ESTABILIDADE DE PRODUTOS

SANEANTES

GGSAN
Ubiracir Fernandes Lima Filho

Agência Nacional 1
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Estabilidade conceitos

1- Produto Saneante - Estudo de Estabilidade

O que é ?

Porque avaliar ?

Saneantes - são substâncias ou preparações destinadas à higienização,

desinfecção ou desinfestação domiciliar, em ambientes coletivos e/ou
públicos, em lugares de uso comum, no tratamento de água para consumo
humano e desinfecção de hortifrutícolas.

Agência Nacional 2
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos

O que é estabilidade ?

Estabilidade técnica
• homogeneidade,
• viscosidade,
• Aspecto
• outros.

Estabilidade química
• excipientes, ativos paredes internas das embalagens,
• reações em sua estrutura,

Durante o tempo em que se pretende comercializar o produto.

Agência Nacional 3
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 (%)
teor

Luz
Calor
Umidade
Insumos
f
Processo
eficácia Embalagem
segurança
B Transporte
C A Armazenagem

24 tempo (meses)

Agência Nacional 4
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Estabilidade conceitos

Porque avaliar ?
• Parte da documentação necessária para registro e comercialização
dos produtos ( Prazo de validade – ANVISA )

• Suporte ao DT (validação das formulações desenvolvidas)

• Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de prevenir, reduzir ou

eliminar riscos à saúde...

Desinfetantes
Desinfestantes
Um produto saneante é capaz de causar risco à saúde ?
Limpadores
Outros
Agência Nacional 5
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos

Prazo de validade –
“Tempo durante o qual o produto poderá ser usado,
caracterizado como período de vida útil e
fundamentada nos estudos de estabilidade
específicos”

Artigo 3º, inciso XLIII, do Decreto nº 3.961/01

Agência Nacional 6
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos BPF e C
• PORTARIA nº 327 de 30 de junho de 1997 –

REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICAS PARA A

FABRICAÇÃO E CONTROLE (BPF e C)

• Este regulamento delineia os procedimentos e a prática normativa

que visa a padronização e definição de procedimentos, métodos de
fabricação, condições de instalações de uma empresa, equipamentos
e respectivas manutenções, critérios de segurança, bem como
matérias-primas, embalagens, condições de estocagem e aspectos
relativos ao meio ambiente, para garantir a qualidade e a segurança
no uso dos produtos saneantes domissanitários.

Agência Nacional 7
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos BPF e C

1. Glossário

• Garantia de Qualidade — Conceito amplo que cobre todas

as ações planejadas e sistematizadas, necessárias para
garantir que um produto ou serviço atenda aos requisitos
de qualidade.

Agência Nacional 8
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos BPF e C

III) PRODUTO ACABADO

1) Verificação final

1.1) As especificações do produto devem ser definidas e

documentadas. Devem ser mantidos registros que evidenciem
que o produto final atende aos requisitos de qualidade
especificados.

2.4) Os produtos devem ser identificados de modo a permitir a

rastreabilidade no caso de um recolhimento no campo ou
inspeção especial.

Agência Nacional 9
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos BPF e C
ANEXO II - ROTEIRO DE INSPEÇÃO PARA INDÚSTRIAS DE
SANEANTES DOMISSANITÁRIOS

10. SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE

10.17 ( N ) Existem registros por escrito de todos os testes e métodos
de análises efetuados?

10.18 ( N ) Existem especificações escritas para todos os insumos que

tenham incidência na qualidade e/ou segurança dos produtos?

10.19 ( N ) Quando do lançamento dos produtos que são comerciali-

zados, foram efetuados testes de estabilidade?

Agência Nacional 10
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Estabilidade conceitos BPF e C

10. SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE

10.17 ( N ) Existem registros por escrito de todos os testes e métodos
de análises efetuados?

10.18 ( N ) Existem especificações escritas para todos os insumos que

tenham incidência na qualidade e/ou segurança dos produtos?

10.19 ( N ) Quando do lançamento dos produtos que são comercializados,

foram efetuados testes de estabilidade?

Agência Nacional 11
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade conceitos BPF e C

11. SISTEMA DE GARANTIA DA QUALIDADE

11.11 ( N ) Existe um programa escrito de estudo da

estabilidade dos produtos com registros apropriados de
condições de ensaios, resultados, métodos analíticos usados,
condições de conservação de amostras, envase primário,
periodicidade de análise e data de vencimento?

Agência Nacional 12
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Categorias Norma Observação
1. Documentação Técnica, d)
a) Água Sanitária e Alvejante - Portaria nº 89/94 Relatório Técnico de Estudo de
estabilidade;
b) Ceras; Não apresenta Não Apresenta
XI - RELATÓRIOS TÉCNICOS

1 - MODELO PARA REGISTRO

c) Desinfetantes,
Desodorizantes e
Esterilizantes;
d) Detergentes e congêneres;
e) Desinfetante de água para
consumo humano e
Hortifutrícolas;
f) Inseticidas, Raticidas e
Repelentes;
g) Jardinagem Amadora;
h) Produtos biológicos.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
DE PRODUTOS
Portaria nº 15/88
1.1 - Dados Gerais: g) prazo de
validade, h) cuidados para a
conservação.
RE nº 1/78 Não Apresenta
Art. 1º, D.3.1 - prazo de validade
superior a 4 (quatro) meses,
RDC Nº 77/01
deverão ser reavaliados quanto
a sua eficácia.
ANEXO 1, item 21) Dados que
comprovem a estabilidade do
Portaria nº 321/97
produto pelo prazo de validade
pretendido;
ANEXO 1, item 19) Dados que
comprovem a estabilidade do
Portaria nº 322/97
produto pelo prazo de validade
pretendido;
ANEXO 1, item 9) Dados que
comprovem a estabilidade do
Portaria nº 719/99
produto pelo prazo de validade
pretendido;
13
www.anvisa.gov.br
Estabilidade química

2. Estabilidade e as Estruturas dos Ativos

– Objetivo: determinação de prazo de validade!

– Tempo em que se observa uma redução na potência

declarada em rótulo.

Agência Nacional 14
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade química

• Implicações na redução da potência (teor)

Eficácia

Segurança

Agência Nacional 15
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Estabilidade química

Eficácia
Mecanismo de Ação

Diferentes formulações apresentando o mesmo teor de um

mesmo ativo poderá apresentar diferentes eficácias.

A quantidade de ativo necessária para que determinado

Produto exerça a função desejada é intrínseca à formulação.

Agência Nacional 16
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade química

• Segurança

Um produto que apresenta redução no teor do ativo pode não exercer

a função desejada.

A redução no teor do ativo ou de outro componente, significa

alteração na composição da formulação, com o surgimento de outro(s)
componentes não declarados e não avaliados no processo de registro.

 Toxicidade

Agência Nacional 17
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade química

“Na natureza nada se perde e

nada se cria.
Tudo se transforma”

Antoine Lavoisier (1743-1794) -

lei da conservação das massas

Agência Nacional 18
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade química

 Qualquer alteração na estrutura do ativo pode reduzir

sensivelmente a atividade, bem como levar a efeitos
indesejados.

– Ex: vitamina C 1g 900mg + 100mg

O O
H H

O
O
O
O

C
H
O
O

H
O

O
H
+
H
O

O
H

DL
ác

DL

50
50

=
=

7500m
ascór

65mg/

Agência Nacional 19
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
ác
f
 www.anvisa.gov.br
20
química

H O
Calor

O
Luz

O
pH

H
Aletrina (inseticida -
Malation (inseticida)
Estabilidade

Glutaralde
O O Ácido Peracétic
O O O H

de Vigilância Sanitária
O H O
O

Agência Nacional
S
O
S P O
O O
O
O
H
Estabilidade controle de qualidade

• Método analítico

GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS

ANALÍTICOS

RE nº 899/2003

Agência Nacional 21
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade controle de qualidade

• 1.5. Especificidade/seletividade
1.5.1. “Nos estudos de especificidade de métodos para
determinação do teor do fármaco, procede-se analisando a
solução padrão do mesmo, em presença de quantidades
conhecidas de possíveis interferentes (impurezas /
excipientes / produtos de degradação), demonstrando-se que
os resultados não são afetados pela presença de tais
componentes.”

Agência Nacional 22
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Estabilidade controle de qualidade

O método analítico deve ser capaz de isolar,

identificar e quantificar todos os produtos
importantes para:

eficácia e risco

ativos produtos de degradação

Agência Nacional 23
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Estabilidade controle de qualidade

• Quantificar os produtos formados

Substância ativa
+
Produto de decomposição

oo oooo oo HPLC
oooo oo
ooo

Agência Nacional 24
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
comprimento λ Amostra Detector
de onda
I IT1
Luz
feixe de luz de o solução 10 g/l
intensidade Io
elétrons Io IT2
µV Substância Ativa
solução 20 g/l
posição = tempo de retenção
área = teor

Tempo

λa OH
OH
O
O
ác. ascórbico

λb HO OH

O
OH ác. acetil
O salicílico
O

Agência Nacional 25
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 µV Substância Ativa
Transparência
λ inadequado)
(λ

Tempo
Qualquer sinal presente
µV
Substância Ativa produto de no cromatograma deve
degradação

Estimativa equivocada ser identificado e

(ε) claramente justificado
Tempo
sua presença !

µV
Substância Ativa

Tempo de Retenção produto de

coincidente degradação

Tempo

Development of validated stability-indicating assay methods - critical review

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 28 (2002) 1011–1040

Agência Nacional 26
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
• III.4 – Metodologias atualmente utilizadas

a) Estabilidade acelerada –

• Resolução RDC nº 32, de 05 de fevereiro de 2002

A Gerência Geral de Saneantes (GGSAN) somente aceitará,

quando da concessão de notificação e registro de produtos
e suas alterações, os testes habilitados, exigidos por
legislações específicas, que forem executados por
laboratórios que façam parte da Rede Brasileira de
Laboratórios Analíticos de Saúde (REBLAS) da Gerência-
Geral de Laboratórios em Saúde Pública (GGLAS), da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA.

• GGLAS - Habilita laboratórios para realização de análises para

fins de registro

Agência Nacional 27
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
• Método Habilitado pela GGLAS:

Estudos de Estabilidade - Screening Test for Thermal Stability

and Stability in Air – Accelerad storage test; OECD 113 -
Guidelines for testing of chemicals, 1981.

– OECD (Organization for Economic Co-operation and

Development)

 Baseado no procedimento descrito pela CIPAC

(Colaborative International Pesticides Analytical Concil Ltd)
- Handbook de 1970

 54 ºC / 14 dias
Agência Nacional 28
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
  Objetivo:

a) TGA – Análise Termogravimétrica

b) DTA – Análise Térmica Diferencial

 Interpretação dos resultados –

A substância é considerada estável à t.a. quando no

teste “acelerado” o ponto de fusão (ou outra propriedade
característica) se mantém constante, ou quando o
conteúdo da substância reduzir não mais do que 5%.

Agência Nacional 29
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 b) Equações cinéticas - Eq. de Arrhenius.

– Objetivo: aumentar a cinética de degradação e prever o

tempo de redução do teor dos ativos até um nível
aceitável.

– Fundamento: o aumento da temperatura, aumenta o número

de colisões e conseqüentemente a velocidade das
reações – Equações diferenciais da cinética
química.

 Velocidades da reações: V α [A] [R] V = d[A] / dt

• V = K [A] [R] equação de 2ª ordem

• V = K [A] equação de 1ª ordem * K é dependente
da temperatura
• V = K reação de ordem zero
Agência Nacional 30
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br

Eq. de Arrhenius

A = cte de freqüência das colisões

K = A e –Ea/Rt Ea = energia de ativação
log K = log A – Ea/2,303 RT R = constante universal dos gases
T = temperatura absoluta

• Para determinar o prazo de validade (t90), deve-se obter a constante de

velocidade (K) para a temperatura em que deseja-se armazenar o
produto.

 Estas equações foram desenvolvidas para condições ideais:

soluções aquosas diluídas e binárias !

Umidade relativa e K ?

Agência Nacional 31
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
III.5 - Guias internacionais
a) CIPAC - MT46.3 Accelerated Storage Procedure – 2000 (ver .1970)

b) FAO (Food and Agriculture Organization of the United Nations)

- 4.6.2 – estabilidade à temperatura elevada – MT 46.3 CIPAC.

c) CropLife: Rede global situada na Bélgica, que representa a industria

agrícola e os interesses ambientais, econômicos e sociais.
- Monografia n° 10 (1985) – “ Options for Ensuring Quality in Stored
Pesticides Products”.
- Monografia n° 17 (1993) – “ Guideline for Specifyng the Shelf Life of
Plant Protection Products”.

d) HSE – Health & Safety Executive (Guidance on the Storage Stability

Data Requirements for Non-agricultural Pesticide Products)
- responsável pelo regulamento de quase todos os produtos de riscos à
saúde e à segurança Britânica.

e) FDA – Content and Format of Premarket Notification [510(k)] Submissions for

Liquid Chemical Sterilants/High Level Disinfectants – 2000.

Agência Nacional 32
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
a) CIPAC

Condição do teste: 54° C durante 14 dias.
 transferência parte da amostra para um frasco selado.

b) FAO

Condições alternativas –

• 6 semanas / 45 ± 2° C
• 8 semanas / 40 ± 2° C
• 12 semanas / 35 ± 2° C
• 18 semanas / 30 ± 2° C (4,5 meses / validade de 2 anos ?!?)

 Alteração do teor abaixo de 5%, e não devem afetar a

aplicação e/ou segurança.

 A natureza do material de embalagem também pode

influenciar na estabilidade da formulação !
Agência Nacional 33
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
c) CropLife

Prazo de Validade : o produto é apropriado para uso quando em
todo período de tempo definido, a formulação satisfaz os
seguintes requisitos:
i. Não sofre qualquer alteração que resultaria em aumento do
risco ao usuário,

ii. Não sofre nenhuma redução inaceitável na eficácia biológica

devido à uma redução excessiva no conteúdo do ingrediente
ativo, ou alteração física na formulação.

Amostras: aparência, propriedades físicas, teor, e quando

relevante, produtos de degradação,

Embalagens: corrosão e outros efeitos.

Os programas de estabilidade incluem testes “acelerados” bem

como “tempo real”
Agência Nacional 34
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
d) HSE –

• Embalagem – importante efeito no prazo de validade.

Rotulagem pode se tornar ilegível ou danificada.

Reagir com componentes da formulação (compostos oxidantes !).

Dados revelados por um estudo “acelerado” pode dar indicação da

estabilidade de um produto, mas deve ser observado que os
produtos podem ainda assim apresentar comportamento
insatisfatório “em uso”;

Os dados do estudo “acelerado” vão suportar apenas uma
aprovação provisória;
provisória

Dados de estocagem em temperatura ambiente devem ser

disponibilizados para a aprovação final.
Agência Nacional 35
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
e) FDA –

Incluir as seguintes informações:

• Todos os limites de exposição a luz, calor, umidade, ácidos, bases,

metais pesados;

• Condições recomendadas para estocagem e data de expiração,

inclusive após abertura de embalagens;

• Um espaço reservado na embalagem para registrar a data de

abertura;

• Avaliar a presença e quantificar qualquer impureza inicialmente

presente ou criada no produto antes e após ativação durante a
estocagem.

Agência Nacional 36
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
 Guia para a realização de produtos saneantes

DIVHT

Maio de 2005

Agência Nacional 37
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br