TRATAMENTO DA ESCLEROSE MLTIPLA III. Diretrizes baseadas em evidncias e recomendaes Marco Aurlio Lana-Peixoto, Dagoberto Callegaro, Marcos Aurlio Moreira, Gilberto Belisrio Campos, Paulo Eurpedes Marchiori, Alberto Alain Gabbai, Luiz Alberto Bacheschi, Walter Oleschko Arruda, Paulo Diniz da Gama, Alton Souza Melo, Fernando Coronetti Gomes da Rocha, Angelina Maria Martins Lino, Maria Lcia Brito Ferreira, Luiz Atade Jnior, e demais participantes da Reunio do Consenso sobre Tratamento da Esclerose Mltipla do Comit Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Mltipla (BCTRIMS)* RESUMO Em razo dos avanos no conhecimento da esclerose mltipla (EM), dos novos critrios diagnsticos e ensaios teraputicos publicados, a atualizao e expanso das diretrizes para orientao do neurologista brasileiro em relao ao tratamento da EM se tornam necessrias. O Consenso Expandido do BCTRIMS enfatiza a individualizao do tratamento a critrio do neurologista, e a necessidade de informao do paciente quanto aos potenciais benefcios e riscos das drogas, assim como do Consentimento Informado e compromisso de realizao de controles peridicos. Na ausncia de evidncias cientficas favorecendo uma determinada droga o mdico deve considerar o custo diferencial dos imunomoduladores ao fazer sua opo teraputica. As vrias situaes clnicas e os diferentes agentes modificadores da doena, assim como as outras intervenes teraputicas de eficcia no tratamento so consideradas luz das classes de evidncias cientficas e dos tipos de recomendao, aceitos pela comunidade cientfica internacional. O Consenso Expandido do BCTRIMS pode servir de modelo para outros pases em desenvolvimento. PALAVRAS-CHAVE: esclerose mltipla, tratamento, recomendaes, imunointerveno. The BCTRIMS Expanded Consensus on treatment of multiple sclerosis: III. Evidence and recommendation- based guidelines ABSTRACT There has been unprecedented advances in knowledge of multiple sclerosis (MS) in the last few years. A new set of criteria for its diagnosis and a bunch of recent clinical trials with disease-modifying agents (DMA) have been published. All of that has made it necessary to update and expand the previous consensus for MS treatment as formulated by the Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (BCTRIMS) two years ago. The BCTRIMS Expanded Consensus emphasizes the need to (1) consider MS treatment on an individual basis; (2) educate patients about the potential benefits and risks of treatment; (3) monitor drugs side effects; (4) have a signed Informed Consent Form; (5) consider the relative cost of the drug. The various clinical possibilities and the indications of the DMA and other immunointerventions are considered according to classes of evidences and types of recommendations. The BCTRIMS Expanded Consensus on Treatment of MS may turn out to be a model to other developing countries. KEY WORDS: multiple sclerosis, treatment, recommendation, immunointervention. Participantes da Reunio do Consenso Expandido do BCTRIMS para Tratamento da Esclerose Mltipla (So Paulo, 27 de abril de 2002): Alton Souza Melo (Salvador-BA), Alberto Alain Gabbai (So Paulo-SP), Angelina Maria Martins Lino (So Paulo-SP), Antnio Lcio Teixeira Jnior (Belo Horizonte-MG), Ayrton Gomes da Fonseca Filho (Vitria-ES), Bianca Etelvina Santos de Oliveira (So Paulo-SP), Carla Vieira Stella (Campinas-SP), Carlos Alberto de Almeida Boer (Londrina-PR), Carlos Antnio Silveira Pagliuso (So Paulo-SP), Carlos Otvio Brando (Campinas-SP), Carolina Reis Arajo (Belo Horizonte-MG), Caroline Miranda Botelho (Belo Horizonte-MG), Clodoaldo Pirani Jnior (Campinas-SP), Dagoberto Callegaro (So Paulo-SP), Damacio Ramn Kaimen Maciel (Lon- drina-PR), Denise Sisterolli Diniz (Goinia-GO), Elizabeth Regina Comini Frota (Belo Horizonte-MG), Elza Dias Tosta da Silva (Braslia-DF), Fernanda Bahadian Bardy (Rio de Janeiro-RJ), Fernando Coronetti Gomes da Rocha (Botucatu-SP), Francisco di Biase (Barra do Pira-RJ), George Linard Silva Malveira (Campinas- SP), Gilberto Belisrio Campos (Belo Horizonte-MG), Igor Levy Reis (Belo Horizonte-MG), Jair Urbano da Silva (So Paulo-SP), Luiz Alberto Bacheschi (So Paulo-SP), Luiz Atade Jnior (Recife-PE), Luiz Carlos Coral (Florianpolis-SC), Mrcio Antnio da Silva (Campinas-SP), Marco Aurlio Lana-Peixoto (Belo Horizonte-MG), Marcos Aurlio Moreira (So Paulo-SP), Marcos Aurlio Peterlevitz (So Paulo-SP), Maria ngela Amaral Lorenti (So Paulo-SP), Maria Fernanda Mendes (So Paulo-SP), Maria Lcia Brito Ferreira (Recife-PE), Maria Sheila Guimares Rocha (So Paulo-SP), Mauro Pedro da Cunha (Maring-PR), Norton Tadeu Goulart (Santa Rosa-RS), Paulo Diniz da Gama (Sorocaba-SP), Paulo Eurpedes Marchiori (So Paulo-SP), Paulo Norberto Discher S (Florianpolis- SC), Paulo Virgolino da Nbrega (Joo Pessoa-PB), Renan Barros Domingues (Vitria-ES), Renata Parissi Buainain (So Paulo-SP), Rogrio de Rizo Morales (Uberlndia-MG), Rosana Ferreira de Rezende (Santos-SP), Sebastio Eurico de Melo Souza (Goinia-GO), Srgio Roberto Haussen (Porto Alegre-RS), Sheila Bernardino Fenelon (Uberlndia-MG), Shirley Silva Lacerda (Belo Horizonte-MG), Sidney Gomes (So Paulo-SP), Suzana Costa Nunes Machado (Florian- polis-SC), Tatiana de Oliveira Yokomizo (So Paulo-SP), Vitor Geraldi Haase (Belo Horizonte-MG), Wagner de Ges Horta (Fortaleza-CE), Walter Oleschko Arruda (Curitiba-PR), Walter Roque Teixeira (Blumenau-SC), Yara Dadalti Fragoso (Santos-SP), Yuna Ribeiro de Arajo (Braslia-DF). Recebido 19 Julho 2002. Aceito 1 Julho 2002. Dr. Marco Aurlio Lana-Peixoto - Rua Padre Rolim 769/13 o andar - 30130-090 Belo Horizonte MG - Brasil. E-mail: lanapma@uol.com.br 882 Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-B) O Comit Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Mltipla (BCTRIMS) tem entre suas finalidades, a orientao da classe mdica brasileira e de rgos go- vernamentais em relao assistncia aos portadores de esclerose mltipla (EM) no Brasil. Portanto, o desenvolvi- mento de parmetros clnicos e diretrizes, fundamenta- dos no rigor cientfico e na relevncia prtica das evidn- cias cientficas disponveis, constitui uma de suas mais im- portantes misses. Desde a publicao do Consenso do BCTRIMS 1 quanto ao uso de drogas imunomoduladoras no tratamento de EM, h dois anos, novos ensaios tera- puticos tem demonstrado, com diferentes foras de evi- dncia, efeitos das drogas modificadoras da doena. Es- tas observaes tm motivado instituies cientficas como a Federation Franaise de Neurologie 2 , a American Academy of Neurology 3 e grupos internacionais 4 a publicar anlise dos dados existentes e sugerir diretrizes para a pr- tica mdica em seus pases em relao teraputica da EM. A oportunidade da reviso e da expanso do Consen- so do BCTRIMS, at ento vigente 1 , foi ainda fortalecida pelas recentes Portarias do Ministrio da Sade 5 que fa- zem incluir para dispensao gratuita aos portadores de EM todas as drogas imunomoduladoras disponveis, res- peitados os critrios estabelecidos de avaliao dos paci- entes e de julgamento da indicao de seu uso 5 . As numerosas lacunas no conhecimento da EM, as difi- culdades em seu diagnstico, principalmente devido au- sncia de um marcador especfico, os efeitos colaterais das atuais drogas empregadas em seu tratamento assim como a indeterminabilidade do tempo de seu uso, se so- Quadro 1. Deliberaes do Painel Internacional para o Diagns- tico da Esclerose Mltipla. O diagnstico requer evidncias objetivas de disseminao espacial e temporal. Evidncias clnicas objetivas significam presena de sinais cl- nicos. A histria apenas no suficiente. A IRM pode contribuir para determinao de disseminao espacial e temporal. O LCR (presena de bandas oligoclonais no corresponden- tes aos do soro e ndice de IgG) e os PEV podem ser teis no diagnstico. As categorias diagnsticas so: EM, Possvel EM, No EM. Um surto (ataque, recorrncia, crise) refere a um episdio subjetivo ou objetivo de distrbio neurolgico, julgado por um especialista, com durao mnima de 24 horas. Os surtos so considerados como separados quando h in- tervalo mnimo de 30 dias entre seus incios. Os critrios de disseminao no espao atravs da IRM so os definidos por Barkof et al. 10 e Tintor et al. 11 . Os critrios de disseminao no tempo esto delineados no Quadro 2. Quadro 2. Critrios de disseminao temporal pela imagem por ressonncia magntica. 1. Primeira IRM feita trs ou mais meses aps o evento clnico: a. Presena de leso com realce ao gadolneo (Gd) (desde que em local diferente) preenche critrio b. Se no h leso Gd+: repetir IRM trs ou mais meses depois. Uma nova leso em T2 ou uma leso Gd+ preenche critrio 2. Primeira IRM feita menos que trs meses aps o evento clnico: a. Repetir IRM trs ou mais meses aps o evento. Se neste se- gundo exame houver leso Gd+ o critrio est satisfeito. b. Se no houver leso Gd+ uma terceira IRM deve ser ainda realizada, pelo menos trs meses mais tarde. Uma nova leso em T2 ou uma leso Gd+ suficiente para preencher critrio Quadro 3. Drogas e intervenes de eficcia na esclerose mltipla. Adrenocorticotrofina (ACTH) e corticoesterides Drogas imunomoduladoras Acetato de glatirmer (Copaxone) Interferon beta 1a (Avonex) Interferon beta1a (Rebif) Interferon beta 1 b (Betaferon) Drogas imunossupressoras Azatioprina Ciclofosfamida Methotrexate Mitoxantrone Imunoglobulina humana endovenosa Plasmafrese Transplante autlogo de clulas tronco mam s limitaes metodolgicas dos vrios ensaios teraputicos realizados, principalmente a falta de unifor- midade dos critrios de incluso e as falhas das anlises estatsticas de seus resultados 3 . Estas importantes limita- es so algumas das razes que justificam extrema pru- dncia do neurologista em sua deciso quanto ao incio do tratamento e a seleo do agente a ser prescrito. No me- nos importante, pelo menos em termos de sade pblica, o elevado custo financeiro destes agentes, fazendo com que seguros de sade e governos, mesmo em pases desen- volvidos, imponham regras e limites sua dispensao 2 . Em artigos acompanhantes, os principais ensaios tera- puticos usando drogas imunossupressoras, imunomo- duladoras e outras medidas de imunointerveno so ana- lisados e classificados de acordo com a sua fora de evi- dncia cientfica. O propsito desta publicao relatar o Consenso Expandido do BCTRIMS, aprovado na Reunio do Con- senso de Tratamento da Esclerose Mltipla, em So Paulo, Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-B) 883 nos dias 26 e 27 de abril de 2002. Este Consenso Expandi- do formula, com base nas classes de evidncias cientficas aceitas pela comunidade internacional 6,7 , nas caractersti- cas vigentes da poltica de sade do pas, e em princpios definidos pela Organizao Mundial de Sade 8 recomen- daes prticas aos neurologistas brasileiros em relao abordagem e ao tratamento atual da EM. A importncia da esclerose mltipla no Brasil A EM doena inflamatria desmielinizante do siste- ma nervoso central (SNC) acometendo predominantemen- te adultos jovens e trazendo consigo, em adio ao sofri- mento individual e familiar, grande sobrecarga econmi- ca sociedade, devido perda de fora de trabalho, a seu curso prolongado e ao elevado custo do tratamento. Embora a distribuio e a caracterizao clnica da EM no Brasil ainda no sejam bem conhecidas, recentes estu- dos de prevalncia no municpios de So Paulo 9 e Belo Ho- rizonte 10 revelaram taxas de 15/100.000 habitantes e 18/ 100.000 habitantes. Considerando que estes municpios possam refletir caractersticas tnicas e geogrficas simi- lares a toda regio Sudeste do Brasil, a estimativa do nme- ro de pacientes portadores de EM vivendo nesta regio do pas supera o nmero absoluto de vrios pases europeus. A avaliao dos custos da doena difcil devido a uma srie de variveis, como diferenas de prevalncias em vri- as regies, curso clnico heterogneo e diferenas qualita- tivas e quantitativas das intervenes mdicas. Custos dire- tos incluem despesas com hospitalizaes, medicamentos, honorrios mdicos e de pessoal paramdico, enquanto cus- tos indiretos refletem faltas ao trabalho, perda de emprego, custos de servios sociais e previdencirios. Nos Estados Unidos o custo anual mdio por paciente de cerca de 55.000 dlares, sendo que as novas drogas imunomodu- ladoras tem um custo anual estimado de 20.000 dlares 11 . O custo da EM durante a vida de um paciente foi calculado em 1994, como sendo de 2,5 milhes de dlares 11 . Em nosso meio no h informaes a respeito do custo da EM. No entanto, o gasto com as drogas imunomodu- ladoras para o tratamento da EM consome parcela signi- ficativa do oramento das Secretarias de Sade dos Esta- dos destinado compra de medicamentos. Em Minas Ge- rais a Secretaria de Sade gastou no ano de 2001 R$ 4.683.780,00 em medicamentos imunomoduladores para EM (8,54% do oramento para compra dos 38 itens de Medicamentos Excepcionais Portaria SAS/MS N o 341 de 22/08/2001). (Dados fornecidos pela Coordenadoria de As- sistncia Farmacutica da Secretaria de Sade do Estado de Minas Gerais). Os critrios diagnsticos da esclerose mltipla Desde 1983 quando os critrios do Comit de Poser 12 foram publicados um grande avano na compreenso da EM foi registrado principalmente devido ao uso da ima- gem por ressonncia magntica (IRM). Em 2000 um Painel Internacional para o Diagnstico da Esclerose Mltipla 13 decidiu criar novos critrios diag- nsticos, incluindo a IRM como mtodo auxiliar e definin- do critrios de diagnstico da forma progressiva prim- ria. As principais deliberaes do Painel esto dispostas no Quadro 1. O Painel Internacional adotou os critrios Barkhof e col. 14 e de Tintor e col. 15 para definio de disse- minao espacial pela IRM e estabeleceu critrios de dis- seminao temporal pela IRM (Quadro 2). As vrias possibi- lidades de apresentao clnica e os requisitos para o diag- nstico da EM esto delineadas na Tabela 1. Classificao das formas evolutivas da esclerose mltipla A EM pode evoluir de diferentes maneiras. Em 1996, Lublin e col. 16 definiram atravs de um consenso interna- cional as formas de evoluo da doena. A forma recorren- te-remitente (EMRR) evolui em surtos bem individuali- zados que deixam ou no sequelas, no havendo progres- so dos dficits entre os surtos. A forma secundariamente progressiva (EMSP) se caracteriza por uma fase preceden- te de recorrncias e remisses seguida de progresso dos dficits sem surtos, ou com surtos subjacentes (forma secun- dariamente progressiva com surtos), havendo progresso dos dficits entre os surtos. A forma primariamente pro- gressiva (EMPP) se caracteriza desde o incio por doena progressiva evoluindo com ocasionais estabilizaes e dis- cretos perodos de melhora. A forma progressiva-recorren- te (EMPR) se caracteriza desde o incio por doena progres- siva, porm intercalada por surtos claramente objetivos, com ou sem recuperao total; perodos entre os surtos caracte- rizados por contnua progresso. A Interveno modificadora da doena Desde o estudo pioneiro de Miller e col. 17 , numerosos ensaios teraputicos tm sido conduzidos, com drogas imu- nossupressoras e mais recentemente com agentes imunomoduladores. Outros mtodos de tratamento inclu- indo plasmafrese e transplante autlogo de clulas tronco tm sido avaliados. O Quadro 3 relaciona as drogas e inter- venes, atualmente disponveis, que se mostraram de al- guma eficcia no tratamento da EM. Os agentes imunomoduladores foram incorporados ao arsenal teraputico na EM aps o estudo inicial do interferon beta-1b (Betaferon) realizado pelo INFB Study Group 18 , em 1993. Posteriomente ensaios teraputicos com interferon beta-1a (Avonex 19-21 e Rebif 22,-23 ) e acetato de glatirmer (Copaxone) 24-26 demonstraram semelhante eficcia na re- duo da taxa de surtos. Estes agentes tem diferentes ori- gens, caractersticas biolgicas, vias e frequncias de admi- nistrao, e efeitos adversos (Tabela 2). Os efeitos do interferon beta se devem (1) a diminui- o da produo de interferon gama, aumento da produ- o da interleucina 10, e diminuio da relao TH1/TH2; (2) diminuio da permeabilidade da barreira hematoence- flica, por ao sobre as molculas de adeso e meta- loproteases; e (3) efeito sobre as clulas gliais 27 . Por outro lado, a ao teraputica do acetato de glatirmer princi- palmente devida expanso de clulas Th2-especficas com propriedades imunoreguladoras 28 . 884 Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-B) Tabela 1. Critrios diagnsticos da esclerose mltipla (Painel Internacional). Nenhum, desde que no haja nenhuma explicao melhor para o quadro clnico Disseminao espacial pela IRM a ; ou ento 2 ou mais leses cerebrais IRM (ou 1 no crebro e 1 na medula) junto a LCR positivo; ou ento aguardar outro surto clnico Disseminao temporal pela IRM b ou aguardar outro surto clnico 1) Disseminao espacial pela IRM a , ou ento 2 ou mais leses IRM e LCR positivo junto a 2) Disseminao temporal pela IRM b ou aguardar outro surto clnico LCR positivo, junto a: 1) Disseminao espacial pela IRM demonstrada por 9 ou mais leses cere- brais em T2, ou por 2 ou mais leses medulares, ou por 4-8 leses cere- brais e uma medular; ou por anormalidade tpica do PEV associada a 4-8 leses cerebrais, ou < 4 leses cerebrais e 1 medular 2) Disseminao temporal demonstrada pela IRM b ou por progresso conti- nuada por 1 ano 2 ou mais 1 2 ou mais 1 (Sndrome clnica isolada) 2 ou mais 2 ou mais 1 1 Requisitos adicionais para o diagnstico Leses objetivas Surtos (ataques) Progresso insidiosa sugestiva de EM (Forma primria progressiva) a Disseminao espacial pela IRM conforme os critrios de Barkhof et al. e de Tintor et al. b Disseminao temporal pela IRM conforme delineado no Quadro 2. Tabela 2. Caractersticas das drogas imunomoduladoras na esclerose mltipla. MUI,milhes de unidades internacionais; EMRR,esclerose mltipla recorrente-remitente; EMSP, esclerose mltipla secundariamente progressiva; * Secreta- ria de Sade do Estado de Minas Gerais. Polipeptdeo sinttico 20 mg Subcutnea Diria EMRR Hipersensibilade droga Reaes locais Ovrio de hamster 22 g (6 MUI) 44 g (12 MUI) Subcutnea 03 vezes por semana EMRR Idem Idem Ovrio de hamster 30 g (6 MUI) Intramuscular 01 vez por semana EMRR Idem Idem Escherichia coli 8 MUI (250 g) Subcutnea Dias alternados EMRR EMSP com surtos Gravidez Depresso grave Idias suicidas Epilepsia no controlada Insuficincia heptica Hipersensibilidade droga ou albumina humana Reaes locais, sndrome gripal, aumento da espasticidade, linfopenia, depresso, idias suicidas Origem Dose Via de administrao Frequncia de administrao Indicao Contraindicaes Efeitos adversos Acetato de Glatirmer Copaxone IFN 1a Rebif IFN 1a Avonex IFN1b Betaferon Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-B) 885 O CONSENSO EXPANDIDO PARA O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MLTIPLA Com base na anlise das classes de evidncias e dos tipos de recomendao dos vrios ensaios teraputicos at aqui publicados (vide os artigos acompanhantes), di- retrizes de conduta podem ser delineadas para diferentes situaes clnicas. Estas diretrizes sero periodicamente revistas e modificadas a medida que novas evidncias cien- tficas sobre o tratamento da EM estiverem disponveis. 1. Quem deve tratar a EM O tratamento da EM deve ser conduzido exclusivamen- te por mdico neurologista com experincia na rea e em centros mdicos com recursos para estabelecimento do diagnstico diferencial. O uso dos critrios diagnsticos do Painel Internacional 13 e a classificao das formas evolutivas da doena segundo Lublin e col. 16 so forte- mente recomendados. 2. O tratamento dos surtos Os surtos da EM podem ser tratados com pulsoterapia de metilprednisolona endovenosa para acelerar a recuperao funcional. (Evidncias Classes I e II e Recomendao Tipo A). 3. O tratamento da forma recorrente-remitente 3.1. A deciso quanto ao incio do tratamento deve ser julgada individualmente considerando que (1) o benefcio das drogas imunomoduladoras na EM modesto; (2) as medidas das taxas de recorrncia e de gravidade da doena usadas nos ensaios teraputicos tem relao incerta com a incapacidade causada pela doena a longo prazo; (3) no h dados que mostram que o tratamento modifica o tem- po para desenvolvimento da forma secundariamente pro- gressiva; (4) alguns pacientes desenvolvero importantes efei- tos colaterais das drogas; e (5) alguns pacientes tm curso be- nigno mesmo sem usar qualquer teraputica especfica. 3.2. aceitvel no iniciar tratamento com imunomo- duladores em pacientes com surtos muito brandos e infrequentes, recomendando-se, no entanto, que nestes casos a deciso deva ser reavaliada anualmente, ou quan- do houver modificao do quadro clnico. 3.3. O tratamento com imunomoduladores pode ser considerado: (1) Aps uma primeira crise desde que o diag- nstico de EM seja estabelecido pela presena de disse- minao espacial e temporal conforme definidas pelo Pa- inel Internacional 13 . (2) Em pacientes com EMRR; (3) Em pacientes com EMSP e presena de surtos (Evidncia Clas- se I e Recomendao Tipo A). 3.4. Antes da prescrio dos agentes modificadores da doena, o paciente (e por vezes seu cuidador) deve ser infor- mado quanto aos potenciais benefcios e riscos do trata- mento e assinar Termo de Consentimento Informado 5 . 3.5. O paciente deve se submeter a avaliaes peridi- cas, incluindo exame hematolgico e da funo heptica. 3.6. No h imunomodulador de escolha. O acetato de glatirmer e os interferons beta-1a e beta-1b podem ser pres- critos para pacientes com EMRR, a critrio do mdico neuro- logista assistente (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo A). 3.7. Na ausncia de evidncias favorecendo o uso de um determinado imunomodulador o custo do tratamen- to deve ser considerado. 3.8. H conflito dos resultados dos estudos da relao entre as doses do interferon beta-1a (Rebif) e beta-1a (Avonex) e a resposta teraputica (Evidncias Classes I e II). 3.9. A via de administrao dos interferons beta no parece de importncia em sua eficcia (Evidncia Classe II e Recomendao Tipo B). 3.10. Os interferons beta administrados por via subcu- tnea podem apresentar maior antigenicidade e portanto, maior produo de anticorpos. No h evidncias que o acetato de glatirmer induza a produo de anticorpos neutralizantes. 3.11. Os efeitos biolgicos dos anticorpos neutralizantes so ainda incertos, mas sua presena pode estar relaciona- da reduo de eficcia da droga (Recomendao Tipo C). 3.12. A utilidade clnica da dosagem dos anticorpos neutralizantes desconhecida (Recomendao Tipo U). 3.13. As mulheres em idade gestacional, em uso de interferon beta, devem usar meios anticoncepcionais segu- ros, e a medicao deve ser interrrompida em caso de pla- nejamento de gestao. Efeitos nocivos do acetato de glatirmer na gestao no foram encontrados em animais. Os efeitos dos agentes modificadores da doena sobre o aleitamento no so conhecidos (Recomendao Tipo U). 3.14. O agente imunomodulador no deve ser inter- rompido durante o tratamento de um surto da doena. 3.15. aceitvel em situaes especiais a prescrio de asso- ciao de drogas imunomoduladoras e imunossupressoras. 3.16. O tratamento deve ser continuado por prazo inde- terminado a menos que haja evidncias de sua ineficcia, de efeitos colaterais intolerveis ou de riscos em sua continuao. 4. O tratamento das formas progressivas 4.1. O interferon beta-1b til na EMSP com surtos (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo A). Sua eficcia na forma EMSP sem surtos incerta (Recomendao Tipo U). 4.2. O mitoxantrone pode ser til na forma agressiva da EM caracterizada por surtos frequentes, aumento mnimo de dois pontos no EDSS em um ano, e presena de leses com realce de gadolneo IRM. 2 (Evidncias Classes II e III). 4.3. possvel que o methotrexate modifique favoravel- mente o curso da EMSP (Evidncia classe I e Tipo de Reco- mendao C). 4.4. Nenhuma droga se mostrou eficaz no tratamen- to da EMPP at o presente. 886 Arq Neuropsiquiatr 2002;60(3-B) 5. O emprego de outros agentes e mtodos teraputicos 5.1. A azatioprina pode reduzir o nmero de surtos (Evidncias Classe I e Classe II; Recomendao tipo C). Seu efeito sobre a progresso da incapacidade no foi demons- trado (Recomendao Tipo U). 5.2. A cladribina parece no modificar favoravelmente o nmero de surtos ou a progresso da incapacidade (Evi- dncia Classe II e Recomendao Tipo C). 5.3. A ciclofosfamida no parece modificar o curso da forma progressiva da EM (Evidncia Classe I e Recomenda- o Tipo B). Pacientes jovens podem se beneficiar com tra- tamento por pulso endovenoso seguido de administrao peridica (Evidncia Classe III e Recomendao Tipo U). 5.4. A ciclosporina pode ter algum benefcio na forma progressiva da EM (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo C). No entanto, a relao risco/benefcio, considerando a frequente nefrotoxicidade e outros efeitos adversos, torna seu uso inaceitvel (Recomendao Tipo B). 5.5. A imunoglobulina endovenosa pode reduzir a in- tensidade e o nmero de surtos (Evidncias Classes I e II e Recomendao Tipo C), mas parece ser de pouco benefcio na progresso da doena (Recomendao Tipo C). 5.6. A plasmafrese se mostrou de pouco valor no tra- tamento da EM (Evidncias Classe I, Classe II e Classe III, Recomendao Tipo A). 5.7. O transplante autlogo de clulas tronco um mtodo recente de tratamento das formas graves da doen- a cuja eficcia ainda incerta (Evidncia Classe IV e Reco- mendao Tipo U). REFERNCIAS 1. 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