Para a CD, a administrao de preparados por via endovenosa provoca precipitao microcristalina desta CD nos rins devido a sua limitada solubilidade, alm da formao de complexos com o colesterol, provocando srios danos renais (Davis & Brewster, 2004). ASPECTOS LEGAIS DE SUA UTILIZAO A utilizao das CDs em medicamentos relativamente recente e ainda no existe um consenso quanto ao seu papel nas preparaes farmacuticas. Atualmente est classificado como excipiente, no entanto existem muitas opinies que lhe situaria como protagonistas da teraputica (American Pharmaceutical Association, 2006). A aprovao das CDs naturais como aditivo alimentar seguro j existem h vrios anos e reconhecida pelas principais autoridades sanitrias americanas, europias e japonesas (Loftsson & Duchene, 2007). Monografias de sua utilizao como excipiente pode ser encontrada nas principais farmacopias e compndios da rea (Martindele, 2005; RFE, 2005; USP, 2006). No entanto, para as CDs derivadas, poucas especificaes oficiais esto publicadas. A HP CD foi recentemente incorporada a farmacopeia europia e americana e uma monografia sobre a SB CD pode ser encontrada na ltima edio do Handbook de excipientes farmacuticos (American Pharmaceutical Association, 2006). As corporaes farmacuticas detentoras das patentes e produtoras de CDs tm investido muitos recursos na elaborao de dossis tcnicos de segurana, com especial enfoque na administrao parenteral das CDs modificadas, que j aparecem incorporadas em alguns preparados injetveis comerciais. VIABILIDADE INDUSTRIAL Vrios aspectos so considerados no momento de formular um medicamento contendo CD em escala industrial. A Tabela 2 resume algumas das caratersticas de interesse farmacutico das CDs mais utilizadas. Os avanos na tecnologia industrial permitem fabricar CDs naturais com elevado grau de pureza, no entanto, as CDs modificadas esto constitudas de uma mistura de numerosos ismeros e homlogos e sua composio pode variar consideravelmente de acordo com o fabricante. Apesar disso, o carter heterogneo destas CDs contribui para sua elevada solubilidade aquosa e no constitui um fator que limite sua utilizao industrial. Os critrios de segurana esto rigorosamente controlados, por exemplo, para preparaes parenterais, o contedo de CD no substituda, txica por esta via, est restrita a nveis bastante baixos. Mais de 1500 derivados de CDs j foram

Tabela 2 - Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel farmacutico.
Propriedades Preo Pureza Restries toxicolgicas Capacidade de incluso de frmacos Solubilidade aquosa intrnseca +++ Excelente; ++ boa; + m. a-CD ++ +++ +++ + ++ -CD +++ +++ + +++ + RMCD + + ++ +++ +++ HP CD + + +++ +++ +++ HPCD + + +++ +++ +++ SBECD + + +++ +++ +++

Ciclodextrinas sintetizados (Szejtli, 1998) apresentando potenciais melhorias nas suas propriedades de solubilizao e segurana para diferentes vias de administrao. Apesar disso, os elevados custos de pesquisa, produo e regularizao envolvidos para as CDs modificadas limitam sua incorporao ao mercado farmacutico. A CD a mais utilizada nas formulaes comerciais atualmente disponveis, apesar das suas caractersticas desfavorveis (Tabela 2). Os critrios teraputicos ainda so secundrios quando se consideram os custos de produo, portanto no coincidncia que a CD esteja cotizada em aproximadamente 5 US$/Kg, enquanto que as CDs modificadas esto situadas entre 300 e 500 US$/Kg (Biwer et al., 2002; Szejtli, 2004). ABSTRACT Use of cyclodextrins to form inclusion complexes of pharmaceutical interest Cyclodextrins (CDs) have found application in a new family of pharmaceutical excipients with the ability to form reversible inclusion complexes with non-polar molecules. CDs capable of encapsulating drugs have led to improvements in the bioavailability, stability and safety of several dosage forms on the market. The main procedures employed to produce CD inclusion complexes, both in dissolved and solid forms, are brought together in this review of the literature and several aspects of these methods are examined. The techniques used in research and quality control of CD formulations are analysed critically with respect to their particular features and limitations. Aspects of their use in the drugs industry are also discussed. Keywords: cyclodextrin; pharmaceutical excipient; inclusion complex; bioavailability

CONSIDERAES FINAIS Vrias tcnicas de preparao foram desenvolvidas para formao de complexos de incluso com CD, permitindo sua elaborao com uma enorme variedade de molculas hospedeiras. Destacam-se os processos de liofilizao e atomizao, por possibilitar a obteno de complexos em estado slido com elevada eficincia de complexao em escala industrial. A utilizao de novas tcnicas de desenho de partculas que favoream a interao entre seus componentes, como fludo supercrtico, assim como variaes nos procedimentos das tcnicas mais tradicionais, tm sido pesquisadas tendo como objetivo potencializar o efeito solubilizante das CDs e direcionar o equilbrio de complexao, de maneira a conseguir o perfil biofarmacutico desejado. As ferramentas disponveis para caracterizao destes sistemas complexos vo sendo ampliadas, possibilitando sua compreenso e controle. Neste sentido, tcnicas de observao indireta dos fenmenos de encapsulao, como os tradicionais diagramas de solubilidade de fases, so complementadas pela introduo de mtodos de RMN e difrao de raios X e a termo-anlise. As restries toxicolgicas utilizao das CDs tm sido superadas. A pureza e o preo parecem no ser entraves para sua introduo no mercado farmacutico, ao menos, para as CDs naturais e seus derivados mais utilizados, principalmente em medicamentos de elevado valor agregado. Apesar disso, os elevados custos de pesquisa pr-clnicas e clnicas, sem a correspodente proteo de patentes, inibi sua incorporao na melhoria farmacocintica das formulaes que j esto no mercado. Apesar da extensa e antiga aplicao das CDs em diferentes campos, seu desenvolvimento farmacutico recente e a julgar pela velocidade de evoluo e todo o esforo que tem sido empreendido, as dificuldades existentes atualmente no devem representar um obstculo intransponvel para a poderosa indstria farmacutica e provvel que o nmero de formulaes contendo este adjuvante se amplie consideravelmente nos prximos anos.

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