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15/04/13

Jornal da Pediatria

Colestase neonatal Neonatal cholestasis Mariza Leito Valadares Roquete J Pediatr (Rio J) 2000;76(Supl.2):s187-s97 Introduo A colestase resultante da reduo da sntese dos cidos biliares ou do bloqueio (intra ou extra-heptico) da excreo dos componentes biliares para o intestino delgado. A reteno das diversas substncias habitualmente excretadas na bile no se processa com a mesma intensidade; h situaes em que os sais biliares so mais retidos que a bilirrubina e viceversa(1). A colestase constitui a principal manifestao da doena hepatobiliar1, com uma incidncia estimada de 1:2.500 nascidos vivos(2). Existem numerosos estudos acerca da secreo e do metabolismo dos cidos biliares realizados em modelos animais durante a vida fetal e nos primeiros dias de vida. Entretanto, necessrio muita cautela a respeito das extrapolaes para a espcie humana que venham a ser extradas dos resultados dessas pesquisas. No ser humano, a sntese dos cidos biliares tem incio na 12 semana de gestao; a secreo biliar j evidente no 4 ms; e a bile est presente no intestino no 5 ms de vida intra-uterina(3). O recm-nascido, em especial o prematuro, tem predisposio colestase (hipercoleremia fisiolgica) em virtude da imaturidade heptica relativa ao metabolismo dos cidos biliares: capacidade de sntese de cidos biliares atpicos hepatotxicos; reduo do pool de cidos biliares resultante da sntese diminuda e da ausncia de reabsoro ileal ativa dos mesmos; diminuio da captao dos cidos biliares pelos hepatcitos, embora em menor proporo do que a reduo da secreo biliar tambm inerente ao recm-nascido(3). No perodo perinatal, evidente a imaturidade da estrutura e da funo canaliculares evidenciada pela irregularidade e dilatao dos canalculos, pela hipomotilidade canalicular e pelo aumento da permeabilidade paracelular(3). Em conseqncia dessa imaturidade, o recm-nascido costuma responder s agresses de natureza infecciosa, txica ou metablica com manifestaes clnicas, biolgicas e histopatolgicas de colestase. At os quatro a seis meses de vida, a criana tem o nvel srico de cidos bilares elevado; ademais, a atividade das enzimas fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase encontra-se elevada, comparada dos adultos, durante o primeiro semestre de vida. O amadurecimento heptico se processa gradativamente, de modo que com um ano de idade a criana j se apresenta com o padro de secreo biliar semelhante ao do indivduo adulto. Dependendo da perspectiva do examinador, a colestase se expressa de trs maneiras: Clnica: colria, hipocolia ou acolia fecal, ictercia cuja presena no obrigatria associada ou no esplenomegalia; o prurido e os xantomas (depsitos de colesterol nas dobras e reas de atrito da pele) esto relacionados com a durao e a causa da colestase. A acolia fecal persistente observada nas seguintes condies: atresia biliar extra-heptica (em 15% dos casos a descolorao das fezes incompleta ou retardada) e colestases intrahepticas intensas, como na sndrome de Alagille, fibrose cstica, deficincia de a1www.jped.com.br/conteudo/00-76-S187/port.asp 1/14

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antitripsina e colangite esclerosante(4). Laboratorial: elevao no sangue do nvel dos cidos biliares e da bilirrubina direta no sangue (> 20% da bilirrubina total), bilirrubinria, atividade aumentada das aminotransferases e das enzimas da colestase (fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase) e hipercolesterolemia; a magnitude da hiperbilirrubinemia direta no permite definir o tipo ou a intensidade da colestase(1); na colestase prolongada, h formao de um complexo de ligao covalente da bilirrubina direta com a albumina, a delta-bilirrubina ou biliprotena, que passa a ter a meia-vida da albumina (12 a 14 dias), ao invs de 4 horas, expressandose com ictercia persistente sem evidncia de colria(5). Histopatolgica: a colestase demonstrada pela presena de pigmento biliar no citoplasma dos hepatcitos, na luz dos canalculos, dos dctulos e dos ductos biliares, com freqncia associada leso celular secundria. Atravs do ultra-som fetal, pode-se levantar a suspeita diagnstica de uma afeco colesttica no perodo pr-natal quando se detecta uma imagem cstica sub-heptica ou quando a vescula biliar no visibilizada. A atividade baixa da gama-glutamiltransferase no lquido amnitico na 18 semana ou uma gama-glutamiltransferase muito elevada no sangue fetal ou, ainda, qualquer um dos achados ultra-sonogrficos citados apontam para o diagnstico de atresia biliar extra-heptica, at que surja a ictercia depois do nascimento(4). A mortalidade e a morbidade decorrentes das diversas doenas hepatobiliares motivaram a realizao, no Reino Unido, de uma triagem, semelhana do que se pratica para o diagnstico neonatal da fenilcetonria e do hipotireoidismo congnito. Realizou-se um rastreamento populacional piloto com dosagem da bilirrubina direta em amostras de sangue sob a forma lquida, colhido em recipiente opaco tambm utilizado para a triagem convencional em recm-nascidos com 4 a 28 dias de vida(6). Tal iniciativa teve o objetivo de melhorar o prognstico das diversas afeces hepatobiliares atravs de diagnstico e tratamento precoces. A sndrome colesttica do lactente constitui um dos maiores desafios diagnsticos da Hepatologia Peditrica. Sob essa denominao abrigam-se diversas afeces de natureza clnica, bem como um pequeno grupo de doenas que requer tratamento cirrgico. A grosso modo, cerca de 70 a 80% das colestases do lactente so causadas pela hepatite neonatal idioptica e pela atresia biliar extra-heptica, em propores quase similares, porm com predomnio da freqncia da primeira sobre a segunda. Como essas duas afeces ainda no tiveram a etiopatognese definida, apenas 15 a 20% das colestases tm causa determinada. Mesmo em situaes em que se dispe dos mais sofisticados recursos lcidos biliaresoratoriais e de imagem, muitas vezes no possvel definir a gnese do processo colesttico. Por outro lado, dependendo da populao estudada, haver diferenas significativas de freqncia das nosologias colestticas; enquanto no Reino Unido a deficincia de a1-antitripsina foi responsvel por 17% das colestases do lactente(7), na frica do Sul, a sfilis congnita contribuiu com quase 22% das causas de colestase(8). Alm disso, o cenrio das causas da colestase varia conforme o local de atendimento do paciente: predominam as doenas cirrgicas nas crianas hospitalizadas em centros de referncia, enquanto as causas clnicas so avaliadas no nvel ambulatorial, sendo raro o encaminhamento de colestases provocadas por infeces congnitas para um ambulatrio de hepatologia.
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O desafio diagnstico na abordagem do recm-nascido e do lactente com colestase explicvel em virtude da variedade de afeces extra e sobretudo intra-hepticas que se expressam clinicamente de forma indistinta com ictercia por hiperbilirrubinemia direta, na grande maioria sem indcios que apontem para um diagnstico especfico. essa dificuldade inicial so acrescentadas as limitaes inerentes ao sistema pblico de sade do nosso pas para o aprofundamento propedutico indispensvel para o diagnstico das doenas metablicas. Alm disso, existem as condies cirrgicas atresia biliar extraheptica e cisto de coldoco que requerem correo antes dos dois meses de idade para que se alcance um melhor prognstico. Quanto s afeces clnicas, o diagnstico precoce de importncia fundamentel naquelas entidades passveis de tratamento especfico, como algumas doenas metablicas (frutosemia, galactosemia) e infecciosas (infeco do trato urinrio, sepse, tuberculose, sfilis, toxoplasmose etc). A conduo adequada de um caso de colestase tem incio quando o pediatra geral requisitado para avaliar a ictercia de um recm-nascido ou de um lactente nos primeiros seis meses de vida. Sem desfazer dos recentes avanos na propedutica complementar, o pediatra geral reconhecidamente o profissional mdico mais importante para o encaminhamento correto dos casos de colestase. Por ter a oportunidade do primeiro contato com a criana ictrica atravs da consulta mdica, o pediatra deve estar imbudo da sua responsabilidade, e ter um conhecimento mnimo acerca da colestase para a avaliao inicial e o encaminhamento rpido do lactente nessa situao. Com o propsito de dinamizar a propedutica e possibilitar o diagnstico precoce das doenas colestticas tratveis, so indispensveis algumas recomendaes aos profissionais de sade que prestam cuidados primrios populao, em especial o pediatra. Embora a maior parte das ictercias do perodo neonatal se deva hiperbilirrubinemia indireta, o pediatra deve estar alerta para a possibilidade do diagnstico de colestase diante de todo recm-nascido cuja ictercia persista alm dos 14 dias de vida. Nessa situao, impem-se a dosagem das bilirrubinas fracionadas e a observao da cor da urina para a identificao de colria, que pode ou no estar evidente na dependncia da diurese do paciente. Tal prtica procedente, em virtude da constatao de que a ictercia fisiolgica (hiperbilirrubinemia indireta) raramente ultrapassa as duas primeiras semanas de vida, exceo feita aos prematuros e recm-nascidos com ictercia por leite materno. Como na ictercia fisiolgica, as duas ltimas situaes so causas de ictercia por aumento da bilirrubina indireta e, portanto, sem quaisquer evidncias de colria, hipocolia ou acolia fecal. Se existem sinais clnicos evidentes de colestase ou se apenas a dosagem de bilirrubinas sricas revela que a bilirrubina direta apresenta nvel igual ou superior a 20% da bilirrubina total, conclui-se que se trata de uma hiperbilirrubinemia direta evento sempre patolgico. Frente a um recm-nascido ou lactente com hiperbilirrubinemia direta, torna-se imprescindvel a investigao de uma doena hepatobiliar. Essa situao requer um encaminhamento, em carter de urgncia, para um centro de referncia que disponha de recursos propeduticos adequados e equipes clnica e cirgica experientes, com a finalidade de reconhecer precocemente as afeces passveis de tratamento clnico ou cirrgico e, dessa forma, melhorar o prognstico ou at mesmo alcanar a cura conforme o caso. Embora algumas doenas de carter hereditrio no tenham tratamento especfico, o
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diagnstico definitivo de grande importncia para o aconselhamento gentico dos familiares do paciente. Embora no se disponha de um tratamento especfico para a sndrome de Alagille, essa condio precisa ser diagnosticada com rapidez, com a finalidade de impedir uma cirurgia desnecessria tendo em vista a acolia fecal persistente semelhante encontrada na atresia biliar extra-heptica. Impe-se, tambm, a administrao de vitamina K no recm-nascido com colestase, com o intuito de previnir a hemorragia intracraniana decorrente da m-absoro da vitamina K nessa situao(9). Causas de colestase Na Tabela 1, esto relacionadas as principais causas de colestase extra e intra-hepticas do lactente. Em negrito, destacam-se as afeces que, em razo das suas particularidades diagnsticas, teraputicas e prognsticas, sero comentadas com destaque. Tabela 1 Causas de colestase do lactente Atresia biliar extra-heptica A atresia biliar extra-heptica uma afeco resultante de processo obliterativo e fibrosante dos ductos biliares intra e extra-hepticos devido a um processo inflamatrio perinatal de etiologia desconhecida, que apresenta evoluo progressiva para cirrose biliar, a despeito do xito da correo cirrgica. Acredita-se que a atresia biliar extra-heptica seja a expresso fenotpica de vrias doenas subjacentes(15), sendo responsvel por 90% dos casos de colestase obstrutiva em crianas(1)1. A ocorrncia rara em natimortos e prematuros aponta para a possibilidade de sua instalao no perodo perinatal. Foi observado uma freqncia maior de antgeno HLA B12 e dos hapltipos A9-B5 e A28B35 entre os pacientes acometidos de atresia biliar extra-heptica(16). Sua incidncia varia de 1:8.000 a 1:23.000 nascidos vivos(17,18). Classifica-se em trs tipos: atresia restrita ao ducto biliar comum (tipo I); atresia do ducto heptico comum (tipo II), e atresia dos ductos hepticos direito e esquerdo (tipo III), responsvel por 70% a 90% dos casos. A maioria das crianas com atresia biliar extra-heptica nasce a termo com peso normal. A atresia biliar extra-heptica pode associar-se sndrome de poliesplenia em 5% a 21% dos pacientes. Essa sndrome se caracteriza por m rotao intestinal, poliesplenia, veia porta pr-duodenal, veia cava inferior ausente, fgado simtrico bilobado, situs inversus, suprimento anmalo da artria heptica, pulmo direito bilobado, dextrocardia e outros defeitos cardacos. A correo paliativa da atresia biliar extra-heptica feita atravs da cirurgia de Kasai (portojejunostomia), que consiste na exciso do cone fibroso do porta hepatis com exposio da rea que contm os ductos biliares microscpicos residuais, seguida de anastomose dessa rea com a ala do jejuno em Y-Roux. O sucesso da cirurgia est vinculado idade da criana na ocasio do procedimento, ou seja, deve ser realizada antes dos 60 dias de vida (ou antes dos 45 dias de vida, conforme recomendam os franceses), tendo em vista que os ductos biliares do fgado da regio prxima ao porta hepatis so patentes nas primeiras semanas de vida, mas so progressivamente destrudos(19). Portanto, o encaminhamento gil e adequado dos lactentes com colestase constitui o maior determinante prognstico do fluxo biliar ps-operatrio e da sobrevida dos indivduos acometidos pela atresia biliar extra-heptica. Na experincia dos franceses, foram
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observados os seguintes fatores independentes que melhoram o prognstico de sobrevida global: cirurgia de Kasai prvia; idade cirurgia ( 45 dias); tipo anatmico da atresia (mais favorvel no tipo I); ausncia de poliesplenia; experincia do centro (expresso em nmero anual de cirurgias de Kasai)(20). Cerca de 15% a 20% das crianas com atresia biliar extra-heptica submetidas cirurgia de Kasai no necessitaro de transplante heptico; por outro lado, nas demais, a cirurgia de Kasai prorrogar a necessidade do transplante para uma ocasio mais favorvel, permitindo o crescimento adequado e o desenvolvimento de imunidade s infeces virais, sobretudo ao vrus Epstein-Barr, responsvel pela doena linfoproliferativa(21). Cisto de coldoco O cisto de coldoco tem incidncia que varia de 1:13.000 a 1:2.000.000 nascidos vivos, sendo mais freqente entre os orientais, com predomnio evidente no sexo feminino (mais de 80%). Representa a segunda causa de colestase extra-heptica depois da atresia biliar extra-heptica. classificado em cinco tipos diferentes(22): o tipo I consiste na dilatao sacular ou fusiforme do ducto biliar comum (coldoco), responsvel por 90% dos casos; o tipo II tem a forma de divertculo; o tipo III representado por uma coledococele (dilatao da poro intraduodenal do ducto biliar comum); o tipo IVa exibe dilataes mltiplas dos ductos biliares intra e extra-hepticos; o tipo IVb, com cistos extra-hepticos mltiplos, de ocorrncia rara; o tipo V, tambm denominado doena de Caroli, consiste na dilatao isolada ou mltipla dos ductos biliares intra-hepticos de grande calibre (segmentares) na realidade, o tipo V uma doena cstica das vias biliares e no um tipo de cisto de coldoco. De etiologia ainda no esclarecida, o cisto de coldoco tipo infantil, que ocorre no lactente com idade inferior a seis meses, tem expresso clnica indistingvel da atresia biliar extraheptica. Ao contrrio desta, seu diagnstico facilmente estabelecido pelo ultra-som abdominal, inclusive intra-tero, possibilitando o diagnstico e a correo cirrgica precoces e, conseqentemente, a melhora do prognstico. A cirurgia consiste na realizao da hepaticojejunostomia em Y-Roux associada resseco do cisto, com a finalidade de reduzir a estase biliar e o risco subseqente de colangite e malignizao (colangiocarcinoma). Hepatite neonatal idioptica Sob a denominao de hepatite neonatal idioptica, abriga a maioria das causas de colestase intra-heptica de natureza desconhecida. evidente que com os avanos dos mtodos propeduticos e com a crescente experincia acerca da sndrome colesttica, sobretudo nos pases desenvolvidos, existe uma tendncia reduo dos casos de hepatite neonatal idioptica e ao aumento do diagnstico de outras entidades clnicas. O predomnio do diagnstico de hepatite neonatal idiptica nas diversas casusticas o resultado inequvoco do domnio ainda incompleto do conhecimento de todas as causas de colestase e das limitaes diagnsticas existentes. A hepatite neonatal idioptica uma afeco que no tem indicao de tratamento, limitando-se aos acompanhamentos clnico e laboratorial do paciente. O prognstico diferente para os casos espordicos e de carter familial. Entre os casos espordicos, 60% se recuperam, 10% tm inflamao ou fibrose persistentes (2% com cirrose) e 30%
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morrem. Em contrapartida, entre os casos de natureza familial, apenas 30% se recuperam, enquanto 60% falecem e 10% desenvolvem doena heptica crnica com cirrose(23). Hipoplasia dos ductos biliares interlobulares A hipoplasia dos ductos biliares interlobulares existe sob duas formas: sindrmica (sndrome de Alagille ou displasia artrio-heptica) e no-sindrmica. As duas formas se distinguem essencialmente pelo melhor prognstico da primeira em relao segunda e pela evidncia de achados clnicos tpicos da sndrome de Alagille. Do ponto de vista histopatolgico, a hipoplasia dos ductos biliares interlobulares caracterizada por uma relao do nmero de ductos biliares interlobulares/espaos porta inferior a 0,5; no entanto, cerca de 20% dos casos s tm a hipoplasia definida aps 6 a 12 meses de vida. A sndrome de Alagille(24) uma entidade rara (1:40.000 a 1:100.000 nascidos vivos), de transmisso gentica de carter autossmico dominante com penetrncia reduzida e expressividade varivel, relacionada a microdelees do brao curto do cromossoma 20; a maioria dos pacientes no tem histria familiar, o que refora a caracterstica da penetrncia incompleta e a possibilidade de mutao gentica nova(1). Caracteriza-se por cinco sinais maiores: colestase crnica (ictercia temporria, persistente ou intermitente; prurido com incio aos 6 meses; xantomas nas reas de atrito da pele); facies dismrfica (fronte protrusa; olhos encovados e com hipertelorismo discreto; queixo pontiagudo; nariz achatado com ponta em forma de bulbo); anomalias cardiovasculares (estenose de ramo perifrico da artria pulmonar, presente em 90% dos casos, sem repercusso clnica); defeitos dos arcos vertebrais (vrtebras em asa de borboleta); e embriotoxon posterior (sinal presente em 10% da populao geral, consiste no espessamento da linha formada pela membrana de Descemet e o ngulo da cmara anterior do olho, evidente por lmpada de fenda ou atravs de gonioscopia). O dismorfismo facial e a evidncia das vrtebras em asa de borboleta podem ser melhor caracterizados com o avanar da idade. A sndrome considerada completa quando coexistem pelo menos quatro sinais, enquanto a presena de apenas trs deles caracteriza a forma incompleta. Outros achados clnicos so menos freqentes na sndrome de Alagille, tais como, atraso de crescimento, hipogonadismo, encurtamento das falanges distais, artrite poliarticular deformante(1), comprometimento renal (mesangiolipidose, acidose tubular renal, nefrocalcinose etc.) e alterao do volume e tom da voz. As enzimas fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase esto muito elevadas na maioria dos casos. O colesterol pode alcanar at 3000 mg/dL em 10% dos pacientes com a sndrome de Alagille(1). O curso da colestase varivel, e com freqncia exacerbada durante uma infeco viral. O prurido, os xantomas (depsitos de colesterol) e os sintomas neuromusculares decorrentes da deficincia de vitamina E so responsveis pela morbidade. Tirosinemia A tirosinemia tipo I um erro inato do metabolismo, resultante da deficincia da enzima fumaril-acetoacetato hidrolase, de transmisso autossmica recessiva. uma doena grave e rara, porm tem sua freqncia especialmente elevada no norte da provncia de Quebec, no Canad. Manifesta-se sob a forma aguda ou crnica. A forma aguda de incio precoce, com mortalidade alta nos primeiros seis meses de vida, exceto naqueles lactentes que tm acesso ao transplante heptico. Evolui com cirrose, raquitismo resistente vitamina D, distrbios hemorrgicos, sepse e crises de porfiria. A crise de porfiria se manifesta com
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vmitos, dor abdominal intensa, febre, hipotonia, taquicardia, hipertenso, dor nas extremidades, polineuropatia perifrica, dificuldade de deambulao, paralisia flcida, paralisia respiratria, sndrome de secreo inapropriada de hormnio antidiurtico e hiponatremia. A forma crnica se apresenta com hepatomegalia associada ou no ao raquitismo hipofosfatmico resultante da tubulopatia proximal; os ataques de porfiria so em geral desencadeados por jejum prolongado, infeco ou transgresso da dieta. O carcinoma hepatocelular a complicao mais temida da forma crnica, o que exige monitorao semestral do nvel de alfa-fetoprotena e realizao de ultra-som abdominal ou de tomografia abdominal em todo paciente com tirosinemia(25). Os nveis de fenilalanina, tirosina e metionina sricos se encontram elevados na tirosinemia; a alfa-fetoprotena exibe nveis elevadssimos. Na urina, a succinil-acetona e o cido deltaaminolevulnico se encontram elevados, alm da identificao de glicosria, aminoacidria generalizada, fosfatria e hipercalciria(25). O tratamento consiste na restrio diettica de fenilalanina e tirosina, com resultado favorvel apenas sobre a tubulopatia renal proximal. A doena heptica requer transplante heptico. O NTBC (2-[2-nitro-4-trifluorometilbenzoil]-1,3-ciclohexanediona), ainda em fase experimental, considerada uma droga promissora para o tratamento do comprometimento heptico da tirosinemia(25). Galactosemia A galactosemia resultante da deficincia de galactose 1-fosfato uridiltransferase, de carter gentico autossmico recessivo. Tem expresso clnica que varia da forma leve com diarria e vmitos coincidentes com a ingesto de leite at a insuficincia heptica aguda grave. A forma clssica da galactosemia tem as seguintes caractersticas: dficit do crescimento, sintomas digestivos (vmitos e diarria), hipoglicemia ocasional, alteraes hepticas (hepatomegalia, distrbios da coagulao, ictercia, hipertenso porta, ascite etc), alteraes oculares (cataratas, descolamento de retina e hemorragia intra-ocular bilateral), retardo mental, tubulopatia renal e sepse por Escherichia coli. A suspeita clnica de galactosemia indica a necessidade imediata de uma triagem metablica atravs da pesquisa de substncias redutoras na urina no reativas glicose-oxidase, realizada na criana em uso de leite e sem evidncia de vmitos na vigncia do exame. Deve-se ter cautela na interpretao do exame, visto que existem outras substncias redutoras, tais como, lactose, maltose, frutose, cido rico, vitamina C e cefalosporinas. Ademais, a galactosria (identificada por cromatografia urinria) no especfica para o diagnstico de galactosemia, podendo ser observada nos recm-nascidos normais a termo durante os primeiros cinco dias de vida, e nos prematuros, at duas semanas. Por outro lado, cerca de 50% das crianas com doena heptica crnica exibem galactosria, embora no tenham deficincia da enzima. Atravs do spot test de Beutler e Baluda possvel determinar qualitativamente a presena ou no da galactose 1-fosfato uridiltransferase. O exame deve ser postergado por trs a quatro meses nas crianas que tenham recebido hemotransfuso. O exame comprobatrio consiste na determinao da atividade da enzima galactose 1fosfato uridiltransferase em hemcias ou fibroblastos cultivados(26). A instituio de uma dieta isenta de galactose (sem leite e derivados) pode reverter o quadro desde que iniciada precocemente. Toda me que j possua um filho com diagnstico de galactosemia dever receber uma dieta restrita em galactose nas gravidezes subseqentes. No entanto, a restrio alimentar de galactose durante a gestao no
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impede totalmente a instalao da galactosemia na criana com deficincia de galactose 1fosfato uridiltransferase, em virtude da sntese endgena de galactose pela me(26). Intolerncia hereditria frutose A intolerncia hereditria frutose decorrente da deficincia da atividade de aldolase B, transmitida por herana autossmica recessiva. Suas manifestaes clnicas so dependentes da poca de introduo e da carga dos acares frutose, sacarose e sorbitol na dieta; quanto mais jovem for a criana e quanto maior a quantidade de acar ingerido, mais grave ser a doena. Na forma aguda da doena predominam os vmitos, relacionados introduo de alimentos contendo frutose na dieta, e a hipoglicemia sintomtica. A forma crnica caracteriza-se por retardo de crescimento, vmitos, diarria, averso aos alimentos com frutose aps os dois anos de idade, alteraes hepticas (colestase, hepatomegalia, prolongamento do tempo de protrombina, insuficincia heptica, ascite, esteatose e cirrose), tubulopatia renal, anemia, plaquetopenia, hipoglicemia, hipofosfatemia, hipermagnesemia, hiperuricemia, acidemia lctica e hiperacidoaminemia. A triagem diagnstica feita por intermdio da pesquisa de acares redutores na urina nos pacientes sabidamente em uso de alimentos com frutose. A confirmao diagnstica realizada pela determinao da atividade frutose 1-fosfato aldolase em fragmento de tecido heptico ou de intestino delgado. O tratamento se resume na retirada de todos alimentos e medicamentos que contenham frutose, sacarose e sorbitol, sendo permitido, a partir dos dois a trs anos de idade, a introduo de frutose em pequenas quantidades. Deficincia de alfa1-antitripsina O fentipo PiZZ o responsvel pela deficincia de a1-antitripsina (nvel menor que 40% do valor de referncia) e pelas alteraes hepticas decorrentes da deficincia. At o momento, permanece desconhecida a patognese da doena heptica na deficincia de a1antitripsina. Na experincia do Kings College Hospital, de Londres, a deficincia de a1antitripsina foi responsvel por 17% dos casos de colestase daquela instituio(7). J no estudo realizado por Sveger, na Sucia, dentre os recm-nascidos com fentipo PiZZ (a1antitripsina de 20 a 160 mg/dL), 12% apresentaram colestase no incio da vida, com remisso da ictercia entre o segundo e o quarto ms de vida(27). Dos 127 pacientes com o fentipo PiZZ, aos 18 anos, 85% permaneciam com as aminotransferases normais sem quaisquer evidncias clnica ou bioqumica de disfuno heptica(28). O enfisema pulmonar surge mais tardiamente nos indivduos com fentipos PiZZ ou PiNul. O diagnstico histopatolgico feito pela identificao dos glbulos PAS positivos diastase-resistentes nos hepatcitos periportais depois de 12 semanas de vida. Atravs de imuno-histoqumica, o diagnstico confirmado pela demonstrao da presena da a1antitripsina nos glbulos PAS positivos. Ainda no se dispe de tratamento especfico para a doena heptica da deficincia de a1antitripsina. O nico recurso teraputico ainda o transplante heptico.
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Nutrio parenteral A colestase resultante da nutrio parenteral tem explicao patogentica multifatorial. mais freqente entre os recm-nascidos de peso muito baixo em uso de nutrio parenteral por tempo superior a duas semanas. A colestase associada nutrio parenteral total ocorre em at 33% dos lactentes que a recebem por menos de 8 semanas; pode acometer 80% dos casos que permanecem em nutrio parenteral por um perodo maior que dois meses(29). A alterao heptica progride lentamente desde as alteraes laboratoriais (elevao dos cidos biliares sricos, aumento das bilirrubinas com predomnio da frao conjugada ou direta, das aminotransferases e da fosfatase alcalina), ictercia e hepatomegalia, passando pela esteatose, histopatologia heptica comparvel da atresia biliar extra-heptica, culminando com a cirrose biliar nos casos de durao muito prolongada da nutrio parenteral, alm da distenso da vescula biliar e da formao de barro biliar (precursor da litase biliar), visibilizados atravs do ultra-som abdominal. Vrios fatores esto implicados na gnese da colestase decorrente da nutrio parenteral total prolongada: imaturidade da circulao entero-heptica; agresses perinatais (jejum, hipxia, hipovolemia, drogas hepatotxicas, doenas gastrintestinais, sepse, exposio aos vrus hepatotrpicos)(30,31), deficincia de nutrientes (taurina, cidos graxos essenciais, carnitina, metais traos, vitamina E, selnio etc) e toxicidade dos nutrientes (aminocidos, lipdeos, metais etc). A melhor estratgia a preveno atravs da instituio precoce da nutrio por via oral ou por infuso contnua atravs de sonda, alm de se estabelecer o limite do aporte protico a menos de 3 g/kg/dia. O prognstico da colestase secundria nutrio parenteral relativamente bom, com remisso lenta das alteraes em quatro a seis meses depois da sua interrupo. Menos de 10% evoluem para cirrose heptica. Um estudo piloto demonstrou a eficcia do cido ursodeoxiclico (30 mg/kg/dia) no tratamento da colestase na vigncia da nutrio parenteral total(32). Houve tambm uma tentativa bem-sucedida com o uso da colecistoquinina na profilaxia da colestase em recmnascidos de risco submetidos nutrio parenteral total(33). Diagnstico clnico O quadro clnico das diversas doenas colestticas , em geral, semelhante ictercia, colria, hipocolia ou acolia fecal, hepatomegalia com ou sem esplenomegalia , a despeito da causa da colestase. No entanto, Alagille utilizou em 288 lactentes com idade inferior a trs meses como critrios clnicos observao da cor das fezes durante 10 dias, peso de nascimento, mdia de idade do incio da acolia fecal e as caractersticas clnicas da hepatomegalia que permitiram a distino entre as doenas colestticas de origem extraheptica daquelas de natureza intra-heptica, com um grau de acerto de 82%(34) (Tabela 2). Para uma correta avaliao da cor das fezes indispensvel que a criana no esteja ingerindo alimentos ou medicamentos coloridos durante o perodo de observao; recomenda-se que o mdico faa pelo menos um toque retal da criana para ter a oportunidade de examinar as fezes recm-emitidas e assegurar se esto homogeneamente coradas ou aclicas. A evidncia de fezes persistentemente aclicas associada a uma hepatomegalia firme conduzem ao dignstico mais provvel de atresia biliar extraheptica(4). O prurido s vem a ter expresso clnica aps os quatro ou seis meses de vida; os xantomas se manifestam mais tardiamente nas afeces intra-hepticas que cursam com
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hipercolesterolemia importante (ex: sndrome de Alagille). Tabela 2 Diagnstico diferencial entre as colestases extra e intra-hepticas (Alagille, 1979) Na anamnese de um lactente com suspeita de doena colesttica, so indispensveis algumas indagaes relacionadas aos familiares e me, em particular: consanginidade dos pais; pai e/ou me pertencentes a grupos de risco (usurio de drogas injetveis, homossexualidade, vida sexual promscua, tratamento em hemodilise, transfuso de sangue ou de hemoderivados, profissional de sade); histria pr-natal de infeco ou uso de medicamentos e doena heptica em parentes. Algumas caractersticas particulares das manifestaes clnicas e do exame fsico dos lactentes com quadro de colestase podem apontar para determinados diagnsticos, conforme apresentado na Tabela 3. Tabela 3 Sinais clnicos importantes no diagnstico das colestases Exames complementares So duas as principais metas a serem atingidas atravs de uma propedutica rpida e efetiva: estabelecer se a doena colesttica requer tratamento cirrgico (causa extraheptica) ou clnico (causa intra-heptica) e, simultaneamente, averiguar se a colestase decorre de uma doena intra-heptica que requer um tratamento especfico. A abordagem propedutica deve lanar mo de mtodos diagnsticos que permitam avaliao bioqumica mnima (perfil heptico, glicemia, funo renal), hemograma com estudo da coagulao, estudos bioqumicos e sorolgicos para o diagnstico de determinadas entidades clnicas e, principalmente, a utilizao de recursos diagnsticos que evidenciem a existncia ou no de fluxo biliar. Na Tabela 4 esto enumerados todos os exames indispensveis para uma avaliao abrangente dos lactentes com colestase. necessrio esclarecer que nem todos os exames se encontram disponveis na rede pblica. Alguns mtodos de diagnstico merecero uma anlise separada, conforme a sua relevncia. Tabela 4 Exames complementares para o diagnstico da colestase do lactente Bioqumica A bilirrubina direta com nvel igual ou superior a 20% da bilirrubina total hiperbilirrubinemia direta ou quando ultrapassa 2mg/dL constitui uma das principais expresses laboratoriais da colestase. Contudo, utilizando-se os mtodos de dosagem convencionais, h discordncias entre laboratrios no fracionamento das bilirrubinas, com superestimativa da bilirrubina direta, quando a bilirrubina total inferior a 5 mg/dL; esse erro dificulta, em certas situaes, a distino entre as doenas hepatobiliares e hemolticas(35). Na atresia biliar extra-heptica ocorre um aumento moderado e flutuante do nvel srico da bilirrubina; portanto, uma reduo da bilirrubina em duas dosagens sucessivas no permite afastar o diagnstico desa afeco(4).
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Inmeros estudos comparativos tentaram, atravs das dosagens sricas das bilirrubinas e da avaliao das atividades das aminotransferases e da gama-glutamiltransferase (GGT), distinguir o grupo das colestases extra-hepticas das doenas intra-hepticas. No entanto, constataram baixo poder discriminatrio e elevada proporo de nveis superponveis daquelas dosagens nas afeces intra e extra-hepticas. Ultra-som abdominal O ultra-som abdominal constitui, juntamente com as avalies bioqumica e hematolgica, a propedutica inicial de qualquer paciente com colestase. Deve preceder necessariamente bipsia heptica por puno, com o intuito de detectar imagens indicativas de contraindicao para o procedimento, tais como, hemangiomas, leses csticas intra-hepticas e ascite volumosa. O principal objetivo do ultra-som abdominal na investigao da colestase a identificao rpida e segura inclusive intra tero do cisto do coldoco, que tem seu prognstico relacionado correo cirrgica precoce. Alm disso, pode averiguar se existe dilatao das vias biliares, achado relacionado s obstrues extra-hepticas excluindo a atresia biliar extra-heptica. Como recurso para o diagnstico diferencial entre a atresia biliar extra-heptica e as condies intra-hepticas, o ultra-som tem suas limitaes. Por conseguinte, no deve ser empregado como um mtodo diagnstico isolado, mas analisado dentro do contexto clnico e luz dos exames subsidirios disponveis em cada caso. Atravs desse mtodo de imagem possvel constatar a presena de poliesplenia ou de veia porta pr-duodenal, anomalias associadas a atresia biliar extra-heptica. O ultra-som abdominal deve ser precedido de quatro a seis horas de jejum para que a vescula biliar se mantenha repleta de bile. A vescula biliar normal apresenta comprimento igual ou superior a 1,5 cm, no sendo visibilizada em 60% dos pacientes com atresia biliar extra-heptica. A no identificao da vescula biliar impe a repetio do exame em 24 horas. Atravs da prova motora (ingesto de dieta) possvel demonstrar o aumento temporrio da vescula biliar durante a dieta, seguido de contrao nos indivduos que tm as vias biliares totalmente prvias. A verificao da contrao da vescula um comprovante indireto de que existe permeabilidade entre o ducto cstico e o duodeno, sem que implique na patncia dos ductos proximais. Um novo achado ultra-sonogrfico o sinal do cordo triangular , evidenciado na poro cranial da bifurcao da veia porta por alguns autores coreanos, tem uma sensibilidade de 85%, uma especificidade de 100% e uma acurcia de 95% para o diagnstico de atresia biliar extra-heptica(36). A reprodutibilidade desse sinal ultra-sonogrfico permitir uma propedutica mais rpida, visto que todos os pacientes com esse achado tiveram o diagnstico de atresia biliar extra-heptica confirmado, enquanto nenhum dos casos de colestase intra-heptica exibiu o cordo triangular. Um ultra-sonografista do Servio de Radiologia do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais, avaliando 27 casos de colestase, observou uma sensibilidade de 62,5% e uma especificidade de 100% do sinal do cordo triangular(37).
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Tubagem duodenal A tubagem duodenal consiste na introduo de uma sonda radiopaca, posicionada na 2 ou 3 poro do duodeno, com coleta do suco duodenal durante 24 horas, identificando-se a presena de bile pela observao do lquido drenado ou aspirado. um mtodo simples, pouco invasivo e de baixo custo, mas requer pacincia e perseverana de quem realiza o procedimento. Os mesmos cuidados (suspenso da ingesto de alimentos ou medicamentos coloridos) recomendados para a observao da cor das fezes so vlidos tambm para a tubagem. Bipsia heptica Nos diversos relatos na literatura mdica, a histopatologia heptica tem se revelado um excelente recurso diagnstico para a distino entre as colestases decorrentes de obstruo extra-heptica daquelas de origem intra-heptica, permitindo, sobretudo, a diferenciao entre a atresia biliar extra-heptica e a hepatite neonatal idioptica. Conforme os diversos estudos, os resultados demonstram variaes na preciso da histopatologia: sensibilidade (83,3-95,6%); especificidade (82,5-100%); acurcia (86,5-96,8%). Algumas caractersticas histopatolgicas permitem diferenciar a hepatite neonatal idioptica das obstrues biliares extra-hepticas conforme mostrado na Tabela 5. Num estudo desenvolvido em Porto Alegre, RS, foram observadas as seguintes variveis histopatolgicas, em ordem decrescente, para o diagnstico de colestase extra-heptica: proliferao ductal periportal, proliferao ductal portal, expanso portal, colestase nos neoductulos, metaplasia mielide e pontes porto-porta(38). Tabela 5 Diferenas histopatolgicas entre a hepatite neonatal idioptica e as obstrues biliares extra-hepticas Cintilografia hepatobiliar O radiofrmaco Tc-99m-DISIDA captado pelo fgado e excretado atravs das vias biliares para o duodeno no indivduo normal. A cintilografia com esse radiofrmaco se destina a estabelecer o diagnstico diferencial entre as colestases parcial e completa do lactente jovem. A administrao endovenosa do Tc-99m-DISIDA deve ser precedida pelo uso de fenobarbital (5 mg/kg/dia, em duas tomadas, VO) por trs a cinco dias, com a finalidade de reduzir o nmero de exames indeterminados e os falso-positivos, por intermdio do aumento da conjugao e da excreo do radiotraador e do fluxo biliar no-dependente dos cidos biliares. A princpio, esse mtodo foi lanado como um recurso diagnstico promissor. Contudo, em diversas experincias revelou-se um exame de alta sensibilidade, porm de baixa especificidade para o diagnstico das colestases cirrgicas, com a acurcia variando de 52,5% a 87%. Em virtude das limitaes inerentes ao exame, mormente nos casos de colestase intra-heptica intensa e nos lactentes com atresia biliar extra-heptica encaminhados tardiamente, o Servio de Clnica e Cirurgia Peditricas do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais abandonou a cintilografia hepatobiliar, visto que, independentemente da causa da colestase, a imensa maioria dos resultados demonstra ausncia de fluxo do radioistopo para o duodeno.
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Colangiografia A colangiografia pr-operatria, por via laparoscpica ou endoscpica retrgrada, indisponveis na maioria dos grandes centros, tem seu uso bastante limitado. A experincia com esse mtodo tem sido restrita a pequenas casusticas. A colangiografia operatria, realizada aps uma minilaparotomia, constitui o ltimo mtodo diagnstico nos casos de provvel atresia biliar extra-heptica ou naqueles pacientes com acolia fecal persistente em que foi impossvel descartar uma obstruo biliar extra-heptica. Nos lactentes com atresia biliar extra-heptica, a colangiografia operatria exeqvel somente em 17% a 25% dos casos, em funo da impossibilidade de se injetar o contraste atravs da vescula biliar atresiada. A excluso do diagnstico da atresia biliar extraheptica s pode ser garantida quando se evidencia de forma inequvoca a permeabilidade das vias biliares do interior do fgado at o duodeno. Face dificuldade na execuo da colangiografia, o cirurgio experiente estabelece o diagnstico de atresia biliar extraheptica pela avaliao macroscpica das estruturas hepatobiliares. Consideraes finais A colestase neonatal ainda representa um grande desafio para pediatras, hepatologistas e cirurgies peditricos. Do pediatra, habituado com a ictercia fisilgica do recm-nascido e com a maior freqncia da hiperbilirrubinemia indireta, exigido o reconhecimento precoce da hiperbilirrubinemia direta do recm-nascido e o seu encaminhamento urgente para um centro hospitalar de referncia terciria. A partir da, cabe ao hepatologista o desafio diagnstico frente s diversas causas de colestase intra e extra-hepticas; num esforo conjunto com o ultra-sonografista e com o patologista, tem o compromisso de discriminar as afecces cirrgicas das no-cirrgicas em tempo hbil; dentre as causas clnicas, indispensvel definir o diagnstico das doenas que requerem um tratamento especfico, como a galactosemia, intolerncia hereditria frutose, tirosinemia, sepse etc. Na atualidade, o ultra-som abdominal e a histopatologia heptica constituem os mtodos diagnsticos mais acurados para a distino entre as colestase intra e extra-hepticas; a tubagem duodenal e a cintilografia hepatobiliar foram abandonadas por no proporcionarem boa especificidade e acurcia diagnstica, alm da morosidade inerente ao primeiro mtodo. Ao cirurgio so encaminhados essencialmente os lactentes acometidos de atresia biliar extra-heptica ou de cisto de coldoco; portanto, a equipe cirrgica deve trabalhar em sintonia com a clnica para que a correo cirrgica se processe com rapidez. O sucesso da cirurgia vai depender tambm da experincia e da habilidade do cirurgio, que ainda enfrenta as complicaes ps-operatrias. A equipe responsvel pelo acompanhamento clnico dos pacientes submetidos cirurgia de Kasai convive diuturnamente com as conseqncias de uma cirurgia mal-sucedida: desnutrio protico-energtica, hipovitaminoses, prurido, infeces, complicaes decorrentes da hipertenso porta (hemorragia digestiva alta, ascite, peritonite bacteriana espontnea). Ademais, diante do paciente que desenvolve insuficincia heptica grave, a equipe mdica precisa administrar com habilidade as dificuldades financeiras do paciente, a desestruturao da famlia e a perspectiva da soluo mgica do transplante heptico. Mariza Leito Valadares Roquete - Professora assistente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Coordenadora do sub-setor de Hepatologia do
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Setor de Gastroenterologia Peditrica do Hospital das Clnicas da UFMG. Mestre em Medicina (rea de concentrao: pediatria) Endereo para correspondncia: Dra. Mariza Leito Valadares Roquete Rua Prof. Norton Kaiserman, 82/102 - Bairro Anchieta Belo Horizonte - MG - CEP 30310-570 E-mail: roquetemlv@uol.com.br Sobe

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