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PARTE I
02/09/2013
1909-Paul Erlich e sua busca por bala mgica capaz de destruir os patgenos de forma seletiva sem afetar o hospedeiro. Teste de toxicidade seletiva de uma srie de
1928
Fleming observa que o crescimento de Staphylococcus aureus era inibido em uma rea ao redor de uma colnia de bolor que havia contaminado a placa de Petri; Fleming ento caracterizou a substncia produzida pelo bolor Penicillium notatun (posteriormente renomeado para P. chrysogenun) qual deu o nome de penicilina; Assim foi descoberto o primeiro antibitico:
Alexander
Dcada de 1920: crescimento do interesse de indstrias alems produtoras de corantes sintticos em produzir substncias com emprego medicinal; 1932: Gerhard Domagk sintetizou o composto Vermelho de Prontosil capaz de conter infeces estreptoccicas em camundongos, mas sem atividade antimicrobiana in vitro; Mais tarde foi descoberto que o componente ativo desse corante era a sulfanilamida e passa a ser largamente utilizado no tratamento de infeces sistmicas; Cresce o interesse pelas descobertas anteriores sobre
a penicilina...
1940 Howar Florey e Ernst Chain realizaram o primeiro teste clnico com a penicilina que passou a ser produzida em larga escala a partir de culturas de P. chrysogenun. 1944 Selman Waksman estreptomicina de Streptomyces griseus
Atualmente, mais da metade dos antibiticos so produzidos empregando bactrias do solo do gnero Streptomyces e fungos dos gneros Penicillium e Cephalosporium
toxicidade seletiva microbicida eficaz em baixa concentrao ativo nos diversos fluidos corporais estvel, efeito prolongado, no alergnico no haver mecanismo de resistncia
Gram negativas;
e Gram positivas;
BLACK, Microbiology: Principles and explorations. 7Ed. John Wiley & Sons, Inc, 2008
Antibitico substncia qumica produzida por vrias espcies de micro-organismos capazes de, em pequenas concentraes, destruir micro-organismos patognicos ou inibir o crescimento dos mesmos.
Agente antimicrobiano: substncia produzida por micro-organismos ou por sntese qumica (parcial ou total) que, em pequenas concentraes, conseguem destruir micro-organisms patognicos ou inibir o crescimento dos mesmos.
de obteno ( sintticos, semi-sintticos, naturais); de atividade (amplo espectro X espectro restrito); molecular (p. ex. beta lactmios); de ao ( p. ex. inibidores da sntese de parede
Espectro
Estrutura
Mecanismo
celular);
Aztreonam
da sntese da parede celular por inibio da reao de transpeptidao durante a sntese do peptideoglicano. inibio das enzimas transpeptidases (protenas ligadoras de penicilina) pelos beta lactmicos se d pela semelhana estrutural entre o frmaco e N-acil-D-AlanilD-Alanina. . Inibio das reaes de transpeptidao. Ativao de autolisinas pelo complexo antibitico-PBP.
Penicilinas
Cefalosporinas
Modificao do alvo celular PBPs ( ex. MRSA) Diminuio da permeabilidade da clula ( mutao porinas) Bombas de efluxo
Obs.: Pseudomonas aeruginosa
infeces por:
Estafilicocos, Estreptococos Meningococos
Desvatagens
Estreito espectro de atividade Susceptibilidade beta lactamases: enzimas capazes de hidrolisar o anel beta lactmico.
Penicilinas resistentes a beta lactamases estafiloccicas: meticilina e oxacilina=> infeces causadas por
bactrias Gram negativas) Aminopenicilinas: Ampicilina e amoxacilina; amoxiclina + cido clavulnico Carboxipenicilinas: Carbecilina e ticarcilina, so efetivas conta Pseudomonas
aeruginosa
Efeitos adversos:
Hipersensibilidade As cefalosporinas tem toxicidade seletiva adequada, entretanto algumas so eliminadas pelo rim, podendo acumular e induzir a toxicidade na presena de insuficincia renal
So divididas em geraes;
Klebsiella sp;
pelo intestino podendo ser utilizadas no tratamento de infeces urinrias e do trato respiratrio;
As
outras cefalosporinas devem ser injetadas para se alcanar concentraes adequadas no sangue e tecidos;
sensveis s de 1gerao;
Possuem extensa cobertura contra bastonetes Gram negativos como Klebsiella sp. e Proteus sp. mas no contra P.aeruginosa ; Cefuroxima : administrao oral ou intravenosa Cefaclor: mais susceptvel hidrlise por beta lactamases comparado com as outras de 2 gerao, por isso menos usado;
teis no tratamento de bacteremias adquiridas em ambiente hospitalar por micro-organismos Gram negativos;
Boa capacidade de alcanar o Sistema Nervoso Central; Podem ser empregadas no tratamento de sepse e meningite causadas por micro-organismos Gram negativos;
Admisnistrao intra venosa; Atividade elevada contra Enterobacter sp. e Citrobacter sp. que se mostram resistentes s cefalosporinas de 3 gerao; Boa atividade contra P.aeruginosa, famlia Enterobacteriaceae, S. aureus, e S.pneumoniae; Haemophilus sp. e Neisseria sp.; Boa penetrao no lquido cefalorraquidiano= tratamento de meningites; O uso de cefalosporinas de amplo espectro deve ser feito com muito cuidado para se evitar a seleo de cepas produtoras de Beta lactamases de espectro ampliado p. ex. ESBL resistncia penicilinas e cefalosporinas de 1 a 4 gerao e monobactmicos.
Pseudomonas aeruginosa;
Deferentemente dos outros betalactmicos ele no tem atividade contra bactrias Gram positivas;
So resistentes a beta lactamase de espectro estentido ESBL, mas no s carbapemenases (KPC)hirolisam todos os betalactmicos; Inativado pelas di-idropeptidases renais- administrado em associao com clastatina; Boa penetrabilidade nos tecidos e LCR Pacientes alrgicos a penicilina podem apresentar hipersensibilidade ao imipenem
Ertapenen
ertapenem
Mecanismo de resistncia: Substituio do D-Ala terminal por Dlactato o que leva a uma diminuiao da afinidade da droga com o seu stio de ligao . Alterao na biossntese da parede celular resultando numa parede mais espessa com um maior nmero de terminais D-Ala-D-Ala sequestrando o frmaco.
Produzida pelo Amycolatopsis orientalis; Tem atividade apenas contra bactrias Gram Positivas; Opo teraputica para infeces causadas por MRSA;
Administrao IV.
O amplo uso de vancomicina levou ao surgimento de cepas de Enterococcus sp. Com resistncia mediada por plasmdio vancomicina Transmisso de genes de resistncia para estafilococos.
Produzido por Streptomyces orchidaceus Anlogo estrutural da D-Alanina e inibe a sntese da parede ceular:
Inibidor competitivo da racemase que converte L-Ala em D-Ala Inibidor da D-alanil-D-alanina sintase;
Resistncia: aumento da produo dessas enzimas Embora seja eficaz contra bactrias Gram positivas e Gram negativas empregada principalmente no tratamento de tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis; Toxicidade para o SNC
Inibio da defosforilao do bactoprenol aps transportar precursor NAM(pentepeptdeo)- NAG para a face externa da membrana; O bactoprenolPP no realiza o transporte de precursores NAM(pentepeptdeo)- NAG do citoplasma para o meio externo;
Efeito sobre a parede celular de Mycobacteium tuberculosis; Inibio da sntese de cidos miclicos, importante componente da parede celular desses micro-organismos;
Etambutol
Polipeptdeos ricos em DAB (aa bsico) So antibiticos anfipticos (contm grupos hidroflicos e hidrofbicos dentro da molcula)
Provoca ruptura da membrana celular com perda do contedo citoplasmtico ocasionando morte da bactria;
Ligam-se tambm o lipdeo A do LPS de Gram negativos
QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA
PARTE II
04/09/2013
Ao bacteriosttica; Inibe o crescimento do bactrias Gram positivas e Gram negativas; Geralmente empregada associada ao trimetropim (SulfametoxazolTrimetropim- Bactrim) Sulfametoxazol-Trimetropim especialmente usado no tratamento de infeces urinrias
Toxicidade seletiva:
Superproduo de PABA enzimas com menor afinidade pela sulfonilamida e/ou trimetoprim Diminuio da permeabilidade sulfonilamida e/ou trimetoprim
kanamicina
Antibimicrobianos produzidos por espcies dos gneros Streptomyces e Micromonospora (hoje j com representantes semi-sinteticos). Estrutura complexa Opo teraputica no tratamento de bactrias gram-negativas aerbias, principalmente no tratamento de bacteremia e sepse, em combinao com vancomicina ou uma penicilina, e no tratamento de tuberculose.
Atravessa a membrana externa via difuso passiva via porina; A atravessa a membrana celular atravs de transporte ativo num processo dependente de oxignio; A energia necessria para o transporte provem do gradiente de prtons (a concentrao de H+ dentro da clula > do que fora); Condies em que o pH extracelular e a concentrao de oxignio so baixos prejudica o transporte do frmaco.
Ligam-se a protenas especficas da subunidade 30S do ribossomo (ptn 16S) Afetam sntese de protena de 3 maneiras:
Mecanismos de resistncia: Degradao por enzimas produzidas pelo micro-organismo; Diminuio da entrada na clula por mutao na porina ou protena transportadora na membrana celular Alterao no stio de ligao da droga ao ribossomo
Mecanismos de resistncia:
interferem na ligao da
tetraciclina na subunidade 30S
Inativao enzimtica
So epregadas no tratamaneto de infeces urinrias, pneumonia por micoplasma, infeces por clamdia e riqutisias;
Mecanismo de resistncia:
Principalmente pela produo de enzimas acetil transferases que degradam a molcula do frmaco inativando-a.
Cepas de Neisseria meningitids e Haemophillus influenzae so altamente sensveis, para os quais o cloranfenicol pode ser at bactericida dependendo da dose; Devido sua toxicidade, ao desenvolvimento de resistncia microbiana e disponibilidade de frmacos mais efetivos , o cloranfenicol tem sido pouco utilizado; Empregado topicamente em infeces oculares devido ao seu amplo espectro e boa penetrao nos tecidos oculares. Efeitos adversos:
Eritromicina droga prottipo dessa classe, obitida de Streptomyces erythreus Claritromicina e azitromicina=> drogas semisintticas
Mecanismo de ao:
Ligam-se subunidade 50Sdo ribossomo bacteriano (RNAr 23S) Inibe a etapa de translocao: a cadeia peptdica nascente que reside no stio A ( da reao transferase) no consegue mover-se para o stio P.
Mecanismos de resistncia:
da permeabiidade celular ao frmaco ou efluxo ativo Degradao por estearases produzidas por Modificao do stio de ligao da droga ;
enterobactrias
Organismos Gram negativos como Neisseria sp., Bordetella pertussis,, Treponema pallidum, Bartonella quintana so sensveis; Droga de escolha para o tratamento corynebactrias (difteria por exemplo); de infeces por
Opo teraputica nos casos de pacientes hipersensveis a penicilina cm infeco por estafilococos, pneumococos ou estreptococos; As lincosamidas (clindamicina) tem mecanismo de ao e atividade antibacteriana semelhante aos macroldeos;
Inibio da DNA girase inibe o relaxamento do supercoiling que requerido para a transcrio e replicao normais. Bloqueio da transcrio e da diviso celular; Mecanismo de resistncia: Alterao do stio de ligao do frmaco; Diminuio da permeabilidade ao frmaco; Protenas que interagem com a droga impedindo a sua ligao enzima Degradao enzimtica da droga
Mais eficientes contra micro-organismos Gram negativos, limitada atividade frente a bactrias Gram positivas;
no tratamento de tuberculose em
Mecanismo de ao
Liga-se subunidade beta da RNA polimerase Promove a interrupo da sntese de RNAm, inibindo assim a sntese proteica
Mecanismo de resistncia
E-test
Fornece o valor de concentrao mnima inibitria
OBRIGADO!