Sistema imunitrio - Parte I.

Fundamentos da
imunidade inata com nfase nos mecanismos
moleculares e celulares da resposta inflamatria

Wilson de Melo CruvinelI; Danilo Mesquita JniorII; Jlio Antnio Pereira

ArajoIII; Tnia Tieko Takao CatelanIV; Alexandre Wagner Silva de SouzaV;
Neusa Pereira da SilvaVI; Lus Eduardo Coelho AndradeVI
I

Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP) e

Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da
Pontifcia Universidade Catlica de Gois (PUC-Gois)
II
Doutorando em Reumatologia - UNIFESP
III
Mestre em Reumatologia pela UNIFESP
IV
Mestrando em Reumatologia da UNIFESP
V
Mdico-assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
VI
Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
Endereo para correspondncia

RESUMO
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e
molculas, e tem por finalidade manter a homeostase do organismo, combatendo
as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de
estmulo prvio, sendo a primeira linha de defesa do organismo. Seus mecanismos
compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares e
molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual
envolve diversas etapas intimamente integradas e constitudas pelos diferentes
componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda
por diversos componentes articulados que convergem para a elaborao da
resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento
molecular dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que
resultam em modificaes vasculares e teciduais; produo de uma mirade de
mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao
celulares, sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de
clulas especializadas na destruio e remoo do agente agressor, e finalmente a
recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.
Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores
toll-like.

INTRODUO
A funo imunolgica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e
imunidade adaptativa. A imunidade inata representa uma resposta rpida e
estereotipada a um nmero grande, mas limitado, de estmulos. representada por
barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, clulas especializadas e molculas solveis,
presentes em todos os indivduos, independentemente de contato prvio com
imungenos ou agentes agressores, e no se altera qualitativa ou
quantitativamente aps o contato.1
As principais clulas efetoras da imunidade inata so: macrfagos, neutrfilos,
clulas dendrticas e clulasNatural Killer - NK (Tabela 1). Fagocitose, liberao de
mediadores inflamatrios, ativao de protenas do sistema complemento, bem
como sntese de protenas de fase aguda, citocinas e quimiocinas so os principais
mecanismos na imunidade inata. Esses mecanismos so ativados por estmulos
especficos, representados por estruturas moleculares de ocorrncia ubqua em
micro-organismos, mas que no ocorrem na espcie humana. Molculas tais como
lipopolissacardeos, resduos de manose e cidos teicoicos, comumente encontradas
na superfcie de microorganismos, constituem Padres Moleculares Associados a
Patgenos (PAMPs) e ativam a resposta imune inata, por interao com diferentes
receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padres (RRP),
dentre os quais a famlia dos receptores Toll-like (TLRs).2 Essa interao
semelhante complementaridade entre antgeno e anticorpo ou entre antgeno e
receptor de linfcitos T (TCR), mas, nesse caso, no h diversidade nem
capacidade adaptativa para a gerao de novos receptores ou reconhecimento de
novos padres moleculares que no aqueles j programados no cdigo gentico.

Entre os vrios RRPs envolvidos em opsonizao, ativao de complemento e

fagocitose, os TLRs se destacam por seu papel central na ligao a patgenos e
iniciao da resposta inflamatria. Esses receptores esto presentes principalmente
em macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas (DCs). Atualmente, 11 diferentes
TLRs j foram identificados, alguns localizados na membrana celular, outros no

interior das clulas3 (Figura 1). Outros receptores presentes em fagcitos, com
importante papel na resposta imune, so aqueles para fraes do complemento,
citocinas, interleucinas e imunoglobulinas (tipo FcR).4

A fagocitose tem incio pela ligao dos receptores de superfcie do fagcito ao

patgeno, o qual, ento, internalizado em vesculas denominadas fagossomos. No
interior do fagcito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo contedo liberado
com a digesto e a eliminao do patgeno.4 Alteraes em genes dos componentes
do sistema de oxidases presentes na membrana do fagolisossomo levam
incapacidade na exploso respiratria e gerao de espcies reativas de oxignio
(EROs). A ausncia das EROs determina deficincia grave na capacidade destrutiva
dos fagcitos, sendo responsvel por uma importante imunodeficincia primria,
denominada doena granulomatosa crnica.5
Em contraposio resposta inata, a resposta imune adaptativa depende da
ativao de clulas especializadas, os linfcitos, e das molculas solveis por eles
produzidas (Tabela 1). As principais caractersticas da resposta adquirida so:
especificidade e diversidade de reconhecimento, memria, especializao de
resposta, autolimitao e tolerncia a componentes do prprio organismo. Embora
as principais clulas envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfcitos, as
clulas apresentadoras de antgenos (APCs) desempenham papel fundamental em
sua ativao, apresentando antgenos associados a molculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex) para os
linfcitos T (LT).6 A Figura 2ilustra as diversas clulas que compem o sistema
imunolgico.

CLULAS DENDRTICAS
As clulas dendrticas, especializadas na captura e apresentao de antgenos para
os linfcitos, so consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa,
por serem atradas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a
sensibilizao de LT da resposta imune adaptativa. Residem em tecidos perifricos,
como pele, fgado e intestino, onde capturam antgenos e se tornam ativadas,
migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam
antgenos proteicos ou lipdicos aos LTs. DCs imaturas so altamente eficientes na
captura de antgenos, enquanto as maduras so muito eficientes na
apresentao.7Os antgenos capturados so processados dentro da clula e
apresentados em sua superfcie, inseridos em molculas do MHC. Em geral,
antgenos proteicos so apresentados por molculas MHCs clssicas (de classes I e
II) que estimulam LT. Antgenos lipdicos so apresentados por molculas MHCs
no clssicas como CD1 e estimulam principalmente LT e clulas NK/T.
Durante sua vida til, as DCs imaturas migram da medula ssea pela corrente
sangunea, atingindo tecidos perifricos como a pele, onde se tornam residentes
(clulas de Langerhans). Um aspecto curioso que as DCs so as primeiras clulas
a chegar a um stio infeccioso, precedendo at mesmo os neutrfilos. Aps o

contato com o antgeno, as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfticos
at os rgos linfoides secundrios (Figura 3). Podem receber sinais de maturao
a partir de clulas NK, NK/T e LT, de molculas proinflamatrias, como citocinas,
prostaglandinas e interferons e dos PAMPs.7 As DCs retm o antgeno nos rgos
linfoides por perodos extensos, o que pode contribuir para a memria
imunolgica.8 Essas clulas orquestram a migrao de outros tipos de clulas
imunes dentro dos linfonodos via secreo de quimiocinas e regulam a
diferenciao, a maturao e a funo de LT de modo contato-dependente e por
secreo de fatores solveis, sendo, portanto, fundamentais para o incio e a
coordenao da resposta imunolgica adquirida.7

H duas vias de diferenciao das DCs a partir de um progenitor comum. A via

mieloide gera DCs mieloides (mDCs), entre os quais esto as clulas de
Langerhans, as principais DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros
tecidos. A outra via de diferenciao gera as DCs plasmocitoides (pDCs), que
predominam no sangue perifrico e secretam grandes quantidades de interferon
tipo I (IFN-/) na vigncia de infeces virais. As pDCs tm receptores

citoplasmticos capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9), enquanto

as mDCs expressam preferencialmente receptores de superfcie para PAMPs, como
peptidoglicanos (TLR2) e lipopolissacardeos (TLR4).9
As DCs so decisivas para a determinao da ativao e do tipo de imunidade
mediada pelos LTs. Em geral, DCs imaturas so tolerognicas, enquanto DCs
maduras so imunoestimuladoras. Entretanto, em alguns contextos, DCs maduras
podem expandir a populao de LTs reguladores. A induo de tolerncia ou
resposta imune depende do conjunto de sinais recebidos pelas DCs, tais como
ativao de TLRs e citocinas presentes no meio. 10 As DCs podem coordenar
respostas dos LBs via ativao de LT ou diretamente, por substncias solveis
como o INF-.7

NEUTRFILOS
Os neutrfilos so os leuccitos mais abundantes no sangue perifrico, com
importante papel nas fases precoces das reaes inflamatrias e sensveis a
agentes quimiotxicos como produtos de clivagem de fraes do complemento (C3a
e C5a) e substncias liberadas por mastcitos e basfilos. Esto entre as primeiras
clulas a migrarem dos vasos para os tecidos atrados por quimiocinas, como a IL8, e so ativados por diversos estmulos, como produtos bacterianos, protenas do
complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas.
A capacidade fagocitria dos neutrfilos estimulada pela ligao de seus
receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b, e TLRs. Essas clulas tambm sofrem
degranulao, liberando trs classes de grnulos no meio extracelular:
1. Grnulos primrios ou azurfilos, que contm mediadores importantes como
mieloperoxidase, defensinas, elastase neutroflica, protena de aumento da
permeabilidade bacteriana e catepsina G.
2. Grnulos secundrios, que apresentam componentes secretados especificamente
por neutrfilos, sendo a lactoferrina o principal exemplo.
3. Grnulos tercirios, cujas principais protenas so as catepsinas e gelatinases.
Estudos recentes mostram que os neutrfilos tambm podem gerar as chamadas
"armadilhas extracelulares neutroflicas" (NETs, do ingls neutrophilic extracellular
traps), formadas por substncias dos grnulos e componentes nucleares capazes de
anular fatores de virulncia e destruir bactrias extracelulares. As NETs esto
presentes em grande quantidade em stios inflamatrios, atuando diretamente
sobre os micro-organismos e servindo tambm como barreira fsica que impede sua
disseminao.11
Em condies normais, os neutrfilos so eliminados da circulao e dos tecidos
inflamados por apoptose. Distrbios na apoptose dessas clulas tm sido
associados a diversas condies autoimunes, especialmente ao LES, uma vez que
restos apoptticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam levar
produo de uma variedade enorme de autoanticorpos.11

MACRFAGOS

Os moncitos constituem 3% a 8 % dos leuccitos circulantes e, no tecido

conjuntivo ou parnquima de rgos, do origem a macrfagos e clulas
dendrticas mieloides. Os moncitos e macrfagos so fagcitos eficientes,
engolfando patgenos e debris celulares. Ao contrrio dos neutrfilos, os
macrfagos podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como
verdadeiras sentinelas. Alm de seu papel na imunidade inata, processam e
apresentam antgenos via molculas de MHC, estimulando, assim, a resposta
mediada por LT.4
Recentemente, props-se a existncia de trs subpopulaes de macrfagos:
macrfagos ativados, de reparo tecidual e reguladores. Os primeiros seriam os
macrfagos clssicos, com atividade microbicida e tumoricida, que secretam
grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatrios, apresentam
antgenos aos LTs e esto envolvidos com a resposta imune celular. O segundo
tipo, ativado por IL-4, estaria basicamente envolvido no reparo tecidual,
estimulando fibroblastos e promovendo deposio de matriz extracelular. O terceiro
tipo exerceria atividade reguladora mediante liberao de IL-10, uma citocina
antiinflamatria.13
Na inflamao, os macrfagos atuam como APCs, potencializando a ativao de LT
e LB pela expresso de molculas coestimuladoras, e liberam citocinas proinflamatrias como IL-1, IL-6, IL-12, TNF- e quimiocinas. Tambm produzem
espcies reativas de oxignio (EROs), como nion superxido, radical hidroxila e
perxido de hidrognio (H2O2), e intermedirios reativos do nitrognio cujo principal
representante o xido ntrico (NO). O NO produzido pela sintetase do xido
ntrico induzvel, iNOS, ausente em macrfagos em repouso, mas induzida por
ativao de TLRs em resposta a PAMPs, especialmente na presena de INF-.4
Alguns micro-organismos, como o Mycobacterium tuberculosis, so resistentes
ao microbicida e permanecem viveis nos fagossomos de macrfagos por muito
tempo. Esses macrfagos se tornam grandes e multinucleados (clulas gigantes) e,
juntamente com linfcitos e fibroblastos que se acumulam a seu redor, formam os
granulomas, que constituem a tentativa do organismo de impedir a disseminao
do patgeno.

CLULAS NATURAL KILLER

As clulas Natural Killer (NK) tm origem na medula ssea, a partir de um
progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a 20% das clulas mononucleares
do sangue. So uma importante linha de defesa inespecfica, reconhecendo e
lisando clulas infectadas por vrus, bactrias e protozorios, bem como clulas
tumorais. Ademais, recrutam neutrfilos e macrfagos, ativam DCs e linfcitos T e
B.14
A expanso e a ativao das NKs so estimuladas pela IL-15, produzida por
macrfagos, e pela IL-12, indutor potente da produo de IFN- e ao citoltica.
Uma vez ativadas, as NKs lisam clulas infectadas e tumorais e secretam citocinas
pro-inflamatrias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-).14
A citlise mediada pelas NKs ocorre pela ao das enzimas perforinas, que criam
poros na membrana das clulas-alvo, e granzimas, que penetram nas clulas,
desencadeando morte celular por apoptose. As clulas NKs apresentam receptores
de ativao e de inibio, e o balano entre os sinais gerados por eles determina
sua ativao. Uma classe de receptores pertence superfamlia das

imunoglobulinas (KIR), enquanto a outra pertence famlia das lectinas tipo-C. No

homem, h 14 receptores KIR, oito inibidores e seis ativadores.15 Os receptores de
inibio reconhecem molculas MHC de classe I prprias, expressas na superfcie de
todas as clulas nucleadas. De modo geral, h dominncia dos receptores de
inibio, impedindo a lise das clulas normais do hospedeiro, que expressam
molculas de MHC de classe I. Clulas infectadas, especialmente por vrus, e
clulas tumorais frequentemente apresentam baixa expresso das protenas de
MHC classe I, tornando-se vulnerveis ao das NK15 (Figura 4). A capacidade
tumoricida das NKs aumentada por citocinas como interferons e interleucinas (IL2 e IL-12). Outra ao efetora das NKs a destruio de clulas revestidas por
anticorpos IgG, via receptores Fc (FcRIII ou CD16), pelo mecanismo de
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).14

MASTCITOS
Os mastcitos so clulas derivadas de progenitores hematopoiticos CD34 + na
medula ssea e, em geral, no so encontrados na circulao. Da medula ssea, os
progenitores migram para os tecidos perifricos como clulas imaturas e se
diferenciam in situ de acordo com as caractersticas particulares do
microambiente.16,17Os mastcitos maduros distribuem-se estrategicamente junto a
vasos sanguneos, nervos e sob o epitlio da pele e mucosas, so particularmente
abundantes em reas de contato com o meio ambiente e desempenham papel
primordial nas reaes inflamatrias agudas.18 Os mastcitos apresentam na
superfcie receptores de alta afinidade, FcRI, ligados a molculas de IgE, e so
ativados pelo reconhecimento de antgenos multivalentes pelas IgEs. Estmulos
como produtos da ativao do complemento, substncias bsicas, inclusive alguns
venenos de animais, certos neuropeptdeos e diversos agentes fsicos (trauma
mecnico, calor e frio) podem ativar mastcitos, independentemente da ligao de
IgE. A ligao de componentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros
receptores especficos, como o CD48, tambm ativa os mastcitos, levando
liberao de mediadores.
O exemplo clssico de seu envolvimento em processos inflamatrios so as reaes
alrgicas em que os mastcitos, juntamente com seu equivalente circulante, o
basfilo, em contato com o alrgeno, desencadeiam reao de hipersensibilidade do
tipo I via ativao de FcRI. Aps o estmulo, ocorrem degranulao e liberao de
mediadores preformados, seguida da liberao de mediadores neoformados. Os
mediadores preformados incluem aminas vasoativas proteases, heparina, IL-4,
TNF- e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor). Os
mediadores formados aps ativao incluem o fator ativador de plaquetas (PAF),
derivados do cido araquidnico e uma srie de citocinas.4 A liberao desses
mediadores induz a migrao de clulas inflamatrias (neutrfilos e macrfagos),
aumento da permeabilidade vascular, secreo de muco, aumento da motilidade
gastrintestinal e broncoconstrio, que constituem os sinais e sintomas de alergia e
anafilaxia.19
A urticria idioptica crnica causada principalmente por degranulao de
mastcitos, sendo que, em 25% a 50% dos casos, so encontrados autoanticorpos
direcionados contra os receptores FcRI e, com menos frequncia, contra a prpria
IgE. Esses autoanticorpos causam liberao de histamina e caracterizam a urticria
crnica autoimune, com aspectos clnicos e histolgicos similares aos encontrados
em uma reao de fase tardia.4
H evidncias experimentais da participao de mastcitos tambm em doenas
cardiovasculares, processos neoplsicos, infeces parasitrias e bacterianas,
enfermidades fibrosantes e doenas autoimunes.20 Vrios estudos histolgicos tm
relatado a presena de mastcitos na sinvia normal humana e expanso dessa
populao na artrite reumatoide, gota, osteoartrose e outras.21 As funes efetoras
dos mastcitos na sinvia sugerem sua participao no recrutamento de leuccitos,
ativao e hiperplasia de fibroblastos, angiognese e destruio da cartilagem e do
osso.22 Tambm participam da destruio articular ao induzir fibroblastos e
condrcitos a secretarem metaloproteinases de matriz e promover diferenciao de
osteoclastos. De fato, a participao de mastcitos com atividade quimiottica tem
sido relatada em vrias condies clnicas autoimunes, incluindo artrite reumatoide,
sndrome de Sjgren, esclerose sistmica, doenas autoimunes da tireoide, urticria
crnica, pnfigo e aterosclerose.23

BASFILOS
So granulcitos derivados de progenitores na medula ssea, onde amadurecem,
constituindo menos de 1% dos leuccitos do sangue perifrico. Embora no
estejam normalmente presentes nos tecidos, podem ser recrutados para stios
inflamatrios, em conjunto com eosinfilos. Os grnulos presentes nos basfilos
apresentam mediadores similares aos dos mastcitos. Os basfilos tambm
expressam FcRI, ligam IgE e so ativados por complexos IgE-antgeno, podendo
contribuir para as reaes de hipersensibilidade imediata

EOSINFILOS
Os granulcitos eosinfilos so clulas importantes no combate a infeces, sendo
sua ao antiparasitria (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do
organismo. So tambm importantes nas reaes alrgicas e asma. Os eosinfilos
se desenvolvem na medula ssea, produzindo e armazenando muitos grnulos
proteolticos secundrios antes de sair da medula. Aps a maturao, circulam pela
corrente sangunea em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em maior
nmero nas regies de mucosas, como do trato gastrintestinal, respiratrio e
geniturinrio.4
Os eosinfilos so recrutados para stios de infeces parasitrias e reaes
alrgicas por molculas de adeso e quimiocinas.24 Combatem infeces
parasitrias por citotoxicidade mediada por clulas dependentes de anticorpos, com
participao do receptor FcRI. Durante esse processo, aderem aos patgenos
revestidos com anticorpos IgE (ou IgA) e liberam seu contedo granular aps
ligao dos receptores FcRI com a IgE ligada ao antgeno-alvo. Uma vez ativados,
os eosinfilos induzem inflamao, mediante produo e liberao do contedo dos
grnulos catinicos eosinoflicos. Os principais componentes desses grnulos so:
protena bsica principal, protena catinica eosinoflica, neurotoxina derivada de
eosinfilos e peroxidase eosinoflica, que tm grande potencial citotxico sobre
parasitas, mas tambm podem causar leso tecidual. A protena catinica
eosinoflica e a neurotoxina so ribonucleases com propriedades antivirais. A
protena bsica principal apresenta toxicidade para parasitas, induz a degranulao
de mastcitos e basfilos, e ativa a sntese de fatores de remodelao por clulas
epiteliais. A protena catinica eosinoflica cria poros na membrana da clula-alvo,
permitindo a entrada de outras molculas citotxicas, alm de inibir a proliferao
de LT, suprimir a produo de anticorpos por LB, induzir a degranulao de
mastcitos e estimular a secreo de glicosaminoglicanos por fibroblastos. A
peroxidase eosinoflica forma EROs e NO, promovendo estresse oxidativo na clulaalvo e causando morte celular por apoptose e necrose.25 Outros mecanismos
efetores que contribuem para o processo inflamatrio incluem a produo de uma
variedade de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-,25 e
liberao de mediadores lipdicos pro-inflamatrios, como os leucotrienos (LTC4,
LTD4, LTE4) e as prostaglandinas (PGE2). Enzimas como a elastase e fatores de
crescimento como TGF-, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e
fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF) contribuem para a remodelao
tecidual.

O SISTEMA COMPLEMENTO

O Sistema Complemento (SC) constitudo por uma famlia de mais de 20

glicoprotenas plasmticas, sintetizadas principalmente no fgado, mas tambm por
macrfagos e fibroblastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade
proteoltica, ativando os elementos seguintes em cascata. Ao longo do processo,
ocorre a produo de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e
contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatria. Finalmente, ocorre
formao do complexo de ataque membrana (MAC), que promove a lise osmtica
da clula-alvo, favorecendo a eliminao do agente infeccioso.4
H trs vias de ativao do SC: clssica, alternativa e via das lectinas ligadoras de
manose (MBL). A ativao dessas vias contribui para a integrao dos mecanismos
efetores da imunidade inata e adaptativa (Figura 5). Na resposta imune inata,
patgenos que invadem o organismo deparam com substncias solveis da
resposta imune inata, como as protenas do SC, protena C reativa e outras. Na
imunidade adaptativa, o SC ativado pela ligao de anticorpos preformados ao
patgeno ou antgeno (imunocomplexo).26 A via das lectinas tem incio pelo
reconhecimento de manose na superfcie de micro-organismos pela MBL ligada s
serinaproteases MASP1 e MASP2. A ativao dessas proteases resulta na quebra
dos componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e C4a) e
fragmentos maiores (C2a e C4b). O complexo C4bC2a constitui a C3 convertase da
via clssica, que cliva C3 em C3a solvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a
na superfcie do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b, denominado C5
convertase, cliva o componente C5, dando sequncia a essa via, que culmina com a
formao do MAC. A via clssica se assemelha via das lectinas e se inicia pela
ligao do componente C1q a duas molculas de IgG ou a uma de IgM,
complexadas ao antgeno-alvo (imunocomplexos). Essa ligao ativa as proteases R
(C1r) e S (C1s) associadas a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando
sequncia via como descrito. A via clssica est associada resposta imune
especfica humoral, pois depende da produo prvia de anticorpos especficos
aderidos superfcie dos patgenos.26

A via alternativa se inicia com a quebra espontnea do componente C3 nos

fragmentos C3a e C3b (Figura 5). A clivagem expe uma ligao tioster no
fragmento C3b, que permite sua ligao covalente superfcie dos microorganismos invasores. No havendo ligao do componente C3b, a ligao tioster
rapidamente hidrolisada e o fragmento, inativado. Aligao de C3b permite a
ligao ao Fator B, que, em seguida, clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator
D. O complexo C3bBb (C3 convertase da via alternativa) cliva mais molculas C3 e
permanece ligado na superfcie. Esse complexo estabilizado pela properdina (fator
P), amplificando a quebra de C3. C3bBb cliva o componente C3, gerando
C3bBbC3b, uma protease capaz de clivar C5, ltima etapa da via alternativa.26 As
vias das lectinas, clssica e alternativa, tm em comum a formao de C5
convertase, que promove a clivagem do componente C5 e gera os fragmentos C5a
e C5b. A ligao do C5b superfcie do patgeno d incio formao do complexo
de ataque membrana pela ligao sucessiva dos componentes C6 e C7 na
bicamada lipdica da membrana celular. O complexo C5b,6,7 permite a ligao do
componente C8 e, finalmente, h polimerizao do C9 atravessando a bicamada
lipdica e promovendo lise osmtica do agente infeccioso.
Os fragmentos menores, liberados durante a ativao da cascata, tm efeitos
biolgicos importantes. C2a e C4a esto relacionados a mudanas na
permeabilidade vascular, Bb est relacionado ativao dos macrfagos, C3a, C4a

e C5a induzem ativao de mastcitos e neutrfilos, enquanto C5a estimula a

motilidade e a adeso dos neutrfilos ao foco inflamatrio. Os fragmentos C3b e
C4b funcionam como opsoninas, intensificando o processo de fagocitose pela
interao com o receptor de complemento CR1, presente na superfcie dos
fagcitos. A interao CR1-C3b promove tambm a depurao dos
imunocomplexos, que so transportados pelas hemcias e removidos por fagcitos
no fgado e bao.26
A regulao da ativao do SC promovida tanto por protenas solveis circulantes
quanto acopladas membrana celular. Esse mecanismo espcie-especfico,
assegura que a ativao do SC em baixos nveis no comprometa as clulas do
prprio organismo e impede que, nos momentos de intensa ativao, ocorra
deposio dos complexos gerados sobre as clulas autlogas.

O COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL

O complexo de histocompatibilidade principal humano, MHC, composto por um
conjunto de genes altamente polimrficos, denominados complexo HLA (human
leukocyte antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos quais cerca
de 20% esto associados imunidade. A associao entre doenas autoimunes e
genes do MHC reflete o importante papel dessas molculas no direcionamento da
resposta imune. Por seu papel na apresentao de antgenos, o MHC estabelece um
elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa.8 No homem, esses genes
situam-se no cromossomo 6 e, tradicionalmente, so divididos em classes I, II e
III.27Apenas os genes de classes I e II esto envolvidos na apresentao de
antgenos proteicos para LT. As molculas de classe I esto presentes na superfcie
de todas as clulas nucleadas, enquanto as de classe II so encontradas
basicamente nas APCs (macrfagos, DCs e LB). Todas as molculas de MHC
presentes na superfcie de uma clula tm um peptdeo associado. Embora as
molculas de classe I e II apresentem caractersticas estruturais diversas, ambas
so expressas como heterotrmeros em que duas cadeias so da molcula de MHC
e a terceira o peptdeo apresentado aos LT (Figura 6C).8

Na regio HLA de classe I, existem cerca de 20 genes, e trs deles, HLA-A, B e C,

so ditos clssicos (Figura 6A). Os genes que codificam as molculas clssicas do
MHC so altamente polimrficos. As molculas de classe I so constitudas por uma
cadeia , codificada pelos genes HLA-A, B ou C e uma cadeia pequena, invarivel,
a2-microglobulina. Uma vez que esses genes apresentam codominncia, cada
indivduo pode apresentar de trs a seis diferentes tipos de molculas de HLA de
classe I na superfcie de suas clulas, codificadas pelos alelos maternos e paternos
dos genes HLA-A, B e C.8 As molculas de classe I apresentam para os LTs CD8
peptdeos endgenos, isto , peptdeos derivados de protenas autlogas no
citoplasma.
As molculas HLA de classe II so constitudas por duas cadeias, e , ambas
codificadas por genes polimrficos existentes nas regies do complexo MHC de
classe II (Figura 6B). As cadeias e das molculas de classe II so codificadas
pelos genes das famlias HLA-DR, DP e DQ. Em geral, uma cadeia de um tipo, por
exemplo, DR, associa-se com a cadeia do mesmo tipo, mas pode haver
pareamento heterlogo, de modo que, dependendo do grau de homozigose ou

heterozigose, um indivduo pode apresentar na superfcie de suas APCs entre 10 e

20 diferentes molculas de classe II. Na nomenclatura dos genes de classe II, a
primeira letra indica a classe (D); a segunda, a famlia (M, O, P, Q, R); e a terceira,
a cadeia A () ou B (). Os genes individuais de cada uma dessas famlias so
diferenciados por nmeros, e a nomenclatura completa de uma variante allica
precedida por um asterisco. Por exemplo, HLA-DRB1*0101 significa o alelo 0101 do
gene 1, que codifica a cadeia da molcula de classe II da famlia DR (Figura 6D).
As molculas HLA de classe II apresentam para os LT peptdeos exgenos, isto ,
derivados da protelise de protenas no autlogas nos fagolisossomos.

IMUNIDADE INATA NO CONTEXTO DA RESPOSTA

INFLAMATRIA
A primeira defesa do organismo a um dano tecidual a resposta inflamatria, um
processo biolgico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma
diversidade de substncias solveis, alm de apresentar como sinais clnicos
caractersticos rubor, calor, edema, dor e prejuzo funcional. A finalidade desse
processo remover o estmulo indutor da resposta e iniciar a recuperao tecidual
local.4 Durante a inflamao, vrios sistemas bioqumicos, como cascata do SC e da
coagulao, so ativados, auxiliando no estabelecimento, evoluo e resoluo do
processo. Adicionalmente, substncias solveis de meia-vida curta so liberadas,
exercem sua ao e so degradadas. Em geral, o sucesso na remoo do estmulo
desencadeador leva ao trmino da resposta aguda e reparo tecidual completo.
A resposta inflamatria aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas
clulas residentes no tecido imediatamente aps o dano. Em condies basais,
apenas uma frao dos capilares que compem a rede tecidual est prvia, mas,
aps uma agresso, ocorrem vasodilatao local e aumento da permeabilidade
capilar mediados por aminas vasoativas, histamina e serotonina, liberadas por
mastcitos e moncitos minutos aps a agresso. Inicialmente, saem do leito
capilar eletrlitos e pequenas molculas, constituindo o transudato; posteriormente
saem tambm molculas maiores como albumina e fibrinognio, constituindo o
exsudato. A sada de protenas para o espao extravascular acompanhada de
sada de gua, e marginalizao dos leuccitos, que passam a circular junto ao
endotlio. O endotlio local torna-se ativado, expressando molculas de superfcie
que favorecem a aderncia dos leuccitos e a eventual migrao destes para os
tecidos. Saem tambm para o espao extravascular e so ativados alguns
componentes do SC, do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulao.
Macrfagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatrias, como IL-1,
TNF- e quimiocinas.28
A migrao de clulas circulantes para os tecidos, denominada diapedese,
direcionada pela presena de um gradiente de substncias quimiotticas no stio
inflamatrio. Uma vez no tecido, as clulas buscam fagocitar o patgeno,
permitindo o reparo da leso (Figura 7). Na inflamao aguda, predominam
elementos da resposta imune inata e as principais clulas envolvidas so os
neutrfilos e macrfagos. Na inflamao crnica, em geral ocasionada por
persistncia do estmulo nxico, o processo inflamatrio se mantm e sofre
alteraes qualitativas, caracterizadas por mudana progressiva nos elementos
celulares e solveis que infiltram o tecido.4A permanncia do agente lesivo leva
cronificao do processo, havendo concomitncia de destruio e reparo tecidual.
Na inflamao crnica, o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado
constitudo por clulas mononucleares (moncitos, macrfagos e linfcitos), sinais
de angiognese e fibrose (Tabela 2). Diversos estmulos persistentes podem induzir

a cronificao do processo inflamatrio, tais como bactrias intracelulares (por

exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substncias qumicas como a slica, e
mesmo agentes fsicos, como a radiao ultra-violeta e os traumas repetitivos. Os
mecanismos envolvidos na inflamao crnica sistmica de etiologia no conhecida,
como a artrite reumatoide, no so to bem esclarecidos quanto aqueles
associados a processos infecciosos.29

MIGRAO DOS LEUCCITOS: MOLCULAS DE ADESO

Em condies normais de fluxo sanguneo, as clulas circulam no centro do vaso,
onde a resistncia menor e a velocidade do fluxo, maior. Quando h
vasodilatao, a velocidade do fluxo sanguneo diminui e as clulas circulantes
colidem mais frequentemente com as clulas endoteliais ativadas que expressam
molculas de superfcie capazes de se ligar aos leuccitos. As clulas endoteliais
ativadas expressam altos nveis de molculas de adeso da famlia das selectinas,
molcula 1 de adeso intercelular (ICAM-1) e molcula 1 de adeso da clula
vascular (VCAM-1). A ativao endotelial ocasionada por subprodutos de microorganismos, citocinas (IL-1, TNF-), componentes ativados do SC, fatores da
coagulao, histamina e leucotrieno B4.4 As selectinas so glicoprotenas presentes
em leuccitos (L-selectina), endotlio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (Pselectina) que se ligam a molculas glicosiladas presentes na superfcie de outras
clulas e, em geral, medeiam adeso de baixa afinidade entre leuccitos e
endotlio.4 Apesar da baixa afinidade, essa interao suficiente para atrair os
leuccitos para a periferia e promover contato com o endotlio.
Tomando como exemplo um neutrfilo, seu primeiro contato com o endotlio
ativado mediado pela interao das selectinas P e E no endotlio mucina
presente na sua superfcie. Concomitantemente, a selectina L de expresso
constitutiva nos neutrfilos liga-se ao conjunto de mucinas na superfcie do
endotlio. Essas ligaes so de dissociao rpida, o que faz com que os
neutrfilos rolem na parede do vaso impelidos pelo fluxo sanguneo e sejam
expostos a fatores quimiotticos. Entre os fatores quimiotticos, destacam-se
fragmentos de fibrina, colgeno, fatores solveis plaquetrios, mediadores dos
mastcitos, C5a, C3a e C4a, resduos do metabolismo bacteriano como os

peptdeos n-formilados, e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos

celulares.30 As quimiocinas induzem alteraes em outro conjunto de adesinas na
superfcie dos leuccitos, as integrinas, levando ao reconhecimento de maior avidez
aos ligantes expressos no endotlio, imobilizando os neutrfilos e promovendo sua
aderncia parede do vaso. A migrao das clulas aderidas para o tecido
adjacente direcionada pelo gradiente crescente de produtos quimiotticos,
facilitado pela interao das integrinas aos componentes da matriz extracelular
como a fibrina e a fibronectina. O extravasamento e a migrao leucocitria so
dependentes de quimiocinas como IL-8 e MCP-1, que so produzidas nos locais de
infeco e se ligam aos proteoglicanos na matriz extracelular e em molculas
similares na superfcie das clulas endoteliais. A IL-8, liberada por macrfagos
ativados, atrai neutrfilos, que so estimulados a penetrar no tecido inflamado, ao
passo que MCP-1 recruta moncitos, clulas T, clulas NK e clulas dendrticas mais
tardiamente.4 Na Figura 7, esto esquematizadas algumas molculas de adeso e
os respectivos ligantes.30 A dinmica de produo das molculas de adeso varia de
minutos a horas. Algumas, como a selectina P, se encontram na membrana de
vesculas secretrias intracitoplasmticas (corpos de Weibel-Palade) que,
rapidamente, se fundem membrana plasmtica quando a clula estimulada.
Outras, como a selectina E, ICAM-1 e VCAM-1, demandam horas para sua sntese.

MEDIADORES SOLVEIS DA RESPOSTA INFLAMATRIA

Os mediadores da resposta inflamatria so variados e derivam de precursores
plasmticos e celulares, podendo ser classificados de acordo com suas propriedades
bioqumicas em: aminas vasoativas, peptdeos vasoativos, produtos de clivagem do
SC, mediadores lipdicos, citocinas, quimiocinas e enzimas proteolticas. (Tabelas
3 e 4).

A histamina exerce seus efeitos fisiolgicos mediante interao com quatro

diferentes receptores da clula-alvo, H1, H2, H3 e H4. H1 promove a contrao da
musculatura lisa de vrios rgos e o aumento da permeabilidade dos capilares
venosos (frmacos genericamente conhecidos como anti-histamnicos bloqueiam
esses receptores). H2 aumenta a secreo de cido gstrico e promove
relaxamento da musculatura lisa. H3 est envolvido no feedback negativo da
sntese de histamina e H4 medeia quimiotaxia de mastcitos. 31
A bradicinina faz parte da famlia de peptdeos gerados no plasma por ao de
enzimas sobre cininognios. Os receptores para bradicinina B 2 so constitutivos e
medeiam o aumento do fluxo sanguneo e da permeabilidade vascular,
broncoconstrio e estimulao de receptores algsicos. Os receptores B 1, pouco
expressos na maioria dos tecidos em condies normais, so rapidamente induzidos
em condies patolgicas por vrios estmulos pro-inflamatrios, como as citocinas
IL-1, IFN- e TNF-.32 Outro grupo de molculas importantes no processo
inflamatrio so os neuropeptdeos, substncia P, neurocinina A, VIP (vasoactive
intestinal peptide), CGRP (calcitonin generelated peptide), somatostatina e
encefalinas. A substncia P e o CGRP tm efeitos pro-inflamatrios e so
responsveis pela inflamao neurognica. A substncia P e as neurocininas atuam
nos receptores NK1, aumentando o fluxo sanguneo e a permeabilidade vascular, e
em receptores NK2, induzindo broncoconstrio.33

Os mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico so produzidos pela

ativao de fosfolipases que clivam os fosfolipdios constituintes da membrana
celular, gerando prostaglandinas, leucotrienos e PAF (fator ativador de plaquetas).
As prostaglandinas tm funes inflamatrias como febre, hiperalgesia e
vasodilatao, potencializando edema e contrao ou relaxamento da musculatura
lisa. Esses mediadores tambm atuam em processos fisiolgicos, como na
manuteno da integridade do epitlio das mucosas, manuteno da funo renal,
reproduo (sobrevivncia do feto, implante de ovo, contrao do tero durante o
parto) proliferao e morte celular.34
Ainflamao fornece sinais fundamentais para ativao de LT e LB, iniciando, assim,
a resposta imune especfica e contribuindo para a integrao entre imunidade inata
e adquirida.

QUIMIOCINAS
As quimiocinas constituem uma grande famlia de citocinas estruturalmente
homlogas, responsveis pela movimentao dos leuccitos, inclusive sua migrao
para locais de inflamao tecidual a partir do sangue. So pequenos polipeptdeos
de 8 a 12kDa com duas pontes dissulfeto internas. Cerca de 50 quimiocinas
diferentes j foram identificadas, sendo classificadas em famlias pelo nmero e a
localizao dos resduos de cistena N-terminais. As duas principais famlias so a
das quimiocinas CC, nas quais resduos de cistena so adjacentes, e a famlia CXC,
como a IL-8, em que esses resduos so separados por um aminocido.35
As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas. As constitutivas so
normalmente produzidas em vrios tecidos e recrutam leuccitos, principalmente
linfcitos, na ausncia de inflamao. As quimiocinas induzidas (ou inflamatrias)
so produzidas por vrias clulas em resposta a estmulos inflamatrios e recrutam
leuccitos para locais de inflamao.36
Os receptores das quimiocinas so receptores com sete domnios transmembrana
acoplados a protenas G, presentes na superfcie celular. J foram identificados 11
receptores diferentes para quimiocinas CC (CCR1 a CCR11) e sete para quimiocinas
CXC (CXCR1 a CXCR7). Esses receptores podem ser especficos para uma dada
quimiocina (e.g., CCR6, CCR9 e CXCR6), mas, comumente, um mesmo receptor
pode ligar-se a vrias quimiocinas do mesmo grupo.35
As quimiocinas desempenham papel crucial na movimentao das clulas
mononucleares pelo corpo e sua migrao para os tecidos, contribuindo para a
resposta imune adaptativa e/ou patognese de vrias doenas. Os receptores de
quimiocinas so expressos em leuccitos, clulas dendrticas e clulas de
Langerhans. A maior variedade de receptores observada em LT e sua expresso
pode definir o padro migratrio e at mesmo facilitar a identificao de certos
subtipos de LT. A ligao quimiocina-receptor inicia uma complexa cascata de
sinalizao que gera respostas quimiotticas, degranulao, liberao de EROs e
alterao na afinidade das integrinas presentes na superfcie celular.36
Alm de agentes quimiotticos para leuccitos, as quimiocinas e seus receptores
desempenham outros importantes papis.Alguns receptores, entre eles o CCR5, so
os principais correceptores para certas cepas do vrus da imunodeficincia humana
(HIV). A deleo de 32 nucleotdeos na variante polimrfica CCR532 torna seus
portadores resistentes infeco pelo HIV.37

Algumas quimiocinas esto envolvidas na angiognese por seu efeito quimiottico

sobre as clulas endoteliais, enquanto outras exercem efeito antiangiognico.
Acredita-se que as quimiocinas tambm desempenhem papel importante na
hematopoiese, no crescimento de clulas tumorais e no desenvolvimento de
metstases tumorais.38 Quimiocinas e seus receptores tambm tm sido implicados
na patognese de diversas doenas neurolgicas, incluindo esclerose
mltipla.39 Nveis elevados de IL-8 tm sido relatados no tecido sinovial e no lquido
sinovial em caso de artrite reumatoide e em vrias condies inflamatrias
sistmicas.40

CLASSIFICAO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

A resposta inflamatria , em geral, benfica ao organismo, resultando na
eliminao de microrganismos por fagocitose ou lise pelo SC, diluio ou
neutralizao de substncias irritantes ou txicas pelo extravasamento local de
fluidos ricos em protenas, e limitao da leso inicial pela deposio de fibrina. Em
algumas situaes, entretanto, pode ter consequncias indesejveis, como, por
exemplo, nas reaes alrgicas e nas doenas autoimunes. As reaes inflamatrias
exacerbadas, mediadas pelo sistema imune, denominadas reaes de
hipersensibilidade, so classificadas de acordo com o mecanismo desencadeador
(Tabela 5).

As reaes de hipersensibilidade imediata (tipo I) so caracterizadas pela presena

de IgE e, em geral, desencadeadas por um antgeno externo (alrgeno). Podem
apresentar-se de forma sistmica, envolvendo mltiplos rgos, ou de modo mais
restrito como na urticria e na rinite alrgica. A interao entre o alrgeno e a IgE
preformada e prefixada a receptores de superfcie de mastcitos e basfilos resulta

na liberao de mediadores solveis, como histamina, e na sntese de mediadores

lipdicos derivados do cido araquidnico. Rinite alrgica, asma e reaes
anafilticas so exemplos das reaes tipo I.
As reaes do tipo II dependem da produo de anticorpos das classes IgG e IgM
contra um dado antgeno. O fato de a resposta humoral causar dano, em vez de
proteo, depende da natureza do antgeno, do isotipo da imunglobulina formada e,
principalmente, da especificidade e da avidez dos autoanticorpos em questo. Os
mecanismos de dano associados com as reaes de tipo II incluem: lise de clulas
que apresentam o antgeno em sua superfcie por ativao do SC; destruio por
clulas NK, que apresentam receptores Fc para IgG e realizam citotoxicidade
mediada por anticorpo; e liberao de enzimas lticas e citocinas por neutrfilos e
macrfagos ativados pela ligao de receptores Fc para IgG.
As reaes tipo III so causadas pela formao de imunocomplexos (IC) antgenoanticorpo, que se depositam nos tecidos e ativam o SC. Esto envolvidos apenas os
anticorpos capazes de ativar complemento, IgM, IgAe todas as subclasses de IgG,
exceto IgG4. Os IC circulantes podem depositar-se em vasos, membrana basal de
glomrulos e articulaes, e a ativao do SC leva inflamao tecidual, que pode
resultar em exantema, eritema nodoso, vasculite, nefrite, penumonite e artrite.
Esse tipo de reao de hipersensibilidade encontrado em vrias doenas
autoimunes, como lpus eritematoso sistmico, diferentes tipos de vasculite e
formas graves de artrite reumatoide.
As reaes do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia, so mediadas por LTs,
macrfagos, histicitos e moncitos. Linfcitos T citotxicos (CD8) causam dano
tecidual direto, enquanto LTs auxiliadores (CD4) secretam citocinas que ativam e
recrutam LT citotxicos, moncitos e macrfagos. Os macrfagos so os
responsveis pela magnitude da leso tecidual e pela formao de granulomas
caractersticos da persistncia do agente infeccioso ou corpo estranho. Exemplos
clssicos de reao do tipo IV so a tuberculose e a hansenase em sua forma
tuberculide. Vasculite de clulas gigantes e arterite de Takayasu tambm parecem
decorrer de mecanismos relacionados hipersensibilidade do tipo IV. 4

PERSPECTIVAS: IMUNIDADE INATA E DOENAS

INFLAMATRIAS CRNICAS
As doenas denominadas autoimunes, como lpus eritematoso sistmico, artrite
reumatoide e esclerose sistmica, so de fato enfermidades inflamatrias crnicas
de etiologia desconhecida. Sua classificao como doenas autoimunes deriva
principalmente do fato de apresentarem altos nveis de autoanticorpos circulantes,
embora autoanticorpos circulantes em altos nveis ocorram tambm em algumas
doenas infecciosas, em neoplasias e at mesmo em alguns indivduos normais. Por
motivos desconhecidos, o processo inflamatrio encontra-se perpetuado nessas
enfermidades. Ao longo de muitas dcadas, as pesquisas tm buscado alteraes
na imunidade adaptativa nas doenas autoimunes. Ultimamente, no entanto, temse desviado um pouco a ateno para a imunidade inata, que coordena, em ltima
instncia, a instalao e a ablao de qualquer processo inflamatrio.
Como exemplo, tem-se evidenciado que as clulas mononucleares do sangue
perifrico de pacientes com LES apresentam aumento na expresso de genes
relacionados ao interferon tipo I (IFN- e IFN-), mediadores tpicos da resposta
inata. Pacientes com LES em atividade apresentam intensa atividade de interferon
tipo I e, aps controle da doena, h normalizao desse parmetro. Esse e outros

achados demonstram que distrbios da imunidade inata podem ser fundamentais

na fisiopatologia das doenas autoimunes. Como corolrio, os diversos elementos
participantes da imunidade inata podem ser alvos interessantes para terapia
biolgica nessas doenas. De fato, grandes esforos tm sido direcionados nos
ltimos anos com o propsito de desenhar anticorpos monoclonais e protenas
recombinantes capazes de interagir com elementos da imunidade inata e modular
as respostas inflamatrias indesejadas, buscando a regulao de respostas
inflamatrias exacerbadas em diferentes enfermidades crnicas inflamatrias.

REFERNCIAS
1. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immunity. N Engl J Med 2000; 343:33844.
[ Links ]
2. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. A human homologue of the
Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997;
388:394-7.