Ano XIII Nmero 06 nov-dez/2008

Poltica de medicamentos e as necessidades de sade: Anlise de frmacos novos no Brasil a

Carlos Czar Flores Vidotti <vidotti@cff.org.br> e Lia Lusitana Cardozo de Castro b

Introduo
A pesquisa e desenvolvimento (P&D) de medicamentos so essenciais para a descoberta de produtos utilizados na luta contra doenas. A P&D realizada pela indstria farmacutica est focalizada nas populaes de pases ricos, mas populaes pobres e regies pobres do mundo tm pouca ou nenhuma opo de tratamento ou, quando disponvel, o acesso a esses problemtico. Neste cenrio, a situao atual dos frmacos novos lanados no mercado deveria ser conhecida por formuladores de polticas, gestores e pesquisadores, para que possam abordar a questo da disponibilidade de frmacos levando em conta as reais necessidades de sade. Nos EUA, dos 110 medicamentos aprovados no perodo de 1996 a 1998, 72 (65,5%) foram categorizados pela Food and Drug Administration-FDA como frmacos novos Standard1, ou seja, que no representam avano teraputico. Trouiller et al.2 relatam que, no perodo de 1975 a 1999, na Europa e nos USA, a mdia anual de frmacos novos foi de 55,7, sendo que 68,7% no eram terapeuticamente inovadores. Anlises de frmacos novos introduzidos no mercado farmacutico de pases em desenvolvimento so pouco freqentes. Ghosh et al.3 e Vidotti4 investigaram frmacos novos introduzidos nos mercados da ndia e do Brasil, respectivamente, em perodos superiores a dez anos, sendo que, na ndia, a mdia (desvio padro) foi de 26,4 (9,5) produtos novos por ano e, no Brasil, 40 (27,1) frmacos novos por ano. Ou seja, uma diferena, aproximadamente, de 50%, signicando que esse

um aspecto que deveria ser estudado em profundidade para que se possa compreender as razes de diferena to acentuada. Na ndia, Ghosh et al.3 relatam que avanos teraputicos so pouco freqentes. No Brasil, Vidotti, Casto e Calil5 identicaram que a taxa de medicamentos prioritrios, que representam avano teraputico, congura dois grupos: a mdia de 2000 a 2001 foi de 44,5% e a mdia de 2002 a 2004 foi de 18,0%, em agrante contraste com os nveis esperados para medicamentos novos. Assim, os avanos teraputicos importantes so raros, o mercado farmacutico no est orientado para as necessidades de sade e as estruturas regulatrias apresentam pouca habilidade para lidar, apropriadamente, com questes de sade pblica. Trouiller et al.2 relataram que, de 1975 a 1999, 1393 frmacos novos tiveram autorizao para serem comercializados, mas somente 16 destes eram indicados para tratar doenas tropicais e tuberculose. Es-

NESTE NMERO
Poltica de medicamentos e as necessidades de sade: Anlise de frmacos novos no Brasil. Farmacovigilncia: Antiinamatrios no esterides inibidores seletivos da COX-2 e rimonabanto. Diaadia: Administrao intravenosa de heparina destinada a via subcutnea.

Artigo publicado na revista Farmcia Sudamericana, 13(1):43-46, 2008. Reproduo autorizada pelo Editor. Parte da Tese de Doutorado em Cincias da Sade de Carlos C. F. Vidotti: Medicamentos novos e as necessidades do Sistema nico de Sade: polticas pblicas para pesquisa e desenvolvimento de frmacos no Brasil, defendida na Universidade de Braslia, Brasil, em 2007. Lia Lusitana Cardozo de Castro farmacutica, mestre e doutora em Sade Pblica. Presidente do Conselho Diretor da Sobravime Sociedade Brasileira de Vigilncia de Medicamentos. So Paulo, Brasil.

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tes achados sugerem que o investimento em P&D de frmacos para doenas negligenciadas inadequado, o que ilustrado pelo fato do investimento em malria ser pelo menos 80 vezes menor que o para HIV/ AIDS2. O relatrio da FDA Innovation and Stagnation6 mostra o desequilbrio entre a imensa quantidade de novos conhecimentos nas cincias bsicas e a diculdade de transformar esse manancial em novos produtos, evidenciado pela queda sistemtica e acentuada na introduo de frmacos novos. Essa tendncia se repete na Europa7 e no Brasil4. A OMS estimula o estabelecimento de prioridades em reas de interesse para a sade pblica e a adoo de novas abordagens para inovar, incluindo as parcerias pblico-privadas (PPP)7. Entretanto, os documentos da FDA e da OMS foram alvo de crticas agudas, j que a falta de inovao em medicamentos seria conseqncia da nfase na competitividade s expensas da sade pblica tanto na indstria farmacutica quanto na elaborao de polticas8. No que se refere ao desenvolvimento de um medicamento novo, somente 8% das substncias que entram na Fase I dos testes clnicos so lanadas no mercado como novos medicamentos6, sendo, aparentemente, um processo rigoroso. Por outro lado, os procedimentos rpidos (fast track) de aprovao de medicamentos tm causado considervel dano populao e a perda de credibilidade nas autoridades sanitrias, em nvel mundial9,10. Um bom exemplo de falta de medidas de segurana, em tempo hbil, foi a ocorrncia de mortes de pacientes que utilizavam o rofecoxibe (Vioxx, Roche). O uso desse medicamento aumenta o risco de infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral AVC. Entretanto, o medicamento foi retirado do mercado pela prpria indstria farmacutica 10,12. Assim, as mortes poderiam ter sido evitadas por ao preventiva das autoridades sanitrias e/ou do produtor. Este exemplo mostra que a segurana dos medicamentos, portanto, uma questo que no tem sido propriamente abor-

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dada, seja por indstrias farmacuticas ou autoridades sanitrias5.

Iniqidades no acesso a medicamentos no Brasil

Os grandes nmeros do mercado farmacutico brasileiro escondem imensas iniqidades. Em torno de 550 indstrias farmacuticas exercem suas atividades no pas, das quais 42 representam 78% das vendas. Estimativas de vendas no mercado farmacutico brasileiro variam, conforme a fonte, por exemplo, entre 4,6 a 8,4 bilhes de dlares americanos. Considerando-se um valor mdio de 6 bilhes de dlares por ano, o gasto mdio per capita de US$32, o que mais prximo de pases africanos cerca de US$4 que dos pases ricos aproximadamente US$400. Adicionalmente, o acesso aos medicamentos ocorre de forma muito desigual, 60% do mercado farmacutico sendo consumida por 23% da populao os mais ricos4,5. Sob o Acordo Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights (TRIPS), foi aprovada a Lei Federal sobre patentes em 1996, que entrou em vigor em 1997. Embora se alegue que o sistema de patentes favorea a inovao, cerca de 70% dos medicamentos novos (frmacos novos) registrados, no Brasil, no apresentam inovao teraputica. Alm disso, entre os inovadores, esto aqueles medicamentos considerados lifestyle (estilo de vida, numa traduo literal), utilizados para tratar condies humanas, como impotncia, perda de cabelo e envelhecimento4,5. O sistema de patentes no tem funcionado como proposto e novo quadro legal necessrio para lidar com os problemas de sade atuais. Trouiller et al.2 argumentam que no h prova conclusiva que o fortalecimento adicional dos direitos de propriedade intelectual resultaro em benefcios para a sade pblica, concluindo que incentivos de monoplio de mercado so irrelevantes quando as possibilidades comerciais no

Coordenador: Radif Domingos Farmacuticos: Carlos Cezar Flores Vidotti (Gerente Tcnico) Emlia Vitria da Silva Rogrio Hoeer CFF Conselho Federal de Farmcia Cebrim Centro Brasileiro de Informao sobre Medicamentos Secretria: Valnides Ribeiro de Oliveira Vianna Elaborao: Emlia Vitria da Silva

Reviso Carlos Cezar Flores Vidotti Rogrio Hoeer FARMACOTERAPUTICA Informativo do Centro Brasileiro de Informao sobre Medicamentos Cebrim SBS Qd. 01 Bl. K Ed. Seguradoras 8 andar Fones: (61) 3255-6550 Fax: (61) 3321-0819 CEP 70093-900 Braslia-DF e-mail: cebrim@cff.org.br home page: http://www.cff.org.br

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de doena e os investimentos em pesquisa direcionados para trat-la; as foras de mercado no so fortes o suciente, ou no tm interesse, para garantir o desenvolvimento de medicamentos para tratar doenas que afetam as populaes pobres, que normalmente no conseguem pagar seus tratamentos4,5. Por outro lado, no perodo de 2000 a 20045, dois novos medicamentos foram registrados para o tratamento da disfuno ertil tadalala (G04BE08) e vardenala (G04BE09)aumentando a quantidade dos assim chamados medicamentos lifestyle, novo e lucrativo campo para as indstrias farmacuticas que drenam ateno, esforos em P&D e nanciamento das doenas em geral, particularmente daquelas que afetam as populaes pobres. Ainda h uma lacuna em estudos sobre o impacto em sade pblica deste comportamento das indstrias farmacuticas.

existem. O caso dos medicamentos lifestyle um novo cenrio no mercado farmacutico, com as indstrias dando nfase, como nunca antes, em P&D de potenciais produtos lucrativos, enquanto as necessidades de sade pblica so colocadas de lado.

Carga de doena e medicamentos novos

Conforme Schramm et al.11, as trs mais importantes causas de morte, no Brasil, em 1998, foram (em ordem decrescente) doenas cardiovasculares, cncer e doenas infecciosas e parasitrias. Em 1998, as doenas cardiovasculares causaram 381.202 mortes11. No perodo de 2000 a 2004, oito (7,3%) medicamentos novos, com seus respectivos cdigos ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classication System (4), foram registrados: bosentana(C02KX01), barnidipino(C08CA12), midodrina (C01CA17), dofetilida (C01BD04), ezetimiba (C10AX09), levosimendana (C01CX08), olmesartana medoximila (C09CA08) e rosuvastatina (C10AA07)5. Os vrios tipo de cncer foram a segunda causa de morte, com 153.449 casos em 199811. No perodo de 2000 a 2004, oito (7,3%) medicamentos novos foram aprovados para comercializao: exemestano (L02BG06), fulvestranto (L02BA03), gentuzumabe ozogamicina (L01XC05), iniximabe (L04AA12), imunocianina (L03AX10), imatinibe (L01XX28), pemetrexede (L01BA04) e temozolomida (L01AX03)5. As doenas infecciosas e parasitrias foram a terceira causa de morte, com 83.791 casos em 199811. Em 2002, foram ocialmente registrados 4.703 casos de tuberculose no pas5. Dois (1,8%) novos medicamentos para o tratamento da tuberculose foram identicados: rifapentina (J04AB05) e terizidona (J04AK03). Outros dois (1,8%) medicamentos foram registrados para tratar doenas parasitrias. A eornitina (P01CX03) indicada para o tratamento da infeco pelo Trypanosoma brucei gambiense (doena do sono), mas introduzida no Brasil para reduzir plos faciais no desejados em mulheres, possivelmente congurando medicamento estilo de vida. O outro medicamento foi a nitazoxanida, usado no tratamento de diarria e infeces parasitrias intestinais4. Quando parte da soluo para o tratamento dessas doenas for medicamentosa, so necessrios produtos especcos para trat-las. Entretanto, a maioria dos medicamentos novos destinada para o tratamento de doenas como as cardiovasculares e outras tpicas de populaes de pases desenvolvidos, onde j ocorreu a transio epidemiolgica4,11. Doenas parasitrias tiveram poucos medicamentos registrados e o tratamento depende, basicamente, de medicamentos antigos para os quais os agentes etiolgicos podem ter desenvolvido resistncia. Existe uma grande lacuna entre a carga

Parcerias para aprimorar a pesquisa, desenvolvimento e inovao

A maioria da pesquisa bsica e em sade nanciada e executada pelo poder pblico, tambm como parcela signicativa de produtos farmacuticos disponveis no Sistema nico de Sade (SUS). Por isso, o setor pblico brasileiro deve desempenhar papel pr-ativo na P&D de frmacos e medicamentos, sendo que as necessidades de sade devem orientar esse processo5. Embora a maturao da P&D de frmacos e medicamentos seja medida em dcadas, o estabelecimento de prioridades nessa rea signica uma mudana de posio na forma de lidar com os problemas de sade. Por exemplo, o fortalecimento ou criao de redes melhoraram a capacidade de realizar empreendimentos de P&D e a troca de tecnologia. Evita-se duplicao de esforos e viabiliza o alcance de resultados importantes para a sade pblica de forma mais rpida e menos dispendiosa5. Nessa direo, tem se desenvolvido redes internacionais de pases em desenvolvimento, principalmente na chamada integrao Sul-Sul, envolvendo instituies pblicas e privadas, que ajudam essas naes a lidarem com a carga de doena que afeta suas populaes, aprimorando a P&D, inovao, sade e economia4.

Consideraes nais
Prioridades em sade devem ser estabelecidas para guiar o gerenciamento de P&D feito por organizaes pblicas, privadas e do terceiro setor para, por exemplo, produzir medicamentos novos para tratar tuberculose, malria, hansenase, leishmaniose, esquistossomose e doena de Chagas.

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A indstria farmacutica privada deveria adotar as prioridades estabelecidas, direcionando as iniciativas de P&D para atender as necessidades de sade pblica. Por outro lado, as diculdades na descoberta de medicamentos novos no devem interferir nos padres de segurana na aprovao. O setor pblico o principal comprador de produtos farmacuticos e, por isso, tem suciente poder de compra para implementar P&D para o elenco de produtos a ser utilizado para tratar a carga de doena do pas, incluindo-se o desenvolvimento de frmacos novos para doenas no ou inapropriadamente tratadas por medicamentos, quando estes forem uma ou a opo de tratamento.

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11. Schramm JMA, Oliveira AF, Leite IC, Valente JG, Gadelha MJ, Portela MC, et al. Transio epidemiolgica e o estudo de carga de doenas no Brasil. Cinc Sade Coletiva. 2004;9(4):897-908.

Resumo
Objetivos: Confrontar os medicamentos novos lanados no mercado com as doenas que mais provocam mortalidade no Brasil para identicar se a necessidade de tratamento farmacolgico suprida e, por outro lado, esclarecer se h medicamentos novos desnecessrios. Identicar iniciativas nacionais de pesquisa e desenvolvimento de frmacos e medicamentos. Mtodos: Levantamento em bases de dados de medicamentos, informaes sobre mortalidade providas pelo Sistema nico de Sade (SUS) e pesquisa dirigida na literatura. Aspectos discutidos: H polticas pblicas em nmero crescente no pas referentes ao acesso a medicamentos e a pesquisa e desenvolvimento de frmacos e medicamentos, mas os medicamentos novos lanados no mercado brasileiro se ajustam de forma rudimentar s necessidades de sade pblica de tratamentos farmacolgicos. Assim, h doenas, como as cardiovasculares, que tm grande quantidade de medicamentos novos lanados e, outras, como hansenase, para a qual no h tratamentos novos. Adicionalmente, a inovao teraputica dos medicamentos novos muito pequena, da ordem de 20%, em agrante contraste com o esperado para medicamentos novos. Concluses: So recomendadas polticas pblicas para pesquisa e desenvolvimento de frmacos e medicamentos. Essas deveriam incentivar o aproveitamento das iniciativas de pesquisa e desenvolvimento de frmacos e medicamentos j existentes e estimular pesquisadores, instituies e empresas a introduzir medicamentos novos pautados nas necessidades de sade pblica para tratamentos farmacolgicos, quando estes forem necessrios. Palavras-chave: medicamentos novos, carga de doena, pesquisa e desenvolvimento de medicamento, poltica de medicamento, sade pblica.

Referncias
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Farmacovigilncia
Novas informaes ps-registro, sobre efeitos adversos graves, levaram suspenso e mudanas quanto a comercializao dos antiinamatrios no esterides seletivos da COX-2 e suspenso do rimonabanto anorexgeno antagonista seletivo do receptor canabinide 1 (CB-1) por agncias reguladoras de vrios pases. Abaixo apresentado resumo das justicativas para as aes regulatrias sobre esses frmacos.

Antiinamatrios no esterides inibidores seletivos da COX-2

O lumiracoxibe (Prexige, Novartis) foi lanado no Brasil em 2005, e, posteriormente, aprovado em mais de 50 pases, para tratamento de sintomas dolorosos de osteoartrite do joelho e quadril. Em 2007, aps noticaes de reaes hepticas graves, foram tomadas medi-

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Rimonabanto (Acomplia, Sano-Aventis)
O rimonabanto foi aprovado como adjuvante dieta e exerccios para promover perda de peso em indivduos obesos ou com sobrepeso associado a fatores de risco como diabete melito e dislipidemias.9 Uma srie de ensaios clnicos nanciados pela Sano-Aventis (Rimonabant in Obesity RIO) apresentou resultados em que o rimonabanto reduziria peso, circunferncia da cintura e promoveria mudanas favorveis nos fatores de risco cardiometablicos e no perl lipdico.10,11 Com isso, o rimonabanto foi aprovado pela European Medicines Evaluation Agency (EMEA) para comercializao na Unio Europia em junho de 2006; no Brasil, a autorizao de comercializao, pela Anvisa, se deu em abril de 2007.12 Em 2008, o Committee on Medicinal Products for Human Use (CHMP), rgo da EMEA, conrmou dados de que os pacientes, obesos ou com sobrepeso, em uso de rimonabanto apresentavam, aproximadamente, o dobro do risco de desenvolver distrbios psiqutricos quando comparados com aqueles submetidos a placebo.9 A partir desses dados sobre risco do rimonabanto, e com base em noticaes espontneas recebidas pela Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), do Reino Unido13, a EMEA suspendeu a comercializao de rimonabanto em outubro de 2008, com a alegao de que os benefcios no mais superavam os riscos. Com a deciso da agncia europia, a Sano-Aventis suspendeu a comercializao do rimonabanto em todo o mundo na mesma ocasio.12 Salienta-se que, em junho de 2007, um parecer publicado pela FDA, em resposta ao pedido de registro do rimonabanto pela Sano-Aventis, j concluia que a incidncia de pensamento suicida, bem como de srios distrbios psiquitricos, neurolgicos e convulses, era signicativamente maior no grupo de pacientes em tratamento com rimonabanto quando comparado aos submetidos a placebo, e, por isso, o pedido foi indeferido pela Agncia.14

das regulatrias em diversos pases, com suspenso da comercializao na Austrlia, Canad, Reino Unido e, em seguida, na Unio Europia.1-3 Em fevereiro de 2005, a Novartis havia entrado com processo de registro do lumiracoxibe junto a agncia reguladora dos Estados Unidos (Food and Drug Administration FDA).4 Entretanto, o pedido foi indeferido, como precauo, pelo potencial risco cardiovascular, conforme experincia anterior com outro inibidor da COX-2, o Vioxx (rofecoxibe), em 2004.5,6 O etoricoxibe (Arcoxia, MSD), comercializado no Brasil desde 2002, est aprovado na Unio Europia para o tratamento de artrite reumatide e espondilite anquilosante. Aps recente anlise dos dados sobre riscos cardiovasculares e renais, o Committee on Medicinal Products for Human Use (CHMP), rgo da European Medicines Evaluation Agency (EMEA), concluiu que os benefcios do etoricoxibe ainda superam os riscos, quando usado na dose de 90 mg/dia. No entanto, recomendou atualizao do texto da bula, incluindo [o uso contra-indicado em pacientes hipertensos com presso arterial acima de 140/90 no controlada] no item contra-indicaes.7 No Brasil, a Anvisa tomou medidas regulatrias aps reviso dos achados de segurana dos antiinamatrios no esterides inibidores da COX-2, entre as quais esto:8  cancelamento do registro do lumiracoxibe, por entender que os riscos do frmaco, incluindo as reaes adversas hepticas graves, superam os benefcios no tratamento das indicaes estudadas. Para esta deciso tambm foram levados em considerao: i. eccia teraputica equivalente aos demais AINE, incluindo os inibidores seletivos da COX-2; ii. diculdade de estabelecimento de um perl de segurana cardiovascular que dira substancialmente dos demais inibidores de COX-2 e; iii. ocorrncia de outros achados, incluindo hemorragias retais;  cancelamento do registro da apresentao de 120 mg do etoricoxibe, levando-se em considerao que os riscos desta dose superam seus benefcios e adequao de texto de sua bula quanto aos aspectos: indicaes, contra-indicaes, advertncias e precaues, notadamente quanto aos aspectos pressricos;  restrio da utilizao do parecoxibe (Bextra, Pzer) para ambiente hospitalar, pelos riscos inerentes da classe teraputica em questo e pela ausncia de demonstrao de benefcio gastrintestinal, adequao das indicaes e tempo de uso;  reclassicao dos inibidores de COX-2, de venda sob prescrio mdica para venda sob reteno de receita mdica (receiturio C1 da Portaria N 344).

Referncias
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Dia-a-Dia
SI n 382/2008
PERGUNTA
Formulaes de heparina subcutnea podem ser administradas por via intravenosa? para injeo.4 Conforme dados de literatura especca, nenhum destes excipientes incompatvel com a administrao por via IV.5 No obstante, ao se decidir pelo uso da heparina SC pela via IV, deve-se levar em considerao a diferena na concentrao de heparina sdica entre tais produtos, para evitar superdoses; a formulao para administrao SC quatro vezes mais concentrada que a destinada administrao IV.

RESPOSTA
Heparina sdica um anticoagulante para administrao parenteral, disponvel em duas apresentaes no Brasil: i. soluo para administrao intravenosa (IV), 5.000 UI/mL e; ii. soluo para administrao subcutnea (SC), 20.000 UI/mL.1 A soluo mais concentrada de heparina deve ser administrada pela via SC,2 pois a aplicao de menor volume por esta via reduz a extenso de efeitos locais como hematomas. O fabricante do produto Liquemine (Roche), por exemplo, no recomenda a aplicao da heparina SC por via IV, ou vice-versa, devido s diferenas na concentrao e composio das formulaes de cada via.3 Contudo, segundo a bula do produto Liquemine para uso SC, os excipientes da formulao so: pirossulto de sdio puro, hidrxido de sdio, cido clordrico e gua

Referncias
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