Imunologia 2001/2002 Prof.

Doutor Jos Cabeda

MECANISMOS DE
AUTO-IMUNIDADE E
DOENAS AUTO-
IMUNES
Profa. Cleonice Alves de Melo Bento
Departamento de Microbiologia e Parasitologia
IB/UNIRIO
UNIRIO
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Doenas Autoimunes
UNIRIO
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Figure 13-6
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Figure 13-8
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Doenas Auto-Imunes
Definio: Distrbios causados pela resposta
imune
Etiologia: Falha da auto-tolerncia
Falha da Auto tolerncia
Falha da Tolerncia Central em T cell Falha da Tolerncia Perifrica Falha de Tolerncia central em B cell
Quebra da Anergia Funcional Supresso de Clulas Reguladoras Defeitos na Deleo por Apoptose
UNIRIO
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Figure 13-16
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Figure 13-18
Doenas auto-imunes por defeitos genticos
1- No expresso de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4:
doenas auto-imunes sistmicas;
3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na
trato intestinal.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos;
5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;
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Deleo clonal
As clulas T se formam no timo, mas a maioria morre,
no chegando periferia
98% das clulas morrem no timo sem induzirem inflamao,
ou aumento do tamanho do timo (os macrfagos tmicos
fagocitam os timcitos apoptticos)
Timo de
ratinho
1-2 x 10
8
timcitos
5 x 10
7
/dia 2 x 10
6
/dia
UNIRIO
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Figure 13-9
Papel da expresso de diferentes protenas perifricas pelo gene
AIRE expresso em clulas dendrticas que migram para o timo
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Doenas auto-imunes e os linfcitos T
reguladores de origem tmica
So clulas que demoram at 3 dias para deixar o timo do
neonato;
So fenotipicamente definidas como: T CD4
+
CD25
+
FoxP3
+
CTLA-4(intracelular)
+
;
Mecanismo de ao: inibem as respostas antgenos
especficas;
Especula-se: envolvimento do TGF- de membrana e/ou
liberao de IL-10 e TGF- .
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Figure 13-18
Doenas auto-imunes por defeitos genticos
1- 1- No expresso de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4:
doenas auto-imunes sistmicas;
3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na
trato intestinal.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos;
5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;
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UNIRIO
Deficincia na expresso do CTLA-4 ou Fas (CD95) ou no Fas-L (CD95L)
CTLA-4 (T cell)

B7 (APC)

Ativao do ITIM da
cauda citoplasmatica do
CTLA-4

Inibio da cascata de
ativao intracelular das
clulas T ativadas pelas
APC

ANERGIA das T cells

APOPTOSE
(AICD)
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Figure 13-18
Doenas auto-imunes por defeitos genticos
1- 1- No expresso de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenas
auto-imunes sistmicas;
3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na
trato intestinal e sistmica.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos;
5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;
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Diferenciao dos linfcitos T CD4 clssicos
TH0
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6
IL-10, TNF-, INF-
IL-12, IL-18
IL-15, INF-
IL-4, IL-5, IL-6
TGF- + IL-2
IL-10
TH1
TH2
Tr-3 (TH3)
Tr-1
RIC
RIH
RIS
RIR
MUCOSA
IgA
Cortisol
Estrognio
Progesterona
B cell
UNIRIO
B cell
IgE
B cell
IgG1
IgG3
B cell
IgG2 e 4
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X
Microrganismos: Patognese x Proteo
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Lactobacilos e bifidobactrias
+
receptores (tipo TOLL-like)
IL-1 e IL-8
CCL20, IL-7
Migrao e ativao
de clulas do sistema imune
Como as clulas dendrdicas (CDs)
mucinas, defensinas, etc.
Translocao bacteriana
e/ou antgenos
Linfcitos T () primitivos
diretamente ou via APC
SCF
Maturao da mucosa
intestinal
[Ags]
TGF-
IL-10
T CD4
+
reguladoras
MICROBIOTA E SISTEMA IMUNE
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Sntese e transporte de IgA transmucosa
mantidas pelas clulas Th3
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TGF-
IL-10
Ag
CD-1 (CD11b
+
)
CD-2 (CD11b
-
)
TH1, TH17
Tr1
TH3
IL-10
TGF-
Envolvimento das clulas dendrticas no fentipo
Th diferenciado
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TH0
TCD4
+
CD25
+
FoxP3 CTLA-4
+
(Clulas T reguladoras naturais)
Th1 e Th2
Th17 (IL-17, IL-22, IL-1, TNF-)
(Doenas auto-imunes)
Inibio dependente
de contato
Inibio via secreo
de IL-10/TGF-
* Potencializada pela IL-1
APC
IL-23
INDUO DAS CLULAS TH17: o modelo
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Figure 13-18
Doenas auto-imunes por defeitos genticos
1- 1- No expresso de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
clulas dendrticas que migram para o timo ou no desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expresso de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenas
auto-imunes sistmicas;
3-Defeitos na produo de IL-2 ou IL-10: doenas auto-imunes na
trato intestinal.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistmicos;
5- Protena amilide srica: Lupus eritematoso sistmico;
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Figure 13-12
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Figure 13-13
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- Fatores genticos: MHC (seleo e clulas
reguladoras);
- Psiconeuroendocrinologia: maior freqncia
em mulheres
UNIRIO
Fatores endgenos envolvidos no risco de
desenvolvimento de doenas auto-imunes
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Figure 13-20
20
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Figure 13-23
21
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Figure 13-17
13
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UNIRIO
Fatores exgenos envolvidos no risco de
desenvolvimento de doenas auto-imunes
1- Doenas infecciosas que causam uma reao de
hipersensibilidade patolgica (quebra de tolerncia,
criao de neo-antgenos; liberao de antgenos
seqestrados e reao cruzada);
2- Exposio prolongada aos raios UVAe UVB;
3- Determinados medicamentos;
4- Trauma mecnico.
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Quebra de tolerncia na periferia
UNIRIO
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Clulas Dendrticas e DAI
Clulas Dendrticas
versus outras APCs
Clulas Dendrticas
como adjuvantes
UNIRIO
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MATURAO
UNIRIO
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Migrao
UNIRIO
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Apresentao de antgeno
UNIRIO
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UNIRIO
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Imunopatognese das reaes de
Hipersensibilidade
UNIRIO
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Figure 13-31
Doenas auto-imunes mediadas pela hipersensibilidade do tipo II
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Figure 13-28
Tipo II: Anemia hemoltica auto-imune
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Figure 13-29
Tipo II: Doena de Graves
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Figure 13-30
Tipo II: Miastenia gravis
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Figure 13-5
TIPO II: ERITROBLASTOSE FETAL
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Eritroblastose fetal
UNIRIO
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Figure 13-4
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DIABETE MELLITUS
COMO EXEMPLO DE
DOENA AUTO-IMUNE
RGO-ESPECFICA
UNIRIO
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Diabetes Mellitus Dependente de
Insulina
A doena
Hipersensibilidade do Tipo IV
Infeco viral
UNIRIO
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Figure 13-34
28
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UNIRIO
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UNIRIO
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Figure 13-3
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O LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO E A
ARTRITE REUMATIDE COMO EXEMPLOS
DE DOENAS
AUTO-IMUNE SISTMICAS
UNIRIO
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LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO
Doena auto-imune sistmica
Fatores Genticos
Fatores No Genticos
Fatores Imunolgicos
UNIRIO
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UNIRIO
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LUPUS: A DOENA
Lpus: doena auto-imune multi-sistmica cuja a
fisiopatogenia caracterizada por um resposta TH2
UNIRIO
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UNIRIO
Leso glomerular em lupus
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Imunopatognse do lupus
Processo auto-imune:
Clulas dendrticas.
Clulas T e B auto-reativas.
Auto-anticorpos anti-DNA e anti-
nucleoprotenas.
Deposio de imunocomplexos.
UNIRIO
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ARTRITE REUMATIDE: a imunopatognese
Artrite reumatide
Doena auto-imune
Com base TH1
UNIRIO
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TRATAMENTO
Tratamentos atuais
Tratamentos promissores
UNIRIO
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Tratamento de doenas autoimunes
Supresso inespecifica do S.I.
Corticoesteroides; azatioprina; ciclofosfamida
Ciclosporina A, FK506 (inibem apenas celulas T
activadas)
Timectomia
Plasmaferese (beneficio de curta durao)
Terapias experimentais
Induo de tolerncia com antignios orais
Terapia com anticorpos monoclonais
UNIRIO
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UNIRIO
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Figure 13-24