PONTIFCIA UNIVERSIDADE CATLICA DE CAMPINAS

CENTRO DE CINCIAS DA VIDA

FACULDADE DE FARMCIA






BRUNO CAIQUE RIBEIRO DE ALMEIDA NASCIMENTO
VERNICA CORRA PAIVA











PRODUTO QUIMICO: DIOXINA
























CAMPINAS
2014


BRUNO CAIQUE RIBEIRO DE ALMEIDA NASCIMENTO
VERNICA CORRA PAIVA








PRODUTO QUIMICO: DIOXINA





Trabalho de curso apresentado como
exigncia pela disciplina de Toxicologia, do
curso de Cincias Farmacuticas, do Centro
de Cincias da Vida da Pontifcia
Universidade Catlica de Campinas.
Orientador: Prof Rafael Lanaro.

















PUC-CAMPINAS
2014



SUMRIO

1 Introduo ............................................................................................................................... 4
2 Usos e Fontes de Exposio..................................................................................................... 6
3 Toxicocintica .......................................................................................................................... 8
3.1 Absoro ........................................................................................................................... 8
3.2 Distribuio ...................................................................................................................... 8
3.3 Biotransformao ............................................................................................................. 8
4 Toxicodinmica ...................................................................................................................... 10
5 Efeitos Txicos ....................................................................................................................... 12
5.1 Efeitos potenciais para a sade com a exposio aguda do composto ......................... 12
5.2 Efeitos potenciais para a sade com a exposio crnica do composto ....................... 13
6 Monitorizao ambiental ...................................................................................................... 15
7 Monitorizao biolgica ........................................................................................................ 15
8 Tratamento nas intoxicaes agudas e crnicas ................................................................... 15
9. Referncias bibliogrficas ....................................................................................................... 15















1 Introduo
As dioxinas uma classe de hidrocarbonetos clorados produzidos
involuntariamente em uma srie de processos qumicos, trmicos e biolgicos.
No qual a frmula molecular formada por um ncleo central, composto
predominantemente por dois anis de benzeno ligados por um ou dois tomos
de oxignio que formam um terceiro anel central e tem como substituintes
tomos de cloro.
1
composto por um conjunto de substancias sendo 75 dibenzo-p-
dioxinas (PCDD) e 135 dibenzofuranos (PCDF), dos quais 17 so
preocupantes a nvel toxicolgico.
De todas as dioxinas, a 2,3,7,8-Tetraclorodibenzeno-p-dioxina (TCCD) ,
(figura 1) a mais txica delas pela sua potente ao carcinognica, perdendo
apenas, para a toxina botulnica (Nosek, 1993).

Figura 1 -
O nmero CAS Da dioxina 1746-01-6, sendo que este um nmero
de registro nico no banco de dados do Chemical Abstracts Service, uma
diviso da Chemical American Society. O Chemical Abstracts Service atribui
esses nmeros a cada produto qumico que descrito na literatura, sendo que
estes nmeros so atribudos cronologicamente e no tm significao
particular.
2

A aparncia da Dioxina nas formas de agulhas ou de cristais de
incolor a branco (Budavari, 1989; Lewis, 1992; Freeman, 1989).
4
Possui
elevado ponto de fuso, ligeiramente volteis.
3
O ncleo aromtico e oimpedimento estereoqumico causado pela
presena de tomos de cloro fazem com que as dioxinas sejam


termodinamicamente muito estveis e ento muito difceis de serem
transformados.So resistentes maioria dos compostos qumicos e
degradao biolgica pela maior parte dos microorganismos.
A sua solubilidade francamente solveis em solventes apolares e
praticamente insolveis em gua.
3






















2 Usos e Fontes de Exposio
A dioxina no produzida deliberadamente. Entretanto um
subproduto no intencional de processos industriais em que se utiliza ou
queima gs cloro na presena de materiais orgnicos. Provm essencialmente
de processos qumicos industriais e processos trmicos (de combusto)
especialmente quando esto envolvidas temperaturas baixas, entre 250-
350C, que favorecem a sua formao (Chang & Huang, 2000).
4

De acordo com a EPA/USA (Environmental Protection Agency-Agncia
de Proteco Ambiental dos USA), as fontes primrias da gerao de dioxinas
so os incineradores de lixo hospitalar e domstico, alm de queimas
desregradas. Fontes adicionais incluem processos industriais que empregam
cloro para fabricar produtos de consumo como a resina plstica PVC
(polivinilcloreto), agrotxicos e fbricas de celulose que utilizam cloro para
branquear a polpa para o processo de produo de papel branco.
4
Os processos de combusto de dioxinas mais relevantes por ordem
decrescente de emisso so os seguintes (Bordado, et al., 1999; Ferreira et al.,
1999; Hoekstra, 1999, UNEP, 1999):
4

incinerao de lixo municipal
incinerao de lixo hospitalar,
incinerao de lixos perigosos,
incinerao de lamas de ETARs,
queima de pneus,
combusto de produtos das indstrias de celulose,
combusto de biogs,
cremao,
regenerao de catalisadores de refinarias petrolferas,
fumo dos transportes rodovirios e fumo de cigarros,
incndios,
produo de produtos de origem mineral como manufactura do vidro, tijolo e
cimento, cermica e borracha.
Toda a populao pode estar exposta dioxina primariamente por
ingesto de alimentos, seguindo-se a inalao e contacto drmico com


produtos contendo a dioxina como uma impureza (como por exemplo
fungicidas e herbicidas).
5
Estamos constantemente sujeitos sua exposio atravs de
alimentos (mais de 95%), especialmente produtos animais, gorduras e peixe.
Os valores estimados de exposio na Europa vo desde 30 a 200 pg/dia e
nos EUA de 50pg/dia, resultando numa mdia de 4 a 6 ppt no tecido humano.
5
Uma vez que as dioxinas so lipossolveis e muito pouco susceptveis
degradao, elas acumulam-se no topo da cadeia alimentar e especialmente
nos alimentos mais ricos em gorduras, sendo que a carne de vaca assume
particular relevncia.
5
As caractersticas apolares deste composto permitem a passagem, em
grandes quantidades, quer pela via placentria quer mamria.
A melhor forma de evitar a exposio dioxinas reduzindo ou eliminando o
consumo de carne e produtos lcteos, adaptando uma dieta vegetariana . Os
nveis de dioxina no sangue de vegetarianos so muito inferiores ao da
populao em geral.
5
A bioacumulao deste composto relativamente lenta nos
organismos terrestres, a no ser em locais onde acontecem acidentes
industriais.
5
Devido sua grande disperso no ambiente todos ns temos algum
nvel deste composto no organismo, podendo ser encontrados no sangue,
tecido adiposo, placenta e leite materno.
5






3 Toxicocintica
3.1 Absoro
Dependendo da via de exposio a absoro da dioxina ser diferente.
Atendendo a que absoro pela via oral mais significativa, apenas temos
dados relativos a esta.
Como a gordura eficientemente absorvida pelo trato gastrointestinal,
a dioxina administrada numa matriz gordurosa de esperar que passe
facilmente para o sangue.
Num estudo em que dioxina foi administrado em leo vegetal a um
voluntrio, verificou uma absoro maior que 87%, que comparvel com a
quase completa absoro de dioxinas em lactentes atravs do leite materno.
Porem em matriz mais complexas como a dieta, apenas 50-60% de dioxina foi
absorvido.
3.2 Distribuio
Aps absoro pelo trato gastrointestinal, a TCDD entra na linfa sobre
a forma de quilomicrons. Uma vez no sangue so rapidamente absorvidos para
fgado e tecido adiposo (74 a 81% da dose administrada) sob a forma de VLDL,
LDL e HDL.
Distribuindo-se ainda pela pele, msculo e tecido adiposo.
A dioxina distribuda entre plasma/sangue e tecido adiposo por partio
lipdica.
3.3 Biotransformao
Alguns estudos em animais sugeriram que a maior parte da dioxina
administrada persiste na forma no metabolizada no fgado, sugerindo que a
sua toxicidade devido ao composto e no aos seus metabolitos.
Alguns estudos metablicos em vrias espcies animais mostraram
que a dioxina forma monohidroxi, dixidroxi e monometoxi metabolitos. A
administrao destes metabolitos em porquinhos-da-ndia demonstrou que so
pelos menos 100 vezes menos txicos que a TCDD.
Nos roedores as principais reaes de metabolismo so hidroxilao,
conjugao e desalogenao. Reaes semelhantes foram encontradas in vitro


em fgado humano, metabolizadas por citocromoP450.
3.4 Excreo
Nos roedores a excreo quase exclusivamente pela via biliar, sendo
a excreo urinria uma menor via de eliminao.
Cerca 70-90% da dioxina eliminada nas fezes na forma no metabolizada,
sendo a principal via de eliminao nos humanos.
Eliminao de dioxinas nos humanos mais lenta que nos roedores. A
eliminao da substancia depende da composio corporal, sendo que a taxa
de eliminao diminui significativamente com o aumento da gordura corporal.
O tempo de semi-vida deste composto varia desde os 5 aos 11 anos,
sendo estes dados obtidos de estudos em adultos voluntrios e adultos com
exposio involuntria e relevante dioxina.
Relativamente ao gnero a mulher tem outras vias de eliminao ao contrrio
dos homens, uma vez que tambm podem excretar o composto no
metabolizado para o feto atravs da placenta e para o lactente atravs do leite
materno.
Uma dieta rica em fibras, clorofila ou uma alga verde (Chlorella), pode
aumentar a excreo de dioxinas.


4 Toxicodinmica
A ameaa da dioxina para a sade humana est para alm de qualquer
dvida, mas o nvel do seu perigo ainda indefinido.
O composto modula receptores para glucocorticoides, prolactina,
tiroxina, lipidos de baixa densidade e estrogenios, actuando como agonista dos
receptores dos hidrocarbonetos aromticos.

O AhR existe a nvel celular, no citosol na forma de complexo
tretramrico, que consiste na subunidade AhR (receptor dos hidrocarbonetos
aromticos), um dmero de hsp90 e na protena XAP2 (associada ao vrus de
hepatite B X). Outro fator requerido para estabilidade deste complexo p23.
Depois de entrar na clula por difuso passiva a dioxina liga-se ao
hsp90/XAP2/p23 associado ao receptor Ah, iniciando uma transformao
conformacional que resulta num aumento da afinidade para o DNA e numa
menor dissociao do ligando. Este evento vem associado com a translocao
para o ncleo do complexo ativado, resultando na troca do hsp90/XAP2/p23
pelo ARNT (translocador nuclear do receptor dos hidrocarbonetos aromticos),
formando um dmero ativo que atua ao nvel da transcrio. Este heterodmero
reconhece uma sequencia especifica de DNA: 5-GCGTG-3, sendo chamado
de elemento de resposta s dioxinas, que est localizado na regio promotora
de vrios genes, que codifica para determinadas enzimas metabolizadoras de


vrios xenobiticos (como por exemplo CYP1A1). Alem da induo destas
enzimas metabolizadoras, este heterodmero medeia outros efeitos biolgicos
da dioxina, incluindo a teratognese, imunossupresso, promoo de tumores;
afetando principalmente a pele, fgado e sistema nervoso.





Um dos mecanismos de ao melhor conhecidos, pelo qual os hidrocarbonetos
clorados exercem a sua ao txica, ao nvel celular atravs da ligao ao
receptor Ah ( uma protena citoslica), tambm conhecido como o receptor das
dioxinas . A ligao a estes receptores o passo determinante para
desencadear a toxicidade e os efeitos bioqumicos das dioxinas.
Os receptores Ah parecem ter duas funes principais: mediao dos efeitos
txicos de compostos xenobioticos e um papel fisiolgico no desenvolvimento e
funo de rgos. Esses receptores j foram detectados em vrias espcies e
rgos tais como os pulmes, fgado, timo e glndulas supra-renais.












5 Efeitos Txicos
Os sintomas clnicos podem variar em funo da exposio a este composto:
5.1 Efeitos potenciais para a sade com a exposio aguda do
composto
Causa sensao de queimadura nos olhos, nariz e garganta.

Sistema cardiovascular: aterosclerose e enfarte de miocrdio, no entanto estes
no tm sido completamente relacionados com a TCDD.
Sistema respiratrio: Dispneia pode ser verificada.

Sistema nervoso: Neuropatia perifrica com desregulao sensorial e fraqueza
nas extremidades inferiores, neuropatia central, alterao no estado mental,
dores de cabea e tonturas

Sistema gastrointestinal: Dor no quadrante superior direito, anorexia, nuseas e
vmitos. A nvel heptico h induo de enzimas, aumento dos testes de
funo heptica (exemplo: aumento da gama-glutamiltransferase), fibrose e
hepatomegalia.
Sistema genitourinrio: Alteraes no tracto urinrio podem ser consequncia
da exposio, cistite hemorrgica auto-limitada tem sido verificada.

Dermatolgico: Comea por uma reaco inflamatria nas reas expostas, com
fotosensibilidade seguido do desenvolvimento de cloracne (sintomas como
rubor, prurido e edema podem ocorrer semanas ou meses antes das erupes
aparecerem, e podem durar desde meses a 15anos)
Sistema musculo-esqueltico: mialgia

Sistema endcrino: Dioxinas afectam vrios sistemas hormonais. Aps
exposio ocorreram alteraes nos testes de tolerncia glucose e diabetes
mellitus.

Psiquitricas: fadiga, instabilidade emocional, irritabilidade e nervosismo.

Sistema imunolgico: considerada imunotxica por algumas fontes.


Sistema reprodutor: Endometriose na mulher. No homem, reduo dos nveis
de andrognios, diminuio da produo do esperma e anomalias do tracto
reproduo.

Gravidez e aleitamento: baixo peso nascena, displasia ectodrmica e
defeitos no crescimento e defeitos neurolgicos tm sido associados
exposio de dioxinas, nomeadamente, inibio da sntese de testosterona,
inibio da diferenciao sexual controlada pelo SNC, diminuio da distncia
anogenital, atraso na descida testicular, diminuio da capacidade
espermatognica, diminuio do peso relativo das glndulas sexuais e
feminizao, num feto rapaz.
A TCDD acumula no leite materno e atravessa a placenta, e esta exposio
tem sido associada a deficincias neurolgicas e aumentos da TSH.[19,30]
5.2 Efeitos potenciais para a sade com a exposio crnica do
composto
A TCDD caracterizada pela EPA como um carcinognico humano, isto tem
sido associado com os sarcomas do tecido mole. A IARC (Internacional Agency
for RecearchonCancer) designa a TCDD como carcinognica classe 1, que
significa carcinognico humano reconhecido.
As dioxinas podem ser teratognicos humanos especialmente por displasia
ectodrmica e do sistema nervoso central, e ainda defeitos cardacos e no
esqueleto. [3, 30]
Evidncias de carcinogenicidade
Existem evidncias de carcinognicidade da TCDD em vrios animais, porem a
toxicidade deste composto varia substancialmente em diferentes espcies.
Estas diferenas impedem a extrapolao directa das observaes em animais
de laboratrio para humanos. [3]












Adaptado de [3]

No entanto existem alguns estudos em populaes expostas a quantidades
considerveis de TCDD, dos quais destacamos alguns exemplos:
Num acidente na Alemanha em 1953, numa fbrica que produzia
triclorofenol, um total de 247 empregados foram identificados como
envolvidos directamente ou na sequncia de actividades de limpeza,
reparao e manuteno. Foi medido a concentrao de TCDD no soro
e calculada a dose acumulada de TCDD na altura de exposio. Aps
estudo prospectivo para estudar morte e incidncia de cancro at 1992,
verificou-se que havia um aumento da taxa de mortalidade devido ao
cancro (cancro sistema digestivo e tracto respiratrio) com o aumento da
exposio ao composto. Resultados similares verificaram-se para a
incidncia de cancro.

A taxa de mortalidade nos trabalhadores entre 1955 e 1986 envolvidos
na sntese e formulao de fenoxiherbicidas e clorofenois na Holanda
foram examinados (este estudo envolveu 2074 homens trabalhadores de
duas fabricas com probabilidade de exposio TCDD durante o
acidente industrial e operaes de limpeza). Este estudo foi aumentado
posteriormente e alargado ate 1991. A taxa de mortalidade envolvendo
todas as causas de morte e todos os cancros estava significativamente
aumentada. Nmeros excessivos de morte de cancro da bexiga, do
fgado e de linfoma de non-Hodgkin foram observados. Dividindo os
trabalhadores em trs categorias de baixo, mdio e alta exposio de
acordo com a concentrao de TCCD no soro, o risco relativo de morte
de todas as causas, todos os cancros e cancro do pulmo esto
significativamente aumentados em trabalhadores com mdia e alta
exposio e atinge o valor mais elevado no grupo de maior exposio.







6 Monitorizao ambiental
As atividades integram vrias estaes de monitorizao num raio de
10 km da unidade e incluem diversos descritores interrelacionados: ar, recursos
hdricos, biota terrestre e aqutica, rudo.
8
Os aspetos estudados na monitorizao ambiental, deve ser feita com
recolha e anlise de amostras de ar, guas, sedimentos e solos agrcolas,
medies de rudo.
8
7 Monitorizao biolgica
A monitorizao biolgica se d pela anlise do conjunto de pessoas
que foram intoxicadas num determinado espao de tempo. Novas
monitorizaes so feitas logo aps a reduo do toxicante e distanciamento
da fonte de exposio.
8 Tratamento nas intoxicaes agudas e crnicas
Primordialmente feito o distanciamento da fonte de exposio para
posteriores exames indicadores, especficos ou no, para agentes txicos.
No tratamento das intoxicaes agudas feito um monitoramento
cardiolgico, administrao de carvo ativado e, se possvel, antdotos como
frmacos antagonistas competitivos.
9. Referncias bibliogrficas
1 - http://dioxinas.upan.org.br/
2 - http://www.cetesb.sp.gov.br/userfiles/file/laboratorios/fit/Dioxinas-e-
furanos.pdf
3
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0304/Dioxinas/diox7.htm
4 -
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0304/Dioxinas/dio14.htm
http://www.cpgls.ucg.br/6mostra/artigos/SAUDE/GABRIELLA%20MAY
A%20FI%C3%9AZA.PDF


5 -
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g10_tcdd/meccarcino.html
http://www.ordembiologos.pt/Publicacoes/Biologias/Dioxinas%20--
%2001Mar01.pdf
http://www.bracad.com.br/pasta-artigo/dioxina-carcinogenica
http://www.lipor.pt/pt/residuos-urbanos/valorizacao-
energetica/monitorizacao-ambiental/