Tese - Ias - Dificil Diagnostico Helena Felgueiras

Artigo de Reviso Bibliogrfica
Mestrado Integrado em Medicina

Ano lectivo 2009/2010

Insuficincia adrenal secundria dificuldades de diagnstico

Autora: Helena Cristina Rufo Felgueiras
Orientadora: Doutora Maria Helena Cardoso

Afiliao: Instituto de Cincias Abel Salazar / Centro Hospitalar do Porto
Universidade do Porto
Endereo: Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto
Porto, Junho 2010
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Helena Cristina Rufo Felgueiras
Agradecimentos:
Gostaria de expressar os meus agradecimentos minha orientadora, a Doutora
Helena Cardoso, pela sua disponibilidade, exigncia e crtica, pois foram fundamentais
para o rumo deste trabalho.
Agradeo aos meus pais, irmo, avs, restante famlia e amigos pelo apoio
incondicional e por sempre acreditarem em mim.
Agradeo aos meus colegas pelo seu interesse e apoio.
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Resumo:
Introduo: A insuficincia adrenal secundria no sendo uma patologia frequente e
dada a sua evoluo insidiosa e com sintomatologia inespecfica, pode ser difcil de
reconhecer.
Objectivo: O principal objectivo desta reviso bibliografia permitir um melhor
reconhecimento da patologia de forma a ser obtido o melhor tratamento e evitar as suas
complicaes.
Desenvolvimento: Trata-se de uma doena que afecta o eixo hipotlamo-hipfise-
supra-renal, com origem na hipfise. Pode decorrer de insuficincia isolada de ACTH
ou de panhipopituitarismo. A diminuio da secreo de ACTH contribui para a descida
dos nveis plasmticos de cortisol. A sua evoluo crnica com consequente atrofia do
crtex supra-renal. O sistema renina-angiotensina-aldosterona encontra-se preservado,
logo a secreo de mineralocorticides mantm-se inalterada. Estes so responsveis
pela sintomatologia aguda da insuficincia adrenal primria, nomeadamente a
hipotenso, sintoma mais proeminente da crise aguda. Na insuficincia adrenal
secundria, a crise aguda rara. O diagnstico essencialmente laboratorial. Esto
disponveis os testes de estimulao com alta e baixa doses de ACTH, o teste da
metirapona, da hipoglicemia insulnica e o teste com CRH, que apresentam
sensibilidades e indicaes diferentes. O tratamento consiste na reposio dos esterides
em dfice, nomeadamente glicocorticides.
Concluso: Se correctamente diagnosticada e tratada tem um prognstico favorvel
com diminuio da morbilidade e mortalidade e com um incremento importante na
qualidade de vida.

Palavras-chave: Insuficincia adrenal, hipfise, ACTH, cortisol, panhipopituitarismo

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Introduo:
Em 1855, Thomas Addison descreveu uma sndrome clnica caracterizada por
hiperpigmentao, fadiga, anorexia, dor abdominal e perda de peso, com hipotenso
ortosttica, que associou destruio das glndulas supra-renais. Ficou conhecida por
doena de Addison ou insuficincia adrenal primria, cuja causa dos sintomas est
directamente relacionada com a destruio ou disfuno do crtex supra-renal
(Greenpan et al. 2004). Se a causa for central, envolvendo o eixo hipotlamo-hipfise,
designa-se por secundria ou terciria, se afecta a hipfise ou o hipotlamo,
respectivamente (Arlt et al. 2003; Bornstein 2009).

Fisiologia:
A hormona adrenocorticotrpica (ACTH) produzida na hipfise anterior pelos
corticotrofos, clulas pequenas, com grnulos basfilos com forte positividade ao PAS,
traduzindo a presena de glicoproteinas. A sua libertao estimulada directamente pela
hormona hipotalmica de libertao de corticotropinas (CRH) e indirectamente pela
hormona anti-diurtica (ADH) (Greenpan et al. 2004).
A CRH estimula de forma pulstil a secreo de ACTH, sendo os seus nveis
mximos pela manh, diminuindo ao longo do dia. Este ritmo diurno reflexo de um
controle neural e tambm provoca uma secreo concordante de cortisol no crtex da
supra-renal, na zona fasciculada e em menor quantidade na zona reticulada (Greenpan et
al. 2004).
A ACTH estimula a secreo de glicocorticides, mineralocorticides e de
andrognios no crtex da supra-renal. Promove a sntese de RNA, DNA e protenas.
Assim a diminuio da produo de ACTH causa diminuio da esteroidognese,
atrofia adrenocortical com diminuio do peso das glndulas supra-renais e reduo do
contedo de protenas e cidos nucleicos (Greenpan et al. 2004).
A produo de andrognios regulada tambm pela ACTH. Aps a administrao
de ACTH os nveis plasmticos de androstenediona e acetato de dihidroepiandrosterona
aumentam de forma rpida e diminuem com a administrao de glicocorticides
(Greenpan et al. 2004).
A produo de ACTH pode ser aumentada em resposta alimentao, em resposta
ao stress (fsico, emocional e qumico), seja dor, traumatismo, hipoxia, hipoglicemia
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aguda, exposio ao frio, cirurgias, depresso e administrao de interleucina I ou ADH
(Greenpan et al. 2004).
A administrao de ACTH promove a sntese e secreo de esterides, com
elevao das suas concentraes plasmticas em poucos minutos (Greenpan at al. 2004).
Os esterides entram na clula e ligam-se a receptores citoslicos especficos (GR
e GR), presentes na maior parte dos tecidos. Aps a ligao sofrem alterao
conformacional e migram para o ncleo, onde se ligam ao DNA, induzindo a
transcrio de genes especficos (Kronenberg et al. 2008).
Os corticides permitem a manuteno dos nveis glicmicos no plasma em jejum,
por aumento da gliconeognese, produo heptica de glicose aumentada, estimulao
da liplise no tecido adiposo e diminuio da captao e metabolismo da glicose a nvel
do msculo esqueltico (Greenpan et al. 2004).
No rim, os corticides diminuem a reabsoro de clcio (Greenpan et al. 2004).
A nvel imunolgico o cortisol induz a proliferao de moncitos no sangue
perifrico e diminui a produo de IL-1, IL-6 e TNF. Promove a desmarginao dos
neutrfilos pois suprime a expresso de molculas de adeso. Os efeitos sobre os
eritrcitos so menos significativos (Greenpan et al. 2004).
Tanto os glicocorticides endgenos como os exgenos promovem um feedback
negativo sobre a produo de ACTH, quer por aco a nvel do hipotlamo, quer a nvel
da hipfise (Greenpan et al. 2004).

Epidemiologia:
A prevalncia da insuficincia adrenal secundria estimada em cerca de 150-280
por milho. O sexo feminino geralmente mais afectado. A idade de diagnstico tem
como pico a sexta dcada de vida (Arlt et al. 2003).
Apesar de rara, mais frequente que a insuficincia adrenal primria cuja
prevalncia cerca de 93-140 por milho (Arlt et al. 2003).

Fisiopatologia:
A insuficincia adrenocortical secundria definida pela inadequada libertao de
ACTH pela hipfise. Pode ocorrer isoladamente ou associada a deficincia de outras
linhas hormonais nos casos de panhipopituitarismo. (Munver et al. 2006; Nieman, 2008-
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1) Como consequncia h descida dos nveis de ACTH, contribuindo para a atrofia das
supra-renais (Munver et al. 2006).
Nos casos de panhipopituitarismo causados por leses compressivas ou traumticas
h com frequncia uma ordem pela qual a reserva das diferentes hormonas hipofisrias
diminui, sendo a hormona de crescimento (GH) a primeira a ser afectada, seguida da
hormona folicoestimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante da
tiride (TSH) e por fim ACTH. As clulas corticotrficas parecem ser mais resistentes,
sendo com frequncia as ltimas a serem afectadas (Gotyo et al. 2007; Kronenberg et al.
2008).
Como a origem da patologia central, o eixo renina-angiotensina-aldosterona
funciona correctamente, permitindo que a produo de aldosterona seja preservada, ou
seja a linha mineralocorticide no est afectada (Munver et al. 2006).
Nesta patologia o organismo no capaz de responder de forma adequada ao stress,
quando as necessidades de glicocorticides aumentam, tendo uma produo de ACTH
deficiente (Kubo et al. 2006; Gotyo et al. 2007).

Etiologia/factores de risco:
A causa mais frequente de secreo insuficiente de ACTH a administrao
exgena de corticides. Os principais frmacos envolvidos so a cortisona e a
prednisolona. A sua aco leva a uma supresso do eixo hipotlamo-hipofisrio
(Munver et al. 2006). Os corticides orais so os mais envolvidos, no entanto, em casos
mais raros, os corticides inalados podem associar-se a insuficincia adrenal secundria.
Sabe-se que embora para a maior parte das crianas tratadas seja uma via de
administrao segura, algumas por razes ainda desconhecidas, apresentam maior
sensibilidade aos efeitos sistmicos dos frmacos. Os efeitos relacionam-se
principalmente com o tipo e dose do frmaco administrado, e durao do tratamento. H
maior risco de efeitos sistmicos reconhecidos com o uso de budesonido e
beclometasona 400g/dia e de fluticasona 200g (Crowley, 2003).
Silva et al. (2006), chamam a ateno para o risco da reduo rpida do tratamento
com glicocorticides utilizados na reduo do edema vasognico em doentes com
tumores cerebrais. Este procedimento pode evidenciar uma insuficincia adrenal
secundria, cujos sintomas so nessa circunstncias muitas vezes atribudos ao aumento
da presso intracraniana ou a efeitos laterais da radioterapia ou da quimioterapia.

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A hipfise pode ser destruda e a secreo de hormonas reduzida pela presena de
tumores hipofisrios de grande volume, craniofaringiomas (podendo a insuficincia de
ACTH resultar do efeito de massa do tumor), de doenas infiltrativas como a
tuberculose e histoplasmose, uma hipofisite linfoctica, traumatismos cranioenceflicos
ou aneurismas intracranianos, podendo ser atingidas uma ou mais linhas hipofisrias.
Na sndrome de Sheehan h um enfarte hipofisrio na altura do parto por perda
hemorrgica e hipotenso. Pode ocorrer hemorragia num tumor causando uma
apoplexia hipofisria. Pode ainda haver hipopituitarismo causado por metstases
hipofisrias (Nieman, 2008-1).
O hipopituitarismo pode ser secundrio ao tratamento cirrgico dos tumores
hipofisrios. No caso particular da doena de Cushing, a remoo do tumor pode
provocar insuficincia de ACTH, uma vez que os nveis elevados de cortisol, prprios
da doena suprimem as clulas corticotrficas (Chanson et al. 2004; Kubo et al. 2006).
O hipopituitarismo ocorre segundo Bernard et al. (2006) em cerca de 35-80% dos
doentes em reabilitao de traumatismo craniano e destes, cerca de 30-50%
desenvolvem insuficincia adrenal. Esta causada por disrupo da hipfise (Bernard et
al. 2006).
As infeces do sistema nervoso central esto entre as causas de insuficincia
hipofisria segundo Shaefer et al. (2008), sendo que no seu estudo os doentes tinham
histria pregressa de neuroborreliose, encefalite ou meningite. O principal objectivo do
estudo consistiu na determinao da incidncia de insuficincia hipotlamo-hipofisria
em doentes com uma infeco prvia do sistema nervoso central. O teste da
hipoglicemia insulnica foi utilizado para avaliar a funo hipofisria. Foram estudados
19 doentes de ambos os gneros, com idades compreendidas entre os 20 e 70 anos.
Quatro (21%) dos doentes apresentavam um pico de cortisol insuficiente aps o teste.
Estes doentes com insuficincia adrenal secundria no apresentavam insuficincia nas
outras linhas hipofisrias. Os quatro doentes tinham sofrido de meningite, trs dos quais
causadas por vrus. As insuficincias das linhas hormonais podem ser transitrias ou
permanentes e a incidncia varia com o agente infeccioso, localizao da leso e
gravidade da infeco.
A deficincia isolada de ACTH rara. A maioria dos casos parece ser causada por
distrbios auto-imunes, uma vez que h associao frequente a outras doenas
endcrinas auto-imunes. Foram descritos auto-anticorpos sricos em alguns doentes. Foi
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relatado uma sndrome nomeada Triplo H, em que h deficincia isolada de ACTH
associado a alopcia areata, vitiligo, amnsia antergrada com atrofia hipocampal. Em
biopsias de pele identificaram-se infiltrados linfocticos envolvendo os folculos pilosos
(Nieman, 2008-1).
A administrao crnica de opiides (hidromorfina e fentanil) tem potencial para
causar deficincia de ACTH. As suas aces parecem estar relacionadas com secreo
vespertina diminuda de cortisol. O acetato de megestrol (utilizado para tratamento do
cancro da mama) pode causar insuficincia adrenal secundria pois apresenta actividade
glicocorticide (Nieman, 2008-1). Bulchandani et al. (2008) relataram um caso de uma
idosa de 80 anos que iniciou o tratamento com acetato de megestrol para estimulao do
apetite e um ms depois inicia um quadro de insuficincia adrenal secundria. Aps a
suspenso do frmaco e incio de reposio de glicocorticides houve melhoria do
quadro clnico.
Mutaes genticas como causa de insuficincia adrenal so raras (Nieman, 2008-
1). Cada vez mais se reconhece o papel crtico dos factores hereditrios na regulao do
eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal. Muitas das patologias hereditrias que afectam a
hipfise causam sintomas em idades jovens embora tambm possam surgir mais
tardiamente (Bornstein, 2009).

Quadro 1- defeitos genticos associados a insuficincia hipofisria (adaptado de Bornstein, 2009)

No caso, por exemplo, de mutaes no gene PROP1, h uma deteriorao
progressiva da funo da hipfise anterior, com insuficincia adrenal, embora o gene
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no seja expresso nos corticotropos (Bornstein, 2009; Nieman, 2008-1). Relativamente
sndrome de Prader-Willi, no estudo de Wijngaarden et al. (2008) em cerca de 60%
dos doentes (p<0,001) foi diagnosticada insuficincia adrenal de causa central.
(Wijngaarden et al. 2008) Mutaes que envolvam outros factores de transcrio que
estejam relacionados com o desenvolvimento precoce da hipfise (HESX1 e LHX4)
causam graus variveis de hipopituitarismo, incluindo a deficincia de ACTH (Nieman,
2008-1).
Relativamente sndrome de Prader-Willi, os dados so ainda muito recentes, com
um dos estudos realizado por Wijngaarden et al. em 2008, em que foi proposta uma
investigao para averiguar uma possvel ligao, relacionando a morte nestes doentes
com uma eventual insuficincia adrenal de causa central. Neste caso a hiptese colocada
relacionava-se com o facto destes doentes morrerem no decurso de infeces, sendo
estas passveis de provocar stress orgnico, descompensando uma insuficincia adrenal
secundria. Foi efectuado um teste com metirapona, que mimetiza condies de stress
bloqueando a sntese de cortisol com aumento sbito da necessidade de produo de
ACTH. Se a resposta de ACTH for insuficiente durante o teste, considera-se que os
doentes tm insuficincia adrenal central. Os nveis de cortisol matinais eram normais
em todos os doentes com sndrome de Preder-Willi, com um ritmo diurno tambm
normal, sugerindo que a insuficincia adrenal central ocorre unicamente sob condies
de stress. Doentes com resposta insuficiente de ACTH, durante o teste com metirapona,
apresentavam nveis de cortisol mais baixos ao acordar. Uma das dificuldades para a
identificao destes casos prende-se com o facto de apresentarem poucos sinais ou
sintomas de doena, como prprio da insuficincia adrenal secundria, nomeadamente
ausncia de vmitos e febre, o que dificulta o diagnstico (Wijngaarden et al. 2008).

Manifestaes clnicas:
A durao dos sintomas, grau de atrofia do crtex adrenal, ausncia de insuficincia
na linha mineralocorticide e grau de stress, influenciam a forma de apresentao
clnica. Geralmente os sintomas tm uma evoluo crnica e insidiosa, por vezes sem
sintomas de alarme (Munver et al. 2006).
A astenia um dos sintomas cardinais mais proeminentes. Podem advir sintomas
gastrointestinais como forma de apresentao e so de gravidade varivel, desde
anorexia a dor difusa grave que mimetiza um abdmen agudo (Munver et al. 2006).
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A deficincia de glicocorticides tambm responsvel pelo aparecimento de
hipotenso arterial, embora pouco significativa. A depleo de volume infrequente
pois est associada deficincia de mineralocorticides, desta forma a desidratao no
caracterstica da insuficincia adrenal secundria (Munver et al. 2006; Nieman, 2007).
A hiperpigmentao, sintoma proeminente na insuficincia adrenal primria,
causada por uma maior estimulao dos receptores cutneos MC1 e pelo excesso de
peptdeos derivados da pro-opiomelanocortina, no se encontra presente nos doentes
com insuficincia secundria, uma vez que na ltima, os nveis do peptdeo relacionado
com ACTH so baixos (Arlt et al. 2003; Munver et al. 2006).
A hipoglicemia um importante sinal de alerta e tambm pode ocorrer
hipernatrmia. A hipercalmia no costuma estar presente, uma vez que a linha
mineralocorticide no afectada (Munver et al. 2006; Kronenberg et al. 2008; Nieman,
2007). A hiponatrmia no rara podendo ser a forma de apresentao da doena.
Resulta da diminuio de efeito de feedback negativo dos glicocorticides sobre a ADH
ou pela diminuio da filtrao glomerular pelo hipocortisolismo (Greenpan et al.
2004).
A nvel hematolgico pode observar-se anemia normoctica normocrmica,
neutropenia, linfocitose e eosinofilia (Greenpan et al. 2004).
A crise adrenal caracterstica da insuficincia aguda, no ocorre habitualmente, pois
a sintomatologia associada (nuseas, vmitos, anorexia, dor abdominal, fadiga, letargia,
confuso e coma), est relacionada com a deficincia em mineralocorticides. Este facto
dificulta a deteco precoce da doena. No entanto pode manifestar-se em alguns casos
de apoplexia hipofisria, e em casos de suspenso sbita de um tratamento com
glicocorticides, que podem no ser s orais, mas tambm inalados (Nieman, 2007).
Na crise adrenal o principal problema a hipotenso (que precede o choque). Na
insuficincia adrenal secundria, pode haver hipotenso por diminuio da resposta
vascular angiotensina II e norepinefrina, com diminuio da sntese de renina e
aumento da produo de prostaciclina (Nieman, 2007).

Diagnstico:
Uma vez que a apresentao clnica habitualmente insidiosa e inespecfica
necessrio um grande ndice de suspeio clnica. Por exemplo, num doente com uma
hipoglicemia grave inexplicada deve-se suspeitar de uma deficincia isolada de ACTH.
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Para o diagnstico necessrio recorrer a testes laboratoriais para avaliar a funo do
eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal. Torna-se tambm importante inquirir os doentes
no que respeita teraputica com corticides (Nieman, 2008-2).

Tm sido desenvolvidos vrios testes diferentes, no entanto a maioria ainda no foi
adequadamente estudada (Dorin et al. 2003).
Para a confirmao do diagnstico de insuficincia adrenal deve ser demonstrado
um nvel inapropriadamente baixo de secreo de cortisol, determinar se a deficincia
de cortisol depende ou no de uma deficincia de ACTH, a avaliao da secreo de
mineralocorticides em doentes sem deficincia de ACTH e a procura de uma causa de
insuficincia secundria como por exemplo um adenoma hipofisrio que compromete a
funo normal da hipfise (Nieman, 2008-2).
O doseamento do cortisol plasmtico efectuado s 8 horas da manh. Nveis
3g/dL so compatveis com o diagnstico de insuficincia adrenal. Por outro lado
quando 19g/dL o diagnstico de insuficincia adrenal excludo. Como a maior parte
dos doentes apresenta valores intermdio, so necessrios testes adicionais (Arlt et al.
2003).
O doseamento de ACTH efectuado de manh, nos doentes com nveis de cortisol
entre 3 e 19 g/dL, bem como nos doentes com nveis 3g/dL. Se os nveis de ACTH
ultrapassarem os 100 pg/mL, nos doentes com cortisol 3g/dL diagnosticada
insuficincia adrenal primria. Nos doentes com nveis de cortisol entre 3 e 19 g/dL, se
os nveis de ACTH ultrapassarem os 100 pg/mL, tambm diagnosticada insuficincia
adrenal primria. Valores de ACTH normais ou diminudos so encontrados na
insuficincia adrenal secundria parcial ou em indivduos normais (Arlt et al. 2003). A
determinao dos nveis basais de ACTH plasmticos no por norma um bom
indicador para a avaliao da funo hipofisria pois tem uma semi-vida plasmtica
curta e devido sua secreo cclica h flutuaes dos seus nveis sricos (Greenpan et
al. 2004).
As determinaes da reserva hipofisria e supra-renal permitem avaliar a
capacidade do doente responder a situaes de stress (Greenpan et al. 2004). O teste que
determina a resposta estimulao aguda com ACTH permite distinguir, na maior parte
dos casos, insuficincia adrenal primria e secundria. Na primria so caractersticos
nveis sricos de cortisol inapropriadamente baixos ao mesmo tempo que os nveis de
ACTH se encontram elevados. No caso da insuficincia adrenal secundria tanto os
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nveis de cortisol como os de ACTH sricos se encontram geralmente
inapropriadamente reduzidos (Nieman, 2008-2).

Um dos mtodos mais importantes para
estabelecer um diagnstico a determinao da resposta adrenal aps a sua estimulao
com 250g de cosintropina (ACTH (1-24), peptdeo sinttico com actividade
adrenocorticotrpica) endovenosa ou intramuscular e determinao dos nveis
plasmticos de cortisol antes e 30 ou 60 minutos aps a administrao. Em condies
normais os nveis de cortisol ultrapassam os 500nmol/L (18g/dL). Se este valor de cut-
off no for atingido diagnosticada insuficincia adrenal. Muitos doentes tm valores
inferiores a 100nmol (Arlt et al. 2003; Munver et al. 2006; Bornstein, 2009). Igualmente
pode ser efectuado o teste com baixa dose, isto , com 1g de cosintropina. Este tem
uma sensibilidade intermdia entre o teste da hipoglicemia insulnica e o teste de
estimulao com altas doses de ACTH. Os nveis de cortisol so determinados antes e
30 minutos aps administrao por via endovenosa da cosintropina. Em indivduos
normais a resposta pela produo de cortisol maior de manh, no entanto nos doentes
com insuficincia adrenal a resposta semelhante de manh e de tarde (Nieman, 2008-
3).

um teste til para avaliar doentes submetidos a teraputicas de longo prazo com
corticides, que tm uma resposta normal no teste com alta dose (Greenpan et al. 2004).
Dorin et al. (2003) propuseram-se a estudar a utilidade do teste de estimulao com
alta (250g) e baixa (1g) doses de cosintropina, utilizando a base de dados da
MEDLINE entre 1996 e 2002, atravs de uma meta-anlise. No que respeita
insuficincia adrenal secundria, ambos os testes se mostraram teis e com resultados
semelhantes. Quando utilizado o teste com alta dose foi observado que para os doentes
com uma longa evoluo da doena ou com uma forma grave, os resultados eram
maioritariamente positivos. Ambos os testes tiveram resultados falsos negativos nos
doentes com incio recente da doena ou com formas moderadas, significando que um
teste negativo no exclui insuficincia adrenal secundria. Neste estudo foi proposto um
algoritmo para o diagnstico laboratorial de insuficincia adrenal (figura 1):
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Figura 1 algoritmo para diagnstico de insuficincia adrenal adaptado de Dorin et al. (2003).

Como a administrao de 250g representa uma dose suprafisiolgica, em alguns
estudos o teste com 1g tem sido proposto como sendo mais sensvel (Arlt et al. 2003).
Da mesma forma Katzlauslaite et al. (2008), propuseram-se comparar os testes com
alta e baixa doses de cosintropina, atravs de uma meta-anlise. A base de dados foi a
da PubMed referente aos estudos realizados entre 1966 e 2006. Fizeram as avaliaes
dos nveis de cortisol aos 30 minutos e concluram que o teste com baixas doses
melhor para o diagnstico de insuficincia adrenal, resultados que diferem do estudo de
Dorin et al. (2003).
Magnotti et al. (2008) obtiveram resultados semelhantes, atravs de uma meta-
anlise, utilizando publicaes da base de dados da MEDLINE entre 1965 e 2007 onde
foram comparados os testes com alta e baixa doses de cosintropina utilizados para
diagnstico de insuficincia adrenal primria e secundria. Observaram que o teste com
baixa dose de cosintropina mais sensvel para os doentes com insuficincia adrenal
secundria que no estejam sob influncia de factores de stress.
O teste com baixa dose de cosintropina tem sido utilizado com sucesso para
monitorizar a recuperao de doentes com insuficincia adrenal causada pelo uso de
corticides ou para detectar alteraes na reserva adrenal durante o tratamento com
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corticides inalados (Arlt et al. 2003). No entanto, segundo Mayenknecht et al. (1998),
que compararam alta e baixa doses de tetracosactideo (anlogo da corticotropina), a dose de
1g ainda contribui para uma concentrao de ACTH superior necessria para a libertao de
cortisol.
A determinao da produo de cortisol tambm pode ser avaliada aps uma estimulao
prolongada pela ACTH. Permite diferenciar uma insuficincia adrenal primria de uma
secundria ou terciria. Nas insuficincias de causa central possvel haver recuperao da
secreo de cortisol com a exposio crnica ACTH, ao contrrio da insuficincia primria,
em que a destruio das supra-renais faz com que a estimulao pela ACTH endgena seja
mxima, no ocorrendo resposta adicional com a administrao de ACTH exgena (Nieman,
2008-2). efectuado atravs da administrao de cosintropina (250g) em infuso contnua ou
durante 8 horas em cada dia, durante dois dias. Ao mesmo tempo so determinados os nveis de
17-hidroxicorticosteride urinrio ou a excreo de cortisol e os nveis sricos de cortisol.
Durante o teste efectuada reposio de corticides atravs da dexametasona, 0,5mg/dia pelo
menos 24 horas antes ou durante o teste. Esta dose no interfere com a resposta adrenal
ACTH, nem com determinaes dos nveis sricos ou urinrios de esterides. Uma das
principais dificuldades do uso deste teste, ocorre em doentes com patologia hipofisria ou
hipotalmica com insuficincia parcial de ACTH (Nieman, 2008-2). A secreo basal de
ACTH pode ser suficiente para impedir a ocorrncia de atrofia do crtex supra-renal (Greenpan
et al. 2004). As concentraes de ACTH e cortisol sricas podem ter valores intermedirios.
Neste caso a resposta estimulao com ACTH pode no diferenciar doentes com insuficincia
adrenal secundria de doentes com funo normal do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal.
Torna-se necessria a utilizao de outros testes, nomeadamente estimulao com metirapona e
o teste da hipoglicemia insulnica (testes dinmicos) (Greenpan et al. 2004).

Os testes de referncia para testar a integridade do eixo hipotlamo-hipfise,
avaliam a resposta a uma estimulao forte do eixo (hipoglicemia induzida pela
insulina) ou uma interrupo do feedback negativo do cortisol (teste da metirapona)
(Kazlauskaite et al. 2008).
O teste da metirapona pode ser utilizado em casos de suspeita de insuficincia
parcial de ACTH, em especial no ps-operatrio de doentes submetidos a cirurgias
hipofisrias. A metirapona bloqueia o passo final da biossntese de cortisol, atravs da
inibio da 11-hidroxilase adrenal, ou seja, inibe a converso do 11-desoxicortisol em
cortisol. Consequentemente os nveis de cortisol decrescem e em resposta, a secreo de
ACTH aumenta, no caso de integridade do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal. So
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administrados habitualmente 30mg/kg (mximo de 3g) meia-noite. um teste rpido e
aparentemente seguro. Em indivduos saudveis a activao do eixo hipotlamo-
hipfise-supra-renal conduz a um aumento de 11-desoxicortisol superior a 230nmol/L,
no entanto no caso da insuficincia adrenal secundria esses valores no excedem os
200nmol/L oito horas aps administrao da metirapona. necessrio ter em conta que
este teste pode provocar uma crise adrenal em casos graves de deficincia de cortisol
(Arlt et al. 2003; Nieman, 2008-2).
Pode ser utilizado o teste da hipoglicemia insulnica, uma vez que a hipoglicemia
um estado de stress bastante poderoso, causando uma activao rpida do eixo
hipotlamo-hipfise-supra-renal (Arlt et al. 2003). No um teste muito utilizado,
embora considerado o gold standard, sendo usado em alguns casos de suspeita de
insuficincia de ACTH de aparecimento recente. Este deve ser realizado em centros de
referncia na presena de especialistas e no deve ser aplicado em doentes idosos ou
com patologia cardiovascular ou cerebral (Kronenberg et al. 2008). A dose de insulina
administrada de 0,15U/kg, com reduo para 0,1U/kg nos doentes com nveis baixos
de cortisol basal, com o objectivo de reduzir a glicemia para 35mg/dL (1,9 mmol/L).
Os nveis de cortisol e glicemia so determinados aos 30, 60, 90 e 120 minutos
(Nieman, 2008-2) Quando o eixo est preservado os valores de cortisol ascendem para
nveis superiores a 500nmol/L (18g/dL). Este teste por vezes no detecta insuficincia
adrenal mesmo quando os doentes tm sintomas e respondem ao tratamento de
substituio com hidrocortisona (Arlt et al. 2003). Relativamente sua sensibilidade e
especificidade, se os nveis de hipoglicemia foram os adequados e se no houver
hipotiroidismo, trata-se de um bom teste para avaliar as reservas de ACTH. No entanto
5 a 15% dos indivduos sem doena apresentaro uma resposta subptima
(Hammersmith 2005).
Para diferenciar uma insuficincia secundria de uma terciria pode recorrer-se ao
teste de estimulao com a CRH. No caso de uma insuficincia secundria pode haver
uma resposta subtil (ou nenhuma resposta), enquanto que na terciria frequentemente
existe uma resposta prolongada e exagerada de ACTH. Trata-se de um estudo
dispendioso e que necessita de vrias amostras sanguneas (Nieman, 2008-2).

Por outro
lado este teste pode no produzir resultados teis pois existe uma grande variabilidade
de respostas administrao de CRH e os valores de cutt-off ainda no esto bem
definidos (Arlt et al. 2003).
16
Doentes que se apresentem com uma insuficincia adrenal no tratada podem ter os
nveis de TSH diurnos moderadamente elevados, uma vez que o cortisol desempenha
um papel importante na regulao circadiana de TSH (Nieman, 2008-2).
Na figura 2 representado um algoritmo com a utilizao de vrios testes de forma
sequencial para o diagnstico de insuficincia adrenal.

Figura 2 esquema de diagnstico da insuficincia adrenal. HI hipoglicemia insulnica (adaptado
de Nieman, 2008-2)

A imagiologia utilizada para investigar a etiologia. Na insuficincia adrenal
secundria de origem desconhecida a ressonncia magntica nuclear permite estudar a
regio do hipotlamo e hipfise, procurando leses ocupantes de espao. Apenas
adenomas hipofisrios com dimetro superior a 1cm costumam causar insuficincia
hipofisria. Como a hipofisite linfoctica, numa fase inicial se pode apresentar com
aumento do volume hipofisrio, com frequncia confundida com um tumor.
Posteriormente causa atrofia da hipfise, podendo evoluir para uma imagem radiolgica
com uma sela turca vazia (Arlt et al. 2003).

17
Tratamento:
Dada a deficincia de produo hormonal pela hipfise, geralmente crnica,
tambm o tratamento da insuficincia adrenal secundria crnico. Assim torna-se
importante a educao do doente. Este deve saber que pode fazer as suas actividades de
vida diria normais e pode realizar actividades mais vigorosas desde que cumpra a
teraputica de substituio. O doente e a sua famlia devem compreender a natureza da
deficincia hormonal e a razo do tratamento, deve cumprir a medicao e ajustar as
doses durante as fazes de stress, saber quando consultar um mdico e saber utilizar a
medicao em casos de emergncia, nomeadamente injeco intramuscular de
dexametasona (Nieman, 2008-4).
Os glicocorticides so amplamente utilizados como teraputica de reposio
crnica. So administradas duas a trs doses dirias, com metade a dois teros da dose
total diria administrada pela manh de forma a mimetizar o pico de secreo
fisiolgico de cortisol (Arlt et al. 2003; Munver et al. 2006).
Os corticides utilizados podem ser de curta ou longa aco. Os esquemas de curta
aco mimetizam embora de forma imperfeita o ritmo diurno normal. O principal
frmaco utilizado a hidrocortisona (Nieman, 2008-4).
A dose standard de hidrocortisona diria varia entre os 20 a 30 mg. Como tem uma
semi-vida curta a dose diria total dividida em 2 a 3 doses (Munver et al. 2006;
Nieman 2008-4). A sua administrao provoca um pico na concentrao de cortisol
srico dentro de 30 minutos, variando muito entre os diferentes indivduos, seguido de
um rpido declnio para 100nmol/L, 5 a 7 horas aps a ingesto (Arlt et al. 2003). Tem
surgido alguma preocupao na utilizao deste frmaco pois a sua biodisponibilidade
no parece ser adequada (Munver et al. 2006). A prednisolona tambm administrada
por alguns centros numa dose nica de 5mg de manh. Tem a vantagem de possuir uma
aco mais sustentada em comparao com a hidrocortisona, e ainda senda mais prtica
e conveniente a utilizao de uma nica dose. Por outro lado os efeitos laterais da
prednisolona permanecem desconhecidos (Hahner et al. 2009).
A prednisolona e a dexametasona tm uma semi-vida mais longa que a
hidrocortisona e o acetato de cortisona, podendo resultar numa concentrao de cortisol
demasiado alta durante a noite (Arlt et al. 2003). Por outro lado proporcionam um efeito
fisiolgico mais suave e evitam as oscilaes marcadas dos nveis sricos dos
glicocorticides que ocorrem com os frmacos de aco curta. No entanto ainda se
18
desconhece se este facto clinicamente importante. As doses habitualmente
administradas por via oral so de 0,5mg para a dexametasona e 5mg para a prednisona.
Estes esquemas podem ser teis para doentes que no se adaptam a vrias tomas dirias
de frmacos, ou para doentes com sintomas vespertinos ou matinais graves e no obtm
alvio com as trs doses dirias de hidrocortisona. A dexametasona apresenta um
metabolismo com grande variabilidade interindividual. Este facto dificulta a
determinao da dose correcta a ser utilizada. Como consequncia alguns doentes
podem ser sobretratados (Nieman, 2008-4).
Doentes a fazer tratamento com corticides devem ser monitorizados quanto
ocorrncia de hiperglicemias e hipertenso, bem como de alteraes do humor. A dose
pode ser excessivamente elevada se o doente apresentar sintomas cushing-like (pletora
facial, ganho ponderal). A densidade mineral ssea deve ser avaliada para despiste de
osteoporose (Munver et al. 2006; Nieman, 2008-4).
Durante as fases em que o doente apresenta concomitantemente outra doena, de
baixa gravidade, como infeco do trato respiratrio superior, as doses utilizadas de
glicocorticides devem ser aumentadas para 2 a 3 vezes o habitual durante trs dias,
sem que haja comprometimento da funo imune. Em casos em que os doentes que vo
ser submetidos a uma cirurgia programada, as doses administrar variam de acordo com
a dimenso da cirurgia. Para cirurgias minor basta repor 25mg de hidrocortisona no
prprio dia. Nas cirurgias major a dose diria total pode atingir 100 a 150 mg por dia e
administrada durante dois a trs dias (Nieman, 2008-4).
A teraputica ideal base de corticides deveria mimetizar o ritmo de secreo do
cortisol endgeno, ter pouca variabilidade interindividual no que refere ao seu
metabolismo para poder ser prevista a dose correcta, ser mais fcil de titular a dose, ser
fcil de monitorizar e ter poucos efeitos laterais (Nieman, 2008-4).
Para os doentes com sndrome de Prader-Willi foi proposto no estudo de
Wijngaarden et al. (2008) o uso de hidrocortisona em condies de stress
nomeadamente em infeces das vias areas superiores.
Uma vez que a ACTH tambm contribui para regular os nveis de andrognios, nos
casos de insuficincia adrenal secundria os seus nveis podem encontrar-se diminudos,
sendo necessria a sua reposio. Na mulher o crtex supra-renal, mais especificamente
a regio reticular, o principal local de produo de andrognios sob a forma de
dihidroepiandrosterona e sulfato de dihidroepiandrosterona (embora o seu papel tanto na
19
mulher como no homem no esteja totalmente esclarecido). Ao nascimento os nveis de
dihidroepiandrosterona so elevados mas diminuem de forma rpida at comearem a
aumentar novamente por volta dos 6 a 10 anos de idade. Na idade adulta os nveis so
decrescentes.

Em mulheres com insuficincia adrenal secundria a utilizao destas
hormonas parece ter um efeito positivo, embora modesto, sobre o humor e libido, com
reduo dos sintomas depressivos e da ansiedade. Dada a escassez de estudos este
tratamento deve ser reservado para mulheres com variaes de humor marcadas. A dose
empregada de 25 a 50 mg/dia, em toma nica pela manh, durante trs a seis meses e
ajustada conforme a sintomatologia (incremento da libido, sensao de bem-estar e
efeitos laterais dos andrognios acne, hirsutismo, alopcia). Os efeitos comeam a ser
observados algumas semanas aps o incio da toma. Os nveis de
dihidroepiandrosterona devem ser monitorizados, bem como os nveis de testosterona
livre e total. No homem a escassez de investigao faz com que este tratamento no seja
recomendado (Arlt et al. 2003; Hahner et al. 2009; Nieman, 2008-4).
Como na insuficincia adrenal secundria no h dfice de mineralocorticides, a
sua utilizao no est recomendada (Nieman, 2008-4).
Embora rara na insuficincia secundria, a crise adrenal pode ocorrer. Neste caso o
objectivo reverter o desequilbrio hidroelectroltico e a deficincia de cortisol. As
principais medidas gerais e de suporte consistem em corrigir a depleo de volume, a
desidratao e a hipoglicemia, atravs de soro glicosado por via endovenosa. Segue-se a
avaliao e correco dos factores precipitantes. Para a reposio de glicocorticides
utiliza-se succinato sdico de hidrocortisona, 100mg IV a cada 6 horas em 24 horas. A
dose reduzida para 50mg a cada 6 horas quando o doente estiver estabilizado.
Posteriormente as doses so progressivamente reduzidas at cerca de 10mg, trs vezes
por dia, entre o quarto e quinto dias (Greenpan et al. 2004).

Crianas:
A insuficincia adrenal secundria uma causa importante de morbilidade em
crianas. Pode ser dividida em congnita (aplasia/hipoplasia hipofisria, deficincia
isolada de ACTH, deficincias mltiplas de hormonas da hipfise anterior) e adquirida
(paragem da administrao de corticides aps longo perodo de administrao,
traumatismo, craniofaringioma, radioterapia, hipofisite linfoctica). A causa mais
prevalente a descontinuao abrupta do tratamento com glicocorticides. Tratamentos
20
de apenas 2 semanas com corticides administrados por via oral, intranasal, inalatria,
intramuscular, transdrmica, ou intraocular, so suficientes para causar supresso
transitria da produo endgena de cortisol (Shulman et al. 2007).
Nestas circunstncias importante saber como actuar para evitar a ocorrncia de
supresso do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal. Para isso so utilizadas normas de
orientao clnica para a cessao da teraputica com glicocorticides. Se a dose
administrada for inferior necessria para uma terapia de manuteno fisiolgica ento
praticamente no h risco de ocorrer supresso do eixo. Se a dose maior que a
fisiolgica e a durao do tratamento inferior a 4 semanas a recuperao aps a paragem
do tratamento imediata. No tratamento superior a 4 semanas com dose
suprafisiolgica a probabilidade de supresso do eixo maior. A recuperao ocorre em
cerca de 6 semanas em 50% dos doentes e nos restantes pode ocorrer at aos 6 meses.
Neste ltimo caso importante a administrao de corticides nos eventos causadores
de stress (Donohouse, 2006).
Na gravidez torna-se importante a escolha do corticide a administrar, tendo em
conta a sua metabolizao pela placenta, pois se o frmaco utilizado no for
metabolizado, como o caso da dexametasona, h maior risco de passar para a
circulao fetal. A hidrocortisona, o acetato de cortisona, a prednisona e a
metilprednisona so inactivados pela 11b-hidroxiesteride desidrognase tipo II, pelo
que como normalmente apenas pequenas pores de cortisol atravessam a placenta, no
h supresso do eixo em recm-nascidos cujas mes fizeram tratamento com estes
corticides. No entanto no caso de terapia com dexametasona em altas doses, as doses
que passam para circulao fetal so maiores, pois esta no metabolizada pela
placenta, podendo provocar supresso do eixo. Nestas circunstncias os recm-nascidos
devem ser cuidadosamente monitorizados com pesquisa de hipoglicemias. Igualmente
pode haver recusa alimentar, vmitos, letargia e irritabilidade (Donohouse, 2006).
Nas crianas a insuficincia isolada de ACTH como causa de insuficincia adrenal
secundria rara. No h secreo de ACTH em resposta produo de CRH. Como
causas esto descritas mutaes nas vias que levam formao de ACTH. Mutaes na
pr-opiomelanocortina (POMC), que um precursor da ACTH causam obesidade em
idade precoce, cabelo ruivo e insuficincia adrenal secundria. Mutaes no factor de
transcrio TPIT, responsvel pela diferenciao dos corticotropos e pela produo de
POMC provoca hipoglicemia neonatal (Donohouse, 2006). Mutaes na proprotein
21
convertase 1 originam hipoglicemia, problemas de malabsoro e deficincia de
gonadotropinas (Shulman et al. 2007).
As manifestaes clnicas observadas so semelhantes s encontradas em adultos
nomeadamente, fadiga, mialgias, artralgias e hipoglicemia (tambm so semelhantes s
encontradas numa insuficincia primria). No frequente a desenvolvimento de uma
crise adrenal (ausncia de envolvimento da linha mineralocorticide), assim como no
se observa desidratao, hipotenso, hiponatrmia ou hipercalimia (Donohouse, 2006).
O tratamento de manuteno com reposio de corticides baseado na taxa de
secreo de cortisol. Uma criana com uma superfcie corporal de 1m
2
necessita de 5 a
16 mg/dia de cortisol parentrico.

No caso de ser utilizada a via oral, a
biodisponibilidade do cortisol reduzida pelo cido gstrico e pelo efeito de primeira
passagem pelo fgado, por isso a dose de manuteno necessita de ser ajustada acima da
taxa de secreo estimada (Donohouse, 2008). Shulman et al. (2007), numa reviso
sobre insuficincia adrenal em crianas refere que crianas com insuficincia adrenal
secundria parcial, respondem a doses iniciais inferiores a 9 a 12 mg/m
2
.

O frmaco de escolha a hidrocortisona, uma vez que tem uma durao de aco
curta e fraca potncia, permitindo uma melhor titulao da dose ideal, e tambm por no
interferir com o crescimento quando usado em doses adequadas, ao contrrio da
prednisolona que em doses elevadas pode prejudicar o crescimento.

Deve ser titulada a
cada oito horas, uma vez que a dose total diria deve ser dividia em trs e administrada
a cada oito horas (Punthankee et al. 2003; Shulman et al. 2007; Donohouse, 2008).
Durante os perodos de stress, como a taxa de secreo de cortisol aumenta, as doses
necessitam de ajuste, e os doentes devem ser educados para aumentar a dose e prevenir
uma crise adrenal. Muitas vezes nas crianas as situaes de stress no so claras e a sua
definio controversa. Situaes de stress moderado como, imunizaes, patologias
virais no complicadas, infeces do trato respiratrio superior com orofaringe
ruborizada, rinorreia e/ou otite mdia com febre baixa podem no necessitar de ajustar a
dose. Diferentemente afeces com febre superior a 38C, vmitos, diarreia, ingesto
oral inadequada, letargia, necessidade de cirurgia, traumatismos, queimaduras, devem
ser abordadas com aumento da dose podendo chegar a ser trs ou quatro vezes superior
para prevenir hipoglicemias, hipotenso e colapso cardiovascular. No caso de exerccio
fsico extremo a dose de cortisona pode ser incrementada em cerca de 30%, 60 minutos
antes de iniciar o exerccio (controverso). Nas situaes de maior stress como cirurgias
22
major ou spsis, o tratamento frequentemente mais agressivo, com doses acima dos
100 mg/m
2
por dia. Em muitas das situaes de stress as crianas so incapazes de
tolerar medicao por via oral, tornando til a administrar por via intramuscular
aproximadamente 50 mg/m
2
de succinato sdico de hidrocortisona (Shulman et al.
2007; Nieman, 2008-4; Donohouse, 2008).

Prognstico/qualidade de vida:
Thomsen et al. (2006) propuseram-se a investigar o risco de distrbios da
afectividade em doentes com insuficincia adrenal hospitalizados entre 1977 e 1999. Foi
realizado um estudo de Cohort tendo como grupo de controlo, doentes com osteoatrite.
Observaram que os doentes com insuficincia adrenal parecem ter um risco 2,68 vezes
maior de distrbios afectivos e 2,12 vezes maior de sofrerem distrbios depressivos,
quando comparados com o grupo de controlo. O risco maior para as mulheres e para
os doentes mais velhos, especialmente a partir dos 60 anos.
Neste mesmo estudo concluram que esto sob maior risco os doentes com
desregulao do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal, insuficincia de
dihidroepiandrosterona, co-morbilidades crnicas ou com efeitos laterais do tratamento
com corticides e que o tratamento convencional de reposio no suficiente para
assegurar o bem estar psicolgico dos doentes (Thomsen et al. 2006).
Antes da introduo da teraputica com corticides o prognstico era reservado
com mais de 80% dos doentes a falecer num perodo de dois anos aps o diagnstico
(Nieman, 2008-4).
A qualidade de vida est continuamente comprometida apesar da teraputica de
reposio. Os doentes queixam-se de fadiga, falta de energia, depresso e ansiedade.
Algumas mulheres tm alteraes na libido. As taxas de incapacidade para o trabalho
esto aumentadas em doentes com insuficincia adrenal (Arlt et al. 2003; Nieman,
2008-4).
Os efeitos adversos da insuficincia adrenal crnica na qualidade de vida so
comparveis aos da insuficincia cardaca congestiva. Alguns estudos parecem apontar
para uma mortalidade elevada em doentes com hipopituitarismo incluindo insuficincia
adrenal secundria, especialmente causada por patologia vascular e respiratria (Arlt et
al. 2003).
23
A utilizao da dihidroepiandrosterona parece melhorar alguns aspectos,
nomeadamente o humor e a libido, tornando melhor a qualidade de vida em alguns dos
doentes (Arlt et al. 2003).
Em estudos realizados em crianas com insuficincia adrenal secundria a fazer
tratamento com hormona de crescimento, a taxa de mortalidade em alguns dos estudos
chegou a ser trs a quatro vezes maior que na populao em geral (Shulman et al. 2007).

Concluso:
A insuficincia adrenal secundria pode ser difcil de diagnosticar, uma vez que se
trata de uma doena pouco frequente e no existem sintomas patognomnicos. Assim
sendo, um dos factores mais importantes para o diagnstico o grau de suspeio
clnica que pode ser baseado numa histria pregressa de tratamento prolongado com
corticides, infeces ou traumatismos do sistemas nervoso central ou tumores
hipofisrios. Os teste utilizados para diagnstico tm sido cada vez mais estudados com
o objectivo de determinar qual o mais sensvel, havendo ainda alguma divergncia de
resultados neste campo. No entanto o teste de estimulao com baixas doses de
cosintropina parece ser cada vez mais aceite para o diagnstico.
Apesar de raramente ocorrer sintomatologia aguda e exuberante, a doena pode ser
grave afectando a qualidade de vida, podendo at ser fatal. No entanto se correctamente
diagnosticada e tratada tem um prognstico excelente.

24
Referncias bibliogrficas:
Arlt W, Allollo B (2003) Adrenal insufficiency. Lancet 361: 1881-93.
Bernard F, Outtrim J, Menon DK, Matta BF (2006) Incidence of adrenal insufficiency
after severe traumatic brain injury varies according to definition used: clinical
implications. Br J Anaesth 96: 72-6.
Bornstein SR (2009) Predisposing factors for adrenal insufficiency. N Engl J Med 360:
2328-39.
Bulchandani D, Nachnani J, Amin A, May J (2008) Megestrol Acetate Associated
adrenal insufficiency. Am J Geriatr Pharmacother 6:167-172.
Chanson P, Salenave S (2004) Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva
Endocrinol 29(4):241-75.
Crowley S (2003) Inhaled glucocorticoids and adrenal function: an update. Paediatr
Respir Rev 4: 153-161.
Donohouse PA (2006) Causes and clinical manifestations of secondary (pituitary) and
tertiary (hypothalamic) adrenal insufficiency in children. In UpToDate

Donohouse PA (2008) Treatment of adrenal insufficiency in children. In UpToDate

Dorin RI, Qualls CR, Crapo LM (2003) Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern
Med 139: 194-204.
Gotyo N, Doi M, Izumiyama H, Hirata Y (2007) Secondary adrenal insufficiency
caused by adult development of pituitary stalk transaction. Intern Med 46(20): 1711-
15.
Greenpan FS, Gardner DG (2004) Basic & Clinical Endocrinology. Lange Medical
Books/Mc Graw-Hill.
Hammersmith protocols (2005) Endocrinology handbook.
Hahner S, Allollio B (2009) Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab 23: 167-17.
Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, Abdu TAM, Ambrosi B, Atkinson AB,
Choi CH, Clayton RN, Courtney CH, Gonc EN, Maghnie M, Rose SR, Soule SG,
25
Tordjman K (2008) Corticotropin tests for hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency:
a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93(11): 4245-4253.
Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR (2008) Williams textbook of
Endocrinology. Sounders Elsivier. 11Ed.
Kubo S, Ishigami A, Gotohda T, Tokunaga I, Kitamura O (2006) An autopsy case of
adrenal insufficiency 20 years after hypophysectomy: relation between stress and cause
of death. J Med Invest 53: 183-187.
Magnotti M, Shimshi M (2008) Diagnosing Adrenal Insufficiency: Which Test is
BestThe 1-g or the 250-g Cosyntropin Stimulation Test? Endocr Pract 14(2): 233-
8.
Mayenknecht J, Diederich S, Bhr V, Plckinger U, Oelkers W (1998) Comparison of
low and high dose corticotropin stimulation tests in patients with pituitary disease. J
Clin Endocrinol Metab 83:1558-62.
Munver R, Ibya A, Volfson (2006) Adrenal insufficiency: diagnosis and management.
Curr Urol Rep 7: 80-85.
Nieman LK (2007) Clinical manifestations of adrenal insufficiency in adults. In
UpToDate

Nieman LK (2008-1) Causes of secondary and tertiary adrenal insufficiency in adults.
In UpToDate

Nieman LK (2008-2) Diagnosis of adrenal insufficiency in adults. In UpToDate

Nieman LK (2008-3) Evaluation of the response to ACTH in adrenal insufficiency. In
UpToDate

Nieman LK (2008-4) Treatment of adrenal insufficiency in adults. In UpToDate

Punthankee Z, Legault L, Polychronakos C (2003) Prednisolone in the treatment of
adrenal insufficiency: a re-evaluation of relative potency. J Pediatr 143: 402-5
Schaefer S, Boegershausen N, Meyer S, Ivan D, Schepelmann K, Kann PH (2008)
Hypothalamic-pituitary insufficiency following infectious diseases of the central
nervous system. Eur J Endocrinol 158: 3-9.
26
Silva NA, Schiff D (2006) Adrenal insuficiency secondary to glicocorticoid
withdrawal in patients with brain tumor. Surg Neurol 67: 508-510
Shulman DI, Palmert MR, Kemp SF (2007) Adrenal insufficiency: still a cause of
morbidity and death in childhood. Pediatrics 119: 484-494.
Thomsen AF, Kvist TK, Andersen PK, Kessing LV (2006) The risk of affective
disorders in patients with adrenocortical insufficiency. Psychoneuroendocrinology 31:
614-622.
Wijngaarden RFA, Otten BJ, Festen DAM, Joosten KFM, Jong FH, Sweep FCGJ,
Hokken-Koalega ACS (2008) High prevalence of central adrenal insufficiency in
patients with Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinal Metab 93(5): 1649-54.

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