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QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA

PARTE I

Disciplina: Microbiologia Geral


Nutrio

02/09/2013

Leandro Figueira Reis de S IMPG - UFRJ

Como tudo comeou...

Observao de que alguns corantes coravam

bactrias sem corar o tecidos circundantes.

1909-Paul Erlich e sua busca por bala mgica capaz de destruir os patgenos de forma seletiva sem afetar o hospedeiro. Teste de toxicidade seletiva de uma srie de

corantes at chegar no Salvarsan- empregado no tratamento da sfilis.

Mas o Salvarsan no tinha efeito sobre outras bactrias...

Como tudo comeou...

1928

Fleming observa que o crescimento de Staphylococcus aureus era inibido em uma rea ao redor de uma colnia de bolor que havia contaminado a placa de Petri; Fleming ento caracterizou a substncia produzida pelo bolor Penicillium notatun (posteriormente renomeado para P. chrysogenun) qual deu o nome de penicilina; Assim foi descoberto o primeiro antibitico:

Alexander

Substncia produzida por um micro-organismo

que em pequenas concentraes pode inibir o crescimento de outros micro-organismos;

Como tudo comeou...

Dcada de 1920: crescimento do interesse de indstrias alems produtoras de corantes sintticos em produzir substncias com emprego medicinal; 1932: Gerhard Domagk sintetizou o composto Vermelho de Prontosil capaz de conter infeces estreptoccicas em camundongos, mas sem atividade antimicrobiana in vitro; Mais tarde foi descoberto que o componente ativo desse corante era a sulfanilamida e passa a ser largamente utilizado no tratamento de infeces sistmicas; Cresce o interesse pelas descobertas anteriores sobre

a penicilina...

Como tudo comeou...

1940 Howar Florey e Ernst Chain realizaram o primeiro teste clnico com a penicilina que passou a ser produzida em larga escala a partir de culturas de P. chrysogenun. 1944 Selman Waksman estreptomicina de Streptomyces griseus
Atualmente, mais da metade dos antibiticos so produzidos empregando bactrias do solo do gnero Streptomyces e fungos dos gneros Penicillium e Cephalosporium

Alguns conceitos importantes...


Propriedades desejveis dos antimicrobianos

toxicidade seletiva microbicida eficaz em baixa concentrao ativo nos diversos fluidos corporais estvel, efeito prolongado, no alergnico no haver mecanismo de resistncia

Alguns conceitos importantes...


Espectro de atividade antimicrobiana

Fatores que influenciam o espectro de atividade;


Tamanho da molcula; Molculas hidroflicas x Molculas lipoflicas;

Presena de enzimas que degradam o antibitico;


Afeta bactrias Gram positivas, mas poucas

Espectro restrito X Amplo espectro

Gram negativas;

Afeta vrios tipos de bactrias Gram negativas


Amplo espectro: Cuidado, pode no ser a

e Gram positivas;

melhor escolha. ( colite pseudomembranosa por C.difficile)

Alguns conceitos importantes...


Espectro de atividade antimicrobiana

BLACK, Microbiology: Principles and explorations. 7Ed. John Wiley & Sons, Inc, 2008

Alguns conceitos importantes...

Quimioterpico: substncia qumica empregada no tratamento de uma determinada doena.

Antibitico substncia qumica produzida por vrias espcies de micro-organismos capazes de, em pequenas concentraes, destruir micro-organismos patognicos ou inibir o crescimento dos mesmos.

Agente antimicrobiano: substncia produzida por micro-organismos ou por sntese qumica (parcial ou total) que, em pequenas concentraes, conseguem destruir micro-organisms patognicos ou inibir o crescimento dos mesmos.

Alguns conceitos importantes...


Ao das drogas antimicrobianas

Alguns conceitos importantes...


Os frmacos antimicrobianos podem ser classificados de acordo com:
Forma

de obteno ( sintticos, semi-sintticos, naturais); de atividade (amplo espectro X espectro restrito); molecular (p. ex. beta lactmios); de ao ( p. ex. inibidores da sntese de parede

Espectro

Estrutura

Mecanismo

celular);

Principais alvos de ao dos frmacos antimicrobianos

Frmacos que atuam na sntese da parede celularEstrutura da parede celular bacteriana


Bactrias Gram Negativas

Bactrias Gram Positivas


A parede celular composta de peptideoglicano: um polissacardeo composto por dois derivados de acar: N-acetilglicosamina e cido N-acetilmurmico alm de alguns aminocidos. As cadeias de peptideoglicano so interligadas por ligaes cuzadas dos aminocidos.

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Biossntese do peptdeoglicano-Parte I

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Biossntese do peptdeoglicano-Parte II

PBP (protena de ligao a penicilina

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


PBP - penicillin-binding protein (transpeptidases)
Existem de 3 a 6 tipos diferentes de PBPs sendo algumas delas envolvidas na transpeptdao.

Por exemplo: Escherichia coli - PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6


1a, 1b - transpeptidase, elongamento 2 - manuteno da forma em bastonete

3 - formao do septo de diviso


4, 5, 6 - carboxipeptidase

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Beta-lactmicos-Estrutura bsica
geraes 1: cefalotina 2: cefuroxima/cefoxitina 3:ceftazidima ceftriaxona cefotaxima 4: cefepima

penicilina V, penicilina G, amoxicilina, ampicilina piperacilina

Aztreonam

Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Beta lactmicos-Mecanismo de Ao
Inibio A

da sntese da parede celular por inibio da reao de transpeptidao durante a sntese do peptideoglicano. inibio das enzimas transpeptidases (protenas ligadoras de penicilina) pelos beta lactmicos se d pela semelhana estrutural entre o frmaco e N-acil-D-AlanilD-Alanina. . Inibio das reaes de transpeptidao. Ativao de autolisinas pelo complexo antibitico-PBP.

Lise celular (No s de clulas em diviso!)


Peptdeo N-acil-D-Alanil-DAlanina

Penicilinas

Cefalosporinas

Frmacos que atuam na sntese da parede celular

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Mecanismos de resistncia Inativao pela ao das beta lactamases
Possibilidade de associao de um betalactmico com um inibidor de betalactamases cido clavulnico.

Modificao do alvo celular PBPs ( ex. MRSA) Diminuio da permeabilidade da clula ( mutao porinas) Bombas de efluxo
Obs.: Pseudomonas aeruginosa

-lactamase PBPs alteradas Bombas de efluxo

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Penicilinas Naturais

Penicilinas obtidas de culturas de fungos do gnero Penicillium ; Penicilina G=> injetvel

Penicilina G benzatina ou procana: Injeo intramuscular liberao lenta para circulao

Penicilina V=> via oral


Droga de escolha no tratamento de

infeces por:
Estafilicocos, Estreptococos Meningococos

Treponema pallidum e outras espiroquetas

Desvatagens

Estreito espectro de atividade Susceptibilidade beta lactamases: enzimas capazes de hidrolisar o anel beta lactmico.

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Penicilinas Semissintticas

Foram desenvolvidas na tentativa de superar Parte da molcula produzida pelo fungo e

as desvantagens das penicilinas naturais;

parte adicionada sinteticamente;

Penicilinas resistentes a beta lactamases estafiloccicas: meticilina e oxacilina=> infeces causadas por

estafilococos sensveis Ateno para, MRSA!

Penicilinas de amplo espectro (eficientes contra muitas

bactrias Gram negativas) Aminopenicilinas: Ampicilina e amoxacilina; amoxiclina + cido clavulnico Carboxipenicilinas: Carbecilina e ticarcilina, so efetivas conta Pseudomonas

aeruginosa

Reaes adversas: Hipersensibilidade

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Cefalosporinas

Beta lactmicos com um espectro de ao maior que as penicilinas;

Cephalosporium - cefalosporina C Streptomyces cefamicinas


A estrutura bsica das cefalosporinas diferem um pouco das penicilinas o que confere s primeiras uma maior resistncia s betalactamases;

Efeitos adversos:

Hipersensibilidade As cefalosporinas tem toxicidade seletiva adequada, entretanto algumas so eliminadas pelo rim, podendo acumular e induzir a toxicidade na presena de insuficincia renal

So divididas em geraes;

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Cefalosporinas de 1 gerao

Efetivas contra Cocos-Gram positivos

exceto contra MRSA;

Ao moderada contra alguns bastonetes

Gram negativos: E.coli, Proteus sp.,

Klebsiella sp;

Cefalexina: absorvida em graus variveis

pelo intestino podendo ser utilizadas no tratamento de infeces urinrias e do trato respiratrio;
As

outras cefalosporinas devem ser injetadas para se alcanar concentraes adequadas no sangue e tecidos;

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Cefalosporinas de 2 gerao

So todas ativas contra micro-organismos

sensveis s de 1gerao;

Possuem extensa cobertura contra bastonetes Gram negativos como Klebsiella sp. e Proteus sp. mas no contra P.aeruginosa ; Cefuroxima : administrao oral ou intravenosa Cefaclor: mais susceptvel hidrlise por beta lactamases comparado com as outras de 2 gerao, por isso menos usado;

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Cefalosporinas de 3 gerao

Menor atividade contra Cocos Gram positivos

exceto Streptococcus peneumoniae;


Atividade contra bastonetes Gram negativos inclusive P.aeruginosa ; Administrao intravenosa;

teis no tratamento de bacteremias adquiridas em ambiente hospitalar por micro-organismos Gram negativos;
Boa capacidade de alcanar o Sistema Nervoso Central; Podem ser empregadas no tratamento de sepse e meningite causadas por micro-organismos Gram negativos;

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Cefalosporinas de 4 gerao Cefepime a nica cefalosporina de 4 gerao aprovada para o uso clnico;

Admisnistrao intra venosa; Atividade elevada contra Enterobacter sp. e Citrobacter sp. que se mostram resistentes s cefalosporinas de 3 gerao; Boa atividade contra P.aeruginosa, famlia Enterobacteriaceae, S. aureus, e S.pneumoniae; Haemophilus sp. e Neisseria sp.; Boa penetrao no lquido cefalorraquidiano= tratamento de meningites; O uso de cefalosporinas de amplo espectro deve ser feito com muito cuidado para se evitar a seleo de cepas produtoras de Beta lactamases de espectro ampliado p. ex. ESBL resistncia penicilinas e cefalosporinas de 1 a 4 gerao e monobactmicos.

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Monobactmicos Aztreonam o nico monobactmico disponvel para uso clnico;

Espectro de ao limitado bastonetes Gram negativos incluindo

Pseudomonas aeruginosa;

Deferentemente dos outros betalactmicos ele no tem atividade contra bactrias Gram positivas;

sensvel a betalactamase de espectro ampliado como a ESBL


Boa penetrao no SNC; Administrao intra venosa; Pacientes alrgicos a penicilinas toleram bem o aztreonam; til no tratamento de infeces graves como pneumonia, meningite, e sepse causadas por micro-organismos Gram negativos;

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Carbapenmicos
Tratamento de escolha para infeces causadas por enterobactrias e bastonetes gram negativos produtores de ESBL. Imipenem

Boa atividade contra bastonetes Gram negativos,


imipenem

incluindo P.aeruginosa, micro-organismos Gram positivos.

So resistentes a beta lactamase de espectro estentido ESBL, mas no s carbapemenases (KPC)hirolisam todos os betalactmicos; Inativado pelas di-idropeptidases renais- administrado em associao com clastatina; Boa penetrabilidade nos tecidos e LCR Pacientes alrgicos a penicilina podem apresentar hipersensibilidade ao imipenem

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Meropenem

Assemelha-se ao imipenem quanto ao espectro de ao No degradado por di-idropeptidases renais


meropenem

Ertapenen

No deve ser empregado no tratamento de

ertapenem

infeces por P.aeruginosa e Enterococcus sp.;

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Frmacos no - lactmicos : Glicopeptdeos
Mecanismo de ao: Ligao ao terminal D-Ala-D-Ala do pentapeptdeo do peptideoglicano nascente inibindo assim a transpeptidao e transglicosilao.

Mecanismo de resistncia: Substituio do D-Ala terminal por Dlactato o que leva a uma diminuiao da afinidade da droga com o seu stio de ligao . Alterao na biossntese da parede celular resultando numa parede mais espessa com um maior nmero de terminais D-Ala-D-Ala sequestrando o frmaco.

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Mecanismo de ao e de resistncia-glicopeptdeos

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Frmacos no - lactmicos : Glicopeptdeos
Vancomicina

Produzida pelo Amycolatopsis orientalis; Tem atividade apenas contra bactrias Gram Positivas; Opo teraputica para infeces causadas por MRSA;

Administrao IV.
O amplo uso de vancomicina levou ao surgimento de cepas de Enterococcus sp. Com resistncia mediada por plasmdio vancomicina Transmisso de genes de resistncia para estafilococos.

Frmacos que atuam na sntese da parede celular

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Frmacos no - lactmicos : Cicloserina

Produzido por Streptomyces orchidaceus Anlogo estrutural da D-Alanina e inibe a sntese da parede ceular:

Inibidor competitivo da racemase que converte L-Ala em D-Ala Inibidor da D-alanil-D-alanina sintase;

Resistncia: aumento da produo dessas enzimas Embora seja eficaz contra bactrias Gram positivas e Gram negativas empregada principalmente no tratamento de tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis; Toxicidade para o SNC

Frmacos que atuam na sntese da parede celular

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Frmacos no - lactmicos : Bacitracina

Produzida por Bacillus subtilis Polipeptdeo Mecanismo de ao:

Inibio da defosforilao do bactoprenol aps transportar precursor NAM(pentepeptdeo)- NAG para a face externa da membrana; O bactoprenolPP no realiza o transporte de precursores NAM(pentepeptdeo)- NAG do citoplasma para o meio externo;

Uso limitado aplicao tpica para infeces superficiais.

Frmacos que atuam na sntese da parede celular


Isoniazida

Efeito sobre a parede celular de Mycobacteium tuberculosis; Inibio da sntese de cidos miclicos, importante componente da parede celular desses micro-organismos;

Pouco efeito sobre bactrias de outros gneros;


Geralmente empregada associada a etabutol , rifampicina e pirazinamida;

Etambutol

Inibe a sntese de arabnoglicana,

outro componente essencial da parede celular de micobactrias

Frmacos que atuam na membrana plasmtica


Polimixina B e colistina

Polipeptdeos ricos em DAB (aa bsico) So antibiticos anfipticos (contm grupos hidroflicos e hidrofbicos dentro da molcula)

Atuam primariamente nas membranas externa e citoplasmtica;


Interagem com os fosfolipdeos de membrana penetrando na estrutura da membrana celular desorganizando-a;

Provoca ruptura da membrana celular com perda do contedo citoplasmtico ocasionando morte da bactria;
Ligam-se tambm o lipdeo A do LPS de Gram negativos

Frmacos que atuam na membrana plasmtica


Polimixina B e colistina Sua atividade antimicrobiana restringe-se a bactrias Gram negativas incluindo E.coli, Klebsiella sp, Salmonella sp., Pasteurella sp., Shigella sp. que geralmente so sensveis a concentraes 0,05 a 2g/mL;

A maioria das cepas de P.aeruginosa sensvel a concentraes menores que 8g/mL;

Uso oftalmolgico e tpico;


O uso parenteral deve ser feito com cautela com prvia avaliao da funo renal; Efeitos adversos nefrotoxicidade; mais importantes destas drogas so

Frmacos que atuam na parede celular ou membrana plasmtica fngicas

QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA
PARTE II

Disciplina: Microbiologia Geral


Nutrio

04/09/2013

Leandro Figueira Reis de S IMPG - UFRJ

Principais alvos de ao dos frmacos antimicrobianos

Inibio da sntese de metablitos essenciais


Inibio da sntese do cido flico Sulfonilamidas e Trimetoprim

Inibio da sntese de metablitos essenciais


Sulfonamidas e trimetoprim

Ao bacteriosttica; Inibe o crescimento do bactrias Gram positivas e Gram negativas; Geralmente empregada associada ao trimetropim (SulfametoxazolTrimetropim- Bactrim) Sulfametoxazol-Trimetropim especialmente usado no tratamento de infeces urinrias

Toxicidade seletiva:

homem cido flico obtido na dieta bactria sintetizam cido flico


membrana impermevel cido flico

Resistncia Bacteriana resultado de mutaes que levam a :

Superproduo de PABA enzimas com menor afinidade pela sulfonilamida e/ou trimetoprim Diminuio da permeabilidade sulfonilamida e/ou trimetoprim

Inibio da sntese Proteica

Inibio da sntese Proteica


Aminoglicosdeos

estreptomicina gentamicina neomicina

kanamicina

Antibimicrobianos produzidos por espcies dos gneros Streptomyces e Micromonospora (hoje j com representantes semi-sinteticos). Estrutura complexa Opo teraputica no tratamento de bactrias gram-negativas aerbias, principalmente no tratamento de bacteremia e sepse, em combinao com vancomicina ou uma penicilina, e no tratamento de tuberculose.

Inibio da sntese Proteica


Aminoglicosdeos - Mecanismo de ao
Penetrao na clula

Atravessa a membrana externa via difuso passiva via porina; A atravessa a membrana celular atravs de transporte ativo num processo dependente de oxignio; A energia necessria para o transporte provem do gradiente de prtons (a concentrao de H+ dentro da clula > do que fora); Condies em que o pH extracelular e a concentrao de oxignio so baixos prejudica o transporte do frmaco.

Inibio da sntese Proteica


Aminoglicosdeos - Mecanismo de ao - Bactericida
No citoplasma

Ligam-se a protenas especficas da subunidade 30S do ribossomo (ptn 16S) Afetam sntese de protena de 3 maneiras:

Bloqueia a iniciao da sntese de protena;


Bloqueia a continuao da traduo e determina interrupo pr matura a traduo Interage com ao RNAr da subunidade 30S, levando a produo de protenas incorretas. Estabiliza tRNAs que tenham incorretamente entrado no sitio A. Produo de protenas truncadas no funcionais.

Mecanismos de resistncia: Degradao por enzimas produzidas pelo micro-organismo; Diminuio da entrada na clula por mutao na porina ou protena transportadora na membrana celular Alterao no stio de ligao da droga ao ribossomo

Inibio da sntese Proteica


Tetracicinas

Antibiticos bacteriostticos de amplo espectro; Mecanismo de ao:

Atua ligando-se reversivelmente subunidade Bloqueio da ligao do aminoacil-RNAt ao stio

30S do ribossomo bacteriano;

aceptor do complexo Ribossomo-RNAm

Mecanismos de resistncia:

da entrada na clula efluxo por bombas de efluxo Produo de protenas que

interferem na ligao da
tetraciclina na subunidade 30S

Inativao enzimtica

Inibio da sntese Proteica


Tetraciclinas

So epregadas no tratamaneto de infeces urinrias, pneumonia por micoplasma, infeces por clamdia e riqutisias;

Drogas alternativas no tratamento de gonorria e sfiis;


Sua absoro intestinal prejudicada por ons presentes na dieta ou anticidos Ca2+, Mg2+, Fe2+ Al3+ No so indicadas para uso peditrico = manchas nos dentes Administrao oral ou IV. Muito empregadas em raes para animais;

Inibio da sntese Proteica


Cloranfenicol Frmaco com ao bacteriosttica eficaz contra de amplo espectro.

Produzido pelo Streptomyces venezuelae;


Mecanismo de ao:
Liga-se reversivelmente subunidade 50S do ribossoma bacteriano no local da peptidil transferase; Inibe a reao de transpeptidao;

Mecanismo de resistncia:
Principalmente pela produo de enzimas acetil transferases que degradam a molcula do frmaco inativando-a.

Inibio da sntese Proteica


Cloranfenicol Eficaz contra bactrias Gram positivas e negativas;

Cepas de Neisseria meningitids e Haemophillus influenzae so altamente sensveis, para os quais o cloranfenicol pode ser at bactericida dependendo da dose; Devido sua toxicidade, ao desenvolvimento de resistncia microbiana e disponibilidade de frmacos mais efetivos , o cloranfenicol tem sido pouco utilizado; Empregado topicamente em infeces oculares devido ao seu amplo espectro e boa penetrao nos tecidos oculares. Efeitos adversos:

Distrbios gastrointestinais; Distrbios de medula ssea; Toxicidade para neonatos;

Inibio da sntese Proteica


Macroldeos

Eritromicina droga prottipo dessa classe, obitida de Streptomyces erythreus Claritromicina e azitromicina=> drogas semisintticas

Mecanismo de ao:
Ligam-se subunidade 50Sdo ribossomo bacteriano (RNAr 23S) Inibe a etapa de translocao: a cadeia peptdica nascente que reside no stio A ( da reao transferase) no consegue mover-se para o stio P.

Mecanismos de resistncia:

da permeabiidade celular ao frmaco ou efluxo ativo Degradao por estearases produzidas por Modificao do stio de ligao da droga ;

enterobactrias

Inibio da sntese Proteica


Macroldeos =>Bacteriosttico Efetivo contra micro-organismos Gram positivos especialmente peneumococos, estafilicocos estreptococos e corynebactria.

Organismos Gram negativos como Neisseria sp., Bordetella pertussis,, Treponema pallidum, Bartonella quintana so sensveis; Droga de escolha para o tratamento corynebactrias (difteria por exemplo); de infeces por

Opo teraputica nos casos de pacientes hipersensveis a penicilina cm infeco por estafilococos, pneumococos ou estreptococos; As lincosamidas (clindamicina) tem mecanismo de ao e atividade antibacteriana semelhante aos macroldeos;

Inibio as sntese de cidos nucleicos


DNA girase uma topoisomerase que promove o relaxamento de supercoiling positivo gerado nos processos de replicao ou transcrio

Inibio as sntese de cidos nucleicos


Quinolonas Mecanismo de ao: Bloqueio da sntese de DNA pela inibio da topoisomerase II (DNA girase ).

Inibio da DNA girase inibe o relaxamento do supercoiling que requerido para a transcrio e replicao normais. Bloqueio da transcrio e da diviso celular; Mecanismo de resistncia: Alterao do stio de ligao do frmaco; Diminuio da permeabilidade ao frmaco; Protenas que interagem com a droga impedindo a sua ligao enzima Degradao enzimtica da droga

Inibio as sntese de cidos nucleicos


Quinolonas

Mais eficientes contra micro-organismos Gram negativos, limitada atividade frente a bactrias Gram positivas;

Infeces urinrias causadas por P aeruginosa multiresistentes;


Diarria causada por Shigella sp., Salmonella sp., E coli toxignica Infeces do trato respiratrio causadas por P. Aeruginosa.

Inibio as sntese de cidos nucleicos


Rifampicinas:
Empregada

no tratamento de tuberculose em

associao com a isoniazida e etambutol;

Mecanismo de ao

Liga-se subunidade beta da RNA polimerase Promove a interrupo da sntese de RNAm, inibindo assim a sntese proteica

Mecanismo de resistncia

Mutaes que levam a alterao do stio de ligao do frmaco

Com toxicidade seletiva:

- homem: enzima de composio diferente

Mtodos de avaliao de susceptibilidade a antimicrobianos


Mtodo de disco difuso

Mtodos de avaliao de susceptibilidade a antimicrobianos

Mcrodiluio em tubos x Microdiluio em placa

Mtodos de avaliao de susceptibilidade a antimicrobianos

E-test
Fornece o valor de concentrao mnima inibitria

OBRIGADO!