UNIVERSIDADE GUARULHOS

CURSO DE FARMACIA

ANLISE DO TEOR DE CIDO ACETILSALICLICO E DETERMINAO DE CIDO SALICLICO EM COMPRIMIDOS DE REFERNCIA, SIMILARES E GENRICOS

Matheus Santos Brito Fontana

Orientador: Prof. Dr. Reinaldo Romero Vargas

Trabalho de Concluso de Curso entregue como requisito para obteno do ttulo de bacharel em Farmcia, da Universidade Guarulhos

GUARULHOS 2011

ANLISE DO TEOR DE CIDO ACETILSALICLICO E DETERMINAO DE CIDO SALICLICO EM COMPRIMIDOS DE REFERNCIA, SIMILAR E GENRICOS. ANALYSIS OF THE CONTENT OF ACETYLSALICYLIC ACID AND SALICYLIC ACID DETERMINATION IN TABLETS OF REFERENCE, SIMILAR AND GENERIC. Fontana MSB* RESUMO: O cido acetilsaliclico um dos medicamentos mais utilizados hoje em dia pela populao Brasileira, pois alm de no ser derivado de hormnio, possui trs aes benficas dependendo da dose ministrada ao paciente: 4g/dia ao anti-inflamatria, 2g/dia ao analgsica e anti-piretica e 150mg/ dia ao anti-agregante plaquetrio. A ao da Aspirina inibir a COX 1 e 2 (Ciclooxigenase), porm temos que tomar cuidado pois em altas doses pode ocorrer efeitos colaterais como: Salicilismo que confuso mental, vertigem e alcalose metablica, sabendo-se que estes efeitos so totalmente reversveis. Lembrando tambm que o mais grave dos efeitos colaterais a sndrome de Reye que s ocorre em crianas at 10 anos de idade que usou aspirina tendo uma virose. Por ser um medicamento to benfico e to consumido, o presente trabalho tem como objetivo analisar a sua qualidade no que diz respeito ao teor e determinao de um dos seus principais contaminantes que o cido saliclico. Os resultados mostraram que todos os medicamentos de referncia, similar e genrico, tanto do teor quanto de cido saliclico estavam dentro do recomendado pela USP. No entanto, o mtodo espectrofotomtrico empregado na anlise do cido saliclico apresentou um menor coeficiente de variao. Pelo presente trabalho conclui-se que foi possvel analisar a qualidade das amostras de cido acetil saliclico empregando dois tipos de anlises baseadas nos princpios da espectrofotometria e titulao cido-base. Palavras-chave: cido acetilsaliclico, Anlise de teor, Anlise de impureza. ABSTRACT: Acetylsalicylic acid is one of the most common drugs used today by the Brazilian population, as well as not being derived hormone, has three beneficial actions depending on the dose administered to the patient: 4g/day anti-inflammatory, analgesic and 2g/day anti-pyretic and 150mg / day anti-platelet action. The action of aspirin is to inhibit COX 1 and 2 (Cyclooxygenase), but we have to be careful because in high doses and side effects can occur: salicylism that is mental confusion, dizziness and metabolic alkalosis, knowing that these effects are fully reversible. Recalling also that the most serious side effect is Reye's syndrome only occurs in children under 10 years of age who used aspirin with a viral infection. Being a product so beneficial and so consumed, this paper aims to analyze its quality in respect of the content and determination of one of its main contaminants which is salicylic acid. The results showed that all the reference drugs, generic and similar in both content and salicylic acid were within the USP recommended. However, the spectrophotometric method used in the analysis of salicylic acid had a lower coefficient of variation. By this paper concludes that it was possible to analyze the quality of samples from acetylsalicylic acid using two types of analysis based on the principles of spectrophotometry and acid-base titration. Keywords: Aspirin, content analysis, analysis of impurity.

*Matheus Santos Brito Fontana Aluno do curso de Farmcia da Universidade Guarulhos, UnG.

INTRODUO Um dos frmacos mais largamente usado e sem restries, o cido acetilsaliclico, mais conhecido como Aspirina. Trata-se de um analgsico efetivo que pode reduzir dores de cabea, de dente, nevralgia, dores muscular, e dores nas juntas. A Aspirina, tambm se comporta como antipirtico (reduz a febre) e agente antiinflamatrio capaz de reduzir o inchao e vermelhido associados com a inflamao1,2. Ela um agente efetivo para prevenir ataques do corao devido a sua habilidade de agir como um anticoagulante. Estudos recentes mostraram que o agente ativo que fornece estas propriedades o cido saliclico. Entretanto o cido saliclico contm um grupo fenlico e um cido carboxlico. Como resultado, o composto ataca a boca, esfago, e estmago. A companhia alem Bayer patenteou o cido acetilsaliclico e nomeou o produto como Aspirina em 18993. Seus estudos mostraram que este material foi bem menos irritante; o cido acetilsaliclico hidrolisa no intestino a cido saliclico, que ento absorvido pelo sangue. O composto-chave usado na preparao da aspirina o cido saliclico, cuja estrutura est mostrada na figura-1, a seguir. Ele preparado industrialmente a partir do fenol em meio bsico, portanto na forma de fenxido de sdio e aquecido a 125oC na presena de dixido de carbono, numa sntese conhecida como Kolbe-Schmitt4. Mtodos de obteno da aspirina a partir da acetilao do grupo fenlico do cido saliclico usando anidrido actico e um cido como catalisador so encontrados facilmente em livros de qumica orgnica experimental5.
O COOH OH CH3 C + O CH3 C O cido saliclico anidrido actico aspirina cido actico H
+

COOH O O C CH3

CH3COOH

Figura-1: Equao qumica de obteno da aspirina A impureza mais provvel do produto aps a purificao o cido saliclico que pode vir da reao incompleta dos reagentes ou da hidrlise do produto durante as etapas de isolamento. Para determinao desta impureza, pode-se utilizar a cromatografia lquida, porm, na maioria dos laboratrios, realizado um teste de identificao com o cloreto frrico, FeCl3 ou nitrato frrico, Fe(NO3)36. O nion salicilato, em contato com os ctions Fe , forma complexos triquelatos de colorao vermelha a prpura (Figura-2)7.
+3

Figura-2. Equao qumica da reao de complexao do Fe com o nion salicilato7.

3+

OBJETIVOS Verificar a qualidade dos comprimidos de cido Acetilsaliclico, quanto ao seu teor e a sua principal impureza, o cido Saliclico em medicamentos de referncia, similar e genrico.

REVISO DE LITERATURA De acordo com o Ministrio da sade o medicamento similar aquele que possui o mesmo princpio ativo, na mesma concentrao, na mesma forma farmacutica, posologia e indicao teraputica de que um medicamento de referncia. J a diferena entre um medicamento similar e um medicamento genrico est no fato de que os genricos so comercializados pelo nome de sua denominao qumica; ou seja, sem uma marca comercial. Por exemplo, no caso do frmaco de estudo deste trabalho o nome do medicamento similar cido acetil saliclico. Os medicamentos similares tero a mesma composio qumica, mas apresentaro sua prpria marca comercial estampada na embalagem8. A qualidade muito importante para um frmaco no somente quanto ao teor do princpio ativo presente no mesmo. sabido que frmacos podem apresentar a mesma concentrao de frmaco em uma mesma forma farmacutica, mas com comportamentos de bioequivalncia e biodisponibilidade diferentes. Segundo a ANVISA, bioequivalncia consiste na demonstrao de equivalncia farmacutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacutica, contendo idntica composio qualitativa e quantitativa de princpio (s) ativo (s), e que tenham comparvel biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. E a biodisponibilidade indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na

circulao sistmica ou sua excreo na urina8. Portanto um medicamento pode apresentar comportamentos de dissoluo diferente, pode ter qualidade de matrias-primas usadas diferentes, o tamanho das partculas usadas pode ser diferente, e esses so fatores que podem afetar a qualidade do medicamento9. Um medicamento similar ou genrico deve apresentar os mesmos perfis de bioequivalencia e biodisponibilidade para ser aceito10. Outro aspecto bastante importante diz respeito condio de armazenamento do frmaco, muitos deles ao no apresentarem as condies de estocagem corretas, com relao ao teor de umidade do ambiente, temperatura e exposio luz podem ter sua composio alterada. O presente trabalho pretende estudar o frmaco cido acetilsaliclico ou cido 2acetoxibenzico, conforme mostrado na Figura 1, cujo nome mais conhecido aspirina, uma marca registrada da Bayer Co. A aspirina trata-se de um frmaco com propriedades antitrmicas e antiinflamatrias1,2. Mennickent e col. estudaram durante dez meses a estabilidade qumica de comprimidos de cido acetil saliclico estocadas em farmcias em Concepcin no Chile11. Durante este perodo os teores de cido acetil saliclico foram analisados e foi constatado de que neste perodo os teores do frmaco diminuram, mas mesmo assim os teores ficaram dentro da especificao aceita pela Farmacopia americana (USP) que de 90-110%. As temperaturas variaram de 20,3C a 26,4C, e os teores de umidade entre 42,8% e 54,8%. Melo e col. analisaram a qualidade fsico-qumica de comprimidos similares de cido acetilsaliclico do estoque da farmcia bsica do municpio de Cascavel, no Paran12. Nas amostras de aspirina foram realizados ensaios de peso mdio, dureza, friabilidade e desintegrao, alm do doseamento por volumetria, anlise colorimtrica do teor de cido saliclico livre e o teor de umidade. Os autores relataram vrios problemas encontrados nas amostras do medicamento similar, tais como odor de cido actico, grande quantidades de cristais sobre a superfcie do comprimido. Os valores de cido saliclico livre encontrado estavam acima do limite de 0,3% o que segundo os autores deve-se do processo de hidrlise da aspirina durante o processo de estocagem, visto que as embalagens de polietileno mostraram-se inadequadas para armazenamento do medicamento. Recentemente muito tem sido discutido sobre a estabilidade de frmacos e medicamentos, e no ano de 2005 a resoluo RE n1/05 ANVISA determinou a quantificao dos produtos de degradao, assim como o mtodo analtico utilizado correspondente13. Vrios trabalhos tm sido publicados sobre este assunto, como por exemplo, Silva e col. discutiram os modelos de avaliao da estabilidade de frmacos e medicamentos para a indstria farmacutica14. O delineamento dos testes de estresse com frmacos em condies de hidrlise,

oxidao, estabilidade trmica e fotlise so apresentados com o objetivo de isolar, identificar e caracterizar os produtos de degradao obtidos atravs de condies adversas variveis. E eles concluem que devido peculiaridade de cada frmaco e medicamento, o delineamento do estudo torna-se uma das grandes dificuldades de sua realizao, ao mesmo tempo em que se coloca como desafio necessrio aos profissionais da rea de desenvolvimento de produtos farmacuticos. Portanto existe muito trabalho para ser realizado pelos profissionais da indstria farmacutica nesta rea. Para estes estudos as ferramentas analticas tornam-se cada vez mais importantes na realizao destes estudos, como por exemplo, o trabalho de reviso de Oliveira e col. que discutiram as aplicaes da anlise trmica aplicadas a frmacos e formulaes farmacuticas15. Atravs destes estudos podem ser obtidas informaes sobre a pureza da amostra, estudo de polimorfismo, alm de estudos da cintica de degradao. Dentro desta mesma linha, Mamed e col. estudaram o comportamento trmico de alguns frmacos com o objetivo de verificar possveis interaes entre o frmaco e seus excipientes16. Os autores selecionaram para os estudos os medicamentos Aspirina e AAS, comparados com o seu princpio ativo cido acetil saliclico. As amostras no sofreram pr-tratamento e foram analisadas como adquiridas no mercado. Os autores contataram que atravs das tcnicas de anlise trmica haviam evidncias de uma possvel interao entre os diferentes excipientes utilizados e o princpio ativo.

MATERIAIS E MTODOS

Teor de cido acetilsaliclico em comprimidos PREPARO E PADRONIZAO DA SOLUO DE NaOH 0,1 mol/L 17 Preparou-se 1000 mL de uma soluo de NaOH 0,1 mol/L. Usou-se biftalato de potssio (padro primrio) seco em estufa a 110-120 C durante duas horas e resfriado em dessecador. Calculou-se a massa de biftalato de potssio (massa molar: 204,22 g/mol) necessria para reagir com 20 mL de soluo 0,1 mol/L de NaOH. C6H4COOKCOOH + NaOH C6H4COOKCOONa + H2O Pesou-se o biftalato de potssio, transferindo-o quantitativamente para um erlenmeyer de 250 mL e dissolvendo com cerca de 100 mL de gua destilada. Adicionou-se 3 gotas do indicador de fenolftalena.

Ambientou-se a bureta com a soluo de NaOH 0,1 mol/L e completou a mesma com a soluo. Aps acerto do menisco, dispensou-se a soluo a ser padronizada at a viragem do indicador de incolor para violceo. Realizou-se o procedimento em duplicata e determinou-se a concentrao exata da soluo de NaOH preparada. Teor de cido acetilsaliclico em comprimidos18 Aps pesar o comprimido do analgsico, o mesmo foi transferido e, a seguir, colocado no erlenmeyer. Aps adicionar cerca de 20 mL de gua ao erlenmeyer, a mistura foi agitada at que o comprimido se desmanche. Em seguida adicionou-se cerca de 20 mL de etanol ao erlenmeyer e agitou-se para homogeneizao. Adicionou-se de 3 a 5 gotas da soluo alcolica de fenolftalena. A titulao foi realizada com a soluo de hidrxido de sdio padronizada at o aparecimento de uma colorao rosada que persistiu por pelo menos um minuto. O volume da soluo de hidrxido de sdio gasto para neutralizar o cido acetilsaliclico contido na soluo no erlenmeyer foi registrado. ANLISE DE CIDO SALICLICO NA ASPIRINA19

Preparo da soluo estoque de cido saliclico Transferiu-se cerca de 0,20 g de cido saliclico para um bquer de 250 mL e adicionou-se 10 mL de etanol a 95%. Agitou-se o bquer para dissoluo do slido. Em seguida adicionou-se 150 mL de gua destilada no bquer. A mistura foi transferida quantitativamente para um balo volumtrico de 250 mL, completando-se com gua destilada at a marca de 250 mL. Preparo de solues padro de diferentes concentraes de cido saliclico. Preparou-se 100 mL da primeira soluo padro transferindo quantitativamente 10 mL da soluo de cido saliclico estoque para um balo volumtrico de 100 mL. Em seguida adicionou-se 10 mL da soluo 0,025 M Fe (NO3)3 para o frasco e completou-se com gua destilada. As solues restantes foram preparadas por diluio da soluo estoque recm preparada.

Anlise de cido saliclico na amostra O comprimido de cido acetilsaliclico foi retirado da embalagem e imediatamente pesado, e transferido diretamente para o balo volumtrico de 100 mL e dissolvido com 25 mL de etanol absoluto e acertado o menisco com gua destilada.

Em um balo volumtrico de 50 mL foi preparado a soluo para leitura no Espectrofotmetro contendo 10 mL da soluo amostra e 10 mL da soluo 0,025M Fe(NO3)3. A amostra foi homogeneizada e acertado o menisco com gua e imediatamente foram realizadas as leituras de absorbncia em 565 nm. Espectrofotmetro QI-108D / N DO PATRIMNIO 006832.

RESULTADOS E DISCUSSO A concentrao molar da soluo de hidrxido de sdio encontrada foi de 0,09417 mol/L. Os teores de aspirina encontrados nos medicamentos de referncia, similar e genrico esto listados a seguir. Aspirina Bayer (Referncia) massa comprimido (g) 0,6051 0,6035 0,6029 massa de aspirina (g) 0,4851 0,4801 0,4784 mdia Desvio padro Coef. de variao (%) teor de aspirina no comprimido (%) 97,0 96,0 95,7 96,0 0,71 23,5

cido acetilsaliclico EMS (Genrico) massa comprimido (g) 0,6233 0,6208 0,6261 massa de aspirina (g) 0,4936 0,4818 0,4953 mdia Desvio padro Coef. de variao (%) teor de aspirina no comprimido (%) 98,7 96,4 99,1 98,1 1,48 49,3

cido acetilsaliclico Grupo Cimed (Genrico) massa comprimido (g) 0,6054 0,6153 0,6039 massa de aspirina (g) 0,4919 0,5004 0,4732 mdia Desvio padro Coef. de variao (%) teor de aspirina no comprimido (%) 98,4 100,1 94,7 98,4 2,78 92,6

cido acetilsaliclico AS - Med (Similar) massa comprimido (g) 0,6242 0,6254 0,6211 massa de aspirina (g) 0,4784 0,4869 0,4767 mdia Desvio padro Coef. de variao (%) teor de aspirina no comprimido (%) 95,7 97,4 95,3 95,7 1,09 36,4

AAS Sanofi aventis (Similar) massa comprimido (g) 0,5841 0,5810 0,5788 massa de aspirina (g) 0,4902 0,4801 0,4767 mdia Desvio padro Coef. de variao (%) teor de aspirina no comprimido (%) 98,1 96,0 95,3 96,0 1,41 47,1

Os resultados encontrados esto dentro do esperado e recomendado pela literatura20; ou seja os valores encontravam-se de 90-110%. Os valores de mdia, desvio-padro e coeficiente de variao foram calculados de acordo com o apresentado na literatura 21. Pode-se observar de que o coeficiente de variao foi bastante elevado. Cabe destacar que a amostra foi previamente homogeneizada em almofariz e pistilo e foi utilizada a mesma soluo de hidrxido de sdio. No

entanto estes coeficientes de variao podem ser reduzidos com o treinamento adequado e repetio dos procedimentos, minimizando assim a possibilidade de erros analticos. Para a anlise do teor de cido saliclico foi utilizado o mtodo espectrofotomtrico descrito anteriormente. Inicialmente foi realizada a preparao uma soluo padro de concentrao conhecida de cido acetil saliclico na presena de nitrato frrico previamente seco em estufa e dessecador. Aps o preparo desta soluo padro , as demais solues foram preparadas por diluies. No final do preparo de todas as solues padres com concentraes conhecidas de cido saliclico foram determinados os valores de absorbncia destas solues. A curva de calibrao est apresentada no grfico-1.
0.8 0.7 0.6 0.5 Absorbncia 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.00E+00 y = 1222.9x - 0.0052 R = 0.9998

1.00E-04

2.00E-04

3.00E-04

4.00E-04

5.00E-04

6.00E-04

7.00E-04

Molaridade (mol/L)

Grfico-1: Curva de calibrao do complexo cido saliclico-Fe3+ em = 565 nm. Aps o levantamento da curva de calibrao as amostras foram analisadas em triplicata de acordo com procedimento descrito anteriormente e os resultados esto apresentados a seguir.

Aspirina - Bayer mdia Desvio padro Coef. de variao (%) 0,051 0,0033 0,167

Acido acetilsaliclico - SEM mdia Desvio padro Coef. de variao (%) 0,096 0,0008 0,040

Acido acetilsaliclico - Grupo Cimed mdia Desvio padro Coef. de variao (%) Acido acetilsaliclico - AS Med mdia Desvio padro Coef. de variao (%) 0,101 0,0017 0,084 0,082 0,0049 0,243

AAS - Sanofi aventis mdia Desvio padro Coef. de variao (%) 0,157 0,0050 0,249

Pelos resultados obtidos, tambm observamos de que todos os resultados esto dentro do especificado pela literatura20, ou seja, abaixo de 0,3%. Os coeficientes de variao tambm foram baixos, indicando uma maior preciso dos resultados obtidos. Cabe destacar que em nenhuma das amostras foi percebido odor de cido actico, o que poderia ser formado a partir da hidrlise do cido acetil saliclico, conforme est apresentado na Figura 3. Os medicamentos analisados estavam todos dentro do prazo de validade. Como complemento pode-se realizar um ensaio de unidade para confirmar tal afirmao. No que tange a umidade do material, a embalagem exerce um fator importante no isolamento do comprimido com o meio externo.

Figura 3. Mecanismo de hidrlise do cido acetilsaliclico

CONCLUSO Atravs dos estudos realizados foi possvel concluir que os mtodos analticos utilizados corresponderam com as necessidades dos estudos, pois atravs deles foram obtidos resultados com rapidez e eficincia. No entanto, como princpio da qumica analtica, o analista deve estar treinado para minimizar as possveis fontes de erros, o que acontece com o devido treinamento e repetio dos procedimentos. Foram realizados dois tipos de anlise baseado nos princpios da espectrofotometria e titulao cido-base, sendo ambos os mtodos simples e exatos, com baixo custo e demonstrando que tais mtodos podem ser usado para anlises de rotina na rea de qualidade. Finalmente pudemos constatar de que as amostras de cido acetil saliclico analisados estavam dentro das especificaes.

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