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8.

Enolatos - Parte 1

QFL-5928 - Síntese Orgânica

8. Enolatos

8.1. Formação de Enolatos 8.2. Reações de Alquilação 8.3. Reações de Alquilação Assimétrica 8.4. Reações Aldólicas 8.5. Reações de Acilação 8.6. Adições Conjugadas de Enolatos

Excelente material sobre alquilação assimétrica e reações aldólicas: http://www.chem.harvard.edu/groups/myers/page8/page8.html

Bibliografia
ü  Substâncias Carboniladas e Derivados, P. Costa, R. Pilli, S. Pinheiro, M. Vasconcellos, Bookman, São Paulo, 2003, p. 155-178; 288-299; 301-305; 326-339; 347-354. ü  Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford, Oxford, 2001, cap. 27, 28, 29. ü  Classics in Total Synthesis II – More Targets, Strategies, Methods, K. C.

Nicolaou e S. A. Snyder, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 33 até Scheme 5. ü  Advanced Organic Chemistry – Part B: Reactions and Synthesis, F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, 5th ed., cap. 1 e 2. ü  Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, cap. 9.

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8. Enolatos - Parte 1

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8.1. Formação de Enolatos

A acidez do reagente irá determinar qual base pode ser utilizada na geração do ânion. Em geral, as reações podem ser realizadas em condições na qual o enolato está em equilíbrio com o seu ácido conjugado ou em condições na qual o reagente é completamente convertido a sua base conjugada. A última é normalmente a melhor alternativa.

Os valores de pKa em DMSO são normalmente maiores do que em água, pois a água estabiliza ânions de maneira mais efetiva por ligação de hidrogênio do que o DMSO.

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Uma cetona não simétrica pode formar dois enolatos regio-isoméricos na desprotonação. Controle nesta regiosseletividade é vital nas reações. As condições experimentais podem favorecer um dos regioisômeros. A composição do enolato pode ser governada por fatores cinéticos ou termodinâmicos.

Regio- e Estereosseletividade na Formação de Enolatos

Fatores importantes na determinação da regiosseletividade (cinético/ termodinâmico) e estereosseletividade (Z/E): ü  Força da base; ü  Identidade do cátion; ü  Natureza do solvente; ü  Presença de aditivos.

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Enolato Cinético
ü  Condições para controle cinético são aquelas na qual a desprotonação é rápida, quantitativa e irreversível. ü  Lítio é um melhor contra-íon do que sódio ou potássio, pois mantém uma coordenação mais forte com o oxigênio, reduzindo a velocidade de troca do próton. ü  Solvente aprótico é essencial, pois o solvente prótico permite a equilibração do enolato por uma protonação/desprotonação reversível, levando à formação do enolato termodinâmico. ü  Excesso da cetona deve ser evitado, pois também catalisa a equilibração pela troca de próton. ü  A desprotonação é realizada a baixa temperatura, tipicamente – 78 °C.

Enolato Cinético
O uso de bases fortes e estericamente impedidas (LDA, LiHMDS e NaHMDS, por exemplo) em solventes apróticos favorece a formação do enolato cinético, que é normalmente o menos substituído. A remoção do hidrogênio menos impedido é mais rápida por questões estéricas.

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Síntese Orgânica Enolato Cinético Enolato Termodinâmico ü  Em condições em que é possível equilibração. Prof.2012 5 . que normalmente é o mais substituído. Silva Jr .8. Luiz F. ocorre a formação do enolato termodinâmico. Enolatos . ü  Equilibração também é favorecida pela presença de agentes aditivos dissociantes.IQ-USP .Parte 1 QFL-5928 . tal como HMPA.

8. Luiz F. Enolatos . pode ocorrer uma exceção e o enolato termodinâmico vai ser o menos substituído. interferindo na solvatação.IQ-USP . Silva Jr .Síntese Orgânica Enolato Termodinâmico: Mecanismo do Exemplo Enolatos Termodinâmico e Cinético ü  Se os grupos alquilas são suficientemente ramificados.Parte 1 QFL-5928 . Prof.2012 6 .

Luiz F. enquanto que o enolato mais substituído de C2 é normalmente o termodinâmico. Silva Jr .Parte 1 QFL-5928 .Síntese Orgânica Enolatos Termodinâmico e Cinético ü  A presença de um grupo fenila torna o hidrogênio mais ácido.2012 7 . resultando em um enolato conjugado que é favorecido tanto em termos cinéticos quanto termodinâmicos. Prof. Enolatos Termodinâmico e Cinético: Cetonas Cíclicas ü  Ciclo-hexanonas substituídas na posição 2 são desprotonadas na posição 6 cineticamente. Enolatos . o que sobrepõe o efeito estérico.IQ-USP .8.

IQ-USP . A previsão do enolato termodinâmico pode ser mais complicada. Neste caso. a reação ocorre via um estado de transição diferente que leva ao enolato Z. O efeito do HMPA é solvatar o íon Li+. Na desprotonação da 2-pentanona. Enolatos Z e E ü  Muitos enolatos podem existir como isômeros Z e E.8. Silva Jr .2012 8 . Enolatos . efeitos conformacionais podem influenciar na composição dos possíveis enolatos. A geometria do enolato é muito importante na estereosseletividade de muitas reações.Síntese Orgânica Enolatos Termodinâmico e Cinético: Cetonas Cíclicas ü  No caso de cetonas cíclicas. a formação do enolato Z é favorecida quando HMPA está presente. reduzindo a importância da coordenação do Li + com o oxigênio carbonílico. Luiz F. Prof.Parte 1 QFL-5928 .

no qual os efeitos estéricos da cadeira no estado de transição são reduzidos. Luiz F. Acredita-se que a mudança para a Z-estereosseletividade é o resultado de um “looser TS”.Síntese Orgânica Enolatos Z e E ü  LiHMDS e outras bases favorecem a formação do enolato Z. Enolatos Z e E A seletividade Z parece estar associada principalmente com a reduzida basicidade do íon amideto.IQ-USP . Prof.2012 9 . ü  A adição de 1 equiv de LiBr aumenta a proporção E:Z de 10:1 para 60:1 na desprotonação da 3-pentanona com LiTMP. Enolatos .Parte 1 QFL-5928 .8. Silva Jr .

Silva Jr .IQ-USP .Síntese Orgânica Enolatos Z e E: Mais um Exemplo Prof. Enolatos .Parte 1 QFL-5928 .8.2012 10 . Luiz F.

8. Enolatos . Silva Jr .β-Insaturadas: Enolato Cinético A desprotonação cinética de cetonas a. Desprotonação de Cetonas α. Prof. Ph.b-insaturadas normalmente ocorre preferencialmente no carbono α’.2012 11 .Parte 1 QFL-5928 .Síntese Orgânica Estado de Transição de Ireland Aumenta conforme aumenta o tamanho de R! Constante independente de R! Preferencial para Preferencial para R=Et R=t-Bu. Luiz F.IQ-USP . i-Pr.

Silva Jr .2012 12 . enquanto no sistema totalmente conjugado em três. Prof. Enolatos .β-Insaturadas: Enolato Termodinâmico Em condições termodinâmicas. Formação Enantiosseletiva de Enolatos com Bases Quirais Bases utilizadas na discriminação entre dois hidrogênios enantiotópicos. o enolato formado é o correspondente da desprotonação na posição γ.8. O enolato mais estável é totalmente conjugado.Parte 1 QFL-5928 . enquanto que o sistema π do outro enolato tem uma conjugação cruzada.IQ-USP . Além disso.Síntese Orgânica Desprotonação de Cetonas α. Luiz F. a carga negativa está distribuída em dois átomos.

ü  TMSCl. amideto de lítio da t-octil-t-butilamina).8.2012 13 . t-BuOK também pode ser utilizado. Prof. TBAF é uma outra alternativa para gerar o enolato.Parte 1 QFL-5928 . LDA (ou LOBA. Ligação Si-F: 142 Kcal/mol Preparação de Trimetilsilil Enol Éteres Alguns métodos para a preparação de trimetilsilil enol éteres: ü  TMSCl e amina terciária: favorece o enol éter termodinâmico. Enolatos . embora também leva a equilibração. Silva Jr .Síntese Orgânica Formação de Enolatos pela Clivagem de Enol Éteres e Enol Acetatos ü  A clivagem de trimetilsilil enol éteres ou enol acetatos com MeLi leva a formação de enolatos.IQ-USP . mas leva a uma equilibração ao enolato termodinâmico. ü  TMSOTf: enol éter menos substituído. Luiz F. -78 °C: enol éter menos substituído.

Luiz F.3.2. Enolatos . Alquilação de Enolatos Altamente Estabilizadas 8.2012 14 .Parte 1 QFL-5928 .IQ-USP . Considerações Gerais sobre Reações de Alquilação 8.5. A coordenação mais forte diminui a reatividade do enolato e fornece espécies mais associadas. Os cátions menores e mais duros Mg2+ e Li+ ficam mais firmemente associados com o enolato do que Na+ e K+. Estereosseletividade em Compostos Cíclicos Prof.2. Reações de Alquilação 8. Estereosseletividade em Substratos Acíclicos 8.Síntese Orgânica Efeito do Cátion na Reatividade A reatividade dos enolatos é afetada pelo contra-íon. Dentre os mais utilizados.2. a ordem de reatividade é Mg2+ < Li+ < Na+ < K+.2.8.2. Silva Jr .1. 8. Outras Reações de Alquilação 8.2.2.4.

IQ-USP . Silva Jr .2.8. Reações de alquilação análogas podem ser realizadas com os análogos de nitrogênio. Enolatos .e estereosseletividade. principalmente aldeídos. ü  O efeito das condições de reação na estrutura e reatividade do nucleófilo.Síntese Orgânica 8. Considerações Gerais sobre Reações de Alquilação Reações de alquilação são tipicamente reações de SN2 na qual um nucleófilo de carbono desloca um haleto ou outro grupo de partida com inversão de configuração. Reações de alquilação podem ser realizadas diversos compostos carbonílicos. chamados muitas vezes de aza-enolatos. Luiz F. ésteres e amidas. A imina alquilada pode ser hidrolisada para a correspondente cetona. ü  Análise da aspectos de regio.1. cetonas.Parte 1 QFL-5928 .2012 15 . Prof. Fatores importantes em uma reação de alquilação: ü  Condições para a geração do nucleófilo de carbono.

mesmo. Prof.IQ-USP .Parte 1 QFL-5928 . Grupos arílicos e terciários não podem ser introduzidos por uma reação de SN2.8. C-Alquilação predomina com haletos de alquila. Silva Jr . podem ser utilizados como alquilantes.Síntese Orgânica Enolatos são nucleófilos ambidentados. Luiz F. secundários. de alila. Enolatos . primários e.2012 16 . de benzila. Haletos de metila.

8.IQ-USP .Síntese Orgânica Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilação A reação de alquilação é mais rápida em solventes polares apróticos. Solventes polares apróticos possuem excelente coordenação com o cátion metálico. de forma que podem solvatar e dissociar o enolato e outros carbânions dos pares iônicos e clusters. Silva Jr .Parte 1 QFL-5928 . Eles são os mais apropriados para a geração do enolato cinético e têm vantagens em termos de isolamento e purificação dos produtos.2012 17 . Luiz F. Reação com n-BuBr Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilação Apesar da reatividade dos enolatos agregados não ser tão grande. Enolatos . TMEDA e éteres coroas. Prof. DMPU. A natureza do solvente determina o grau de par iônico e de agregação. A reatividade pode ser acentuada pela adição de aditivos como HMPA. THF e DMF são os solventes mais comumente utilizados em reações de alquilação. o que afeta a reatividade.

IQ-USP . Exemplo: Prof. Exemplo: As maiores proporções de C/O-alquilação são obtidas com iodetos de alquila.8.Parte 1 QFL-5928 . Silva Jr . HMPA) favorecem O-alquilação. Solventes próticos favorecem C-alquilação. DMF. Enolatos .Síntese Orgânica Solventes polares apróticos (DMSO. Luiz F.2012 18 .

2. hidróxidos e alcóxidos. Luiz F.2.Síntese Orgânica 8. Alquilação de Enolatos Altamente Estabilizadas Compostos 1.3-dicarbonílicos podem ser facilmente alquilados com bases como carbonatos. Enolatos . Silva Jr .IQ-USP . Exemplo: Prof.Parte 1 QFL-5928 .8.2012 19 .

8. Academic Press.3dicarbonílicos. Enolatos .Síntese Orgânica Alquilação de Diânions É possível promover a formação e alquilação de diânions de compostos 1. 272-273 “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”. p. Exemplo: Síntese de Ácidos Carboxílicos com o Éster Malônico (Malonic ester Synthesis) Ésteres malônicos são materiais de partida úteis para a síntese de ácidos carboxílicos substituídos. Barbara Czako. 1 ed. Silva Jr . Luiz F. 2005.2012 20 .. A primeira etapa é uma alquilação: Informações adicionais: Malonic ester Synthesis. Laszlo Kurti. Prof.Parte 1 QFL-5928 .IQ-USP .

IQ-USP .2012 21 . Academic Press. Exemplo: Informações adicionais: Malonic ester Synthesis. Estas etapas podem ser feitas em meio ácido ou básico. Síntese de Metilcetonas com Éster Acetoacético (Acetoacetic Ester Synthesis) Analogamente o éster acetoacético pode ser utilizado para a obtenção de metil cetonas. 1 ed. p. Luiz F. Barbara Czako. Laszlo Kurti. Prof.Parte 1 QFL-5928 . Silva Jr . Enolatos . 2-3 “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”. 2005..8.Síntese Orgânica Síntese de Ácidos Carboxílicos com o Éster Malônico (Malonic ester Synthesis) Após a alquilação é feita uma hidrólise seguida de descarboxilação.

IQ-USP . O principal fator na determinação da estereosseletividade é a diferença em impedimento estérico entre as duas faces do enolato. A alquilação tem a preferência estereoeletrônica para aproximação do eletrófilo perpendicular ao plano do enolato.Síntese Orgânica 8. Enolatos .2. Luiz F. A alquilação de aldeídos e de cetonas com bases como EtONa.8. Silva Jr . hidrólise e descarboxilação são menos utilizados atualmente.Parte 1 QFL-5928 . Métodos via alquilação. Outras Reações de Alquilação O desenvolvimento de condições para a formação estequiométrica tanto do enolato termodinâmico quanto cinético tem permitido o grande uso de reações de alquilação na síntese de moléculas complexas. Exemplo: Prof. costuma levar a uma mistura de produtos.3.2012 22 .

8. NaH e KH. Silva Jr .Síntese Orgânica Este problema pode ser evitado utilizando uma base mais forte como o LDA em um solvente aprótico. LTMP. Enolatos .IQ-USP . LiN(c-C6H11).Parte 1 QFL-5928 . LICA. Exemplo: Prof.2012 23 . Exemplo: Preparação do LDA: Outras bases muito utilizadas são LiN(SiMe3)2 (LHMDS). Luiz F. como THF.

8. Exemplo: Prof.Parte 1 QFL-5928 .2012 24 . Exemplo: É possível fazer a alquilação assimétrica com catalisadores quirais de transferência de fase.Síntese Orgânica A entrada do eletrófilo costuma ocorrer pela face menos impedida do enolato. Enolatos .IQ-USP . Silva Jr . Luiz F.

Este método também tem sido utilizado na alquilação de cetonas. evitando auto-condensação. Silva Jr .Parte 1 QFL-5928 .IQ-USP .8. Exemplos: Prof. Luiz F. já que problemas com polialquilações são diminuídos. consiste em efetuar a alquilação via uma enamina.2012 25 .Síntese Orgânica Exemplo da utilização de éteres enólicos de silício em reações de alquilação: Alquilação de Enaminas Uma maneira eficiente para realizar a alquilação de aldeídos. Enolatos .

2012 26 .IQ-USP .Síntese Orgânica Mecanismo: Regiosseletividade na alquilação de cetonas: ocorre a formação do produto menos substituído.8. Silva Jr .Parte 1 QFL-5928 . Enolatos . Luiz F. Exemplo: Prof.

Parte 1 QFL-5928 . como LDA. Silva Jr .IQ-USP .8.Síntese Orgânica Uma desvantagem no uso de enaminas é a possibilidade de alquilação no nitrogênio. Exemplo: Prof. Exemplo: Ésteres. Enolatos . Exemplo: A alquilação de nitrilas e nitroalcanos também é rotineiramente empregada. Luiz F.2012 27 . amidas terciárias e ácidos carboxílicos podem ser alquilados com bases fortes.

Luiz F. Enolatos .IQ-USP .4. Prof.Parte 1 QFL-5928 .Síntese Orgânica 8.2.8. Estereosseletividade em Substratos Acíclicos O modelo utilizada na previsão das reações de epoxidação pode ser utilizado para interpretar a diastereosseletivdade da reação de alquilação mostrada a seguir.2012 28 . Silva Jr .

Silva Jr .Parte 1 QFL-5928 .8.Síntese Orgânica A transformação de um composto acíclico em um cíclico pode ser uma alternativa para realizar uma reação estereosseletiva. Enolatos .5. Estereosseletividade em Compostos Cíclicos Exemplo: Qual a conformação cadeira do produto da reação acima? E no caso da reação abaixo? O que indicam estes resultados? Prof.2. Exemplo: 8.2012 29 . Luiz F.IQ-USP .

IQ-USP .Síntese Orgânica A aproximação do eletrófilo em reações de alquilação de enaminas e de enolatos de ciclo-hexanonas ocorre perpendicular à ligação dupla. ou seja. Este ataque axial ocorre preferencialmente via o estado de transição mais estável. Silva Jr . Exemplo: Prof. o eletrófilo também é adicionado na posição axial. Em enonas. o que explica a diastereosseletividade das reações mostradas no slide anterior. Luiz F.8. Enolatos .2012 30 . após a adição conjugada. de maneira axial.Parte 1 QFL-5928 .

Por que neste caso não ocorreu o ataque axial? Qual a diferença com relação à reação do slide anterior? Prof. Luiz F. Octalona A alquilação do enolato ocorre de forma axial.Síntese Orgânica Na redução de octalonas nas condições de Birch ocorre a formação regiosseletiva de um enolato que pode ser alquilado.IQ-USP . Enolatos . Silva Jr . exceções podem ocorrer como no exemplo abaixo. como exemplificado a seguir: Contudo.8.2012 31 .Parte 1 QFL-5928 .

Enolatos . No exemplo abaixo. Reação de alquilação em anéis de quatro membros: Mecanismo: Prof. o enolato reage com o CNCO2Me somente pela face convexa. Silva Jr .Síntese Orgânica Alguns sistemas possuem faces bem definidas.IQ-USP .Parte 1 QFL-5928 . Luiz F.8.2012 32 .

Alquilação Assimétrica de Myers 8. Oxazolidinonas Quirais de Evans Evans Oxazolidinone Auxiliaries in Asymmetric Synthesis: Alkylations As Originally Introduced. Am... Oxazolidinonas Quirais de Evans 8. 1982. Luiz F. Reações de Alquilação Assimétrica 8. 104..1. J.IQ-USP .2. Bartroli. 5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $167 H 3C O O NH CH3 O O NH Acylation provides Imid enolate nucleophilicity a CH3 Evans. Evans. D.3.1. Alquilação de Enaminas Quirais 8.O 2012 O NH 33 .3. Alquilação com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders 8.3. 1737-1739. D. J.3.Parte 1 QFL-5928 . D. J. Mathre.8. Enolatos . Silva Jr .3.3.3. Two Enantio-complimentary Reagents: O O NH CH3 H 3C (S)-(–)-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 5 g $135 (4R.4. M. D. several oxazolidinones are commercially available. Chem. Ennis.Síntese Orgânica 8. in both enantiomeric forms: O O NH O O NH O O N O CH2 CH3 H3C (S)-(–)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $185 (R)-(+)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $240 O O NH Prof. A. Z-Enolates are formed w ground and transition st Now. Soc. A.

Am.. Bartroli. closer to esters than amides in terms of acidity. 104. A. enolate nucleophilicity and cleavage chemistry. Luiz F.Síntese Orgânica CH3 (4R. 2127-2129. Z-Enolates are formed with very high selectivity. : Alkylations Acylation provides Imides. 5R)-(–)-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $156 *1999 Aldrich Prices. 5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $167 H 3C 8. T. can be dramatically lower from bulk suppliers. J. O O N O CH2CH3 CH3 H3C H 3C BnBr. Mathre. Chem. Bartroli. several oxazolidinones are commercially available..5 g $102 O O N CH3 O CH2CH3 LDA.O O NH CH3 H 3C (S)-(–)-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 5 g $135 O O NH CH3 O O NH QFL-5928 .. –7 PrCOCl. J.2012 34 . 1737-1739.. THF. Shih. J. 103. D. L.Parte 1 n-BuLi.. D. L. Mathre. O O NH CH3 H 3C n-BuLi. J. D. J. T. Am. in both enantiomeric forms: O O NH O O NH O O N O CH2CH3 CH3 H3C (S)-(–)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $185 O O NH O (R)-(+)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $240 O NH LDA. A. TH (S)-(–)-4-Phenyl-2oxazolidiinone 5 g $134 O O NH CH3 (R)-(+)-4-Phenyl-2oxazolidiinone 5 g $133 O O NH CH3 H3 C (R)-(+)-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 2. 1981. –78 °C 92% O O LDA. M.. D. D.IQ-USP . Z-Enolates are formed with very high se ground and transition states. J. D. 1737-1739. A. 80-9 Evans. M. PrCOCl. 78 (4S. A Evans. Shih. THF –78 °C O Li N O CH2CH3 CH3 1982. THF. oth enantiomeric forms: O nzyl-2ne 25 g $240 Prof. Soc. Ennis. Enolatos . J. D. Ennis. A. Evans. Soc. –78 °C. 104. Silva Jr . Chem.. Now. 80-90% H 3C O nts: H O N O CH2CH3 CH3 CH3 thyl-5-phenyl-2$167 Evans. 1982. D. Chelated geometry presumed in ground and transition states..

D.5 g $102 bulk suppliers. Chem. BnBr. O Evans. D. –78 °C. J. CH2CH3 O NH O N Li O O O O PrCOCl.2012 35 . 2127-2129. Luiz F. closer to esters than amides in terms of acidity.. 104. Silva Jr . THF. Ennis. –78 °C O 92% CH2CH3 -(+)-4-Isopropyl-2azolidiinone 2. Am. Chelated geometry presumed in ground and transition states. 1982. azolidiinone 25 g $240 able. M. 5 g $133 O O NH CH3 H3 C Evans. J.y Reagents: m. O O O n-BuLi. 2127-2129. Am. J. Soc. Enolatos . O O CH2CH3 O NLi O O O O Bn LDA.5 g $102 H3 C (+)-4-Phenyl-2mzolidiinone bulk suppliers. 104 . J. J. Bartroli.O in both enantiomeric forms: O O NH O NH -(+)-4-Phenyl-2azolidiinone 5 g $133 -(+)-4-Benzyl-2zolidiinone 25 g $240 O O O NH Z-Enolates are formed with very high selectivity. 103. Soc. Evans. Soc. J. J. M.. Chem. in both enantiomeric forms: CH3 O 8.Síntese Orgânica O NH (+)-4-Methyl-5-phenyl-2none 5 g $167 -(+)-4-Benzyl-2m. Chem. Chelated geometry presumed in 92% ground and transition states. THF –78 °C 2CH3 CH3 CH2CH3 O N O N H 3C H 3C CH3 CH3 H3C H 3C Evans. BnBr 78% O O N O CH2CH3 Bn >99 : 1 CH3 CH3 (+)-4-Isopropyl-2zolidiinone 2. Mathre. D. 104.. 1982. 1737-1739.Parte 1 QFL-5928 . Shih. D. A. THF –78 °C CH2CH3 >99 :1 3 CH3 CH2CH O N O N H3 C CH3 CH3 H3C H C 3 O O N O CH2CH3 LDA. Soc. Mathre. Am. A. 1737-1739 Oxazolidinonas Quirais de Evans em Reações de Alquilação Prof. D. L.. Soc. Shih. Bartroli. 1981. T. 103. D. 1737-1739 O O N O CH2CH3 LDA. –78 °C O NH able. A. A.IQ-USP .. 1982 . Acylation provides Imides.. Ennis. Z-Enolates are formed with very high selectivity.. D. L. 104.. T. J. BnBr 78% O O O O NH H3 C CH3 CH3 O N O Bn CH3 CH2CH3 N >99 : 1 Bn >99 : 1 CH 3 BnBr. Chem. enolate nucleophilicity and cleavage chemistry. 80-90% CH3 LDA. 1737-1739. 1982. Am. 1981. Soc. D.

J. Am. EtI 53% 94 : 6 Evans. Silva Jr . Mathre.Síntese Orgânica 92% 92% 2-(+)-4-Benzyl-25 g $240 azolidiinone 25 g $240 O O NH BnBr. BnBr 78% 78% H3 CH3 CH3 Bn >99 : 1 -(+)-4-Isopropyl-2azolidiinone 2. D. Mathre.O NH O CH3 H3C N CH2CH3 CH3 LDA. –78 °C... s. THF –78 °C O N CH2CH3 CH3 CH3 8. A. –78 °C. A. Enolatos . D. D. 1737-1739 • Less reactive (non-allylic/benzylic) electrophiles require the use of sodium enolates or triflate as leaving group: O O N CH3 O CH3 NaN(TMS)2. Evans. <5% alkylation CH3 O O N O CH3 LDA. M. 1982. 1982.5 g $102 >99 : 1 yl-2Evans.. Chem. O O N Et CH3 O CH3 • Highly diastereoselecti O O N O C CH3 H 3C Evans. J. D. Ennis. 104. Am. Am. 1737-1739 g $102 m5 bulk suppliers.. J. J. J. 1982. Soc.. D.. 104. D. M. Soc. Soc.. 1737-1739. Luiz F.IQ-USP . Chem. Ennis. D. Ennis. D.2012 36 N O O CH3 . D. O CF3SO3 CH3 CH3 68% O N O CH3 CH3 CH3 O >95% de O Prof. 104. –78 °C BnBr. THF –78 °C. D.Parte 1 H3C H 3C H 3C QFL-5928 . Enn • Diastereoselective hyd O O N O CH3 I CH3 LDA. –78 °C O O N OO N H C O O CH CH CH CH 22 33 Bn Bn CH 3 CH 3 >99 :1 >99 :1 C H33 -(+)-4-Phenyl-22azolidiinone 5 g $133 O O NH CH3 H3 C O O N CH2CH3 O LDA. A. Chem. BnBr O CH2CH3 Bn CH2CH3 g $133 O O N O O CH2CH3 O OO N O N CH3 CH3 LDA. J. Mathre. M. A.

2012 37 .Parte 1 QFL-5928 . Exemplo: Prof.IQ-USP . Silva Jr . Enolatos . Pq? A mistura de diastereoisômeros pode ser purificada antes da remoção do auxiliar quiral. Luiz F. levando ao produto final de forma (quase) enantiomericamente pura.Síntese Orgânica Ocorre a formação do enolato Z.8.

. 55. Bilodeau. (i-Pr)2NEt. J. 1996. 1737-1739. F. D. Morisse • Titanium enolates provide a route for diastereoselective SN1-like coupling reactions: • Asymmetric azidation p O O N O CH3 TiCl4. S. –78 °C.Síntese Orgânica Obtenção do ácido oticamente ativo e recuperação do auxiliar quiral: • Less reactive (non-allylic/benzylic) electrophiles require the use of sodium enolates or triflate as leaving group: O O N CH3 O CH3 NaN(TMS)2. D. Grover. O O N Et CH3 O CH3 • Highly diastereoselectiv O O N O C CH3 H 3C Evans. C.. 104. 3457-3459. J. P. Mathre. <5% alkylation CH3 O O N CH3 O LDA.Parte 1 QFL-5928 .... Clark. M. J. M. Luiz F. A. J. D. A. M.. Am. 1982. see also: Williams. Chem. A. 8215-8216. (CH3O)3CH 95% O O N O CH(OCH3)2 CH3 99 : 1 O O N O Bn Bn Evans. Somers. D. Org.8. 3534-3541. J. D. P. Ennis. Chem. Enn • Diastereoselective hyd O O N O CH3 I CH3 LDA.. 1990. D. O CF3SO3 CH3 68% CH3 O N O CH3 CH3 CH3 O >95% de O N O Decicco.2012 38 . O CH3 Evans. Am. Evans. T. A. J. EtI 53% 94 : 6 Evans. Chem. THF –78 °C. 112.. J. C. McGill.. 4011-4030. Soc.IQ-USP . D. Enolatos . R. Urpi. Prof. Am. T.. Silva Jr . Soc.. Britton. A. 61. –78 °C. Soc. Chem. 1990. D.

Chem. Le. –78 °C. Ellman. –78 °C Exercise: Why are the products configurationally stable? O SO2Ph O O O O O N (±) 1. 3457-3459. 1737-1739. 61. . Soc.5 equiv LDA. 1990.4. 1990. D. >99 : 1 • Auxiliary cleaved with Mg(OMe)2 with little to no epimerization Evans. <5% alkylation like coupling reactions: NaN(TMS)2 (1 equiv). Morissey. D. D. Soc. O Evans.5 equiv HOAc.. 1154-1156.. J. 4346-4348. oc. Soc. CH3 • Highly diastereoselective acylation of imide enolates is possible: NaN(TMS)2 (1 equiv). J. Chem. M. 55. Chem. A. Le. Dorow. • sodium enolate required OCH3 O N • note selective enolization of imide • Asymmetric azidation CH provides an important route to amino acid derivatives: 3 m. TrisylN3. 1737-1739.. Ennis. R. Evans. J. 4011-4030. C. Am. 107. 1154-1156. Chem. 106. Am. A. 61. L. D. A. Ennis. HOAc.6-triisopropylbenzenesulfonyl pure isomer: 68% yield Evans. Am. Am.. –78 °C. M. 1985.. 1984. THF. Dorow. Am. KHMDS. M. A. M. SN1-like coupling reactions: • Asymmetric azidation provides an important route to amino acid derivatives: O t-Bu KHMDS. R. 1990. CH3 CH3 O N O N EtCOCl CH3 96 : 4 O O CH3 O CH3 88% H 3C • AuxiliaryH cleaved with Mg(OMe) 2 3C 92% de OCH3 O N with little to no epimerization OH Evans. 1996.. D. Britton. 55.Síntese Orgânica se of sodium enolates • Highly diastereoselective acylation of imide enolates is possible: Exercise: Why are the products configurationally stable? O N O CH3 Et CH3 94 : 6 O O N O CH3 CH3 LDA.. Soc.Parte 1 QFL-5928 .. 3457-3459. THF.IQ-USP . Soc. J. M. 3534-3541. 112. –78 °C. 1985. 1982. Chem. 1984. T. 1982. L. THF. OH CH3 Trisyl = 2. Silva Jr . A. D. THF. A. 107. 4346-4348. EtCOCl 88% O O N O O CH3 CH3 CH3 H 3C 92% de H 3C . Chem. 1996. 3534-3541. Soc. 106. Dorow. T. T. 104. J. –78 °C O O N N O O O CH(OCH3)2 CH3 O N t-Bu O O . • Diastereoselective hydroxylation has been demonstrated: O O N O O OCH3 alkylation • sodium enolate required • note selective enolization of imide the use of sodium enolates O O O CH 3 CH 3 O N CH3 CH3 Et CH3 >95% de 94 :6 m. CH3 pure isomer: 68% yield • Diastereoselective hydroxylation has been demonstrated: O O M.. D.2012 Bn 90% 39 . L. M. 104.. J. Soc. Luiz F. m. R.. T.8. TrisylN 3 2Ph SO N (±) 1. Enolatos . –78 °C. –78 A 0 °C O OCH3 96 : 4 90% O N N3 t-Bu O O CH3 3 CH3 Bn 99 : 1 >95% de O O N O . –78 A 0 °C O N N3 >99 : 1 O t-Bu O O N O CH(OCH3)2 CH3 99 : 1 O O N O Prof. Morissey.

Rationalize these findings. S. A. 41. 20. 8 8. Thomi. Ed... Ito. 1981. Exemplo: Prof. C6H5CH2Br 89% OMOM O N CH3 EtI MOMO LDA 79% O CH3 CH2C6H5 97% de • Highly diastereoselective.3. HMPA.. Tetrahedron Lett. THF –78 °C.. S O O • Auxiliary is not yet available Oppolzer.. H3C CH3 BnBr (95%).IQ-USP . Int. 1989. R. Silva Jr . Luiz F. Alquilação de Enaminas Quirais Enaminas quirais podem ser uma boa estratégia para a obtenção de aldeídos e de cetonas oticamente ativos. G.. 1984.10-Camphorsultam Aldrich: $26. LiAlH4 8. Engl. 207-208.Síntese Orgânica t-BuLi. Chem.Parte 1 Exercise: use of HMPA in the enolization gives alkylated product of inverted configuration (dr 30 : 70). 25. H2O2 N CH3 NaN(TMS)2. NH S O O CH3CH2COCl N S O O O O 94% ee H3C CH3 H3C CH3 O CH3 • Yamaguchi C2-symmetric a (1S)-(–)-2. W. Helmchen.LICA. –78 °C er 94 : 6 BOMCl. CuCl2 Schmierer.2. Grotemeier. Enolatos . CH2Ph HO CH3 QFL-5928 . Y. G. O 84% CH2OCH2Ph • Oppolzer camphorsultam auxiliaries in asymmetric alkylation H 3C CH3 NaH. Y.10-Camphorsultam Aldrich: $50.2012 40 . R.. Selim. Kitaga Tetrahedron Lett.6/g (5 g) (1R)-(+)-2. 5603-5606 Kawanami.6/g (1 g) H3C O HO CH3 CH2C6H5 LiOH. Angew. –100 aq.. Moretti.

Silva Jr .Síntese Orgânica 8.Parte 1 QFL-5928 .3. SAEP. Enolatos . O auxiliar quiral RAMP pode ser obtido a partir do ácido (R)-glutâmico em 6 etapas. Luiz F. ü  Outros auxiliares quirais foram desenvolvidos: SADP.IQ-USP . Alquilação com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders ü  Enders. ü  O auxiliar quiral SAMP pode ser obtido a partir da (S)-prolina em 4 etapas.3. SAPP e RAMBO. 1976.2012 41 .8. Alquilação Assimétrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP: Mecanismo Prof.

3.Parte 1 QFL-5928 .8. Angew.. 27-33. In Asymmetric Synthesis. D. Chem. er 94 : 6 BOMCl. 1984. OMOM O N CH3 CH2CH3 MOMO N Br Silva Jr . Vol. T. OMOM O CH3 LDA.1/g (1 g) O lim. Chapter 4. Academic Press: New York.2012EtI 89% MOMO 1 N HCl. aq. –78 °C. 1999. 29. –100 °C. Hundertmark. reflux HO O CH3 CH2CH3 42 79% .auxiliary for asymmetric alkylation NaN(TMS)2. Ed. A. R.. CuCl2 84% O CH2OCH2Ph O O 94% ee O H3C CH3 CH3 CH3 (R)-(+)-1-Amino-2-(methoxymethyl) pyrrolidine [RAMP-Hydrazone] $97. Luiz F. THF –78 °C. C 6H5CH2 Prof. c alkylation H3C CH3 CH3 O N S O O CH3 Enders. D. . Comm. C • Yamaguchi C2-symmetric amine . Morrison.. LiAlH4 CH2Ph CH3 t-BuLi.. D.Síntese Orgânica Alquilação Assimétrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP Exemplo: • Enders chiral hydrazone methodology CH2OCH3 N H RAMP-Hydrazone NH2 N O N H CH2OCH3 CH3 SO2Ph N CH3 O O CH3 LICA. BnBr (95%).IQ-USP HMPA.9/g (1 g) (S)-(+)-1-Amino-2-(methoxymethyl) pyrrolidine [SAMP-Hydrazone] $46.. Syn. Lazny. J. Enolatos . Enders.

. Soc.4. TDSO CH3 CH3 SO2 • Prolinol amide enolates provided an important advance: PhSO2 OH NH CH3CH2COCl Et3N OH O N CH3 2 LDA • 3° amides form Z-enolates selectively OLi OLi CH 16 14 12 OTD CH3 CH3 Prof. 567-576.Síntese Orgânica Alquilação Assimétrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP ü  Classics I. OH HO NH2 C6H5 Et(C=NH2)OEt+ Cl–. 703-704. M.. Silva Jr . ü  Alquilação de Evans e Oppolzer não forneceram bons resultados na obtenção de 117.3.IQ-USP . K. KOt-Bu. A. Myers 8. 98. Kamata. Alquilação Assimétrica de Myers Asymmet ric Alkylat ion of Enolat es • An early milestone in the use of a chiral auxiliary for asymmetric alkylation: C6H5 O CH3O N CH3 • Strongly nucleophilic prolino -branched alkyl halides. EtI 2-Oxazolines as carboxyl equivalents O CH3O N CH3 CH2CH3 OH O N CH3 I KH O HO CH3 CH2CH3 78% ee C6H5 3-6 N HCl 84% Meyers. Am. J. Luiz F.5/g (25 g) 43 CH3 .. E. 1976.8. Nicolaou. G. Ford. Chem. p. Knaus.Parte 1 QFL-5928 . I. CH3I • proposal and application to carbon chains by Evans et LDA.2012 (S)-2-Pyrrolidinemethanol Aldrich: $7. Enolatos .

Enolatos . Luiz F.Parte 1 QFL-5928 . Silva Jr .2012 44 .8.IQ-USP .Síntese Orgânica Alquilação Assimétrica de Myers: Esquema Geral Alquilação Assimétrica de Myers: Mecanismo Prof.

R. Volante.. 119. A.IQ-USP . Chen.. D. O R CH3 O CH3 X R N NHCH3 OH CH3 OH R CH3 CH3 n-Bu Bn Ph X O2CCH2R * OCH3 O2CCH2R Cl Cl Yield (%) 95 89 91 83 88 90 92 88 81 87 97 mp 114-115 114-115 62-63 102-104 145-146 79-81 73-74 68-69 100-102 110-111 117. when drawn in extended (zig-zag orG. McKinstry.5-118... Chen. CH3 O R H OLi(solvent)n H N H CH3 H3C H3 C mp N H OLi(solvent)n R Prof. McKinstry. McKinstry. Gleason. J.. D. H. Soc. L. 1997. Chem. A. J. G. Kopecky. 29.. 4245. clean reaction CH2Bn Cl 2-thiophene Cl Mnemonic: 3-pyridyl O2CC(CH3)3 Li cation coordinates. D. B. H. A. J. R)-(–)-Pseudoephedrine 2-thiophene Cl 81 100-102 (S. 1. 1997. 4245. manufactured on multi-ton scale/annum followed by intramolecular NAO Acyl Transfer Preparation of Pseudoephedrine Myers. P. 29.95 LDA. presumably by transesterification OH CH3 OH CH3 R' followed by intramolecular NAO Acyl Transfer • Electrophile enters from same face as methyl group. all-anti) conformation Myers.4-syn R R N N 2..5-118. 119. Chem. R'X *Even unactivated esters react. Yang.. dire udoephedrine $65 / kilo 8-120 °C CH3 O 1. J. • A model is proposed to explain diastereoselectivity that invokes blocking of one enolate /-face by solvent: Myers.S)-(+)-Pseudoephedrine 110-111 87 117. J /-face solvent: Askin.Parte 1 CH3 NHCH3 OH R CH3 X O2CCH2R X O R CH3 O N OH CH3 Yield (%) 95 QFL-5928 . R. L.. Silva Jr . reported ty • Enolates are formed this using with prolinol amide enolat • Alkylations are highly dias Li cation coordinates. P. presumably by transesterification • Pseudoephedrine is a commodity chemical.. Kopecky. reported this t with prolinol amide enolat metric Alkylations CH3 NHCH3 Cl Cl • Enolates are formed using 1. Soc. dire • LiCl (~6 equiv) promotes r Mnemonic: CH3 O N OH CH3 R Cl NHCH 3 Cl OH CH2Bn Cl (R. L. Gleason. Am.5 97 cost ~ $65 / kilo mp 118-120 °C 3-pyridyl O2CC(CH cost ~ $150 / kilo 3)3 mp 118-120 °C *Even unactivated esters react. LiCl 1.2012 114-115 114-115 R'X 45 . L.. J.5 • Electrophile enters from sa (zig-zag or all-anti) confor • A model is proposed to ex Myers. L. B. under basic catalysis. A. G. • Epoxides and alkyl halide • Askin et al. CH3 O on multi-ton scale/annum Askin..Síntese Orgânica R mp 114-115 * OCH3 89 114-115 CH3 O2CCH2R 62-63 n-Bu 91 Pseudoephedrine in Asymmetric Alkylations Bn Cl as a Chiral Auxiliary 102-104 83 Ph Cl i-Pr t-Bu Cl Cl CH3 88 90 92 88 OH CH3 • Epoxides and alkyl halides 145-146 79-81 73-74 NHCH3 68-69 Askin et al.. L. Am. Ry 1988. 6496-6511. H.. Luiz F./-face by solvent: Preparation of Pseudoephedrine Amides: 8. under basic catalysis. D.by G. 6496-6511.Amides: McKinstry. Volante.. Rya 1988. Yang. H.95 equiv LDA Cl i-Pr • Alkylations are highly diastereoselective t-Bu Cl • LiCl (~6 equiv) promotes rapid.. Enolatos . J.

A. Kopecky.. 1.95 LDA. Askin.95 equiv LDA • Alkylations are highly diastereoselective • LiCl (~6 equiv) promotes rapid. Luiz F. A.5 R'X • Epoxides and alkyl halides attack opposite /-faces • Askin et al. 29. Am. B. Myers. Chen. I.Síntese Orgânica 1. R'X CH3 O N OH CH3 R' R H3 QFL-5928 .Parte 1 8. A. McKinstry. J..95 LDA. R'X CH3 O N OH CH3 R' R Reduction of Pseudoephedrine Amid • Lithium Amidotrihydroborate (LiH2N commercial.. Yang. Both methods likely involve initial NAO acyl transfer.as a Chiral Auxiliary in Asymmetric Alkylations CH . H. 2428.5-118.. R. L. Volante. 1. Yang. B.. G. K. H. P. Gleason. C. 6496-6511. but are well tolerated by many simple substrates.. McKinstry. 1988. 119. LiCl 2. A.4-syn NHCH3 OH NHCH3 ephedrine (S. Brown. H. 1996. crystalline ammonia-bo CH3 O R CH3 CH3 CH3 Bn n-Bu n-Bu Ph i-Pr t-Bu Cl R'X BnBr n-BuI BrCH2CO2t-Bu CH3I CH3I BnBr EtI BnBr BnBr BnBr temp (°C) crude (isol) de (%) 0 0 –78 0 0 0 0 0 0 –45 94 (•99) 98 (•99) 94 (96) 94 (94) 94 (94) 98 (•99) 96 (•99) 98 (•99) 98 (•99) 90 (•99) isol yield (%) 90 80 78 99 94 87 92 83 84 88 N OH CH3 CH3 CH3 98% de OTIPS Myers. M. Reamer. presumably by transesterification r NAO Acyl Transfer Myers. when drawn in extended (zig-zag or all-anti) conformation • A model is proposed to explain diastereoselectivity that invokes blocking of one enolate /-face by solvent: phedrine Amides: O X R CH3 O N OH CH3 Yield (%) 95 89 91 83 88 90 92 88 81 87 97 R H OLi(solvent)n H HCH3 H3C N H3 C mp OLi(solvent)n R H X CCH2R 114-115 114-115 62-63 102-104 145-146 79-81 73-74 68-69 100-102 110-111 117. Ryan. D.IQ-USP . Diastereoselective Alkylation Reactions CH3 O N OH CH3 R 1.. • Strongly acidic conditions are required. reported this type of selectivity reversal with prolinol amide enolates and proposed that Li cation coordinates. Tetrahedron Lett.S)-(+)-Pseudoephedrine cost ~ $65 / kilo mp 118-120 °C / kilo °C mmodity chemical.. 61. J.2012 N CH3 O n-Bu H2SO4. clean reaction Mnemonic: CH3 O N OH CH3 R 1. O OBn Chen. directs the epoxide opening LiO N H OLi CH3 I OTBS OBn CH3 CCH2R CC(CH3)3 eact.. R. L. Enolatos 3 • Enolates are formed using 1. under basic catalysis. G. D. H. Chem.. J. J. Shinkai... A. 4245. manufactured on multi-ton scale/annum • Electrophile enters from same face as methyl group. Org. L. Kopecky. Tsukamoto. • Semi-reduction with Brown's lithium CH3 O n-Bu N OH CH3 Bn •99% de Hydrolysis of Alkylation Products • Occurs under acidic or basic conditions. G. Prof. H.. LiCl 2. Silva Jr . dioxane HO reflux O n-Bu Bn Addition of Alkyllithium Reagents to 46 OH CH3 Bn CH3 O .

H. Chen. 1 h 98% HO CH3 CH3 97% ee OTIPS •99) •99) 96) 94) Myers. . G. 1997. 1964. Tsukamoto. Enolatos . H. prepared by deprotonation (LDA) of commercial. THF 23 °C. Kopecky. H. rated by many simple substrates.. Kopecky. J. Tetrahedron Lett. O HO n-Bu Bn CH3 O 2. Both methods likely involve initial NAO acyl transfer.. H. A. B. • Strongly acidic conditions are required. Yang. Yang.IQ-USP N Prof. J.CH3 CH3 n-BuI BrCH2CO2t-Bu CH3I CH3I BnBr EtI BnBr BnBr BnBr 0 –78 0 0 0 0 0 0 –45 98 (•99) 94 (96) 94 (94) 94 (94) 98 (•99) 96 (•99) 98 (•99) 98 (•99) 90 (•99) 80 78 99 Myers. G. Myers. C. CH3 O N OH CH3 Bn •99% de n-Bu O HO reflux 94% n-Bu Bn 96% ee Brown.. crystalline ammonia-borane complex. H. 3623.Parte 1 Bn n-Bu n-Bu Ph i-Pr t-Bu Cl QFL-5928 . Synlett 1997. Yang. B. C Chem. but are well tolerated by many simple substrates. J. A. Tsukamoto. H.Síntese Orgânica 94 87 92 83 84 88 CH3 O • Semi-reduction with Brown N OH CH3 Bn •99% de Hydrolysis of Alkylation Products • Occurs under acidic or basic conditions. A. •99) •99) •99) CH3 O N OH CH3 Bn •99% de n-Bu LiAlH(OEt)3 H hexanes-THF.... A. Soc.4 CH3Li. 8. 94) •99) •99) • Semi-reduction with Brown's lithium triethoxyborohydride provides aldehydes directly. 5. Myers. but not those susceptible to facile epimerization (_-aryl). Silva Jr .. 37. 0 °C 82% O n-Bu Bn 97% ee likely involve initial Brown. Soc. 1996. A Addition of Alkyllithium Rea H2SO4. D. 1089. 119. Yang.. provides primary alcohols. Chem. 457. A. H2O Myers. O HO reflux 93% n-Bu CH3 97% ee CH3 O n-Bu N OH CH3 CH3 •99% de n-Bu4NOH. Et2O –78 A 0 °C H 3C CH3 O OTBS Addition of Alkyllithium Reagents to form Ketones 96% eeLuiz F. LAB).. Am. B.. G. B. 649 Reduction of Pseudoephedrine Amides CH3 O N OH CH3 R' R • Lithium Amidotrihydroborate (LiH2NBH3. C. A. t-BuOH. dioxane CH3 O N OH CH3 CH3 97% de • Alkaline conditions work well with many substrates. B. 86. Yang.. H.2012 OH CH3 CH3 OTBS 47 not those susceptible . G. D. CH3 O ol) de (%) isol yield (%) 90 80 78 99 94 87 92 83 84 88 N OH CH3 CH3 CH3 98% de OTIPS LAB.. G.. H.

L. H. OTBS 2.... Kopecky.. Enolatos . 1964..2012 48 . J. 86. L.Parte 1 84 88 QFL-5928 . J. 1997.4 CH3Li. 8. D. Am. Luiz F. 119. Soc. McKinstry. J.Síntese Orgânica CH3 O n-Bu N OH CH3 Bn •99% de LiAlH(OEt)3 H hexanes-THF. B.IQ-USP . Silva Jr . 0 °C 82% O n-Bu Bn 97% ee nvolve initial Brown. J. Chem. 1089. Yang. Chen. 6496-6511. A. Tsukamoto. C. Soc. Et2O –78 A 0 °C 89% H 3C CH3 •95% ee O OTBS Addition of Alkyllithium Reagents to form Ketones O se susceptible HO Alquilação Assimétrica de Myers: Exemplos em Síntese Total Prof. Chem. Am. Gleason.92 83 • Semi-reduction with Brown's lithium triethoxyborohydride provides aldehydes directly. y many simple substrates. H.. O n-Bu Bn 96% ee CH3 O N OH CH3 CH3 97% de O n-Bu CH3 97% ee Myers. H. A. G.