Anti-histaminicos

Profa. Tania Planzo

Histamina
A histamina uma amina biognica encontrada em numerosos tecidos. Trata-se de um autacide=uma molcula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das clulas adjacentes. A histamina um importante mediador dos processos inflamatrios, desempenha tambm funes significativas na regulao de cido gstrico e na neurotransmisso.

Histamina
A histamina sintetizada a partir do aminocido Lhistidina. A sntese da histamina ocorre nos mastcitos e basfilos do sistema imune, nas clulas enterocromafim-smile(ECL) da mucosa gstrica e em certos neurnios no sistema nervoso central(SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor. liberada em grandes quantidades durante a fase imediata da reao alrgica.

HISTAMINA
As vias oxidativas no fgado degradam rapidamente a histamina circulante a metablitos inertes. Um importante metablito da histamina, o cido imidazolactico, pode ser medido na urina, e o nvel desse metablito utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente

Princpios de farmacologia,2009,David Golan e colaboradores ,2 edio

Sntese ,armazenamento e liberao da histamina

A sntese e armazenamento da histamina podem ser divididos em dois reservatrios.

Reservatrio de renovao lenta:

Localiza-se nos mastcitos e basfilos Nessas clulas inflamatrias, a histamina armazenada em grandes grnulos, e sua liberao envolve a desgranulao completa das clulas, sendo necessrio vrias semanas para a reposio das reservas de histamina .

Sntese ,armazenamento e liberao da histamina O reservatrio de renovao rpida :

Localize-se nas clulas enterocromafins smiles (ECL) gstricas e nos neurnios histaminrgicos do SNC. Essas clulas sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessria para a secreo de cido gstrico e a neurotransmisso, respectivamente.

Sntese ,armazenamento e liberao da histamina

Ao contrrio dos mastcitos e basfilos, as clulas ECL e os neurnios histaminrgicos no armazenam histamina. Na verdade , a sntese e a liberao de histamina nessas clulas dependem de estmulos fisiolgicos.Por exemplo, no intestino, a enzima histidina descarboxilase ativada aps a ingesto de alimento.

Aes da histamina
A histamina possui um amplo espectro de aes, que envolvem numerosos rgos e sistemas orgnicos. Para compreender as funes da histamina, conveniente considerar seus efeitos fisiolgicos em cada tecido. Esses efeitos incluem aes sobre o msculo liso, o endotlio vascular, as terminaes nervosas aferentes, o corao, o trato gastrintestinal e o SNC.

Aes da histamina

Ao da histamina no pulmo:
A histamina causa contrao do msculo liso brnquico nos seres humanos(embora esse efeito possa variar em outras espcies). Pacientes com asma podem ser at 1000vezes mais sensveis broncoconstrio mediada pela histamina do que indivduos no asmticos.

Aes da histamina
As aes celulares da histamina sobre o msculo liso provocam contrao de algumas fibras musculares e relaxamento de outras. A histamina dilata todas as arterolas terminais e vnulas ps capilares. Todavia, as veias sofrem constrio com exposio histamina.

Aes da histamina na pele:

Na presena de infeco ou de leso, a dilatao das vnulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das clulas imunes que iniciam os processos de reparo na rea lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados.

Aes da histamina nas terminaes nervosas

As terminaes nervosas sensitivas perifricas tambm respondem histamina. As sensaes de prurido e de dor resultam de uma ao despolarizante direta da histamina sobre as terminaes nervosas aferentes.Esse efeito responsvel pela dor e prurido aps uma picada de inseto.

Aes da histamina
As aes combinadas da histamina sobre o msculo liso vascular, as clulas endoteliais vasculares e terminaes nervosas so responsveis pela resposta de ppula e eritema observada aps a liberao de histamina na pele. A contrao das clulas endoteliais provoca a resposta de ppula edematosa enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatao e estimulao dos nervos sensitivos.

Aes da histamina no nariz:

Estimula as terminaes nervosas sensoriais(prurido e espirros) Aumenta a permeabilidade vascular(edema e obstruo) Estimula secrees glandulares (coriza)

Aes da histamina no
Os efeitos cardacos da histamina consistem em pequenos aumentos na fora e freqncia das contraes cardacas. A histamina aumenta o influxo de Ca++ nos micitos cardacos, resultando em aumento do inotropismo. O aumento da freqncia cardaca produzido por um aumento na taxa de despolarizao de fase 4 nas clulas do n sinoatrial.

Aes da histamina no
O principal papel da histamina na mucosa gstrica consiste em potencializar a secreo cida induzida pela gastrina. A histamina uma das 3 molculas que regulam a secreo de cido no estmago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. A ativao dos receptores de histamina no estmago leva a um aumento de Ca++ intracelular nas clulas parietais e resulta em secreo aumentada de cido clordrico pela mucosa gstrica.

Aes da histamina no
A histamina tambm atua como neurotransmissor no SNC. Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina esto expressos no hipotlamo, e os neurnios histaminrgicos do SNC possuem numerosas projees difusas pelo crebro e medula espinhal. Embora a funo da histamina no SNC no estejam bem estabelecidas, acredita-se que ela seja importante na manuteno do estado de viglia e atue como supressor do apetite.

Receptores de histamina
As aes da histamina so mediadas pela sua ligao a 4 subtipos de receptores: H1,H2,H3 e H4 Todos os 4 subtipos consistem em receptores acoplados protena G .

Receptores de histamina

Princpios de farmacologia,2009,David Golan e Colaboradores,2 edio

Receptor H1
Os receptores H1 so expressos primariamente nas clulas endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas. Esses receptores medeiam as reaes inflamatria e alrgicas. As respostas teciduais especficas estimulao dos receptores H1 incluem:edema, broncoconstrio e sensibilizao da terminaes nervosas aferentes primrias

Receptores H2
A principal funo do receptor H2 consiste em mediar a secreo de cido gstrico pelo estmago. Esse subtipo de receptor expresso nas clulas parietais da mucosa gstrica, onde a histamina atua de modo sinrgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreo cida.

Receptores H3
Os receptores H3, parecem exercer uma inibio por retroalimentao em certos efeitos da histamina. Os receptores H3 foram localizados em vrios tipos celulares, incluindo neurnios histaminrgicos pr-sinpticos no SNC e clulas ECL no estmago. Nas terminaes nervosas pr-sinpticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neural e a liberao da histamina.

Receptores H3
Os receptores H3 tambm parecem limitar as aes histaminrgicas na mucosa gstrica e no msculo liso brnquico. Os efeitos distais da ativao dos receptores H3 so mediados atravs de uma diminuio no influxo de Ca++.

Receptores H4
Os receptores H4 so encontrados nas clulas de origem hematopoiticas,principalmente mastcitos,eosinfilos e basfilos. Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos receptores H3,embora com menor afinidade. O acoplamento do receptor H4 G i/o leva a uma diminuio do AMPc e ativao da fosfolipase C beta,e os eventos distais resultam em aumento de Ca++ intracelular

Receptores H4
Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles tenham um papel importante na inflamao, foi constatado que a ativao dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastcitos induzida pela histamina, bem como a produo de leucotrienos B4. Esto sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4 para o tratamento de doenas inflamatrias que envolvem mastcitos e eosinfilos.

Fisiopatologia
A histamina um mediador essencial das respostas imunes e inflamatrias. A histamina desempenha papel proeminente na reao de hipersensibilidade mediada por IgE, tambm conhecida como reao alrgica.

Fisiopatologia
A histamina liberada pelos mastcitos e basfilos liga-se a receptores H1 sobre as clulas musculares lisas vasculares e as clulas endoteliais vasculares. A ativao desses receptores aumenta o fluxo sanguneo local e a permeabilidade vascular. Esse processo completa o estgio inicial da resposta inflamatria.

Fisiopatologia
A inflamao prolongada requer a atividade de outras clulas imunes. A vasodilatao local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas clulas imunes rea lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das clulas imunes para o tecido.

Fisiopatologia
A desgranulao dos mastcitos tambm pode ocorrer como resposta leso tecidual local, na ausncia de uma resposta imune humoral. Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrncia de leso qumica podem romper fisicamente a membrana dos mastcitos, deflagrando assim, o processo de desgranulao. A liberao de histamina permite um maior acesso dos macrfagos e de outras clulas imunes, que comeam o processo de reparo da rea lesada.

Manifestaes clnicas da fisiopatologia da histamina

asma

Rinite
urticria

Histamina e anafilaxia
uma condio potencialmente fatal, causada pela desgranulao macia de mastcitos sistmicos. Tipicamente, o choque anafiltico desencadeado em um indivduo previamente sensibilizado por uma reao de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibitico, como a penicilina ,ou a ingesto de certos alimentos altamente alergnicos como por exemplo, nozes.

Histamina e anafilaxia
Um alrgeno de distribuio sistmica,como por exemplo,atravs de injeo intravenosa ou absoro da circulao,pode estimular mastcitos e basfilos a liberarem histamina em todo corpo. A conseqente vasodilatao sistmica provoca uma reduo macia da presso arterial; a hipotenso tambm resulta do acumulo sistmico de lquido, devido ao extravasamento de plasma para o interstcio. A liberao macia de histamina tambm provoca broncoconstrio grave e edema da epiglote.

Classes e agentes farmacolgicos

A farmacologia da histamina emprega 3 abordagens,que levam ,cada uma delas , inibio da ao da histamina. A primeira abordagem, que a mais frequentemente utilizada, consiste na administrao de antihistamnicos, que tipicamente so agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1,H2,H3 ou H4.

Classes e agentes farmacolgicos

A segunda estratgia consiste em impedir a desgranulao dos mastcitos induzida pela ligao de um antgeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastcitos. O Cromolin e o Nedocromil utilizam essa estratgia para evitar crises de asma. Esses compostos interrompem a corrente de cloreto atravs das membranas dos mastcitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulao

Classes e agentes farmacolgicos

A terceira estratgia consiste em administrar um frmaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. O uso da Epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. A Epinefrina que um agonista adrenrgico, induz broncodilatao e vasoconstrico, essas aes anulam a broncoconstrio e vasodilatao e a hipotenso causadas pela histamina no choque anafiltico.

Estratgias da farmacologia da histamina

1) Administrao de agonistas inversos do receptor de histamina=Difenidramina=ASMA 2) Preveno da desgranulao dos mastcitos=Cromolin e Nedocromil=ASMA 3) Administrao de antagonistas fisiolgicos para anular os efeitos patolgicos da histamina=Epinefrina=ANAFILAXIA

Classificao dos anti-histamnicos

Princpios da farmacologia,2009,David Golan e cols.

Classificao dos anti-histamnicos

Princpios de farmacologia,2009,David Golan e cols.

Anti-histamnicos de primeira gerao

Por terem frmulas estruturais reduzidas e serem altamente lipoflicos, atravessam a barreira hematoenceflica, se ligam facilmente aos receptores H1 cerebrais e geram assim o seu principal efeito colateral que a SEDAO So rapidamente absorvidos e metabolizados o que exige a sua administrao em 3-4 tomadas dirias.

Anti-histamnicos de primeira gerao na prtica diria

Maleato de clorfeniramina: Anagrip,Apracur,Benegripe,Cheracap,Descon,Fluviral, Resfenol,Sinutab,Superhist Maleato de bronfeniramina: Decongex plus,Dimetapp elixir Cloridrato de Meclizina: Meclin

Anti-histamnicos de primeira gerao na prtica diria

Cloridrato de difenidramina: Adnax, Alergofilinal, Benalet, Benatrix, Caladryl, Expectil, Notuss,Ozonil expectorante, Paratoss, Solardril,Tossilerg Succinato de doxilamina: Hysts plus, Silencium, Silomat plus Pirilamina: Conidrin, Engov, Enjoy, Nariplus, Nasopan

Anti-histamnicos de primeira gerao na prtica diria

Prometazina: Doriless Fenergan creme Cloridrato de prometazina: Fenergan,Prometazol,Fenergan expectorante,Sedador,Lisador Prometazol creme

Anti-histamnicos de segunda gerao na prtica diria

Cloridrato de epinastina: Talerc Cloridrato de fexofenadina: Allegra,Altiva,Fexodane Loratadina: Altinac,Clarilerg,Claritin,Histadin,Histamix,Loralerg,L oranil,Loremix e as associaes com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto.

Anti-histamnicos de segunda gerao na prtica diria

Dicloridrato de cetirizina: Aletir,Cetrizin,Zetalerg,Zyrtec e associaes com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto. Azelastina: Rinolastin nasal Desloratadina: Desalex

Efeitos antialrgico-antiinflamatrio
Alguns anti-H1 regulam a expresso e/ou liberao de citocinas, quimiocinas, molculas de adeso e mediadores inflamatrios. As propriedades antialrgicas dos anti-H1 geralmente dizem respeito sua capacidade de afetar a atividade de mastcitos e basfilos, inibindo a liberao de mediadores prformados, como a histamina, triptase, leucotrienos e outros.

Efeitos farmacolgicos e usos clnicos

Os anti-histamnicos H1 so mais teis no tratamento de distrbios alrgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticria e prurido, mas no so teis no controle da obstruo nasal. Eles bloqueiam fortemente a aumento da permeabilidade capilar necessria para formao de edemas e ppulas.

Efeitos farmacolgicos e usos clnico

Os anti-histamnicos tpicos(incluindo preparaes nasais e oftlmicas) apresentam incio mais rpido de ao; entretanto, necessitam de vrias doses ao dia. As preparaes cutneas de anti-histamnicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alrgica.

Efeitos farmacolgicos e usos clnico

Os anti-histamnicos H1 tambm podem ser usados no tratamento de cinetose, nusea e vmitos associados quimioterapia e insnia. Ao inibir os sinais histaminrgicos para o centro do vmito ,os anti-H1 como o Dimenidrato, a Difenidramina, a Meclizina e a Prometazina mostram-se teis como agentes antiemticos.

Efeitos farmacolgicos e usos clnico

Em virtude de seus efeitos depressores no SNC, os anti-histamnicos de primeira gerao, como a Difenidramina, a Doxilamina e a Pirilamina, tambm so utilizados no tratamento de insnia.

Farmacocintica
Os anti-histamnicos H1 por via oral so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e alcanam concentraes plasmticas mximas em 2-3 hs. A durao do efeito varia, dependendo do anti-H1 especfico utilizado. Os anti-histamnicos H1 de primeira gerao distribuem-se amplamente por todos os tecidos perifricos, inclusive SNC

Farmacocintica
Os anti-H1 de segunda gerao, so compostos ionizados em pH fisiolgico, razo pelo qual no sofrem rpida difuso atravs das membranas e penetram pouco no SNC. Ligam-se altamente albumina e, portanto, esto menos livres para difundir-se no SNC.

Farmacocintica
Como so drogas frequentemente prescritas para uso prolongado, a possibilidade de que possam interagir com outras drogas deve ser sempre levada em considerao. Os anti-histamnicos H1 so metabolizados, em sua maioria, pelo fgado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doena heptica grave

Efeitos adversos
Os principais so: 1-toxicidade do SNC 2-toxicidade cardaca 3-efeitos anticolinrgicos Enquanto o perfil de efeitos adversos dos anti-H1 de segunda gerao foi intensamente investigado, no foram conduzidos estudos de segurana a longo prazo dos de primeira gerao, a despeito de seu uso por mais de 6 dcadas.

Efeitos adversos no SNC

Em virtude da sua alta lipolifilidade, os anti-H1 de primeira gerao penetram rapidamente na barreira hematoenceflica. Esses frmacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no SNC (hipotlamo) e na periferia. A alta penetrao no SNC responsvel pela sua ao sedativa.

Efeitos adversos no corao

Os anti-H1Astemizol e Terfenadina podem prolongar o intervalo QTc, causar arritmia e torsades de pointes e foram retirados do mercado. Nesses casos, invariavelmente, os compostos estavam sendo administrados em doses alm das recomendadas ou em associao com drogas que utilizam a mesma via de metabolizao heptica como o Cetoconazol e a Eritromicina.

Antagonistas dos receptores H2

Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversveis da ligao da histamina aos receptores H2 nas clulas parietais gstricas, e portanto reduzem a secreo de cido gstrico. As indicaes clnicas incluem a doena do refluxo cido (pirose) e a doena ulcerosa pptica. Muitos desses medicamentos esto disponveis de venda livre para tratamento sintomtico da pirose.

Antagonistas dos receptores H2

A Cimetidina e a Ranitidina so dois dos antagonistas H2 mais comumente utilizados. Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibio do frmaco mediado pelo cito cromo P450, podendo resultar em elevaes indesejveis dos nveis plasmticos de certos frmacos administrados concomitantemente.

Antagonistas dos receptores H2

Os receptores H2 tambm esto expressos no SNC e no msculo cardaco; entretanto, as doses teraputicas dos antagonistas H2 so suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC so insignificantes.

Antagonistas dos receptores H3

At o momento nenhum frmaco para uso clnico foi aprovado. Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma inibio por retroalimentao de certos efeitos da histamina no SNC e ECL. Em estudos em animais, eles induzem a um estado de viglia e melhoram a ateno, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulao de receptores H1 corticais. Tioperamida, Clobenpropit, Ciproxifan e Proxifan so drogas em estudo.

Antagonistas dos receptores H4

semelhana dos receptores H3, os receptores H4 acoplamse Gi/o, diminuindo a concentrao intracelular de AMPc. Como os receptores H4 so seletivamente expressos em clulas de origem hematopoitica, particularmente mastcitos, basfilos e eosinfilos, existe considervel interesse em elucidar seu papel no processo inflamatrio. Representam uma rea promissora de desenvolvimento de frmacos para tratamento de condies inflamatrias que envolvem mastcitos e eosinfilos

Resuminho ----- Histamina

Esta uma amina primria sintetizada no organismo a partir do aminocido histidina, que sofre descarboxilao atravs de uma enzima chamada histidina-descarboxilase.
Em tecidos animais, esta amina foi caracterizada como mediadora dos processos inflamatrios. Quando a histamina liberada no organismo, seus efeitos fisiolgicos ou patolgicos iro ocorrer devido ligao que ir estabelecer com receptores de superfcie encontrados nas diferentes clulas-alvo, que conhecidamente so quatro. A ligao da histamina com estes diferentes tipos de receptores pode resultar em:

Vasodilatao arteriolar; Aumento da permeabilidade; Secreo cida gstrica; Broncoconstrio; Alterao da freqncia cardaca; Participao das reaes anafilticas e alrgicas.

Acabou , vamos !!!!!!!!