AULA I DE ANTI-VIRAIS BASES FARMACOTERAPUTICAS III

Os vrus tem uma estrutura lipoproteica, muitas das vezes com o envoltrio de protena chamado capsdeo (que garante maior resistncia)e so classificados em vrus de RNA, de DNA e RNA polimerase, que utiliza o DNA da clula hospedeira pra fazer a replicao do seu RNA. Alguns exemplos de vrus de DNA , o herpes, por exemplo. Pessoas que tem herpes, com exposio ao sol, com imunidade baixa j induz o aparecimento do herpes. H o herpes simples, o herpes zoster (se propaga em nervos), varicela, o papiloma vrus .. Exemplos de RNA vrus: o retrovrus (HIV), o da rubola, o da febre amarela, Replicao do vrus: fixao (etapa de aproximao da clula hospedeira Obs: seria maravilhoso se houvesse um frmaco que atuasse na fixao do vrus. Foi elaborada uma classe nova de frmacos que inibe essa etapa!!),depois o objetivo dele colocar o material nucleico dentro do maquinrio da clula hospedeira para replicar os cidos nucleicos para a montagem e, ento, o brotamento (liberao da clula do hospedeiro de todas as partculas virais j maduras). Como os frmacos entram nesse processo? As classes farmacolgicas. Tem o anti-influenza para patologias de gripe (oseltamivir), anti-herpervrus (aciclovir, ..)e os anti-retrovirais. ANTI-INFLUENZA Os anti-influenza, os primeiros foram a amantadina e um anlogo chamado rimantadina. Em outra patologia, a amantadina usada para Parkinson e no se sabe o mecanismo de ao, mas diminui os sintomas de tremor. Eles atuam inibindo a etapa da replicao viral chamada de desnudamento viral: o que isso? etapa que o vrus utiliza de sada da clula do hospedeiro e no caso dos influenza, eles executam da seguinte forma: esto dentro da clula do hospedeiro e ali h um resduo de cido silico que o vrus expe e comea um interao, ento, a aderir, a haver uma interao qumica com o endossomo dessa clula do hospedeiro e interage atravs desse resduo de cido silico e existe na membrana do vrus uns transportadores M2 (que com a abertura do canal) que captam prtons do meio citoplasmtico da clula hospedeira para que haja uma etapa de ruptura dessa interao do cido silico com o endossomo e libera a partcula viral. O que a Amantadina e a rimantadina (que o anlago) iro fazer? vo interagir com o canal e ficam ali, no entrando o prton necessrio para que haja a ruptura da ligao do cido silico com o endossomo. Em relao potncia, a rimantadina quase 10x mais potentes, dependendo do vrus. Apresentam boa absoro VO, a biodisponibilidade quase a 90% ,um tempo de meia vida

bem maior e menor ligao protena plasmtica e so excretadas por filtrao glomerular (a amantadina pode ser excretada inalterada). De efeito adverso, alguns efeitos so de ao central: perda de apetite, insnia, dificuldade de concentrao, nervosismo, tontura entre outros. Como observaram esses efeitos de ao central, eles aproveitaram esses frmacos para o Parkinson, sendo que ainda no h o mecanismo de ao elucidado para este caso. H desconforto no trato gastrintestinal no incio do tratamento acompanhado de nusea, sensao de vmito. Ento, estes frmacos podem ser utilizados para infeces por vrus Influenza A (tanto preveno imunodeprimidos, idosos - quanto tratamento). O Oseltamivir (Tamiflu) tambm um anti-influenza e sua molcula bem parecida com a do cido silico presente no vrus. Este frmaco apresenta uma vantagem em relao a amantadina e a rimantadina, porque enquanto estes dois s tem espectro de ao para o vrus Influenza A, o Oseltamivir tem atividade contra o Influenza A e o B (tem um espectro muito maior). O seu mecanismo de ao: esse vrus que acomete vias respiratrias principalmente, ele interage (tem como alvo) uma neuroaminidase em que resduos de cido silico (do trato respiratrio) incorporam nessa neuroaminidase viral e esses resduos de cido silico do trato respiratrio facilita a entrada e a adeso do vrus no trato, uma vez que ele precisa dessa etapa de adeso. O que o oseltamivir e o zanamivir fazem? Eles tm uma semelhana estrutural com o cido silico e ocupam o stio cataltico dessa enzima, impedindo a etapa de fixao ( a agregao viral) no trato respiratrio. Ambos disponveis para administrao VO, com biodisponibilidade bem satisfatria (quase 80%), tempo de meia-vida razovel, baixa ligao protena plasmtica e o mecanismo de ao explicado pela relao estrutura x atividade. O que zanamivir no chegou a pegar em termos de aplicao clnica porque ele tem uma ligao a mais comparada ao cido silico, ento ele teria mais tempo de ocupao da neuroaminidase e o oseltamivir garante uma ligao bem mais prxima do que acontece com o cido silico, mimetizando o que acontece realmente no trato respiratrio entre o cido silico e a neuroaminidase. Quantos aos efeitos adversos, o oseltamivir muito tolervel: nusea (no incio do tratamento), tratamento relativamente curto (mdia de 5 dias) e evitado perto das alimentaes devido a interao com alimentos. ANTI-HERPESVRUS H vrios tipos de herpes e um frmaco bem conhecido o Aciclovir e outros frmacos como valaciclovir (pr-frmaco anlogo ao aciclovir), ganciclovir.. E em termos de estrutura, parecida com a adenosina (uma base nitrogenada, presente tambm no vrus) e por conta dessa semelhana, esses agentes anti-herpesvrus vo interromper a replicao viral. H tambm o Foscarnet, que possui derivado de pirofosfato no padro molecular, totalmente diferente quanto a estrutura dos outros, mas que tambm inibe a replicao viral.

Aciclovir: atividade para o herpes simples ( 1 e 2) e o Varicela zoster pode ser administrado VO (ou como pomada) , apresenta baixa biodisponibilidade (15% que aumenta conforme a pessoa vai utilizando), boa distribuio e ligao protena plasmtica extremamente varivel (at por conta da biodisponibilidade varivel). Mecanismo de ao: A molcula inibe a replicao viral aps ser ativada (via fosforilao da molcula). Quando ela chega terceira etapa de fosforilao ela se torna uma molcula competente para inibir a DNA polimerase viral porque nessa forma trifosforilada (chamada de trifosfato de aciclovir) uma forma muito mais parecida com o GTP (que tambm est fosforilado) e no momento que voc tem a DNA polimerase viral, voc tem a competio entre a base (o GTP trifosfato) e o aciclovir. O aciclovir quando interage ento com essa enzima inibe a etapa de replicao viral. A cadeia do DNA viral sofre rupturas , no h o alongamento dessa cadeira, no havendo a replicao viral. Esse mecanismo tambm vale para o anlogo (valaciclovir), todos dependem de etapa de fosforilao. Obs: O foscarnet, que o derivado de pirofosfato, no depende dessa etapa de fosforilao, ele vai direto e consegue inibir a enzima DNA polimerase viral. Efeitos adversos: irritao de mucosa (pomadas polietilenoglicol) e VO o indivduo sente cefaleia, no geral bem tolervel e um tratamento curto. Valaciclovir: Seu ster convertido em aciclovir ( um pr-frmaco), conferindo o mesmo mecanismo de ao. H as etapas de fosforilao que leva a inibio da replicao viral. Em relao ao aciclovir, apresente a vantagem de que com a mudana estrutural fez com que a biodisponibilidade do valaciclovir fosse bem maior. Indicado para tratamento de Herpes genital e Herpes zoster e tem os efeitos adversos bem parecidos com os do aciclovir (nusea, diarreia, cefaleia). Ganciclovir: um anlogo acclico da guanosina, tambm sofre a etapa de trifosforilao, inibindo o alongamento da cadeia viral pela interao com a DNA polimerase. Indicado para citomegalovrus , porque tem eficcia muito maior que o aciclovir, atuando com o mesmo mecanismo. Essa potncia e eficcia diz respeito ao vrus e a sua enzima, pois a DNA polimerase deste vrus responde muito melhor ao ganciclovir. Todos os outros herpesvrus supracitados tambm podem ser tratados com o ganciclovir. Possui biodisponibilidade baixa (aproximadamente 9%), mas ainda assim um frmaco muito indicado para o tratamento de infeco por citomegalovrus. Um efeito adverso importante deste frmaco, a depresso da medula ssea (que pode levar a, por exemplo, infeces oportunistas), que no observado com os seus anlogos. Foscarnet: um anlogo do pirofosfato(um composto inorgnico). Era pesquisado inicialmente para tratamento de artrose, artrite cujo compostos inorgnicos de pirofosfato servem para essas patologias. Ele tambm inibe a DNA polimerase viral, s que de uma forma diferente: a DIRETA, porque ele no necessita da etapa de fosforilao , e tambm visto a inibio da RNA polimerase e a transcriptase reversa do HIV. Apresenta baixa biodisponibilidade e dentre os efeitos adversos, o principal a insuficincia renal ,causando hiper- ou hipocalcemia e hiper ou hipo-fosfatemia porque um composto inorgnico e vai competir por todos os transportadores que fazem excreo de eletrlitos. interessante o uso para pacientes HIV

positivos porque geralmente tem a chamada a retinite, causada por citomegalovrus, sendo um tratamento preconizado para este tipo de paciente.