Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.

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MED RESUMOS 2012
NETTO, Arlindo Ugulino.
FARMACOLOGIA
ANTIPARKINSONIANOS
(Professora Edilene Bega)
Descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, a doena de Parki nson ou mal de Parki nson
caracterizada por uma desordem progressiva do movimento devido disfuno dos neurnios secretores de dopamina
nos gnglios da base, que controlam e ajustam a transmisso dos comandos conscientes vindos do crtex cerebral para
os msculos do corpo humano. James Parkinson descreveu os seguintes sinais da doena:
Tremor em repouso: primeiro sintoma que se manifesta (justamente por uma
falta de regulao do comando do movimento em nvel dos ncleos da
base), um tipo de tremor que se manifesta quando o indivduo no realiza
nenhuma ao com o membro. Porm, quando o paciente move o membro,
o tremor tende a parar, retornando quando o indivduo o membro entra em
repouso novamente. caracterizado ainda por ser um sinal precoce da
doena, e que aumenta com o estresse.
Rigidez: manifesta-se na forma de hipotonia.
Bradicinesia/Hipocinesia: movimentos mais lentificados devido ao tnus
aumentado da musculatura. H uma dificuldade para iniciar os movimentos
alm de uma perda dos movimentos automticos. Reduz-se, tambm, a
amplitude dos movimentos.
Postura em Flexo: tambm associado rigidez. Inicia-se nos braos e vai
progredindo para o tronco e membros inferiores.
Perda de Reflexos Posturais
Fenmeno de Congelamento: h um bloqueio motor, incapacidade
transitria de executar movimentos ativos, apraxia da abertura das
plpebras. Os ps parecem grudados no cho.
CLASSIFICAO
O parki nsoni smo entendido como uma sndrome hipocintica de diversas etiologias, sendo um dos mais
frequentes distrbios motores decorrentes de leso do sistema nervoso central. vlido salientar que parkinsonismo no
sinonmia para doena de Parkinson. Na realidade, a doena de Parkinson considerada um parkinsonismo idioptico
(ou primrio), isto , sem causa conhecida. Quando a causa da sndrome parkinsoniana identificvel, temos um quadro
de parkinsonismo secundrio (e pode ser causado por drogas, intoxicaes exgenas, formaes expansivas
intracranianas, etc.).
A doena de Parkinson, propriamente dita, idioptica, ou seja uma doena primria de causa obscura. A
degenerao que ocorre na doena de Parkinson por muitas vezes atribuda a neurotoxinas ambientais, fatores
oxidativos, fatores genticos ou envelhecimento cerebral. O que ocorre uma degenerao e morte celular dos
neurnios produtores de dopamina da via nigro-estriatal, ou seja, ocorre morte dos neurnios que secretam dopamina
entre a substncia negra do mesencfalo e o corpo estriado (ncleo caudado e putmen), sendo estes neurnios
indispensveis para a regulao da motricidade.
EPIDEMIOLOGIA
Nos Estados Unidos, a prevalncia da Doena de Parkinson de 160 por 100.000 pessoas, embora haja uma
tendncia de aumento desta prevalncia. H mais de um milho de pacientes s nesse pas. Em outros pases
desenvolvidos a incidncia semelhante.
Cerca de 80% dos casos de Parkinsonismo acontecem na idade mdia de 55 anos (20 aos 80 anos). Quando a
doena se desenvolve em indivduos menores de 20 anos, diz-se Parkinsonismo juvenil. Acomete 3 homens para cada 2
mulheres, com uma prevalncia de 160 casos/100.000 hab. Aos 70 anos, a prevalncia sobe para 550casos/100.000
hab.
ETIOLOGIA E PATOGENIA
A doena de Parkinson idioptica. Admite-se que h uma perda progressivas de 60% dos neurnios secretores
de dopamina da via nigro-estriatal. Quando o diagnstico feito atravs da manifestao dos sintomas, diz-se que j
ouve cerca de 80% dessa degenerao, ou seja, j existe um grande comprometimento. O problema que a teraputica
que existe para minimizar os sintomas causados por esta degenerao no suficiente para evitar a perda de outras
fibras dopaminrgicas.
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O parkinsonismo induzido por drogas (Parkinsonismo secundrio farmacolgico) se d por bloqueio dos
receptores para dopamina, como os que fazem as drogas antipsicticas (neurolpticos tpicos, principalmente), que
bloqueiam os receptores de dopamina da via mesolmbica e, de maneira indireta, bloqueiam os receptores de dopamina
da via nigro-estriatal. Geralmente, este tipo de parkinsonismo encerrado quando se retira a administrao da droga,
sem que seja necessria a utilizao de drogas antiparkinsonianas.
FISIOPATOLOGIA DA DOENA DE PARKINSON
Na doena de Parkinson, do ponto de vista fisiopatolgico, admite-se que ocorre uma degenerao dos
neurnios secretores de dopamina da via nigro-estriatal. Atribui-se esta degenerao a uma ao mais intensificada de
radicais livres, j que o sistema anti-oxidadante no to eficaz em tais pacientes.
Como se sabe, o bom funcionamento do comando motor depende da integridade dos ncleos da base e de vias
subsidirias que auxiliam neste comando. Uma destas vias composta pela substncia negra do mesencfalo. Seus
neurnios secretam dopamina como neurontransmissor principal. Esta dopamina deve interagir com receptores
dopaminrgicos de ncleos da base (mais especificamente, do striatum, formado pela cabea do ncleo caudado e pelo
putmen). A ao ativadora da dopamina sobre os receptores D1 e inibidora sobre os receptores D2 do striatum
responsvel por um equilbrio fundamental que, ao trmino do circuito, resulta em uma estimulao cortical adequada (a
partir de uma inibio adequada do tlamo) para a produo do movimento via tracto crtico-espinhal.
Na doena de Parkinson, de forma resumida, ocorre uma diminuio da ativao dos receptores D1 e uma
ativao dos receptores D2 (note que um padro contrrio ao normal, justamente devido falta de dopamina na via
nigro-estriatal). Este detalhe desregula todo o circuito dos ncleos da base e, com isso, toda a programao motora:
fibras comandadas pelos receptores D1 deixam de inibir adequadamente o globo plido medial, enquanto que fibras
colinrgicas comandadas por receptores D2, de uma forma indireta (via ncleo subtalmico), acabam excitando demais
este globo plido. Como resultado disso, o globo plido medial, por ter uma natureza inibitria, passa a exercer uma
ao inibitria exagerada sobre o tlamo, o qual excita pouco o crtex motor e este, via tracto crtico-espinhal, estimula
pouco os neurnios motores da medula, promovendo a bradicinesia caracterstica do parkinsonismo.
Vale salientar ainda que os receptores D2 do striatum so responsveis por fibras colinrgicas que estimulam a
secreo de GABA (neurotransmissor inibitrio) pelas fibras que, quando ativadas, inibem o globo plido lateral, o qual
seria responsvel por modular o efeito excitatrio do ncleo subtalmico sobre o globo plido medial. Portanto, em
condies normais, a dopamina inibe a produo de acetilcolina no striatum; em condies patolgicas, com a carncia
de dopamina, ocorre aumento da acetilcolina, o que corrobora com a inibio excessiva do tlamo.
Portanto, o que acontece na doena de Parkinson
um quadro inverso ao que acontece na psicose: nesta, a
dopamina encontra-se em elevadas concentraes,
principalmente, na via mesolmbica, acompanhado de queda
nos nveis centrais de acetilcolina. J no Parkinsonismo, a
dopamina encontra-se em baixas concentraes (no esquema
da balana, encontra-se mais leve), quando comparada aos
nveis de acetilcolina. O objetivo teraputico, no intuito principal
de tratar os sintomas, ento equilibrar a balana DOPAMINA
x ACETILCOLINA com o uso de agonistas dopaminrgicos,
que tenham ao principal na via nigro-estriatal (o que nem
sempre possvel), aumentando a secreo de dopamina
nesta via no intuito de frear a secreo de acetilcolina.
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Do ponto de vista antomo-patolgico, a caracterstica principal da
Doena de Parkinson se baseia na perda de neurnios dopaminrgicos na
substncia negra. possvel que a doena de Parkinson seja devida a
defeitos sutis nas enzimas envolvidas na degradao das protenas alfa-
nucleina e/ou parkina (no Parkinsonismo gentico o defeito no prprio
gene da alfa-nucleina ou parkina e mais grave). Esses defeitos levariam
acumulao de incluses dessas proteinas ao longo da vida (sob a
forma dos corpos de Lewy visiveis ao microscpico), e traduziriam-se na
morte dos neurnios que expressam essas protenas (apenas os
dopaminrgicos) ou na sua disfuno durante a velhice. O local primordial
de degenerao celular no parkinsonismo a substncia negra, pars
compacta, presente na base do mesencfalo.
Macroscopicamente, ocorre palidez da substncia negra e do
locus ceruleus. Microscopicamente, h perda de neurnios com
proliferao das clulas gliais. Os neurnios afetados remanescentes
apresentam caractersticos corpos de Lewy, incluses citoplasmticas
eosinofilicas (absorvem o corante eosina) contituidas por alfa-nucleina e
parkina, alm de outras protenas.
FRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
O tratamento que ser abordado agora o medicamentoso, embora haja novos tratamentos cirrgicos e
psicoterpicos que se mostraram efetivos na reduo e preveno dos sintomas. Como vimos anteriormente, do ponto
de vista bioqumica, a dopamina encontra-se em baixas concentraes com relao acetilcolina. O objetivo teraputico
, ento, equilibrar a balana entre os dois neurotransmissores, elevando a dopamina, e reduzindo os nveis de
acetilcolina.
A teraputica ainda no tem a capacidade de restaurar as fibras dopaminrgicas degeneradas. Por esta razo,
os efeitos dos medicamentos nem sempre so imediatos: j que, ao se diagnosticar a doena, j h uma perda
considervel de fibras colinrgicas, uma vez que a doena progressiva.
Quanto aos principais frmacos utilizados para tratamento da doena de Parkinson e suas respectivas
classificaes quanto ao seu stio de ao, temos:
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Precursores da dopamina: Levodopa (L-Dopa).
Inibidores da dopa-descarboxilase: L-Dopa+Carbidopa (Crnomet, Duodopa); L-Dopa+Benserazida
(Prolopa, HBS).
Bloqueadores da degradao da dopamina:
o Bloqueadores da enzima monoamino-oxidase (MAO): Selegilina (Deprilan, J umexil, Niar).
o Bloqueadores da enzima catecol-metiltransferase (COMT): Tolcapone (Tasmar), Entacapone
(Comtan, Stalevo).
Agonistas dopaminrgicos de ao direta: Bromocriptina (Parlodel), Lisurida, Pergolida, Apomorfina,
Cabergolina, Ropinirol (Requip), Pramipexol (Sifrol).
Bloqueadores da recaptao da dopamina (agonistas dopaminrgicos de ao indireta): Amantadina
(Mantidan).
Anticolinrgicos (bloqueadores colinrgicos muscarnicos): Benzatropina, Biperideno (Akineton, Cinetol),
Triexifenidil (Artane).
DROGAS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE DOPAMINRGICA
Levo-DOPA e inibidores da Dopa-descarboxilase.
A dopamina no passa a barreira hemato-enceflica e, portanto, no pode ser administrada. J seu anlogo
levgiro (a L-Dopa) ultrapassa essa barreira e rapidamente descarboxilada por enzimas em dopamina. Por esta razo,
a L-Dopa o frmaco mais utilizado no tratamento desta doena, uma vez que est relacionada com menos efeitos
colaterais (quando administrada de uma forma correta, ou seja, junto a inibidores da DOPA-descarboxilase). A L-Dopa
um precursor da dopamina, sendo ela um substrato para a sntese desse neurotransmissor.
A L-Dopa, quando administrada, ao chegar no SNC, capturada por um receptor especfico da membrana,
internalizado e, a partir da ao da Dopa-descarboxilase, a transforma em dopamina, que armazenada em vesculas e
liberada na fenda sinptica.
O grande problema da administrao da L-Dopa em nvel perifrico que apenas uma pequena parte atravessa
a barreira hemato-enceflica (o que no suficiente para tratar os sintomas do parkinsonismo), ao passo em que a
maioria da L-Dopa administrada convertida em catecolaminas (como a noradrenalina e adrenalina) em nvel perifrico,
aumentando os efeitos indesejados no sistema nervoso autnomo.
Portanto, j que a L-Dopa administrada perifericamente,
deve-se fazer uso de um artifcio que evite a converso desta droga
nas demais catecolaminas em nvel perifrico, evitando assim os
efeitos adversos indesejados no SNA. Para isso, necessrio
associa-la a frmacos inibidores da Dopa-descarboxilase (como a
Carbidopa ou a Benserazida). Estes inibidores no tem a capacidade
de atravessar a barreira hemato-enceflica (BHC) e, portanto,
prevalecem agindo apenas em nvel perifrico, inibindo os efeitos
adversos da L-Dopa (e permitindo que esta seja convertida
dopamina em nvel central). J a L-Dopa, com alta capacidade de
penetrar a BHC, age, desta forma, exclusivamente em nvel central,
diminuindo seus efeitos adversos em nvel perifrico e
potencializando sua ao contra os sintomas do parkinsonismo.
Preconiza-se que o tratamento da doena sempre deve ser iniciado com L-Dopa. Caso no resulte em efeitos
benficos, faz-se associao com agonistas dopaminrgicos (como a Bromocriptina), um inibidor da recaptao
(Amantadina) ou, em ltima instncia, bloqueadores muscarnicos (sendo este utilizado como ltima opo devido
presena de inmeros efeitos colaterais, tanto no SNC quanto no SNP). A utilizao deste ltimo medicamento deve ser
evitado ao mximo devido aos seus efeitos adversos ocasionais: taquicardia, constipao, etc.
Inibidores da MAO-B.
A monoamino-oxidase (MAO) a enzima que degrada as catecolaminas (como a dopamina) e a sua inibio tem
fundamental importncia no tratamento do Parkinson. Em especial, o objetivo inibir a MAO-B, uma vez que esta tem
uma ao especfica para degradar a dopamina (enquanto que a MAO-A tem uma ao de oxidao sobre a
noradrenalina e 5-OH-triptamina).
A Selegina a droga de escolha para a inibio da MAO-B. Quando a doena j esta cronicamente instalada,
no interessante o uso deste tipo de medicamento, pois no apresenta resultados efetivos.
OBS
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: Indivduos que fazem uso de inibidores de MAO devem fazer uma dieta rgida e exclusa em alimentos que
contenham tiramina (monoamina originada da tirosina), como cervejas, vinhos, fgado de galinha, queijos amarelos.
Esta tiramina, junto aos iMAO, realizam a chamada reao do tipo queijo, em que h um pice da ao
catecolinrgica no SNP devido a elevao dos ndices de cetecolaminas (caracterizada por graves crises hipertensivas),
uma vez que a MAO est bloqueada, e no capaz de quebrar essas catecolaminas como ocorre no indivduo normal.
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Ini bi dores da COMT.
A Tol capona e a Entacapona so inibidores da COMT (catecol-O-meteil transferase), enzima responsvel por
degradar as catecolaminas, e sua inibio culmina em um aumento da concentrao de dopamina. prudente a
utilizao de utilizar bloqueadores muscarnicos para aliviar o efeito excitatrio da acetilcolina, produzindo intensas
reaes adversas. Por isso, a utilizao dessas drogas s considerada em ltima instncia.
Agoni stas dopami nrgi cos de ao di reta.
A Bromocri pti na um agonista dopaminrgico que estimula os prprios receptores dopaminrgicos da fenda
ps-sinptica. Desta forma, ela, e os demais agonistas dopaminrgicos, so drogas que estimulam diretamente os
receptores dopaminrgicos, e tm sido desenvolvidos na tentativa de superar as limitaes da L-Dopa no tratamento da
doena de Parkinson.
Bl oqueadores da recaptao da dopami na.
A Amantadi na tem uma ao dopaminrgica indireta, pois inibe o transportador na membrana pr-sinptica que
realiza a recaptao da dopamina na fenda sinptica. Desta forma, a Amantadina inibe o take 1 da dopamina, o que
aumenta os nveis deste neurotransmissor na fenda sinptica.
Portanto, em resumo, a amantadina se liga ao receptor responsvel pelo take 1 da dopamina, inibindo a sua
recaptao. A atividade antiparkinsoniana da Amantadina que um agente viral foi descoberta casualmente.
Contudo, perde a sua atividade antiparkinsoniana aps seis meses a um ano de uso, porm continua sendo considerada
um bom coadjuvante no tratamento da doena de Parkinson.
DROGAS QUE REDUZEM A ATIVIDADE COLINRGICA
Os anti col i nrgi cos tm ao antiaparkinsoniana conhecida h mais de um sculo e constituram, por muito
tempo, as nicas drogas disponveis no tratamento da doena de Parkinson at o aparecimento da L-Dopa. O seu
mecanismo de ao tem como base a reduo da atividade colinrgica, contribuindo para o restabelecimento do
equilbrio acetilcolina/dopamina em nvel estriatal.
Entretanto, so drogas responsveis por desencadear muitos efeitos adversos. Deve ser evitado em pacientes
idosos com Parkinson h muito tempo instalado.
VISO GERAL DO TRATAMENTO DA DOENA DE PARKINSON
O curso da doena progressivo ao longo de 10 a 25 anos aps o surgimento dos sintomas. O agravamento
contnuo dos sintomas levam a alteraes radicais na vida do doente e depresso profunda frequentemente. A doena
no fatal, mas fragiliza e predispe o doente a outras patologias, como pneumonia de aspirao (o fraco controle
muscular leva a deglutio da comida para os pulmes).
Por estas razes, o tratamento deve ser efetivo e dividido, praticamente, em duas etapas. Os efeitos colaterais
dos frmacos antiparkinsonianos tambm devem ser levados em considerao.
TRATAMENTO DA DOENA DE PARKINSON EM FASE INICIAL.
Inicialmente, se o paciente for admitido ainda na fase inicial da doena, opta-se por no iniciar o tratamento
utilizando L-Dopa. Podemos iniciar o tratamento associando os seguintes medicamentos:
Amantadina (Mantidan).
Anticolinrgicos: biperideno (Akineton); triexifenidil (Triexidyl).
Selegilina (Elepril e Deprilan). Caso o quadro do paciente no seja resolvido, deve-se substitu-la por um
agonista dopaminrgico, como o pramipexol (Sifrol ou Mirapex). Caso no haja melhoras, deve-se
substituir/associar este medicamento pela L-Dopa.
O acompanhamento do paciente deve ser feito de dois em dois meses, para que os efeitos adversos sejam bem
avaliados e, se necessrio, realizar as substituies necessrias. Se necessrio, pode-se utilizar, junto L-Dopa, outros
bloqueadores de degradao da dopamina, como o Tolcapone (Tasmar) ou Entacapone (Comtan) para diminuir a
dosagem da L-Dopa e controlar os efeitos adversos.
TRATAMENTO DA FASE AVANADA DA DOENA DE PARKINSON
Deve-se tratar o paciente em fase avanada de Parkinson fazendo uso direto da L-Dopa, um precursor da
dopamina que atravessa a barreira hemato-enceflica (BHE), associada a um inibidor da dopa-descarboxilase que no
atravesse a BHE, como a Carbidopa ou a Benserazida.
De fato, atualmente, no existem mais formulaes isoladas de L-Dopa, mas sim, j associadas a tais
medicamentos: Parkidopa e Parkeln (Levodopa + Carbidopa); Prolopa (Levodopa + Benserazida). Tais
associaes, como vimos, so necessrias para evitar o metabolismo sistmico da levodopa, diminuindo a necessidade
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de doses deste medicamento e os seus efeitos adversos. Por vezes, a levodopa pode ser associada a agonistas da
dopamina, como o pramipexol (Sifrol).
OBS
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: Existe uma nova formulao que consiste em Levodopa + Carbidopa + Entacapona (Stalevo). Esta ltima uma
inibidora da enzima catecol-metiltransferase (COMT). Apesar de ser uma formulao bastante eficaz, apresenta um
preo elevado e no est disponvel na rede pblica. A formulao apresenta os seguintes efeitos adversos:
Eventos Adversos Comuns
Insonia, alucinao, confuso e pesadelo
Discinesias, agravamento do parkinsonismo,
vertigem, distonias e hipercinesia
Mudana da cor da urina
Fadiga, aumento da transpirao e queda
Desvantagens
Doses fixas das drogas
Paciente necessita estar com as doses estveis
Tratamento da DP, preferencialmente nas fases
tardias
Preo
EFEITOS COLATERAIS DOS FRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
Compl i caes da terapi a com L-Dopa.
o Flutuaes: se apresenta na forma de desgaste (wearing off), com deteriorao caracterstica de final de
dose (o paciente volta a apresentar os sintomas no final do intervalo entre as dosagens). Alm disso, as
flutuaes podem se manifestar na forma de ativaodesativao (on-off) e em picos-vales.
o Discinesias: Pico de dose; Bifsicas; Distonias de desativao (cibras).
Uso de LevoDopa e Amantadi na: discinesia (movimento involuntrio de contoro); Liga-desliga (oscilao
no grau de hipocinesia e rigidez).
Uso de Bromocri pti na: sintomas psicticos (alucinaes e confuso); nuseas; hipertenso. Os sintomas
psicticos so desencadeados pela ao agonista dopaminrgico e a psicose justamente um excesso dessa
ao dopaminrgica na via mesolmbica.
Uso de Benzatropi na: sonolncia, confuso mental (efeito no SNC) e efeitos perifricos do bloqueio
muscarnico (semelhante aos efeitos da atropina: taquicardia, constipao, xerostomia, reteno gstrica,
midrase, etc.).