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UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES

PS-GRADUAO LATO SENSU

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INSTITUTO A VEZ DO MESTRE

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I

GESTO DA QUALIDADE EM PROCESSOS DE TRATAMENTO

LA

DE GUA PARA A INDSTRIA FARMACUTICA VALIDAO

Edmar Dias da Silva

Orientador
Mario Luiz Trindade Rocha

DO

CU

EN

TO

PR

OT

EG

ID

PE

DE PROCESSOS

Goinia
2011

UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES

PS-GRADUAO LATO SENSU
INSTITUTO A VEZ DO MESTRE

GESTO DA QUALIDADE EM PROCESSOS DE TRATAMENTO

DE GUA PARA A INDSTRIA FARMACUTICA VALIDAO
DE PROCESSOS

Apresentao de monografia ao Instituto A Vez do

Mestre Universidade Candido Mendes como
requisito

parcial

para

obteno

do

grau

especialista em Gesto Estratgica e Qualidade

de

AGRADECIMENTOS

A todos os meus colegas da HalexIsta e

em especial ao Frank, que me apoiou
muito, nunca se preocupando em passar
os

seus

conhecimentos,

que

representou juntamente com a eficincia

a parte divertida do trabalho.

DEDICATRIA

A minha me, meu girassol, pela dedicao e por me

amar tanto.
A minha esposa por confiar e acreditar em mim.
A Silvana, pelo carinho, pela oportunidade e disposio
a me ensinar (sem cobrar nada!), e pela sua pacincia
com a minha inexperincia. Farei sempre o possvel
para no esquecer os seus ensinamentos, pois tenho a
certeza de que eles me valero muito tanto em minha
vida profissional quanto pessoal.
Ao meu pai pelo apoio moral, carinho e a confiana.
s minhas jias Kamylle, Lucas e Ana Carollina que
atravs do seu apoio e companheirismo desprendido
mesmo que no saibam medir, me ajudaram a vencer
esta fase de forma mais leve e alegre.
A todos que torceram por mim e que tornaram isso
possvel.
E finalmente a Deus, que sempre segura na minha mo
durante a minha caminhada.

RESUMO
Segundo a organizao americana de Administrao de Alimentos e
Medicamentos (Food and Drugs Administration FDA, 1987), validao
consiste em estabelecer evidncia documentada, que proporcione com alto
grau de segurana, que determinado procedimento quando executado sob
condies pr-estudadas e definidas, seja capaz de reproduzir um servio ou
bem dentro das especificaes e atributos de qualidade desejveis. Na
indstria

farmacutica

cuidadosamente

todos

planejados,

os

projetos

objetivando

de

validao

principalmente

devem

demonstrar

ser
a

conformidade do sistema com o projeto aprovado, assim como contribuir para

implementaes de melhorias. Tratando-se de sistemas de purificao de
gua, esse estudo de validao deve receber maior ateno, visto que a gua
considerada a principal matria-prima para produtos parenterais e a sua
qualidade deve ser garantida desde a sua fase de captao at a sua
distribuio, j que as solues parenterais so aplicadas em via paralela ao
tubo digestivo (via enteral) e sua administrao crtica e sua reverso
complexa, pois seu meio de transporte o sangue e este circula rapidamente
pelo corpo estendendo suas caractersticas de igual forma. Este trabalho teve
como objetivo validar o sistema de tratamento de gua da indstria
Farmacutica seguindo as diretrizes ditadas pelo FDA, para tanto foram
realizados inicialmente estudos de qualificao do projeto, instalao e
qualificao de operao, que compreendem a qualificao de equipamentos
e, posteriormente, durante doze meses com o intuito de mostrar os efeitos de
sazonalidade, executaram-se anlises de qualificao de performance.
Ferramentas estatsticas, como avaliao de estabilidade e capacidade, foram
adotadas na anlise do processo. Foi determinado, atravs de estudo realizado
com a aplicao da ferramenta FMEA e de acordo com as normas vigentes
(USP 30 e Farmacopia Brasileira), que as variveis crticas do processo
seriam condutividade, carbono orgnico total (TOC) e clorao.

METODOLOGIA

O presente estudo, quanto natureza, caracteriza-se por ser uma pesquisa do

tipo aplicada, que tem com objetivo gerar reflexo sobre o assunto e a
Validao do Processo de Tratamento de gua da Empresa estudada.
Trata-se de estudo bibliogrfico que, para sua execuo teve por mtodo a
leitura exploratria e seletiva do material de pesquisa.
A seleo de fontes de pesquisa foi baseada em publicaes de autores de
reconhecida importncia no meio acadmico e em livros e artigos veiculados e
pesquisados atravs da internet.
O delineamento de pesquisa contemplou as fases de levantamento e seleo
da bibliografia, coleta dos dados in loco e leitura minuciosa sobre o assunto.
De posse dos indicadores se buscar analisar junto empresa a estudar,
seu nvel de conformidade aos mesmos, o que se dar pela pesquisa
documental, entrevistas dos operadores do sistema, por meio de relatrios
prprios, e observao in loco pelo pesquisador.
A compilao dos dados se dar por meio da anlise dos indicadores
numricos gerados, que permitir se chegar a uma valorao relativa
adequao ao tratamento de gua, quanto suas preocupaes com a
Qualidade e Validao do Processo que lhe pertinente.

SUMRIO
INTRODUO........................................................................................

CAPTULO I
FUNDAMENTAO TERICA............................................................... 11
CAPTULO II
GUA PARA USO FARMACUTICO..................................................... 16
CAPTULO III
PARTE EXPERIMENTAL........................................................................ 58
CONCLUSO.......................................................................................... 98
BIBLIOGRAFIA.......................................................................................

100

ANEXO.................................................................................................... 104
NDICE....................................................................................................

105

INTRODUO
As

monografias

farmacopicas

definem

diferentes

nveis

de

exigncias, vinculados aos tipos de tratamento considerando-se o uso final do

produto onde ser empregada uma determinada gua.
O escopo, instalao e operao de sistemas para produo de PW
(gua Potvel) e WFI (gua para Injetveis) possuem componentes similares
de controles tcnicos e processos. A qualidade atribuda a ambas as guas
difere apenas nas quantidades de endotoxinas e contagem bacteriolgica
exigida para a gua WFI durante a sua fase de preparao.
A diferena crtica encontra-se no grau de controle do sistema, na
purificao final e nos passos necessrios para assegurar a remoo da
contagem bacteriolgica e endotoxinas. Quanto qualidade fsico-qumica da
gua WFI, so observados dois parmetros: TOC (Carbono Orgnico Total) e
condutividade.
O processo de produo de gua para uso farmacutico utiliza uma
seqncia de operaes unitrias (etapas de um processo) para dar o
tratamento requerido gua e garantir que ela atenda especificao e
assegura que no haja interferncia de contaminantes que afetem a qualidade
das drogas produzidas ou injetadas, o que crucial para sua eficcia e para a
sade do paciente.
Embora as diferentes farmacopias descrevam diferentes tipos de
gua para uso farmacutico, pode-se dividi-las em dois grupos: gua para
injeo (WFI Water for injection) e (PW*: Purified Water) gua purificada nosso
trabalho ser focado nestas duas linhas. Tecnologia recente baseada no
fenmeno natural de osmose, que consiste na passagem de gua pura de uma
soluo salina diluda, para uma mais concentrada, atravs de membrana
semipermevel. O fluxo de gua interrompido quando se atinge o equilbrio. A
diferena de nvel entre as duas solues conhecida como presso osmtica
de equilbrio. Presso hidrulica, superior a presso osmtica de equilbrio, na

soluo concentrada, resulta no processo inverso, dando origem ao nome de

osmose reversa.
Constituio de um sistema de tratamento de gua: o sistema de
tratamento constitudo por unidades de pr-tratamento, unidade de
tratamento, dispositivos de armazenagem e distribuio de gua, dispositivos
necessrios para a monitorao e o controle do processo e sistemas de limpeza
qumica e sanitizao. Tambm devem existir procedimentos de rotina
relacionados s aes corretivas do sistema de tratamento de gua, definindo
os pontos nos quais so necessrias atuaes. Devem detalhar a funo de
cada cargo, quem responsvel pela execuo da atividade, e descrever como.
Programa de Monitorao Com os parmetros crticos definidos
necessrio incluir a freqncia de amostragem, pois estas devem ser
monitoradas e avaliadas para eventuais aes corretivas. Os parmetros
crticos que devem ser monitorados com freqncia so: condutividade, o ndice
de carbono orgnico total e a contagem microbiana bem como algumas anlises
especficas.
Controle

microbiolgico:

controle

microbiolgico

dos

monitoramentos mais difceis e deve ser feito utilizando-se um dos seguintes

procedimentos, sendo os dois primeiros mais utilizados pela indstria
farmacutica: Mtodo de filtrao em membranas
, Mtodo de contagem em placas
Existem kits que permitem incorporar amostras e os resultados podem ser
obtidos em torno de 24 ou 48 horas. Muito importante a coleta da amostra,
pois esta poro que representar o sistema como um todo.
Qualificao e validao do sistema de tratamento de gua: todo
sistema de tratamento de gua deve ter seus equipamentos qualificados e
calibrados para que funcionem corretamente e conduzam aos resultados
esperados e validados. Geralmente para sistemas de tratamento de gua o
tempo para observao anlise e validao gira em torno de um ano.

10

Aplicar a Gesto da Qualidade item 7.5.2 da ISO 9001/2008

Validao de Processos e Servios, para validar o sistema de tratamento,
armazenamento e de distribuio de gua WFI (Water for Injection) da empresa
Halexistar Indstria Farmacutica em Goinia para produo de gua industrial,
que atenda s especificaes requeridas pela USP 30 - The United States
Pharmacopeia-, Farmacopia Brasileira, Portaria n 500 de 09/10/1997 do
Ministrio da Sade, FDA - Food and Drug Administration-, ISPE - International
Society for Pharmaceutical Engineering- e BPF - Boas Prticas de Fabricao.
Item 7.5.2 da norma ISO 9001/2008 Validao dos Processos de
Produo e Prestao de Servio.
Diz que a organizao deve validar quaisquer processos de produo e
prestao de servio onde a sada resultante no possa ser verificada por
monitoramento ou medio subseqente e, como conseqncia, deficincias
tornam-se aparentes somente depois que o produto esteja em uso ou o servio
tiver sido entregue.
S para exemplificar: Vocs j imaginaram como uma fbrica de fsforos
garante que eles iro funcionar?
A validao deve demonstrar a capacidade desses processos de alcanar os
resultados planejados.

11

CAPITULO I
FUNDAMENTAO TERICA
1. Solues Parenterais
As Solues Parenterais (SP), tambm chamadas de soro, so
solues aplicadas em via paralela ao tubo digestivo (via enteral) podendo ser
venosa, arterial, muscular e subcutnea, sua administrao crtica e sua
reverso complexa, pois seu meio de transporte o sangue e este circula
rapidamente pelo corpo estendendo suas caractersticas.
A histria das Solues Parenterais teve incio em 1616, quando o
mdico ingls William Harvey tornou pblica sua descoberta sobre a circulao
sangunea, assim como os detalhes do sistema circulatrio do sangue ao ser
bombeado por todo o corpo pelo corao. Continuando na histria das SPs
tem destaque Thomas Latta que em 1831, devido a uma considervel epidemia
de clera na Inglaterra, aplicou grande quantidade de soluo salina, lquido
intravenoso, em humanos com o intuito de amenizar os efeitos da desidratao
ocasionada pela doena e obteve resultados satisfatrios.
Somando-se a essas descobertas que despertaram interesse da
sociedade cientfica quanto s solues parenterais, tem-se no final do sculo
XIX a descoberta da teoria da infeco microbiana proposta por Louis Pasteur.
Abriram-se ento caminho para as solues parenterais seguras. Desde ento
vem ocorrendo modernizao e melhorias na sua fabricao. Segundo Elias
(2003), no Brasil o setor se desenvolveu muito tecnologicamente nos ltimos
15 anos.
As solues parenterais podem ser classificadas dentre outros
aspectos, conforme o seu volume e de acordo com a segurana na
administrao ao paciente.
Quanto ao seu volume, de acordo com a Diretoria Colegiada da
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (RDC 210), elas esto classificadas

12

em Solues Parenterais de Grande volume (SPGV) e Solues Parenterais de

Pequeno Volume (SPPV).
As SPGV so solues injetveis em base aquosas estreis e
apirogncias, acondicionadas em recipiente nico com sistema fechado e
capacidade de 100 mL ou mais, esterilizadas, terminalmente. Esto includas
nesta definio as solues para administrao endovenosas, soluo para
irrigao e solues para dilise peritoneal.
J as SPPV so solues estreis e apirognicas, acondicionadas
em recipiente com capacidade inferior a 100 mL, para administrao por via
parenteral.
Quanto segurana na aplicao no paciente elas esto divididas
em sistema aberto: sistema de administrao de SP que permite o contato da
soluo estril com o meio ambiente seja no momento da abertura do frasco,
na adio de medicamentos ou na introduo de equipo para administrao; e
sistema fechado: sistema de administrao de SP que, durante todo o preparo
e administrao, no permite o contato da soluo com o meio ambiente.
As SPs so de grande importncia no cuidado da sade humana,
seja em situaes corriqueiras como um desconforto etlico ou em
procedimentos cirrgicos, que so geralmente mais complexos e requerem
maior cuidado. Da a preocupao em evitar a potencializao

da

contaminao bacteriana e da presena de pirognios durante a manipulao.

A ANVISA ciente da necessidade de segurana na administrao
das SPs resolveu na Consulta Pblica n 68, de 27 de outubro de 2006,
aprovar as regras referentes ao registro e comercializao para a substituio
do sistema de infuso aberto para fechado. Ficou determinada a proibio da
produo e comercializao, a partir do dia 30/11/2008, de Solues
Parenterais de Grande Volume em Sistema Aberto, com a indicao para uso
parenteral.
As solues servem para manter imunes de micro-organismos
medicamentos essenciais para o uso de toda a sociedade. Normas e
adequaes devem ser seguidas risca para proporcionar uma melhoria na
produtividade, gerando qualidade em todos os processos de produo. Esse

13

o panorama das empresas que desenvolvem as solues parenterais drogas

intravenosas ou intramusculares acima de 100 ml que atualmente chegam a
produzir cerca de R$ 31 milhes em medicamentos por ms.
Um dos rgos de controle do ministrio da sade, com uma srie de
mudanas significativas nos procedimentos de produo, por meio das
Resolues de Diretoria Colegiada as chamadas e temidas RDC -,
estabelecidas atualmente, pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(Anvisa), como o caso da Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV)
acima de 100 ml de sistema aberto para fechado, o segmento passou por
uma pulverizao e reduziu de 23 para 11 empresas atuantes no mercado e
produo deste tipo de soluo.
De acordo com o presidente da Associao Brasileira dos Produtores de
Solues Parenterais (ABRASP), Luiz Moreira de Castro, o segmento sofreu
com

as

adequaes

estabelecidas

pela

Anvisa,

mas

isso

trouxe

desenvolvimento ao mercado. Muitas empresas tiveram de se adequar as

novas RDCs da Anvisa, por isso, empresas importantes no segmento deixaram
de existir, devido ao alto custo para implementao das novas mudanas de
sistemas e tecnologias para desenvolvimento e produo em geral destas
solues.
A soluo parenteral ao contrrio do que muita gente pensa ela no est
ligada somente no soro ela mais abrangente, quando foi estabelecida a RCD
45 pela Anvisa que submeteu a soluo parenteral como todo um processo
a agencia estabeleceu que todo o medicamento acima de 100 ml deveria estar
enquadrado no sistema fechado. Ainda hoje, os medicamentos abaixo de 100
ml ainda aparecem na verso aberta, como por exemplo, as ampolas de vidro,
mas a tendncia do mercado que esse tipo de embalagem desaparea e se
transforme em solues fechadas. Nossa legislao cresce acelerado. A
Anvisa tem um papel muito importante, no sentido de impor regras novas, isso
sem estrangular as empresas e causar gargalos no mercado.
J est acontecendo atualizaes importantes no mercado. Hoje temos
uma mudana na legislao, onde a RDC 210 est sendo atualizada e a
qualquer momento ela deve ser publicada. Esta nova resoluo aproxima muito

14

o Brasil de pases da Europa e dos Estados Unidos, com relao legislao

de regulao. Alm disso, a reformulao da Farmacopia brasileira, tambm
um fator importante da atualizao do Pas com relao ao controle do que
produzido e distribudo no Brasil. Com relao indstria, as multinacionais
esto mais prximas destes processos por j viverem realidades parecidas em
seus pases de origem, mas a indstria nacional vem acompanhando este
crescimento com responsabilidade e maturidade.
O que sabido por ns que a humanidade passou em toda sua
histria por duas grandes revolues - agrcola e industrial, a gua esteve
presente nas duas; paradoxalmente ocasionando evoluo por um lado e por
outro, conflitos, doenas e morte. O termo revoluo usado devido
mudana radical que ocorreu nos lugares nos hbitos e costumes dos
humanos nos ltimos trs milhes de anos. Imaginem pequenos grupos de
pessoas vivendo numa caverna, depois noutra, ou ao relento, enquanto se
moviam atrs dos animais que caavam ou dos vegetais que coletavam;
nenhum tempo para pensar em algo mais do que comida; vivendo exatamente
como animais. A grande novidade foi fazer a gua trabalhar pelo homem; e
aprender a controlar os rios implicava tambm em controlar homens.
Por mais cuidado que se tenha, sempre possvel ocorrer
contaminao da soluo parenteral. Mas possvel reduzir o risco e detectar
o problema antes de se administrar o produto ao paciente. gua bruta, a gua
desse tipo retirada de poos, lagos, mares, ou seja, a forma primria de
como se encontra a gua. Esta, por sua vez pode ser de boa qualidade, j
sendo prpria para o consumo, que o caso de aquferos, onde a gua j
previamente filtrada pelo solo terrestre, ou de baixa qualidade imprpria para o
consumo, como ocorre na maioria dos casos. Assim, para se tornar de
interesse industrial, necessrio retirar sedimento, diminuir a carga de
microrganismos e de matria orgnica, utilizando processos como a filtrao
por areia, sedimentao, decantao, floculao e carvo mineral. Este
processo tambm conhecido como abrandamento. A partir deste ponto a
gua passa a ter outra denominao. gua para injetveis e gua estril para
injetveis

15

Com um nvel de tecnologia alto aplicado, denominado de osmose

inversa, a gua est com um nvel de pureza to alto que os pirognios
contidos na gua so eliminados. A preocupao com a qualidade da gua
tamanha que aps todo o tratamento de purificao e armazenamento em
ampolas ou bolsas, as indstrias farmacuticas ainda enviam o produto
acabado pelas mquinas de autoclave, denominado gua estril para
injetveis.

16

CAPITULO II
gua para uso farmacutico
Yuan Lee, prmio Nobel em Qumica em 1986, escreveu: A gua
esquisita. um lquido, quando deveria ser um gs; expande, quando deveria
contrair; e dissolve quase tudo que toca, se tiver tempo suficiente. No entanto,
sem a esquisitice da gua, a Terra deveria ser mais uma bola de gelo sem vida
no espao.
Impossvel negar a

importncia da

gua, a vida se apoia no

comportamento anormal da gua que uma molcula simples e estranha e

que pode ser considerada o lquido da vida. a substncia mais abundante da
biosfera onde a encontramos em seus trs estados: slido, lquido e gasoso
o componente majoritrio dos seres vivos, podendo representar de 65 a 95%
de massa da maior parte das formas vivas. Possui extraordinrias propriedades
fsico-qumicas que so responsveis por sua importncia biolgica (ARRAKIS,
2008).
A gua alm de ser indispensvel para os seres vivos ainda possui
diversas aplicaes tambm importantes. Uma dessas utilidades da gua est
na manufatura de produtos farmacuticos (USP 30). A gua para uso
farmacutico exige tratamento de alta pureza para assegurar que no haja
interferncia de contaminantes que afetem a qualidade das drogas produzidas
ou injetadas (GRELA, 2004). Esta qualidade alcanada atravs de apropriada
seleo, instalao, validao e operao dos processos unitrios de sua
purificao, bem como dos sistemas de armazenagem e distribuio (MORETO
e ZARDO, 1999).
A principal referncia seguida para a produo, armazenagem e
distribuio de WFI a farmacopia americana USP 30, que dita quais os
parmetros devem ser analisados juntamente com os seus limites de
aceitao, assim como sugere como devem ser feitos o monitoramento das
variveis de controle, sanitizao do tanque de armazenagem e da tubulao
de distribuio de gua.

17

Apesar de existirem outros parmetros importantes para os

processos de purificao de gua, como dureza e concentrao de cloro na
gua, os principais atributos fsico-qumicos e microbiolgicos, que so
especificados tanto pela USP 30 como pela Farmacopia Brasileira quarta
edio, esto descritos no Quadro 01.
QUADRO 01. Parmetros de qualidade da gua WFI
Ensaio

Valores/Limites

Condutividade

< 1,3 S. cm-1

Carbono Orgnico Total

< 500 mg.m-3

Bactrias

Heterotrficas

35C/48 10 UFC.100 mL-1

horas
Coliformes Totais

Ausncia.100mL-1

Coliformes Termotolerantes / E.Coli

Ausncia.100mL-1

Pseudomonas Aeruginosa

Ausncia.100mL-1

Endotoxinas Bacterianas

0,250 EU.mL-1

Esterilidade

Estril

FONTE: USP U.S. Pharmacopeia 30 Ed.

Onde: S. cm-1 = microsiemens por centmetro
mg.m-3 = miligramas por metro cbico
UFC. mL-1 = unidades formadoras de colnia por mililitro

18

EU. mL-1 = unidade de endotoxinas por mililitro

2.1.1 Consideraes Fsico-qumicas

imprescindvel que em um sistema de gua opere o maior tempo
possvel sem paradas, objetivando o abastecimento s produes e atender s
especificaes microbianas. Anteriormente norma USP 23, eram cobradas
uma srie de testes fsico-qumicos, como cloreto, amnia, clcio e dixido de
enxofre, essas anlises atendiam s especificaes do controle de qualidade,
no entanto eles no resistiam ao teste do tempo, visto que se algum desses
parmetros atingissem os limites especificados o operador no poderia tomar
nenhuma ao corretiva imediata, devido demora no resultado das anlises.
A introduo de novas normas na USP 23, reafirmada pela USP 24, veio
modicar essa concepo referente quantidade e especificao de testes
realizados na gua WFI, a partir da USP 23 passam a ser recomendados
apenas testes de condutividade eltrica, que abrangem a anlise dos ons
inorgnicos, e de Carbono Orgnico Total (TOC- Total Organic Carbon) que
referente aos contaminantes orgnicos.
Diferentemente das outras anlises que eram anteriormente
executadas, as variveis condutividade e TOC podem ser analisadas de forma
on-line, em tempo real, e em linha, determinando imediatamente as
caractersticas da gua e permitindo ao corretiva em menor prazo de tempo,
otimizando assim a produo de WFI e ainda evitanto a interferncia do meio
no resultado da anlise.

2.1.1.1 Condutividade Eltrica

A gua uma soluo eletroltica e a sua condutividade a
expresso numrica quantitativa da sua capacidade de transportar a corrente
eltrica atravs dos ons inorgnicos presentes, da a tomada de deciso de
suprimir os demais testes fsico-qumicos, visto que se torna redundante a sua

19

determinao j que a determinao da condutividade da gua diretamente

proporcional deteco destes sais dissociados.
As molculas de gua se dissociam em ons em funo da
temperatura e do pH, previsivelmente afetanto a condutividade. No entando
desde a USP 23, nenhuma exigncia quanto ao pH da gua feita, pois
entende-se que, se a gua estiver em conformidade com o valor de
condutividade fixado, forosamente dever estar em conformidade com os
valores de pH exigidos, j que em gua WFI as concentraes de ons OH - e
H+ so iguais devido a sua alta pureza, comprovando que no necessrio
medir pH em gua ultrapura, conforme a Sociedade Americana para Testes e
Materiais (ASTM - American Society for Testing and Materials) especifica.
Em relao influncia da temperatura, a anlise da condutividade
da gua executada no Estgio 1, definido pela USP 30, onde a medida
feita sem compensao da temperatura e com sua simultnea medio, e
tambm sob excluso de gases atmosfricos (anlise em linha), mais
especificamente o dixido de carbono (CO 2 ). Compara-se a leitura de
condutividade obtida com o Quadro 02, se o valor medido da condutivida for
igual ou menor ao correspondente temperatura especificada pelo quadro a
gua est de acordo com a USP 30.
QUADRO 02. Requerimentos de temperatura e condutividade
Temperatura [C]

Condutividade [S.cm-1]

10

0,9

15

1,0

20

1,1

25

1,3

30

1,4

35

1,5

20

40

1,7

FONTE: USP U.S. Pharmacopeia 30 Ed.

2.1.1.2 Carbono Orgnico Total (TOC - Total Organic

Carbon)
A determinao de TOC uma medida indireta de molculas
orgnicas presentes nas guas farmacuticas, essas molculas so oriundas
tanto de material orgnico presente na gua de alimentao como tambm de
bactrias mortas que liberam molculas orgnicas.
A tecnologia de determinao de TOC baseada na foto-oxidao
cataltica, atravs de radiao ultravioleta, da matria orgnica, convertendo-a
a dixido de carbono (CO2), que altera sensivelmente a condutividade da gua,
que por fim registrada por um condutivmetro e convertida em TOC. A medida
da concentrao de carbono orgnico feita diretamente pela diferena da
concentrao de carbono total e carbono inorgnico, conforme a Equao 01.
TOC

TC

IC

Eq. 01
Onde: TC = Carbono Total (Total Carbon)
IC = Carbono Inorgnico (Inorganic Carbon)
A anlise de TOC importante, visto que permite revelar a presena
de biofilme nos diversos estgios do processo, como no sistema de distribuio
e armazenamento, favorecendo a tomada de decises quanto a procedimentos
de ao corretiva ou preventiva em relao s sanitizaes do sistema.
A USP 30 recomenda que a concentrao de TOC na gua para
injetveis deve ser de 500 mg.m-3, e ainda prioriza que os analisadores do
carbono orgnico sejam qualificados e desafiados com padres primrios de
sacarose e benzoquinona, por procedimento descrito como System Suitability
Test.

21

Um aspecto importante em relao ao TOC deve ser levado em

considerao, so os detalhes estruturais, tais como, utilizao de anis de
vedao em borracha, uso de graxas a base de vaselina, materiais plsticos
no inertes, estes materiais devem ser evitados pois liberam TOC na gua.

2.1.2

Consideraes microbiolgicas

Os microorganismos representam um alto risco sade humana, e

se tratanto de produtos farmacuticos parenterais esse risco potencializado,
visto que a sua administrao feita no organismo sem a barreira do trato
digestivo, favorecendo a ao de microorganismos patognicos. Com o intuito
de atingir bom nvel de qualidade microbiana nos produtos farmacuticos
imprescindvel que se conheam as origens e os mecanismos responsveis por
esta contaminao.
Existem vrias fontes de contaminao microbiolgica em potencial
de sistemas de gua na indstria farmacutica, a origem principal a gua de
alimentao, devido a esse fator, para sistemas de produo de gua WFI, a
norma USP 30 recomenda que a gua deve ser no mnimo potvel, a nvel de
coliformes totais e fecais. No entanto a gua de alimentao no a nica
origem de contaminao microbiana, a contaminao pode ser oriunda das
diversar etapas do processo e tambm do ambiente, pode-se citar entre outras
fontes os tanques de armazenamento desprotegidos, discos de ruptura
corrompidos e sanitizao ineficiente e ainda erros de engenharia como
presena de pontos mortos nas tubulaes de passagem e distribuio de
gua ou ainda paradas prolongadas da planta, a ateno quanto a esses
fatores imprescindvel, e medidas devem ser tomadas para a eficiente
preveno, deteco e remediao referente contagem bacteriolgica.
Os microorganismos presentes na gua de alimentao, alm de
compromoter a qualidade do produto requerido, gua WFI, ainda podem
representar risco para as operaes unitrias do processo atravs da formao
de biofilme, como o caso das resinas de abrandadores, os microorganismos
fixam nas suas superfcies evitando que as mesmas executem a sua funo de

22

troca inica e, tornando-se ainda fonte de cotaminao para as fases

subseqntes.
Visando a qualidade da gua durante as fases de produo,
armazenamento

distribuio,

devem

ser

selecionados

mtodos

de

monitoramento microbiano capazes de determinar as quantidades e tipos de

microorganismos crticos para o sistema de gua (USP 30, 2007), bem como
devem ser determinados procedimentos eficazes de sanitizaes e limpezas
que atendam s BPFs.

2.1.2.1 Endotoxinas
Endotoxinas so complexos de alto peso molecular associandas
membrana externa de bactrias Gran (-), e so a principal fonte de pirognio
para a gua de grau farmacutico. As endotoxinas so constituidas
basicamente de lipopolissacardeos (LPS), e a sua composio, poro central,
auxilia na disperso da molcula e, a poro lipdica responsvel pela sua
ao biolgica.
Dentre as vrias atividades biolgicas da unidade lipdica das
endotoxinas pode-se citar pirogenicidade, aumento da temperatura corprea, e
toxicidade letal. As caractersticas de universalidade, relativa estabilidade
trmica, e capacidade de provocar profundas alteraes fisiolgicas quando
administrada via parenteral, tornam sua deteco e eliminao um desafio ao
produtor de parenterais (PINTO, 2000).
As endotoxinas so ainda um timo indicador de presena de
biofilme nas instalaes de produo WFI, servindo como parmetro para a
realizao de aes corretivas. Um mtodo muito disseminado na indstria
farmacutica quanto ao controle de endotoxinas a ultrafiltrao, que tem seu
mecanismo fundamentado em limites de excluso de peso molecular (USP 30,
2007).

23

2.1.3

Sistema de distribuio de gua aos pontos de

uso

A USP 30 recomenda que a distribuio da gua aos pontos de uso

deve ser de fluxo contnuo (recirculao) e turbulento, com bombas que
distribuam a gua e permitam sanitizaes quente, as duas medidas citadas
evitam desenvolvimento microbiolgico.
O sistema dever contar com vlvulas de amostragem sanitrias que
permitem a coleta de amostras da gua para posterior determinao de suas
caractersticas.

2.1.4

Tanque de armazenagem de gua WFI

A fabricao do tanque de armazenagem de WFI deve ser feita em

concordncia com as BPFs, objetivando a diminuio do risco de
contaminao microbiana e a ocorrncia de corroso. Essas consideraes
so garantidas utilizando-se tanques fechados com polimento interno, entrada
de gua atravs de sprayball que garante que as superfcies internas sejam
molhadas e recirculao constante.
A USP 30 ainda recomenda que seja utilizado filtro de ar hidrofbico
de reteno microbiana para evitar contaminao proveniente do ar e permitir a
dinmida de alterao do nvel do tanque, alm da instalao de um disco de
ruptura para resguardar a integridade fsica do tanque.
A sanitizao do tanque dever estar defina em procedimento
especfico que determine sua freqncia e modo de execuo.

2.1.5

Operao, manuteno e controle operacional

do sistema WFI

Toda a planta de purificao, armazenagem e distribuio de gua

dever contar com um programa de manuteno preventiva que assegura que

24

o sistema opera em conformidade com as especificaes e sob o modo de

controlado.
O programa dever conter: procedimentos de operao; programas
de monitoramento (RDC 210, 2003) das variveis crticas assim como a
calibrao dos instrumentos analticos; definio de sanitizao peridicas;
realizao de manutenes preventivas e finalmente controle de mudanas.

2.1.5.1 Procedimentos Operacionais Padro POPs

Segundo a RDC 210, POPs so procedimentos escritos e
autorizados que do instrues detalhadas para a realizao de operaes
especficas, que podem ser operaes rotineiras de uma planta como tambm
aes corretivas quando essas so necessrias, na produo de produto
farmacutico e outras atividades de natureza geral.
A elaborao dos POPs realizada juntamente com o processo de
validao do sistema estando os mesmos disponvies logo que a planta
comear a operar. Os procedimetos devero estar disponveis para todo o
pessoal da operao para que seja consultado quando necessrio.

2.1.5.2 Programa de monitoramento e sanitizaes

Os atributos crticos de qualidade assim como os parmetros de
operao de um processo de purificao de gua devem ser monitorados, esse
monitoramento tanto pode ser realizado de forma on-line, as anlises so feitas
por instrumentos que indicam o resultado do teste (e.g., condutividade e TOC)
instantaneamente, ou tambm nos laboratrios de anlises, que requerem um
tempo maior para a determinao do resultado (e.g., contagem microbiana
total). A vantagem do monitoramento on line, em tempo real, que, se caso
algum parmetro atingir o seu limite de alerta, este permite que seja tomada
ao corretiva imediatamente deteco do problema, otimizando o processo
e evitando paradas prolongadas nos sistemas.

25

No caso dos parmetros microbiolgicos, que no podem ser

monitorados em tempo real, so tomadas medidas indiretas para garantir o
controle microbiano dos processos. Conforme a USP 30 o controle microbiano
deve ser realizado atravs de sanitizaes das plantas de tratamento,
distribuio e armazenagem de gua WFI, estas podem ser feitas de diferentes
maneiras, como sanitizaes qumicas utilizando perxido de hidrognio, cido
peractico dentre outros, no entanto a mais largamente aplicada na indstria
farmacutica a sanitizao a quente, que confere o controle da formao de
biofilme na planta.
A eficincia da sanitizao a quente depende tanto da temperatura
como do tempo de sanitizao, podendo o processo variar conforme a Figura
01 (CEPEDA, 2008).

Figura 01: Tempo de esterilizao e temperatura

A freqncia de realizao dos monitoramentos e sanitizaes
dever estar disponvel em procedimento especfico bem como os limites das
dadas variveis, facilitanto a tomada de deciso caso seja detectado algum

26

desvio dos parmetros analisados.Todos e quaisquer monitoramento ou

procedimento de sanitizao devem estar documentado nas fichas de
monitoramento consoantemente a execuo de aes preventivas ou
corretivas (RDC 210, 2003).

2.1.5.3 Manutenes preventivas de sistemas de

purificao de gua
O programa de manutenes preventivas deve ter sua freqncia
previamente definida e ser feito de forma a abranger todos os equipamentos
da planta (e.g., bombas, vlvulas e calibrao de instrumentos analticos). Um
programa de manuteno preventiva assegura que o processo ir operar em
conformidade com as especificaes evitanto que ocorram imprevistos que
afetem a viabilidade do processo.
O plano de manuteno preventica deve estar especificado e
documentado, assim como os trabalhos executados na planta.

2.1.5.4 Controle

de

mudana

de

sistemas

de

purificao de gua
As configuraes fsicas e de operao de sistemas de gua devem
ser controladas de modo a manter a confiabilidade e correlao sua
validao e aos desenhos da planta.
As propostas de mudanas devem ser analisadas por uma equipe
multidisciplinar, formada dentre outros pela equipe de validao, engenharia,
produo e operao, que tem a funo de aprovar ou rejeitar a mudana
proposta.
No caso de mudanas aprovadas de suma relevncia a anlise do
impacto desta na validao do sistema bem como que se realize reviso
sistemtica nos procedimentos e manuais do sistema . De acordo com a RDC
210 devem ser requalificados os processos de fabricao que tiveram
quaisquer

modificaes

significativas,

incluindo

qualquer

mudana

de

27

equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a

reprodutibilidade do processo. Todas as mudanas executadas devem ser
documentadas (USP 30, 2007).

2.1.6

Instalao, materiais de construo e seleo

de componentes de sistemas de purificao de
gua

As tcnicas de instalao so importantes porque podem afetar as

integridades mecnicas, corrosivas e sanitrias do sistema. A instalao das
vlvulas deve promover e facilitar a drenagem completa do tanque de
armazenagem e da tubuluo de distribuio possibilitanto a manuteno dos
mesmos caso for necessrio. A construo das tubulaes deve estar
desenhada de modo a suportar fluxo, temperatura e vazo sob condies de
estresse.
As conexes e os componentes do sistema, incluindo unidades de
operao, tanque e distribuio requerem cuidado e ateno para evitar
problemas em pontencial, recomendvel que se faa limpezas e passivaes
com o intuito de remover contaminao, produtos de corroso e reestabelecer
a superfcie lisa da tubulao, a execuo desse procedimento em perodos
pr-determinados realizada pois com o passar do tempo a vazo turbulenta
juntamente com a gua ultrapura, que no possui eletrlitos, arrastam a linha
passivadora, potencializando corroses e formao de biofilme
As soldaduras devem fornecer unies seguras, internamente polidas
e livre de corroso, essas caractersticas podem se alcanadas com a
utilizao de ao inoxidvel de boa qualidade, baixo teor de cido carbnico na
gua e soldaduras de qualidade, alm de inspees regulares. Um exemplo
muito disseminado na indstria farmacutica a soldagem orbital autgena,
neste tipo de soldagem intalado um cabeote de soldagem que se desloca ao
redor do tubo atravs de uma cinta. O tubo permanece parado enquanto o
cabeote de soldagem circunda ou orbita ao longo da junta circunferencial at
completar a soldagem, o processo autogeno, ou seja, sem utilizao de

30

Especificaes: documento descrevendo em detalhes os requisitos a

que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a
fabricao. As especificaes servem como base da avaliao da qualidade.
Plano Mestre de Validao (PMV): planejamento de todas as
atividades de

validao

com os objetivos,

procedimentos,

prazos e

responsabilidades definidos.
Protocolo de Validao: documento da empresa especfico para
cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na
validao, incluindo os critrios de aceitao para a aprovao de um processo
de produo ou de parte do mesmo.
Qualificao de Equipamentos (QE): conjunto de operaes que
estabelece sob condies especificadas, que os resultados dos testes de
determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho
previsto. Os instrumentos e sistemas de medio devem estar calibrados. A QE
abrange as fases de Qualificao de Instalao e Qualificao de Operao.
Qualificao de Instalao (QI): conjunto de operaes que
estabelece, sob condies especificadas, que a instalao dos equipamentos,
utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e reas de produo; na
fabricao

de

medicamentos,

foram

selecionados

adequadamente

encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificaes

estabelecidas.
Qualificao de Operao (QO): conjunto de operaes que
estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema
apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais
consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes,
devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.
Relatrio de validao: documento no qual encontram-se reunidos
os registros, resultados e avaliao de um processo ou sistema de validao
concludo.
Revalidao: repetio do processo de validao aprovado, que
fornece a garantia de que as mudanas introduzidas no processo/equipamento,
de acordo com as mudanas dos procedimentos, ou repetio peridica

31

realizada

intervalos

programados,

no

afetam

adversamente

as

caractersticas do processo nem a qualidade do produto.

Testes de escolha / pior caso: uma condio ou conjunto de
condies abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as
respectivas circunstncias, dentro das especificaes dos Procedimentos
Operacionais Padro, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do
produto ou do processo, quando comparadas com as condies ideais.
Validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento,
processo, equipamento, material, operao ou sistema, realmente conduz aos
resultados esperados.

2.2.2

Objetivo da validao de processos

Conforme a RDC 210 (2003) a validao, ao contrrio de outros

requisitos das BPF, por s s, no melhora os processos. Ela possui como
objetivo essencial certificar que o processo ocorre dentro de parmetros prestabelecidos, de forma reproduzvel e robusta.
No entando, ao observar a validao de uma forma menos simplista
fica evidente as demais vantagens que ela pode conferir. Quando a validao
realizada nas diversar fases do processo industrial ela permite o conhecimento
de particularidades inerentes a este e isso permite a sua otimizao e melhoria
contnua.
Um exemplo perfeitamente aplicvel encontra-se nas indstrias
farmacuticas de fabricao de solues parenterais, onde exignica de
orgos regulatrios como a ANVISA a validao de processos produtivos,
primrios e secundrios. Nestas indstrias a principal matria-prima a gua,
logo de suma importncia que esta esteja dentro dos parmetros exigidos,
isso garantido quando existe a validao do sistema de tratamento de gua,
o que soma as vantagens j referidas, como tambm agrega valor ao produto
final, visto que a qualidade dos produtos no garantida apenas nos processos
de manipulao e envase, mas tambm assegurada em outros aspectos,
como na conformidade de outras matrias-primas.

32

A confiabilidade, por parte do cliente, em relao aos produtos de

uma empresa que possui todos os seus processos tanto primrios, entende-se
processo produtivo, quanto secundrios, como tratamento de gua, aumenta,
assegurando ento a permannica da indstria no mercado competitivo e
potencializando o seu desenvolvimento.

2.2.3

Tipos de validao de processo

A validao pode ser conduzida em diferentes momentos durante o

ciclo de vida de um processo, esta deciso est vinculada ao perodo em que
realizada tendo como referncia o projeto do processo.
Conforme a RDC 210 (2003), existem dois tipos de abordagens no
processo de validao: a abordagem experimental, que refere-se s validaes
prospectiva e concorrente, onde so realizadas provas relacionadas
capacidade do processo, verificando-se a sua habilitao a operar sem
dificuldades quando as variveis se aproximam de limites aceitveis, assim
como o monitoramento de parmetros crticos de processo, garantindo a sua
robustez e confiabilidade; e a abordagem de dados histricos, em que no
ocorrem experimentos ou testes, todo o processo e realizado servindo-se de
dados histricos disponveis referentes a um determinado processo, os dados
so compilados e analisados.

2.2.3.1 Validao prospectiva

A validao prospectiva um ato documentado, baseado na
execuo de um plano de testes previamente definidos, que demonstra que um
sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda no operacionalizado
ou que sofreu alteraes expressivas, satisfaz as especificaes funcionais e
expectativas de desempenho.
A validao prospectiva realizada durante o estgio de
desenvolvimento do sistema, atravs de anlise de riscos, onde so detalhados
os passos individuais, com seus pontos crticos,

juntamente com a sua

33

probabilidade de ocorrncia, extenso e causas. Essa abordagem permite que

sejam criandos planos de contingncia quando da circustncia de algum
desvio.
Durante o processo de validao todo o sistema testado
rigorosamente, e analisados os resultados, que tanto podem ser satisfatrios,
sistema validado, ou insatisfatrios, o que faz necessria a sua requalificao
para posterior validao.
No existe nenhuma referncia quanto freqncia de testes que
devem ser realizados durante o processo de validao, apenas a RDC 210
(2003) recomenda que os 03 (trs) primeiros lotes de produo industrial no
sejam liberados da quarentena aps sua aprovao pelo controle de qualidade,
at que a validao tenha sido concluda, os resultados apresentados e
revisados e o processo aprovado.

2.2.3.2 Validao concorrente ou simultnea

A validao concorrente realizada contemporaneamente rotina
do processo. Este mtodo somente eficaz quando o estgio de
desenvolvimento do processo tenha resultado no conhecimento adequado das
suas fases. A natureza e as especificaes dos testes subseqentes em
processo e finais esto baseados na avaliao dos resultados do referido
monitoramento (RDC 210, 2003).
Reportando a sistemas de produo de gua para injetveis, a
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) sugere que a revalidao
seja executada a cada ano, ou quando forem feitas modificaes significativas
no processo ou nos equipamentos, com o intuito de garantir a uniformidade e
conformidade do processo em questo.
A validao concorrente realizada num processo validado
anteriormente para certificar que o mesmo ainda mantm o status validado,
confirmando que no h alteraes no processo e h indicao de que ele est
operando em estado de controle (VILLELA, 2004).

34

A diferena entre a validao concorrente e a revalidao que a

ltima realizada quando ocorrem alteraes significativas no processo, j a
execuo da primeira periodicamente pr-definida em um Plano Mestre de
Validao (PMV).

2.2.3.3 Validao retrospectiva

Validao retrospectiva um ato documentado, baseado na reviso
e anlise de registros histricos, atestando que um sistema, processo,
equipamento ou instrumento, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e
expectativas de desempenho, envolve a verificao da experincia passada de
produo, assumindo-se que a composio, procedimentos e equipamentos
permanecem inalterados.
A referida experincia e os resultados dos testes de controle em
processo so avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produo so
analisados para determinar os limites dos parmetros do processo. Pode ser
realizada uma anlise de tendncia para determinar a extenso na qual os
parmetros do processo encontram-se dentro da faixa permissvel.
Neste caso a validao retrospectiva pode ser til para estabelecer
as prioridades do programa de validao. Caso os resultados da validao
retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo no tem necessidade
de ateno imediata e pode ser validado de acordo com a programao
normal.
Tratando-se de validao retrospectiva importante salientar que o
Controle

Estatstico

de

Processo

(CEP)

uma

ferramenta

valiosa,

possibilitando e facilitanto tanto a gerao quanto a visualizao dos dados

necessrios para a anlise retrospectiva a fim de revalidar um processo e
mostrar que ele continua a operar dentro dos parmetros pr-definidos
(VILELLA, 2004).

35

2.2.3.4 Revalidao de processo

A revalidao necessria para assegurar que as mudanas
intencionais ou no, no processo de produo, equipamentos e no ambiente,
no afetam adversamente as caractersticas do processo e qualidade do
produto.
De acordo com a RDC 210 (2003) cada mudana de matria-prima,
material de embalagem, processo de fabricao, equipamento, controles em
processo, reas de fabricao e utilidades (gua, vapor, etc.), deve ser
avaliada pelo grupo de validao da empresa, que decide se a mesma
suficientemente significativa para justificar a revalidao e sua abrangncia.
A revalidao aps as mudanas pode estar baseada no
desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a validao
original, incluindo os testes em processo e aqueles referentes aos
equipamentos.
Todas as atividades de anlise crtica, avaliao e revalidao
devero ser documentadas.

2.2.4 Plano de validao

O plano de validao concebido para estabelecer a adequao do
sistema, proporcionar um completo entendimento dos mecanismos de
purificao, das condies de operao, necessidades do pr-tratamento, alm
de possveis falhas no processo a ser validado. Tambm necessrio para
demonstrar a efetividade do sistema e fundamentar a documentao e
qualificao da requerida validao do processo (USP 30, vol. I, p.694).
Antes da implementao do plano de validao imprescindvel que
haja a determinao das caractersticas do processo, por parte do usurio,
atravs do Requerimento do Usurio (RU).
O RU deve conter entre outros, os parmetros do produto final,
assim como a qualidade da matria-prima, no caso de tratamento de gua, de
acordo com a USP 30 (2007), devem estar claras as caractersticas da gua de

36

alimentao; definio sistemtica das operaes unitrias e seus parmetros

de operao; definio das tecnologias de monitoramento e os instrumentos de
automao e controle.
Subseqentemente determinao das caractersticas inerentes ao
processo de elaborao do RU o programa de validao iniciado e submetido
a quatro etapas fundamentais, a Qualificao do Projeto DQ (Design
Qualification), a Qualificao da Instalao IQ (Installation Qualification),
Qualificao da Operao - OQ (Operation Qualification) e Qualificao de
Performance PQ (Performance Qualification) (GRELA, 2004).
A validao um procedimento contnuo, aonde se deve manter um
registro fidedigno dos controles de operao da planta que perdurar enquanto
a referida estiver em operao. A representao grfica do ciclo vivo de
validao de sistemas, por exemplo de gua, est descrita na Figura 02.

37

Figura 02. Ciclo de Validao

FONTE: USP U.S. Pharmacopeia 30 Ed.

38

2.2.4.1 Qualificao

do

projeto

DQ

(Design

Qualification)
A Qualificao de Projeto objetiva a verificao de que o escopo do
projeto (desenhos, diagramas, etc.), dos sistemas auxiliares (componentes de
automao) e os equipamentos correspondem aos Requerimentos do Usurio
e, que finalmente ambos atendem s exigencias da ANVISA e os critrios
estabelecidos pelas BPFs.
de suma importncia efetuar a qualificao dos fornecedores,
tanto de servios quanto de insumos, pois deve-se manter parceria com os
mesmos objetivando a agilidade para resolver problemas, caso eles apaream.
Nesta fase da validao fundamental o desenvolvimento dos
protocolos e dos Procedimentos Operacionais Padro (POPs), eles devem ser
entregues prontos para o trabalho de campo e proporcionar a comprovao de
que o sistema e os equipamentos foram instalados e operam em conformidade
com o projeto.
Constatado que o escopo do projeto est conforme o RU e as
exigncias normativas, elaborados os POPs e os protocolos, passa-se para a
fase de comissionamento em que os equipamentos sero desafiados quanto a
sua operacionalizao.
O comissionamento ocorre em duas fases: Testes na Fbrica FAT
(Factory Acceptability Test) e Testes no Destino SAT (Site Acceptability Test).
Ele tem como objetivo evitar que seja desenvolvida a IQ sem que os
equipamentos tenham sido testados.
Os

FAT

so

atividades realizadas

antes

da

liberao

do

equipamento na fbrica com a finalidade de testar todos os componentes da

instalao, para verificar se esto operando corretamente, ou se no, realizar a
substituio de peas com defeito, assim como executar ajustes e regulagens.
Os SAT so testes executados no equipamento no seu destino.
Confirmam se os componentes especficos do equipamento foram instalados
corretamente, segundo suas especificaes, assim como, se os mesmos se
encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de

39

manuteno e limpeza do equipamento no local instalado. realizada a

certificao de que os componentes dos equipamentos correspondem ao
projeto do mesmo e seu manual e ainda, confere-se os materiais utilizados na
sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo
cobrada a certificao do ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para
conduo de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com
a solicitao da empresa e instalado conforme a especificao do fabricante.
Aspecto imprescindvel nesta fase que haja a identificao do equipamento
pelo uso de numerao seqencial (TAG), pois facilita por exemplo as futuras
manutenes do sistema.
Evidenciada

conformidade

do

projeto

pela

fase

de

comissionamento segue-se para a fase da Qualificao de Instalao.

2.2.4.2 Qualificao da instalao IQ (Installation

Qualification)
Esta fase da validao descreve os procedimentos a serem
realizados para assegurar que todos os equipamentos que compem o sistema
cumpram com as especificaes do projeto e esto corretamente instalados e
calibrados, assegurando que o sistema capaz de operar dentro dos limites e
tolerncias estabelecidos. A IQ estabelece a confiana de todos os
equipamentos

usados

no

processo

esto

corretamente,

projetados,

construidos, alocados e instalados, facilitando suas manutenes, ajustes,

limpeza e utilizao.
A IQ contempla os sub-sistemas de operao e a reviso da
documentao de engenharia e dos programas de calibrao, proporcionando
um nvel de segurana que garante que a instalao cumpre com os critrios
de aceitao. Tanto os testes quanto as revises devero ser realizados por
pessoal treinado e qualificado. Deve-se garantir que as pessoas que realizarem
as verificaes, assim como todas que participaram do processo de

40

qualificao, colocaro suas assinaturas e as datas de execuo nos campos

estabelecidos.
Todas as no-conformidades devem ser registradas e analisadas
pelo pessoal tcnico para decidir se so crticas ou no-crticas. As noconformidades crticas devero ser sujeitadas a medidas corretivas. Uma vez
corrigidos os desvios e realizados novas provas que comprovem a
conformidade do equipamento em questo, segue-se para a fase de OQ.
Concluidos os testes e confirmada a conformidade do sistema
dever ser confeccionado um relatrio informativo que comprova e aprova
todos os equipamentos e instrumentos que compreendem o sistema a ser
validado (RDC 210, 2003).

2.2.4.3 Qualificao da operao - OQ (Operation

Qualification)
Os testes realizados no protocolo de Qualificao de Operao tm
por finalidade a verificao de que os subsistemas e os componentes
individuais esto operando em conformidade com suas especificaes,
metodologias, procedimentos e critrios de aceitao, demonstrando que os
mesmos apresentam caractersticas compatveis no caso de tratamento de
gua para injetveis, para o uso farmacutico, atendendo s BPF. As
avaliaes dos resultados dos testes assim como as condies de operao do
equipamento devero estar documentadas, referenciadas e registradas. A OQ
dividida em trs etapas principais que devem contemplar todo o sistema a ser
qualificado.
A primeira etapa a de aceitao e funcionamento do sistema,
nesta fase so executadas as provas de funcionamento dos diferentes
componentes do sistema integrado. No protocolo devero constar as provas
realizadas, os resultados obtidos e as concluses e decises tomadas. Os
resultados podem ser conforme, no caso em que todas as provas realizadas
obtiveram resultados satisfatrios, ou no conforme quando tenham sido
observados resultados insatisfatrio. Caso alguma prova realizada apresente

41

resultado no conforme, devem ser realizadas subseqentes correo e

realizao de novo teste. Na documentao de OQ, juntamente com o novo
teste, tambm dever constar como corrida dois a descrio do teste que
obteve resultado insatisfatrio.
Depois de certificado o funcionamento dos equipamentos e
subsistemas, tem incio a a segunda fase da OQ, que constituida pela
verificao das variveis de operao com o sistema em servio. Nesta fase
observado

comportamento

das

diversas

variveis

inerentes

ao

funcionamento do sistema, assegurando que as mesmas esto dentro das

faixas de operao prevista pelo fabricante.
Como na primeira fase, os resultados devero ser transcritos para as
folhas de testes, que contm os campos para o nome do equipamento,
especificao requerida, resultado obtido, assinatura do executor do teste e
data da execuo do teste. Juntamente sua compilao os resultados dos
testes devero ser analisados recebendo a caracterizao de conforme ou
no conforme e, no caso de no conforme, dever ser executada a correo
imediata e posteriormente emitida nova folha de testes.
Findada a segunda parte da OQ so realizados os testes de
aceitao do produto, esta etapa constitui a terceira fase da OQ. O produto
analisado quanto sua adequao s recomendaes das normas vigentes.
Os resultados das analises do produto so confrontados com os critrios de
aceitao definidos, so determinadas ento as Conformidades ou No
Conformidades
Da mesma forma que na primeira e segunda fase, no caso de no
conformidade, esta dever ser corrigida e emitida nova folha de testes para a
realizao de nova prova, finalizando as atividades de Qualificao de
Operao.
Uma vez encerrados todos os testes e verificaes dever ser
elaborado um relatrio de informe final da OQ que contemplar o resultado dos
testes e comprovar de forma documentada a operacionalidade do sistema e
suas funes (RDC 210, 2003). Concludo que o sistema encontra-se

42

qualificado operacionalmente segue-se para os estudos de qualificao de

performance.
Paralelamente aos trabalhos da OQ recomendado que sejam
realizadas revises e a aprovao dos POPs para uso na Qualificao de
Performance, assegurando que um sistema completamente em conformidade
esteja posicionado no servio de rotina.

2.2.4.4 Qualificao

de

performance

PQ

(Performance Qualification
Depois de obtidos os resultados dos testes de Qualificao de
Instalao e de Operao e comprovado que os mesmos esto em
conformidade com os critrios de aceitao estabelecidos nos protocolos
especficos tem incio a Qualificao de Performance, fase final da validao do
processo definida, de acordo com o FDA - GUIDELINE ON GENERAL
PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, como fase que demonstra que um
determinado processo efetivo e reproduzvel, comprovando a uniformidade e
consistncia das operaes descritas nos procedimentos padres.
Na bibliografia referente validao no determinada a quantidade
exata de lotes ou dias para constatar que um produto ou sistema encontra-se
validado, no entanto existe consenso geral, baseado em artigos tcnicos e
estudos reconhecidos, de que se a partir de trs lotes consecutivos de fabrico
de um produto, este apresentar valores satisfatrios sua validao est
comprovada e no caso de sistemas crticos a RDC 210 determina que a fase
de Qualificao de Performance tem de ser realizada no mnimo com
freqncia anual.
Todo o referido processo de qualificao de performance deve ser
embasado em forte planejamento e deve considerar todos os pontos crticos do
sistema e a estratgia de amostragem. O protocolo dever conter as
informaes gerais do sistema, as responsabilidades dos setores envolvidos
durante processo de qualificao, fluxogramas e a metodologia de anlise das
variveis de processo.

43

A anlise de riscos executada por toda a equipe envolvida na

qualificao e dever conter os parmetros envolvidos, os riscos e as medidas
de ao preventiva e corretiva.
De forma sucinta a PQ trata de confirmar os resultados obtidos na
OQ comprovando que os mesmos so robustos. De forma anloga s outras
fases do processo de validao, deve-se elaborar um relatrio com a concluso
de todo o processo, definindo que o mesmo encontra-se validado. O relatrio
dever ser assinado pela equipe de validao.

2.2.5 Estratgia de amostragem

A definio dos pontos de amostragem de suma importncia, visto
que colabora para avaliao dos resultados analticos obtidos durante e aps o
processo, demonstrando que um resultado analtico fora da especificao pode
no ser reflexo de mau desempenho do sistema, mas a indicao de um desvio
pontual no procedimento de amostragem ou de manuteno, no implicando
na reviso de todo o sistema, mas de uma reviso tambm pontual e uma nova
amostragem do ponto no conforme.
Segundo a NBR 5426 (1985) o plano de amostragem determina o
nmero de unidades de produto de cada lote a ser inspecionado, garantindo
que essa quantidade seja representativa em relao populao.
A metodologia de amostragem mais amplamente utilizada em
validao de processos a amostragem sistemtica, utilizada quando se quer
planejar um perodo de tempo para execuo da coleta de dados ou quando se
deseja cobrir um determinado perodo de tempo com a amostra estudada e
tambm por este tipo de tcnica ter como premissa que cada componente da
populao estudada tem igual probabilidade de ser escolhido para compor a
amostra de forma aleatria e independentemente de sua qualidade (NRB 5426,
1985).
Depois de coletadas as amostras, realizado tratamento estatstico
que avalia se o denominado processo consegue gerar produtos conformes que
atendam s especificaes.

44

2.2.6 Validao estatstica do processo

A metodologia de tratamento estatstico de processo consiste em
avaliar estatisticamente as variveis obtidas durante a fase de PQ do processo
e constituda das seguintes etapas: avaliao da estabilidade estatstica e
quantificao da capacidade do processo.
A fase de avaliao da estabilidade estatstica (previsibilidade)
realizada mediante a construo de grficos de controle, que consiste em uma
linha central, um par de limites de controle, um dos quais se localiza abaixo e
outro acima da linha central, e valores caractersticos marcados no grfico
representando o estado de um processo. O objetivo da construo dos grficos
de controle verificar se o padro de variao do processo se mantm ou no
ao longo do perodo de qualificao do processo (KUME, 1993).
Em validao estatstica de processos existem vrios tipos de
grficos de controle, conforme os valores caractersticos ou finalidade. Em
qualquer tipo de grfico de controle, os limites de controle so calculados pela
Equao 02.
(valor mdio) 3 x (desvio-padro)
Eq. 02
Onde o desvio-padro o da variao devida a causas aleatrias.
Este tipo de grfico chamado de grfico de controle 3 .
Em relao aos valores caractersticos existem dois tipos de grficos
de controle: um para valor contnuo e outro para valor discreto. Em validao
de processos em que os dados so obtidos num longo intervalo de tempo, de
forma contnua e que a formao de subgrupos no justificvel, adota-se a
utilizao do grfico de controle Grfico x. Uma vez que no existem
subgrupos e o valor da amplitude R no pode ser calculada, a amplitude mvel
Rm, de dados sucessivos, usada no clculo dos limites de controle de x
conforme as seguintes Equaes 03, 04 e 05:
LSC = x + 2,66 Rm
Eq. 03

45

LC

= x

Eq. 04
LIC = x - 2,66 Rm
Eq. 05
Onde:

LSC = limite superior de controle

LC

= mdia dos valores

LIC = limite inferior de controle

Verificada a estabilidade estatstica do processo, iniciada a
segunda e ltima etapa do tratamento estatstico que composta pela anlise
de capabilidade onde a capacidade do processo e quantificada.
De acordo com BOTHE (1997) a determinao da capacidade do
processo pode ser feita mediante o uso de diversos ndices de capacidade, no
entanto em estudos de validao, recomendada a utilizao do ndice de
capacidade do processo, Cp, este tanto pode ser um ndice bilateral (LSC e
LIC) quanto unilateral (LSC ou LIC), de acordo, respectivamente, com as
Equaes 06, 07 e 08.
Cp = LSE LIE
Eq. 06
6s
Cp = LSE -
Eq. 07
3s
ou
Cp = LIE
Eq. 08
3s
Onde:

LSE = limite superior especificado

LIC = limite inferior especificado

46

desvio padro

mdia dos valores

O ndice Cp compara a variabilidade total permitida ao produto (ou

tolerncia de especificao) com a variao do processo (tambm chamada de
tolerncia natural). Assim, para o processo ser considerado capaz, de acordo
com a AMERICAN SOCIETY FOR QUALITY CONTROL (ASQC, 1986) o ndice
Cp deve ser igual ou maior do que 1, o que equivale a dizer que pelo menos
99,73% dos produtos sero conformes.

2.3

PROCESSOS DE TRATAMENTO DE GUA

A seleo das operaes unitrias em processos de purificao de

gua para uma determinada aplicao especfica deve ser avaliada quanto aos
requerimentos necessrios e tambm vida til dos equipamentos.
A produo de gua de grau farmacutico emprega uma seqncia
de operaes unitrias que acrescentam atributos de qualidade para a gua,
assim como protege os subseqentes passos do tratamento. O processo de
purificao de gua ento dividido em duas fases: pr-tratamento e
tratamento final, sendo o primeiro responsvel por condicionar a gua de modo
a aumentar a vida til do tratamento final e este, responsvel por garantir as
especificaes pr-determinadas necessrias.

2.3.1 Operaes de pr-tratamento para obteno de

gua WFI

2.3.1.1 Operaes de desinfeco

A histria da desinfeco teve incio em 1880, quando Louis Pasteur
exps a "teoria dos germes", de acordo com essa teoria toda e qualquer
enfermidade infecciosa tem sua causa num micrbio com capacidade de

47

propagar-se entre as pessoas (CARRETA, 2006). Determinada a causa das

infeces tem incio o estudo de formas de combater esses microorganismos.
Os estudos levaram a variados mtodos de desinfeco, como a
utilizao do gs oznio, que age na parede celular do microorganismo,
causando a sua lise e conseqente destruio. Ele um bom desinfetante e
tem a vantagem de no deixar gosto ou cheiro na gua, porm possui os
inconvenientes de no formar resduo protetor na gua tratada devido sua
alta instabilidade, e apresentar custo elevado (GRELA, 2004).
O mtodo mais amplamente utilizado na desinfeco da gua de
sistema de tratamento de gua a clorao atravs do hipoclorito de sdio
(NaClO). O cloro um forte agente oxidante, atua por difuso atravs da
parede celular, para ento agir sobre os processos enzimticos, atingindo
enzimas, protenas, DNA e RNA (MINISTRIO DA SADE, 2006).
Ao discorrer sobre clorao deve-se levar em conta trihalometanos
(THMs) que so carcinognicos e, sua formao se d atravs da reao do
cloro com substncias orgnicas naturais. Este um aspecto relevante, uma
vez que presente na gua administrada via oral, estes compostos so
rapidamente absorvidos, alm da absoro via inalao ou pela pele
ocasionando efeitos txicos principalmente no fgado e nos rins (MDIO, 1999).
Alm da baixa concentrao de matria-orgnica, a Agncia
Ambiental dos Estados Unidos (US Environmental Protection Agency - EPA),
em novembro de 2000, aps estudos sobre a ao do cloro determinou que a
sua concentrao seria problemtica, em relao aos THMs, acima do limite de
10 ppm. A legislao brasileira determina que o limite mximo de cloro
presente na gua potvel deve ser de 2,0 ppm (Portaria MS n 518, 2004),
valor explicitamente inferior ao recomendvel pela EPA.
A Equao 09 a reao chave da ao bactericida do cloro.

NaClO + H2O
Eq. 09

HClO + Na+ + OH-

48

Aps o cloro ser adicionado gua, primeiramente ocorre a

oxidao da matria orgnica, que recebe o nome de demanda de cloro,
depois de satisfeita a demanda, o cloro combina-se com a amnia, formando
as cloraminas, denominadas de cloro residual combinado e, finalmente depois
de formadas as cloraminas, tem-se a presena do chamado cloro livre, sob as
formas de cido hipocloroso (HClO) e on hipoclorito (ClO -), essa a sua
principal vantagem, pois alm de baixo custo comercial e fcil manuseio
operacional, o cloro possui esse residual que protege a gua tratada contra
possvel contaminao decorrente dos passos subseqentes (MACEDO,
2004).
Outro mtodo de controle microbiolgico amplamente utilizado no
tratamento de gua radiao ultravioleta. O efeito bactericida da radiao
ultravioleta est relacionado sua ao ou dose (D) no material gentico da
bactria, quebrando o seu ciclo reprodutivo e evitando seu crescimento quando
irradiadas, ou destruindo o seu material gentico (DNA/RNA). A dose depende
fundamentalmente do tempo de exposio e da intensidade da radiao UV,
conforme a Equao 10 (MIERZWA, 2008).
D=IxT
Eq. 10
Onde:
D = dose da radiao UV (mW.s.cm-2 ou mJ.cm-2);
I = intensidade da radiao (MW.cm-2);
T = tempo de exposio (s).
Quando

radiao

UV

penetra

na

parede

celular

de

microorganismos, como vrus e bactrias desencadeiam-se uma reao

fotoqumica que alteram os componentes moleculares essenciais para o
funcionamento da clula causando o dano direto (DONAIRE, 2001). A ao
bactericida mais efetiva no comprimento de onda de 254 nanmetros (nm),
conforme Figura 03.

49

Figura 03: Espectro de emisso das lmpadas de radiao UV.

Fonte: http://www.americanairandwater.com/lamps.htm
Alm da ao bactericida a radiao ultravioleta ainda inibe o
qualquer fuga de cloro livre aps doseamento de metabissulfito de sdio.

2.3.1.2 Operaes de pr-filtrao

A finalidade da pr-filtrao - tambm denominada inicial, grosseira,

ou filtrao de profundidade - a de remover contaminantes slidos de
tamanho de 7 a 10 m e proteger o sistema de componentes particulados que
podem inibir o desempenho de equipamentos e encurtar sua vida til (USP 30,
2007).
A pr-filtrao utilizada, principalmente, para efeitos de peneirao
de partculas grosseiras, essas unidades de filtrao esto disponveis em uma
ampla gama de modelos e para diversas aplicaes. Remoo, eficincias e
capacidades diferem significativamente, a partir de leito granular ou multimedia,
tais como filtros de areia, cartuchos de profundidade para pequenos sistemas
hdricos e ainda filtros tipo bolsa, utilizados para sistemas com alta vazo e
sanitizveis a quente (USP 30, 2007), este tipo de filtro possui a vantagem de
alm de possuir baixo custo de reposio e fcil troca, os slidos removidos

51

2.3.1.4 Operaes de ultrafiltrao

O processo de ultrafiltrao uma tecnologia empregada na maioria
das vezes em sistemas de purificao de gua de grau farmacutico, utiliza-se
na grande maioria dos casos membrana de polietersulfona, no entanto existem
outros tipos de materiais, como os ultrafiltros de cermica, que so outra forma
de peneiramento molecular, de igual eficincia em relao s membranas de
polietersulfona, porm exigem uma maior presso de operao da planta.
As membranas de polietersulfona so capilares de fibra oca (ver
Figura 4.b), as fibras resistem a at 2,0 ppm de cloro residual de forma
contnua e 100 ppm de modo instantneo (DESMINERALIZAO DE GUA,
2001). A gua submetida ultrafiltrao de acordo o fluxo descrito na Figura
4.a.
a)

b)

Fluxo de Sada
do Permeado

Membrana de
Fibra oca

Fluxo de
alimentao
do Processo

Figura 4. (A) Fluxo de passagem de gua atravs das membranas de

ultrafiltrao;
Figura 4. (B) Estrutura da membrana de fibra oca da
ultrafiltrao.
Fonte: www.sanevita.com.br
De acordo com a USP 30 os poros dos ultrafiltro so muito
pequenos de modo que no possvel determinar o seu tamanho, mas sim sua
capacidade de reteno que de partculas de at 0,001 nm com rendimento
de pelo menos de 99,9%.
No processo so retidas matria orgnica de alta massa molar,
partculas coloidais e vrus, conforme Figura 5. Dentre essas diversas
partculas, existem as que so especialmente importantes para o processo, as

52

endotoxinas, que so complexos de alta massa molar associados membrana

externa de bactrias Gram (-), e constituem a principal fonte de pirognios para
a indstria farmacutica. As endotoxinas tm a propriedade de provocar
perturbaes na estabilidade trmica corprea, alm de alteraes fisiolgicas
como queda de presso sangunea e necrose da medula ssea, quando
aplicada em via parenteral (PINTO, 2000). A ultrafiltrao tem a funo de
conter esses contaminantes, protegendo as membranas de osmose reversa e
aumentando a sua vida til.

53

Figura 5: Espectro de Filtrao

Fonte: Osmonic, disponvel em: http://www.tratamentodeagua.com.br/a1/informativos/acervo.php?chave=131&

54

2.3.1.5 Adio de produtos qumicos gua

Os aditivos qumicos so utilizados nos sistemas de purificao de

gua em diversas aplicaes, como exemplos existem as substncias
utilizadas no controle de microorganismos com o uso de sanitizantes como
oznio e componentes de cloro e, para remover componentes de cloro, retirada
de dureza da gua para evitar saturao de membranas de osmose reversa e
ainda ajuste de pH para retirada de dixido de carbono e amnia presentes na
gua de alimentao.
Um mtodo utilizado na retirada do cloro livre presente na gua de
alimentao a injeo de metabissulfito de sdio dissolvido em gua,
procedimento necessrio visto que o cloro provoca a degradao das
membranas de osmose reversa, sendo imprescindvel a utilizao de um
agente redutor para a eliminao do cloro.
O metabissulfito reage com o cloro livre formando um sal inofensivo
que ser rechaado pelas membranas de osmose, conforme a reao
mostrada na Equao 13.

3Na2S2O5 + H2O + 2NaClO3

3Na2SO4 + 3H2SO4 + 2NaCl

Eq. 13
Outro exemplo de aplicao de produtos qumicos na purificao de
gua injeo de hidrxido de sdio, que necessria visto que o dixido de
carbono, gs dissolvido na gua bruta, atravessa as membranas de osmose
reversa. O gs carbnico ainda coexiste com o cido carbnico, o qual por sua
vez se dissocia segundo a reao mostrada na Equao 14.

CO2 + H2O

H2 CO3

CO3- + 2 H+

Eq. 14
Como estes ons aumentam a condutividade da gua, pode-se
retir-los atravs do aumento do pH da gua de alimentao, que converte

55

todo o dixido de carbono em bicarbonato de sdio, conforme a reao

mostrada na Equao 15.

CO2

NaOH

CO3H-

Na+

Eq. 15
Sendo ento estes ltimos ons retirados pelas membranas de
osmose reversa, diminuindo assim a condutividade para valores inferiores a
1,30 S/cm, valor definido de acordo com a USP 30.

2.3.2 Operaes de tratamento final para obteno de

gua WFI

Na obteno de gua de grau farmacutico, WFI, podem ser

empregadas diversas operaes unitrias, como destilao, deionizao e
osmose reversa, atualmente o mais aplicado na indstria farmacutica.
No passado, um processo amplamente utilizado era a destilao.
Operao simples que envolve mudanas de fases da gua, do estado lquido
para vapor e depois por condensao o vapor passa para a fase lquida,
deixando no destilador, na parte denominada caldeira, as impurezas (WADE e
WELLER, 1994) O processo de destilao pode retirar at 10 ng/L (dez partes
por trilho) de impurezas, geralmente sais dissolvidos, no entanto os
destiladores no conseguem retirar os contaminantes volteis, como lcoois,
fenis e matria orgnica de baixa massa molecular o que tem influncia direta
na condutividade da gua.
Outro processo bastante disseminado na indstria farmacutica
para produo de WFI a deionizao (DI), este processo consiste em suprimir
impurezas ionizadas na gua, como slidos ionizveis dissolvidos e gases
ionizveis dissolvidos, com a utilizao de resinas sintticas que realizam a
troca seletiva de ons H+ ou OH- pelas impurezas ionizadas na gua
(MACDO, 2004). As resinas requerem regeneraes peridicas com um

56

cido, geralmente o cido clordrico, e uma base, que pode ser tanto hidrxido
de sdio ou de potssio. Essas solues ajudam no controle microbiano, j que
diminuem a flora bacteriana presente nas resinas, porm, durante o processo
de purificao d gua necessria a retirada do cloro presente na gua de
alimentao, devido sua ao oxidante na estrutura da resina, isso contribui
para o crescimento microbiano e tambm a formao de pirognios.
De todos os processos mencionados o que mais eficaz no
tratamento da gua o de osmose reversa. A tecnologia de osmose reversa
teve aplicao prtica como operao unitria no final da dcada de 50 e incio
da dcada de 60, com o objetivo de reduzir o consumo de gua e energia e
tambm controle da poluio.
O processo baseia-se no fenmeno natural de osmose, que consiste
na passagem de gua pura de uma soluo salina diluda, para uma mais
concentrada, atravs de uma membrana semipermevel, que separa as duas
solues. O fluxo de gua ocorre at que seja atingido um equilbrio, que
representado pela presso osmtica de equilbrio. Quando uma presso
hidrulica, superior a presso osmtica de equilbrio, aplicada do lado da
soluo mais concentrada, o fluxo de gua passa a ser da soluo mais
concentrada para a mais diluda, da o termo osmose reversa (MIERZWA e
HESPANHOL, 2004). Na Figura 06 apresentado esquema do processo de
osmose e osmose reversa.

57

Figura 06: Processos de osmose e osmose reversa

O processo de osmose reversa remove material particulado, pirognios,
microorganismos, como bactrias e vrus, material orgnico dissolvido, material
inorgnico dissolvido e materiais insolveis. As membranas no removem
apenas os gases dissolvidos, porm esse problema resolvido quando da
injeo de hidrxido de sdio (GRELA, 2004).
de grande importncia salientar que para garantir a eficcia de
processos de tratamento final para produo de gua de grau farmacutico,
deve ser empregado um pr-tratamento. Depois de determinadas as
caractersticas da gua de alimentao, necessrio empregar as operaes
unitrias que conduziro a gua qualidade requerida pelos padres de
potabilidade definidos na Portaria do Ministrio da Sade n 518, de
25/03/2004.

60

calibrados, e da SAT, com testes realizados nos equipamentos, instalados na

empresa HalexIstar.

3.3

2 Fase: Qualificao de Instalao

Aps

equipamento

ter

sido

instalado

executado

comissionamento, foi realizada a anlise da conformidade das utilidades e

instalaes dos componentes do projeto.
Aps a conferncia das instalaes foi realizado, pela equipe de
validao, um Brainstorming, para a determinao dos modos de falhas
potenciais do processo, lanando mo ferramenta FMEA (ver Anexo V). Esta
anlise resultou em informaes importantes para a fase de OQ.

3.4

3 Fase: Qualificao de Operao

Ao trmino da IQ foram realizados testes nos equipamentos

considerando a capacidade funcional dos mesmos bem como o atendimento

aos comandos.
Foi executada a rastreabilidade da calibrao dos equipamentos de
teste juntamente com a elaborao dos procedimentos operacionais padro do
setor e posterior treinamento do pessoal que iria operar o sistema.
Foi elaborado um plano de amostragem para as variveis crticas
determinadas na fase de qualificao de instalao esta anlise na fase de OQ
teve a durao de um ms e contemplou a amostragem diria dos pontos para
a realizao dos testes de adequao s especificaes, a estabilidade do
processo atravs do grfico 3 j, representada com a Equao o
monitoramento atravs da flutuao das variveis crticas e ainda a sua
capacidade por meio das Equaes. Este estudo objetivou o conhecimento do
comportamento do processo.

61

3.5

4 Fase: Qualificao de Performance

Nesta fase foi realizado um plano de amostragem sistemtica que

compreendeu a coleta de dados semanais das variveis crticas do processo

de forma aleatria durante um ano objetivando a anlise do efeito da
sazonalidade no sistema. Foi executado ao final do perodo de um ano os
estudos de estabilidade e capacidade do processo atravs do grfico 3

(Eq.

02, pg. 48), do monitoramento atravs da flutuao das variveis e finalmente

do ndice de capacidade Cp (Eq. 06, 07, 08, pg. 49), das variveis crticas na
qualificao de performance.
Durante a fase de qualificao de performance foram realizados os
procedimentos de sanitizaes e limpezas, bem como de manuteno
preventiva no equipamento, com o intuito de analisar o seu impacto no
processo de purificao da gua e consolidar as suas execues.

4. RESULTADOS E DISCUSSES
Neste captulo sero apresentados os resultados obtidos com a
pequisa experimental, realizada atravs de anlises fsico-qumicas e
microbiolgicas da gua nos seus diversos pontos crticos.
Os resultados sero apresentados com o emprego de grficos de
controle 3 para valores individuais e de flutuao das variveis crticas, alm
da avalidao da capacidade do processo mediante o clculo dos ndices de
capacidade.
Para compreenso dos resultados obtidos ser feita a descrio do
processo de tratamento de gua da Indstria Farmacutica.

4.1

Descrio geral do equipamento

A Planta de Tratamento de gua por osmose reversa duplo passo,

fabricada por Idenor Engenharia, empresa argentina, foi instalada em maro de
2006, e possui capacidade instalada para produo em torno de 13,5 m3.h-1 de

63

ANLISE

RESULTADO

MXIMO
PERMITIDO*

POO I

POO III

POO IV

Odor

No

No

No

5,0

Turbidez (uT)

0,19

0,18

0,19

5,0

6,44

5,83

6,73

6,0-9,5

38,0

28,0

82,0

500,0

0,5

11,0

13,0

250,0

Ausente

Ausente

Ausente

Ph
-1

Dureza total (mg.L )

-1

Cloretos (mg.L )
Nitrognio

Amoniacal Ausente

-1
Slidos
totais (mg.L-1)

87,0

88,0

162,0

1.000,0

Fluoretos (mg.L-1)

0,05

0,08

0,08

1,5

132

68

500

Contagem

Total 96

-1
Coliformes
Totais

Ausente

Ausente

Ausente

Ausente

(UFC.100mL-1)
Coliformes

Ausente

Ausente

Ausente

Ausente

Termotolerantes
* Limite mximo conforme portaria n 518 de 25 de maro de 2004 do
Ministrio
Sade de turbidez
Onde:
uTda
= unidade
mg.L-1 = miligramas por litro
UFC.100mL-1 = Unidades Formadoras de Colnia por 100 mililitros
UFC.mL-1 = Unidades Formadoras de Colnia por mililitro
Analisando os resultados obtidos na Tabela 01, que demonstram a
qualidade da gua dos lenis subterrneos, podem-se definir quais operaes
unitrias so cabveis em todos os nveis da purificao da gua.

64

Figura 07: Poos artesianos

4.1.1.2 Desinfeco por cloro

O mtodo utilizado na desinfeco do sistema de tratamento de
gua a clorao atravs do hipoclorito de sdio (NaClO). O doseamento do
cloro realizado com base na vazo dos poos de acordo com a Tabela 02.
Tabela 02. Controle do teor de cloro nos depsitos de gua.
Vazo da gua em m.h

-1

Velocidade de Gotejamento a Bomba

(% de 18 litros por hora na escala de 0
a 20 %)

6,0 a 7,0

3% a 4%

7,001 a 9,0

4% a 5%

9,001 a 12,0

5% a 6%

12,001 a 14,0

6% a 8%

14,001 a 19,0

8% a 12%

19,001 a 25,0

12% a 16%

25,001 a 31,0

16% a 18%

31,001 a 34,0

18% a 20%

Fonte: Ficha de Controle do teor de cloro no depsito de gua Clorador

65

4.1.1.3 Pr-filtrao com filtro de areia

Depois de determinadas s caractersticas da gua de alimentao,
necessrio empregar as operaes unitrias que produzem gua de
qualidade requerida pelos padres de potabilidade definidos na Portaria do
Ministrio da Sade n 518, de 25/03/2004.
Para atender a referida portaria utilizado, no tratamento inicial da
gua, um filtro de areia (Figura 08), de modelo F20, o filtro possui forma
cilndrica e confeccionado em ao-carbono, suas paredes internas so
revestidas de epxido anticorrosivo e possui sete camadas de areia (quartzo)
de diferentes granulometrias.
O filtro ainda conta com sistema de retrolavagem, em que a gua
passa em fluxo contracorrente durante quinze minutos, esse procedimento
elimina as sujidades acumuladas em suas camadas e evita que estas sejam
transmitidas para as caixas de passagem e armazenagem subterrneas.

Figura 08: Filtro de areia

4.1.1.4 Caixas de passagem e armazenagem

A gua depois de clorada e filtrada armazenada em duas caixas
subterrneas, feitas de alvenaria e revestimento de epxido, possuem

66

capacidade de 140,0 m3 e so interligadas para facilitar a sua manuteno

assim como garantir que o seu nvel no abaixe.
A gua fica armazenada nas caixas por tempo suficiente para
garantir que o cloro exera sua ao bactericida de forma eficiente e a sua
interligao ainda garante o fluxo constante de um recipiente para o outro
desfavorecendo o crescimento bacteriolgico.
A manuteno das caixas executada a cada seis meses atravs de
limpeza utilizando gua e sabo. Depois de lavadas, as caixas so deixadas 24
horas com uma soluo de hipoclorito de sdio a 3,0 mg.L -1.
A gua, aps ser armazenada, recalcada por uma bomba
diretamente para os abrandadores para a continuao do tratamento.

4.1.1.5 Retirada da dureza por abrandamento

O sistema de abrandamento composto por trs tanques,
completamente fechados e pressurizados e com trs cabeotes automticos
programveis que monitoram e controlam o procedimento de retrolavagem
(Figura 09). O processo de abrandamento realizado por resinas catinicas,
atravs do processo de troca inica.
O processo de abrandamento automtico e controlado atravs da
vazo de alimentao, quando o volume de gua atinge o valor programado, o
abrandador em questo entra automaticamente em regenerao. A lgica do
sistema garante que nunca ocorre a regenerao de dois abrandadores ao
mesmo tempo, o que diminuiria a vazo de alimentao comprometendo o
perfeito funcionamento dos mesmos.
A regenerao ocorre atravs de ciclo sdico, com a passagem de
soluo de cloreto de sdio pr-lavado, em granulometria grossa, em fluxos
normal e contra fluxo, com presso mnima de 2,0 bar, valor especificado pelo
fabricante para garantir a eficcia do processo de regenerao.

67

Figura 09: Sistema de abrandamento

4.1.1.6 Bomba de alimentao de gua

Trata-se de uma bomba centrfuga fabricada em ao inoxidvel,
exerce a funo de manter o pr-tratamento pressurizado e funcionando de
maneira contnua.
A bomba conta com um inversor de freqncia, que assegura tanto a
presso quanto a vazo contnua na etapa posterior do tratamento da gua por
ultrafiltrao. O inversor opera a bomba em conformidade com os modos de
operao do sistema, permitindo a passagem de gua, caso o tanque de
armazenagem (TQ 05) no esteja cheio, modo de produo. Assim como,
interrompendo a passagem da gua caso o tanque de armazenagem apresente
alto nvel de gua, modo de recirculao.

68

4.1.1.7 Filtrao primria

Aps o recalque da bomba de alimentao, a gua passa por uma
filtrao primria. Este sistema composto por uma carcaa de ao inoxidvel,
um elemento filtrante do tipo bolsa manufaturada em 100% de polipropileno
com capacidade de filtrao de 0,5 m absolutos (Figura 10).
O conjunto tem a funo de dar polimento gua proveniente dos
abrandadores e proteger os ultrafiltros posteriores ao filtro, retirando materiais
em suspenso, como particulados provenientes das caixas de passagem ou
possveis partculas de resina advindas dos abrandadores, aps o desgaste
das mesmas.
A troca do filtro feita periodicamente como medida preventiva ou
quando observado diferencial de presso maior ou igual a 2,0 bar, valor
obtido pela diferena de leitura de dois manmetros localizados imediatamente
antes e depois da carcaa do filtro (BEGA et al., 2006).

Figura 10: Filtro primrio

69

4.1.1.8 Ultrafiltrao da gua de alimentao

A gua, aps ser submetida filtrao primria, segue para o
processo de ultrafiltrao. Este composto por quatro mdulos constitudos
pelo conjunto de carcaa e membranas capilares de fibra oca de
polietersulfona (Figura 11).
O processo de ultrafiltrao conta ainda com o sistema de
retrolavagem automtica e peridica, onde a cada 45 minutos recalcada gua
reclorada com a ajuda de uma bomba centrfuga de ao inoxidvel, em fluxo
contra corrente para retirar e evitar a deposio das sujidades provenientes do
processo de filtrao.

Figura 11: Mdulos de ultrafiltrao

4.1.1.9 Tratamento

microbiolgico

atravs

de

reclorao

Trata-se de um sistema composto por um tanque de armazenagem

de soluo de hipoclorito de sdio a 1,5 %, com capacidade de 50,0 L e por
uma bomba dosadora (Figura 12) de diafragma, cujo motor varia a velocidade
de doseamento proporcionalmente aos valores de duas variveis de processo:
vazo de alimentao medida por um sensor localizado aps os abrandadores

70

e a concentrao de cloro residual livre, medida atravs de um sensor de

Potencial de xido Reduo (ORP Oxide Reduction Potential) instalado
antes do tanque de armazenagem de gua reclorada. O sistema conta ainda
com uma cmara de mistura, que homogeneza a soluo de hipoclorito de
sdio.
Esse sistema que garante que a gua estar a uma concentrao de
at 3,0 mg.L-1 de cloro, colocado na entrada do tanque de armazenagem do
pr-tratamento a fim de eliminar uma possvel carga microbiana que
eventualmente exista e possa prejudicar o tratamento da gua.

Figura 12: Sistema de reclorao

4.1.1.10 Tanque de gua armazenagem de gua

reclorada

71

O tanque de armazenagem de gua reclorada tem capacidade de

3

8,0 m e conta com um controlador de nvel (Figura 13), que comanda a bomba
de alimentao, as vlvulas de alimentao e a bomba dosadora de hipoclorito,
de modo que quando ele est cheio automaticamente os equipamentos entram
em pausa, voltando a operar logo que o nvel do tanque abaixe. Este tanque de
reteno faz com que a gua de alimentao fique armazenada tempo
suficiente para que o cloro possa exercer sua ao bactericida de forma eficaz.
A gua reclorada tambm responsvel pela retrolavagem dos
ultrafiltros. A gua recalcada para os ultrafiltros atravs de uma bomba com
as mesmas caractersticas da bomba de alimentao, onde em fluxo contra
corrente executa a limpeza dos mesmos.

Figura 13: Tanque de armazenagem de gua reclorada

4.1.1.11 Recalque da gua para o Tratamento Final

atravs da Bomba Booster

72

Bomba fabricada em ao inoxidvel tem a funo de pressurizar a

gua pr-tratada a uma presso constante que garanta que o sistema de
osmose reversa possa operar de forma correta, otimizando o processo e
aumentando a vida til dos elementos filtrantes. Essa bomba tambm
utilizada para a realizao de limpezas qumicas e sanitizaes do sistema.
A bomba controlada tanto pelo sensor de nvel instalado no tanque
de armazenagem de gua reclorada, quanto pela vlvula de alimentao da
osmose reversa, sendo que ela para seu funcionamento quando o nvel do
tanque de armazenagem est baixo e quando a presso de alimentao da
osmose tambm est abaixo 0,5 bar.
Depois de passar pelo pr-tratamento, a gua segue para o
tratamento final, onde submetida a uma srie de processos unitrios
responsveis pelo polimento final da gua.
O tratamento final composto pelos seguintes processos: filtrao
final, diminuio da temperatura da gua de alimentao, retirada de cloro
atravs de doseamento de metabissulfito de sdio, retirada de dixido de
carbono por doseamento de hidrxido de sdio, desinfeco por radiao
ultravioleta pr-osmose, recalque para as membranas de osmose atravs das
bombas de alta presso, purificao da gua por osmose reversa e
esterilizao por radiao ultravioleta pr-osmose.

4.1.2 Tratamento final da gua WFI

4.1.2.1 Filtrao final

Este filtro possui a mesma funo do filtro primrio, que dar

polimento gua. Este instalado antes da osmose reversa com a funo de
proteg-la. Possui carcaa em ao inoxidvel e elemento filtrante de 1,0

absoluto (Figura 14). O controle do filtro feito atravs da presso de entrada

73

e, as trocas realizadas de forma preventiva a cada trs sanitizaes a quente

da osmose.

Figura 14: Filtro final

4.1.2.2 Sanitizao a quente das membranas de

osmose reversa
Na literatura referente a sistemas de purificao de gua para uso
farmacutico no encontrada nenhuma indicao quanto freqncia da
realizao de sanitizaes, apenas sugerido que seja feita de forma a evitar a
formao de biofilme. Com o intuito de atender a essa necessidade, o
procedimento de sanitizao das membranas de osmose reversa executado
quinzenalmente e de forma preventiva, objetivando a diminuio do risco de
formao de biofilme (USP 30, 2007) ou quando os limites de alerta
microbiolgicos so atingidos.
Para a execuo do processo de sanitizao, o sistema conta com
um trocador de calor do tipo de placas em ao inoxidvel. As mesmas ficam em
contato com a gua (Figura 15) e, o controle do sistema de aquecimento

74

realizado por um controlador lgico programvel (CLP) que manipula as

vlvulas modulantes de entrada de vapor e gua gelada durante o processo de
sanitizao, mantendo a temperatura em torno de 80-85 C durante 01 hora.
A possibilidade de realizar as sanitizaes a quente evita que sejam
feitas limpezas qumicas em curtos perodos de tempo, o que viabiliza o
funcionamento contnuo do sistema, aumenta a vida til das membranas e
ainda garante a qualidade microbiolgica requerida para gua de uso
farmacutico (GRELA, 2004).

Figura 15: Trocador de calor para sanitizao a quente

4.1.2.3 Diminuio da temperatura da gua de alimentao
Aps da filtrao final, a gua passa por um trocador de calor, que
formado por placas de ao inoxidvel, onduladas e prensadas com bocais de
entrada que permitem a passagem de dois fluidos, a gua gelada e a gua a
ser resfriada (Figura 16).
O referido trocador acondiciona o fluido a uma temperatura abaixo
de 25C de forma constante e controlada por um CLP. Essa interveno
executada para diminuir o risco de formao de biofilme nas membranas de

75

osmose, sendo esse processo particularmente importante nos perodos de

recirculao, quando a temperatura tende a aumentar consideravelmente.

Figura 16: Trocador de calor para diminuio de temperatura

4.1.2.4 Retirada de cloro atravs de doseamento de

metabissulfito de sdio
O mtodo utilizado na retirada do cloro livre presente na gua de
alimentao a injeo de metabissulfito de sdio dissolvido em gua. O
sistema injeta uma quantidade de soluo proporcional vazo de gua de
alimentao e ao valor de ORP medido aps a reclorao. O conjunto de
doseamento de metabissulfito de sdio composto por um tanque de
capacidade de 50 L e uma bomba dosadora diafragma (Figura 17) com vazo
proporcional s variveis de processo, que so o Potencial de xido Reduo
(ORP) aps reclorao e vazo da gua de alimentao.
A fim de proteger o sistema contra possveis falhas de doseamento,
foi instalado um sensor de ORP aps o doseamento da soluo redutora que
detecta possveis fugas de cloro, parando a bomba booster e disparando
alarme sonoro.

76

4.1.2.5 Retirada

de

dixido

de

carbono

por

doseamento de hidrxido de sdio

O doseamento de hidrxido de sdio realizado por uma bomba
diafragma, cujo motor oferece a possibilidade de variar a sua capacidade,
alterando a quantidade de soluo injetada. Esse conjunto conta ainda com um
tanque de capacidade de 50 L (Figura 17) que detm a soluo a ser injetada
na tubulao de passagem.

importante

lembrar

que

bomba

dosadora

opera

automaticamente, com controles proporcional, integral e derivativo (PID) de pH,

o qual dosa de maneira regular e constante a soluo de hidrxido de sdio. O
valor de pH a ser determinado varia conforme o valor de condutividade da gua
de alimentao, podendo ser hora de maior valor, caso a concentrao de CO 2
esteja alta, ou de menor valor, caso a concentrao de CO 2 esteja baixa.

Figura 17: Sistemas de retirada de CO 2 e cloro livre

4.1.2.6 Desinfeco por radiao ultravioleta prosmose

O sistema composto por uma cmara de esterilizao de ao
inoxidvel e tubos fluorescentes de quartzo contendo eletrodos de mercrio
(Figura 18) que irradiam radiao U.V. para a gua que circula pela cmara de

77

passagem, com comprimentos de onda de 254 nm. O equipamento no

apresenta modos de operao, j que o mesmo funciona durante todo o
processo de operao. Dentro dos painis eltricos encontram-se indicadores
luminosos que sinalizam o funcionamento de cada lmpada, facilitando assim a
sua manuteno.

Figura 18: Cmara de esterilizao 01

4.1.2.7 Recalque para as membranas de osmose

atravs das bombas de alta presso
Trata-se de duas bombas verticais em ao inoxidvel que possuem
dois inversores de freqncia que controlam as velocidades dos motores de
acordo com o requerido pelo sistema. As bombas so controladas tanto pelos
inversores quanto por pressostatos localizados anteriormente a elas, tendo a
funo de proteg-las evitando que as mesmas operem com presso inferior a
0,5 bar, o que causa entrada de ar e conseqente rompimento do seu selo
mecnico.
A gua de alimentao pressurizada para assegurar a fora motriz
mnima de operao nos dois passos da osmose reversa, garantindo assim a
sua eficincia.

78

4.1.2.8 Purificao da gua por osmose reversa

O processo de osmose reversa possui dupla passagem, sendo a
gua pressurizada e encaminhada para o primeiro passo onde o concentrado
(gua carregada de sais e matria orgnica) reaproveitado nas caixas de
hidrantes e o permeado segue para o segundo passo (Figura 19).
No segundo passo o concentrado (considerado gua potvel)
novamente aproveitado em um processo de recirculao, evitando assim o
desperdcio de gua. O permeado do segundo passo, que gua WFI,
enviado para o tanque de armazenagem com vazo de 12,5 m3.h-1.
Para garantir a qualidade da gua que sai do processo de osmose
reversa e a vazo necessria de produo, so realizadas sanitizaes a
quente quinzenalmente e sanitizaes qumicas preventivas a cada seis
meses. A troca das membranas deve ser realizada quando o seu diferencial de
presso ( P) for maior que 2,0 bar ou a cada 2 anos de forma preventiva

Figura 19: Osmose reversa por duplo passo

4.1.2.9 Esterilizao por radiao ultravioleta prosmose

79

Aps a passagem pelas membranas de osmose reversa a gua

submetida mais uma vez radiao ultravioleta (Figura 20). Esse equipamento
instalado como o objetivo de evitar possvel fuga bacteriolgica proveniente
das membranas de osmose reversa. O equipamento funciona de forma similar
s lmpadas pr-osmose a sua troca feita a cada 8.000 h de uso.

Figura 20: Cmara de esterilizao 02

4.1.3 Setores de armazenagem e distribuio

4.1.3.1 Tanque de armazenagem de gua WFI

O sistema de armazenagem de gua conta com um tanque de
capacidade de 15 m3, fabricado em ao inoxidvel AISI 316 L (Figura 21). Este
ao inoxidvel padronizado pela norma americana AISI (Association of Iron
and Steel Engineers) e deve ser eletropolido, processo que remove uma
camada bem fina de material na superfcie de uma pea ou componente de

80

metal (CATTO, 2006) e, confeccionado de acordo com as Boas Prticas de

Fabricao (BPF).
Toda a gua que entra no tanque, vinda da osmose ou da
recirculao, passa por um spray ball, que um equipamento que dispersa a
gua

no

interior

do

tanque,

molhando

suas

paredes

internas

e,

conseqentemente, evitando possvel formao de biofilme.

O tanque possui ainda um controlador de nvel que comanda a
vlvula de alimentao do mesmo. Quanto ele encontra-se cheio, a vlvula
fechada e o sistema de osmose reversa passa ao modo de recirculao.
Quando o nvel volta a atingir o limite inferior, o sistema automaticamente abre
a vlvula de alimentao e volta a operar em modo de produo alimentando o
tanque.
Sobre o tanque est instalado um filtro de ar, que tambm tem a
funo evitar a contaminao microbiana, pois bloqueia a passagem de
contaminantes do meio externo para o interior do tanque.

Figura 21: Tanque de armazenagem de gua WFI

4.1.3.2 Distribuio de gua aos pontos de uso

atravs de bomba sanitria
A gua aps ser armazenada recalcada por uma bomba sanitria
de alta presso, fabricada em ao inoxidvel de acordo com a BPF. A bomba
possui um variador de freqncia que mantm a presso na linha de

81

distribuio constante e se detm quando ocorre baixo nvel de gua no tanque

de armazenagem, voltando a funcionar logo que seja restabelecido o volume
no tanque. Esta bomba tem a funo principal de distribuir gua aos setores de
produo e tambm a recirculao desta, impedindo a estagnao da gua no
tanque de armazenagem e nas tubulaes de distribuio.

4.1.3.3 Controle da temperatura do looping de

distribuio de gua e sanitizao
Da mesma forma que os outros trocadores de calor citados, o
trocador de calor 03 (CTU 03) formado por placas de ao inoxidvel,
onduladas e prensadas com bocais de entrada que permitem a passagem de
dois fluidos, a gua gelada e a gua a ser resfriada.
Tem a funo de manter a temperatura da gua a ser distribuda em
produo abaixo de 21C, mais uma vez com o intuito de evitar o crescimento
bacteriolgico. Paralelamente funo de resfriar a gua que alimenta os
pontos de uso, este trocador de calor empregado, semanalmente, na
realizao da sanitizao a quente do tanque de armazenagem de WFI e das
tubulaes de distribuio de gua.
De forma similar ao trocador de calor 01, o CTU 03 possui sistema
de controle PID com vlvulas modulantes para a entrada de vapor e gua
gelada, e ainda vlvulas manuais, que permitem a regulagem da sada de
condensado. As sanitizaes do sistema de distribuio e armazenagem so
feitas uma vez por semana, ou quando os valores microbiolgicos atinjam os
seus limites de alerta.

4.1.4 Equipamentos de monitoramento e controle do

sistema de purificao de gua.
Todo o sistema de tratamento, armazenagem e distribuio de gua
WFI conta com instrumentos de indicao e controle das suas operaes.

82

Todos so calibrados com data pr-estabelecida e de acordo com as

exigncias dos rgos vigentes. Os principais instrumentos so: clulas de
condutividade, ORP, pH, temperatura, medidores de vazo, equipamento
analisador de TOC e ainda manmetros e transmissores de presso. Os dados
fornecidos por esses equipamentos so visualizados de forma on-line (Figura
22, 23 e 24) e registrados em histricos.
A possibilidade de visualizar os dados em tempo real permite que,
caso algum limite seja atingido, o operador possa realizar interferncia
preventiva e/ou corretiva no equipamento, garantindo que este opere de forma
eficaz.

Figura 22: Tela de operao do pr-tratamento

83

Figura 23: Tela de operao do tratamento final.

Figura 24: Tela de operao dos sistemas de distribuio e armazenagem de

gua
O fluxograma do processo descrito est representado na Figura 25.

84

FLUXOGRAMA DE PROCESSO

85

4.5 Qualificao de projeto (QD)

Na anlise da correnspondncia do escopo do projeto com o RU,
aps o comissionamento, foi verificado que o sistema estava instalado de
acordo com as especificaes do usurio, em conformidade com as BPFs e os
instrumentos crticos encontravam-se calibrados pelo seus fabricantes (ver
Figuras 26.a e 26.b).

Figura 26. (a) Testes do FAT; Figura 26. (b) Concluso do FAT
No foram encontradas no conformidades significativas, porm na
realizao do FAT, conforme Anexo I(Conclusin parcial / final del FAT), foi
observado que alguns manuais da planta, bem como cpia atualizada do
programa de CLP e configurao que permita impresso de relatrios no
constavam, sendo estes entregues na chegada do equipamento HalexIstar.

4.6

Qualificao de instalao (QI)

Foi verificado atravs de testes de check-list de equipamentos,

componentes e de utilidades que estes foram corretamente instalados, de

acordo com as especificaes do desenho da planta e BPFs e que operavam
apropriadamente execuo das atividades a que se destinavam. Foi
executada, tambm a reviso da documentao de engenharia e dos
programas de calibrao e comprovado que estes estavam de acordo com as
especificaes. Este resultado est descrito no relatrio final da IQ no Anexo II.
Aps a realizao do Brainstorming foram levantados os pontos
crticos do processo utilizando a ferramenta FMEA (ver AnexoV) que

86

demosntrou que as variveis crticas do processo eram a clorao dos poos

artesianos, a condutividade, o TOC e as quantidades de endotoxinas e
contagem bacteriana de sada da gua da osmose. As outras variveis de
processo (pH, ORP, temperatura, vazo, dureza e presso) no foram
consideradas neste estudo como fator de risco para a gua WFI, e por isto
decidiu-se realizar apenas seu monitoramento quanto s suas adequaes s
especificaes do fabricante.

4.7

Qualificao de operao (QO)

Foram

realizados

os

levantamentos

das

calibraes

dos

equipamentos e instrumentos de anlise e controle, e constatado que estes

estavam, juntamente com os seus certificados, funcionando adequadamente,
possibilitanto assim a realizao dos testes subseqntes.
Depois de analisados os riscos na fase de qualificao de instalao
foi observado que as variveis crticas do processo, clorao do poos
artesianos, a condutividade, TOC e as quantidades de endotoxinas e contagem
bacteriana de sada da gua da osmose, apresentaram
resultados satisfatrios quanto estabilidade e capacidade, portanto
concluiu-se que o sistema estava qualificado operacionalmente (Anexo III),
restando apenas a concluso dos estudos de qualificao de performance.
A Tabela 03 apresenta os resultados obtidos na fase de qualificao
da operao.

87

Tabela 03: Resultados das variveis crticas na fase de qualificao de

operao
Data

Unidades
Endotoxi Concentrao
formadoras
nas
de cloro em
-1
de colnia
EU.mL
mg.L-1
UFC.100 mL

TOC em Condutivida
mg.m-3
de em uS.
cm-1

29/abr

<1

<0,125

1,0

23,0

0,93

02/ma
i
03/ma

<1

<0,125

0,9

21,0

0,86

<1

<0,125

0,9

22,0

1,06

i
04/ma
i
05/ma

<1

<0,125

1,0

26,0

0,93

<1

<0,125

0,8

23,0

1,01

i
06/ma
i
08/ma

<1

<0,125

0,8

24,0

1,02

<1

<0,125

0,9

25,0

1,05

i
09/ma
i
10/ma

<1

<0,125

0,9

26,0

0,99

<1

<0,125

0,9

22,0

0,91

i
11/ma
i
12/ma

<1

<0,125

0,8

24,0

0,96

<1

<0,125

0,9

24,0

0,85

i
13/ma
i
15/ma

<1

<0,125

0,8

22,0

0,93

<1

<0,125

0,9

24,0

0,83

i
16/ma
i
17/ma

<1

<0,125

1,0

24,0

0,88

<1

<0,125

1,0

24,0

0,93

i
18/ma
i
19/ma

<1

<0,125

0,9

21,0

0,87

<1

<0,125

1,0

21,0

0,86

i
20/ma
i
22/ma

<1

<0,125

1,0

24,0

0,82

<1

<0,125

1,0

22,0

1,02

i
23/ma
i
24/ma

<1

<0,125

0,8

23,0

1,05

<1

<0,125

0,9

21,0

1,05

i
25/ma
i
26/ma

<1

<0,125

0,9

22,0

0,85

<1

<0,125

0,8

21,0

1,01

i
27/ma
i
29/ma

<1

<0,125

0,8

21,0

0,96

<1

<0,125

0,9

22,0

0,96

i
30/ma
i
31/ma
i

<1

<0,125

0,9

21,0

1,02

<1

<0,125

0,9

22,0

0,89

88

4.7.1

Estabilidade de processo - QO

Para a anlise de estabilidade do processo foram empregados os

grficos de controle 3

para valores individuais e o grfico de monitoramento

atravs da flutuao da varivel de controle. Verificou-se que o processo pode

ser considerado como previsvel quanto ao seu desempenho para as variveis
crticas condutividade (Figura 27), clorao (Figura 28), TOC (Figura 29),
endotoxinas (Figura 30) e contagem de microorganismos aerbicos totais
(Figura 31), j que nenhum ponto saiu dos limites de controle e, tambm, pelo
fato dos pontos no apresentarem nenhuma seqncia estranha de variao.

Figura 27: QO - anlise da estabilidade da condutividade da gua de sada

da osmose reversa

Figura 28: QO - anlise da estabilidade da clorao dos poos artesianos

89

Figura 29: QO - anlise da estabilidade do TOC da gua de sada da osmose

reversa

Figura 30: QO - Grfico de flutuao da varivel de controle endotoxina

Figura 31: QO - Grfico de flutuao da varivel de controle contagem

bacteriolgica total

90

4.7.2

Capacidade de processo - QO

Depois de comprovado que o sistema estava sobre controle, avaliouse a capacidade do processo mediante o clculo dos ndices de capacidade,
Cp, das variveis condutividade, clorao e TOC, apresentados nas Figuras
32, 33 e 34.
O processo foi considerado capaz operacionalmente, devido a todos
os ndices apresentaram valores acima de 1,0, no havendo nenhuma no
conformidade.
Comparando-se aos demais pontos crticos, a condutividade foi a
varivel que apresentou menor ndice de capacidade, devido ao sistema de
tratamento de gua ser dinmico e operar ora em fase de recirculao ora em
fase de produo, o que impacta nos seus valores.
A condutividade ainda sensvel a variaes provenientes de
alteraes na temperatura ou quantidade de dixido de carbono da gua de
alimentao, o que reflete nos valores obtidos da condutividade, o que porm
facilmente corrigido, haja vista que o sistema conta com um controlador lgico
programvel que executa as aes corretivas em tempo real, evitando que o
limite superior especificado pelas normas vigentes (1,3 uS. cm-1) seja atingido.
Quanto ao TOC foi observado, atravs da Figura 33, uma relevante
descentralizao dos resultados obtidos em relao s especificao das
normas vigentes (500 mg.m-3), isso vem corroborar com a qualidade da gua
produzida, uma vez que os resultados obtidos esto muito abaixo do limite
superior permitido.
A clorao tambm apresentou ndice de capacidade satisfatrio
(Figura 33), o que influenciou na qualidade microbiolgica da gua utilizada na
produo de injetveis representada atravs dos grficos de monitoramento da
flutuao das variveis de controle endotoxina e contagem bacteriana
representadas nas Figuras 30 e 31.

91

Figura 32: QO - anlise de capacidade da condutividade da gua de

sada da osmose reversa

Figura 33: QO - anlise de capacidade da clorao dos poos artesianos

92

Figura 34: QO - anlise da capacidade do TOC da gua de sada da

osmose reversa

4.8

Qualificao de performance (QP)

Com os resultados dos estudos iniciais da qualificao de operao,

a gerncia de produo com o apoio da equipe de validao decidiu por utilizar

o produto, gua WFI, na produo de injetveis, uma vez que no decorrer do
processo de anlise os resultados da QO comprovaram que o sistema estava
sob controle e que atendia s especificaes pr-determinadas.
A anlise de um ano, realizada para estudar a sazonalidade,
determinou que no existiam variaes decorrentes deste fator.
Durante o perodo de qualificao de performanse foram executados
os procedimentos de limpeza, bem como de manuteno preventiva do sistema
e comprovado que estes atendiam s necessidades do equipamento, no
oferecendo impacto sobre a qualidade do produto.
Aps a avaliao dos resultados obtidos atravs do monitoramento
do sistema de tratamento de gua WFI durante 12 (doze) meses, foi concludo
que o sistema cumpre com as especificaes definidas, apresentando
estabilidade e repetibilidade, demonstrando ser capaz para produo de gua
para injetveis com qualidade adequada ao que se destina, sendo, portanto,
considerado validado (Anexo IV).
Os resultados obtidos durante a QP esto representados na Tabela
04.

93

Tabela 04: Resultado das varaves crticas de qualificao de performance

Ms

Junho

Julho

Agosto

Setembro

Outubro

Novembro

Dezembro

Janeiro

Fevereiro

Maro

Abril

Maio

Unidades
Endotoxinas Concentra Condutividad
formadoras de
EU.mL-1
o de cloro em e em uS. Cm-1
1
colnia
mg.L
-1
UFC.100 mL
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1

<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125
<0,125

1,4
1,2
1,2
1,4
1,4
1,3
1,5
1,4
1,4
1,3
1,4
1,2
1,4
1,4
1,4
1,3
1,2
1,3
1,4
1,3
1,3
1,5
1,4
1,3
1,3
1,4
1,3
1,2
1,4
1,3
1,2
1,3
1,4
1,2
1,2
1,3
1,3
1,2
1,2
1,4
1,2
1,3
1,3
1,4
1,3
1,2
1,2
1,2

0,89
0,99
1,11
0,92
1,10
0,97
0,87
0,90
0,96
0,92
1,01
0,91
0,98
0,97
1,10
0,91
0,92
0,99
1,02
0,92
0,99
1,04
1,00
1,07
0,94
1,07
1,02
1,10
1,08
0,92
0,96
1,09
1,11
0,88
1,08
1,12
0,95
1,03
1,11
0,91
1,15
1,02
1,04
0,97
1,06
0,93
0,95
1,00

TOC mg.m-3

0,90
1,20
0,60
0,90
0,70
0,70
0,60
1,30
0,80
1,10
0,90
1,10
0,70
0,90
1,20
1,00
0,90
0,30
0,50
0,90
0,60
0,90
0,80
0,60
1,00
0,80
0,30
1,00
0,40
0,50
0,70
0,80
0,60
1,10
0,40
0,60
0,60
0,80
1,12
0,97
0,72
1,32
0,97
0,87
1,00
0,64
0,97
1,39

94

4.8.1 Estabilidade de processo - QP

Em consonncia qualificao de operao foi realizada a aplicao
dos grficos 3

para valores individuais e monitoramento da flutuao da

varivel de controle.
No foi observado nenhum comprimento de seqncia anormal, com
mais de 7 (sete) pontos consecutivos incidindo em um dos lados da linha
central, bem como pontos tendenciosos ou ainda valores prximos aos limites
de

controle.

Estas

observaes

comprovaram

que

sistema

era

completamente previsvel e robusto atravs da anlise das variveis crticas

condutividade (Figura 35), clorao (Figura 36), TOC (Figura 37), endotoxinas
(Figura 38) e contagem de microorganismos aerbicos totais (Figura 39).

Figura 35: QP - anlise da estabilidade da condutividade da gua de sada da

osmose reversa

95

Figura 36: QP - Anlise da estabilidade da concentrao de cloro nos poos

artesianos

Figura 37: QP - anlise da estabilidade do TOC da gua de sada da osmose

reversa

Figura 38: QP - grfico de flutuao da varivel de controle endotoxina

Figura 39: QP - grfico de flutuao da varivel de controle contagem

bacteriolgica total

96

4.8.2

Capacidade de processo - QP

Com a comprovao de que o sistema era robusto e que no

apresentava variaes consideraveis seguiu-se para a confirmao da
capacidade do processo determinada na fase do QO, nesta fase foram
realizados os estudos dos ndices de capacidade e feitas algumas
observaes.
Foi observado na anlise da varivel TOC, que este apresenta um
ndice Cp (Figura 42) muito alto devido aos seus resultados estarem muito
abaixo das especificaes, o que comprovou que o sistema alm de ser capaz
de produzir a gua WFI dentro dos parmetros especificados, ainda o fazia
alm das espectativas.
Quanto condutividade o sistema apresentou ndice satisfatrio de
1,3 (Figura 40) acima do especificado (1,0), o que comprovou que o sistema
era capaz de produzir gua WFI de forma robusta.
De forma semelhante s variveis citadas, a clorao do sistema
tambm obteve ndice satisfatrio contribuindo para a qualidade microbiolgica
do sistema, que ficou evidenciada nos grficos de monitoramento de
endotoxinas (Figura 38) e contagem bacteriana total (Figura 39).

97

Figura 40: QP - anlise de capacidade da condutividade da gua de sada da

osmose reversa

Figura 41: QP - anlise de capacidade da clorao dos poos artesianos

Figura 42: QP - anlise da capacidade do TOC da gua de sada da osmose

reversa

98

CONCLUSO
A proposta do trabalho era validar o sistema de tratamento,
armazenamento e de distribuio de gua WFI (Water for Injection) da empresa
Halexistar Indstria Farmacutica em Goinia para produo industrial, que
atendesse s especificaes requeridas pelas normas aplicveis.
Conforme pde ser observado nos grficos de anlise de
estabilidade, o sistema previsvel e encontra-se sob controle, pois no
apresentaram, em nenhuma de suas fases de qualificao, resultados fora da
especificao ou padres estranhos de variao.
Consoantemente anlise de estabilidade a verificao da
capacidade do processo tambm foi satisfatria, apresentando ndices de
capacidade, em todas as fases de qualificao, superiores a 1,0, valor
estabelecido como padro.
Com base nestas observaes o sistema foi considerado validado e
apto a produzir gua para fins farmacuticos.
Este trabalho proporcionou o conhecimento do processo de validao
nas suas quatro fases, evidenciando a sua importncia na qualidade do produto
final, medicamentos parenterais, por ser uma possvel ferramenta para a
melhoria e garantia da qualidade.
O estudo tambm evidenciou a grande importncia e criticidade da
gua, j que esta a principal matria-prima utilizada nas indstrias de
injetveis.
Durante a etapa de qualificao de performance, confirmou-se o
plano de controle de processo desenvolvido na fase de qualificao de
operao pelo atendimento do critrios para o sucesso. Concluindo-se que o
sistema encontrava-se validado e apto a produzir a gua para os fins a que se
destinava. To importante quanto a concluso com sucesso da validao a
sua manuteno, visto que a validao abrange um perodo restrito de tempo,
recomenda-se ento o contnuo monitoramento do processo quanto aos
requisitos pr-determinados juntamente com a continuao da aplicao do
controle estatstico de processo (CEP).

99

Na indstria farmacutica de injetveis a validao e revalidao de

sistemas de tratamento de gua so de suma importncia, visto que a gua a
principal matria-prima para produtos parenterais. Os resultados obtidos
comprovam que o sistema de tratamento da gua atendeu, durante este
perodo, aos parmetros requeridos pela legislao vigente. Portanto, podemos
afirmar que est validado e poder posteriormente ser revalidado.
Os mtodos tecnolgicos e as intervenes da garantia da qualidade
adotadas para melhoria do processo atribuem ao sistema de tratamento de
gua um nvel de confiabilidade na obteno da gua que satisfaa plenamente
especificao legalmente exigida. Pudesse ainda obter o grau de
reprodutibilidade requerida na validao. As FQ (ferramentas da qualidade)
foram estratgias efetivas no processo de validao do sistema de tratamento
de gua, uma vez que sistematizou o processo de melhoria contnua, bem
como treinamentos dos colaboradores sensibilizando os para o cumprimento
dos POP.s adotados.

100

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS CONSULTADAS

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104

ANEXOS

105

NDICE
FOLHA DE ROSTO .................................................................................

AGRADECIMENTO .................................................................................

DEDICATRIA ........................................................................................

RESUMO ................................................................................................. 5
METODOLOGIA ......................................................................................

SUMRIO ................................................................................................

INTRODUO .......................................................................................

CAPTULO I
FUNDAMENTAO TERICA ..............................................................

11

1. Solues Parenterais .................................................................... 11

CAPTULO II
GUA PARA USO FARMACUTICO ....................................................

16

2.1.1 Consideraes Fsico-quimicas ...................................................... 18

2.1.1.1 Condutividade Eltrica ............................................................... 18
2.1.1.2 Carbono Orgnico Total (Toc-Total Organic Carbon) ...............

20

2.1.2 Consideraes Microbiolgicas ....................................................

21

2.1.2.1 Endotoxinas ...............................................................................

22

2.1.3 Sistemas de distribuio de gua aos pontos de uso ..................

23

2.1.4 Tanque de armazenamento de gua WFI .................................... 23

2.1.5 Operao manuteno e controle do sistema WFI ......................

23

2.1.5.1 Procedimento operacional padro Pops ................................... 24

2.1.5.2 Programa de monitoramento e satisfao ................................. 24
2.1.5.3 Manuteno preventiva de sistema de purificao de gua......

26

2.1.5.4 Controle de mudana de sistema purificao de gua..............

26

2.1.6 Instalao, materiais de construo e seleo de componentes

27

106

de sistemas de purificao de gua ........................................................

2.2 Validao de processos industriais..............................................

28

2.2.1 Termos e definies aplicados a validao ................................. 29

2.2.2 Objetivo da validao de processos............................................

31

2.2.3 Tipos de validao de processo ..................................................

32

2.2.3.1 Validao prospectiva ...........................................................

32

2.2.3.2 Validao concorrente ou simultnea ...................................

33

2.2.3.3 Validao retrospectiva .........................................................

34

2.2.3.4 Revalidao de processo ......................................................

35

2.2.4 Plano de validao ....................................................................

35

2.2.4.1 Qualificao do Projeto DQ (Design Qualification) ............. 38

2.2.4.2 Qualificao da Instalao IQ (Installation Qualification) ...

39

2.2.4.3 Qualificao da Operao - OQ (Operation Qualification).....

40

2.2.4.4

Qualificao

de

Performance

PQ

(Performance

Qualification)............................................................................................. 42
2.2.5 Estratgia de amostragem...........................................................

43

2.2.6 Validao estatstica do processo................................................

44

2.3 Processos de tratamento de gua.................................................

46

2.3.1 Operaes de pr-tratamento para obteno de gua WFI......... 46

2.3.1.1 Operaes de desinfeco..................................................... 46
2.3.1.2 Operaes de pr-filtrao.....................................................

49

2.3.1.3 Operaes de abrandamento.................................................

50

2.3.1.4 Operaes de ultrafiltrao....................................................

51

2.3.1.5 Adio de produtos qumicos gua ....................................

54

2.3.2 Operaes de tratamento final para obteno de gua WFI ....... 55

CAPITULO 3. PARTE EXPERIMENTAL ................................................

58

3.1 Materiais utilizados .......................................................................

58

3.1.1 Reagentes e amostras ................................................................

58

107

3.1.2 Equipamentos instalados no processo (online) ........................... 59

3.1.3 Mtodos de anlise microbiolgicos empregados.......................

59

3.2 1 Fase: Qualificao de Projeto......................................................

59

3.3 2 Fase: Qualificao de Instalao ................................................

60

3.4 3 Fase: Qualificao de Operao ................................................. 60

3.5 4 Fase: Qualificao de Performance............................................. 61
4. RESULTADOS E DISCUSSES.........................................................

61

4.1 Descrio geral do equipamento................................................... 61

4.1.1 Pr-tratamento para obteno de gua WFI................................

62

4.1.1.1 Captao de gua dos poos artesianos ..............................

62

4.1.1.2 Desinfeco por cloro ............................................................

64

4.1.1.3 Pr-filtrao com filtro de areia .............................................. 65

4.1.1.4 Caixas de passagem e armazenagem ..................................

65

4.1.1.5 Retirada da dureza por abrandamento .................................. 66

4.1.1.6 Bomba de alimentao de gua ...........................................

67

4.1.1.7 Filtrao primria ...................................................................

68

4.1.1.8 Ultrafiltrao da gua de alimentao ...................................

69

4.1.1.9 Tratamento microbiolgico atravs de reclorao ................. 69

4.1.1.10 Tanque de gua armazenagem de gua reclorada ............

70

4.1.1.11 Recalque da gua para o tratamento final atravs da

bomba booster ........................................................................................

71

4.1.2 Tratamento final da gua WFI .....................................................

72

4.1.2.1 Filtrao final .........................................................................

72

4.1.2.2 Sanitizao a quente das membranas de osmose reversa ... 73

4.1.2.3 Diminuio da temperatura da gua de alimentao ............

74

4.1.2.4 Retirada de cloro atravs de doseamento de metabissulfito

de sdio....................................................................................................

75

4.1.2.5 Retirada de dixido de carbono por doseamento de 76

108

hidrxido de sdio ...................................................................................

4.1.2.6 Desinfeco por radiao ultravioleta pr-osmose ...............

76

4.1.2.7 Recalque para as membranas de osmose atravs das

bombas de alta presso ..........................................................................

77

4.1.2.8 Purificao da gua por osmose reversa ..............................

78

4.1.2.9 Esterilizao por radiao ultravioleta pr-osmose ............... 78

4.1.3 Setores de armazenagem e distribuio .....................................

79

4.1.3.1 Tanque de armazenagem de gua WFI ................................ 79

4.1.3.2 Distribuio de gua aos pontos de uso atravs de bomba
sanitria....................................................................................................

80

4.1.3.3 Controle da temperatura do looping de distribuio de gua

e sanitizao ............................................................................................ 81
4.1.4 Equipamentos de monitoramento e controle do sistema de
purificao de gua .................................................................................

81

4.5 Qualificao de projeto (QD) ........................................................

85

4.6 Qualificao de instalao (QI) ....................................................

85

4.7 Qualificao de operao (QO) ....................................................

86

4.7.1 Estabilidade de processo QO ...................................................

88

4.7.2 Capacidade de processo QO ...................................................

90

4.8 Qualificao de performance (QP) ............................................... 92

4.8.1 Estabilidade de processo - QP.....................................................

94

4.8.2 Capacidade de processo - QP.....................................................

96

CONCLUSO ..........................................................................................

98

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA ..............................................................

100

ANEXO ....................................................................................................

104

NDICE ....................................................................................................

105