Os Inibidores da Bomba de Protes (IBP) so frmacos am-
plamente prescritos e indubitavelmente teis na prtica cl- nica. Pretendem suprimir a produo excessiva de cido clordrico de forma a ser possvel controlar o pH intragstrico nas 24 horas. Apresentam uma superioridade teraputica face aos antagonistas dos receptores da histamina H 2 e foram intro- duzidos no mercado em 1989, tratando-se por isso de fr- macos recentes. Estes frmacos apresentam perfis farmacocinticos diferen- tes, selectividades diversas e potencial de interaces de- pendente da metabolizao pelo sistema enzimtico citocromo P450. As utilizaes mais frequentes e recomendadas vo desde o tratamento de manifestaes e complicaes de doena ulcerosa pptica, doena de refluxo gastresofgico, profi- laxia da lcera de stress, dispepsia, erradicao do Helico- bacter pylori, lcera duodenal, esofagite de refluxo, tratamento sndrome de Zollinger-Ellison, entre outros. PALAVRAS-CHAVE: Inibidores da Bomba de Protes, cido clordrico, Perfil farmacocintico, Interaces, Eficcia com- parada, lceras. ABSTRACT The proton pump inhibitor (PPI) are widely prescribed drugs and undoubtedly useful in clinical practice. They suppress the excessive production of acid in order to control intragastric pH in 24 hours. They have a superior ef- ficacy compared with the antagonists of histamine H 2 re- ceptors and were introduced in 1989, this is why we consider them recent drugs. These drugs have different pharmacokinetic profiles, differ- ent selectivity and potential for interactions dependent on metabolism by Cytochrome P450 enzyme system. The most common and recommended uses are the treat- ment of the manifestations and complications of peptic ulcer disease, gastroesophageal reflux disease, for prophylaxis of stress ulcers, dyspepsia, eradication of Helicobacter pylori, duodenal ulcers, esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome treatment, among others. KEY-WORDS: Proton pump inhibitor, Acid, Pharmacokinetic profile, Interactions, Comparative effectiveness, Ulcers. 1 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO CLNICA FARMACOLGICA INIBIDORES DA BOMBA DE PROTES Estado da Arte Rita Oliveira, Ana Margarida Freitas, Teresa Aires Pereira . Farmacuticas Clnicas Servios Farmacuticos Jos de Mello Sade Com a colaborao de: Ana Rita Duarte, Joana Cruto, Marta Batista . Estagirias do Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas da Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa : : INTRODUO Os inibidores da bomba de protes (IBP), so um grupo de frmacos cuja aco principal a reduo, acentuada e mantida no tempo, da produo de cido gstrico. Esta classe de frmacos constitui a teraputica anti-secretria mais potente disponvel na actualidade, sendo de primeira linha em distrbios da secreo cida no tracto gastrintesti- nal superior devido efectividade e segurana de todos os elementos que a constituem. SECREO GSTRICA Os frmacos no criam funes, antes modificam as j exis- tentes, e a farmacologia do tubo digestivo um excelente exemplo disso mesmo. Os mecanismos reguladores da secreo e da motilidade so modulados por vrios sistemas de controlo: inervao extrnseca e intrnseca, influncias humorais extradigestivas e hormonas produzidas pelo tubo digestivo. As hormonas so libertadas na presena de nutrientes no lmen digestivo e desencadeiam a produo de cido, bicarbonato e enzi- mas necessrias digesto e absoro dos alimentos. Algu- mas destas hormonas (gastrina, colecistocinina, secretina, somatostatina, etc.) tm funes bem mais amplas e es- tabelecem conexo com o metabolismo intermedirio (ciclo de Krebs, gluconeognese, etc.). A gastrina produzida no antro gstrico em resposta a estmulos (alcalinizao do lmen, presena de protenas, distenso do antro, etc.) e promove a secreo de hidrogenies (H + ) pelas clulas pa- rietais. As clulas parietais possuem receptores para trs substncias que estimulam a produo de cido: acetilcolina (receptores M 3 ), gastrina e histamina. A Figura 1 ilustra o efeito da esti- mulao destes receptores e a consequente produo de H + que so enviados para o lmen do estmago. Da libertao de acetilcolina ou de gastrina resulta a esti- mulao de determinadas clulas que vo libertar histamina. Quando h activao dos receptores sensveis histamina (H 2 ) na clula parietal, ocorre estimulao da via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cclico (cAMP). Por outro lado, a activao dos receptores muscarnicos M 3 e dos re- ceptores sensveis gastrina origina activao da via de- pendente do clcio (Ca 2+ ). A estimulao de ambas as vias leva activao da bomba adenosina trifosfato hidrognio/potssio (ATPase), tambm designada como bomba de protes, que troca H + por ies potssio (K + ) no canalculo secretrio. Os antagonistas H 2 (ranitidina, cimetidina, etc.) inibem ape- nas a via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cclico (cAMP), deixando activa a via dependente do clcio (Ca 2+ ). Os IBP bloqueiam ambas as vias, cAMP e Ca 2+ , provocando uma supresso da secreo gstrica mais eficaz e potente (Figura 2). MECANISMO DE ACO DOS IBP Os IBP so bases fracas que atravessam a membrana celular e necessitam de activao em meio cido. O seu local de aco a clula parietal da mucosa gstrica, produtora de cido clordrico. Estes frmacos atingem as clulas parietais (pH~1) na forma de pr-frmacos, acumulam-se nos cana- lculos de secreo cida e sofrem activao dependente dos valores de pKa de cada IBP. Criam ligaes covalentes, atra- vs de pontes dissulfito, aos resduos de cistena da subuni- dade alfa da bomba de protes H + / K + ATPase, inibindo desta forma a secreo gstrica durante um perodo que se pode prolongar at s 36h. Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 2 Via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cclico (cAMP) e via dependente do clcio (figura adaptada) F I G 2 Clula parietal da mucosa gstrica (figura adaptada) F I G 1 Legenda: M 3 receptores muscarnicos sensveis acetilcolina; H 2 receptores sensveis histamina A monitorizao do pH intragstrico permite a anlise di- recta da supresso da secreo de cido, sendo uma me- dida amplamente utilizada para comparar teraputicas anti-secretrias. O efeito anti-secretor dos IBP dado pelo tempo que o frmaco consegue manter o pH intragstrico abaixo de um determinado valor de pH, tido como meta te- raputica, por exemplo: pH >3 na lcera pptica e pH >4 na doena do refluxo gas- tresofgico (DRGE). FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA DOS IBP A Embora estes frmacos apresentem estruturas qumicas semelhantes e igual mecanismo de aco, apresentam al- gumas diferenas a nvel de farmacocintica e farmacodi- nmica, que pode afectar a sua capacidade de inibir a secreo cida, o seu perfil de interaces e at as suas reac- es adversas, pelo que o estudo destas variveis de largo interesse. O quadro seguinte resume os principais parmetros farma- cocinticos dos principais IBP: 3 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO PARMETROS FARMACOCINTICOS DOS IBP (Resumo das Caractersticas dos Medicamentos - INFARMED) T A B 1 Parmetros Farmacocinticos Omeprazol (20mg) Pantoprazol (40mg) Lansoprazol (30mg) Rabeprazol (20mg) Esomeprazol (40mg) Vias de administrao Oral / IV Oral / IV Oral Oral Oral / IV t max (h) 1-6 2-4 1,2-2,1 3-5 1-3,5 Ligao as protenas (%) 95 98 97 96 95 Biodisponibilidade (%) 25-40 ( com doses mltiplas) 77 80-90 52 50 (dose nica) 70-80 (doses mltiplas) Presena leite materno Sim t 1/2 (h) 0,5-1,2 0,8-2 0,9-2,1 0,6-1,4 0,8-1,3 Metabolizao CYP2C19 / CYP3A4 Via no enzimtica CYP2C19 / CYP3A4 CYP2C19/ CYP3A4 Excreo Renal fe (%) Negligencivel Bomba de protes na clula parietal da mucosa gstrica (esquema adaptado) F I G 3 Aco do IBP na clula parietal da mucosa gstrica (esquema adaptado) F I G 4 Legenda: t max tempo para concentrao plasmtica mxima; t 1/2 tempo de semi-vida; fe fraco frmaco excretada na urina inalterado POSSVEIS INTERFERNCIAS NOS PARMETROS FARMACOCINTICOS INTERACES COM OUTROS FRMACOS Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 4 EFEITO NOS PARMETROS FARMACOCINTICOS DOS IBP (Resumo das Caractersticas dos Medicamentos - INFARMED) T A B 2 Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol Esomeprazol Interaco com Alimentos Sim No C max Atraso na absoro BD Mnimo Sim Utilizao Concomitante com Anti-cidos Sem relao No Sim --- No Insuficincia Renal CL t 1/2
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Insuficincia Heptica t 1/2 t 1/2 t 1/2 t 1/2 t 1/2
Utilizao no Idoso t 1/2
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CL Utilizao em Crianas Sim Sim No (1) No (1) No apenas formulao IV Legenda: C max Concentrao plasmtica mxima; BD biodisponibilidade; Cl Clearance; t 1/2 tempo de semi-vida (1) Uso desaconselhado por no haver estudos suficientes que suportem a utilizao destes IBP em crianas. INTERACES DOS IBP COM OUTROS FRMACOS T A B 3 Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Carbamazepina Metabolismo Desconhecido Metabolismo ----------- Desconhecido Diazepam Metabolismo ----------- Metabolismo ----------- ----------- Digoxina Absoro Desconhecido Absoro Absoro Absoro Cetoconazol Absoro Absoro Absoro Desconhecido Absoro Metotrexato Excreo renal Desconhecido Excreo renal Desconhecido Desconhecido Nifedipina Absoro Desconhecido Absoro Absoro Desconhecido Contraceptivos orais ---------- ---------- ---------- Desconhecido Desconhecido Fenitona Metabolismo ---------- Metabolismo Desconhecido ---------- Teofilina ---------- Metabolismo ---------- Desconhecido ---------- Varfarina Metabolismo Desconhecido Metabolismo Desconhecido ---------- IMPACTO DOS DIFERENTES POLIMORFISMOS DO CYP2C19 NA SUPRESSO CIDA A actividade da enzima CYP2C19 geneticamente deter- minada, sendo os gentipos desta enzima classificados em trs grupos: metabolizadores rpidos (MR), metabolizado- res intermdios (MI) e metabolizadores lentos (ML). A far- macocintica e farmacodinmica dos IBP so influenciadas por estes gentipos, sendo que, os nveis plasmticos e o pH intragstrico durante o tratamento com IBP so mais ele- vados para os ML, seguindo-se os MI e os MR. Estas altera- es na farmacocintica, dependentes do gentipo do CYP2C19, influenciam a taxa de cura das diversas patologias do tracto gastrintestinal superior para as quais os IBP esto indicados, existindo autores que defendem a adequao da dose ao gentipo de cada indivduo. Considerando os resultados obtidos da comparao da far- macodinmica dos inibidores da bomba de protes, pode concluir-se que o rabeprazol o frmaco que apresenta um perfil farmacodinmico mais vantajoso e promissor: o rabe- prazol o frmaco que aparentemente apresenta a melhor inibio da secreo cida e tambm a maior rapidez a de- sencadear o incio desta aco inibitria, o que o torna apa- rentemente mais efectivo que os outros frmacos da sua classe (o que era expectvel dado o seu valor de pKa). O ra- beprazol tambm o nico IBP onde a via de metabolizao principal no envolve as enzimas do citocromo P450, pelo que os seus parmetros farmacocinticos sero menos sus- ceptveis aos polimorfismos genticos destas enzimas, o que se traduz numa menor variabilidade de resultados entre di- ferentes indivduos, e a uma maior capacidade de prever os resultados obtidos. Este perfil farmacodinmico apresenta uma aparente vantagem clnica, podendo a sua prescrio, numa determinada situao clnica, ser vantajosa. INDICAES TERAPUTICAS 5 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO INDICAES TERAPUTICAS E DOSES RECOMENDADAS T A B 4 Indicao teraputica Frmacos Omeprazol Esomeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol Doena de Refluxo Gastresofgico (DRGE) Tratamento sintomtico de DRGE 10-20 mg/dia durante 2-4 semanas 20 mg/dia durante 2-4 semanas 20 mg/dia durante 2-4 semanas 15-30 mg/dia durante 2-4 semanas 10 mg/dia durante 2-4 semanas Tratamento da esofagite de refluxo erosiva 20-40 mg/dia durante 4-8 semanas 20-40 mg/dia durante 4-8 semanas 40 mg/dia durante 4-8 semanas 30 mg/dia durante 4-8 semanas 20 mg/dia durante 4-8 semanas Profilaxia da esofagite de refluxo 20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia --- Helicobacter pylori Erradicao de Helicobacter pylori associao antibacterianos (claritromicina ou amoxicilina) 20 mg b.i.d. durante 7 dias 20 mg b.i.d. durante 7 dias 40 mg b.i.d. durante 7 dias 30 mg b.i.d, durante 7 dias 20 mg b.i.d. durante 7 dias AINEs Profilaxia de lceras em doentes de risco com AINEs 20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15 mg/dia --- Profilaxia da lcera de stress 20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia --- lcera duodenal 20-40 mg/dia durante 2-4 semanas 20-40 mg/dia durante 2-4 semanas 40 mg/dia durante 2-4 semanas 30 mg/dia durante 2-4 semanas 20-40 mg/dia durante 2-4 semanas lcera gstrica 20-40 mg/dia durante 4-8 semanas 20-40 mg/dia durante 4-8 semanas 40 mg/dia durante 4-8 semanas 30 mg/dia durante 4-8 semanas 20-40 mg/dia durante 4-8 semanas Sndrome de Zollinger-Ellison Dose inicial 60 mg/dia Dose inicial 40 mg/b.i.d. Dose inicial 80 mg/dia Dose inicial 60 mg/dia Dose inicial 60 mg/dia INFECO POR HELICOBACTER PYLORI Sabemos que a teoria sem cido, no h lcera s v- lida se tivermos em conta a componente infecciosa de al- gumas patologias gastroduodenais. A identificao da bactria Helicobacter pylori (HP) foi determinante para o es- tudo destas doenas e conduziu a profundas alteraes no tratamento das mesmas. O HP uma bactria gram nega- tiva que reside entre a camada mucosa e as clulas epite- liais superficiais do estmago. A capacidade de adaptao a este meio cido envolve mecanismos que pressupem a pre- sena de urease que ao produzir amnia origina neutraliza- o do cido e permite a sobrevivncia da bactria. O mecanismo pelo qual o HP leva leso gstrica envolve adeso s clulas epiteliais, produo de enzimas e citoqui- nas, alteraes da resposta inflamatria que levam a uma reaco imunitria humoral e celular, maior produo de gastrina e alteraes da secreo gstrica. O HP respon- svel pela maioria das lceras gstricas e duodenais e por gastrite crnica. Existe evidncia que o HP aumenta o risco de cancro gstrico e de linfoma gstrico TLAM (tecido lin- fide associado a mucosas). A erradicao do HP em casos de dispepsia e DRGE con- troversa, pois no se verifica alvio dos sintomas quando tal procedimento farmacoteraputico adoptado. O objectivo da erradicao a total eliminao da bactria custa da as- sociao IBP e antibiticos. Uma vez conseguida, a taxa de reinfeco diminuta e traz benefcios para o doente e para a sade pblica. A associao de dois antibacterianos au- menta a taxa de cura e reduz a possibilidade de haver se- leco de estirpes resistentes. Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 6 Helicobacter pylori F I G 5 Urease do Helicobacter pylori (esquema adaptado) F I G 6 Processo inflamatrio provocado pelo HP (esquema adaptado) F I G 7 Leses causadas pelo Helicobacter pylori (esquema adaptado) F I G 8 Os principais antimicrobianos utilizados so a amoxicilina, claritromicina, metronidazol e tetraciclina, associados aos IBP em esquemas triplos. A escolha do tratamento depende da prevalncia local de resistncias e deve aconselhar-se os doentes a abolirem outros comportamentos que aumentam o risco de lcera ou dispepsia, como a toma de AINEs, ta- baco ou stress. INIBIDORES DA BOMBA DE PROTES E CLOPIDOGREL Foram emitidos alertas de farmacovigilncia pela Agncia Europeia de Medicamentos (EMEA) e pelo Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento (INFARMED) no sentido de evitar o uso concomitante de IBP e clopidogrel. Perante dados publicados recentemente, provenientes de estudos clnicos, pensa-se haver uma reduo do efeito an- tiagregante plaquetar e consequente aumento do risco de eventos trombticos, devido reduo da biotransforma- o do clopidogrel em metabolito activo pelo citocromo P450. Estes dados parecem ser mais robustos para o omeprazol do que para os outros IBP, no entanto, deve-se considerar que podem existir outros mecanismos explicativos desta in- teraco e que tal pode suceder com outros frmacos desta classe. Assim, recomenda-se aos clnicos, uma avaliao da relao benefcio/risco da toma de IBP em doentes medicados com clopidogrel. INIBIDORES DA BOMBA DE PROTES E RISCO DE FRACTURAS Os investigadores do Kaiser Permanent Center for Health, analisaram33 752 indivduos que estavama tomar anti-ulce- rosos e verificaram que no grupo dos que tomavam IBP h mais de dois anos, havia um maior risco de fractura na anca. Por outro lado, no grupo dos doentes que tomavam os inibi- dores dos receptores da histamina H 2 , esse risco era menor. O estudo revelou tambm, que o risco aumentava de acordo como nmero de comprimidos que os doentes tomavampor dia, ou seja, risco de 12% se menos de um comprimido por dia, 30% de risco de fractura se tomavam um comprimido e 41% de risco se mais do que um comprimido por dia. Pensa-se que este risco est relacionado com o facto dos IBP reduzirem em 60% a capacidade de absoro do clcio, ne- cessria para o metabolismo e equilbrio sseo. : : CONCLUSO A introduo na dcada de setenta dos inibidores dos re- ceptores da histamina H2, mais concretamente da cimeti- dina, revolucionou o tratamento das doenas ulcerosas gastroduodenais e em geral nas doenas relacionadas com a produo de cido. A ranitidina, outro antagonista dos re- ceptores H2, com efeito mais prolongado e apresentando um perfil de interaces medicamentosas mais favorvel, foi introduzido mais tarde, sendo ainda, extremamente utilizada actualmente, uma vez que possui associado ao seu efeito teraputico uma excelente relao custo/benefcio. Com a apario dos IBP, consegue-se inibir de uma forma mais eficaz e pronunciada a secreo gstrica das clulas pa- rietais, independentemente do estmulo responsvel pela hi- perproduo de cido clordrico, bloqueando a bomba adenosina trifosfato hidrognio/potssio (ATPase). Com este grupo de frmacos conseguimos uma maior eficcia com menor incidncia de efeitos adversos. Mesmo na populao peditrica, os estudos sobre a utiliza- o de IBP para o tratamento de patologias relacionadas com secreo gstrica e erradicao de Helicobacter pylori, sugerem que so frmacos seguros e eficazes a curto prazo. O uso prolongado dos IBP poder condicionar um aumento moderado da gastrinmia. Antes de se iniciar o tratamento deve excluir-se a presena de neoplasia gstrica. A escolha entre as vrias opes disponveis de IBP dever ter em conta, no s o custo, mas tambm o perfil farmacoci- ntico do frmaco, o seu potencial de interaces, as for- mas farmacuticas disponveis, as indicaes teraputicas aprovadas, a necessidade de ajuste posolgico nas insufi- cincias hepticas e renais, entre muitos outros aspectos. Poder-se-ia resumir, dizendo que os IBP so a mais poderosa arma disponvel para suprimir a secreo gstrica, no en- tanto, s devero tomar estes frmacos doentes que pos- sam beneficiar das vantagens teraputicas dos mesmos e aos quais deve ser prescrita a dose mnima eficaz. 7 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO IBP Claritromicina + Amoxicilina IBP Claritromicina + Metronidazol IBP Amoxicilina + Metronidazol ESQUEMAS RECOMENDADOS PARA ERRADICAO DO HELICOBACTER PYLORI T A B 5 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 8 BIBLIOGRAFIA 1. 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