ANTIDEPRESSIVOS

O que depresso?
Uma emoo normal...
Um dia ruim... Desapontamentos, perdas...

Uma doena transtorno afetivo depresso distimia doena bipolar

Fisiopatologia:
1960: reserpina = depresso predisposio psictica Hiptese monoaminrgica: hipofuno noradrenrgica-serotonrgica Hiptese da ditese-estresse: influncias genticas e ambientais e monoaminas reduo dos receptores glicocorticides hipocampais hiperatividade do eixo HPA.

TeoriaMonoaminrgica ClssicadaDepresso:
dosnveisurinriosempacientesdeprimidosde3 metoxi4hidroxifenilglicol (MHPG) metablitodaNOR. Ltriptofano e5hidroxitriptofano:moderadaao antidepressiva. Baixasconcentraesde5HTeseumetablito(cido5 hidroxiindol actico 5HIAA)nocrebrodevtimasde suicdioounoLCRdepacientesdeprimidos. Triptofano eliberadorde5HT(fenfluramina)aumentama prolactina,aqualest diminudaempacientesdeprimidos. PrivaodeLtriptofano recidiva.

Depresso aimportnciadotratamento:
PREVALNCIA: 10% RECORRNCIA: 50% LONGA DURAO acidentes ALTA MORBIDADE abuso drogas doenas assoc.

ALTA MORTALIDADE

SUICDIO

ObjetivosdoTratamento
Eliminaooualviodossintomasdepressivos Reduodoriscoderecorrncia Melhoradaqualidadedevida Melhoradoestadoclnicogeral Diminuiodemorbidadeemortalidade

Tratamento das doenas afetivas

FARMACOLGICO antidepressivos e moduladores do humor NO-FARMACOLGICO
Psicoterapia Eletroconvulsoterapia Estimulao magntica repetitiva transcraniana

Farmacos antidepressivos atuamsobre:

1. Bloqueioda recaptao neuronal 2. Inibiodo metabolismo 3. Alteraesadaptativas

Noradrenalina Serotonina Dopamina

alfametiltirosina

CATECOLAMINAS
Reserpina Clonidina (2) IMAO Ecstasy

Antidepressivos tricclicos Anfetaminas

Fentolamina (1-2)

SEROTONINA

IMAO reserpina

ISRS

Ondansetron Olanzapina Clozapina

Buspirona

Tratamento farmacolgico das doenas afetivas

Tricclicos Atpicos ISRS IMAOA ISRNOR ISRSNORDOPA Ltio Anticonvulsivantes Antipsicticos

Antidepressivos

Moduladoresou estabilizadoresdohumor

1. ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS
1. AMINAS TERCIRIAS: imipramina; amitriptilina, clomipramina, doxepina, trimipramina. 2. AMINAS SECUNDRIAS: desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina.

Aspectos farmacocinticos
Frmulas moleculares semelhantes Boa absoro oral Metabolismo heptico CYP 2D6 Pico plasmtico em 2-8 horas e T1/2 1070 horas

Aspectos farmacodinmicos
Bloqueio da recaptao de NOR e 5-HT Antagonistas colinrgicos, histamnicos H1 e 1 2 adrenrgicos. Amoxapina, nortriptilina e maprotilina < atividade anticolinrgica; doxepina > atividade anti-histamnica; clomipramina > atividade serotonrgica dos tricclicos.

Efeitos adversos correlao com receptor bloqueado

Receptor Bloqueado
Muscarnicos

Conseqncia Clnica
Boca seca, viso borrada, taquicardia sinusal, constipao, reteno urinria ef. antihipertensivo do prazosin, hipotenso postural, tontura, sonolncia, taquicardia reflexa, arritmias cardacas, bloqueio AV ef. Antihipertensivo da clonidina e metildopa distrbios extrapiramidais sedao, ganho de peso

1-adrenrgico

2-adrenrgico D2 - dopaminrgico H1 (histamina)

Perfil de efeitos adversos:

anticolinrgic os Seda o (H1) Hipotenso postural () convulses cardacos

Amitriptilin +++ a Imipramina ++ Desipramin + a Nortriptilin a Amoxapina + +

+++ ++ + ++ + ++

+++ ++ ++ + ++ ++

++ ++ ++ + ++ +++

+++ +++ ++ + + ++

maprotilina ++

Interaes potencialmente graves

IMAO: suspender IMAO 14 dias antes de iniciar tricclico Bloqueio da ao antihipertensiva do propranolol, clonidina Aumento da ao antiarrtmica da quinidina Simpaticomimticos: risco de cardiotoxicidade.

Posologia e orientaes
Em geral o tratamento deve ser iniciado com doses pequenas e incrementos graduais Dose total poder ser administrada noite Principalmente em pacientes idosos ou com histria de cardiopatia, deve ser realizado eletrocardiograma antes do incio do tratamento Precauo no paciente com suspeita de hipertireoidismo.

Indicaes
Doena afetiva: depresso, distimia, doena bipolar em fase depressiva. Outras indicaes: dor neuroptica, profilaxia de enxaqueca, fibromialgia.

ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
TRAZODONA BUPROPIONA REBOXETINA

TRAZODONA
aspectos farmacocinticos
Derivado triazolopiridina no relacionado aos tricclicos e nem aos ISRS Boa absoro oral Pico plasmtico em 1-2 horas T 5-9 horas Metabolismo heptico Metablito ativo m-clorofenilpiperazina eliminado via renal

Aspectos farmacodinmicos
Inibidor fraco da recaptao de 5-HT; aumenta a liberao de NOR/5-HT); Antagonista potente em 5-HT2A e 5-HT2C (aumento da

TRAZODONA
Indicao:
Depresso maior principalmente quando insnia est presente

Efeitos adversos:
Sedao, hipotenso ortosttica, tontura, cefalia e nusea Priapismo (ereo prolongada e dolorosa na ausncia de estmulo sexual) dose independente e exige suspenso do tratamento.

TRAZODONA
Posologia e orientaes:
Cp 50 mg Dose nica ao deitar Iniciar com 50 mg e fazer aumentos a cada 3 dias at mximo de 600 mg/dia

BUPROPIONA

Aspectos farmacocinticos:
Composto aromtico com estrutura semelhante da anfetamina Boa absoro VO; pico em 2 horas; T de 12 horas Metabolismo heptico com metablitos ativos semelhantes anfetamina.

BUPROPIONA
Aspectos farmacodinmicos:
os metablitos ativos bloqueiam a recaptao de DOPAMINA e de NOR Inibidor competitivo dos receptores nicotnicos de Acetilcolina Melhora a libido.

BUPROPIONA
Indicaes:
Depresso com ansiedade e reduo da libido Agente de 2 linha no tratamento do THDA Na cessao do tabagismo em combinao com programas de modificao comportamental.

BUPROPIONA
Reaes adversas:
Insnia, cefalia, agitao psicomotora Alucinaes, delrio Perda de peso Reduz o limiar convulsivante de forma dosedependente Contraindicada na gestao e lactao e em pacientes com potencial de abuso de drogas.

BUPROPIONA
Interaes medicamentosas:
Contraindicado uso com IMAO Combinao com fluoxetina eficaz e bem tolerada

Posologia :
Cp 75-100 mg e cp liberao lenta de 150 mg: 100 mg 2 vezes ao dia ou 150 mg liberao lenta 1 vez/dia; aumentos a cada 3 dias at mximo de 400 mg/dia Para tabagismo, tratamento de 7 a 12 semanas.

REBOXETINA
frmula estrutural semelhante da fluoxetina; boa absoro VO com pico em 2 horas, T de 13 horas (2 tomadas dirias; metabolismo heptico e excreo urinria Inibe seletivamente a recaptao de NOR com pouco efeito sobre a recaptao de 5-HT e dopamina.

REBOXETINA
Eficaz no tratamento da depresso maior e distimia, com efeito comparvel ao da imipramina e melhor do que a fluoxetina. Pode ser associada aos ISRS em casos de depresso rebelde. Efeitos adversos:
Cefalia, tonturas, boca seca, reduo da libido e insnia

Posologia:
Cp 4 mg doses iniciais de 4 mg 2 vezes/dia mximo de 10 mg/dia

INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE (MAO)

Antidepressivos Inibidores da MAO

Aumentam 5-HT, NA, DA.
No Seletivos e Irreversveis iproniazida isocarboxazida

tranilcipromina (Parnate e Stelapar) Fenelzina Seletivos e Irreversveis (MAO-A) Clorgilina Seletivos e Reversveis brofaromina toloxatona moclobemida (Aurorix) benfloxatona

INIBIDORES DA MAO
Pouco utilizados em razo do risco de interaes com tiramina da dieta (queijos envelhecidos, fgado de galinha, vinho tinto (especialmente Chianti). Boa absoro VO, pico em 2 horas T1/2 plasmticas reversveis 0,5 a 3,5 horas; T1/2 teciduais irreversveis at 2 semanas Indicaes: depresso atpica; considerados de 2 linha em razo do potencial de efeitos adversos.

INIBIDORES DA MAO
Reaes adversas:
Hipotenso ortosttica (evitar cafena, ingerir lquidos, adicionar sal dieta), insnia, edema perifrico e disfuno sexual Parestesias e dores musculares por deficincia de piridoxina suplementao So menos cardiotxicos e epileptognicos Cautela em hipertireoidismo, psicticos e transtorno bipolar (pode desencadear mania) Contraindicados na gestao e lactao

Interaes medicamentosas
potencializam os efeitos dos hipoglicemiantes orais e da insulina; Diurticos: aumento do efeito hipotensor Aumento dos efeitos sedativos e antimuscarnicos do haloperidol, loxapina, fenotiazinas e tioxantenos. Levodopa = crises hipertensivas de moderadas a graves e repentinas. L-triptofano = hiperreflexia, hiperventilao, hipertermia, desorientao ou confuso. metildopa pode produzir hiperexcitabilidade.

Interao IMAO x Alimentos

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DA SEROTONINA

FLUOXETINA SERTRALINA PAROXETINA FLUVOXAMINA CITALOPRAM VENLAFAXINA (inibe recaptao de 5-HT e NOR)

Estruturas moleculares diferentes = variabilidade nas respostas teraputicas

Farmacocintica
Boa absoro VO, sem interferncia significativa da alimentao Metabolismo heptico CYP 450: paroxetina e fluoxetina inibem CYP2D6; fluvoxamina inibe CYP1A2 e CYP 2C19 Fluoxetina e sertralina = metablitos ativos Pico plasmtico 4-8 horas

Perfis farmacocinticos dos ISRS

Frmaco
FLUOXETINA FLUVOXAMIN A PAROXETINA SERTRALINA CITALOPRAM

Pico plasmtic o 6-8 3-8 5-6 4,5-8,5 4

T1/2 4-6 dias 15 h 21 h 26 h 35 h

T1/2 Ligao a metablito pp 4-16 dias 95 62-104 h 3h 80 95 95 80

Aspectos farmacodinmicos dos ISRS

Geral: inibio seletiva da recaptao de 5-HT, sem efeito importante sobre NOR ou dopamina. Fluoxetina: inibe fracamente a recaptao de NOR. Sertralina: inibe fracamente a recaptao de NOR e dopamina. Paroxetina: efeito anticolinrgico em doses elevadas.

Efeitos adversos dos ISRS

Tm perfil de efeitos adversos mais favorvel: poucos efeitos adversos em doses baixas; aumentos podem ser rpidos (cada 1-2 semanas) disfuno sexual: (estimulao 5-HT3) efeito adverso dose-dependente mais comum dos ISRS (50-80%): inibio do orgasmo e reduo da libido que persistem enquanto a droga administrada.

Efeitos adversos dos ISRS

Nusea, diarria, anorexia, vmitos e dispepsia. Anorexia mais comum com a fluoxetina = perda de peso que mxima em 20 semanas. Paroxetina pode induzir ganho de peso. Ansiedade nas 1s semanas do tratamento. Insnia (fluoxetina) e sedao (citalopram e paroxetina). Sonhos e pesadelos vvidos em geral transitrios. Convulses (0,1 a 0,2%) em doses elevadas.

Efeitos adversos dos ISRS

Tremores (5 a 10%) e outros efeitos extrapiramidais (principalmente com fluoxetina 40 mg/dia). Boca seca, constipao e sedao dosedependentes, principalmente com a paroxetina. Equimoses por modificao da funo plaquetria Reaes cutneas; galactorria reversvel.

Efeitos adversos dos ISRS

Sndrome serotonrgica: ISRS + IMAO, triptofano ou ltio
Diarria Diaforese Tremor Ataxia Mioclonia Hiperreflexia profunda Desorientao, instabilidade autonmica

Posologia e orientaes
Fluoxetina:
Cp e cp 20 mg; soluo 20mg/5ml; Dose inicial para depresso: 10-20 mg/manh; pouco efeito adicional com doses mais elevadas; mximo de 80 mg TOC, obesidade e bulimia: doses mais elevadas: 60 mg/dia

Sertralina:
Cp revestidos 50 mg; suspenso 20 mg/ml; mximo de 200 mg/dia dose nica em geral noite

Paroxetina:
Cp revestidos 20 mg; iniciar com 10-20 mg ;

Posologia e orientaes
Fluvoxamina:
Cp 100 mg Iniciar com 50 mg/dia noite; incrementos semanais; mximo de 300 mg

Citalopram:
Cp 20 mg Iniciar com 20 mg/dia, mximo de 40 mg/dia pela manh ou noite.

INDICAES DOS ISRS

Depresso maior leve a moderada; Distimia; Depresso ps-parto; transtornos de ansiedade: TOC; Sndrome do pnico; Bulimia.

Perfil de efeitos adversos: Antidepressivos ISRS x ADT

Agitao: ADT = IRSS convulses : ADT >> IRSS sedao : ADT >> IRSS hipotenso: ADT anticolinrgico: ADT TGI : IRSS >> ADT aumento peso : ADT >> IRSS sexual : IRSS >> ADT cardaco : ADT >>> IRSS

Uso embasado em evidncias:

A escolha do antidepressivo deve levar em conta:
Eficcia Segurana Resposta prvia do paciente Experincia do mdico Particularidades do paciente (idade, doenas associadas, interaes com outors frmacos).

Uso embasado em evidncias: adultos:

Antidepressivos tricclicos e ISRS detm o maior nmero de slidas evidncias: ambas as classes superam placebo no tratamento da depresso (reviso Cochrane 2009). Amitriptilina tem eficcia semelhante a outros tricclicos, heterocclicos e ISRS, mas pior perfil de efeitos adversos comparativamente aos ISRS. Sertralina parece ser o ISRS que detm o melhor perfil de eficcia/efeitos adversos sobre todos os demais antidepressivos.

Uso embasado em evidncias: crianas:

Combinar tratamento medicamentoso com terapias psicolgicas; Considerar tto medicamentoso apenas para depresso moderada a grave; Fluoxetina o nico antidepressivo com eficcia solidamente embasada em crianas e adolescentes.

Uso embasado em evidncias: depresso perinatal:

Perodo perinatal = 3 trimestre at o 3 ms de vida extrauterina. Se depresso grave e/ou histria prvia de depresso ento:
Nortriptilina, paroxetina e sertralina so mais seguros para o lactente; Fluoxetina e citalopram devem ser evitados (alta concentrao no leite materno).
* Depresso e gestao: evitar, se possvel, ISRS no 1 trimestre = defeitos septais cardacos.

Lembrar:
Latncia para efeito teraputico = 1 a 3 semanas mas latncia para efeitos adversos menor. Ento:
No modificar doses antes de transcorrer esse tempo Iniciar com doses pequenas latncia pode ser mais longa em idosos. Resposta adequada definida como decrscimo de no mnimo 50% dos sintomas nas 1as 4-8 semanas de tto.

Bibliografia:
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, eds. Farmacologia. 7a ed, 2012.