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ESTABILIDADE DE PRODUTOS

SANEANTES

GGSAN
Ubiracir Fernandes Lima Filho

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Estabilidade conceitos

1- Produto Saneante - Estudo de Estabilidade


 O que é ?
 Porque avaliar ?

 Saneantes - são substâncias ou preparações destinadas à higienização,


desinfecção ou desinfestação domiciliar, em ambientes coletivos e/ou
públicos, em lugares de uso comum, no tratamento de água para consumo
humano e desinfecção de hortifrutícolas.

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Estabilidade conceitos
 O que é estabilidade ?
 Estabilidade técnica
• homogeneidade,
• viscosidade,
• Aspecto
• outros.

 Estabilidade química
• excipientes, ativos paredes internas das embalagens,
• reações em sua estrutura,

Durante o tempo em que se pretende comercializar o produto.

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(%)
teor

Luz
Calor
Umidade
Insumos
f
Processo
eficácia Embalagem
segurança
B Transporte
C A Armazenagem

24 tempo (meses)

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 Porque avaliar ?
• Parte da documentação necessária para registro e comercialização
dos produtos ( Prazo de validade – ANVISA )

• Suporte ao DT (validação das formulações desenvolvidas)

• Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de prevenir, reduzir ou


eliminar riscos à saúde...

Desinfetantes
Desinfestantes
Um produto saneante é capaz de causar risco à saúde ?
Limpadores
Outros
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Prazo de validade –
“Tempo durante o qual o produto poderá ser usado,
caracterizado como período de vida útil e
fundamentada nos estudos de estabilidade
específicos”

Artigo 3º, inciso XLIII, do Decreto nº 3.961/01

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Estabilidade conceitos BPF e C
• PORTARIA nº 327 de 30 de junho de 1997 –

REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICAS PARA A


FABRICAÇÃO E CONTROLE (BPF e C)

• Este regulamento delineia os procedimentos e a prática normativa


que visa a padronização e definição de procedimentos, métodos de
fabricação, condições de instalações de uma empresa, equipamentos
e respectivas manutenções, critérios de segurança, bem como
matérias-primas, embalagens, condições de estocagem e aspectos
relativos ao meio ambiente, para garantir a qualidade e a segurança
no uso dos produtos saneantes domissanitários.

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Estabilidade conceitos BPF e C

1. Glossário

• Garantia de Qualidade — Conceito amplo que cobre todas


as ações planejadas e sistematizadas, necessárias para
garantir que um produto ou serviço atenda aos requisitos
de qualidade.

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III) PRODUTO ACABADO

1) Verificação final

1.1) As especificações do produto devem ser definidas e


documentadas. Devem ser mantidos registros que evidenciem
que o produto final atende aos requisitos de qualidade
especificados.

2.4) Os produtos devem ser identificados de modo a permitir a


rastreabilidade no caso de um recolhimento no campo ou
inspeção especial.

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ANEXO II - ROTEIRO DE INSPEÇÃO PARA INDÚSTRIAS DE
SANEANTES DOMISSANITÁRIOS

10. SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE


10.17 ( N ) Existem registros por escrito de todos os testes e métodos
de análises efetuados?

10.18 ( N ) Existem especificações escritas para todos os insumos que


tenham incidência na qualidade e/ou segurança dos produtos?

10.19 ( N ) Quando do lançamento dos produtos que são comerciali-


zados, foram efetuados testes de estabilidade?

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10. SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE


10.17 ( N ) Existem registros por escrito de todos os testes e métodos
de análises efetuados?

10.18 ( N ) Existem especificações escritas para todos os insumos que


tenham incidência na qualidade e/ou segurança dos produtos?

10.19 ( N ) Quando do lançamento dos produtos que são comercializados,


foram efetuados testes de estabilidade?

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11. SISTEMA DE GARANTIA DA QUALIDADE

11.11 ( N ) Existe um programa escrito de estudo da


estabilidade dos produtos com registros apropriados de
condições de ensaios, resultados, métodos analíticos usados,
condições de conservação de amostras, envase primário,
periodicidade de análise e data de vencimento?

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Categorias Norma Observação
1. Documentação Técnica, d)
a) Água Sanitária e Alvejante - Portaria nº 89/94 Relatório Técnico de Estudo de
estabilidade;
b) Ceras; Não apresenta Não Apresenta
XI - RELATÓRIOS TÉCNICOS

1 - MODELO PARA REGISTRO


c) Desinfetantes,
DE PRODUTOS
Desodorizantes e Portaria nº 15/88
Esterilizantes;
1.1 - Dados Gerais: g) prazo de
validade, h) cuidados para a
conservação.
d) Detergentes e congêneres; RE nº 1/78 Não Apresenta
Art. 1º, D.3.1 - prazo de validade
e) Desinfetante de água para
superior a 4 (quatro) meses,
consumo humano e RDC Nº 77/01
deverão ser reavaliados quanto
Hortifutrícolas;
a sua eficácia.
ANEXO 1, item 21) Dados que
f) Inseticidas, Raticidas e comprovem a estabilidade do
Portaria nº 321/97
Repelentes; produto pelo prazo de validade
pretendido;
ANEXO 1, item 19) Dados que
comprovem a estabilidade do
g) Jardinagem Amadora; Portaria nº 322/97
produto pelo prazo de validade
pretendido;
ANEXO 1, item 9) Dados que
comprovem a estabilidade do
h) Produtos biológicos. Portaria nº 719/99
produto pelo prazo de validade
pretendido;
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Estabilidade química

2. Estabilidade e as Estruturas dos Ativos

– Objetivo: determinação de prazo de validade!

– Tempo em que se observa uma redução na potência


declarada em rótulo.

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Estabilidade química

• Implicações na redução da potência (teor)

 Eficácia

 Segurança

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Estabilidade química

 Eficácia
Mecanismo de Ação

Diferentes formulações apresentando o mesmo teor de um


mesmo ativo poderá apresentar diferentes eficácias.

A quantidade de ativo necessária para que determinado


Produto exerça a função desejada é intrínseca à formulação.

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Estabilidade química

• Segurança

 Um produto que apresenta redução no teor do ativo pode não exercer


a função desejada.

 A redução no teor do ativo ou de outro componente, significa


alteração na composição da formulação, com o surgimento de outro(s)
componentes não declarados e não avaliados no processo de registro.

 Toxicidade

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Estabilidade química

“Na natureza nada se perde e


nada se cria.
Tudo se transforma”

Antoine Lavoisier (1743-1794) -


lei da conservação das massas

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Estabilidade química

 Qualquer alteração na estrutura do ativo pode reduzir


sensivelmente a atividade, bem como levar a efeitos
indesejados.

– Ex: vitamina C 1g 900mg + 100mg


O O
H H

O
O
O
O

C
H
O
O

H
O

O
H
+
H
O

O
H

DL
ác

DL

50
50

=
=

7500m
ascór

65mg/

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ác
f
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química

H O
Calor

O
Luz

O
pH

H
Aletrina (inseticida -
Malation (inseticida)
Estabilidade

Glutaralde
O O Ácido Peracétic
O O O H

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O H O
O

Agência Nacional
S
O
S P O
O O
O
O
H
Estabilidade controle de qualidade

• Método analítico

 GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS


ANALÍTICOS

RE nº 899/2003

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• 1.5. Especificidade/seletividade
1.5.1. “Nos estudos de especificidade de métodos para
determinação do teor do fármaco, procede-se analisando a
solução padrão do mesmo, em presença de quantidades
conhecidas de possíveis interferentes (impurezas /
excipientes / produtos de degradação), demonstrando-se que
os resultados não são afetados pela presença de tais
componentes.”

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Estabilidade controle de qualidade

O método analítico deve ser capaz de isolar,


identificar e quantificar todos os produtos
importantes para:

eficácia e risco

ativos produtos de degradação


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Estabilidade controle de qualidade

• Quantificar os produtos formados

Substância ativa
+
Produto de decomposição

oo oooo oo HPLC
oooo oo
ooo

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comprimento λ Amostra Detector
de onda
I IT1
Luz
feixe de luz de o solução 10 g/l
intensidade Io
elétrons Io IT2
µV Substância Ativa
solução 20 g/l
posição = tempo de retenção
área = teor

Tempo

λa OH
OH
O
O
ác. ascórbico

λb HO OH

O
OH ác. acetil
O salicílico
O

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µV Substância Ativa
Transparência
λ inadequado)

Tempo
Qualquer sinal presente
µV
Substância Ativa produto de no cromatograma deve
degradação

Estimativa equivocada ser identificado e


(ε) claramente justificado
Tempo
sua presença !

µV
Substância Ativa

Tempo de Retenção produto de


coincidente degradação

Tempo

Development of validated stability-indicating assay methods - critical review


Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 28 (2002) 1011–1040

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• III.4 – Metodologias atualmente utilizadas

a) Estabilidade acelerada –

• Resolução RDC nº 32, de 05 de fevereiro de 2002

 A Gerência Geral de Saneantes (GGSAN) somente aceitará,


quando da concessão de notificação e registro de produtos
e suas alterações, os testes habilitados, exigidos por
legislações específicas, que forem executados por
laboratórios que façam parte da Rede Brasileira de
Laboratórios Analíticos de Saúde (REBLAS) da Gerência-
Geral de Laboratórios em Saúde Pública (GGLAS), da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA.

• GGLAS - Habilita laboratórios para realização de análises para


fins de registro

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• Método Habilitado pela GGLAS:

 Estudos de Estabilidade - Screening Test for Thermal Stability


and Stability in Air – Accelerad storage test; OECD 113 -
Guidelines for testing of chemicals, 1981.

– OECD (Organization for Economic Co-operation and


Development)

 Baseado no procedimento descrito pela CIPAC


(Colaborative International Pesticides Analytical Concil Ltd)
- Handbook de 1970

 54 ºC / 14 dias
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 Objetivo:

a) TGA – Análise Termogravimétrica

b) DTA – Análise Térmica Diferencial

 Interpretação dos resultados –

 A substância é considerada estável à t.a. quando no


teste “acelerado” o ponto de fusão (ou outra propriedade
característica) se mantém constante, ou quando o
conteúdo da substância reduzir não mais do que 5%.

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b) Equações cinéticas - Eq. de Arrhenius.

– Objetivo: aumentar a cinética de degradação e prever o


tempo de redução do teor dos ativos até um nível
aceitável.

– Fundamento: o aumento da temperatura, aumenta o número


de colisões e conseqüentemente a velocidade das
reações – Equações diferenciais da cinética
química.

 Velocidades da reações: V α [A] [R] V = d[A] / dt

• V = K [A] [R] equação de 2ª ordem


• V = K [A] equação de 1ª ordem * K é dependente
da temperatura
• V = K reação de ordem zero
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 Eq. de Arrhenius

A = cte de freqüência das colisões


K = A e –Ea/Rt Ea = energia de ativação
log K = log A – Ea/2,303 RT R = constante universal dos gases
T = temperatura absoluta

• Para determinar o prazo de validade (t90), deve-se obter a constante de


velocidade (K) para a temperatura em que deseja-se armazenar o
produto.

 Estas equações foram desenvolvidas para condições ideais:


soluções aquosas diluídas e binárias !

Umidade relativa e K ?

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III.5 - Guias internacionais
a) CIPAC - MT46.3 Accelerated Storage Procedure – 2000 (ver .1970)

b) FAO (Food and Agriculture Organization of the United Nations)


- 4.6.2 – estabilidade à temperatura elevada – MT 46.3 CIPAC.

c) CropLife: Rede global situada na Bélgica, que representa a industria


agrícola e os interesses ambientais, econômicos e sociais.
- Monografia n° 10 (1985) – “ Options for Ensuring Quality in Stored
Pesticides Products”.
- Monografia n° 17 (1993) – “ Guideline for Specifyng the Shelf Life of
Plant Protection Products”.

d) HSE – Health & Safety Executive (Guidance on the Storage Stability


Data Requirements for Non-agricultural Pesticide Products)
- responsável pelo regulamento de quase todos os produtos de riscos à
saúde e à segurança Britânica.

e) FDA – Content and Format of Premarket Notification [510(k)] Submissions for


Liquid Chemical Sterilants/High Level Disinfectants – 2000.

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a) CIPAC
 Condição do teste: 54° C durante 14 dias.
 transferência parte da amostra para um frasco selado.

b) FAO

 Condições alternativas –

• 6 semanas / 45 ± 2° C
• 8 semanas / 40 ± 2° C
• 12 semanas / 35 ± 2° C
• 18 semanas / 30 ± 2° C (4,5 meses / validade de 2 anos ?!?)

 Alteração do teor abaixo de 5%, e não devem afetar a


aplicação e/ou segurança.

 A natureza do material de embalagem também pode


influenciar na estabilidade da formulação !
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c) CropLife
 Prazo de Validade : o produto é apropriado para uso quando em
todo período de tempo definido, a formulação satisfaz os
seguintes requisitos:
i. Não sofre qualquer alteração que resultaria em aumento do
risco ao usuário,

ii. Não sofre nenhuma redução inaceitável na eficácia biológica


devido à uma redução excessiva no conteúdo do ingrediente
ativo, ou alteração física na formulação.

 Amostras: aparência, propriedades físicas, teor, e quando


relevante, produtos de degradação,

 Embalagens: corrosão e outros efeitos.

 Os programas de estabilidade incluem testes “acelerados” bem


como “tempo real”
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d) HSE –

• Embalagem – importante efeito no prazo de validade.

 Rotulagem pode se tornar ilegível ou danificada.


 Reagir com componentes da formulação (compostos oxidantes !).

 Dados revelados por um estudo “acelerado” pode dar indicação da


estabilidade de um produto, mas deve ser observado que os
produtos podem ainda assim apresentar comportamento
insatisfatório “em uso”;
 Os dados do estudo “acelerado” vão suportar apenas uma
aprovação provisória;
provisória

 Dados de estocagem em temperatura ambiente devem ser


disponibilizados para a aprovação final.
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e) FDA –

Incluir as seguintes informações:

• Todos os limites de exposição a luz, calor, umidade, ácidos, bases,


metais pesados;

• Condições recomendadas para estocagem e data de expiração,


inclusive após abertura de embalagens;

• Um espaço reservado na embalagem para registrar a data de


abertura;

• Avaliar a presença e quantificar qualquer impureza inicialmente


presente ou criada no produto antes e após ativação durante a
estocagem.

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Guia para a realização de produtos saneantes

DIVHT

Maio de 2005

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