RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC N. 249, DE 13 DE SETEMBRO DE 2005.

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea "b", 1, do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 5 de setembro de 2005, considerando a Lei n. 6.360, de 23 de setembro de 1976; considerando o Decreto n. 79.094, de 5 de janeiro de 1977; considerando a Lei n. 9.782, de 26 de janeiro de 1999; considerando a necessidade de atualizar as Boas Prticas de Fabricao de Produto Intermedirio e Insumo Farmacutico; considerando a necessidade de padronizar as aes de vigilncia sanitria adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: adotou a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Determinar a todos os estabelecimentos fabricantes de produtos intermedirios e de insumos farmacuticos ativos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no REGULAMENTO TCNICO DAS BOAS PRTICAS DE FABRICAO DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS E INSUMOS FARMACUTICOS ATIVOS, conforme anexo I da presente Resoluo. Art. 2 Para efeito do regulamento fica valendo as definies constante no glossrio do Anexo I Art. 3 Fica revogada a Portaria n 15, de 4 de abril de 1995. Art. 4 A inobservncia ou desobedincia ao disposto na presente Resoluo configura infrao de natureza sanitria, na forma da Lei n 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator s penalidades previstas nesse diploma legal. Art. 5 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DIRCEU RAPOSO DE MELLO ANEXO I REGULAMENTO TCNICO DAS BOAS PRTICAS DE FABRICAO DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS E INSUMOS FARMACUTICOS ATIVOS INDICE GLOSSRIO 1. CONSIDERAES GERAIS 2. GERENCIAMENTO DA QUALIDADE 2.1. Princpios 2.2. Responsabilidades 2.2.1. Introduo 2.2.2. Responsabilidades da Unidade da Qualidade 2.2.3. Responsabilidades do Controle da Qualidade 2.2.4. Responsabilidades da Produo 2.3. Reviso da Qualidade do Produto 2.4. Auto-inspees da Qualidade 3. PESSOAL 3.1. Generalidades 3.2. Treinamento 3.3. Consultores 3.4. Sade, Higiene, Vesturio e Conduta 4. EDIFCIOS E INSTALAES 4.1. Generalidades 4.2. reas de Armazenamento 4.3. Sala de Pesagem 4.4. rea de Produo

4.5. rea de Controle da Qualidade 4.6. reas Auxiliares 4.7. reas Exclusivas 4.8. Utilidades 4.9. gua 4.10. Sanitizao 4.11. Gerenciamento de Resduos 5. EQUIPAMENTOS 5.1. Generalidades 5.2. Manuteno de Equipamento e Limpeza 5.3. Calibrao 5.4. Sistemas Computadorizados 6. DOCUMENTAO E REGISTROS 6.1. Generalidades 6.2. Sistema de Documentao e Especificaes 6.3. Registros de Limpeza, Sanitizao, Esterilizao, Manuteno e Uso dos Equipamentos 6.4. Especificaes de Matrias-Primas, Produto Intermedirios, Insumos farmacuticos ativos, Materiais de Embalagem e Rotulagem 6.5. Rota de Sntese 6.6. Frmula Padro 6.7. Registros dos Lotes de Produo 6.8. Registros de Controle da Qualidade 6.9. Reviso do Registro de Lote 7. CONTROLE DE MATERIAIS 7.1. Controles Gerais 7.2. Recebimento e Quarentena 7.3. Amostragem e Anlise de Materiais antes da Produo 7.4. Armazenamento 8. PRODUO E CONTROLES EM PROCESSO 8.1. Procedimentos para Produo 8.2. Matrias-Primas 8.3. Produtos Intermedirios e Insumos farmacuticos ativos 8.4. Tempo Limite 8.5. Amostragem e Controle em Processo 8.6. Processamento Conjunto de Lotes 8.7. Mistura de Lotes 8.8. Controle de Contaminao 9. EMBALAGEM E ROTULAGEM DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS E INSUMOS FARMACUTICOS ATIVOS 9.1. Generalidades 9.2. Material de Embalagem e Rotulagem 9.3. Emisso e Controle de Rtulos 9.4. Operaes de Embalagem e Rotulagem 10. EXPEDIO 11. LABORATRIO DE CONTROLE DA QUALIDADE 11.1. Generalidades 11.2. Anlises dos Produtos Intermedirios e dos Insumos farmacuticos ativos 11.3. Certificado de Anlise 12. VALIDAO 12.1 Generalidades 12.2. Poltica de Validao 12.3. Documentao 12.3.1. Plano Mestre de Validao 12.3.2. Protocolo de Validao 12.3.3. Relatrio de Validao 12.4. Qualificao 12.5. Validao de Mtodos Analticos

12.6. Validao de Limpeza e Sanitizao 12.7. Validao de Processo 12.8. Validao de Sistemas Computadorizados 12.9. Revalidao 12.9.1. Generalidades 12.9.2. Revalidao Peridica 13. CONTROLE DE MUDANA 14. REPROVAO E REUTILIZAO DOS MATERIAIS 14.1. Reprovao 14.2. Reutilizao 14.2.1. Reprocessamento 14.2.2. Retrabalho 14.2.3. Recuperao de Materiais e Solventes 15. ESTABILIDADE 15.1. Estudo de Estabilidade dos Produtos Intermedirios e Insumos farmacuticos ativos 15.2. Validade 16. RECLAMAO, RECOLHIMENTO E DEVOLUES 17. CONTRATO DE FABRICAO E/OU CONTROLE DE QUALIDADE GLOSSRIO gua-me Lquido residual que permanece aps a cristalizao ou processo de separao. A gua-me pode conter materiais no reativos, produtos intermedirios, nveis de ativos farmacuticos e/ou impurezas. Ambiente Espao fisicamente delimitado, especfico para o desenvolvimento de atividades, caracterizado por dimenses e instalaes diferenciadas. Um ambiente pode ser tanto uma sala quanto uma rea. rea Espao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sob condies ambientais especficas. rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior. Amostra de reteno Amostra de matria-prima, produto intermedirio e insumo farmacutico, conservada pelo fabricante, devidamente identificada para a potencial avaliao futura da qualidade do lote. Amostra representativa Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise. Calibrao Demonstrao que um instrumento ou sistema de medio produz resultados dentro dos limites especificados por comparao com resultados obtidos a partir de padres rastreveis ou de referncia na faixa apropriada de medida. CAS ?Chemical Abstracts Service? - Referncia Internacional de Substncias Qumicas. Classe (para produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos) Categoria ou classificao atribuda a diferentes requisitos da qualidade para produtos, que tm o mesmo uso funcional. Contaminao Introduo indesejada de impurezas de natureza qumica, microbiolgica ou material estranho na matria-prima, produto intermedirio ou insumo farmacutico durante a produo, amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte. Contaminao-cruzada Contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio ou insumo farmacutico com outra matria-prima, produto intermedirio ou insumo farmacutico, durante o processo de fabricao.

Controle em processo Verificaes realizadas durante a produo para monitorar e, se necessrio, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificaes. O controle ambiental e dos equipamentos podem tambm ser considerados parte integrante do controle em processo. Crtico Define uma etapa do processo, uma condio do processo, uma exigncia de teste, parmetro ou item relevante que deve ser controlado, dentro dos critrios pr-determinados, para assegurar que o produto intermedirio e insumo farmacutico cumpram com sua especificao. DCB - Denominao Comum Brasileira Denominao do frmaco ou princpio farmacologicamente ativo aprovado pelo rgo Federal responsvel pela Vigilncia Sanitria. DCI - Denominao Comum Internacional Denominao do frmaco ou princpio farmacologicamente ativo aprovado pela Organizao Mundial de Sade. Devoluo Retorno ao fabricante ou ao distribuidor de insumos, de um produto intermedirio (aplicvel a fabricantes) ou insumo farmacutico, por estar em desacordo com as especificaes dos compndios oficiais ou outros motivos, excluindo exigncias comerciais. Desvio de qualidade Afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Especificao a descrio detalhada dos requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. Servem como base para avaliao da qualidade. Fabricao Todas as operaes que se fazem necessrias para a obteno dos produtos abrangidos por este regulamento. Frmula padro/mestra Documento ou conjunto de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem, com as respectivas quantidades a serem empregadas, incluindo descrio dos equipamentos, procedimentos e precaues necessrias para produzir e embalar uma determinada quantidade de produto intermedirio e insumo farmacutico e as instrues e controles que devero ser cumpridos durante o processo. Gerenciamento de resduos: Atividade que engloba as etapas desde a formao dos resduos at o destino final. Impureza Qualquer componente no desejvel, presente no produto intermedirio ou insumo farmacutico. Insumo farmacutico droga ou substancia aditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada a emprego em medicamento. Instalao Espao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos. Lote Uma quantidade especfica de produto obtido por um processo ou srie de processos, de modo que seja homogneo, dentro dos limites especificados. No caso de produo contnua, um lote pode corresponder a uma frao definida da produo. O tamanho do lote pode ser definido tambm por uma quantidade fixada ou por quantidade produzida em um intervalo de tempo fixo. Matria-Prima para Produtos Intermedirios e Insumos farmacuticos ativos Termo usado para denotar material de partida, reagente e solvente para uso na produo de intermedirios e insumos farmacuticos ativos. Material Termo usado para denotar matria-prima (ex: reagentes, solventes), materiais auxiliares (ex: filtros, catalisadores, vidrarias), produto intermedirio, insumo farmacutico, material de embalagem e material impresso.

Material de embalagem Invlucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento, removvel ou no, destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger e manter os produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. Material de Partida Matria qumica e/ou biolgica que dar origem ao produto intermedirio ou insumo farmacutico. Nmero de lote Qualquer combinao de nmeros e/ou letras que identificam um determinado lote, atravs do qual pode-se rastrear o histrico completo da fabricao. Ordem de produo Documento de referncia para a produo de um lote de produto intermedirio ou insumo farmacutico, que contemple as informaes da frmula-padro/mestra. Padro de referncia primrio Uma substncia cujo elevado grau de pureza e autenticidade foram demonstrados por meio de testes analticos. Padro de referncia secundrio Substncia de qualidade e de pureza estabelecidas, comparada a um padro de referncia primrio. Polimorfismo a propriedade de certas substncias apresentarem mais de uma forma de cristalizao. Prazo de validade Tempo durante o qual o produto poder ser usado, caracterizado como perodo de vida til e fundamentada nos estudos de estabilidade especficos, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidas. Procedimento Operacional Padro (POP) Procedimentos escritos e aprovados, que estabelecem instrues detalhadas para a realizao de operaes especficas na produo de insumo farmacutico e outras atividades de natureza geral. Processo Conjunto de operaes unitrias, obedecendo a tcnicas, normas e especificaes. Produo Todas as operaes envolvidas no preparo do produto intermedirio ou insumo farmacutico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado. Produto intermedirio produzido durante as etapas de processamento de um insumo farmacutico, que sofre mudana molecular ou purificao antes de transformar-se em um insumo farmacutico ativo. Produto terminado Produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final. Qualificao A ao de provar e de documentar que equipamentos ou os sistemas subordinados esto devidamente instalados e operam corretamente e conduzem aos resultados previstos. A qualificao parte da validao, mas as etapas individuais da qualificao no constituem a validao do processo. Quarentena Reteno temporria de matria-prima, material de embalagem, produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos, isolados fisicamente ou por outros meios que impeam a sua utilizao, enquanto aguardam deciso de aprovao ou rejeio. Quirais So molculas de composio qumica idntica, mas que no so superponveis com sua imagem no espelho. Reconciliao Procedimento que tem como objetivo fazer uma comparao entre a quantidade real e a quantidade terica estabelecida nas diferentes etapas de produo de um lote. Recuperao

Adio de total ou fraes de lotes anteriores, de qualidade comprovada, em outro lote, em um estgio definido de fabricao. Registro de lote Conjunto de documentos que descrevem os procedimentos de produo de produto intermedirio e insumo farmacutico e registram todas as operaes relacionadas qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberao. Rendimento esperado A quantidade do material ou a porcentagem do rendimento terico estabelecida em alguma fase da produo baseada na escala piloto, ou nos dados de produo. Rendimento terico A quantidade que seria produzida em uma fase da produo baseada na quantidade do material a ser usado, na ausncia de qualquer perda ou erro na produo real. Reprocessamento Repetio de uma ou mais operaes unitrias que j fazem parte do processo de fabricao estabelecido em um lote no conforme de produto intermedirio ou insumo farmacutico. As continuaes de etapas aps o controle de processo so consideradas parte do processo normal e no reprocessamento. Retrabalho Ato de submeter um produto intermedirio ou um insumo farmacutico, que no est conforme aos padres ou s especificaes, a uma ou mais etapas de processamento, que so diferentes do processo de fabricao estabelecido, para atingir a qualidade aceitvel. Rtulo Identificao impressa, litografada, pintada, gravada a fogo, a presso ou auto-adesiva, aplicada diretamente sobre recipientes, embalagens, invlucros ou qualquer protetor de embalagem externo ou interno, no podendo ser removida ou alterada durante o uso do produto e durante o seu transporte ou armazenamento. sala Ambiente envolto por paredes em todo seu permetro e uma porta. Sistema Disposio das partes ou dos elementos de um todo, coordenados entre si, e que funcionam como estrutura organizada. Solvente Lquido orgnico ou inorgnico usado como veculo para preparao de solues ou suspenses na fabricao de insumo farmacutico. Validao Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. Validao retrospectiva um ato documentado, baseado na reviso e anlise de registros histricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. 1. CONSIDERAES GERAIS 1.1. O fabricante de produto intermedirio e insumo farmacutico ativo deve ser detentor de autorizao de funcionamento e licena sanitria, e suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanitrias Competentes. 1.2. Este regulamento delineia os procedimentos e as prticas que o fabricante deve aplicar para assegurar que as instalaes, mtodos, processos, sistemas e controles usados para a fabricao de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos sejam adequados de modo a garantir qualidade, permitindo seu uso na elaborao de produtos farmacuticos. Possui recomendaes que devem adaptar-se aos diversos processos de fabricao de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos, ou seja, processos qumicos, fsicos e/ou biolgicos como a sntese qumica, extrao, fermentao, sendo que, poder sofrer atualizao com a finalidade de acompanhar os avanos tecnolgicos.

1.3. O fabricante de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos deve assegurar que esses sejam adequados para o uso pretendido e que estejam de acordo com os requisitos de identidade, pureza e segurana baseando-se nas polticas de qualidade pr-estabelecidas. 1.4. A poltica de Garantia da Qualidade e Controle da Qualidade e os conceitos de Boas Prticas de Fabricao esto inter-relacionados, assim, esto descritos com a finalidade de enfatizar suas relaes e suas importncias fundamentais para a produo e controle dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. 1.5. O fabricante responsvel pela qualidade do produto intermedirio e insumo farmacutico por ele produzido. 1.6. Deve haver uma evidncia completa do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao, a partir da etapa, na qual o processo, a matria-prima ou o produto intermedirio utilizado possua influncia crtica na qualidade do insumo farmacutico final. 1.7. Este regulamento aplicvel para os processos produtivos a partir das etapas em destaque na tabela abaixo, no excluindo a necessidade de controles especficos para as demais etapas descritas.

2. GERENCIAMENTO DA QUALIDADE Gerenciamento da Qualidade o aspecto da funo de gerenciamento que determina e implementa a "Poltica da Qualidade?, ou seja, as intenes e direes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa. 2.1. Princpios 2.1.1. A qualidade deve ser de responsabilidade de todos os colaboradores da empresa. 2.1.2. Cada fabricante deve estabelecer, documentar, implementar e manter um sistema eficaz para o gerenciamento da qualidade, que envolva a participao ativa da gerncia e de todo pessoal envolvido na fabricao. 2.1.3. O sistema para o gerenciamento da qualidade deve abranger a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos, os recursos e as atividades necessrias para assegurar que o produto intermedirio e o insumo farmacutico estejam em conformidade com as especificaes pretendidas de qualidade e pureza. Todas as atividades relacionadas devem ser definidas e documentadas. 2.1.4. Deve existir uma unidade de qualidade que seja responsvel por assegurar que produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos estejam dentro dos padres de qualidade exigidos e que possam ser utilizados para os fins propostos. 2.1.5. Deve existir uma Unidade da Qualidade independente da produo, que compreenda as responsabilidades de Garantia de Qualidade (GQ) e de Controle da Qualidade (CQ), que faa cumprir as responsabilidades da produo. A Unidade da Qualidade pode ser representada por um nico indivduo ou grupo ou departamento, dependendo do tamanho e da estrutura da organizao. 2.1.6. Os funcionrios autorizados a liberar produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem estar definidos. 2.1.7. Todas as atividades relacionadas qualidade devem ser registradas depois de executadas. 2.1.8. Todos os desvios devem ser documentados e explicados. Os desvios crticos devem ser investigados, e a investigao e suas concluses devem ser documentadas. 2.1.9. Nenhum material deve ser liberado ou usado antes da concluso satisfatria da avaliao pela Unidade da Qualidade, salvo quando existirem sistemas apropriados implementados que permitam tal prtica, excetuando produtos intermedirios para a venda e insumos farmacuticos ativos. 2.1.10. Devem existir procedimentos para notificar a Unidade da Qualidade, sempre que ocorrer desvios da qualidade incluindo as aes relacionadas. 2.2. Responsabilidades 2.2.1. Introduo 2.2.1.1. Os postos principais de Produo e unidade da Qualidade devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Pode haver necessidade de delegar algumas funes, entretanto, a responsabilidade no pode ser delegada. 2.2.1.2. Os responsveis pela Produo, controle de qualidade e unidade da qualidade, dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem estar habilitados conforme legislao vigente do respectivo conselho de classe e qualificado com a formao apropriada, experincia e/ou treinamento. 2.2.1.3. Os responsveis pela Produo e unidade da qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas qualidade, tais como: a) elaborao e reviso dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizaes; b) monitoramento e o controle do ambiente de fabricao; c) higiene; d) validao de processo; e) treinamento, incluindo a aplicao dos princpios das BPF; f) qualificao de fornecedores; g) aprovao e o monitoramento dos fornecedores contratados; h) especificaes das condies de armazenamento de materiais e produtos; i) arquivo de documentos e registros; j) monitoramento do cumprimento das BPF;

k) inspeo e investigao de fatores que possam afetar a qualidade do produto intermedirio e insumo farmacutico. 2.2.2. Responsabilidades da Unidade da Qualidade 2.2.2.1. A Unidade da Qualidade deve gerenciar todas as atividades relacionadas qualidade. 2.2.2.2. As responsabilidades principais da Unidade da Qualidade no devem ser delegadas. Estas responsabilidades devem ser definidas e documentadas contemplando no mnimo as seguintes atividades: a) liberar ou rejeitar todos os produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos; b) estabelecer e monitorar um sistema para liberar ou rejeitar matrias-primas, produtos intermedirios, materiais de embalagem e rotulagem utilizados na fabricao; c) revisar a documentao do registro de produo e Controle da Qualidade do lote produzido, antes de sua liberao para a expedio; d) certificar-se de que os desvios de qualidade sejam investigados e as aes corretivas implementadas; e) gerenciar as atividades para a guarda, armazenamento e documentao das amostras de reteno; f) aprovar todos os procedimentos, especificaes e instrues que impactam na qualidade do produto intermedirio e do insumo farmacutico; g) Aprovar o Programa de auto inspeo e certificar-se de que as estas so executadas; h) aprovar as especificaes tcnicas contratao de servios de terceirizao relacionados fabricao e Controle da Qualidade de produtos intermedirios e insumo farmacuticos ativos; i) aprovar mudanas que afetam e que potencialmente afetariam a qualidade do produto intermedirio e do insumo farmacutico; (j) aprovar plano mestre, protocolos e relatrios de validao e assegurar que sejam feitas as validaes necessrias; (k) certificar-se que as reclamaes e devolues relacionadas qualidade devem ser registradas, investigadas e, quando necessrio, as aes corretivas implementadas; (l) certificar-se de que existe sistema eficaz de manuteno e calibrao de equipamentos; m) certificar-se que estudos de estabilidade sejam conduzidos; de forma a garantir que os dados obtidos suportem o prazo de validade e as condies de armazenamento e transporte definidos para os produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos; (n) executar revises de qualidade do produto; (o) avaliar o programa de monitoramento ambiental de reas produtivas. (p) aprovar o Programa de treinamento e certificar-se que sejam realizados treinamentos iniciais e contnuos do pessoal e q) avaliar a necessidade de recolhimento de produto intermedirio e insumo farmacutico r) aprovar o programa de calibrao e manuteno preventiva e certificar de sua correta execuo. 2.2.3. Responsabilidades do Controle da Qualidade 2.2.3.1. As responsabilidades principais do Controle da Qualidade no podem ser delegadas. Estas responsabilidades devem ser definidas e documentadas descrevendo claramente no mnimo estas atividades: a) elaborar, atualizar e revisar: I. especificaes e mtodos analticos para matrias-primas, produtos intermedirios, insumos farmacuticos ativos, controles em processo e materiais de embalagem; II. procedimentos de amostragem; III. procedimentos para monitoramento ambiental das reas produtivas; IV. procedimentos para avaliar e armazenar os padres de referncia; b) aprovar ou reprovar matrias-primas, produtos intermedirios, insumos farmacuticos ativos e materiais de embalagem; c) emitir laudo analtico de cada lote de material analisado; d) executar as anlises do estudo de estabilidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos; e) participar da investigao das reclamaes e devolues dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos; f) assegurar a correta identificao dos reagentes, materiais, instrumentos e equipamentos de laboratrio;

g) validar as metodologias analticas; h) investigar os resultados fora de especificao, de acordo com procedimentos; i) executar todos os ensaios necessrios; j) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos; k) certificar-se da execuo da calibrao dos equipamentos do laboratrio; l) promover treinamentos iniciais e contnuos do pessoal da rea de Controle da Qualidade; m) executar as analises de monitoramento ambiental 2.2.4. Responsabilidades da Produo 2.2.4.1. As responsabilidades da produo devem ser definidas e documentadas contemplando no mnimo as seguintes atividades: a) participar da elaborao e reviso da frmula-padro/mestre para a produo dos produtos intermedirios ou dos insumos farmacuticos ativos de acordo com procedimentos escritos; b) distribuir as ordens de produo dos produtos intermedirios ou dos insumos farmacuticos ativos de acordo com procedimentos escritos; c) produzir insumos farmacuticos ativos e, quando apropriado, produtos intermedirios de acordo com instrues pr-aprovadas; d) revisar todos os registros do lote e assegurar de que estejam completos e assinados; e) certificar-se de que todos os desvios da produo sejam registrados, avaliados e que os desvios crticos sejam investigados e as concluses registradas; f) certificar-se de que as instalaes e equipamentos encontram-se limpos, quando necessrios sanitizados, e devidamente identificadas; g) certificar-se de que as calibraes necessrias sejam executadas e os registros mantidos; h) certificar-se de que os protocolos e os relatrios de validao estejam revisados e aprovados; i) propor mudanas no processo ou no equipamento; j) avaliar mudanas propostas para o produto, o processo ou os equipamentos; k) certificar-se de que instalaes e equipamentos (quando novos ou modificados) estejam qualificados, quando necessrio e; l) certificar-se que a manuteno das instalaes e equipamentos seja realizada e os registros mantidos. 2.3. Reviso da Qualidade do Produto 2.3.1. Revises regulares da qualidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem ser conduzidas com o objetivo de verificar a consistncia do processo. Tais revises devem ser conduzidas e documentadas anualmente e incluindo no mnimo: a) reviso dos controles em processos crticos e resultados dos testes crticos do produto intermedirio e insumo farmacutico; b) reviso de todos os lotes que no se encontram como estabelecido na especificao; c) reviso de todos os desvios crticos e investigaes relacionadas; d) reviso de mudanas realizadas nos processos ou mtodos analticos validados; e) reviso dos resultados do programa de monitoramento da estabilidade; f) reviso de todas as devolues, reclamaes e recolhimentos relacionados qualidade; g) reviso de aes corretivas. 2.3.2. Os resultados devem ser analisados e, se necessrio for, aes corretivas devem ser tomadas, registradas, acompanhadas e concludas. 2.4. Auto-inspees da Qualidade 2.4.1. Tem como finalidade verificar a conformidade do fabricante de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos com os princpios de BPF, desde a aquisio de materiais at a expedio do produto intermedirio ou insumo farmacutico. As auto-inspees devem ser realizadas, no mnimo, anualmente. 2.4.2. Deve ser elaborado procedimento escrito sobre auto-inspees. A auto-inspeo deve englobar: a) pessoal; b) instalaes; c) manuteno de prdios e equipamentos; d) armazenamento de matria-prima, material de embalagem e produto terminado; e) equipamentos; f) produo e controle em processo;

g) Controle da Qualidade; h) documentao; i) sanitizao e higiene; j) programas de validao e revalidao; k) calibrao de instrumentos e de sistemas de medidas; l) recolhimento de produto intermedirio e insumo farmacutico do mercado; m) reclamaes; n) controle de rtulos; o) gerenciamento dos resduos; p) resultados das auto-inspees anteriores e aes corretivas adotadas. 2.4.3. A equipe de auto-inspeo deve ser formada por profissionais qualificados, peritos em suas reas de atuao e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da prpria empresa ou especialistas externos. 2.4.4. A auto-inspeo deve ser documentada e conter no mnimo: a) resultado da auto-inspeo; b) avaliaes e concluses; c) no conformidades detectadas; d) aes corretivas recomendadas e prazos estabelecidos para o atendimento. 2.4.5. Aes corretivas para as no-conformidades observadas no relatrio de auto-inspeo devem ser implementadas e concludas no prazo informado. 3. PESSOAL 3.1. Generalidades 3.1.1. O estabelecimento e a manuteno da qualidade e a fabricao de produto intermedirio e insumo farmacutico ativo, dependem dos funcionrios que os realizam. Deve haver um nmero adequado de pessoal qualificado pela instruo, pelo treinamento, e/ou pela experincia, para executar, supervisionar e gerenciar as atividades de fabricao dos produtos intermedirios e dos insumos farmacuticos ativos pelas quais o fabricante responsvel. As responsabilidades e autoridades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos, compreendidas e aplicadas por todos os envolvidos. 3.1.2. A empresa deve possuir um organograma. Os funcionrios no devem acumular responsabilidades a fim de evitar que a qualidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos seja colocada em risco. Suas atribuies podem ser delegadas a substitutos designados, desde de que possuam nvel de qualificao satisfatrio. No pode haver ausncia ou acmulo nas responsabilidades do pessoal no que se refere aplicao das BPF. 3.1.3. Todo o pessoal deve conhecer os princpios das BPF e receber treinamento inicial e contnuo. Regularmente, o treinamento deve ser conduzido por profissionais qualificados e deve cobrir, no mnimo, as operaes que o empregado executa, as BPF relacionadas s funes do colaborador e as instrues de higiene de acordo com a necessidade. Devem ser mantidos registros dos treinamentos. O treinamento deve ser avaliado periodicamente. Todos os funcionrios devem ser motivados a apoiar a empresa na manuteno dos padres da qualidade. 3.2. Treinamento 3.2.1. O fabricante deve, mediante um programa escrito e definido, promover treinamentos de todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto intermedirio e insumo farmacutico ativos. 3.2.2. Alm de treinamento bsico sobre a teoria e a prtica das BPF, o pessoal recmcontratado deve participar do programa de integrao e receber treinamento apropriado quanto s suas atribuies e ser treinado e avaliado continuamente. 3.2.3. Os programas de treinamento devem contemplar todo pessoal, bem como aprovados pelos responsveis da produo, da unidade da qualidade e do Controle da Qualidade, e os registros mantidos. 3.2.4. O pessoal que trabalha em reas limpas e em reas onde h risco de contaminao, nas quais so manipulados materiais altamente ativos, txicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento especfico.

3.3. Consultores 3.3.1. Para os consultores atuarem na fabricao e controle de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem possuir escolaridade, treinamento e experincia ou a combinao dessas, compatveis com as atividades para as quais foram contratados. 3.3.2. Registros devem ser mantidos com nome, endereo, qualificao e tipo de servio prestado pelos consultores. 3.4. Sade, Higiene, Vesturio e Conduta 3.4.1. Todos os funcionrios devem ser submetido a exames de sade para admisso e posteriormente a exames peridicos, necessrios s atividades desempenhadas, de acordo com legislao especifica em vigor. 3.4.2. Todas as pessoas devem ser treinadas nas prticas de higiene pessoal e segurana. Todo pessoal deve cumprir com as normas de higiene e segurana. O treinamento deve incluir situaes de conduta em caso de doenas contagiosas ou leso exposta. 3.4.3. Todas as pessoas com suspeita ou confirmao de doena infecciosa ou leso exposta no podem executar atividades que comprometam a qualidade dos produtos intermedirio e insumos farmacutico ativo. Devem ser excludas das atividades at que a condio de sade no represente risco qualidade e a segurana do produto intermedirio e insumo farmacutico ativo. 3.4.4. Todos os funcionrios devem ser instrudos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condies fora dos procedimentos estabelecidos, que possam interferir na fabricao dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. 3.4.5. O pessoal deve evitar o contato direto com os produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos. 3.4.6. Para que seja assegurada a proteo do produto contra contaminao, os funcionrios devem vestir uniforme limpos e apropriado a cada rea de produo. Os uniformes, quando forem reutilizveis, devem ser guardados em ambientes adequados e fechados, at que sejam lavados e quando for necessrio, desinfetados ou esterilizados. Os descartes dos uniformes devem seguir procedimentos operacionais. 3.4.7. Os uniformes devem ser fornecidos pela empresa. A lavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa. 3.4.8. Para que seja assegurada a proteo dos funcionrios, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas. 3.4.9. Fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais deve ser restrito a determinadas reas designadas, separadas das reas de fabricao. 3.4.10. Visitantes e pessoas no treinadas, devem ser proibidas de entrar nas reas de produo. Se isso for inevitvel, essas pessoas devem ser orientadas e acompanhadas por profissional designado. 3.4.11. Devem ser tomadas providncias no sentido de evitar a entrada de pessoas no autorizadas nas reas de produo, armazenamento e Controle da Qualidade. As pessoas que no trabalham nestas reas no devem utiliz-las como passagem. 4. EDIFCIOS E INSTALAES 4.1. Generalidades 4.1.1. Os edifcios e as instalaes devem ser localizados, projetados, construdos, adaptados e mantidos de forma que sejam adequados s operaes a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza adequada e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos a preservao do meio ambiente e segurana dos funcionrios. 4.1.2. As instalaes devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operaes de fabricao e fluxo produtivo, apresentem risco mnimo de contaminao dos materiais ou produtos neles manipulados. 4.1.3. Os edifcios e as instalaes devem ter espao adequado para a colocao ordenada de equipamentos e materiais de modo a evitar a contaminao e facilitar a limpeza.

4.1.4. As instalaes devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as operaes de manuteno e reparo no representem qualquer risco qualidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. 4.1.5. O fornecimento de energia eltrica, iluminao, ar condicionado (temperatura e umidade) e ventilao devem ser apropriados de modo a no afetar direta ou indiretamente a fabricao dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos e o funcionamento adequado dos equipamentos. 4.1.6. O laboratrio deve ser separado das reas da produo. reas usadas para controles em processo, podem estar localizadas nas reas produtivas, desde que as operaes do processo produtivo no afetem adversamente a exatido das medidas do laboratrio e, o laboratrio e suas operaes, no afetem adversamente o processo produtivo dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. 4.1.7. As instalaes devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a mxima proteo contra a entrada de insetos e outros animais. 4.2. reas de Armazenamento 4.2.1. As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de vrias categorias de materiais e produtos: matrias-primas; materiais de embalagem; produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos, nas condies de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido e recolhido. 4.2.2. As reas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condies ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperatura e umidade compatvel com os materiais armazenados, no permitindo a contaminao cruzada e ambiental. Estas condies, quando requeridas devem ser verificadas, monitoradas e registradas. 4.2.3. Nas reas de recebimento e expedio os materiais devem ser protegidos das variaes climticas e ambientais, quando requerido. As reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados. 4.2.4. Os produtos em quarentena devem estar em rea restrita e separada na rea de armazenamento. Essa rea deve ser claramente demarcada e o acesso somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve oferecer a mesma segurana, garantindo a no liberao para uso ou comercializao. Os produtos devem ser identificados, individualmente quanto ao seu status a fim de impedir trocas acidentais. 4.2.5. Deve existir rea para a coleta de amostras das matrias-primas, quando aplicvel. Se a amostragem for feita na rea de armazenamento, esta deve ser realizada em ambiente especfico para essa finalidade com equipamentos de coleta de amostra que no venham a comprometer a qualidade da amostra ou do produto amostrado (ex: amostragem de caminho tanque, tanque de solventes). Quando fora da rea de armazenamento, a amostragem deve ser realizada de forma que no haja possibilidade de contaminao microbiolgica e/ou contaminao cruzada. 4.2.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea segregada e identificada. 4.2.7. Os materiais altamente ativos, substncias que apresentam riscos de dependncia, incndio ou exploso e outras substncias perigosas devem ser estocados em reas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislao especifica vigente. 4.2.8. O armazenamento de materiais impressos relacionados com BPF deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios; devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos. 4.3. Sala de Pesagem 4.3.1. As salas ou reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo. As salas devem ser projetadas exclusivamente para esse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado, quando aplicvel, que evite a ocorrncia de contaminao cruzada. 4.4. rea de Produo

4.4.1. Para minimizar a probabilidade de ocorrncia de contaminao cruzada, devem existir instalaes separadas para a produo de determinados produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos, como preparaes biolgicas (microrganismos vivos), hormnios, substncias citotxicas, imunosupressores. Deve haver reas separadas e exclusivas para produo de substncias altamente sensibilizantes (penicilina, cefalosporina e seus respectivos derivados). As instalaes devem possuir sistemas de fluxo de ar completamente independentes, projetados especificamente para esse fim. 4.4.2. As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional, de forma a permitir que a produo corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza. 4.4.3. As reas de produo devem permitir o posicionamento lgico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos ou seus componentes, e a evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o risco de omisso, negligncia ou aplicao errnea de qualquer etapa de fabricao ou controle. 4.4.4. As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes devem ser projetados e instalados de modo a facilitar a limpeza. Sempre que possvel, o acesso para manuteno deve estar localizado externamente as reas de produo. 4.4.5. Os ralos e canaletas devem ser de tamanho adequado e projetado de forma a evitar os refluxos de lquidos ou gs, e mantidos fechados quando no interferir na segurana. 4.4.6. As reas de produo, quando aplicvel, devem possuir sistema de ventilao efetivo, com unidades de controle de ar, incluindo o controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e filtrao apropriados aos produtos nela manipulados. Essas reas devem ser regularmente monitoradas durante o perodo de produo e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificaes da rea. 4.4.7. As instalaes fsicas para a embalagem dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrncia de misturas ou contaminaes cruzadas. 4.4.8. As reas de produo devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cada operao, especialmente nos locais onde for realizado o controle visual na linha de produo. 4.5. rea de Controle da Qualidade 4.5.1. Os laboratrios de Controle da Qualidade devem ser projetados de forma a facilitar as operaes neles realizadas. Devem dispor de espao suficiente para evitar a ocorrncia de misturas e de contaminao cruzada. 4.5.2. O laboratrio deve ser projetado considerando a utilizao de materiais de construo adequados e deve possuir conjunto de dispositivos que assegurem as condies ambientais para a realizao das anlises e a proteo da sade do pessoal. 4.5.3. Se necessrio devem existir salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferncias eltricas, vibraes, contato excessivo com umidade e outros fatores externos. 4.6. reas Auxiliares 4.6.1. As salas de descanso e refeitrio devem ser separadas das demais reas. 4.6.2. Vestirios, lavatrios e sanitrios devem ser de fcil acesso e apropriados para o nmero de usurios. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo e armazenamento. Devem estar sempre limpos e sanitizados. 4.6.3. As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas de produo, Controle da Qualidade e demais reas. Caso as ferramentas e as peas de reposio sejam mantidas nas reas de produo, essas devem estar em locais reservados e perfeitamente identificados para este fim. 4.7. reas Exclusivas 4.7.1. As empresas fabricantes de insumos altamente sensibilizantes, tais como penicilnicos ou cefalospornicos devem possuir instalaes dedicadas e segregadas, possuindo sistemas de fluxo de ar completamente independentes, projetados especificamente para este fim. 4.7.2 As empresas fabricantes de insumos de natureza infecciosa com microorganismos vivos ou com substncias altamente ativas, tais como citotxicos, hormnios e imunossupressores devem possuir instalaes dedicadas e segregadas, possuindo sistemas de fluxo de ar completamente independentes, projetadas especificamente para este fim.

4.7.3 A existncia de uma rea segregada no necessariamente implica na existncia de um edifcio produtivo dedicado; contudo, deve garantir a existncia de salas totalmente independentes e segregadas a partir da obteno do insumo farmacutico ativo citado nos itens 4.7.1 e 4.7.2. O fluxo operacional deve ser contnuo e racional. 4.7.4. A secagem de um produto intermedirio e insumo farmacutico deve ser feita em sistemas fechados ou em salas separadas, pois quando na forma de p, aumenta o risco de contaminao do ambiente. Essas salas devem estar providas de sistemas de exausto adequados, inclusive com a neutralizao e coleta do produto de exausto, no permitindo que o p contamine o ar externo. Nas salas separadas as superfcies interiores (paredes, piso, teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel, lavvel e resistente, livre de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, permitindo a sanitizao e no devendo liberar partculas. 4.7.5. Medidas adequadas devem ser estabelecidas e executadas para evitar a contaminao cruzada decorrente da circulao de pessoas e de materiais. 4.7.6. As atividades da produo de quaisquer materiais no farmacuticos altamente txicos, tais como herbicidas e pesticidas no devem ser realizadas nas mesmas instalaes e equipamentos usados para a produo de produto intermedirio e insumo farmacutico. 4.8. Utilidades 4.8.1. Todas as utilidades que interferem na qualidade de produto (vapor, gases, ar comprimido e aquecido, ventilao e ar condicionado) devem ser identificadas qualificadas, e apropriadamente monitoradas, devendo ser adotadas aes corretivas quando estiverem fora dos limites especificados. 4.8.2. As plantas das utilidades devem estar atualizadas e disponibilizadas quando solicitadas. 4.8.3. Devem existir sistemas e equipamentos de ventilao, filtrao de ar e de exausto, quando apropriado. Esses sistemas devem ser projetados e construdos para minimizar riscos de contaminao e de contaminao cruzada, particularmente, nas reas onde os produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos so expostos ao ambiente. 4.8.4. Quando o ar for recirculado nas reas de produo, medidas adequadas devem ser tomadas para minimizar o risco de contaminao e contaminao cruzada. 4.8.5. As tubulaes instaladas permanentemente devem ser corretamente identificadas. Isto pode ser realizado por identificao de linhas individuais, documentao, sistemas de controle computadorizados ou meios alternativos. As tubulaes devem estar localizadas de maneira a evitar riscos de contaminao de produtos intermedirios ou dos insumos farmacuticos ativos. 4.9. gua 4.9.1. A qualidade mnima aceitvel da gua utilizada na fabricao de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos deve ser potvel. 4.9.2. A gua utilizada na fabricao dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos deve ser monitorada e adequada para seu uso pretendido, de acordo com a legislao vigente. 4.9.3. Quando a gua usada no processo for tratada pelo fabricante, o sistema de tratamento deve ser validado e monitorado. 4.9.4. Quando o fabricante de um insumo farmacutico ativo no estril pretende comercializlo para a fabricao de medicamentos estreis, a gua utilizada nas etapas finais de isolamento e purificao deve ser monitorada e controlada quanto contagem microbiana total e endotoxinas. 4.9.5. Quando os resultados dos testes analticos da gua potvel estiverem acima dos limites estabelecidos pela legislao vigente, as causas devem ser apuradas e aes preventivas e corretivas identificadas e registradas. 4.10. Sanitizao 4.10.1. Os edifcios usados na fabricao de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem ser mantidos em condies de limpeza e sanitizao adequada. 4.10.2. Devem ser estabelecidos procedimentos escritos, contendo as responsabilidades, as programaes de limpeza e sanitizao, os mtodos, os equipamentos e os materiais a serem usados na limpeza dos edifcios e instalaes. 4.10.3. Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para o uso de raticidas, inseticidas, fungicidas, fumegantes, sanitizantes e agentes de limpeza utilizados para prevenir a contaminao de equipamentos, matrias-primas, material de embalagem e rotulagem, produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos.

4.11. Gerenciamento de Resduos 4.11.1. Devem existir procedimentos escritos para o destino de efluentes slidos, lquidos ou gasosos, de acordo com as normas ou legislaes que regulem o controle da poluio do meio ambiente, as quais devem ser de conhecimento prvio de todos os funcionrios que trabalham com os efluentes. 4.11.2. Os efluentes slidos, lquidos ou gasosos resultantes da fabricao, dos edifcios e das reas circunvizinhas devem estar dispostos de maneira segura e sanitria at a sua destinao. Os recipientes e as tubulaes para o material de descarte devem estar identificados. 4.11.3. Os efluentes e resduos devem ser identificados e classificados segundo a sua natureza. Devem ser estabelecidos a destinao, os controles efetuados e o local de lanamento dos resduos e efluentes tratados. Devem ser registrados os controles realizados e sua freqncia. 5. EQUIPAMENTOS 5.1. Generalidades 5.1.1. Os equipamentos utilizados na produo dos produtos intermedirios e dos insumos farmacuticos ativos devem ser projetados, ter dimenses adequadas e localizao que facilite o uso, limpeza, sanitizao e manuteno. 5.1.2. Os equipamentos devem ser construdos de modo que as superfcies que entrem em contato com as matrias-primas e os produtos intermedirios no alterem a qualidade dos insumos farmacuticos ativos. 5.1.3. Deve ser estabelecida a qualificao dos equipamentos. 5.1.4. Os equipamentos da unidade de produo devem ser identificados. 5.1.5. Substncias envolvidas com a operao dos equipamentos e que possam alterar a qualidade dos produtos intermedirios e dos insumos farmacuticos ativos no devem entrar em contato com estes. Qualquer desvio dessa prtica deve ser avaliado e assegurado de modo que no prejudique a fabricao e a qualidade dos produtos intermedirios e dos insumos farmacuticos ativos. 5.1.6. Sempre que possvel equipamentos e recipientes devem ser utilizados fechados. Quando forem abertos, devem ser adotados procedimentos para evitar o risco de contaminao. 5.1.7. Equipamentos em desuso e/ou com defeito devem ser imediatamente identificados, devendo ser retirados das reas de Produo e Controle da Qualidade assim que se comprove a sua inutilidade. 5.2. Manuteno de Equipamento e Limpeza 5.2.1. Devem ser estabelecidos as programaes e os procedimentos para a manuteno preventiva e corretiva dos equipamentos, incluindo a responsabilidade pela manuteno. A manuteno deve ser registrada. 5.2.2. Devem ser estabelecidos procedimentos escritos de limpeza e sanitizao de equipamentos e sua liberao subseqente para o uso na produo. Os procedimentos devem conter instrues que permitam limpeza de maneira reprodutvel e eficaz. Devem estar includos nos procedimentos, no mnimo: (a) atribuio da responsabilidade para a limpeza e sanitizao do equipamento; (b) programaes da limpeza, incluindo, quando apropriado, sanitizao; (c) descrio completa dos mtodos e dos materiais, incluindo a diluio dos agentes de limpeza utilizados; (d) quando apropriadas instrues para desmontar e remontar cada pea do equipamento para assegurar a limpeza e sanitizao; (e) instrues para a liberao para limpeza do equipamento aps a produo de um lote; (f) instrues para a proteo do equipamento aps a limpeza; (g) verificao e liberao do equipamento antes do uso; (h) estabelecer o tempo mximo entre a concluso do processo e a limpeza do equipamento desde que este seja significativo para o procedimento de limpeza; (i) estabelecer o tempo mximo entre a limpeza do equipamento e o prximo uso assim como quais os parmetros devem ser reavaliados.

5.2.3. Os utenslios devem ser limpos, armazenados e, quando apropriado, sanitizados ou esterilizados para prevenir a contaminao. 5.2.4. Deve ser realizada limpeza dos equipamentos em intervalos apropriados, quando ocorrer produo contnua do mesmo produto de lotes diferentes. 5.2.5. O equipamento no dedicado deve ser limpo entre a produo de produtos diferentes para impedir a contaminao cruzada. 5.2.6. Devem ser estabelecidos critrios de aceitao para limites de resduos e seleo de agentes de limpeza. 5.2.7. O equipamento deve ser identificado de acordo com a sua condio de limpeza. 5.3. Calibrao 5.3.1. Os equipamentos utilizados no Controle da Qualidade, pesagem, medida e monitoramento devem ser calibrados de acordo com procedimentos escritos e uma programao estabelecida. 5.3.2. As calibraes do equipamento devem ser executadas utilizando padres certificados ou padres rastreveis aos padres certificados. 5.3.3. Os registros das calibraes devem ser mantidos. 5.3.4. A condio atual da calibrao deve ser conhecida e passvel de verificao 5.3.5. Os instrumentos de peso e medida s devem ser utilizados quando estiverem calibrados. 5.3.6. Os desvios originados de padres de calibrao de instrumentos aprovados devem ser investigados, para determinar se estes podem ter efeito na qualidade do produto intermedirio e insumo farmacutico. 5.4. Sistemas Computadorizados 5.4.1. Os sistemas computadorizados relacionados com as Boas Prticas de Fabricao devem ser validados, considerando os parmetros de diversidade, complexidade e criticidade da aplicao informatizada. 5.4.2. Devem ser mantidas instalaes e qualificaes operacionais apropriadas de acordo com o hardware e software de computador utilizado. 5.4.3. Os sistemas computadorizados devem ter controles suficientes para impedir acesso ou mudanas no autorizadas ao banco de dados. Os controles devem impedir omisses nos dados e processar registro de toda a mudana realizada incluindo entrada dos dados, responsveis e quando essa foi feita. 5.4.4. Os procedimentos escritos devem estar disponveis aos responsveis pela operao e pela manuteno de sistemas computadorizados. 5.4.5. Os dados registrados manualmente devem ser verificados por um segundo responsvel. 5.4.6. Os incidentes relacionados aos sistemas computadorizados que podem afetar a qualidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos e a confiabilidade dos registros ou dos resultados de teste devem ser registrados e investigados. 5.4.7. As mudanas nos sistemas computadorizados devem ser feitas de acordo com procedimento para alteraes e devem ser formalmente autorizadas, documentadas e testadas. Os registros de todas as mudanas devem ser mantidos, incluindo as modificaes e as melhorias realizadas no sistema. Estes registros devem demonstrar que o sistema est validado. 5.4.8. Quando ocorrer falhas no sistema e essas resultarem na perda dos registros, um sistema alternativo deve ser fornecido. Os meios de assegurar a proteo dos dados devem ser estabelecidos para todos os sistemas computadorizados. 6. DOCUMENTAO E REGISTROS 6.1. Generalidades 6.1.1. A documentao constitui parte essencial do sistema da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao conhea suas atribuies e tenha acesso s informaes envolvidas. Alm disso, tem a finalidade de garantir que a pessoa autorizada tenha todas as informaes necessrias para decidir se libera ou no determinado lote de produto intermedirio ou insumo farmacutico para venda, alm de possibilitar o rastreamento e investigao de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser reunidos em uma nica

pasta, ou permanecerem separados, facilmente disponveis, constituindo o registro do lote de fabricao. 6.1.2. Os dados devem ser registrados de modo confivel, por meio manual, sistema de processamento eletrnico ou outros meios. As frmulas padro/mestre e os procedimentos relativos ao sistema em uso devem estar disponveis, assim como a exatido dos dados registrados conferidos. Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrnico, somente pessoas designadas podem modificar os dados arquivados nos computadores. Deve haver registro das alteraes realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados crticos deve ser conferida por uma pessoa designada, diferente daquela que fez os registros. Os registros eletrnicos dos dados dos lotes devem ser protegidos por transferncia de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ou outro meio. 6.2. Sistema de Documentao e Especificaes 6.2.1. Toda a documentao relacionada fabricao de produtos intermedirios e/ou insumos farmacuticos ativos deve ser preparada, revisada, aprovada, atualizada e distribuda de acordo com os procedimentos escritos. Documentos originais podem estar no formulrio de papel, meio eletrnico ou outras formas adequadas de arquivamento de documentos. 6.2.2. Documentos no devem ter rasuras. Devem estar disponveis assinados pelos respectivos responsveis. Registros alterados devem possibilitar a identificao do dado anterior, estarem assinados e datados pelo responsvel. 6.2.3. Os dados dos registros devem ser preenchidos nos espaos respectivos, imediatamente aps executadas as atividades e devem identificar a pessoa responsvel pela execuo. Correes devem estar datadas, assinadas e os registros originais devem permanecer legveis. 6.2.4. Emisso, reviso, substituio, retirada e distribuio dos documentos devem ser controladas. Os documentos originais devem ser regularmente revisados e atualizados, mantendo o histrico das revises. Deve haver um sistema que impea o uso inadvertido da verso anterior. 6.2.5. Documentos e registros devem ser retidos e o perodo de reteno deve ser estabelecido em procedimentos. 6.2.6. Todos os registros de produo, controle e distribuio devem ser retidos por no mnimo 1 (um) ano aps o vencimento da validade do lote. 6.2.7. Durante o perodo de reteno, documentos e registros devem ser retidos como originais ou como cpias no caso de documentos de terceiros. 6.2.8. As especificaes, metodologias analticas e critrios de aceitao devem ser estabelecidos e documentados para matrias-primas, produtos intermedirios, insumos farmacuticos ativos, materiais de embalagem, rotulagem e outros materiais utilizados durante a produo dos produtos intermedirios ou dos insumos farmacuticos ativos. 6.2.9. Quando as assinaturas eletrnicas forem utilizadas em documentos, essas devem ser autenticadas e seguras. 6.3. Registros de Limpeza, Sanitizao, Esterilizao, Manuteno e Uso dos Equipamentos 6.3.1. Registro de uso, limpeza, sanitizao e/ou esterilizao e manuteno dos equipamentos devem conter a data, a hora, o produto anterior, produto atual (quando aplicvel) e o nmero do lote de cada produto intermedirio e insumo farmacutico processado, bem como a identificao da pessoa que executou a limpeza e a manuteno. Os registros devem ser rastreveis e estarem prontamente disponveis. 6.3.2. Os registros de limpeza, sanitizao e/ou esterilizao e manuteno devem estar disponveis no equipamento e transcritos e/ou anexados ordem de produo, quando da sua utilizao. 6.4. Especificaes de Matrias-Primas, Produto Intermedirios, Insumos farmacuticos ativos, Materiais de Embalagem e Rotulagem 6.4.1. A especificao dos materiais de embalagem primria e dos materiais impressos, deve possuir uma descrio, incluindo, no mnimo: (a) nome e o cdigo interno de referncia; (b) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao; (c) modelo do material impresso e (d) condies de armazenamento;

6.4.2. A especificao das matrias-primas, produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos deve possuir descrio: (a) nome da matria-prima ou insumo farmacutico de acordo com a DCB, DCI ou CAS (obrigatoriamente nesta ordem), quando aplicvel e seu respectivo cdigo de identificao; (b) referncia da monografia farmacopica. Caso no tenha referncia em compndios oficiais apresentar especificaes e metodologias desenvolvidas e validadas; (c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao; (d) condies de armazenamento; (e) estrutura qumica e frmula molecular, quando aplicveis; (f) nome do produto intermedirio, quando aplicvel; (g) forma fsica. 6.4.3. Os materiais de embalagem devem atender s especificaes dando nfase compatibilidade dos mesmos com o produto intermedirio e insumo farmacutico que contm. 6.4.4. Procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqncia com que devem ser feitos novos ensaios de cada matria-prima dentro do seu prazo de validade. 6.4.5. As especificaes dos produtos intermedirios devem estar disponveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se quando os dados sobre os produtos intermedirios tiverem de que ser utilizados na avaliao do produto final. 6.5. Rota de Sntese 6.5.1. necessrio definir a rota de sntese. 6.5.2. necessrio conhecer o comportamento estereoqumico das molculas da rota de sntese, quando aplicvel. 6.5.3. necessrio identificar os centros quirais da molcula e as diferenas farmacolgicas entre os ismeros, quando aplicvel. 6.5.4. Em caso de molculas quirais, havendo um ismero com efeito farmacolgico adverso, deve ser apresentada uma metodologia de anlise validada, capaz de detectar que esse ismero esteja dentro dos limites especificados. 6.5.5. necessrio definir os controles em processo. 6.5.6. Devem existir informaes tcnicas referentes aos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos: (a) rota de sntese; (b) descrio das molculas intermedirias e purificao; (c) catalisadores utilizados; (d) quantificao e limite dos principais contaminantes; (e) relao dos solventes orgnicos e inorgnicos utilizados; (f) limite de resduo de solventes no insumo farmacutico; (g) descrio das etapas crticas; (h) parmetro de controle da sntese; (i) mtodos analticos utilizados; (j) dados sobre os teores de ismeros; (k) formas de deteco utilizadas para os ismeros; (l) provveis polimorfos e mtodos de deteco utilizados; (m) rendimento; (n) parmetros de controle da matria-prima; (o) tipo de gua utilizada; (p) estado fsico do produto acabado; (q) atendimento legislao sanitria vigente quanto a encefalopatia espongiforme bovina, quando aplicvel; (r) atendimento legislao sanitria vigente quanto a outros contaminantes cujos riscos ou efeitos malficos forem comprovados, quando aplicvel. 6.6. Frmula Padro/Mestra 6.6.1. Deve existir uma frmula padro/mestra autorizada para cada tamanho de lote a ser fabricado. 6.6.2. A frmula-padro/mestra de cada produto intermedirio ou insumo farmacutico ativo deve ser elaborada, datada, assinada por um responsvel e ser aprovada e datada pela Unidade da Qualidade. 6.6.3. A frmula-padro/mestra deve incluir:

(a) nome do produto intermedirio ou do insumo farmacutico que so fabricados e um cdigo interno de referncia; (b) tamanho de lote; (c) lista completa das matrias-primas, produtos intermedirios e materiais de embalagem designados por nomes ou cdigos especficos; (d) indicao exata da quantidade ou relao de cada matria-prima ou produto intermedirio a ser utilizado, incluindo a unidade de medida. As variaes s quantidades includas devem ser justificadas; (e) local e os equipamentos de produo a serem usados e (f) instrues detalhadas da produo, incluindo: - seqncias a serem seguidas; - parmetros operacionais; - instrues da amostragem e controles em processo com seus e respectivos critrios de aceitao; - limites de tempo para a concluso de etapas individuais do processo individuais e/ou do processo total; - rendimentos esperados em fases apropriadas do processo; - observaes e precaues especiais a serem seguidas, ou respectivas referncias relativas a estas e; - instrues para o armazenamento do produto intermedirio ou o insumo farmacutico para assegurar seu uso apropriado, incluindo os materiais de embalagem, rotulagem e as condies especiais de armazenamento com definio do tempo limite para a operao. 6.6.4. Frmulas-Padro/Mestras obsoletas devem ser retiradas do uso como documento vigente, porm devem ser arquivadas como referncia segundo critrios estabelecidos. 6.7. Registros dos Lotes de Produo 6.7.1. Cada lote de produto intermedirio e insumo farmacutico deve ter o seu registro de produo. A ordem de produo de lote deve ser verificada antes da emisso, para assegurar que seja a verso correta da frmula-padro/mestra. O registro de lote de insumo farmacutico deve possibilitar a sua rastreabilidade. 6.7.2. Os registros de produo do lote devem ser codificados com um nmero nico de lote ou de identificao, datado e serem assinados quando emitidos. Na produo contnua, o cdigo de produto junto com a data e a hora pode servir como o identificador at que o nmero final esteja alocado. 6.7.3. A documentao de cada etapa nos registros da produo de lote deve incluir: (a) datas e horrios de incio e trmino de cada uma das etapas, quando aplicvel. (b) identificao dos equipamentos utilizados; (c) quantidade, controle analtico e nmeros de lote de matria-prima, de produtos intermedirios, ou de algum material reprocessado usado durante a produo; (d) resultados registrados para parmetros de processos crticos; (e) qualquer amostragem executada; (f) qualquer material recuperado e os procedimentos aplicados; (g) assinaturas das pessoas que executam cada etapa e nas etapas crticas tambm dos que supervisionam ou verificam; (h) resultados do controle em processo e dos testes laboratoriais; (i) rendimento esperado e real em fases ou perodos apropriados; (j) registro de embalagem realizada de acordo com a instruo de fabricao do lote; (k) rtulo representativo do insumo farmacutico ou do produto intermedirio quando feito para comercializao; (l) os registros de fabricao e controle devem ser revisados, e qualquer desvio deve ser analisado e investigado. Desvios crticos devem ser criteriosamente investigados. A investigao deve ser estendida a outros lotes do mesmo produto e outros produtos que possam estar associados ao desvio, quando necessrio. deve ser feito um registro sobre o resultado da investigao, sendo que o mesmo deve incluir as concluses e as providncias tomadas; (m) resultados dos testes de liberao; (n) o nmero de lote e a quantidade de qualquer material requisitado e no utilizado; (o) qualquer ocorrncia relevante observada na produo.

6.7.4. Procedimentos escritos devem ser estabelecidos e seguidos para investigar desvios de um lote do produto intermedirio ou do insumo farmacutico fora das especificaes. A investigao deve se estender aos outros lotes que podem ter sido atingidos com o desvio. 6.8. Registros de Controle da Qualidade 6.8.1. Os registros do Controle da Qualidade devem incluir os dados completos obtidos de todos os testes, contendo: (a) descrio das amostras recebidas para teste, incluindo o nome, nmero de lote ou outro cdigo distinto, a data da coleta, a quantidade, data de teste, fabricante e origem, fornecedor e procedncia (se houver); (b) indicao ou referncia de cada mtodo do teste utilizado; (c) registro completo de todos os dados gerados durante cada teste, incluindo clculos, grficos, extratos impressos e espectros da instrumentao, com identificao do material e lote analisado; (d) resultados dose testes e os limites de aceitao estabelecidos; (e) identificao da pessoa que executou cada anlise e data de execuo da anlise; (f) data e identificao do responsvel pela reviso dos registros. 6.8.2. Devem ser mantidos registros para: (a) modificao de um mtodo analtico estabelecido; (b) calibrao peridica de instrumentos e equipamentos; (c) testes de estabilidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos; (d) investigao dos resultados fora de especificao. 6.9. Reviso do Registro de Lote 6.9.1. A avaliao de produtos intermedirios e de insumos farmacuticos ativos deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condies de produo, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricao, o cumprimento das especificaes e o exame da embalagem final. 6.9.2. Os registros das etapas crticas do processo e de controle do laboratrio, devem ser revistos e aprovados pela Unidade da Qualidade antes que um lote do insumo farmacutico seja liberado ou expedido. 6.9.3. O relatrio de investigao de resultados fora de especificao e desvio de qualidade deve ser avaliado como parte da reviso dos registros de produo de lote. 6.9.4. A reviso do registro do lote deve contemplar a investigao dos desvios de qualidade. 7. CONTROLE DE MATERIAIS 7.1. Controles Gerais 7.1.1. As matrias-primas devem ser recebidas, identificadas, armazenadas, colocadas em quarentena, amostradas, analisadas conforme especificaes estabelecidas e identificadas quanto a sua situao (aprovada ou reprovada), de acordo com procedimentos escritos. 7.1.2. As matrias-primas somente devem ser adquiridas de fornecedores qualificados e os mesmos devem constar na ficha de especificaes. 7.1.3. Deve haver procedimentos escritos para recebimento, identificao, quarentena, armazenamento, amostragem, manuseio, testes e aprovao ou reprovao dos materiais. 7.1.4. Os fabricantes dos produtos intermedirios e/ou insumos farmacuticos ativos devem ter um programa para qualificar os fornecedores de materiais. 7.1.5. Os materiais devem ser adquiridos de acordo com uma especificao e de fornecedor (es) qualificado (s) pela Unidade da Qualidade. 7.1.6. A identificao dos materiais adquiridos deve constar, no mnimo: a) nome, C.N.P.J. (quando aplicvel), endereo e telefone do fabricante; b) nome, C.N.P.J. (quando aplicvel), endereo e telefone do fornecedor (quando houver); c) nome do material (DCB, DCI ou CAS), obrigatoriamente nesta ordem, quando possvel; d) nmero do lote do fabricante; e) nmero do lote do fornecedor, quando aplicvel; f) data de fabricao; g) data de validade h) quantidade e sua respectiva unidade de medida; i) condies de armazenamento;

j) advertncias de segurana, quando aplicvel 7.2. Recebimento e Quarentena 7.2.1. Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurada que a entrega esteja em conformidade com o pedido. Aps a verificao e antes da entrada no estoque, cada recipiente ou grupo de recipientes dos materiais devem ser inspecionados visualmente quanto correta identificao e correlao entre o nome usado internamente e pelo fabricante (ou fornecedor se houver), as condies do recipiente, lacres rompidos e outras evidncias de adulterao ou de contaminao. 7.2.2. Todos os materiais devem ser mantidos em quarentena, imediatamente aps o recebimento, at que sejam aprovados pelo Controle da Qualidade. 7.2.3. Quando uma entrega de matria-prima composta de diferentes lotes do fabricante (ou fornecedor, se houver) cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem, anlise e liberao. 7.2.4. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que ocorrerem que possam afetar a qualidade do material devem ser registradas e investigadas. 7.2.5. Materiais a serem misturados a estoque pr-existente devem ser identificados, amostrados, analisados e s podem ser incorporados ao estoque aps aprovao. 7.2.6. Quando as entregas forem transportadas em recipientes no dedicados, deve haver uma garantia de que no haja contaminao cruzada, por meio: (a) certificado de limpeza e/ou sanitizao; (b) teste de impurezas. 7.2.7. Grandes recipientes de armazenamento e local de descarga devem ser apropriadamente identificados. 7.2.8. Os recipientes de materiais devem estar identificados, individualmente, ou conforme outro sistema adotado pela empresa de modo a garantir a rastreabilidade. No mnimo, as seguintes informaes devem estar disponveis: (a) nome do material e o respectivo cdigo interno de referncia, caso a empresa tenha estabelecido o sistema; (b) nmero do lote atribudo pelo produtor/fornecedor quando existir e o nmero dado pela empresa quando do recebimento, (c) status, condio de cada lote (em quarentena, aprovado ou reprovado). 7.3. Amostragem e Anlise de Materiais antes da Produo 7.3.1. Deve ser realizado teste para verificar a identidade de cada lote do material recebido. As Matrias-primas que no podem ser analisadas devido sua periculosidade devem estar acompanhadas pelo Certificado de Anlise do fabricante, que ficar arquivado nos registros do Controle da Qualidade. 7.3.2. As amostras devem ser representativas do lote do material recebido. 7.3.3. O nmero dos recipientes amostrados e o tamanho de amostra devem ser baseados em um plano de amostragem. 7.3.4. Somente as matrias-primas liberadas pela Unidade da Qualidade podem ser usadas para a fabricao de um produto intermedirio ou insumo farmacutico. 7.3.5 A amostragem deve ser conduzida em locais definidos de forma a impedir a contaminao cruzada, sob condies ambientais adequadas e obedecendo a procedimentos aprovados. 7.3.6. Todos os equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos, e, se necessrio, sanitizados e esterilizados e guardados em locais apropriados. 7.3.7. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informaes: (a) nome do material amostrado; (b) nmero do lote; (c) nmero do recipiente amostrado; (d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; (e) data em que a amostra foi coletada. 7.3.8. O recipiente amostrado deve ser identificado. 7.4. Armazenamento

7.4.1. Os produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos devem ser armazenados em condies estabelecidas pelo fabricante, baseando-se em estudos de estabilidade. 7.4.2. Os materiais devem ser manuseados e armazenados de forma a prevenir a degradao e a contaminao. 7.4.3. Os materiais devem ser armazenados afastados do piso e das paredes, com espaamento apropriado para permitir a limpeza e inspeo. 7.4.4. Os materiais devem ser armazenados sob condies e perodos adequados de modo a preservar a sua integridade e identidade. O estoque deve ser controlado para que a rotatividade obedea regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS). 7.4.5.Os materiais altamente ativos, substncias que apresentam riscos de dependncia, incndio ou exploso e outras substncias perigosas devem ser estocados em reas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislao especifica vigente. 7.4.6. Os materiais reprovados devem ser identificados, segregados e controlados de forma a impedir seu uso. 8. PRODUO E CONTROLES EM PROCESSO As operaes de produo devem seguir procedimentos claramente definidos. Antes de se iniciar a produo, deve ser verificado e registrado se os equipamentos e o local de trabalho esto livres de produtos anteriormente produzidos, e se os documentos e materiais necessrios para o processo planejado esto disponveis. Alm disso, deve ser verificado se os equipamentos esto limpos e adequados para uso. 8.1. Procedimentos para Produo 8.1.1. A produo deve ser conduzida de acordo com a Frmula-Padro/Mestra. 8.1.2. As etapas crticas para a qualidade do produto intermedirio e do insumo farmacutico devem ser definidas e validadas. 8.1.3. A produo deve ser conduzida por pessoal qualificado e treinado. 8.1.4. Durante toda a produo, os recipientes, materiais, equipamentos e rea (quando aplicvel) devem estar identificados, com o nome do produto, o nmero do lote e a etapa de produo. 8.1.5. Todo manuseio de material e produto deve ser executado de acordo com procedimentos escritos e estar registrado. 8.1.6. A ocorrncia de qualquer problema que possa colocar em risco a qualidade dos materiais, deve ser registrada e informada ao responsvel da produo para medidas pertinentes. 8.1.7. As reconciliaes de materiais devem ser feitas e registradas. Qualquer desvio deve ser investigada e registrada. 8.1.8. O acesso s reas de produo deve ser restrito as pessoas autorizadas. 8.1.9. Os rendimentos reais devem ser comparados com os rendimentos esperados nas etapas definidas do processo produtivo. Os rendimentos esperados e os limites de aceitao devem ser estabelecidos com base no desenvolvimento do produto, escala piloto, validao do processo e histrico da produo. 8.1.10. Todo o desvio deve ser documentado e investigado. Todo o desvio crtico deve ser investigado e aes corretivas implementadas e registradas. 8.1.11. As etapas do processo devem ser indicadas nos equipamentos individuais, pela documentao e/ou por sistemas computadorizados. 8.1.12. Os materiais a serem reprocessados ou retrabalhados devem ser adequadamente identificados quanto ao nome do produto, quantidade, situao, operao a ser executada, identificao do operador, data e armazenado em local definido. Deve haver um sistema ou procedimento de segurana que impea seu uso no autorizado. 8.2. Matrias-Primas 8.2.1. As matrias-primas devem ser pesadas ou medidas sob condies definidas em procedimento. As balanas e dispositivos de medio devem ser adequados para o uso pretendido. 8.2.2. Quando um material for subdividido para mais tarde ser usado na produo, deve ser acondicionado em recipiente compatvel e identificado com as seguintes informaes:

(a) nome do material e/ou cdigo de identificao; (b) nmero de controle ou recebimento, quando aplicvel; (c) quantidade do material no recipiente; (d) tempo mximo para uso; (e) nmero do recipiente/nmero total de recipientes; (f) identificao do lote de origem; (g) condies e cuidados de armazenamento. 8.2.3. Pesagens, medidas ou operaes de subdivises criticas devem ser confirmadas ou submetidas a um controle equivalente. Antes do uso, o pessoal da produo deve conferir os materiais especificados na ordem de fabricao para produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos. 8.2.4. Deve haver procedimento escrito para a prtica de mistura de solventes durante a produo. Os mesmos devem ser previamente analisados e liberados antes da mistura. O material misturado dever ser reavaliado em intervalos de tempo previamente estabelecidos. 8.3. Produtos Intermedirios e Insumos farmacuticos ativos 8.3.1. Os produtos intermedirios devem ser analisados, identificados e armazenados de acordo com especificaes estabelecidas. 8.3.2. Cada lote de produto intermedirio e insumo farmacutico ativo deve cumprir com as especificaes estabelecidas para qualidade, pureza, identidade, teor ou potncia, incluindo, especificaes para os testes e os limites para resduos de solventes e impurezas. 8.3.3. Os insumos farmacuticos ativos devem seguir as especificaes estabelecidas em compndios oficiais aceitos pelo rgo sanitrio federal brasileiro. Caso no tenha referncia em compndios oficiais A metodologia analtica empregada pode ser e utilizada , desde que seja validada. 8.3.4. Produtos Intermedirios e Insumos farmacuticos ativos mantidos em quarentena devem permanecer sob condies definidas pelo fabricante, at sua liberao final. Insumos farmacuticos ativos estreis devem ser fabricados de acordo com legislao vigente. 8.4. Tempo Limite 8.4.1. Os tempos limites para as etapas de fabricao devem estar especificados na frmulapadro/mestra, e serem controlados para assegurar a qualidade dos produtos intermedirios e dos insumos farmacuticos ativos. Os desvios devem ser documentados e analisados. No se aplicam quando a concluso das reaes ou as etapas do processo so determinadas com a amostragem e controles em processo. 8.4.2. Os produtos intermedirios para serem utilizados em processamento futuro devem ser armazenados em condies que assegurem sua integridade. 8.5. Amostragem e Controle em Processo 8.5.1 Devem ser realizados o monitoramento e controle do desempenho das etapas do processo que causam variabilidade nas caractersticas da qualidade de produtos intermedirios e dos insumos farmacuticos ativos. Os controles em processo e seus limites da aceitao devem ser definidos, baseados na informao adquirida durante o estgio de desenvolvimento ou os a partir de dados histricos. 8.5.2. Os limites de aceitao e as anlises realizadas em controles em processos dependem da natureza do produto intermedirio ou insumo farmacutico, da reao ou etapa do processo que est sendo conduzida e seu impacto sobre a qualidade do produto. 8.5.3. Os controles crticos em processo e o monitoramento dos pontos crticos, incluindo os pontos de controle e os mtodos, devem ser indicados por procedimentos escritos aprovados pela Unidade da Qualidade. 8.5.4. Os controles em processo devem ser executados por pessoal qualificado da produo ou Controle da Qualidade. Os ajustes em processo podem ser realizados sem aprovao prvia desde que sejam realizados dentro dos limites pr-estabelecidos e aprovados pela Unidade da Qualidade. Todas as anlises e resultados devem ser inteiramente documentados como a parte do registro do lote de fabricao. 8.5.5. Os planos de amostragem e os procedimentos para os controles em processo devem ser escritos e referenciados em metodologias cientificas. 8.5.6. A amostragem em processo deve ser realizada de forma a impedir evitar a contaminao do material amostrado e assegurar a integridade das amostras aps a coleta.

8.5.7. Investigaes dos parmetros fora de especificao no so necessrias para as anlises em processo que so executados com a finalidade de monitorar e/ou de ajustar o processo produtivo. 8.6. Processamento Conjunto de Lotes Considera-se processamento conjunto de lotes o processo de mistura de fraes a partir de um lote nico ou a combinao de vrios lotes com a mesma especificao, para posterior processamento. 8.6.1. Toda operao de processamento conjunto de lotes deve estar prevista e aprovada pela Unidade da Qualidade. 8.6.2. Cada lote incorporado no processamento conjunto deve ser fabricado usando um processo produtivo estabelecido e deve ser testado individualmente para verificar se est dentro das especificaes adequadas antes do processamento conjunto. 8.6.3. O processamento conjunto de lotes deve obrigatoriamente passar por uma ou mais etapas de processo, caracterizando-o como um lote e posteriormente analisados pelo Controle da Qualidade. 8.6.4. Os processamentos conjuntos devem ser controlados, documentados e o lote final deve ser analisado para confirmar as especificaes estabelecidas. 8.6.5. A ordem de fabricao do processamento conjunto deve permitir a rastreabilidade dos lotes individuais. 8.6.6. As operaes de processamento conjunto devem ser validadas. 8.7. Mistura de Lotes 8.7.1. Considera-se mistura a homogeneizao de lotes produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos distintos com as mesmas especificaes, caracterizando-o como um lote. O lote deve ser analisado pelo Controle da Qualidade e os registros da mistura devem ser mantidos. 8.7.2. Toda operao de mistura de lotes deve estar prevista e aprovada pela Unidade da Qualidade. 8.7.3. Onde atributos fsicos de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos so crticos, as operaes de mistura devem ser validadas para demonstrar a homogeneidade. A validao deve incluir teste de atributos crticos que podem ser afetados pelo processo de mistura. 8.7.4. Os lotes fora de especificao no devem ser misturados com outros lotes com a finalidade de atingir as especificaes adequadas. 8.7.5. Cada lote incorporado na mistura deve ser fabricado usando um processo produtivo estabelecido e deve ser analisado individualmente para verificar se est dentro das especificaes adequadas antes da mistura. 8.7.6. O prazo de validade do lote resultante da mistura deve ser baseado na data de fabricao do lote mais antigo. 8.8. Controle de Contaminao 8.8.1. Quando forem fabricados lotes de um mesmo produto em sistema contnuo ou campanha, devem ser estabelecidos critrios de controle para determinar a periodicidade da limpeza dos equipamentos de forma que os materiais residuais passveis de serem carregados para lotes sucessivos no alterem a qualidade do produto. Este processo deve ser validado. 8.8.2. As operaes da produo devem ser conduzidas de uma maneira que previna a contaminao dos produtos intermedirios ou do insumo farmacutico. 9. EMBALAGEM E ROTULAGEM DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS E INSUMOS FARMACUTICOS ATIVOS 9.1. Generalidades 9.1.1. Devem existir procedimentos escritos que descrevam o recebimento, identificao, armazenamento, quarentena, amostragem, testes, liberao e o manuseio de materiais de embalagem e rotulagem, e que impeam o uso inadvertido dos materiais reprovados. 9.1.2. Os materiais de embalagem e rotulagem devem estar conforme as especificaes estabelecidas. 9.1.3. Os registros devem ser mantidos para cada lote de material de embalagem e rotulagem que comprovem recebimento, inspeo, anlise e aprovao ou reprovao.

9.2. Material de Embalagem e Rotulagem 9.2.1. Os materiais de embalagem no devem interferir na qualidade do produto intermedirio ou insumo farmacutico e devem assegurar proteo adequada contra influncias externas e eventuais contaminaes. Devem estar disponveis especificaes escritas. 9.2.2. Deve existir um sistema de controle e conferncia de rtulos, para evitar mistura/troca. Quando a conferncia for realizada por meios eletrnicos, devem ser feitas verificaes para conferncia do perfeito funcionamento dos leitores eletrnicos de cdigos, contadores de rtulos e outros instrumentos. 9.2.3. As embalagens devem estar claramente identificadas com as seguintes informaes: (a) nome do produto (DCB, DCI e CAS), obrigatoriamente nesta ordem, quando possvel; (b) teor e/ou potncia, se aplicvel; (c) nmero do lote; (d) prazo de validade e data de fabricao; (e) quantidade e sua respectiva unidade de medida; (f) advertncias, se necessrias; (g) condies de armazenamento; (h) nome, identificao e endereo do fabricante; (i) nome do fornecedor, se aplicvel; (j) nome do responsvel tcnico e inscrio no conselho de classe; (k) outros requisitos conforme a categoria de produtos de acordo com a legislao vigente. 9.2.4. Os recipientes devem estar limpos e se necessrio, sanitizados para assegurar o uso pretendido. 9.2.5. Quando os recipientes forem passveis de reutilizao, devem ser limpos de acordo com procedimentos documentados e todas as etiquetas precedentes devem ser removidas e destrudas. O processo de destruio deve ser registrado. 9.2.6. Material de embalagem primrio ou secundrio fora de uso deve ser identificado, retirado do estoque e registrada a sua destinao. 9.3. Emisso e Controle de Rtulos 9.3.1. O acesso s reas de armazenamento de rtulos deve ser limitado ao pessoal autorizado. 9.3.2. Os materiais impressos devem ser armazenados em condies seguras e o acesso no autorizado deve ser impedido. 9.3.3. Os rtulos obsoletos devem ser destrudos. 9.3.4. Os dispositivos usados para imprimir rtulos nas operaes de embalagem devem ser controlados para assegurar que toda a impresso esteja em conformidade com a cpia especificada no registro da produo do lote. 9.3.5. Os rtulos emitidos para um lote devem ser conferidos quanto identidade e a conformidade. A conferncia deve ser registrada. 9.4. Operaes de Embalagem e Rotulagem 9.4.1. Deve haver procedimentos escritos para promover o uso correto de materiais de embalagem e rotulagem. 9.4.2. As operaes de rotulagem devem ser executadas de modo a impedir misturas. Deve haver uma separao fsica ou espacial das operaes que envolvam embalagem de produtos diferentes. 9.4.3. Devem existir procedimentos de reconciliao entre as quantidades dos rtulos emitidos, usados e retornados. Os desvios devem ser registrados, investigadas e as aes corretivas e preventivas implementadas pela Unidade da Qualidade. 9.4.4. O local de embalagem e de rotulagem deve ser inspecionado antes do uso para assegurar que todos os materiais de embalagem e rotulagem no necessrios para essa operao tenham sido retirados. Esta inspeo deve ser registrada. 9.4.5. Os produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos embalados e rotulados devem ser conferidos para assegurar que os recipientes e as embalagens do lote estejam corretos. Os resultados devem ser registrados. 9.4.6. Os produtos envolvidos em ocorrncias anormais durante a operao de embalagem, somente devem ser retornados ao processo, aps serem submetidos inspeo, investigao e aprovao por pessoa designada. Devem ser mantidos registros.

9.4.7. Os materiais de embalagem e rtulos excedentes codificados com os nmeros de lote que no forem utilizados devem ser destrudos, o processo de destruio deve ser registrado. Para que os materiais impressos no codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser seguidos procedimentos escritos. 9.4.8. As embalagens de produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos devem ser lacrados pelo fabricante antes de serem expedidos. 9.4.9. Um rtulo impresso representativo deve ser includo no registro da produo do lote. 10. EXPEDIO 10.1. Nas reas de expedio os materiais devem ser mantidos sob as mesmas condies de armazenagem especificadas no rtulo. 10.2. Os produtos intermedirios e os insumos farmacuticos ativos devem ser expedidos somente aps liberao pela Unidade da Qualidade. 10.3. Insumos farmacuticos ativos e os produtos intermedirios devem ser transportados de forma que no altere sua qualidade. 10.4. No caso de transporte realizado por terceiros, documento deve ser firmado, estabelecendo as condies de transporte insumos farmacuticos ativos e os produtos intermedirios. 10.5. Deve haver procedimento para conferir e avaliar se as condies do veculo atendem s especificaes estabelecidas para o transporte dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. Registros devem ser mantidos. 10.6. As empresas que realizam transporte insumos farmacuticos ativos e os produtos intermedirios devem possuir autorizao de funcionamento para esta atividade. 10.7. Deve haver um sistema de rastreabilidade implantado que permita a pronta identificao e localizao de cada lote de produto intermedirio e do insumo farmacutico expedido, de forma a assegurar seu pronto recolhimento. 10.8. Deve haver procedimento para conferir os dados de expedio com a identificao dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos a serem expedidos. 11. LABORATRIO DE CONTROLE DA QUALIDADE 11.1. Generalidades 11.1.1. Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados pela Unidade da Qualidade e estar disponveis nas unidades responsveis pela execuo dos ensaios. 11.1.2. Devem ser realizadas revises peridicas das especificaes conforme atualizaes da literatura de referncia. 11.1.3. As farmacopias, as literaturas, os manuais dos equipamentos, os padres de referncia e outros materiais necessrios devem estar disposio do laboratrio de Controle da Qualidade. 11.1.4. A empresa deve possuir laboratrio de Controle da Qualidade prprio e independente da produo, que integre a Unidade da Qualidade. 11.1.5. Os requisitos mnimos para o Controle da Qualidade so os seguintes: (a) os testes devem ser executados de acordo com procedimentos escritos e as metodologias validadas; (b) os instrumentos devem ser calibrados em intervalos definidos; (c) possuir equipamentos necessrios para a realizao dos ensaios; (d) pessoal qualificado e treinado; e) procedimentos disponveis na rea para execuo das atividades desenvolvidas; f) devem existir registros de modo a demonstrar que todos os procedimentos tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados e documentados 11.1.6. As amostras de reteno para referncia futura devem: (a) possuir rtulo contendo identificao do seu contedo, nmero de lote e data da amostragem e nmero de anlise; (b) ter quantidade suficiente para permitir, no mnimo, duas analises completas;

(c) as amostras de produtos intermedirios e de insumos farmacuticos ativos devem ser mantidas numa embalagem equivalente ao material de comercializao e armazenadas em condies especificadas. 11.1.7. Tempo de armazenamento das amostras de reteno para referncia futura: (a) amostras de matrias-primas: at o trmino do seu estoque e/ou at a verificao da conformidade do lote de produto intermedirios ou insumo farmacutico (exceto solventes, gases, matrias-primas instveis e gua); (b) amostras de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos: devem ser retidas por 1 (um) ano aps o prazo de validade do mesmo; 11.1.8. O Controle da Qualidade deve ter facilmente disponvel no setor: a) especificaes; b) procedimentos de amostragem; c) mtodos de anlise e registros (incluindo folhas analticas e/ou caderno de anotaes); d) boletins e/ou certificados analticos; e) registros de monitoramento ambiental, onde especificado; f) registros de validao de mtodos; g) procedimentos e registros de calibrao de instrumentos e manuteno de equipamentos. 11.1.9. Especificaes adequadas devem ser estabelecidas para produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos de acordo com padres de aceitao e consistentes com o processo de fabricao. As especificaes devem incluir controle das impurezas. Caso o produto intermedirio ou insumo farmacutico ativo tenha uma especificao para pureza microbiolgica, os limites de ao para contagem total de microorganismos e microorganismos indesejveis (passveis de reprovao) devem estar estabelecidos. Quando produto intermedirio ou insumo farmacutico ativo tiver especificaes para endotoxinas, os limites de ao devem estar especificados. 11.1.10. Os reagentes e as solues padro devem ser preparados e identificados de acordo com procedimentos escritos e a validade de uso determinada. 11.1.11. Os padres primrios de referncia devem ser apropriados para a realizao das anlises dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos, com origem documentada e mantida nas condies de armazenamento recomendadas pelo fabricante. 11.1.12. Quando um padro primrio de referncia de uma fonte oficialmente reconhecida no estiver disponvel, um padro interno deve ser estabelecido. Testes de identidade e pureza do padro interno devem ser realizados. A documentao dos testes deve ser mantida. 11.1.13. Os padres secundrios de referncia devem ser corretamente preparados, identificados, analisados, aprovados e armazenados. A adequabilidade de cada lote de padro secundrio de referncia deve ser determinada comparando com o padro primrio de referncia. Cada lote do padro secundrio de referncia deve ser periodicamente reanalisado contra o padro primrio de acordo com um procedimento escrito. 11.2. Anlises dos Produtos Intermedirios e dos Insumos farmacuticos ativos 11.2.1. Anlises de Controle da Qualidade devem ser conduzidas para determinar a conformidade com as especificaes de cada lote de produto intermedirio e insumo farmacutico ativo. 11.2.2. Para cada produto intermedirio e insumo farmacutico obtido por um processo especfico controlado, deve ser estabelecido um perfil de impurezas, que descreva as identificadas e no identificadas. O perfil das impurezas deve incluir a identidade ou alguma designao analtica qualitativa, a variao de cada impureza observada e classificao de cada impureza identificada. 11.2.3. Dados do perfil de impureza de produto intermedirio e insumo farmacutico devem ser comparados a intervalos definidos em relao ao histrico do perfil de impurezas, para detectar mudanas resultantes de modificaes na matria-prima, nos parmetros de operao de equipamentos ou no processo de produo. 11.2.4. Testes microbiolgicos devem ser conduzidos em cada lote do produto intermedirio e do insumo farmacutico, quando especificado. 11.3. Certificado de Anlise 11.3.1. Certificados de anlise devem ser emitidos para cada lote expedido de produto intermedirio ou do insumo farmacutico. 11.3.2. No certificado de anlise devem constar no mnimo:

a) nome do produto intermedirio ou do insumo farmacutico, (DCB, DCI ou CAS, obrigatoriamente nesta ordem, quando aplicvel), b) nmero de lote; c) data de fabricao; d) data de validade; e) cada teste executado, incluindo os limites de aceitao e os resultados obtidos, e referncias da metodologia analtica utilizada; f) data da emisso do certificado, identificao e assinatura por pessoa autorizada da Unidade da Qualidade e; g) identificao do fabricante. 12. VALIDAO 12.1 Generalidades O cumprimento das BPF requer a validao dos processos de produo, como tambm, a validao das atividades de suporte (utilidades, mtodos analticos, sistemas computadorizados e operaes de limpeza). Validao uma evidncia documentada de que o processo, operado atravs de parmetros estabelecidos pode efetivamente e reprodutivelmente produzir um produto intermedirio ou insumo farmacutico reunindo especificaes pr-determinadas e atribuies de qualidade. Existem trs tipos de validao: validao prospectiva, concorrente ou simultnea e retrospectiva. A validao prospectiva deve ser realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, atravs da anlise dos riscos do processo de fabricao. A validao concorrente/simultnea deve ser realizada durante a produo de rotina. A validao retrospectiva deve ser baseada na reviso e anlise de registros histricos das especificaes funcionais. 12.2. Poltica de Validao 12.2.1. A poltica de validao deve definir o escopo de validao contemplando as etapas dos processos produtivos, metodologias analticas, utilidades, operaes de limpeza e sistemas computadorizados. A poltica de validao da empresa deve incluir pessoas responsveis pelo planejamento, reviso, aprovao e documentao. 12.2.2. Os parmetros crticos devem ser identificados durante o estgio do desenvolvimento ou a partir de dados histricos de escalas industriais, os limites necessrios para uma operao devem ser definidos. Os parmetros devem incluir a identificao das etapas crticas do processo e estabelecer seus limites. 12.2.3. As operaes que so crticas para a qualidade e pureza do produto intermedirio e insumo farmacutico devem ser validadas. 12.3. Documentao 12.3.1. Plano Mestre de Validao 12.3.1.1. Deve existir um plano mestre de validao que contenha, no mnimo, os seguintes tpicos: a) objetivo (e os requisitos prvios); b) apresentao dos processos por meio de fluxograma, diagrama de blocos ou descritivo destacando etapas crticas; c) estrutura organizacional das atividades de validao, evidenciando as responsabilidades; d) motivo para incluso ou excluso de determinada validao; e) sistema de rastreabilidade para referncias e revises; f) indicao de Treinamentos necessrios para o programa de validao; g) planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas; (h) referncia cruzada a outros documentos; (i) periodicidade e critrios para Revalidao; (j) apresentar relao de equipamentos e instalaes que devem ser qualificados; (k) previso de elaborao de relatrios de validao. 12.3.1.2. O Plano Mestre de Validao deve abranger: (a) Mtodos analticos (b) Limpeza (c) Processos Produtivos

(d) Utilidades (e) Sistemas Computadorizados. 12.3.2. Protocolo de Validao 12.3.2.1. Deve ser estabelecido um protocolo de validao que especifique como o processo de validao ser conduzido. O protocolo deve ser aprovado pela Unidade da Qualidade. 12.3.2.2. O protocolo de validao deve especificar: a) descrio do processo; b) descrio dos equipamentos e instalaes; c) variveis a serem monitoradas; d) amostras a serem coletadas (local, freqncia, quantidade e procedimento de amostragem); e) caractersticas/atributos e desempenho a serem monitorados, especificando os mtodos analticos; f) limites aceitveis; g) definio de responsabilidades; h) descrio dos mtodos utilizados para registro e avaliao dos resultados, incluindo anlise estatstica; i) etapas crticas do processo; j) critrios de aceitao; k) tipo de validao a ser conduzida; l) treinamentos necessrios para o programa de validao. 12.3.2.3. Devem ser identificados os pontos crticos, estabelecendo probabilidade, extenso, origem, prioridades e avaliao final. 12.3.2.4. A validao deve ser prospectiva quando realizada no estgio de desenvolvimento do produto intermedirio ou insumo farmacutico. Deve ser detalhada cada etapa do processo, tendo como base experincias anteriores para determinar situaes crticas. 12.3.2.5. A validao concorrente deve incluir anlise de tendncia e estudos de estabilidade ao longo da vida do produto, no mnimo em trs lotes de produo industrial. 12.3.2.6. Na validao retrospectiva deve ser comprovado que processos produtivos, sistemas, procedimentos e equipamentos permaneceram inalterados, no mnimo nos ltimos dez lotes produzidos; os resultados dos testes de controle em processo e final devem ser avaliados. As dificuldades e desvios registrados na produo devem ser analisados para determinar os limites dos parmetros do processo. Deve ser realizada uma anlise de tendncia para determinar a extenso da faixa aceitvel. 12.3.2.7. Seleo de lotes para a validao retrospectiva devem ser representativos de todos os lotes produzidos durante o perodo da reviso, incluindo os lotes que no se encontraram nas especificaes, e o nmero deve ser suficiente para demonstrar a consistncia do processo. As amostras retidas podem ser testadas para confirmar dados para a validao retrospectiva do processo. 12.3.3. Relatrio de Validao 12.3.3.1. O relatrio de validao deve fazer referncia ao protocolo e ser elaborado contemplando resultados obtidos, desvios, concluses, mudanas e recomendaes. 12.3.3.2. Qualquer desvio do protocolo de validao deve ser documentado, investigado e justificado. 12.3.3.3. O processo de validao satisfatrio quando os resultados so aceitveis. Caso contrrio, deve-se analisar a origem dos desvios encontrados e determinar as alteraes necessrias, at que o mesmo apresente resultados aceitveis. 12.4. Qualificao 12.4.1. Antes de iniciar as atividades do processo de validao, a qualificao dos equipamentos crticos, dos sistemas e utilidades devem estar finalizada e documentada. A qualificao deve ser realizada conduzindo as atividades de: a) Qualificao de Projeto (QP): avaliao da proposta do projeto de instalaes, equipamentos ou sistemas de acordo com a finalidade pretendida. b) Qualificao de Instalao (QI): avaliao da conformidade dos equipamentos, sistemas e utilidades, instalada ou modificada, com o projeto aprovado, com as recomendaes e/ou com os requerimentos do fabricante. c) Qualificao de Operao (QO): conjunto de operaes que estabelece que equipamentos, sistemas e utilidades apresentam desempenho conforme previsto em todas as faixas

operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados. d) Qualificao de Performance/Desempenho (QP): verificar que os equipamentos, sistemas e utilidades, quando operando em conjunto so capazes de executar com eficcia a reprodutibilidade, os mtodos e as especificaes definidas no protocolo. 12.5. Validao de Mtodos Analticos 12.5.1. Mtodos analticos, diferentes daqueles existentes nos compndios oficiais reconhecidos pelo rgo sanitrio federal brasileiro, s podero ser utilizados, se estiverem devidamente validados. 12.5.2. Os mtodos analticos que no constam em compndios oficiais reconhecidos devem ser validados. Todos os mtodos utilizados devem ser apropriados e verificados sob circunstncias reais de uso e documentados. A validao de mtodos analticos deve seguir as diretrizes da legislao vigente. 12.5.3. A validao analtica deve abranger todas as anlises das etapas de produo do produto intermedirio ou insumo farmacutico. 12.5.4. A qualificao dos equipamentos e instrumentos deve ser considerada antes de iniciar a validao de mtodos analticos. 12.5.5. Qualquer alterao efetuada em uma metodologia analtica j validada deve ser devidamente registrada, justificada e avaliada a fim de se comprovar que tal alterao no ir afetar a exatido e confiabilidade dos resultados. 12.6. Validao de Limpeza e Sanitizao 12.6.1. Processos de limpeza devem ser validados. A validao de limpeza deve ser direcionada para situaes ou etapas do processo onde a contaminao ou a exposio de materiais coloca em risco a qualidade do produto intermedirio ou insumo farmacutico. 12.6.2. A seleo do insumo farmacutico ou produto intermedirio, definido como pior caso, deve ser baseada na solubilidade, na dificuldade da limpeza e no clculo dos limites do resduo baseado na potncia, na toxicidade e na estabilidade. 12.6.3. Os processos de limpeza para a troca de produtos devem ser validados. 12.6.4. Em caso de produo de lotes de um mesmo produto em equipamento dedicado ou produo por campanha, devem ser definidos na validao os critrios para estabelecer os intervalos e mtodos de limpeza. 12.6.5. O protocolo de validao da limpeza deve descrever, no mnimo: a) os equipamentos a serem limpos; b) procedimentos, materiais e agentes utilizados para limpeza; c) critrios de escolha e limite residual aceitvel dos agentes de limpeza, quando aplicvel; d) critrios de aceitao; e) parmetros monitorados e controlados; f) mtodos analticos, incluindo os limites de deteco e quantificao; g) procedimentos de amostragem, incluindo os tipos de amostras a serem obtidas e como devem ser coletadas e identificadas; h) dados de estudos de recuperao, quando aplicvel; i) nmero mnimo de trs ciclos de limpeza a serem realizadas consecutivamente; j) critrios microbiolgicos quando aplicvel; k) definio do intervalo entre o final da produo e o incio do procedimento de limpeza ; l) definio da validade da limpeza. 12.6.6. Deve ser definido o mtodo de amostragem para detectar resduos insolveis e solveis. O mtodo de amostragem deve ser adequado para a obteno de amostra representativa de resduos encontrados nas superfcies do equipamento aps a limpeza. 12.6.7. Os mtodos analticos validados a serem usados devem ter a sensibilidade para detectar resduos ou contaminantes. O limite de quantificao para cada mtodo analtico deve ser suficientemente sensvel para detectar o nvel aceitvel estabelecido do resduo ou do contaminante. O nvel atingido da recuperao dos mtodos deve ser estabelecido. Os limites de resduos devem ser prticos, aceitveis, verificveis, e baseado no resduo mais deletrio. Os limites podem ser estabelecidos baseados na atividade farmacolgica, toxicolgica, ou fisiolgica conhecida do insumo farmacutico ou de seu componente mais deletrio. 12.6.8. A validao do processo de limpeza e sanitizao do equipamento deve abranger a reduo da contaminao microbiolgica ou endotoxinas de acordo com os limites

estabelecidos, nos processos onde tal contaminao pode afetar a especificao do produto intermedirio ou insumo farmacutico ativo. A existncia de condies favorveis reproduo de microorganismos e o tempo de armazenamento devem ser considerados. 12.6.9. No deve ser permitida a formao de gua estagnada dentro do equipamento, aps terem sido realizadas as operaes de limpeza / sanitizao. 12.6.10. Os processos de limpeza devem ser monitorados em intervalos apropriados depois da validao para assegurar sua efetividade. A limpeza do equipamento deve ser monitorada por testes analticos. 12.7. Validao de Processo 12.7.1. Para a validao prospectiva e concorrente/simultnea, trs lotes consecutivos bem sucedidos da produo devem ser utilizados como referncia, mas pode haver situaes onde lotes de processos adicionais so requeridos para provar a consistncia do processo. Para a validao retrospectiva, devem ser utilizados no mnimo 10 lotes consecutivos para avaliar a consistncia do processo. 12.7.2. Os parmetros crticos do processo devem ser controlados e monitorados durante os estudos do processo de validao. 12.7.3. A validao do processo deve confirmar que o perfil da impureza para cada produto intermedirio e insumo farmacutico ativo est dentro dos limites especificados. 12.8. Validao de Sistemas Computadorizados 12.8.1. A introduo de sistemas computadorizados em processos de fabricao de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos, incluindo armazenamento, distribuio e controle de qualidade no altera a necessidade de observar os princpios citados neste regulamento. Quando um sistema computadorizado substitui uma operao manual, no dever haver reduo na qualidade dos produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos. 12.8.2. Deve haver cooperao entre pessoas chaves (usurios) e aquelas envolvidas com os sistemas computadorizados (rea tcnica). Os responsveis devem receber treinamento apropriado para o gerenciamento e uso de sistemas. 12.8.3. A validao de sistemas computadorizados depende de vrios fatores incluindo o uso para o qual se destina e a incorporao de novos elementos. A validao deve ser considerada como uma parte do ciclo de vida completa de um sistema computadorizado. Esse ciclo inclui os estgios de planejamento, especificao, programao, teste, aceitao, documentao, operao, monitoramento e modificaes. 12.8.4. Os equipamentos devem ser instalados em condies adequadas, onde fatores externos no interfiram no sistema. 12.8.5. O protocolo de validao deve conter uma descrio detalhada e atualizada do sistema (incluindo diagramas, se necessrio). O documento dever descrever os princpios, objetivos, medidas de segurana e o escopo do sistema, assim como as principais caractersticas da maneira na qual o sistema ser usado e como ele dever interagir com outros sistemas e procedimentos. 12.8.6. O software utilizado deve seguir todos os passos preconizados pela Unidade da Qualidade. 12.8.7. O sistema dever incluir, quando apropriado, uma forma interna e automtica de se verificar a entrada correta de dados e seu processamento. 12.8.8. Antes de um sistema computadorizado ser colocado em uso, ele dever ser exaustivamente testado para que seja confirmado que ele capaz de atingir os resultados esperados. Se um sistema manual est sendo substitudo, faz parte dos testes e da validao que os dois sistemas funcionem em paralelo durante um tempo. 12.8.9. Os dados devero ser inseridos ou editados apenas por pessoas autorizadas. Mtodos adequados que impeam a manipulao no autorizada de dados incluem: uso de chaves, senhas, cdigos pessoais e acesso restrito aos terminais de computadores. Deve haver procedimentos definidos para esta questo, para o cancelamento e para alteraes da autorizao para insero ou edio de dados, incluindo a alterao das senhas pessoais. Deve-se considerar a utilizao de sistemas que registrem tentativas de acesso por pessoas no autorizadas.

12.8.10. Quando dados crticos so inseridos manualmente, deve haver uma verificao adicional que comprove a acurcia do registro. Essa checagem deve ser realizada por uma segunda pessoa ou por meio eletrnico validado. 12.8.11. O sistema deve registrar a identidade dos operadores que inserem ou confirmem dados crticos. A autoridade para editar dados deve ser restrita s pessoas autorizadas. Qualquer alterao em dados deve ser autorizada e registrada, especificando a razo da mudana. Deve-se considerar a incluso no sistema de um componente que crie um registro completo de todas as entradas e edies de dados. 12.8.12. Por questes de auditoria da qualidade, deve ser possvel obter cpias fsicas e claras dos dados armazenados eletronicamente. 12.8.13. A segurana dos dados contra danos intencionais ou acidentais deve estar garantida por meios fsicos ou eletrnicos. 12.8.14. O meio utilizado para o armazenamento de dados deve ser avaliado quanto a sua acessibilidade, durabilidade e segurana. 12.8.15. Os dados devem estar protegidos por procedimentos regulares de segurana. As cpias de segurana devem ser mantidas por um perodo previamente determinado e em local seguro. 12.8.16. Deve haver alternativas adequadas para os sistemas que necessitem estar operando em casos de falha (contingncia). O tempo necessrio para colocar em funcionamento o sistema alternativo deve estar de acordo com a possibilidade de urgncia de uso. 12.8.17. Os procedimentos a serem seguidos em casos de falha do sistema ou queda de energia devem estar definidos e validados. Qualquer falha, assim como qualquer atitude tomada para correo da falha, deve estar registrada. 12.8.18. Um procedimento deve ser estabelecido para registrar, analisar erros e para permitir que medidas corretivas possam ser tomadas. 12.8.19. Quando consultorias externas forem contratadas para fornecer um sistema computadorizado, deve haver um contrato, definindo claramente as responsabilidades. 12.8.20. Quando a liberao de um lote para a comercializao feita atravs de um sistema computadorizado, este deve permitir que apenas pessoas qualificadas e autorizadas o faam; o sistema deve ainda identificar claramente e registrar a pessoa responsvel pela ao. 12.9. Revalidao 12.9.1. Generalidades 12.9.1.1. A revalidao necessria para assegurar que as alteraes intencionais ou no, no processo de produo, sistemas e equipamentos, no afetem adversamente as caractersticas do processo e qualidade do produto. 12.9.1.2. A extenso da revalidao depende da natureza das mudanas e de como elas afetam os diferentes aspectos da produo, previamente validados. Pode no ser necessrio revalidar o processo meramente devido a uma alterao pontual. 12.9.1.3. A revalidao deve ser realizada por ocasio da introduo de quaisquer mudanas que afetem a fabricao e/ou o procedimento padro, incluindo aquelas detectadas na autoinspeo, com influncia sobre as caractersticas de desempenho estabelecidas para o produto. 12.9.1.4. Cada mudana de matria-prima, material de embalagem, processo de fabricao, equipamento, sistemas, mtodos analticos e utilidades (gua, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validao da empresa, que decide se a mesma suficientemente significativa para justificar a revalidao e, sua abrangncia. 12.9.1.5. A revalidao aps as mudanas pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizadas durante a validao original, incluindo os testes em processo e queles referentes aos equipamentos. 12.9.2. Revalidao Peridica 12.9.2.1. A revalidao em intervalos programados deve ser realizada em casos onde no tenham sido efetuadas mudanas, considerando o desgaste dos equipamentos e possveis erros humanos. 12.9.2.2. A revalidao peridica deve ser baseada principalmente na reviso de dados histricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, aps a ltima validao, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra consistente com a ltima

validao. Durante a reviso dos referidos dados histricos, devem ser avaliadas as anlises de tendncia dos dados coletados. 12.9.2.3. O intervalo da revalidao peridica deve ser definido e documentado. 12.9.2.4. Nos processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasio da revalidao peridica: a) realizao das calibraes de acordo com a programao estabelecida; b) realizao de manuteno preventiva de acordo com programao estabelecida; c) atualizao e implementao de POP e d) realizao dos programas de limpeza e higiene. 13. CONTROLE DE MUDANA 13.1. Um sistema de controle de mudana deve ser estabelecido para avaliar todas as mudanas que poderiam afetar a produo e o controle dos produtos intermedirios ou dos insumos farmacuticos ativos. 13.2. Os procedimentos escritos devem fornecer a identificao, a documentao, a reviso apropriada e a aprovao das mudanas em matrias-primas, especificaes, mtodos analticos, instalaes, utilidades, equipamentos (incluindo computadores), etapas de processamento, materiais de embalagem e rotulagem e software de computador. 13.3. Os procedimentos escritos devem contemplar as aes a serem adotadas caso seja proposta uma mudana de matrias-primas, especificaes, mtodos analticos, utilidades, equipamentos do processo, processo produtivo ou ainda de qualquer outra mudana que possa afetar a qualidade do produto. 13.4. Qualquer proposta de mudana deve ser aprovada pela Unidade da Qualidade. 13.5. O sistema de controle de mudana deve assegurar que todas as mudanas sejam formalmente propostas e avaliadas quanto ao impacto sobre a qualidade do produto, justificadas, documentadas e aprovadas/autorizadas. 13.6. As mudanas podem ser classificadas em grau de criticidade, dependendo da natureza e da extenso e os efeitos que podem ocasionar no processo. A Unidade da Qualidade deve avaliar se a mudana pretendida requer revalidao. 13.7. Ao executar mudanas aprovadas deve-se assegurar de que todos os procedimentos originais sejam revisados e substitudos. 13.8. Os primeiros lotes fabricados aps a mudana no devem ser liberados para comercializao sem avaliao criteriosa da Unidade da Qualidade. 13.9. Dependendo do grau de criticidade da mudana, deve ser realizado um novo estudo de estabilidade para avaliar o impacto da mudana na qualidade do produto. 13.10. Mudanas significativas no processo produtivo que causem modificaes na especificao do produto devem ser notificados aos clientes. 13.11. Alteraes em um sistema ou em um programa de computador devem ser feitas de acordo com um procedimento definido que inclua providncias quanto validao, testes, aprovaes e implementao da mudana. A alterao s deve ser implementada com a aprovao da pessoa responsvel pela parte do sistema afetada pela mudana. A alterao deve ser registrada e qualquer modificao significativa dever ser validada. 14. REPROVAO E REUTILIZAO DOS MATERIAIS 14.1. Reprovao 14.1.1. Materiais que no se encontram em conformidade com as especificaes estabelecidas devem ser identificados como tal armazenados de forma a evitar a sua utilizao enquanto aguardam destruio, reprocessamento ou devoluo aos fornecedores. 14.1.2. Devem ser mantidos procedimentos escritos relativos ao manuseio de materiais reprovados, sejam eles matrias-primas, produtos intermedirios, materiais de embalagem ou insumos farmacuticos ativos. 14.2. Reutilizao 14.2.1. Reprocessamento

14.2.1.1. Quando um produto intermedirio ou insumo farmacutico no se apresentar em conformidade com as especificaes definidas poder ser reprocessado por meio da repetio de uma ou mais etapas do processo produtivo. 14.2.1.2. O reprocessamento de produto intermedirio ou insumo farmacutico deve ser precedido da avaliao e autorizao da Unidade da Qualidade para assegurar que a qualidade do produto no seja adversamente afetada pela formao de sub-produtos ou de materiais parcialmente reagidos. 14.2.2. Retrabalho 14.2.2.1. Antes de iniciar o processo de retrabalho deve ser realizada uma investigao cuidadosa para identificar a razo da no conformidade aos padres ou s especificaes estabelecidas. 14.2.2.2. Deve ser estabelecido um protocolo de retrabalho do lote que no atende as especificaes estabelecidas, descrevendo responsabilidades, etapas a serem retrabalhadas, testes e resultados esperados. O lote retrabalhado deve ser avaliado para assegurar que este tenha atendido as especificaes estabelecidas. 14.2.2.3. O perfil de impurezas do lote retrabalhado deve levar em considerao o meio reacional utilizado. 14.2.2.4. Quando os mtodos analticos em uso forem inadequados para caracterizar o lote retrabalhado, mtodos analticos adicionais devem ser validados antes da sua utilizao. 14.2.2.5. O lote retrabalhado somente poder ser comercializado aps realizao do estudo de estabilidade e identificado como tal. 14.2.3. Recuperao de Materiais e Solventes 14.2.3.1. Devem existir procedimentos para a recuperao de solventes, gua-me, matriasprimas, intermedirios e insumos farmacuticos ativos O material recuperado deve atender as especificaes estabelecidas para seu uso. Nos processos contnuos a qualidade desses materiais recuperados pode ser garantida por controle em processo. 14.2.3.2. Os solventes, guas-mes, matrias-primas, intermedirios e insumos farmacuticos ativos podem ser recuperados e reutilizados nos mesmos processos ou em processos diferentes, contanto que os procedimentos de recuperao sejam controlados e monitorados para assegurar que os mesmos estejam com padres de qualidade apropriados. 14.2.3.3. Os solventes ou matrias-primas novos e recuperados podem ser misturados se estiverem dentro das especificaes definidas. 15. ESTABILIDADE 15.1. Estudo de Estabilidade dos Produtos Intermedirios e Insumos farmacuticos ativos 15.1.1. Deve ser implantado um programa documentado para monitorar as caractersticas da estabilidade de produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos, com indicao dos mtodos analticos a serem empregados. Os resultados devem ser utilizados para confirmar as condies de armazenamento adequadas e os prazos de validade propostos. 15.1.2. Os mtodos analticos utilizados no estudo de estabilidade devem estar validados, conforme legislao vigente. 15.1.3. As amostras destinadas ao estudo de estabilidade de produtos intermedirios e de insumos farmacuticos ativos devem ser acondicionadas nas mesmas condies de embalagem, com dimenses proporcionais, com a mesma composio qumica e caractersticas fsicas da embalagem de comercializao conservando as propores do volume morto. 15.1.4. O estudo de estabilidade deve ser conduzido com trs lotes de produtos intermedirios e de insumos farmacuticos ativos produzidos para determinar o prazo de validade. 15.1.5. Para os produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos com molculas instveis deve ser previsto a realizao dos testes em intervalos de trs em trs meses. 15.1.6. Os estudos de estabilidade acelerada podem fazer parte de um programa que permite projetar um perodo de vida til provisrio de no mximo 24 meses. Vencido o perodo definido como provisrio, o prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentao de um estudo de estabilidade de longa durao; 15.1.7. Tratando-se de produtos intermedirios armazenados, devem ser apresentados estudos que garantam a manuteno das especificaes propostas para o produto nesta

condio. Assim, o prazo e as condies de armazenamento destes produtos at a etapa de embalagem primria, entre outros parmetros que se fizerem necessrios, devem ser estabelecidos. 15.1.8. O protocolo do estudo de estabilidade deve contemplar avaliaes fsicas, qumicas, fsico-qumicas e, microbiolgicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, tambm, a presena ou formao qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradao, utilizando-se metodologia adequada e validada. 15.1.9. Quando ocorrerem resultados fora de especificao durante o estudo de estabilidade acelerado, este ser considerado invlido. 15.1.10. Para os estudos acelerados, as amostras devem ser analisadas no mnimo em 0, 1, 2, 3 e 6 meses de armazenamento. Devem ser realizados todos os testes especficos para avaliao da estabilidade descritos no protocolo de estabilidade. 15.1.11. Para estudos de longa durao as amostras devem ser analisadas no mnimo em 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses, e anualmente aps o segundo ano at o prazo de validade declarado. Devem ser realizados todos os testes especficos para avaliao da estabilidade descrita no protocolo de estabilidade aprovado pela Unidade da Qualidade. 15.1.12. O relatrio de estabilidade deve apresentar os resultados obtidos durante o estudo e a sua concluso. Podem ser utilizados tabelas e grficos para a apresentao dos resultados. 15.1.13. No relatrio de estabilidade deve constar: a) nome do produto intermedirio ou insumo farmacutico; b) nmero do (s) lote (s); c) tamanho do (s) lote (s); d) data de fabricao do (s) lote (s); e) especificao do material de acondicionamento; f) nmero de amostras testadas por lote; g) nmero de amostras analisadas por perodo; h) condies de armazenamento; i) testes a serem realizados; j) freqncia dos testes e limites das especificaes; k) resultado dos testes; l) concluso. 15.1.14. Depois de concludo o estudo de estabilidade do produto, as recomendaes de armazenamento devem constar na embalagem produto intermedirio e insumo farmacutico. 15.1.15. Informaes adicionais como: proteger da luz, manter em lugar seco e outras devem ser includos quando necessrio; 15.1.16. As condies climticas do Brasil devem ser consideradas no estudo de estabilidade. 15.2. Validade 15.2.1. O prazo de validade do produto intermedirio e do insumo farmacutico deve ser baseado em uma avaliao dos dados obtidos dos estudos de estabilidade. 15.2.2. O prazo de validade do produto intermedirio e do insumo farmacutico pode ser baseado no estudo de estabilidade dos lotes de escala piloto, quando este empregar um mtodo e procedimento de fabricao que simule o processo final usado em escala de fabricao industrial. 16. RECLAMAO, RECOLHIMENTO E DEVOLUES 16.1. Todas as reclamaes relacionadas qualidade, recebidas verbalmente ou escritas referentes a produtos intermedirio e insumos farmacuticos ativos, devem ser registradas, avaliadas e as causas dos possveis desvios de qualidade, investigadas e documentadas, de acordo com procedimentos escritos. 16.2. Os registros da reclamao devem incluir, no mnimo: a) nome e endereo de reclamante; b) nmero de partida ou lote; c) nome e nmero de telefone da pessoa que submeteu a reclamao; d) natureza da reclamao; e) a data do recebimento da reclamao; f) ao inicial para investigao, incluindo data e identidade da pessoa que iniciou a ao;

g) a resposta inicial fornecida ao reclamante (incluindo data da resposta emitida); h) investigao completa, com relato das aes tomadas, assinadas e datadas; i) a deciso final para o destino do produto intermedirio ou do lote de insumo farmacutico; j) resposta final ao reclamante. 16.3. Os registros das reclamaes devem ser retidos para avaliar tendncias, freqncias de relatos por produto e anlise crtica para tomada de ao corretiva. 16.4. Deve haver um procedimento escrito que defina as situaes em que o insumo farmacutico e produto intermedirio devam ser recolhidos. 16.5. Deve ser designada uma pessoa responsvel pelas medidas a serem adotadas e pela coordenao do recolhimento no mercado. 16.6. Deve-se dispor de um sistema capaz de recolher, pronta e eficientemente, do mercado, se necessrio, produtos suspeitos de possurem desvios de qualidade. 16.7. Os produtos intermedirios e/ou insumos farmacuticos ativos recolhidos devem ser identificados e armazenados em reas separadas e seguras, enquanto aguardam deciso sobre seu destino. 16.8. Todas as autoridades sanitrias competentes (local, nacional e/ou internacional) devem ser imediatamente informadas da suspeita de desvio de qualidade ou sobre qualquer inteno de recolhimento dos mesmos. 16.9. Todas as decises e medidas tomadas resultantes de um de desvio de qualidade originado de uma reclamao, devem ser registradas, assinadas, datadas e anexadas aos correspondentes registros do lote. 16.10. Os registros sobre a distribuio do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados disposio da pessoa responsvel pelo recolhimento. Os registros devem conter informaes suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informaes sobre os compradores que tenham recebido amostras para realizao de ensaios, para que o produto em questo seja efetivamente retirado do mercado. 16.11. Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para o recebimento, armazenamento e investigao das causas de devoluo dos insumos farmacuticos ativos. 16.12. Os produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos devolvidos devem ser devidamente identificados em rea delimitada ou restrita para o armazenamento e uma pessoa designada pelo recebimento dos mesmos. 16.13. Os produtos intermedirios e os insumos farmacuticos ativos devolvidos pelo mercado somente podem ser considerados para revenda, aps terem sido analisados e liberados pela Unidade da Qualidade, de acordo com procedimentos escritos. 16.14. Quando houver qualquer suspeita quanto qualidade do produto devolvido, este no deve ser considerado adequado para ser incorporado ou reutilizado. 16.15. Os registros dos produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos devolvidos devem ser mantidos. 16.16. Todas as decises e medidas tomadas resultantes de um de desvio de qualidade originado de uma devoluo, devem ser registradas, assinadas, datadas e anexadas aos correspondentes registros do lote. 16.17. Para cada devoluo, a documentao deve incluir: a) nome e endereo do consignatrio; b) produto intermedirio ou insumo farmacutico, nmero de lote e quantidade devolvida; c) razo para a devoluo; d) novo laudo de anlise datado e assinado e e) destino do produto intermedirio ou do insumo farmacutico devolvido. 17. CONTRATO DE FABRICAO E/OU CONTROLE DE QUALIDADE 17.1. O contrato de fabricao e/ou de anlise deve ser mutuamente acordado entre as partes, de modo a evitar equvocos que possam resultar em um processo, produto ou anlise de qualidade insatisfatria. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que defina em detalhes as responsabilidades de BPF/BPL e estabelea claramente

as atribuies de cada parte, incluindo as medidas de qualidade, quanto liberao de cada lote de produto para venda ou quanto emisso de certificado de anlise. 17.2. Todos os envolvidos no contrato, devem cumprir com as BPF/BPL. Considerao especial deve ser dada preveno da contaminao cruzada e a rastreabilidade. 17.3. Mudanas no processo, equipamento, mtodos de anlise, especificaes, ou outras exigncias contratuais no devem ser feitas, a menos que, ambas as partes sejam informadas e as mudanas aprovadas. 17.4. O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricao e/ou de anlise do produto intermedirio ou insumo farmacutico com todas as atividades tcnicas a ambos relacionadas. 17.5. O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalaes do contratado, para verificar a conformidade com as BPF\BPL. 17.6. Em caso de contratao de anlise, prevista na legislao vigente, a aprovao final para a liberao do produto intermedirio e insumo farmacutico para comercializao, deve ser realizada pela pessoa autorizada do contratante. 17.7. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informaes necessrias para que o mesmo realize as operaes contratadas de acordo com as especificaes do produto intermedirio ou do insumo farmacutico bem como, quaisquer outras exigncias legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto intermedirio ou insumo farmacutico, servio ou ensaios, que coloquem em risco suas instalaes, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos intermedirios ou insumos farmacuticos ativos. 17.8. O contratante deve garantir que todos os produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos entregues pelo contratado, cumpram com suas especificaes e que o produto tenha sido liberado pela pessoa autorizada. 17.9. O contratado deve possuir instalaes, equipamentos e conhecimentos adequados, alm de experincia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servio solicitado pelo contratante. A contratao de fabricao somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorizao de Funcionamento e Licena Sanitria para a atividade de fabricao de insumos farmacuticos ativos e/ou produtos intermedirios. 17.10. O contratado no pode repassar para terceiros os servios previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modificao do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informaes analticas e de informaes sobre a fabricao, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado. 17.11. O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante. 17.12. O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto fabricao e ao controle do produto. Aspectos tcnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessrios em tecnologia de produo, anlise de controle de qualidade e BPF e devem ser acordadas por ambas as partes. 17.13. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisio, ensaio de controle e liberao dos materiais, pela produo e pela realizao dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realizao das anlises. 17.14. O contrato deve estabelecer que os registros de fabricao, os registros analticos e as amostras de referncia devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposio. Os registros de fabricao e analticos sejam originais ou cpias, devem estar a disposio no local onde a atividade ocorra. 17.15. O contrato deve estabelecer que a expedio do produto intermedirio e/ou insumo farmacutico seja realizada pelo contratante, e os registros mantidos. 17.16. O contrato deve prever as aes a serem adotadas quando houver reprovao de matrias-primas, produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos.