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0021-7557/99/75-Supl.

1/S15

Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 S15

Jornal de Pediatria
Copyright

1999 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Infeces congnitas e perinatais


Congenital and perinatal infections
Marisa Mrcia Mussi-Pinhata1, Aparecida Yulie Yamamoto2

Resumo
Objetivo: Os autores tiveram como objetivo realizar uma reviso atualizada sobre infeces congnitas e perinatais, salientando aspectos de sua epidemiologia no Brasil, da transmisso mefilho, do diagnstico, do tratamento e da preveno, abordando particularidades referentes aos agentes T. palidum, vrus da hepatite B, vrus da imunodeficincia humana (HIV), citomegalovrus (CMV) e T. gondii. Mtodos: Obtiveram-se, por meio de busca eletrnica no banco de dados Medline, artigos publicados nos ltimos 10 anos referentes ao tema, selecionando-se aqueles que trouxessem novas informaes. Resultados: Infeces congnitas ou perinatais podem ocorrer em at 10% dos nascidos vivos. Embora deva ser considerada a carncia de estudos brasileiros, h dados que indicam a sua relevncia, principalmente quanto ocorrncia de infeco pelo T. pallidum, HIV e CMV. Pelo menos 50% dos recm-nascidos infectados so assintomticos. Entretanto, devido a essas infeces poderem causar seqelas futuras, necessria a identificao precoce de gestantes infectadas para a implementao de medidas especficas de preveno. Atualmente, mtodos laboratoriais que permitem diagnosticar infeces fetais ou neonatais precocemente so disponveis. Esses so principalmente baseados em tcnicas de deteco de anticorpos IgA ou IgM e de seqncias nucleotdicas do microorganismo pela reao da polimerase em cadeia. Os avanos no tratamento ainda so limitados, pois no modificam substancialmente o prognstico das crianas infectadas, havendo necessidade de novos estudos. Concluses: As infeces congnitas e perinatais representam problema relevante, cujos principais avanos atuais referem-se sua preveno e aos mtodos diagnsticos aplicveis gestante, ao feto e criana. J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75 (Supl.1):S15-S30: infeces congnitas, infeces perinatais, sfilis congnita, toxoplasmose congnita, hepatite B, citomegalovirose, vrus da imunodeficincia humana.

Abstract
Objective: To review current information about congenital and perinatal infections, mainly related to their epidemiology in Brazil, mother-to-infant transmission, diagnosis, treatment and prevention. Particular aspects related to the agents T. pallidum, hepatitis B virus, human immunodeficiency virus, cytomegalovirus and T. gondii were considered. Methods: The main published papers from the last 10 years were selected from a Medline database electronic search. Results: Congenital or perinatal infections can occur in up to 10% of newborns. Although there are few Brazilian studies, available data suggest their relevance, mainly related to the occurrence of infection due to T. pallidum, HIV and CMV. At least 50% of the infected newborns are asymptomatic. However, because these infections may lead to long term sequelae, it is necessary to early identify infected pregnant women in order to implement specific preventive measures. Presently, laboratory methods for early diagnosis of fetal or neonatal infections are available. They are predominantly based on assays for detection of IgA or IgM specific antibodies and fragments of the microorganism nucleic acids by polymerase chain reaction. The available treatments had only limited success, because they often have failed to substantially modify the prognosis for infected infants. New treatments and outcome studies are needed. Conclusions: Congenital and perinatal infections are a relevant problem whose main current advances are related to prevention and laboratory diagnostic methods applicable to pregnant women, fetus or infants.

J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75 (Supl.1):S15-S30: newborn infant infections, congenital syphilis, hepatitis B, toxoplasmosis, cytomegalovirus, HIV.

1. Profa. Dr, Docente do Depto. de Puericultura e Pediatria, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo. 2. Doutora em Pediatria, Mdica Assistente e Pesquisadora do Depto. de Puericultura e Pediatria da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.

Introduo O conhecimento da incidncia, da etiologia, da patognese, do diagnstico e do manejo de infeces na gestao, no parto e no perodo neonatal relevante, pois, podem

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ocorrer prejuzos para o feto e recm-nascido, tanto agudamente quanto persistentes e de longa durao, mesmo se no expressos no momento do nascimento. Alm disto, apesar de a incidncia de infeces congnitas e perinatais ser varivel em diferentes populaes, elas podem ocorrer em at 10% de todos os nascidos vivos1. Os efeitos imediatos e a longo prazo das infeces de transmisso me-filho (vertical) representam um importante problema de sade pblica em todo o mundo. O feto e o recm-nascido podem adquirir infeco causada por vrios microorganismos: vrus, bactrias, protozorios e fungos. Essas infeces podem ser adquiridas intra-tero, durante o parto ou no perodo ps-parto.

Infeces adquiridas intra-tero A via mais freqente pela qual o feto se torna infectado a hematognica transplacentria, aps infeco materna. As infeces adquiridas pelo feto so denominadas infeces congnitas. O estado imunitrio materno, as caractersticas do agente, a defesa placentria e a idade gestacional da aquisio da infeco materna determinaro se o feto ser acometido e as conseqncias da infeco sobre o feto acometido. Geralmente, a placenta mais permevel passagem de agentes microbianos quanto mais tardia a gestao, protegendo mais eficientemente o feto no incio dessa. Por outro lado, aps 20-25 semanas gestacionais, o feto capaz de armar resposta imunolgica especfica contra o agente infectante2 (apesar que ainda imatura), alm de contar com a imunidade passiva humoral representada pela IgG materna cuja concentrao se eleva ativa e progressivamente na segunda metade da gestao2. De maneira geral, em conseqncia da combinao desses fatores, apesar de ser menos freqente a infeco fetal na primeira metade da gestao, maior a probabilidade de morte do embrio e infeco sintomtica fetal, quando esta ocorre. Diferentemente, quanto mais prximo do termo gestacional, apesar de ser mais freqente o acometimento fetal, maior a probabilidade da infeco ser inaparente ou latente. Portanto, as infeces fetais podem resultar em reabsoro do embrio, aborto, natimorto, anomalias do desenvolvimento, prematuridade, doena aguda aparente ao nascimento ou logo aps este ou infeco assintomtica no perodo neonatal com ou sem persistncia e desenvolvimento de seqelas tardias. Entretanto, como produto da maior freqncia de transmisso na segunda metade da gestao, a maioria dos recm-nascidos portadores de infeces congnitas so assintomticos no perodo neonatal: 95% das infeces por citomegalovrus (CMV); 65% das infeces pelo vrus da rubola, a maioria das infeces por vrus da hepatite B (VHB); quase 100% das infeces pelo vrus da imunodeficncia humana (HIV); 87% das infeces por Toxoplasma gondii; pelo menos 50% das infeces pelo Treponema pallidum, apesar da infeco persistir e geralmente causar doena tardia3.

Infeces adquiridas durante o parto e no perodo ps-natal As infeces adquiridas no perodo peri-parto e at trs semanas ps-natais so denominadas infeces perinatais. A transmisso pode se dar durante o trabalho de parto, por transfuso maternofetal; pela ascenso de microorganismos na cavidade amnitica e acometimento das membranas amniticas, do cordo umbilical e da placenta; ou devido aspirao de lquido amnitico contaminado; ou, ainda, pelo contato da pele e mucosas gstrica e ocular do recm-nascido com sangue e secrees genitais ou fezes maternas que contenham microorganismos que estejam se replicando. So exemplos de microorganismos que se transmitem por essas vias: VHB, HIV, Vrus Herpes Simplex, CMV, enterovrus. Alm destes, uma grande variedade de microorganismos podem estar presentes no canal de parto materno (cocos gram-positivos, cocos gram-negativos, bacilos entricos, bactrias anaerbicas, outros vrus, fungos, clamdias, micoplasmas e protozorios), sendo que alguns deles so significativamente associados doena no recm-nascido, enquanto outros raramente o envolvem. A principal fonte de infeces ps-natais do recmnascido a me. Embora os tratos respiratrio e gastrintestinal maternos sejam os stios mais comuns a partir dos quais ocorre a transmisso de microorganismos (principalmente vrus: adenovrus, vrus sincicial respiratrio, enterovrus) da me para o recm-nascido no perodo psnatal, o aleitamento materno tambm pode ser a fonte da infeco. Alm de bactrias que podem estar presentes em leses mamrias ou cutneas maternas, alguns vrus podem ser transmitidos por esta via: HIV, CMV, HTLV-I (vrus linfotrpico de clulas T humano tipo 1)4. Dependendo das caractersticas do agente e do seu perodo de incubao, uma vez tendo ocorrido colonizao e invaso pelo microorganismo, as infeces adquiridas durante o nascimento e no perodo ps-natal podem causar doena sistmica aguda, infeco persistente com seqelas tardias ou doena auto-limitada sem dano evidencivel ou, ainda, infeco assintomtica. Aspectos gerais da epidemiologia de infees congnitas e perinatais A incidncia de infeces congnitas e perinatais varivel em diferentes populaes. O seu risco depender de vrios elementos que interferem na sade materna. Assim que as prticas sexuais e a drogadio influenciaro, principalmente, a incidncia de sfilis, hepatite B, infeco pelos vrus HIV, CMV e Herpes simplex. O nvel socioeconmico e as condies de habitao e saneamento tambm facilitaro a disseminao de infeces como CMV, sfilis, toxoplasmose e infeces bacterianas. O estado de imunizao natural e/ou ativa da populao geral e das mulheres de idade frtil interferem nas taxas de infeces congnitas como a rubola. Os hbitos higinico-alimentares influenciaro a incidncia de infeco pelo

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Toxoplasma gondii. A atividade profissional materna pode facilitar a sua exposio a crianas infectadas por vrus da rubola, parvovirus B19 (eritema infeccioso ou 5a molstia), herpes vrus tipo 6 (exantema sbito), varicela, hepatite A e B, enterovrus, etc. As complicaes obsttricas perinatais associam-se maior incidncia de infeces bacterianas. No Brasil, so poucos os estudos que nos permitem estimar a ocorrncia de infeces pelos vrios patgenos possveis. A Tabela 1 apresenta alguns dados de prevalncia e risco de transmisso me-filho dos agentes mais comuns. Aspectos gerais do diagnstico de infeces congnitas e perinatais Na maioria das vezes, a me no apresenta histria evidente de infeco na gestao. Os achados clnicos e/ou laboratoriais orientam a suspeita de infeco congnita ou perinatal sintomtica. Alm disso, os achados da doena causada por diferentes agentes etiolgicos freqentemente se sobrepem, fazendo com que o diagnstico etiolgico usualmente dependa de testes laboratoriais. Por outro lado, o diagnstico precoce (antes do aparecimento de

seqelas secundrias infeco persistente) de infeces assintomticas s possvel caso a me ou o recmnascido sejam identificados por meio de testes laboratoriais de triagem no pr-natal ou logo aps o nascimento. Usualmente, o diagnstico laboratorial de infeco na me e no recm-nascido baseia-se em reaes sorolgicas. A interpretao desses testes requer o entendimento da cintica da resposta imunolgica humoral especfica para diferentes agentes etiolgicos na me, no feto e no recmnascido, assim como da passagem transplacentria de anticorpos da me para o feto. Os anticorpos IgG maternos, contendo anticorpos contra microorganismos aos quais a me tenha sido exposta previamente ou durante a gestao, passam ativamente atravs da placenta a partir da segunda metade da gestao. Os nveis mximos so atingidos na poca do nascimento, declinando a nveis indetectveis aps perodo varivel de tempo, dependendo da tcnica laboratorial que esteja sendo utilizada, podendo persistir at 18-24 meses de idade ps-natal. Apesar de a comparao das concentraes de anticorpos maternos e do recm-nascido poderem auxiliar no diagnstico de infeco, se este

Tabela 1 - Estimativa de incidncia de infeco congnita e perinatal por diferentes agentes etiolgicos a partir de alguns estudos brasileiros Soroprevalncia em gestantes 3.5% * 0.9% 2.0% Taxa de transmisso vertical Estimativa de incidncia de infeco/ doena em recm-nascidos 1 a 5 / 1000 4 / 1000 2-4 /1000 16 / 1000

Sfilis Vrus da Hepatite B Vrus da Imunodeficincia humana (HIV) Toxoplasmose

30 a 90% 10 a 90% 13 a 20%

95% 1-3% (infeco aguda) 95% 3-5% (infeco aguda) 94%|| 35.2% (VHS-2)

14 a 59%

Citomegalovrus (CMV)

40 a 50% (inf. Primria) 1 a 2% (inf. Recorrente) 33-50% (inf. Primria) 2-5% (inf. Recorrente) 1%

26 / 1000

Vrus Herpes Simplex

1 / 5000

Streptococcus b hemoltico do grupo B


* Ministrio da Sade5 Duarte G7 Castilho EA9

18,6%-41% (colonizao)
||

1-2 / 1000

Paschoini MC11 Cerqueira, BCS13 Benchetrit, LC12

Duarte G6 Tess BH8 Yamamoto AY10

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possuir ttulos de anticorpos pelo menos duas vezes superiores aos maternos, na grande maioria das vezes, o diagnstico sorolgico ser baseado na avaliao da reao sorolgica da criana ao nascer e seqencialmente at os 6-12 meses de idade. Diferentemente das tcnicas que detectam IgG, os ensaios para deteco de anticorpos IgA, IgM ou IgE especficos podem auxiliar no diagnstico de infeces congnitas e perinatais, pois esses anticorpos no atravessam a placenta devido ao seu elevado peso molecular. Entretanto, o mtodo diagnstico definitivo o isolamento do agente em tecidos e/ou fluidos corporais. Para essa finalidade, tcnicas recentemente desenvolvidas, como a amplificao gnica em cadeia catalisada pela polimerase (PCR)14, que podem identificar seqncias nucleotdicas de vrios agentes infectantes, tm permitido importantes avanos no diagnstico etiolgico de infeces fetais e neonatais. A seguir, discorreremos sobre alguns aspectos de infeces freqentes em nosso meio: sfilis, vrus da hepatite B, HIV, toxoplasmose e citomegalovirose. Sfilis A ocorrncia de sfilis congnita pode ser considerada um evento sentinela em sade porque reflete a falha tanto dos programas de controle quanto dos servios de atendimento pr-natal providos populao, considerando-se que essa uma afeco que pode ser prevenida ou tratada eficientemente intra-tero, desde que sejam realizados o diagnstico e o tratamento da gestante em momento adequado e evite-se a sua reinfeco. Apesar disso, os dados disponveis revelam que este continua sendo um problema de sade relevante. Na Amrica Latina, a sfilis congnita afeta entre 160 000 a 240 000 recm-nascidos anualmente15. No Brasil, apesar de ser de notificao compulsria desde1986, poucos eram os casos notificados. A partir de 1996, como parte dos esforos para eliminao da sfilis congnita no territrio brasileiro, constituram-se 287 grupos relatores dos casos de sfilis congnita no pas5 que revelaram taxas de soroprevalncia para testes reagnicos em gestantes de 1% a 7%, estimando-se que ocorram cinco casos de sfilis congnita para 1000 nascidos vivos no pas. Transmisso vertical do Treponema pallidum A sfilis congnita resulta, principalmente, da infeco pelo T. pallidum do feto em desenvolvimento, aps disseminao dos microorganismos atravs da placenta (invaso placentria e do cordo umbilical) e das membranas e fluido amniticos. Ocasionalmente, o recm-nascido pode ser infectado pelo contato com leso genital materna. O aleitamento materno no resulta em transmisso, a no ser que haja leso mamria16. A transmisso pode ocorrer em qualquer perodo da gestao, apesar de poder no ser percebida antes das 18 ou 20 semanas gestacionais porque

o feto incapaz de resposta inflamatria nesse perodo. O acometimento fetal mais comum nos trimestres finais da gestao e pode ocorrer em qualquer estgio de sfilis materna no tratada. Entretanto, considerando-se que a espiroquetemia materna maior quando a infeco mais recente e diminui gradativamente aps as fases primria e secundria, o risco de infeo fetal menor e o acometimento pela doena menos grave quanto maior a durao da infeco materna. Mes com sfilis primria ou secundria, no tratadas, representam o maior risco de prematuridade, morte perinatal (18-40%) e infeco congnita (70-100%), quando comparadas quelas com sfilis latente (23-40%). Entretanto, qualquer estgio de sfilis materna no tratada pode infectar o feto16. Abordagem diagnstica e teraputica da criana com suspeita de sfilis congnita Quando a infeco fetal ocorre no primeiro ou segundo trimestre gestacional, pode-se esperar morbidade significante. Porm, quando a infeco ocorre no terceiro trimestre, aproximadamente 60% das crianas infectadas nascem assintomticas, podendo desenvolver sintomatologia meses ou anos mais tarde17. A criana sintomtica De acordo com a idade de apresentao de sintomas, a sfilis congnita classifica-se em sfilis congnita precoce (at 1 ano de idade) e sfilis congnita tardia (>1 ano de idade). Por ser de disseminao hematognica, as manifestaes clnicas da sfilis congnita precoce so semelhantes s da sfilis secundria adquirida. Observam-se, entre outros acometimentos menos freqentes, leses cutneo-mucosas (15 a 60% dos casos), leses sseas (47 a 95% dos casos), hepato-esplenomegalia (33 a 91% dos casos), acometimento geralmente assintomtico do sistema nervoso central em 40% a 60% dos casos, leses pulmonares (7 a 22% dos casos), de mucosa nasal (4 a 50% dos casos) e renal (3 a17% dos casos)18. A sfilis congnita tardia apresenta-se com leses sseas, articulares, dentrias, neurolgicas e oculares que so progressivas e prejudicam o desenvolvimento. A confirmao do diagnstico de sfilis congnita em crianas sintomticas possvel quando se demonstra o treponema em leses, secrees, tecidos, placenta ou cordo umbilical (microscopia de fase de campo escuro, teste de inoculao no coelho-RIT). Entretanto, essa demonstrao nem sempre possvel, podendo-se realizar o diagnstico presuntivo de sfilis congnita somente com base nos achados clnico-laboratoriais. As alteraes laboratoriais mais freqentes nos casos sintomticos incluem as alteraes radiolgicas (ostete e/ou periostite), de lquido-cefaloraqudeo (LCR), hematolgicas (anemia, leucopenia ou leucocitose e trombocitopenia) e de enzimas hepticas. A demonstrao de alteraes sorolgicas, citolgicas e/ou bioqumicas no LCR utilizada para diagnstico de neuro-sfilis. A deteco do teste VDRL

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positivo no LCR deve ser tida como diagnstica desse acometimento, porm, a sua ausncia no exclui o diagnstico. Nos recm-nascidos, a utilizao dos indicadores pleocitose e aumento de protenas dificultada, pois variam no perodo neonatal segundo a idade gestacional, sendo mais elevados em crianas pr-termo. Valores to elevados quanto 25 clulas/mm3 e/ou protenas de 150 mg/dl podem ser encontrados em recm-nascidos normais19. Alm disso, ocorrncia de alteraes liquricas muito mais freqente nas crianas com outras evidncias clnicas de sfilis congnita20. Para crianas maiores, recomenda-se o uso dos limites de 5 clulas/mm3 e 40 mg/dl de protenas21. O tratamento de escolha da sfilis congnita consiste no uso da penicilina (Tabela 2). Devido possibilidade de invaso do SNC nas crianas sintomticas, recomenda-se o uso de penicilina cristalina. Pode-se utilizar penicilina procana, preferencialmente nos casos em que no haja envolvimento do SNC, pois 28% dos pacientes que recebem penicilina procana podem no possuir concentrao treponemicida no sistema nervoso central22. A criana assintomtica De maneira geral, observa-se que a maioria das crianas nascidas de mes com sfilis no tratada, independentemente do estgio ou durao da infeco materna, no tm quadro clnico ou radiolgico de infeco ao nascimento. A patognese desse incio tardio no conhecida, tendo sido sugerido que a colonizao nasofarngea ou gastrintestinal com T. Pallidum, em conseqncia exposio intra-uterina ao lquido amnitico contaminado, possa estar implicada16. Como relatado anteriormente, o diagnstico de sfilis congnita em uma criana sintomtica no traz maiores dificuldades e a teraputica obrigatria. Entretanto, o diagnstico de infeco congnita e a deciso sobre tratamento em lactentes jovens assintomticos dependem da avaliao da adequao do tratamento materno, das evidncias laboratoriais e radiogrficas na criana e da

comparao dos ttulos sorolgicos reagnicos obtidos na me e na criana, uma vez que a maioria dos testes sorolgicos disponveis detectam tambm anticorpos de origem materna. Os testes que detectam anticorpos IgM e IgA20,23,24 por diferentes tcnicas ou o teste PCR25 no so disponveis na prtica diria ou apresentam desempenho insatisfatrio, como o teste FTA Abs-IgM, que pouco sensvel3. A Tabela 3 apresenta o tratamento preconizado para a gestante portadora de sfilis. Lactentes assintomticos cujas mes no tenham sido tratadas ou tenham sido inadequadamente tratadas devem ser considerados portadores de sfilis congnita. Deve-se considerar que o tratamento materno foi inadequado nos seguintes casos: a) feito com qualquer regime no penicilnico; b) o nmero de doses foi insuficiente; c) o tratamento realizado no ms antecedente ao parto; d) quando os ttulos reagnicos no decresceram; e) quando h evidncias de reinfeco (elevao de quatro vezes no ttulo do VDRL). A probabilidade de se diagnosticar sfilis congnita em um lactente assintomtico exclusivamente pelas alteraes radiolgicas de aproximadamente 4%-20%26. Contrastando com as crianas sintomticas, poucas so as crianas assintomticas com alteraes liquricas (aproximadamente 2% a 8%), sendo que a necessidade de avaliao sistemtica de LCR em crianas assintomticas questionada por alguns autores19. Apesar disso, recomenda-se27 que toda criana com suspeita de sfilis congnita seja submetida ao exame radiolgico de ossos longos (membros inferiores), ao de LCR e aos testes sorolgicos reagnicos quantitativos (VDRL, RPR). Quando o ttulo obtido no recm-nascido de quatro ou mais vezes superior ao materno, refora-se a possibilidade de infeco congnita, embora esse achado no seja observado com freqncia. Por outro lado, esses testes podem resultar negativos no recm-nascido infectado, se a me foi recentemente infectada ou se o recm-nascido prtermo. A Figura 1 apresenta um fluxograma de orientao sobre probabilidade de infeco congnita em recmnascidos de mes com sorologia positiva para sfilis.

Tabela 2 - Tratamento da sfilis congnita At 4 semanas de idade: Penicilina G Cristalina (EV) 50 000 U/kg/dose; 2 doses (12/12hs) - 1 a semana 3 doses (8/8 hs) - 2a 4a semanas durao: 10 a 14 dias. dose nica diria; 10-14 dias dose nica

Penicilina G Procana (IM) Penicilina G Benzatina (IM) > 4 semanas idade: Penicilina G Cristalina (EV)

50 000 U/kg/dose; 50 000 U/kg/dia;

200-300 000 U/kg/dia, 6/6 hs, 10 a 14 dias

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Tabela 3 - Tratamento da sfilis na gestao Estgio da sfilis Primria (cancro duro) Secundria ou < 1 ano Tratamento Penicilina G Benzatina: 2,4 milhes U Penicilina G Benzatina: 2,4 milhes U + 2,4 milhes U (intervalo de 1 semana) Penicilina G Benzatina: 2,4 milhes U x 3 (7,2 milhes U) Evoluo sorolgica esperada Queda de 4 vezes no VDRL em 3 a 6 meses Queda de 4 vezes no VDRL em 3 a 6 meses VDRL < 1:4 estvel ou declinando

> 1 ano ou desconhecido

Adaptado de CDC Recommendations and Reports: Guidelines for Treatment of STD, 1997 21.

Apesar de ter sido e continuar sendo ampla e satisfatoriamente utilizada para tratamento de sfilis congnita29, a penicilina benzatina em dose nica pode no permitir que se atinjam nveis liquricos treponemicidas por 10 dias. H um relato de falha dessa modalidade teraputica em duas crianas assintomticas que no foram completamente avaliadas para descartar sfilis congnita e

cujas mes tiveram sfilis recente30. O regime teraputico preferencial para casos com infeco provvel o uso de penicilina cristalina, podendo-se utilizar a penicilina procana, preferencialmente nos casos com exame de LCR normal. A penicilina benzatina pode ser utilizada nos casos de infeco pouco provvel.

N = Normal; Alt = alterado; FTA-Abs = teste de deteco de anticorpos treponmicos fluorescentes; TPHA= teste de hemaglutinao para T. pallidum.

Figura 1 - Fluxograma de orientao para diagnstico presuntivo de sfilis em recm-nascidos de mes com testes sorolgicos positivos

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Seguimento ambulatorial das crianas com sfilis congnita Todas as crianas expostas infeco materna pelo T. palllidum, mesmo que tratadas, devem ser acompanhadas mensalmente para avaliao clnica; a cada 2-3 meses, para realizao de VDRL/RPR at a deteco de dois testes negativos para comprovao de cura ou no infeco; e para a realizao de FTA-ABS / TPHA com 12 a 18 meses de idade. Recomenda-se, ainda, a feitura de exame de LCR a cada seis meses, at a normalizao, nos casos com alteraes iniciais e avaliao neurolgica, auditiva e ocular a cada ano. Vrus da Hepatite B (VHB) A infeco pelo VHB continua sendo um problema de sade pblica, mesmo com a disponibilidade de vacina segura e eficaz para a preveno da doena desde 1982. Segundo a Organizao Mundial da Sade, estima-se que haja 200 a 300 milhes de indivduos portadores crnicos do VHB, sendo que 10% a 25% destes sofrero as graves complicaes dessa infeco a longo prazo (hepatite crnica ativa, cirrose, carcinoma hepatocelular, manifestaes extra-hepticas), alm de se constituirem no principal reservatrio do vrus para infeco de outros indivduos31. A infeco pelo VHB que ocorre na infncia (40% dos casos) possui relevncia clnica e epidemiolgica, pois, apesar da infeco aguda ser sintomtica em menos de 10% das crianas, o desenvolvimento da infeco crnica, aps a infeco aguda, inversamente proporcional idade de exposio32. O risco de infeco crnica maior (70-90%) em crianas que adquirem a infeco durante o perodo perinatal, menor (20-50%) para crianas menores de cinco anos de idade e ainda menor (5-10%) para crianas de mais idade e adultos31. A preveno da infeco na infncia pode evitar pelo menos um tero dos casos de infeco crnica, e as suas conseqncias para a sade do indivduo e para a disseminao na coletividade32. Transmisso vertical do VHB A transmisso do VHB da me portadora crnica ou com infeco aguda pode ocorrer no perodo gestacional. Entretanto, a exposio perinatal ao sangue materno o modo mais eficiente de transmisso, sendo responsvel por 95% dos casos33. O risco de transmisso do VHB determinado pelo nvel de vrus circulante no sangue materno e indicado pela presena do antgeno e desse vrus (HBeAg) ou pela presena de DNA do VHB. Crianas nascidas de mes positivas para HBeAg possuem risco de 70% a 90% de aquisio de infeco no perodo perinatal34, enquanto que 0 a 19% das crianas nascidas de mes negativas para HBeAg desenvolvem essa infeco35. Quase 40% das crianas de mes positivas para HBeAg que no se infectaram ao nascer, infectar-se-o

antes da idade de cinco anos, devido ao contato com a me36. Entre ns, em Ribeiro Preto, estado de So Paulo, observamos a freqncia de 0,95% de gestantes confirmadamente portadoras do VHB no momento do parto, em 7.992 mulheres estudadas. Em 21,3% delas detectou-se tambm positividade para o HBeAg, denotando risco significativo de transmisso vertical nestes casos6. Preveno da transmisso me-filho do VHB As medidas disponveis para preveno da transmisso me-filho no perodo perinatal so altamente eficazes. Alm de proteger o recm-nascido, essas medidas tambm protegem a criana de adquirir a infeco aps o nascimento. O uso combinado de imunoglobulina humana hiperimune contra o VHB (IGHB) e da vacina confere eficcia protetora de 85% a 95%, mesmo quando a me portadora do antgeno HBe e no possui anticorpos anti-HBe37. O uso isolado da vacina contra o VHB no perodo perinatal previne 70% a 85 % dos casos de transmisso vertical, dependendo da freqncia do marcador HBeAg na populao38. Com vistas preveno da transmisso vertical da infeco pelo VHB, a triagem sorolgica rotineira de gestantes no pr-natal, por meio de testes sorolgicos para identificao do antgeno de superfcie do VHB (HbsAg), considerada custo-eficaz, quando a prevalncia do estado de portador na comunidade exceda 0,06%39, e faz parte das recomendaes para erradicao da infeco pelo VHB40. A adoo da triagem de gestantes e imunizao dos recm-nascidos de mes infectadas pode ser medida aceitvel como alternativa imunizao de rotina na infncia para regies onde as taxas de prevalncia de infeco pelo VHB sejam inferiores a 1% a 2%. Entretanto, para regies de taxas de prevalncia superiores a 2%, essa medida deve ser combinada vacinao de rotina na infncia ou, quando houver dificuldades operacionais ou de custo para a identificao de gestantes infectadas, a vacinao deve ser iniciada logo aps o nascimento para todas as crianas, quando eventualmente j ocorreu a exposio ao VHB, podendo-se proteger a maioria dos casos de infeco perinatal, mesmo sem a utilizao de imunoprofilaxia passiva38. Medidas para o recm-nascido exposto ao VHB e acompanhamento da criana O parto cesreo no indicado para a preveno da infeco, pois no h evidncias de proteo comparandose ao parto normal. Medidas invasivas ao feto, tais como a amniocentese e a cordocentese devem ser evitadas, assim como as manobras de ressuscitao e aspirao gstrica devem ser gentis para que se evitem traumas e maior contaminao do recm-nascido com secrees maternas. As secrees devem ser cuidadosamente removidas pelo banho assim que o recm-nascido estiver estvel. As injees endovenosas ou intramusculares devem ser administradas aps o banho. O aleitamento

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materno no contra-indicado. Apesar de antgenos do VHB terem sido detectados no leite materno, no h dados convincentes de que a transmisso ocorra por essa via41, alm de que a realizao da imunizao no recm-nascido proteger a grande maioria das crianas contra a infeco. Deve-se obter uma amostra de sangue para determinao dos marcadores sorolgicos do VHB em todos os recmnascidos, sempre que possvel. Idealmente, recm-nascidos de mes infectadas pelo VHB (HbsAg+) devem ser submetidos ao esquema imunizante apresentado na Tabela 4. Apesar de existirem estudos demonstrando resposta satisfatria vacinao em recm-nascidos pr-termo42, h dados que sugerem que seja inferior resposta apresentada por recm-nascidos a termo. Recomenda-se que seja feita uma dose de vacina e IGHB at 12 horas, e, com dois meses ps-natais, seja iniciada nova srie de trs doses43 em recm-nascidos pr-termo de peso ao nascer inferior a 2.000g. Embora a vacina seja altamente eficaz, 5% a 10% dos indivduos no desenvolvem converso com nveis protetores de anticorpos aps a srie de trs doses, sendo que 50% a 85% dos inicialmente no reatores podem responder a at trs doses adicionais. Portanto, recomenda-se que as crianas sejam testadas para HbsAg e que seja feita a quantificao de anticorpos anti-HbsAg um a nove meses (antes de 18 meses de idade) aps completada a srie primria de trs doses vacinais, para verificao da necessidade de revacinao43. As crianas que forem diagnosticadas como portadoras do VHB devero ser avaliadas quanto ao comprometimento heptico e sistmico. Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV) Estimativas da Organizao Mundial de Sade mostram que, at o final do sculo, o nmero acumulado de indivduos infectados pelo HIV atingir 30 a 40 milhes, sendo 5 a 10 milhes de crianas. Atualmente, a infeco

pelo HIV em crianas ocorre quase que exclusivamente como conseqncia da transmisso me-filho. H mais de 200.000 crianas que se tornam infectadas pelo HIV, todos os anos, no mundo44. No Brasil, foram notificados 4573 casos de AIDS em menores de 13 anos de idade at maio de 199845. A proporo de casos de AIDS em crianas brasileiras devidos transmisso vertical elevou-se de 51,8% em 1985 para 82,4% em 1998. O conhecimento das taxas de soroprevalncia da infeco pelo HIV em gestantes permite estimar os riscos de infeco da populao infantil e planejar medidas para a sua preveno. As taxas de soroprevalncia em gestantes variam de <0,5% a 30,3% nas diferentes regies do mundo46. No Brasil, os estudos disponveis, baseados em gestantes atendidas em hospitais universitrios, mostram taxas de 1,3% a 2,0%7. Considera-se que taxas de soroprevalncia superiores a 1 por 1.000 nascimentos justifiquem o estabelecimento de medidas de triagem sorolgica, com aconselhamento e anuncia das gestantes, para a instituio de medidas de preveno.

Transmisso vertical do HIV e sua preveno As taxas de transmisso vertical do HIV, antes da instituio de medidas de preveno, variavam entre 14% a 40%, com taxas inferiores (14-32%) observadas nos pases industrializados e taxas mais elevadas no continente africano (40%). No Estado de So Paulo, estudo multicntrico mostrou taxa de transmisso vertical de 16% (13% a 20%)8. A transmisso vertical do HIV pode ocorrer intratero, intraparto e ps-parto. Apesar de a contribuio relativa de cada momento no estar totalmente esclarecida, dados clnicos, imunolgicos e virolgicos demonstram que a maior parte da transmisso (70-90%) ocorre durante ou prximo ao nascimento, e que a transmisso intra-tero ocorre em somente 10% a 30% das crianas que se infectam47.

Tabela 4 Profilaxia para Hepatite B de transmisso perinatal Imunoglobulina Hiperimune para Hepatite B (IGHB): 0,5 ml IM, preferencialmente at 12 horas de vida, no mximo at 48 horas (No a utilizar aps 48 horas) Vacina para Hepatite B*: 0,5 ml IM. Iniciar at 7 dias do nascimento, preferencialmente at 12 horas de vida, em local diferente da IGHB e repetir com 1 ms e 6 meses de idade * Engerix B: 10mg (0.5ml); Recombivax HB: 2,5mg (0,5ml)

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Vrios so os progressos no conhecimento dos fatores associados transmisso me-filho e sua preveno, como sumarizados a seguir: a)Fatores maternos: a doena materna avanada durante ou logo aps a gestao, a deteriorao imunolgica com baixos nveis de linfcitos CD4 e os baixos nveis de vitamina A durante a gestao tm sido associados com maior transmisso46. Maior risco tambm tem sido observado em mes com elevadas concentraes de RNA viral (carga viral), apesar de no haver nvel abaixo do qual no ocorra transmisso48. A reduo da carga viral materna por meio do uso de zidovudina mostrou-se eficaz para preveno da transmisso. Estudos sobre a suplementao de vitamina A e induo de resposta imunolgica especfica materna esto em andamento. b) Fatores placentrios: apesar da transmisso poder ocorrer com a placenta ntegra, leses na barreira placentria podem levar mistura de clulas maternas e fetais. Vrias condies associadas com leses placentrias causam maior risco de transmisso incluindo corioamnionite, doenas sexualmente transmissveis, tabagismo e uso de drogas ilcitas49. c) Fatores intraparto: considerando-se que a quantidade de vrus em secrees genitais pode ser quatro a cinco vezes superior na gestante, a exposio do recm-nascido no perodo periparto representa importante via para transmisso. Procedimentos invasivos que rompem a pele e mucosas do recm-nascido, amniocentese, parto prematuro, hemorragia periparto, lquido amnitico hemorrgico e rotura prolongada de membranas amniticas (durao superior a quatro horas) correlacionam-se com risco de transmisso at duas vezes superior50. A tentativa de lavagem de secrees vaginais com anti-spticos no se mostrou eficiente para reduo da transmisso. Embora as evidncias de benefcio do parto cesreo sobre o parto normal quanto transmisso vertical do HIV fossem controversas, metanlise recentemente divulgada51, que analisou mais de 8000 pares me-filho, sugere que o parto cesreo eletivo, antes do incio do trabalho de parto e da rotura das membranas amniticas, em mulheres que no amamentaram pode reduzir a taxa de transmisso vertical de aproximadamente 50%, sendo que a combinao cesrea eletiva e uso da zidovudina pr, intra e ps-parto reduziu a taxa de transmisso de 87% quando comparada com gestantes que somente receberam AZT (de 7,3% para 2%). Entretanto, considerando-se que os riscos potenciais de morbi-mortalidade materna e neonatal associados com o parto cirrgico so maiores do que no parto normal, deve-se ponderar o risco/benefcio dessa indicao, alm de monitorar cuidadosamente as complicaes, principalmente infecciosas, associadas ao procedimento. No h, at o momento, consenso sobre a indicao de parto cesreo eletivo. d) Fatores neonatais: h dados que sugerem que a imunidade mediada por clulas do feto e do recm-nascido possa desempenhar um papel fundamental na proteo ou

abortamento da infeco neonatal52. Alguns estudos que tentam induzir resposta imunolgica especfica no recmnascido esto em andamento. e) Aleitamento materno: estima-se que 1/3 a 1/2 da transmisso vertical dos dados mundiais seja devida ao aleitamento materno. O DNA do HIV-1 pode ser detectado em mais de 50% de amostras de leite de mulheres infectadas e correlaciona-se com depleo de linfcitos CD4+ e com deficincia de vitamina A. A exata freqncia de transmisso do HIV pelo aleitamento desconhecida; estima-se que seja de 29%, quando a infeco materna aguda durante o aleitamento, e de 14%, quando a infeco materna pr-estabelecida. H uma associao entre a durao do aleitamento e o risco de infeco da criana. O aleitamento materno prolongado foi associado com risco crescente de infeco e este duas vezes maior quando o perodo de aleitamento superior a 12-15 meses de idade53. Desconhecemos se o risco de transmisso do HIV pelo aleitamento modificado pelo uso de drogas anti-retrovirais profilticas. Recomenda-se a substituio do aleitamento materno pelo aleitamento artificial seguro. Preveno da transmisso vertical do HIV com o uso de zidovudina Demonstrou-se, em estudo multicntrico, que o uso da zidovudina (AZT) na gestante, a partir de 14 semanas gestacionais (100 mg 5x/dia, VO), no parto (EV - dose de ataque de 2 mg/kg, infuso contnua de 1mg/kg a cada hora at o parto) e no recm-nascido (xarope-VO, 2 mg/ kg/6-6h, 1as 6 semanas, iniciando 8-12 horas aps nascimento) reduziu o risco de transmisso de 25,5% para 8,3%. A droga foi bem tolerada e no se determinaram efeitos adversos nos fetos e recm-nascidos submetidos a essa teraputica, aps acompanhamento de pelo menos dois anos54. Mais recentemente, tambm foi demonstrada eficcia dessa profilaxia mesmo para gestantes com fase avanada da infeco. Alm disso, em 1998, foram divulgados resultados de estudo feito na Tailndia que confirmam a eficcia do esquema profiltico, mesmo com esquema mais econmico. Neste estudo, o AZT foi usado somente na gestante, por via oral, a partir de 36 semanas (300mg, 2x/dia), e no parto (300mg a cada trs horas), e houve reduo da taxa de transmisso de 18,6% para 9,2%55. Recomenda-se que o esquema profiltico completo seja utilizado, ou, na sua impossibilidade, parte deste seja oferecida a toda gestante infectada pelo HIV e ao recm-nascido exposto infeco. Diagnstico de infeco pelo HIV na criana A infeco na criana possui um amplo espectro de manifestaes clnicas. A criana infectada pode ser assintomtica ou apresentar sintomas graves de imunodeficincia. Embora a doena possa ter um curso lento em mais da metade dos casos de aquisio perinatal e mesmo s se tornar evidente aps os cinco anos de idade, na grande maioria das crianas infectadas (75% a 90%), o

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incio de sinais e sintomas se d no primeiro ano de vida. Os achados mais comuns so a hepato-esplenomegalia, adenomegalia, baixo desenvolvimento pondero-estatural e monilase oral56. No h conjunto de sinais ou sintomas que claramente identifiquem uma criana com infeco pelo HIV. Para se diferenciar, precocemente, quais so as crianas infectadas das no infectadas, entre aquelas expostas infeco materna, devem-se utilizar testes laboratoriais. Os testes sorolgicos convencionais no auxiliam, pois, detectam anticorpos IgG anti-HIV de origem materna que podem persistir de 15-18 meses de idade. Entre outros recursos disponveis, os mais teis so os testes de deteco de fraes genmicas virais (PCR-DNA qualitativa) ou de deteco de antgenos virais (antigenemia p24 ps-dissociao de imunocomplexos). A deteco de DNA pr-viral em clulas sangneas, pela tcnica de reao em cadeia da polimerase (PCR), pode identificar 50% das crianas infectadas ao nascimento (provavelmente aquelas infectadas intra-tero) e 90% a 100% delas em torno de dois a seis meses de idade34. Recentemente, apesar de serem poucos os estudos disponveis, tem sido sugerido que o teste de PCR-RNA possa ser mais sensvel e to especfico que o PCR-DNA, permitindo deteco to precoce quanto 14 dias de idade57. O teste de deteco de antgeno p24 ps dissociao de imunocomplexos comercialmente disponvel e possui sensibilidade semelhante observada com o teste PCR-DNA qualitativo35, sendo tambm muito especfico. Recomenda-se que esses testes sejam realizados pelo menos duas vezes at a idade de 13 meses e uma vez aps quatro meses de idade e, quando positivos, sejam repetidos em uma terceira amostra para confirmao. Considera-se infectada aquela criana que apresenta pelo menos dois desses testes confirmadamente positivos, com ou sem quadro clnico de AIDS58. Nas crianas com pelo menos dois desses testes negativos, alm de trs meses de idade e assintomticas, a probabilidade de infeco inferior a 3%. Outras informaes sobre acompanhamento da criana exposta infeco, imunizaes, profilaxia de infeces oportunistas, tratamento dos infectados e prognstico podem ser obtidas em outras referncias59,60. Citomegalovrus (CMV) As infeces por CMV so muito freqentes, porm observa-se que a doena clnica rara em crianas e adultos imunocompetentes. O nico reservatrio para a transmisso dos CMV humanos o prprio homem. As fontes humanas de disseminao dos vrus incluem secrees respiratrias, saliva, sangue, urina, secreo de colo uterino, esperma, colostro e leite materno. A infeco primria pode ocorrer no perodo pr-natal, perinatal ou ps-natal. A exemplo de outros herpesvrus, os CMV podem permanecer latentes no interior de vrios rgos e serem

reativados em decorrncia de depresso da imunidade celular, em situaes como a gravidez e doenas como a AIDS, ou quando do uso de drogas imunossupressoras. Infeces recorrentes por CMV podem ser causadas por reativao do vrus causador da infeco primria ou por reinfeco. A reinfeco tem sido observada em casos de exposio a cepas diferentes de CMV61. Identificao da gestante com infeco primria por CMV O diagnstico de infeco primria materna envolve vrios aspectos. A grande maioria das mes so assintomticas durante a primo-infeco. A deteco do vrus na urina ou em outra amostra clnica materna no define o diagnstico de infeco recente por CMV, podendo significar infeco primria ou recorrente e no tem valor preditivo positivo com relao transmisso transplacentria da infeco pelo CMV. A presena de IgM anti-CMV sugere a ocorrncia de infeco recente. Porm, a interpretao deve ser cuidadosa uma vez que anticorpos IgM anti-CMV podem tambm aparecer em mes com infeco recorrente. Na infeco primria, os anticorpos IgM podem persistir por 10 a 12 semanas, com variao de duas semanas a seis meses, podendo significar infeco recente ou que ocorreu semanas a meses antes da concepo62. Alm disso, anticorpos contra outros herpesvrus podem resultar em reao cruzada com o CMV e dar reaes falso-positivas. A demonstrao de soroconverso na gestante, ou seja, deteco de anticorpos IgG especficos anti-CMV de negativo para positivo, pode ser a melhor maneira de documentar a infeco primria 63. Entretanto, tambm a elevao dos ttulos de anticorpos especficos, em duas amostras obtidas com intervalo de quatro semanas, tambm no diagnstica de primo-infeco, uma vez que a infeco recorrente pode ser acompanhada de elevao significativa dos ttulos. Infeco congnita por CMV Citomegalovrus so os agentes causais mais comuns de infeco congnita no homem, com prevalncia varivel em diversas partes do mundo, de 0,2% a 2,6% de todos os nascimentos64. A infeco congnita por CMV pode resultar tanto da infeco primria materna (taxa de transmisso vertical de 40% a 50%) como da recorrncia (taxa de transmisso vertical de 0,5 a 2%), porm, as manifestaes clnicas so quase exclusivas de recmnascidos de mes com infeco primria durante a gestao64. Aproximadamente 10% das crianas infectadas intratero tero sintomas ao nascer, apresentando a doena congnita por CMV que inclui as seguintes manifestaes: retardo do crescimento intra-uterino, prematuridade, ictercia colesttica, hepato-esplenomegalia, prpura, plaquetopenia, pneumonite intersticial e as manifestaes neurolgicas: microcefalia, calcificaes intracranianas, crises convulsivas no perodo neonatal, coriorretinite e

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deficincia de acuidade visual e auditiva. Confirma-se o diagnstico de doena congnita por CMV na presena desses sinais e/ou sintomas, quando se excluem outras etiologias de infeco congnita e quando detectado o vrus na urina ou em outra amostra clnica durante as trs primeiras semanas de vida65. Nos casos sintomticos em que a deteco do CMV na urina s possvel entre a 3a semana e o 1o ano, a doena congnita provvel. Diagnstico Laboratorial da infeco por CMV H vrios mtodos para a deteco do CMV66. O isolamento viral em cultura de fibroblastos humanos o mtodo convencional. O vrus geralmente est presente na urina com elevados ttulos, principalmente na infeco congnita sintomtica por CMV, e as culturas so comumente positivas aps trs a cinco dias. Essa tcnica requer assepsia rigorosa na coleta de urina e processamento at 12 horas da amostra a 4oC. A reao em cadeia da polimerase (PCR) que permite a deteco do DNA viral um mtodo alternativo para urina ou outra amostra clnica, apresentando sensibilidade e especificidade semelhante ao isolamento viral e possuindo vantagens sobre o isolamento, tais como a rapidez do resultado (em menos de 24 horas) e a possibilidade de as amostras serem congeladas e armazenadas67. As deteces de IgM e IgG atravs dos diversos mtodos sorolgicos (imunofluorescncia indireta, ELISA, raioimunoensaio), so rotineiramente solicitadas para o diagnstico da infeco congnita por CMV, porm tm papel limitado, no permitindo afastar ou confirmar esta infeco na ausncia de deteco viral. Apenas 30% a 89% das crianas sabidamente infectadas intra-tero apresentaro anticorpos IgM anti-CMV ao nascimento68. Os anticorpos IgG anti-CMV so geralmente adquiridos da me e a sorologia seriada para avaliar elevao dos ttulos no permite diferenciar a infeco congnita da perinatal.

Avaliao e tratamento do recm-nascido com infeco congnita por CMV A avaliao visa determinar a extenso da doena, principalmente no sistema nervoso central. importante a investigao por meio de ultra-sonografia e tomografia computadorizada de crnio, mesmo em crianas aparentemente assintomticas, pois o exame radiolgico simples de crnio tem baixa sensibilidade para visualizao de calcificaes intracranianas e outras alteraes69. Deve-se realizar exame oftalmolgico e audiolgico, incluindo-se fundoscopia ocular, quando do diagnstico e periodicamente para deteco de anormalidades tardias. Outros exames complementares incluem hemograma completo com contagem de plaquetas e avaliao da funo heptica. Existem disponveis, atualmente, trs drogas antivirais licenciadas para tratamento das infeces por CMV, ganciclovir, foscarnet e cidofovir, geralmente indicadas

em doenas graves em pacientes com imunodeficincia70. Idealmente, o tratamento da infeco congnita por CMV deveria melhorar a sobrevida dos casos graves que freqentemente evoluem para bito neonatal e reduzir a freqncia e a gravidade das seqelas neurolgicas, incluindo a surdez, as alteraes oculares e o retardo do desenvolvimento neuromotor. Alguns relatos de casos sugerem que o uso de ganciclovir em recm-nascidos criticamente doentes, especialmente aqueles com pneumonite, pode ser benfico na fase aguda da doena71,72. Entretanto, as evidncias de eficcia e segurana do uso de ganciclovir para tratamento da infeco congnita por CMV ainda so incompletas, principalmente no que se refere a estudos controlados e com seguimento a longo prazo de crianas tratadas. Resultados preliminares de estudo clnico multicntrico para avaliao do ganciclovir para tratamento da infeco congnita sintomtica com envolvimento do sistema nervoso central, iniciada em crianas de idade inferior a um ms e durante seis semanas, so disponveis73. Esses resultados demonstraram que o uso dessa droga (8-12 mg/kg/dia em duas doses, infuso lenta e cautelosa) reduziu a excreo viral e apesar de ter causado neutropenia, trombocitopenia e alteraes de enzimas hepticas em elevada proporo de casos (recuperados aps reduo da dose), a taxa de letalidade observada foi considerada baixa, dada a gravidade dos casos includos no estudo. Alm disso, observou-se melhora auditiva ou estabilizao do quadro em 16% das crianas tratadas e a proporo de crianas com desenvolvimento neurolgico normal aos dois anos de idade foi de 24% contra 5% referidos na literatura para crianas sem tratamento. Esses resultados sugerem, mas no confirmam, a eficcia desta teraputica. Concluses bem fundamentadas sobre a eficcia, talvez sejam possveis aps o trmino desse estudo multicntrico, que est comparando a evoluo de crianas que receberam e que no receberam a droga. Considerando-se a toxicidade renal e gonodal conhecida do ganciclovir e a possvel necessidade de perodo prolongado de tratamento, essencial o desenvolvimento de drogas seguras e eficazes que possam ser administradas por via oral. At o momento, desconhecemos se o tratamento de crianas assintomticas pode minimizar a ocorrncia de seqelas. Tentativas de desenvolvimento de vacinas para imunizao de mulheres de risco de infeo primria durante a gestao tambm esto em andamento74. Prognstico da citomegalovirose congnita Cerca de 30% das crianas sintomticas ao nascimento podero evoluir para bito no perodo neonatal e 95% das que sobrevivem tero seqelas neurolgicas como microcefalia, retardo do desenvolvimento neuromotor, coriorretinite e calcificaes cerebrais. Das crianas assintomticas, 10% a 15% tero alteraes tardias, como a surdez graus variveis de leses neurolgicas; porm, crianas assintomticas com evoluo neurolgica normal at um ano de vida no apresentam maior risco de desenvolver

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anormalidades tardias quando comparadas s crianas no infectadas69,75. Infeco perinatal por CMV A infeco perinatal por CMV resulta da exposio da criana secreo cervical ou ao leite materno nas primeiras semanas de vida ou da transmisso iatrognica ps-transfusional. Na transmisso que ocorre por exposio s secrees maternas, aps a ingesto do material contaminado, o vrus iniciaria replicao na superfcie das mucosas bucal, farngea, esofgica ou glndulas salivares, tecidos pelos quais o CMV tem tropismo. A infeco perinatal pode ser resultado de infeco primria materna, mas freqentemente causada por infeco recorrente. O perodo de incubao varia de quatro a 12 semanas. Assim, na ausncia de virria ao nascimento, a deteco viral aps a quarta semana de vida define a infeco perinatal por CMV. A vasta maioria das citomegaloviroses perinatais so assintomticas, mas podem estar associadas a quadros de pneumonia intersticial de gravidade varivel e hepatoesplenomegalia. A gravidade da infeco perinatal que ocorre nos recm-nascidos prematuros submetidos a transfuses sangneas de doadores infectados por CMV proporcional quantidade de sangue transfundido. Essa infeco perinatal ps-transfusional, que possui perodo de incubao de 30 a 150 dias, pode causar piora rpida do estado clnico, sndrome sptica, hepato-esplenomegalia, pneumonite ou exacerbao de quadros pulmonares anteriores, particularmente em bebs prematuros com peso menor que 1500 gramas e em bebs de mes soronegativas para CMV, recomendando-se que estes recebam sangue depletado de leuccitos76. Toxoplasmose A Toxoplasmose congnita ocorre quando o T. gondii, um protozorio intracelular, infecta a placenta e o feto. Com exceo de mulheres portadoras de imunodeficiencia, o feto s se torna infectado quando a me adquire a infeco aguda durante a gestao. Aproximadamente 40% dessas mulheres, se no tratadas, transmitiro a infeco77. A incidncia da infeco fetal maior quando essa adquirida no terceiro trimestre (59%), e a gravidade maior quando a infeco materna adquirida no primeiro trimestre, apesar do menor risco de transmisso (14%). O risco de infeco fetal e a gravidade so intermedirios no segundo trimestre (29%)77. A incidncia da toxoplasmose congnita varivel, ocorrendo em 1:1000 a 1:12.000 dos nascimentos77,78. Identificao da gestante com infeco aguda por T. gondii Considerando-se que 80% a 90% dos indivduos com infeco aguda pelo T. gondii so assintomticos, a triagem sorolgica antes da gestao ou no incio dessa

pode identificar as mulheres com testes negativos e com chances de infeco aguda durante a gestao. Mulheres com testes sorolgicos positivos no incio da gestao tiveram infeco anterior e esto protegidas da infeco aguda gestacional. A demonstrao da soroconverso pode confirmar o diagnstico de infeco aguda. Os testes sorolgicos so os mais amplamente disponveis e utilizados tanto para o diagnstico materno quanto para o diagnstico fetal e da criana. Apesar de o teste do corante de Sabin-Feldman ser o mtodo clssico, ele no realizado de rotina, pela sua complexidade. Vrios so os outros testes disponveis, porm nenhum isento de problemas de tcnica ou interpretao. O teste de imunofluorescncia indireta para IgG e IgM comumente utilizado. Ttulos elevados de IgG nesse teste (>1:4000) correlacionam-se com infeco recente. Entretanto, indivduos infectados h mais de um ano podem tambm permanecer com ttulos elevados de 1:1000 a 1:4000, durante muitos anos aps a infeco aguda. Mais recentemente, tm sido estudados testes de diferenciao de infeco aguda por meio de ensaios que diferenciam IgG especfica recentemente produzida daquela produzida h mais tempo (teste de avidez para IgG). Esse teste avalia a fora de interao entre antigeno-anticorpo. Nas infeces recentes, os anticorpos de baixa afinidade predominam enquanto os de alta afinidade indicam infeco antiga 79. A deteco de anticorpos IgM sugere infeco primria, mas difcil deduzir o tempo de aquisio, podendo persistir meses at anos, dependendo da tcnica utilizada80. Alm disso, a deteco de anticorpos IgM por imunofluorescncia sujeita a resultados falso-positivos causados por fator reumatide e anticorpos anti-nucleares. Outros testes sorolgicos para IgM so mais sensveis que aquele, tais como o ELISA IgM (teste de captura) e o ISAGA-IgM (reao de aglutinao por imunoabsoro)79,80. Deteco de anticorpos IgA e IgE anti-toxoplasma podem auxiliar no diagnstico de infeco aguda materna, sendo detectveis por menor perodo80. Idealmente, deve-se utilizar uma combinao de dois testes para confirmao diagnstica. Diagnstico de infeco do feto/ recm-nascido por T. gondii: Se os resultados indicam infeco materna aguda, o estabelecimento do envolvimento fetal torna-se crtico. A avaliao ultra-sonogrfica do feto, apesar de ser o ponto de partida, pode diagnosticar tardiamente a infeco. Idealmente, deve-se proceder amniocentese para realizao da reao de amplificao gnica em cadeia catalisada pela polimerase (PCR) para deteco do DNA do parasita81. Os principais sinais e sintomas de crianas sintomticas e com infeco precoce na gestao so as leses oculares de coriorretinite (70% a 80%), calcificaes intracranianas (encefalite) (30%) e microcefalia ou hidrocefalia (20%), retardo do crecimento intra-uterino e hepa-

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to-esplenomegalia. Entretanto, pelo menos 90% das crianas infectadas so assintomticas ao nascer, apesar de que 80% a 90% destas vo desenvolver doena ocular ou neurolgica at a idade adulta82. A identificao de coriorretinite pela fundoscopia ocular muito freqente, mesmo nos casos sem outros sintomas e permite-nos realizar o diagnstico presuntivo de infeco congnita. A deteco de anticorpos IgG anti-toxoplasma no recm-nascido pode somente refletir a presena de anticorpos transplacentrios. Anticorpos endgenos do feto ou recm-nascido podem ser detectados pelos testes de IgM, IgA e IgE anti-T.gondii. O teste imunoenzimtico ELISA IgM, apesar de poder ser falso-negativo em 25% dos casos de infeco congnita83, o mais freqentemente usado. O teste ISAGA-IgM muito difundido na Frana e parece ser mais sensvel84, assim como o ELISA IgA 85. A deteco do anticorpo IgM por imunofluorescncia indireta difundida no Brasil, porm, menos sensvel e especfica. Diferentemente de anticorpos IgM anti-T. gondii, a presena de anticorpos IgG no LCR, mesmo com ttulos elevados, no suficiente para indicar acometimento do sistema nervoso. Pode-se, ainda, detectar o parasita em fluidos corpreos pelo isolamento em cultura de tecidos ou inoculao em camundongos, pela deteco dos antgenos parasitrios (antigenemia) e do DNA do toxoplasma pela PCR86. Tratamento da gestante com toxoplasmose aguda O tratamento materno pode prevenir ou atenuar a doena congnita. A espiramicina indicada para o tratamento de gestantes com infeco aguda cujo feto no est infectado ou no foi avaliado para o diagnstico de infeco. Apesar de os estudos que avaliam os resultados a longo prazo ainda no estarem concludos, o tratamento materno com a espiramicina parece controlar a infeco placentria e reduzir as taxas de transmisso em at 60%87. A combinao de sulfadiazina e pirimetamina indicada para gestantes de idade gestacional superior a 1621 semanas cujo feto tem infeco confirmada ou muito provvel. Segundo estudo realizado em Paris88, essa associao mostrou-se mais efetiva na reduo da gravidade da doena e na melhora no prognstico fetal e neonatal (2% com acometimento grave contra 21% dos controles histricos). Tratamento da criana com toxoplasmose congnita: O tratamento da criana infectada sintomtica ou assintomtica deve ser iniciado precocemente e prolongarse at um ano de idade, pois pode minimizar as repercusses oculares, auditivas e visuais e melhorar o prognstico. Vrios esquemas teraputicos tm sido utilizados no tratamento da toxoplasmose congnita. O esquema de Couvreur, 1984, o mais difundido e consiste no emprego alternado de espiramicina com sulfadiazina e pirimetamina durante um ano, de acordo com o estado clnico, como descrito abaixo. Comparando com crianas no tratadas,

este autor observou menor incidncia de recorrncia de leses oculares (18% vs 2,4%) e estabilizao da infeco em 40% dos casos graves89. 1. Toxoplasmose congnita sintomtica: pirimetamina (1 mg/kg/dia) e sulfadiazina (85 mg/kg/dia) nos primeiros seis meses e, aps, ciclos de 30 dias alternados de pirimetamina+ sulfadiazina e espiramicina (100mg/kg/ dia) at 1 ano. Suplementao de cido folnico 5 mg a cada trs dias. 2. Toxoplasmose congnita sintomtica com evidncia de processo inflamatrio (coriorretinite e/ou proteinorraquia elevada > 1g/dl em crianas < 1 ms): esquema 1 associado prednisona 1,5 mg/kg/dia, at estabilizao do processo inflamatrio. 3. Toxoplasmose congnita assintomtica: pirimetamina + sulfadiazina durante seis semanas e, aps, espiramicina por seis semanas intercalada com quatro semanas de pirimetamina + sulfadiazina at completar um ano. 4. Recm-nascido assintomtico com resultado sorolgico inconclusivo, cuja me teve infeco comprovada durante a gestao: sulfadiazina + pirimetamina durante um ms e reavaliao clnica e sorolgica para definir a continuidade ou suspenso do tratamento. 5. Recmnascido assintomtico de me com sorologia sugestiva de infeco recente mas sem dados para definir se a infeco ocorreu durante a gestao: espiramicina durante um ms e reavaliao posterior como no item 4. Mais recentemente, estudo multicntrico realizado em Chicago, em 199490, estabeleceu outro protocolo de tratamento para crianas com infeco congnita sintomtica. A proposio desse esquema foi motivada por relatos de casos de adultos com imunodeficincia que desenvolveram encefalite pelo T.gondii na vigncia de profilaxia com espiramicina e somente apresentaram resoluo das leses neurolgicas aps o uso de mltiplas doses de pirimetamina e sulfadiazina91. Os autores desse novo esquema teraputico para toxoplasmose congnita partiram da hiptese de que em crianas em fase de maturao imunolgica, o uso combinado e prolongado de sulfadiazina e pirimetamina permitiria um melhor controle das leses teciduais causadas pelo parasita. Aps quatro anos de acompanhamento das crianas tratadas com o esquema apresentado na Tabela 5, comparativamente s crianas no tratadas e descritas por Eichenwald et al., em 1959, observou-se reduo significativa da ocorrncia de deficincia motora nas crianas tratadas (69% vs 22%); convulses (81% vs 11%); retardo mental (86% vs 32%); hidro e microcefalia (32% vs 26%), sem ter havido, no entanto, diferenas na incidncia de deficincia auditiva grave (59% vs 58%)92. Ainda, outros estudos utilizando sulfadiazina e pirimetamina durante um ano, mostraram resoluo ou diminuio das calcificaes intracranianas em 75% das crianas tratadas e preveno da recorrncia das leses oculares (13% tiveram recorrncia nas tratadas vs 44% dos controles histricos)93.

S28 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.1, 1999 Tabela 5 - Esquema proposto por McAuley et al.90 para tratamento de recm-nascidos com toxoplasmose congnita sintomtica Pirimetamina: 2mg/kg/dia por 2 dias, aps 1mg/kg/dia diariamente por 2 ou 6 meses (crianas com acometimento severo) e aps 1 mg/kg/dia 3 vezes por semana at completar 1 ano. Sulfadiazina: 100mg/kg/dia at completar 1 ano.

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cido folnico: 5 mg 3 vezes/semana; 10 mg 3 vezes/semana nas crianas com idade> 1 ms ou peso > 4,5 kg. Na presena de neutropenia (750 a 900/ mm3), a dose deve ser aumentada para 10 mg diariamente. Se neutrfilos < 500/mm3, suspenso da pirimetamina e elevao da dose de cido folnico para 10 a 20 mg/dia. Prednisona: 1mg/kg/dia, 2 doses ao dia, quando h hiperproteinorraquia (>1 g/dl) e coriorretinite ativa, at a resoluo do processo inflamatrio.

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Infeces congnitas e perinatais - Mussi-Pinhata MM et alii

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Endereo para correspondncia: Dra. Marisa Mrcia Mussi-Pinhata Depto. de Pediatria Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Campus USP - CEP 14049-900 Ribeiro Preto, So Paulo, Brasil Fone-fax: 00 55 16 6330136 E-mail: mmmpinha@fmrp.usp.br