Multifatoriais: (tambm chamado de complexo ou polignico). causado por uma combinao de fatores ambientais e mutaes em genes mltiplos.

. Ex: Alzheimer Mal formaes congnitas Cardiopatias congnitas Certos tipos de cncer Diabetes mellitus Hipertenso Arterial Obesidade Obs.: A herana multifatorial tambm associada com caractersticas de hereditariedade como padres de impresso digital, altura, cor de olho, e cor de pele.

http://www.ghente.org/ciencia/genetica/doencas.htm

DIAGNSTICO DE DOENAS GENTICAS: MTODOS DE RASTREAMENTO Uma ampla variao de tcnicas so utilizadas para a identificao de doenas genticas. Todos os mtodos tm vantagens e desvantagens e requerem considervel habilidade e experincia para serem realizados. No existe uma padronizao ou preferncia geral por um mtodo, mas os laboratrios devem ser conhecedores das limitaes e sensibilidade dos mtodos por eles usados. A apresentao a seguir uma sntese das diferentes estratgias, baseadas na anlise do DNA, utilizadas para o diagnstico de doenas genticas. Doenas Genticas: Padres de Herana Simples ou Complexo Autossmicas Recessivas - os genes esto presentes nos autossomas e os indivduos afetados tem duas cpias do gene mutante. Ex: Fibrose Cstica. Autossmicas Dominantes - os genes tambm esto nos autossomas, mas basta uma cpia do gene mutante para causar a doena. Ex: Doena de Huntington. Ligadas ao Cromossomo X - os genes agem como mutaes dominantes no sexo masculino. Ex: Distrofia muscular de Duchenne. Polignicas ou Multifatoriais- resultam de mutaes em genes diferentes ou surgem da interao de fatores ambientais com mltiplos genes. Ex: Doenas cardacas coronrias, cncer e esquizofrenia.

Aconselhamento Gentico O aconselhamento gentico o conjunto de informaes dado famlia com relao ao risco de recorrncia , prognstico e possveis tratamentos de uma determinada doena gentica. Testes Genticos Citogentico DNA

Metablico

Mtodos de Anlise do DNA (Diagnstico Molecular) As tcnicas mais comuns de diagnstico molecular so: amplificao enzimtica do DNA (PCR) digesto da fita de DNA genmico ou produto de PCR com enzimas de restrio separao eletrofortica do DNA ou do produto de PCR hibridao do DNA ou fragmentos de PCR com sondas oligonucleotdicas.

Aplicaes da PCR 1. A PCR permite a rpida amplificao de um gene especfico ou de um exon de um determinado gene como a primeira etapa para rastreamento de mutaes no caracterizadas: PCR para amplificaes de exons especficos do DNA genmico RT-PCR para anlise de transcritos

2. A PCR permite a rpida genotipagem de marcadores polimrficos: Como uma alternativa de RFLP pelo desenho de primers flanqueadores de stio de restrio polimrfico, permitindo a amplificao da regio do polimorfismo e digesto do produto da PCR com a enzima de restrio stio especfica. Pelo desenho de primers de seqncias que flanqueiam repeties em tandem ou seja Short tandem repeat polymorphisms (STRs), conhecidas como microssatlites, que so seqncias curtas de 1-4 nucleotdeos de comprimento, que se repetem diversas vezes em tandem e que geralmente so caracterizadas por muitos alelos.

3. A PCR pode ser usada para ensaio de mutaes conhecidas

A discriminao allica pelo tamanho: pequenas delees ou inserses em alelos que podem ser detectadas por PCR, por exemplo, delees no alelo mais comum que causa a fibrose cstica (DF508) A suscetiblidade a enzima de restrio: mutaes que mudam um stio de restrio podem ser detectadas como descrito anteriormente, pela digesto do produto de PCR com a enzima de restrio especfica

4. PCR alelo-especfico (teste de ARMS) Mutaes conhecidas podem ser identificadas pelo desenho de trs primers, um especfico para o alelo mutante, o outro especfico para o alelo selvagem e o terceiro especfico da regio flanqueadora (conservada) do exon e que ser o primer que vai encaminhar a amplificao da fita no sentido direto. O desenho feito de maneira que o primer especfico para o alelo mutante termina com a base mutada na extremidade 3 e o primer especfico para o alelo selvagem termina com a base normal em sua extremidade 3, funcionando como uma sonda alelo especfica. Este mtodo usado para detectar mutaes especficas e foi chamado de sistema de amplificao de mutao refretria.

5. A PCR pode ser usada para rastreamento de mutaes e polimorfismos de DNA A deteco de variao de seqncias no DNA importante para a identificao de mutaes que causam doenas em um determinado gene, bem como para a deteco de polimorfismos de DNA. Uma vez que uma grande frao das variaes genticas so devido s diferenas produzidas pela mudana de base nica na seqncia de DNA, o uso de tcnicas capazes de detectar substituies de uma nica base quando se procura mutaes e seqncias polimrficas foi um avano tecnolgico para a pesquisa destas variaes. Alguns destas tcnicas de rastreamento so: DGGE, SSCP, DHPLC.

Cromatografia Lquida Desnaturante de Alta Performance (DHPLC) DHPLC uma cromatografia lquida baseada no mtodo de pareamento de ons em fase reversa sob condies desnaturantes. Seu princpio : formao de heteroduplexes atravs da hibridao aps o aquecimento e esfriamento dos produtos de PCR. separao dos heteroduplexes e homoduplexes sob condies parciais de desnaturao

Mtodo Citogentico A observao microscpica de cromossomos normais e anormais permitiram a construo de mapas citogenticos do genoma de muitas espcies. Estes mapas mostram a localizao relativa de caractersticas morfolgicas dos cromossomos (ex; centrmeros, marcadores citogenticos ou bandas) e leses cromossmicas visveis. O conceito de mapa citogentico tem sido estendido para incluir a ordem de seqncias de DNA derivadas de arranjos fsicos dos seus stios de hibridao. O novo mtodo de FISH ( hibridao in situ fluorescente) o meio mais direto de localizar marcadores moleculares e genticos no mapa citogentico permitindo a integrao entre mapas genticos e moleculares.

Sondas cosmdeos - sondas de seqncia nica, que se ligam em pequenos segmentos de determinados cromossomos, teis para o estudo de microdelees.

Painting probes - sondas especficas de regies muito separadas ao longo de um nico cromossomo, dando a iluso de "pintar" o cromossomo inteiro, usadas para a identificao de material extra (ex: translocao)

Sondas DNA Alfa-Satlite - composto de elementos com seqncias altamente repetitivas encontrados prximos dos centrmeros (ex: duplo sinal significa a presena de dois centrmeros).

Giselda MK Cabello, MSc. Responsvel pelo Projeto Fibrose Cstica Laboratrio de Gentica Humana Departamento de Gentica/IOC/FIOCRUZ

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Herana complexa
As disfunes complexas (uma vez conhecidas como disfunes multifatoriais) so causadas pelas interaes de variaes em genes mltiplos e fatores ambientais. Os genes envolvidos podem tornar uma pessoa suscetvel disfuno, e os fatores ambientais podem disparar esta suscetibilidade. A suscetibilidade para exibir um fentipo da complexa disfuno determinada em ambos os fatores genticos e ambientais. Apenas os indivduos com comprometimento gentico suficiente (genes mltiplos) que esto na presena de certos fatores ambientais exibiro o fentipo. O limiar o ponto em que estes fatores combinam suficientemente para os indivduos exibirem o fentipo. As disfunes do complexo so frequentemente disfunes comuns na populao e incluemdoena cardaca, diabetes, asma, e muitos defeitos ao nascimento.

http://www.icb.ufmg.br/big/genegrad/genetica/genetica/modosheranca.htm

- O que so doenas genticas? De forma simples, poderamos dizer que as doenas genticas so ocasionadas por alteraes no material gentico de um indivduo. Essas alteraes podem desenvolver um ou mais genes, partes de cromossomos e at cromossomos inteiros. Apesar de individualmente raras, as doenas genticas so numerosas, muitas vezes graves e incurveis, mas algumas possuem tratamento. O nmero de doenas genticas conhecidas vem aumentando ao longo do tempo e com as informaes produzidas pelo Projeto Genoma Humano, o nmero de doenas que apresentam componente gentico tende a aumentar.As doenas genticas podem ser classificadas em quatro importantes grupos,de acordo com o tipo de alterao gentica: distrbios cromossmicos, distrbios monognicos, distrbios multifatoriais e distrbios mitocondriais.Os distrbios de herana mitocondrial, ocasionados por defeitos na molcula de DNA das mitocndrias, formam um grupo muito pequeno de doenas raras. Desta forma, neste captulo essas doenas no sero tratadas individualmente, ao contrrio dos distrbios cromossmicos, monognicos e multifatoriais.

2.4 - Distrbios de herana multifatorial As doenas de herana multifatorial so aquelas condicionadas pelo efeito deinteraes complexas entre um conjunto de genes e o ambiente. So responsveis por vrios distrbios do desenvolvimento que resultam em malformaes congnitas e muitos distrbios comuns da vida adulta. Muitos defeitos de nascimento, como a fenda labial e/ou palatina, bem como distrbios da idade adulta, incluindo doenas cardacas e diabetes, doena celaca,distrbios psiquitricos, cncer, hipertenso e obesidade, pertencem a essacategoria.Abaixo, explico de forma simplificada alguns exemplos de doenas multifatoriais importantes, tais como a doena celaca, a fissura labial e/ou palatina,a obesidade, o diabetes e o cncer. 1) Doena Celaca a intolerncia a uma protena chamada glten, presente no trigo, aveia, centeio, cevada, malte e em todos os alimentos que levam estes cereais na composio. Um estudo da Universidade de Braslia calcula que existam cerca de 300 mil brasileiros com a doena (www.acelbraorg.br).Em geral, a doena celaca surge no primeiro ano de vida, poca em que obeb comea a consumir produtos com glten, como pes e biscoitos. Ela tambmpode aparecer na adolescncia e na fase adulta. Os mdicos ainda no conseguemexplicar por que a manifestao tardia em alguns casos (www.acelbraorg.br).O que unanimidade na grande maioria dos estudos que a enfermidade tementre um de seus principais fatores a predisposio gentica, cerca de 10% dosfamiliares de um celaco tm o problema sem desenvolver os sintomas(www.acelbraorg.br).O que se sabe que a pessoa que tem predisposio enfermidade produzanticorpos ao glten assim que toma contato com o ingrediente. Os anticorpos agemnas vilosidades do intestino delgado, atrofiando-as. Desse modo, o rgo perde acapacidade de absorver nutrientes, o que leva aos problemas decorrentes da doena(www.acelbraorg.br).Seus sintomas muitas vezes so confundidos com outros males, comoverminose e subnutrio. Os sinais de alerta, principalmente em crianas, soemagrecimento, anemia, vmito, humor alterado, barriga distendida e regio glteaachatada. Alm disso, a doena pode causar baixa estatura, surgimento precoce deosteoporose (enfraquecimento sseo), constipao intestinal e at linfomas (um tipode tumor).A dificuldade de diagnstico um dos principais obstculos para controlar aenfermidade. por isso que a Associao dos Celacos do Brasil (Acelbra) luta para conseguir atendimento especializado acessvel e mostrar que o problema mais comum do que se imagina. Como no existe cura, o celaco obrigado a retirar definitivamente o glten de sua dieta. A, surge mais um obstculo. Uma lei federal de 1992 determina que os alimentos industrializados com glten tenham estampados no rtulo a presena da protena. Mas ela no seguida com rigor. Como se no bastasse, h pouca oferta de produtos feitos para quem tem a doena(www.acelbraorg.br). 2) Fissura labial e/ou palatina uma das anomalias craniofaciais mais freqentes, ocorrendo em uma a cada1.000 crianas nascidas no mundo. No Brasil, h referncia de que a cada 650crianas nascidas, uma portadora de fissura labiopalatal (www.centrinho.usp.br).Trata-se de uma abertura na regio do lbio e/ou palato, ocasionada pelo nofechamento destas estruturas, que ocorre entre a 4 e a 12 semana de gestao. Asfissuras podem ser unilaterais ou bilaterais e variam desde

formas mais leves comocicatriz labial ou vula bfida at formas mais graves como as fissuras completas delbio e palato. Por vezes, podem ocorrer fissuras atpicas que envolvem outras reasalm do lbio superior e palato, como a regio oral, nasal, ocular e craniana.Muitos cientistas tm pesquisado sobre os fatores que podem provocar afissura. A concluso de que a causa multifatorial, onde muitos fatores podemlevar ao nascimento de uma pessoa fissurada. Freqentemente, uma combinao defator gentico e ambiental pode ser a causa da fissura. O fator gentico envolve umainter-relao de vrias informaes genticas (genes) herdadas dos pais. Entre osfatores ambientais, o uso de lcool ou cigarros; a realizao de raios X na regioabdominal; a ingesto de medicamentos, como anti-convulsivantes ou corticide,durante o primeiro trimestre gestacional, tambm podem provocar a malformao dolbio e/ou do palato.O tratamento das anomalias craniofaciais congnitas envolve diversasespecialidades da sade. No caso das fissuras labiopalatais, o tratamento baseia-sena Odontologia, tendo como ponto de equilbrio a atuao da Cirurgia Plstica e daFonoaudiologia. importante que logo aps o nascimento, os pais se informem sobre os cuidados com o filho fissurado, uma vez que se trata de um beb comparticularidades, principalmente, no que diz respeito alimentao, pois seu lbioou cu da boca so abertos. A me precisa saber como amamentar a criana sem queela engasgue ou devolva o leite. Para isso, fundamental, num primeiro momento,conhecer o que a fissura e saber que essa malformao tem tratamento(www.centrinho.usp.br). 3) Obesidade Denomina-se obesidade uma enfermidade caracterizada pelo acmuloexcessivo de gordura corporal, associada a problemas de sade, ou seja, que trazprejuzos sade do indivduo.Nossa cultura, altamente consumista, tem por hbito a ingesto excessiva dealimentos suprfluos, como balas, bolachas, salgadinhos, etc. Inclusive norelacionamento social, agraciamos nossas visitas, amigos, clientes ou gruposculturais com jantares, lanches, cafezinho, bolo, etc. Tudo isso, associado a maiorcomodidade de hoje em dia, favorece o surgimento da obesidade.A obesidade considerada hoje uma doena, tipo crnica, que provoca ouacelera o desenvolvimento de muitas doenas e que causa a morte precoce. Sotambm sintomas comuns aos obesos o cansao, a sudorese excessiva,principalmente em ps, mos e axilas, as dores nas pernas e colunas.O excesso de peso tem ntima relao, por exemplo, com a mortalidade porcausas cardiovasculares. Normalmente a obesidade predispe hipertenso arterial,ao aumento dos nveis de triglicrides e colesterol, bem como diminuio docolesterol benigno (HDL-colesterol).Atualmente, possivelmente pela supervalorizao cultural da esttica econseqente rejeio social sofrida pelo obeso, com freqncia essas pessoas entramem estado de depresso emocional. Uma dieta saudvel deve ser sempre incentivada j na infncia, evitando-seque crianas apresentem peso acima do normal. No paciente que apresentavaobesidade e obteve sucesso na perda de peso, o tratamento de manuteno deveincluir a permanncia da atividade fsica e de uma alimentao saudvel a longoprazo. Esses aspectos somente sero alcanados se estiverem acompanhados de umamudana geral no estilo de vida do paciente.Existe grande correlao entre a obesidade nos pais e nos filhos,principalmente porque pais e filhos, em geral, compartilham o mesmo tipo dealimentao e hbitos de exerccios semelhantes. No entanto, existe uma boaevidncia de componentes genticos.Pesquisas recentes com

camundongos mostraram que vrios genes so dealguma maneira responsveis pela obesidade humana. Entre esses genes esto osque codificam a leptina e seu receptor. O hormnio leptina secretado por adipcitose se liga a receptores no hipotlamo, onde est o centro de controle de apetite docorpo. As pesquisas demonstraram que estoques elevados de gordura levam a nveiselevados de leptina, que produz saciedade e perda de apetite. Nveis baixos deleptina levam a aumento de apetite.A clonagem de homlogos humanos do gene da leptina e de seu receptor levoua previses otimistas de que a leptina poderia ser a causa para a perda de peso emhumanos. A identificao deste e de outros genes humanos est ajudando na melhorcompreenso do controle natural do peso em humanos e pode, eventualmente, levara tratamentos mais eficientes em alguns casos de obesidade (Jorde, 2004). 4) Diabetes A Diabetes Mellitus uma doena do metabolismo da glicose causada pelafalta ou m absoro de insulina, hormnio produzido pelo pncreas e cuja funo quebrar as molculas de glicose para transform-las em energia a fim de que sejaaproveitada por todas as clulas. A ausncia total ou parcial desse hormnio interfere no s na queima doacar como na sua transformao em outras substncias (protenas, msculos egordura). Na verdade, no se trata de uma doena nica, mas de um conjunto dedoenas com uma caracterstica em comum: aumento da concentrao de glicose nosangue.Pessoas com nveis altos ou mal controlados de glicose no sangue podemapresentar vrios sintomas, tais como: muita sede, vontade de urinar diversas vezes,perda de peso (mesmo sentindo mais fome e comendo mais do que o habitual), fomeexagerada, viso embaada, infeces repetidas na pele ou mucosas, machucadosque demoram a cicatrizar, fadiga (cansao inexplicvel), dores nas pernas por causada m circulao.Manter uma vida saudvel, com alimentao balanceada e prtica regular deexerccios fsicos ajuda a prevenir e a tratar a diabetes. Em alguns casos, otratamento se d atravs da aplicao de insulinaComo no caso das demais doenas multifatoriais, a etiologia da diabetesmelito complexa e no totalmente compreendida. H trs tipos principais dediabetes: tipo 1 (anteriormente denominada diabetes melito insulina-dependente ouIDDM), tipo 2 (anteriormente denominada diabetes melito no-insulina-dependente,ou NIDDM) e a diabetes do juvenil.De acordo com Jorde (2004) a diabetes tipo 1 se manifesta geralmente antesdos 40 anos de idade e tem como caracterstica a infiltrao de clulas T no pncrease a destruio de clulas produtoras de insulina. Pacientes com diabetes do tipo 1precisam receber insulina exgena para sobrevier. Alm disso, auto-anticorpos soformados contra as clulas pancreticas. Estes achados, em conjunto com aassociao entre a diabetes do tipo 1 e a presena de vrios alelos de antgenosleucocitrios humanos (HLA) de classe II, indicam que esta uma doena auto-imune.A associao de alelos HLA de classe II especficos com a diabetes do tipo 1 foi estudada e estima-se que o sistema HLA responda por cerca de 40% do agrupamentofamiliar da diabetes do tipo 1. Aproximadamente 95% dos caucasianos com diabetesdo tipo 1 possuem alelos HLA DR3 e/ou DR4, enquanto apenas 50% da populaocaucasiana geral possui qualquer um destes alelos.O gene da insulina, que est localizado no brao curto do cromossomo 11 outro candidato lgico para a suscetibilidade diabetes do tipo 1.A diabetes do tipo 2 responde por mais de 90% dos casos de diabetes, afeta10% a 20% da populao adulta de vrios pases desenvolvidos e aparece geralmenteem pessoas com mais de 40 anos. Os pacientes costumam ser obesos, produzeminsulina, mas no

conseguem utiliz-la. Os riscos empricos de recorrncia paraparentes de primeiro grau de pacientes com diabetes do tipo 2 so maiores que parapacientes com o tipo 1, geralmente variando de 10% a 15%. Extensivas anlises deligao identificaram genes que podem contribuir para a susceptibilidade diabetesdo tipo 2, e neste caso a contribuio gentica para o aparecimento da doena maior.A diabetes juvenil responde por 1% a 5% de todos os casos de diabetes, ocorregeralmente antes dos 25 anos de idade e no est associada obesidade.Diferentemente das diabetes tipo 1 e tipo 2, este tipo de diabetes segue ummodelo de herana autossmica dominante e pode ser causada por mutaes emqualquer um de seis genes especficos. 3) Cncer O cncer no uma doena nica, um conjunto formado por mais de 100doenas que tm em comum o crescimento desordenado de clulas que invademtecidos e rgos, podendo espalhar-se por outras regies do corpo.Esse crescimento desordenado de clulas pode ser causado por fatoresexternos, que podem ser qumicos (como a fumaa de cigarro), fsicos (luz do sol) ou biolgicos (vrus); ou por fatores internos, que podem ser hormonais, imunolgicos oumutaes herdadas. Nem todas as causas so facilmente evitveis. Porm, grandeparte, especialmente as que correspondem ao estilo de vida, sim.So raros os casos de cnceres que se devem exclusivamente a fatoreshereditrios, familiares e tnicos, apesar de o fator gentico exercer um importantepapel na oncognese. Um exemplo so os indivduos portadores de retinoblastomaque, em 10% dos casos, apresentam histria familiar deste tumor.No entanto, est bem estabelecido que vrios tipos de cncer principais (ex.,mama, clon, prstata e ovrio) se agrupam fortemente entre as famlias. Isto decorrente tanto a genes quanto a fatores ambientais compartilhados. Ainda queinmeros genes de cncer tenham sido isolados, os fatores ambientais tambmrepresentam um papel importante na causa do cncer atravs da induo demutaes somticas.Vrios genes de predisposio ao desenvolvimento de cncer j foramdescritos. No caso do cncer de mama, por exemplo, os mais importantes so o BRCA1 e o BRCA 2, dois genes envolvidos no reparo de DNA. O cncer de clon familiarpode ser o resultado de mutaes no gene supressor de tumor APC ou em um dosseis genes de reparo de erro do pareamento do DNA.Estudos indicam que vrias regies cromossmicas podem conter genes desusceptibilidade ao cncer de prstataQualquer um de ns pode vir a desenvolver um cncer em algum momento davida. Porm, h algumas pessoas com maior predisposio ao cncer.E a incidncia de cncer aumenta a medida que a pessoa envelhece. Tem, portanto,uma ntima relao com a idade, devido ao acmulo de mutaes.O cncer a terceira causa de morte no Brasil. Est atrs apenas das doenascardiovasculares, como infarto e acidente vascular cerebral, e das causas externas,como morte por violncia, acidentes de trnsito, suicdios, etc (www.ecancer.org.br).

http://pt.scribd.com/doc/50159261/15/Disturbios-de-heranca-multifatorial