DISSERTAÃO

Preparao e caracterizao de disperses slidas e
micropartculas lipdicas contendo Ibuprofeno
Hugo Emanuel Pereira Pinto de Jesus Almeida
Dissertao de Mestrado em Controlo de Qualidade

Especialidade Frmacos e Plantas Medicinais
Trabalho realizado sob a orientao da Professora Doutora Maria Helena Amaral
e pelo Co-orientador Professor Doutor Paulo Lobo
Setembro de 2009
DE ACORDO COM A LEGISLAO EM VIGOR, NO PERMITIDA A

REPRODUO DE QUALQUER PARTE DESTA DISSERTAO.
ii
Dedico a presente Dissertao:
Aos meus pais e irmo

minha Liloquinhas
iii
Agradecimentos
Um especial agradecimento Professora Doutora Maria Helena Amaral e ao

Professor Doutor Paulo Lobo, por toda a dedicao e ajuda, sem os quais no seria
possvel o desenvolvimento desta tese.
Agradeo empresa Albino Dias de Andrade, Lda. o facto de me ter permitido

frequentar o Mestrado em Controlo de Qualidade. Espero retribuir de igual forma com os
conhecimentos que adquiri.
iv
RESUMO
O ibuprofeno um dos anti-inflamatrios no esterides mais utilizados no

tratamento de patologias crnicas associadas a processos inflamatrios.
Este frmaco, quando no seu estado puro, apresenta caractersticas fsicas e
mecnicas pouco satisfatrias e a sua utilizao em formas slidas s possvel se
forem adicionados excipientes que permitam melhorar estas propriedades. A seleco
dos excipientes ideais e da forma farmacutica mais adequada para veicular o ibuprofeno
so fundamentais para o sucesso industrial deste frmaco.
Tendo em conta estes factores, pretendeu-se com este trabalho preparar
disperses slidas, micropartculas lipdicas e misturas fsicas de ibuprofeno com lcool
cetlico, cido esterico e leo de rcino hidrogenado com a finalidade de melhorar as
caractersticas fsicas e mecnicas deste frmaco, melhorar a estabilidade, evitar a
irritao gstrica e retardar a sua libertao.
Aps a preparao das disperses slidas, micropartculas lipdicas e misturas
fsicas do ibuprofeno com os excipientes anteriormente referidos, procedeu-se
avaliao das respectivas propriedades de escoamento, compressibilidade e distribuio
granulomtrica das partculas.
Para avaliar a influncia dos vrios tipos de sistemas nos perfis de libertao do
ibuprofeno, foram efectuados ensaios de dissoluo em soluo tampo fosfato pH 7,4.
Foi tambm avaliada a variao do teor de ibuprofeno ao longo do tempo de amostras
armazenadas temperatura ambiente e a 40C.
O estudo comparativo entre os vrios excipientes e sistemas contendo ibuprofeno
demonstrou que a disperso slida de leo de rcino hidrogenado foi a que apresentou
melhores caractersticas de escoamento e compressibilidade e o perfil de libertao
prolongada mais adequado.
Palavras-chave: Ibuprofeno, Disperses slidas, Micropartculas, Misturas fsicas
ABSTRACT
Ibuprofen is one of the most important non steroidal anti-inflammatory drugs used
in the treatment of inflammatory chronic diseases.
This drug presents, in the pure state, poor physical and mechanical characteristics
and their use in solid dosage forms needs the addition of excipients which improve these
properties. The selection of the best excipients and the suitable pharmaceutical dosage
form to carry ibuprofen are very important for the industrial success of this drug.
Thus, in this work, solid dispersions, solid lipid microparticles and physical
mixtures of ibuprofen and cethyl alcohol, stearic acid and hydrogenated castor oil were
prepared in order to improve physical and mechanical characteristics of this drug, and
also to improve stability, to prevent gastric irritation and to extend their release.
After the preparation, solid dispersions, solid lipid microparticles and physical
mixtures were submitted to powder flowability, compressibility and particle size distribution
tests.
In order to study the influence of the prepared systems in the release profiles of
ibuprofen, dissolution tests in pH 7.4 buffer phosphate solution were performed. It was
also evaluated the variation of ibuprofen content in samples stored at room temperature
and at 40C during several months.
The comparative study of several excipients and systems containing ibuprofen
demonstrated that the solid dispersion of hydrogenated castor oil presented the best
compressibility and powder flow properties and the most suitable sustained release
profile.
Key words: Ibuprofen, Solid dispersions, Microparticles, Physical mixtures
vi
ndice
1. Introduo
2. Consideraes gerais
2.1 Disperses Slidas
2.1.1 Mtodos de Preparao
2.2 Micropartculas lipdicas
11
2.2.1 Mtodos de preparao
12
2.3 Mistura Fsica
16
2.4 Ibuprofeno
18
2.5 Ibuprofeno DC85
24
3. Materiais e Mtodos
26
3.1 Materiais
26
3.2 Mtodos
32
3.2.1 Preparao das Disperses slidas e das Micropartculas lipdicas
32
3.2.2 Caracterizao das Disperses slidas e Micropartculas lipdicas
34
3.2.2.1 Velocidade de escoamento e ngulo de repouso
35
3.2.2.2 Distribuio granulumtrica
39
3.2.2.3 Volume aparente e Razo de Hausner
40
3.2.2.4 Anlise Microscpica
43
3.2.2.5 Determinao da Humidade
45
3.2.2.6 Doseamento do Ibuprofeno
46
3.2.2.7 Estabilidade do Ibuprofeno
50
3.2.3 Preparao das Cpsulas
52
3.2.4 Caracterizao das Cpsulas
54
3.2.4.1 Uniformidade de massa
54
3.2.5 Libertao/dissoluo in vitro
55
3.2.5.1 Doseamento do Ibuprofeno por Espectrofotometria UltraVioleta

4.Resultados
58
61
4.1 Caracterizao do frmaco
61
4.1.1 Resultados dos ensaios
61
4.1.2 Discusso
63
4.2 Caracterizao das Disperses Slidas
64
4.2.1 Caracterizao dos Excipientes
64
vii
4.2.1.1 Resultados dos ensaios
64
4.2.1.2 Discusso
68
4.2.2 Disperses Slidas
71
71
4.2.2.2 Discusso
77
4.3 Caracterizao das Micropartculas Lipdicas
80
80
4.3.2 Discusso
84
4.4 Caracterizao das Misturas Fsicas
86
86
4.4.2 Discusso
87
4.5 Caracterizao do Ibuprofeno DC85
89
89
4.5.2 Discusso
91
4.6 Comparao entre os diferentes sistemas
93
4.7 Doseamento do ibuprofeno
97
100
4.7.2 Discusso
102
4.8 Caracterizao das cpsulas
102
102
102
4.8.1.2 Ensaios de dissoluo/libertao
103
4.8.2 Discusso
110
4.9 Ensaios de Estabilidade
111
111
4.9.2 Discusso
113
5. CONCLUSO
115
6. Bibliografia
116
viii
ndice de Figuras
Figura 1 - Comparao do tempo de permanncia na corrente sangunea entre

uma forma farmacutica convencional e uma forma farmacutica de libertao
modificada.
Figura 2 Comparao por microscopia electrnica de varrimento do aspecto
das misturas fsicas e disperses slidas.
Figura 3 Aspecto das micropartculas por microscopia electrnica de
varrimento.
Figura 4 Preparao de micropartculas lipdicas atravs do mtodo de
emulsificao.
12
13
Figura 5 - Estrutura qumica do Ibuprofeno.
19
Figura 6 - Esquema de Sntese do Ibuprofeno da Boots Group.
20
Figura 7 - Esquema da Sntese do Ibuprofeno pelo Processo da BHC

Company.
21
Figura 8 - Frmula estrutural do lcool cetlico.
27
Figura 9 - Frmula estrutural do cido Esterico.
29
Figura 10 - Frmula estrutural do leo de rcino hidrogenado.
31
Figura 11 - Turbula modelo T2C System Schatz.
34
Figura 12 - Aparelho de escoamento Granulate Flow Tester, Erweka Type:

GT/GTB.
36
Figura 13 - Aparelho de tamisao Retsch Digit AS 200.
40
Figura 14 - Aparelho Electolab EDT 1020 Tap Density Tester USP.
42
Figura 15 - Infra-tester AND Infrared Moisture Determination Balance AD

4713.
46
Figura 16 - Espectrofotmetro UV-Vis JASCO V-650.
46
Figura 17 - Equipamento usado no enchimento das cpsulas N.0.
53
Figura 18 - Enchimento de cpsulas.
53
Figura 19 - Aparelho para realizao do ensaio de dissoluo SOTAX AT7.
57
Figura 20 - Anlise microscpica do dimetro das partculas do p de

Ibuprofeno.
63
Figura 21 - Anlise microscpica do dimetro das partculas do lcool cetlico.
67
Figura 22 - Anlise microscpica do dimetro das partculas do cido esterico.
67
Figura 23 - Anlise microscpica do dimetro das partculas de leo de rcino

hidrogenado.
ix
68
Figura 24 - Comparao do IC das matrias-primas.
69
Figura 25 - Comparao da RH das matrias-primas.
70
Figura 26 - Comparao da distribuio granulomtrica das matrias-primas.
71
Figura 27 - Anlise microscpica do dimetro das partculas correspondentes

disperso slida de ibuprofeno em lcool cetlico.
disperso slida de ibuprofeno em cido esterico.
disperso slida de ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado.
73
75
77
Figura 30 - Comparao entre o IC do IB e das diferentes disperses slidas.
78
Figura 31 - Comparao entre a RH do IB e das diferentes disperses slidas.
79
Figura 32 - Comparao da distribuio granulomtrica das diferentes

disperses slidas de ibuprofeno.
79
Figura 33 - Comparao entre o IC do IB e das diferentes micropartculas.
85
Figura 34 - Comparao entre a RH do IB e das diferentes micropartculas.
85
Figura 35 - Comparao da distribuio granulomtrica das diferentes

micropartculas lipdicas de ibuprofeno.
86
Figura 36 - Comparao entre o IC do IB e das diferentes misturas fsicas.
88
Figura 37 - Comparao entre a RH do IB e das diferentes misturas fsicas.
88
Figura 38 - Anlise microscpica do dimetro das partculas do Ibuprofeno

DC85.
90
Figura 39 - Comparao do IC das matrias-primas.
92
Figura 40 - Comparao da RH das matrias-primas.
92
Figura 41 - Comparao da distribuio granulomtrica das matrias-primas

usadas e o ibuprofeno DC85.
Figura 42 - Grfico box-plot representativo do IC (%) das disperses slidas,
micropartculas e misturas fsicas de IB com os diferentes excipientes.
Figura 43 - Grfico box-plot representativo da RH das disperses slidas,
micropartculas e misturas fsicas de IB com os diferentes excipientes.
Figura 44 - Estudo da linearidade do mtodo de doseamento do ibuprofeno.
Figura 45 - Estudo da linearidade do mtodo de doseamento do ibuprofeno em
soluo tampo pH 7,4.
Figura 46 - Comparao dos perfis de dissoluo das disperses slidas de
ibuprofeno com os diferentes excipientes.
Figura 47 - Perfil de dissoluo do Ibuprofeno DC85.
93
95
96
98
104
107
108
Figura 48 - Comparao dos perfis de dissoluo das micropartculas lipdicas.
xi
109
ndice de Tabelas
Tabela I - Composio do Ibuprofeno DC85.
24
Tabela II - Caractersticas do Ibuprofeno DC85
25
Tabela III - Propriedades fsico-qumicas do lcool cetlico.
28
Tabela IV - Utilizao do lcool cetlico.
29
Tabela V - Propriedades fsico-qumicas do cido esterico.
30
Tabela VI - Utilizao do cido esterico.
30
Tabela VII - Propriedades fsico-qumicas do leo de rcino hidrogenado.
31
Tabela VIII - Utilizao do leo de rcino hidrogenado.
32
Tabela IX - Escala geral da capacidade de escoamento com base no ngulo

de repouso (Classificao de Carr).
38
Tabela X - Escala da capacidade de escoamento.
43
Tabela XI - Parmetros necessrios para a validao de um mtodo analtico.
47
Tabela XII - Desvios limite em percentagem da massa mdia para o ensaio

de uniformidade de massa de cpsulas, granulados no revestidos e ps (em
55
formas unitrias)(FPVIII).
Tabela XIII - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do
Ibuprofeno.
Tabela XIV - Distribuio granulomtrica do ibuprofeno.
Tabela XV - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do lcool
cetlico.
Tabela XVI Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do cido
esterico.
Tabela XVII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do leo de
rcino hidrogenado.
61
62
65
65
65
Tabela XVIII Distribuio granulomtrica do lcool cetlico.
66
Tabela XIX Distribuio granulomtrica do cido esterico.
66
Tabela XX Distribuio granulomtrica do leo de rcino hidrogenado.
66
Tabela XXI Comparao das velocidades de escoamento e ngulo de

repouso das diferentes matrias-primas utilizadas.
Tabela XXII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da disperso
slida de ibuprofeno em lcool cetlico.
Tabela XXIII Distribuio granulomtrica da disperso slida de ibuprofeno
em lcool cetlico.
Tabela XXIV Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da
xii
69
72
72
74
disperso slida de ibuprofeno em cido esterico.

Tabela XXV Distribuio granulomtrica da disperso slida de ibuprofeno
em cido esterico.
Tabela XXVI Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da
disperso slida de ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado.
Tabela XXVII Distribuio granulomtrica da disperso slida de ibuprofeno
em leo de rcino hidrogenado.
Tabela XXVIII Comparao das velocidades de escoamento e ngulo de
repouso das diferentes matrias-primas utilizadas.
Tabela XXIX - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente das
micropartculas lipdicas de ibuprofeno e lcool cetlico.
Tabela XXX - Distribuio granulomtrica das micropartculas lipdicas de
Ibuprofeno e lcool cetlico.
Tabela XXXI - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente das
micropartculas lipdicas de ibuprofeno e cido esterico.
Tabela XXXII - Distribuio granulomtrica das micropartculas lipdicas de
Ibuprofeno e cido esterico.
Tabela XXXIII - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente das
micropartculas lipdicas de ibuprofeno e leo de rcino hidrogenado.
Tabela XXXIV - Distribuio Granulomtrica das Micropartculas lipdicas de
Ibuprofeno e leo de rcino hidrogenado.
Tabela XXXV - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da mistura
fsica de ibuprofeno e lcool cetlico.
Tabela XXXVI - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da mistura
fsica de ibuprofeno e cido esterico.
Tabela XXXVII - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da
mistura fsica de ibuprofeno e leo de rcino hidrogenado.
Tabela XXXVIII - Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do
Ibuprofeno DC85.
Tabela XXXIX - Distribuio granulomtrica do Ibuprofeno DC85.
Tabela XL - Comparao entre as velocidades de escoamento e o ngulo de
repouso das diferentes matrias-primas e do Ibuprofeno DC85.
Tabela XLI - Comparao das velocidades de escoamento e ngulo de
repouso dos diferentes sistemas.
74
76
76
78
80
81
82
82
83
84
87
87
87
89
90
91
94
Tabela XLII - Anlise ANOVA dos valores do IC dos diferentes sistemas.
96
Tabela XLIII - Anlise ANOVA dos valores da RH dos diferentes sistemas.
97
xiii
Tabela XLIV - Avaliao das absorvncias para o estudo da linearidade de

resposta do detector do mtodo de doseamento espectrofotomtrico do
97
Ibuprofeno.
Tabela XLV - Avaliao da repetibilidade do mtodo de doseamento
espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
Tabela XLVI - Avaliao da exactido do mtodo de doseamento
99
99
Tabela XLVII - Doseamento do ibuprofeno nas disperses slidas.
101
Tabela XLVIII - Doseamento do ibuprofeno nas micropartculas lipdicas.
101
Tabela XLIX - Doseamento do ibuprofeno no ibuprofeno DC85.
101
Tabela L - Ensaios de uniformidade de massa dos diferentes sistemas.
102
Tabela LI - Avaliao das absorvncias para o estudo da linearidade de

resposta do detector do mtodo de doseamento espectrofotomtrico do
103
Ibuprofeno.
Tabela LII - Avaliao da repetibilidade do mtodo de doseamento
Tabela LIII - Avaliao da exactido do mtodo de doseamento
Tabela LIV - Comparao entre os perfis de dissoluo do IB DC85 e das
vrias disperses slidas utilizando o factor de semelhana.
Tabela LV - Ensaio de estabilidade da disperso slida de ibuprofeno e lcool
cetlico.
Tabela LVI - Ensaio de estabilidade da disperso slida de ibuprofeno e
cido esterico.
Tabela LVII - Ensaio de estabilidade da disperso slida de ibuprofeno e leo
de rcino hidrogenado.
Tabela LVIII - Ensaio de estabilidade das micropartculas lipdicas de
ibuprofeno e lcool cetlico.
Tabela LIX - Ensaio de estabilidade das micropartculas lipdicas de
ibuprofeno e cido esterico.
Tabela LX - Ensaio de estabilidade das micropartculas lipdicas de
ibuprofeno e leo rcino Hidrogenado.
xiv
105
105
109
111
112
112
112
113
113
Lista de abreviaturas:
ngulo de repouso
Abs Absorvncia
AC lcool Cetlico
AE cido Esterico
A.I.M. Autorizao Introduo no Mercado
AINEs Anti-inflamatrios No Esterides
C.H.M.P.- Committee for Medicinal Products for Human Use
COX enzima Ciclooxigenase
DP - Desvio padro
DS - Disperses Slidas
E.M.E.A. European Medicines Agency
E.U. European Union
E.U.A. Estados Unidos da Amrica
F.D.A. Food and Drug Administration
FP Farmacopeia Portuguesa
HPMC. Hidroxipropil metilcelulose
IBU - Ibuprofeno
IC ndice de Compressibilidade
I.C.H.- International Conference on Harmonisation
MP- Micropartculas Lipdicas
PEG- Polietilenoglicol
q.b.p. Quanto baste para
R2 - Coeficiente de determinao
RH Razo de Hausner
rpm - Rotaes por minuto
Tmx Temperatura Mxima
W.H.O. - World Health Organization
SDS-PAGE - Electroforese em gel de poliacrilamida com sulfato de dodecilo e sdio
UV - Ultravioleta
UV-Vis Ultravioleta/visvel
USP - United States Pharmacopeia
v Velocidade de escoamento
xv
1. Introduo
A optimizao das caractersticas fsicas e mecnicas de um frmaco uma das

etapas mais importantes dos estudos de pr-formulao e que ir condicionar o
comportamento do medicamento e a sua aco farmacutica.
A escolha de uma formulao ideal prende-se com o facto do medicamento ter de
cumprir todos os pressupostos regulamentares inscritos nas farmacopeias, tanto para a
substncia activa como para a forma farmacutica em causa, sendo que tambm deve
atingir o ou os objectivos teraputicos e por fim atingir elevados nveis produtivos.
O ibuprofeno apresenta, enquanto p puro, caractersticas fsicas e mecnicas
pouco favorveis, sendo a sua utilizao industrial impossvel sem uma formulao que
contorne estes problemas.
O principal objectivo teraputico de muitos frmacos consiste em atingir
concentraes plasmticas ou concentraes adequadas nos tecidos, em doses
teraputicas, no txicas e por um perodo de tempo adequado. Desta forma, um dos
objectivos primordiais da indstria farmacutica a optimizao do regime teraputico,
tentando controlar o efeito teraputico, a velocidade de libertao e absoro do frmaco,
maximizando assim a sua biodisponibilidade no local de aco.
O termo libertao controlada tem sido associado aos sistemas a partir dos
quais os frmacos so libertados a velocidades pr-definidas, por um perodo de tempo
prolongado aps a sua administrao. A concepo de uma forma de libertao
modificada passa por encontrar solues para controlar a aco do frmaco, o que pode
ser conseguido por um processo de modificao deste, da forma farmacutica ou do
processo de absoro.
Antes de iniciar o desenvolvimento de uma forma farmacutica de libertao
prolongada, deve-se ter em conta a farmacocintica do frmaco, atestando que o efeito
farmacolgico est correlacionado com os nveis plasmticos, devendo este estar
compreendido nas doses teraputicas recomendadas.
O objectivo da presente dissertao consistiu no desenvolvimento de disperses
slidas e de micropartculas contendo ibuprofeno com a finalidade de melhorar as suas
caractersticas fsicas e mecnicas, assegurar a estabilidade, prolongar a libertao e
proteger a mucosa gstrica da aco potencialmente irritante deste frmaco. Alm disso,
procurou-se tambm estabelecer uma comparao entre as caractersticas dos diferentes
sistemas desenvolvidos e as caractersticas das misturas fsicas do ibuprofeno com cada
um dos excipientes utilizados.
2. Consideraes gerais
O ibuprofeno um frmaco do grupo dos anti-inflamatrios no esterides

(AINEs), pertencendo ao sub-grupo dos frmacos derivados do cido propinico [1].
geralmente bem tolerado, mas poder desencadear dor de cabea, dor de estmago,
vmitos, diarreia, lceras no estmago e duodeno [2]. Desta forma, surge a necessidade
de minimizar estes efeitos adversos e prolongar a sua aco inflamatria no tempo.
As formas farmacuticas ditas convencionais apresentam um conjunto de
limitaes, entre elas se destaca, o facto de no proporcionarem uma adequada
absoro de frmaco, apresentarem uma reduzida acumulao de frmaco no local de
aco, uma biodistribuio indiscriminada de frmaco por todo o organismo e por ltimo o
facto de serem formas farmacuticas pouco eficazes para proteger o frmaco de uma
metabolizao e excreo prematuras [3].
A forma farmacutica ideal pressupe uma ligao estreita entre conceitos: a
eficcia teraputica, a segurana e a fiabilidade/reprodutibilidade [3]. Isto em teoria
resumia-se numa forma farmacutica de toma nica e sem qualquer tipo de efeitos
secundrios.
Existem sistemas de administrao de frmacos que so idealizados para que o
efeito teraputico seja atingido de forma prolongada atravs da libertao contnua de
frmaco aps a sua administrao oral, injectvel, tpica ou por implantes, podendo
estes ltimos ser colocados em vrias cavidades do nosso corpo.
Estes sistemas de libertao controlada de frmacos apresentam um conjunto
vasto de vantagens: frequncia de administrao de frmaco reduzida com um
consequente aumento da adeso teraputica por parte do doente, mantendo desta
forma um nvel plasmtico de frmaco mais adequado; por outro lado a quantidade de
frmaco administrado ao doente pode ser reduzida com uma biodisponibilidade superior;
proporcionam um controlo mais adequando da absoro do frmaco, a margem de
segurana de frmacos potentes pode ser aumentada e a incidncia de efeitos laterais
adversos diminuda [3].
Figura 1 Comparao do tempo de permanncia na corrente sangunea entre uma forma farmacutica
convencional e uma forma farmacutica de libertao modificada.
Todavia, existem desvantagens no uso destas formas farmacuticas, entre as

quais se destaca o facto de no se atingir o fim teraputico desejado de imediato. Por
outro lado, o mdico com este tipo de formulao no pode ajustar os regimes
posolgicos [3]. Uma outra desvantagem da utilizao destas formas farmacuticas o
facto de elas serem idealizadas com base nas semi-vidas biolgicas de uma populao
normal e se por algum motivo ou consequncia da doena existem alteraes na
distribuio e metabolizao do frmaco, pode ocorrer como consequncia a alterao do
efeito teraputico [3]. Por ltimo, os processos e equipamentos utilizados para a
preparao destas formulaes so em regra mais onerosos.
Existem frmacos que pelas suas caractersticas no tiram partido das vantagens
do conceito de forma farmacutica de libertao controlada, uma vez que, no so
absorvidos eficazmente no intestino, so absorvidos e excretados rapidamente, possuem
tempos de semi-vida biolgica prolongados ou so necessrios em doses bastante
elevadas. Estes frmacos, por uma ou outra razo no tiram partido do conceito de
libertao controlada.
Existem duas estratgias chave para alterar a libertao e consequente absoro
dos frmacos, uma delas baseada na sua modificao, a outra baseada na
modificao da forma farmacutica [3].
A estratgia baseada na modificao do frmaco consiste na alterao das suas
propriedades fsico-qumicas, atravs da formao de complexos, preparao de
adsorvatos ou atravs da sntese de pr-frmacos. Estas alteraes esto dependentes
da existncia no frmaco de grupos funcionais apropriados e das condies in vivo e a
sua vantagem independente em relao forma farmacutica utilizada para atingir o

fim pretendido.
Por outro lado, pode-se provocar modificaes nas propriedades fsico-qumicas
das formas farmacuticas. Exemplos disto so a grnulos encapsulados de libertao
modificada e comprimidos obtidos a partir de misturas de grnulos com velocidades
diferentes de libertao do frmaco.
As ceras e outros materiais lipdicos relacionados formam matrizes que controlam
a libertao dos frmacos por difuso atravs de poros ou por eroso. Desta forma, as
propriedades de libertao dos frmacos so mais sensveis composio dos sucos
digestivos do que composio desta matriz. O frmaco disperso numa matriz de um
material que retarda a sua libertao, estando como que encapsulado na forma de
partculas, ou na forma de comprimidos. A libertao do frmaco acontece por
permeao da matriz pela gua, lixiviao (extraco ou difuso) do frmaco atravs da
matriz ou eroso do material da matriz.
Os sistemas matriciais encontram-se classificados de acordo com a sua natureza
qumica e mecanismo de libertao. Assim, podemos ter, matrizes hidrfilas e matrizes
hidrfobas, sendo que estas ltimas englobam as matrizes inertes e lipdicas. A escolha
de uma matriz de elevada importncia, uma vez que, esta escolha ir influenciar a
capacidade da formulao em controlar a libertao do frmaco e desta forma sustentar a
aco teraputica ao longo do tempo [4].
As matrizes hidrfilas quando em contacto com a gua absorvem-na do meio e
formam um gele antes de se dissolverem [3]. Desta forma, o frmaco para se libertar ter
de atravessar esta camada de gele, conseguindo desta forma o efeito de libertao
controlada. Estas matrizes classificam-se segundo a sua origem, em naturais e semisintticas (derivados da celulose como por exemplo a metilcelulose, hidroxietilcelulose e
a carboximetilcelusose e os polmeros no celulsicos ou semi-sintticos como por
exemplo as gomas, Agar-Agar, alginatos e quitosano) e os polmeros sintticos (como por
exemplo os carbmeros) [4].
As matrizes hidrfobas originam estruturas porosas slidas nas quais o frmaco
disperso. Neste caso, a libertao do frmaco d-se por difuso atravs de poros
formados por penetrao do lquido de dissoluo na matriz e no atravs da camada de
gele formada. Estas matrizes podem ser inertes ou lipdicas, salientando-se o facto da
libertao em ambos os casos acontecer por difuso, sendo que no caso das matrizes
lipdicas podem ocorrer fenmenos erosivos devido aco de enzimas denominadas
lipases gstricas [4].
As matrizes inertes (exemplos: acetato de celulose, etilcelulose, polietileno, etc.)

so constitudas por polmeros insolveis, que originam estruturas porosas slidas, em
que os poros esto distribudos aleatoriamente, comunicando por canalculos estreitos,
nos quais o frmaco est disperso [4]. Estes polmeros so insolveis nos sucos
digestivos e eliminados praticamente intactos, sendo farmacologicamente inertes.
As matrizes lipdicas so constitudas por um lpido slido onde o frmaco est
uniformemente disperso. Estas matrizes so divididas em ceras (exemplos: cera
microcristalina, cera da carnaba), triglicerdeos (exemplos: leo de rcino hidrogenado),
cidos gordos (exemplos: cido esterico, cido palmtico), lcoois gordos (exemplos:
lcool cetlico) e steres diversos (exemplos: monoestearato de propilenoglicol).
A difuso do frmaco ocorre atravs de poros existentes no esqueleto lipdico,
formados aps penetrao do lquido de dissoluo na matriz. um mecanismo similar
ao que se verifica nas matrizes inertes e detalhadamente descrito por Salomon e
Doelker [5]:
1. Penetrao dos lquidos de dissoluo atravs da rede de poros;
2. Dissoluo do frmaco no interior da matriz;
3. Difuso lenta do frmaco dissolvido atravs da rede capilar formada pelos
espaos vazios que ficam entre as partculas do polmero insolvel.
A principal diferena entre as matrizes inertes e lipdicas o facto de estas ltimas
poderem sofrer a influncia de agentes externos como a composio dos sucos externos,
presena de tensioactivos naturais e movimentos peristlticos. As matrizes lipdicas alm
da difuso sofrem eroso devido liplise enzimtica, hidrlise ou solubilizao por
ionizao. As variaes de pH e no contedo enzimtico so factores a ter em conta nos
perfis de libertao dos frmacos a partir destas matrizes. Tambm necessrio ter em
conta que, neste tipo de matrizes, na maioria dos casos, uma determinada poro de
frmaco fica revestida por uma pelcula impermevel de matriz que impede a libertao
completa de frmaco [5].
Um dos excipientes que pode ser usado o leo de rcino hidrogenado que em
formulao com a substncia activa prolonga a sua libertao, apresentando tambm
caractersticas fsicas adequadas sua compresso ou enchimento de cpsulas [3].
Deve-se referir que o uso de uma quantidade excessiva destes excipientes pode retardar
em demasia a libertao de frmaco.
A escolha de um excipiente lipdico reveste-se de muita importncia, uma vez que,
o uso de excipientes com pontos de fuso baixos vai afectar a estabilidade da forma
farmacutica ou a sua compressibilidade.
2.1 Disperses Slidas
As disperses slidas podem ser utilizadas com a finalidade de aumentar a

solubilidade dos frmacos ou retardar a sua libertao.
O termo disperso slida traduz-se pela disperso de uma ou mais substncias
activas num transportador ou matriz slida inerte preparados por fuso, ou atravs da
utilizao de solventes ou ainda pelo mtodo solvente-fuso (definio proposta por
Chiou e Riegelman) [6]. De fora desta definio ficam as misturas mecnicas slidas.
Outras designaes foram dadas s disperses slidas, entre elas destacam-se,
as disperses estado-slido e os coprecipitados.
As disperses slidas podem ter inmeras vantagens e aplicaes farmacuticas,
sendo as mais destacadas, a distribuio homognea e uniforme de pequenas
quantidades de frmaco no estado slido, para estabilizar frmacos instveis, para
dispensar compostos gasosos ou lquidos e para produzir formas de libertao
prolongada de frmaco ou ento para aumentar as taxas de dissoluo do frmaco.
A combinao de um frmaco pouco solvel em gua com uma matriz solvel em
gua resulta numa formulao de libertao rpida de frmaco (por exemplo, disperso
slida ibuprofeno/PEG 4000 ou ibuprofeno/PEG 8000, com vista a aumentar a taxa de
dissoluo do frmaco) [7,8].
Figura 2 Comparao por microscopia electrnica de varrimento do aspecto das misturas fsicas e
disperses slidas [8].
(A) Ibuprofeno. (B) PEG 8000. (C) Mistura Fsica de Ibuprofeno e PEG 8000 (1:10). (D)
Disperso slida de Ibuprofeno e PEG 8000 (1:1). (E) - Disperso slida de Ibuprofeno e PEG 8000 (1:10).
Um
outro
exemplo
ibuprofeno/Poloxmero
407
descrito
com
obteno
objectivo
de
de
disperses
aumentar
slidas
solubilidade
de
e
consequentemente a taxa de dissoluo deste frmaco [9]. Neste exemplo, foram

testadas vrias propores frmaco/excipiente, demonstrando-se claramente que quanto
maior a quantidade de excipiente maior a solubilidade e por consequncia a
dissoluo do frmaco.
Por outro lado, a combinao de um frmaco solvel em gua com uma matriz
pouco solvel em gua retarda a libertao de frmaco a partir da matriz que o forma.
Todavia, as disperses slidas tambm apresentam desvantagens: possveis
alteraes durante o armazenamento de disperses slidas que contenham frmacos
amorfos ou moleculares, problemas de estabilidade, aumento da humidade que pode
provocar a degradao do frmaco [10,11], a reduo das partculas do frmaco que

pode levar agregao e aglomerao, decomposio durante a preparao [11], e por
ltimo podem provocar problemas de formulao e mais em concreto problemas de
transposio de escala (interaces entre o frmaco ou o transportador com os outros
excipientes usados na formulao dos comprimidos e alteraes nas propriedades fsicas
das formulaes) [12].
A comercializao de medicamentos baseados na tecnologia da disperso slida
no extensa devido ao seu mtodo de preparao, dificuldade da reprodutibilidade
das propriedades fsico-qumicas, formulao em formas farmacuticas, transposio
de escala e estabilidade fsica e qumica do frmaco e do veculo [12].
Uma das formas de resolver possveis problemas com a formulao das
disperses slidas o proporcionar o enchimento directo de cpsulas com a prpria
disperso slida sem a adio de qualquer excipiente adicional.
O transportador usado na preparao das disperses slidas deve ser
farmacologicamente inerte, no txico, deve ser quimicamente compatvel com o
frmaco, deve ser qumica, fsica e termicamente estvel e deve ser solvel numa grande
variedade de solventes orgnicos [10].
As caractersticas de libertao do frmaco podem ser alteradas por alterao da
razo entre o frmaco e o excipiente [13].
2.1.1 Mtodos de Preparao
Para dispersar um frmaco num excipiente pode-se recorrer a uma de trs

tcnicas: mtodo do solvente, mtodo de fuso e o mtodo solvente-fuso. Todos estes
mtodos de preparao de disperses slidas apresentam vantagens e desvantagens,
sendo que a escolha de um em detrimento de outro poder ser devida ao frmaco e s
caractersticas da forma farmacutica final.
Mtodo do Solvente
Este mtodo consiste na evaporao do solvente no qual uma mistura fsica de

dois compostos slidos foi dissolvida (por exemplo, clorofrmio dissolveu -caroteno e
polivinilpirrolidona, realizado por Tachibana e Nakamura) [10]. A disperso de frmaco e
excipiente no estado slido podem ser modas ou granuladas. A principal vantagem deste
mtodo o facto da evaporao do solvente ocorrer a temperaturas baixas, o que ideal

para frmacos sensveis e instveis a temperaturas elevadas [6].
A remoo do solvente pode ocorrer facilmente a presso reduzida e a
temperaturas variveis [10]. A remoo completa do solvente utilizado muitas vezes um
processo difcil. A ttulo de exemplo, Chiou e Riegelman, para remover o etanol de uma
disperso slida de Griseofluvina/PEG 600 utilizaram duas condies distintas,
temperatura de 115C durante 1 hora ou 125C durante 25 minutos [10].
Esta metodologia apresenta assim como pontos crticos a escolha de um solvente
orgnico comum para o transportador e para o frmaco e o facto do processo de
remoo da totalidade do solvente usado ser moroso [14]. A escolha do solvente e da
sua taxa de remoo so fundamentais e crticos para a qualidade da disperso [10]. O
controlo criterioso e cuidado da temperatura e da taxa de evaporao do solvente so
muito importantes para controlar o tamanho das partculas formadas.
Contudo, este mtodo apresenta como desvantagens o custo elevado, a
dificuldade de remoo completa do solvente usado, a possibilidade de efeitos adversos
(mesmo que seja nfima a quantidade de solvente residual presente), a estabilidade do
frmaco, a dificuldade em encontrar um solvente comum voltil e a dificuldade na
reprodutibilidade das formas cristalinas [6].
Mtodo da fuso
Outra possibilidade de preparao de disperses slidas consiste no mtodo em

que o frmaco disperso numa matriz ou polmero fundidos. Atravs de agitao
mecnica, mantendo o aquecimento, forma-se uma mistura uniforme. Retirando o
aquecimento, e aps arrefecimento a mistura solidifica, sendo posteriormente pulverizada
e tamisada, originado um granulado. Vrios autores descrevem formas de optimizar a
solidificao da disperso formada, referindo a utilizao de placa de ao inoxidvel
arrefecida por fluxo de ar ou gua [14].
Em certas disperses slidas obtidas por este mtodo necessrio que, antes de
se efectuar a triturao, se deve proceder a um armazenamento de um ou mais dias
temperatura ambiente para promover o endurecimento e facilitar a pulverizao da
formulao (disperses com polietilenoglicol). Outras formulaes, para uma correcta
solidificao antes da pulverizao requerem temperaturas de 37C ou mais elevadas
[10].
Este mtodo apresenta como vantagens a sua simplicidade, o facto de ser
bastante econmico sem recorrer a equipamentos sofisticados [10] e por ltimo no
recorrer a solventes orgnicos [14]. Mas este mtodo apresenta como desvantagens o
facto de muitos frmacos ou transportadores sofrerem decomposio ou evaporao
durante o processo de fuso a elevadas temperaturas (possibilidade de recorrer fuso
por vcuo para evitar perdas por evaporao), podendo tambm ocorrer transformaes
polimrficas [6,10].
A escolha da temperatura de fuso de um sistema binrio (substncia activa transportador) deve ser feita bastante abaixo do ponto de fuso dos dois compostos
quando puros, evitando assim a decomposio destas substncias [6].
Um exemplo do uso de disperses slidas de ibuprofeno obtidas pelo mtodo de
fuso na preparao de comprimidos de libertao controlada foi descrito por Hong Gi Yi
et al, sendo utilizado para tal efeito o cido silcio anidro, o fosfato de clcio dibsico e a
hidroxipropilcelulose [15].
Mtodo do solvente/fuso
Este mtodo surge para resolver os problemas resultantes dos dois mtodos
anteriores, ou seja, a instabilidade trmica e a imiscibilidade. um mtodo que combina
as vantagens dos dois processos anteriores, apresentando como desvantagem o facto de
ser limitado a frmacos com doses teraputicas baixas (na ordem das 50 mg) [6].
Desta forma, possvel preparar disperses slidas, dissolvendo primeiro o
frmaco num solvente lquido adequado e incorporar esta soluo directamente em
polietilenoglicol fundido a 70C, sem ser necessrio remover o solvente [6]. possvel
escolher um solvente que dissolva o frmaco e que no seja mscivel no polietilenoglicol
fundido. So usadas pequenas quantidades de solventes orgnicos para dissolver a
substncia activa, sendo esta soluo adicionada ao transportador fundido, evaporando
secura a soluo final.
Esta tcnica preferencialmente usada para frmacos com pontos de fuso
elevados ou termolbeis.
Outras metodologias
A liofilizao poder ser uma alternativa ao mtodo do solvente para preparar

disperses slidas, uma vez que pressupe uma mistura de frmaco e transportador num
solvente comum, um congelamento desta mistura e sublimao desta como forma de
obter uma disperso molecular liofilizada [14].
10
Por outro lado, o uso de sistemas com agentes emulsivos poder aumentar a
solubilizao, uma vez que ir modificar a hidrofobicidade, a carga de superfcie e outras
propriedades do frmaco (por exemplo, a disperso slida de labrasol e piroxicam,
aumentou a solubilidade e a dissoluo do frmaco) [14].
O uso da tecnologia Spray Drying na preparao de disperses slidas tambm
tem sido uma realidade. A tcnica Spray Drying proporciona uma rpida secagem e um
tamanho e forma especficas das partculas do produto final (por exemplo, disperso
slida de loperamida em PEG 6000 [14] ou Ibuprofeno em HPMC 2910 [16]).
2.2 Micropartculas lipdicas
As micropartculas, tal como se verifica nas disperses slidas, surgem da

necessidade de ultrapassar possveis efeitos adversos e tempos de semi-vida curtos que
alguns frmacos apresentam. Tm como principais vantagens o facto de apresentarem
uma grande biocompatibilidade, baixa toxicidade e elevada estabilidade [17,18].
As micropartculas apresentam dimenses que podem oscilar entre 1 m e 1000
m, no entanto, alguns autores consideram partculas maiores que 1 mm como
micropartculas [19].
Estes sistemas, tm como objectivo primordial a libertao controlada,
melhorando a eficcia, a absoro, a biodisponibilidade e por consequncia o efeito
teraputico dos frmacos, reduzindo drasticamente os efeitos adversos [17,18]. Por outro,
podem facilitar a administrao, mascarar propriedades organolpticas e proteger o
frmaco.
As micropartculas podem ser classificadas como reservatrios ou matrizes. No
primeiro caso, o frmaco encontra-se no ncleo, estando este envolvido por uma capa ou
filme de revestimento, podendo este ser semi-permivel ou completamente permevel.
Estas partculas apresentam geralmente geometria esfrica, pertencendo a este grupo as
microcpsulas, algumas microesferas, lipossomas e ainda as nanocpsulas. No segundo
caso, o frmaco encontra-se disperso numa matriz homognea de geometria irregular e
por vezes porosa, podendo este ser encontrado na superfcie da matriz em contacto
directo com o meio externo. Exemplos deste tipo de micropartculas so as micromatrizes
algumas microesferas e as nanoesferas.
11
Figura 3 Aspecto das micropartculas por microscopia electrnica de varrimento [20].
As micropartculas permitem veicular frmacos para administrao oral, nasal,

rectal, ocular e tpica [18]. O frmaco a veicular pode estar no estado lquido, slido ou
gasoso, podendo ser substncias qumicas ou matrias biolgicos (ex. bactrias ou
clulas animais).
.
2.2.1 Mtodos de preparao

Existem diversas metodologias para a produo de micropartculas tendo em
conta as propriedades fsico-qumicas do frmaco com o objectivo de manter as suas
propriedades teraputicas originais. No entanto, existem outros factores a ter em conta
como por exemplo: o impacto ambiental do processo, a facilidade de execuo, a
disponibilidade de equipamentos e recursos e o custo e rendimento do processo.
De todas as metodologias para a produo de micropartculas lipdicas destacamse: a tecnologia Spray Drying [21], mtodo de dupla emulso-evaporao do solvente
[20], mtodo de microencapsulao por emulso/congelamento, mtodo do solvente,
diviso mecnica, fludo supercrtico, atomizao e atomizao modificada, leito
fluidizado e a extruso.
Mtodo de microencapsulao por emulso/congelamento
O processo de obteno de micropartculas a partir de emulses consiste na

coalescncia da emulso atravs da solidificao ou enrijecimento dessas microgotculas
12
que posteriormente passam a ter comportamento de p. As micropartculas formadas

com base nesta metodologia podem ser recuperadas por centrifugao, filtrao e
secagem, por congelamento ou por evaporao do solvente. Desta forma, temos vrios
tipos de emulsificao como por exemplo: emulsificao-evaporao, emulsificaogelificao e por ltimo a emulsificao-congelamento.
Na figura 4 est representado a mtodo de emulsificao em que as
micropartculas so recuperadas por filtrao e secagem. Em todos os mtodos de
emulsificao so comuns os passos 1, 2 e 3 da figura 4, variando somente a
metodologia de recuperao das micropartculas lipdicas.
Figura 4 Preparao de micropartculas lipdicas atravs do mtodo de emulsificao [22].
Este mtodo consiste na disperso do frmaco no excipiente fundido, seguida da

emulsificao desta fase com uma fase aquosa contendo um tensioactivo, aquecida
mesma temperatura da fase oleosa. Dado que a formao da fase oleosa requer
aquecimento fuso, existem autores que referem o uso de temperaturas 10C acima do
valor referenciado para os excipientes [23]. A adio de um agente tensioactivo ajuda a
aumentar a eficincia da encapsulao, uma vez que aumenta a molhabilidade do
frmaco o que resulta numa maior incorporao deste nas micropartculas [23].
13
A quantidade e o tipo de transportador so fundamentais para uma encapsulao

adequada do frmaco. Com o objectivo de optimizar a libertao controlada dos frmacos
neste tipo de formulaes podemos recorrer a uma das seguintes tcnicas: alterao da
proporo frmaco/matriz na fase oleosa e adio de tensioactivos [23].
As ceras devido ao seu baixo ponto de fuso so materiais muito interessantes
para a preparao de formas de libertao controlada atravs de tcnicas de extruso
(obteno de grnulos ou esferas), disperso fundida ou atravs da tcnica de
congelamento (obteno de micropartculas). Uma das principais vantagens da utilizao
destes materiais e tcnicas o facto de no ser necessrio o uso de solventes orgnicos
e serem matrias-primas bem conhecidas. Mas, esta metodologia, apresenta como
desvantagem o facto de utilizar temperaturas elevadas, impedindo assim a utilizao de
substncia termossensveis.
Para se optimizar este mtodo pode-se recorrer alterao da velocidade e do
tempo de agitao, mudana da temperatura, alterao do agente emulsificante,
alterao do excipiente ou ainda recorrer alterao da proporo substncia activaexcipiente.
Maheshwari, Manish et al. [24], para obterem micropartculas de ibuprofeno com
lcool cetlico fundiram este excipiente com auxlio de um banho de gua a 80C sob
agitao constante, com o objectivo de uniformizar e homogeneizar a mistura. Esta
mistura foi misturada com gua mantida a 5C atravs de um banho criosttico,
mantendo uma agitao contnua. As microesferas foram obtidas aquando da
solidificao, separadas por tamisao e secas temperatura ambiente.
Mtodo do Solvente
Soppimath et al. [25], propuseram a preparao de microesferas de verapamilo

atravs da tcnica de evaporao do solvente. O solvente utilizado foi o acetato de etilo e
a matriz era constituda por etilcelulose e acetato de celulose. Esta tcnica tem como
desvantagem a utilizao de solventes, sendo estes muito difceis de remover totalmente
da formulao.
Neste mtodo, o frmaco suspenso num solvente orgnico. Este solvente, ter
de ser criteriosamente escolhido, uma vez que tem que dissolver o frmaco e o polmero.
Esta fase ir ser adicionada fase aquosa, com agitao vigorosa. A formao das
micropartculas feita por controlo da evaporao do solvente voltil. As micropartculas
formadas tero de ser separadas do restante material e cuidadosamente lavadas.
14
Um outro exemplo, da evaporao do solvente como forma de preparar as

micropartculas foi ilustrado pela tentativa de formulao de uma vacina para o ttano
tendo por base o conceito das micropartculas [26]. Neste mtodo foi diluda a soluo de
antignio na soluo de emulsificao (soluo polimrica contendo cloreto de metileno),
mantendo agitao vigorosa. Esta soluo foi adicionada de gua destilada contendo
lcool polivinlico. Formou-se uma segunda emulso por agitao durante 12h
temperatura ambiente, fazendo com que ocorresse a evaporao do cloreto de metileno.
As micropartculas resultantes foram filtradas, lavadas, liofilizadas e secas em exsicador.
Neste caso, podem-se tambm obter micropartculas de tamanho diferente, variando a
quantidade de polmero e a velocidade de agitao.
A mesma tcnica foi utilizada para a preparao de micropartculas de DNAquitosano, com o objectivo de caracterizar a libertao modificada de DNA plasmdico
para clulas de mamferos [27]. O quitosano foi dissolvido numa soluo de cido actico
com o objectivo de preparar 3 concentraes finais, 0,25%, 0,5 e 0,75%. As amostras de
DNA foram dissolvidas em soluo de sulfato de sdio a 20% para uma concentrao
final entre 5-40g/ml. Estas duas solues foram adicionadas de forma muito cuidadosa e
misturadas uma na outra com recurso a agitao magntica, sendo esta mantida durante
1 hora. As micropartculas formadas foram recolhidas por centrifugao e depois lavadas
com gua destilada. Perante os ensaios de dissoluo pode verificar-se que o DNA
plasmdico em maior concentrao liberta-se mais cedo. No que diz respeito,
concentrao de quitosano, quanto maior for esta, mais retardada ser a taxa de
libertao de DNA plasmdico.
Diviso Mecnica
A diviso mecnica consiste na reduo por sucessivas operaes de diviso at

se obter grnulos matriciais com a forma e tamanho desejados. Para tal, pode-se recorrer
a diversos processos, tais como: a pulverizao, a atomizao, a micronizao e a
extruso.
Para se obter a matriz inicial que originar as micropartculas, normalmente
promove-se a fuso do excipiente a utilizar, seguida pela disperso do frmaco no lquido
obtido, terminando com o arrefecimento do material.
15
Fludo supercrtico
A utilizao de fluidos em condies supercrticas uma das alternativas para
contornar as desvantagens da utilizao de solventes orgnicos txicos e da utilizao de
temperaturas elevadas que podem provocar a desnaturao e degradao das
substncias activas.
Este mtodo consiste no condicionamento de um gs (geralmente o CO2 por no
ser txico, inflamvel e de baixo custo) a presses elevadas num autoclave a fim de que
o gs atinja o estado lquido supercrtico [28]. Em simultneo, e em conjunto com o gs,
adiciona-se o frmaco e o excipiente. Quando as condies supercrticas so atingidas
procede-se a uma despressurizao rpida com arrefecimento de modo a que o lquido
supercrtico volte ao estado gasoso, sendo as micropartculas recuperadas.
Leito Fluidizado
Esta metodologia tem como vantagem o facto de ser muito eficiente na aplicao
de uma camada uniforme de um filme de revestimento sobre partculas slidas. Este
mtodo permite uma grande versatilidade sobre o controlo da libertao da substncia
activa [29].
O leito fluidizado baseia-se na suspenso do frmaco na forma de pequenas
gotculas slidas num leito ou coluna de gs fluidizado (normalmente ar), enquanto uma
soluo de material de revestimento atomizada sobre as partculas. As partculas
recm-revestidas so transferidas para uma parte do aparelho onde se verifica, ou uma
secagem por evaporao do solvente ou ento um arrefecimento. Esta sequncia de
revestimento e secagem repete-se at se atingir a espessura de revestimento desejada
[30]. Este facto ir influenciar a libertao do frmaco.
2.3 Misturas Fsicas
A mistura de substncias, slidas, semi-slidas ou lquidas uma das operaes

mais usadas na indstria farmacutica. Desta forma, esta operao apresenta uma
importncia fundamental para a qualidade final do produto devido grande variedade de
matrias a misturar.
Define-se mistura como o processo que leva distribuio ao acaso das
diferentes partculas do sistema, distinguindo-se de um sistema ordenado no qual as
partculas esto dispostas de acordo com uma interaco qualquer, formando um padro
16
repetitivo. Diz-se mistura perfeita, quando a mistura aleatria, ou seja, o nmero de

partculas de um dado componente, em amostras de massa uniforme, determinado ao
acaso e, na melhor das hipteses, varia em redor de um valor mdio [3].
A mistura de ps pode apresentar problemas, ou seja, podem verificar-se
fenmenos de segregao durante o manuseamento e/ou durante a mistura ou mesmo
aps a operao de mistura. Este o problema mais importante associado mistura e
manuseamento de compostos slidos. A segregao ocorre devido s diferenas de
tamanho, densidade, forma e outras propriedades das partculas das quais so
compostas. Os ps que no escoam facilmente ou apresentem elevadas foras de
coeso ou adeso entre partculas, so difceis de misturar devido a fenmenos de
aglomerao. Este facto pode ser ultrapassado com a utilizao de misturadores que
geram foras de corte ou que sujeitam o p a foras de impacto, com o objectivo claro de
quebrar estes aglomerados de partculas.
Uma velocidade de rotao demasiado lenta no produz uma queda de
intensidade desejada ou um movimento em cascata adequado. Por outro lado, uma
rotao muito rpida tende a produzir uma fora centrfuga suficiente para segurar o p
s paredes do misturador e reduzir a eficincia da mistura.
O tempo de mistura tambm um parmetro crtico, uma vez que um tempo de
mistura prolongado pode inverter a qualidade da mistura.
O tamanho e a distribuio das partculas so factores muito importantes pois
estas contribuem largamente para as foras gravitacionais e de inrcia que podem gerar
movimento relativamente a foras de superfcie que resistem a esse movimento. A
densidade, a elasticidade, a rugosidade superficial e a forma, so outros aspectos que
exercem influncia sobre a propriedade dos ps. Daqui se conclui que as foras que
actuam ao nvel das partculas durante o processo de mistura so de dois tipos: aquelas
que provocam movimento e aquelas que tendem a bloquear o movimento das partculas.
A seleco adequada de excipientes pode aumentar a homogeneidade e a
estabilidade da mistura, evitando a segregao ou a separao da mistura.
Um misturador vulgar constitudo por um contentor com uma ou vrias formas
geomtricas montado de forma a rodar sobre um eixo. Um exemplo deste tipo de
misturadores o misturador em V ou de duplo cone. Este constitudo por dois
cilindros em V que fazem um ngulo de 45 entre eles e que giram para que o material
seja recolhido alternativamente no fundo do V e depois dividido em duas pores
quando o V se inverte. Outros misturadores deste tipo podem apresentar forma
cilndrica, cubos ou cilindros com seces hexagonais, podendo rodar sobre qualquer
eixo.
17
2.4 Ibuprofeno
O ibuprofeno um frmaco do grupo dos anti-inflamatrios no esterides

(AINEs) pertencendo ao sub-grupo dos frmacos derivados do cido propinico [31]. De
entre os compostos pertencentes aos derivados do cido proprinico que existem
comercializados destacam-se o ibuprofeno, o naproxeno, o flurbiprofeno, o cetofeno, o
fenoprofeno, o fenbufeno e o oxaprosim [1].
Este frmaco utilizado frequentemente para o alvio sintomtico da dor de
cabea (cefaleias), mialgias, artrite reumatide, osteoartrite, dismenorreia primria,
traumatismos com entorses, luxaes e fracturas, febre e alvio da dor aguda ou crnica
associada reaco inflamatria [1,31].
Apesar do cido acetilsaliclico ser o frmaco anti-inflamatrio no esteride mais
usado, a procura de produtos alternativos com mais aco anti-inflamatria, menor
irritao gstrica ou ainda aco farmacolgica mais longa, diminuindo a dose diria
administrada, conduziu ao desenvolvimento do ibuprofeno [31]. Desta forma, pode
concluir-se que o ibuprofeno apresenta como principal vantagem uma melhor tolerncia.
um frmaco geralmente bem tolerado, mas poder desencadear dor de cabea
e de estmago, vmitos, diarreia, podendo tambm produzir diversas gastropatias, entre
as quais, lceras no estmago e duodeno (uma vez que bloqueia a produo da barreira
de proteco da mucosa gstrica) [1,31].
Deve ser administrado com precauo em doentes asmticos, com problemas
alrgicos, com insuficincia cardaca, com insuficincia heptica ou renal, ou ainda com
hipersensibilidade ao cido acetilsaliclico [32].
A sua apresentao farmacutica variada, podendo apresentar-se sob a forma
de comprimidos, cpsulas, suspenso oral, granulado, supositrios, creme ou gel de
aplicao local.
18
Caractersticas Fsico-Qumicas
Figura 5 - Estrutura qumica do Ibuprofeno [33].
Peso molecular - 206.28 g/mol

Frmula molecular - C13H18O2
Ponto de fuso 7578 C
Nome IUPAC cido (2RS)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanico
Teor 98,5% - 101,0% (substncia seca)
O ibuprofeno apresenta-se como um p branco ou como cristais incolores, com

leve odor caracterstico, sendo praticamente insolvel em gua, mas solvel em solues
aquosas diludas de hidrxidos alcalinos e de carbonatos, e em alguns solventes
orgnicos como a acetona, o metanol, o cloreto de metileno, o lcool etlico, o ter, o
diclorometano e o clorofrmio [34].
Sntese
Foi sintetizado pela primeira vez em Dezembro de 1961 no Reino Unido pelo Dr.
Stewart Adams e pelos seus colegas John Nicholson e Colin Burrows (Boots Company
PLC Nottingham, Inglaterra, patente U.S. 3,385,886) [35]. Apesar da data da sua
sntese, s foi comercializado em 1969 no Reino Unido para o tratamento da artrite
reumatide e em 1974 nos EUA [36].
19
Figura 6 - Esquema de Sntese do Ibuprofeno da Boots Group [35].
A sntese da Companhia Boots assenta em 6 etapas. Mais tarde e com a queda

da patente da Boots Company PLC e com o facto de deixar de ser necessrio a receita
20
mdica para a compra deste frmaco, abre-se

abre se uma janela de oportunidades econmicoeconmico
financeiras que algumas indstrias farmacuticas poderam
poder
aproveita [35].
aproveitar
A Hoechst Celanese Corporation, conhecida como a Celanese Corporation,
descobriu uma nova sntese, em trs etapas, do ibuprofeno [35
35]. Esta empresa em
parceria com a Boots Company formou
form a BHC Company, para preparar (atravs da nova
sntese) e comercializar o ibuprofeno.
Ambas as snteses partem do mesmo composto inicial, o isobutil-benzeno,
isobutil
mas as
diferenas so evidentes tanto no nmero de etapas produtivas como no nmero de
reagentes utilizados e nos resduos produzidos.
Figura 7 - Esquema da Sntese do Ibuprofeno pelo Processo da BHC Company [35].
21
Desta forma, reduzido o nmero de etapas, o nmero de reagentes e resduos

produzidos para o fabrico da molcula de ibuprofeno, beneficiando o meio ambiente.
Neste segundo processo de fabrico os reagentes auxiliares e catalisadores so
recuperados e reutilizados, sendo que das trs etapas de sntese, duas so catalticas e
no utilizam solventes [37]. Produz-se assim uma maior quantidade de ibuprofeno, num
menor perodo de tempo, utilizando muito menos recursos e equipamentos. A empresa
BHC Company ganhou o Prmio Presidencial Desafio em Qumica Verde em 1997 e o
prmio Kirpatrick de Empreendimento em Engenharia Qumica da revista Chemical
Engineering pelo desenvolvimento deste processo de sntese de ibuprofeno [35].
Propriedades farmacocinticas
A farmacocintica do ibuprofeno no alterada pela administrao concomitante

de anticidos. Este frmaco liga-se extensamente s protenas plasmticas e albumina
em concentraes teraputicas (>98%), com um volume de distribuio aps
administrao oral de 0,1 a 0,2 L/kg [32].
A sua elevada ligao s protenas plasmticas significa que o ibuprofeno quase
completamente absorvido pelo tracto intestinal aps administrao oral, sendo a sua
biodisponibilidade de praticamente 100%. Aparentemente, o ibuprofeno parece no
ocupar seno parte dos locais de ligao possveis.
Verifica-se que o ibuprofeno sofre metabolizao oxidativa heptica, sendo esta
devida principalmente isoenzima CYP2C9. Foram identificados 4 metabolitos de fase I
na urina: o 1-hidroxi-ibuprofeno, o 2-hidroxi-ibuprofeno, o 3-hidroxi-ibuprofeno e o
carboxi-ibuprofeno. Uma outra via metablica, mas de menor escala a conjugao com
o cido glucornico. Todos os metabolitos identificados so farmacologicamente inactivos
[32].
O tempo de semi-vida de eliminao de aproximadamente de 2 horas e a
depurao plasmtica de aproximadamente 0,05 L/h/kg [32].
Verifica-se uma correlao positiva entre as concentraes sricas de ibuprofeno
e o efeito analgsico entre 1 a 3 horas aps administrao. Assim sendo, os nveis
plasmticos aumentados levam ao aumento da analgesia [32].
Os estudos de biodisponibilidade mostram que o ibuprofeno formulado em
cpsulas gelatinosas moles apresenta um Tmx menor que uma formulao de
ibuprofeno em comprimidos, o que significa uma absoro e aco mais rpidas [32].
22
Mecanismo de aco
O ibuprofeno actua inibindo as ciclooxigenases e evitando assim a consequente

formao de mediadores pr-inflamatrios [1]. Ou seja, o ibuprofeno tal como os outros
AINEs, actua inibindo a produo de prostaglandinas.
As prostaglandinas so substncias qumicas que so produzidas pelo corpo que
causam inflamao e contribuem para a percepo de dor pelo crebro [1].
Os AINEs so inibidores especficos da enzima ciclooxigenase (COX). A COX
possui duas formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. O ibuprofeno
um inibidor no selectivo da COX-2, ou seja, inibe simultaneamente a COX-1 e a COX-2
[38].
Estas enzimas transformam o cido araquidnico, uma substncia formada a
partir de lpidos presentes na membrana celular pela aco da fosfolpase A2, em dois
tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos [1].
No incio da dcada de 1990, a descoberta dos dois subtipos da enzima COX
criou expectativas quanto criao de novos frmacos que mantivessem as
propriedades dos AINEs existentes e permitissem diminuir a incidncia de efeitos
colaterais. A diferente distribuio dos subtipos de COX levou a que fosse colocada a
hiptese de que a COX-1 seria "constitutiva", ou seja, estaria sempre presente no corpo e
era responsvel por funes fisiolgicas importantes, e que a COX-2 seria "induzida",
surgindo na resposta inflamatria [38]. Desta forma, os efeitos colaterais dos AINEs
dever-se-iam inibio da COX-1. Um facto a ter em conta que alguns estudos
demonstram que a COX-2 tambm desempenha um papel fisiolgico (protector)
importante tanto no estmago como nos rins [38].
A inibio destas enzimas pelos AINEs na reduo da febre ou efeito antipirtico
causada pela inibio da formao de prostaglandina E2 pela COX-1 [38]. Esta
prostaglandina um mediador importante para a activao do centro nervoso (no
hipotlamo), regulador da temperatura corporal [1]. Altos nveis de prostaglandina E2 em
estados inflamatrios (como infeces) elevam a temperatura.
O efeito analgsico devido inibio da produo local de prostaglandinas
aquando da inflamao. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vo sensibilizar as
terminaes nervosas locais da dor, que sero iniciadas por outros mediadores
inflamatrios como a bradicinina.
Os efeitos anti-inflamatrios tambm esto largamente dependentes da inibio
da produo de prostanides, j que estes mediadores so importantes em quase todos
23
os fenmenos associados inflamao, como a vasodilatao, a dor e a atraco de

mais leuccitos ao local.
Por outro lado, o ibuprofeno apresenta tambm uma aco anticoagulante, uma
vez que diminui a formao de cogulos sanguneos [1].
Com o objectivo de melhorar as caractersticas fsico-qumicas do ibuprofeno por
forma a aumentar a versatilidade deste frmaco em diversos tipos de formas
farmacuticas, algumas indstrias tm produzido variantes com propriedades especficas,
como o caso do Ibuprofeno DC85.
2.5 Ibuprofeno DC85

O Ibuprofeno DC85 foi desenvolvido por uma empresa multinacional alem,
BASF, com o objectivo de aumentar o rendimento produtivo das indstrias farmacuticas.
Um dos principais problemas do ibuprofeno o facto de este apresentar um ponto de
fuso baixo, podendo durante o processo produtivo ocorrer fuso, com adeso aos
punes, o que obrigaria paragem da produo para limpeza [39]. Alm deste
problema, o ibuprofeno em p, quando no seu estado puro, no apresenta escoamento, o
que dificulta claramente a sua utilizao em formas farmacuticas.
A BASF com esta nova formulao partiu de quatro pressupostos: proteger o
ibuprofeno das altas temperaturas [40], obter uma produo elevada, desenvolver uma
formulao em que no seja necessrio adicionar mais nenhum excipiente adicional
(reduzir a percentagem de lubrificantes usados) [39] e obter uma libertao de frmaco
extremamente rpida [41].
Esta formulao baseia-se num revestimento com um nanomaterial atravs de um
processo de fabrico especial [39]. este tipo de material que protege o ibuprofeno e
simplifica o processo de fabrico de formas farmacuticas contendo este tipo de
substncia [40].
Tabela I - Composio do Ibuprofeno DC85 [41, 42].
Componente
Percentagem
Ibuprofeno
85,00 0,34%
6,63 0,04%
Dixido de Silcio coloidal (Aerosil 200 )
5,43 0,09%
Croscarmelose sdica
2,94 0,08%
Celulose microcristalina (Avicel PH102 )
24
Esta formulao apresenta um fcil e rpido escoamento com uma excelente

compressibilidade, aumentando desta forma a velocidade de compresso [43]. Apresenta
tambm como vantagem o facto de no ser necessrio recorrer granulao.
Tabela II - Caractersticas do Ibuprofeno DC85 [40, 42].
Ensaio
Valor
Metais pesados
Max. 20 ppm
Perda por secagem
0,89%
ngulo de Repouso
33,0
Tamanho mdio das partculas
700-800 m
Os comprimidos (200 mg) preparados com este tipo de ibuprofeno apresentam

uma friabilidade bastante baixa (0,71%), uma dureza elevada (47N), uma desagregao
bastante rpida (1min 38seg) e uma dissoluo superior a 95% em 10 minutos [40].
Com vista a aumentar ainda mais o escoamento deste ibuprofeno pode-se
recorrer adio de pequenas percentagens de lubrificantes, como sendo o estearato de
magnsio numa percentagem de 0,5% [40].
Desta forma, conclui-se que o Ibuprofeno DC85 apresenta uma maior robustez e
um maior rendimento produtivo, chegando a triplicar a quantidade de comprimidos
produzidos por hora, relativamente a outro tipo de ibuprofeno [39].
25
3. Materiais e Mtodos
O objectivo da aco farmacolgica de uma determinada forma farmacutica e em

concreto de um anti-inflamatrio no esteride ser manter uma dose teraputica durante
o maior tempo possvel, evitando assim a toma repetida de medicamentos e os efeitos
adversos que essa frequncia de toma acarreta. Assim sendo, a criao de formas
farmacuticas que libertem lentamente o ibuprofeno, com o objectivo de prolongar a sua
aco teraputica, foi um dos objectivos deste trabalho experimental.
Foram preparadas e caracterizadas disperses slidas e micropartculas de
ibuprofeno com os seguintes excipientes: lcool cetlico, cido esterico, leo de rcino
hidrogenado (Cutina HR). Como forma de estudar o perfil de libertao/dissoluo do
ibuprofeno foram preparadas cpsulas de gelatina com as referidas disperses slidas e
micropartculas e realizados os respectivos ensaios de dissoluo.
Seguidamente sero apresentados os materiais e mtodos utilizados para a
realizao deste trabalho experimental.
3.1 Materiais
Neste trabalho foram utilizadas as seguintes matrias-primas e reagentes:
Ibuprofeno (Lote n. 0507939, Roig Farma, Espanha)

Ibuprofeno DC 85 (Lote n. W029028, BASF, Alemanha)
lcool Cetlico (Lanette 16) (Lote n. S383040010, Jos M. Vaz Pereira, SA,
Portugal)
cido Esterico (Lote n. 062821, Acofarma, Espanha)
leo de Rcino Hidrogenado (Cutina HR) (Lote n. CG42720170, Jos M. Vaz
Pereira, SA, Portugal)
Fosfato Monossdico (Lote n.0194, Jos M. Vaz Pereira, SA, Portugal)

Fosfato Dissdico Anidro (Lote n. 130470JR, Jos M. Vaz Pereira, SA, Portugal)
Polissorbato 80 (Tween 80 V Pharma) (Lote n. 609D0241, Jos M. Vaz Pereira,
SA, Portugal)
Propilenoglicol (Lote n. VF251920D4, Jos M. Vaz Pereira, SA, Portugal)
Clorofrmio (Lote n 7B128128C, Pronolab, Jos M. Vaz Pereira, SA, Portugal)
26
lcool cetlico
Figura 8 - Frmula estrutural do lcool cetlico.
Sinnimos: Avol, Cachalot, Crodacol C70, Crodacol C90, Crodacol C95, ethal,
ethol, 1-hexadecanol,
hexadecanol, n-hexadecyl
n
alcohol, Hyfatol 16-95, Hyfatol 16-98,
16
Kessco CA,
Lanette 16, Lipocol C, Palmityl alcohol, Rita CA, Tega Alkanol 16.
16
O lcool cetlico usado em preparaes farmacuticas uma mistura de lcoois

alifticos slidos, constitudo principalmente por um 1-hexadecanol.
1
. Sendo assim, 90%
composto por este lcool e o restante constitudo pelos restantes lcoois [44].
Comercialmente existem alguns tipos de lcool cetlico compostos por uma
mistura de lcool cetlico (60-70%)
(60
e lcool estearlico (20-30%),
30%), sendo o restante
constitudo por lcoois relacionados.
Este excipiente bastante estvel em contacto com cidos, bases, luz e ar, no
ocorrendo alteraes como a formao de rano. Todavia incompatvel com os agentes
oxidantes. Em formulaes
formula com o ibuprofeno, baixa o ponto de fuso deste
d
composto.
O lcool cetlico obtido por esterificao e hidrogenlise de cidos gordos ou por
hidrogenao cataltica de triglicerdeos obtidos do
d leo de cco.
co. Pode ser purificado por
cristalizao ou por destilao [44].
27
Propriedades fsico-qumicas
Tabela III - Propriedades fsico qumicas do lcool cetlico.
Frmula emprica
C16H34O
Massa molecular relativa
242,44
Densidade
0.908 g/cm3
Intervalo de fuso
45 - 52C
ndice de acidez
1,0
ndice de hidroxilo
210-232
ndice de iodo
2,0
ndice de saponificao
2,0
Viscosidade
7mPa.s a 50C
Solvel em etanol, ter.
Solubilidade
Insolvel em gua.
Aplicaes na indstria farmacutica
largamente utilizado pela indstria farmacutica e cosmtica em diversas

formulaes, como por exemplo, supositrios, formas farmacuticas slidas de libertao
modificada, emulses, loes, cremes e pomadas.
Nos supositrios, este excipiente utilizado para aumentar o ponto de fuso e
modificar a libertao do frmaco. Em loes, cremes e pomadas poder ser utilizado
como emoliente, para absoro de gua ou ainda pelas suas propriedades
emulsificantes. O lcool cetlico aumenta a estabilidade, a textura e a consistncia das
formulaes [44].
Em emulses gua/leo, este excipiente utilizado pelas suas caractersticas de
absoro de gua, reduzindo a quantidade de agentes de emulsificao usados na
formulao. Este aumenta tambm a consistncia deste tipo de emulses. Por outro lado,
em emulses leo/gua, o lcool cetlico aumenta a estabilidade das formulaes.
28
Tabela IV - Utilizao do lcool cetlico.
Uso
Concentrao (%)
Emoliente
25
Agente emulsificante
25
Agente de endurecimento
2 10
Absoro de gua
cido esterico
Figura 9 - Frmula estrutural do cido Esterico.
Sinnimos: Crodacid, E570,, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895,

Pristerene.
A Farmacopeia
armacopeia Americana
mericana (USPNF 20) define o cido esterico como uma
mistura de cido esterico com cido palmtico. Nesta circunstncia, o contedo de cido
esterico no pode ser inferior a 40% e a soma dos dois cidos no pode ser menos de
90% [44]. Esta mesma
esma farmacopeia tambm define uma monografia para o cido
esterico puro. Da mesma forma, a farmacopeia possui uma monografia para o cido
esterico puro, mas tambm define o cido esterico 50, 70 e 95, com a quantidade de
cido esterico correspondente.
O cido esterico incompatvel com a maioria dos hidrxidos metlicos (possvel
formao de estearatos insolveis) e com agentes oxidantes.
29
Tabela V - Propriedades fsico-qumicas do cido esterico.
Frmula emprica
C18H36O2
284,47
Ponto de fuso
54C
ndice de acidez
200 212
ndice de iodo
Metais pesados
0,001%
200 220
Solvel em benzeno, tetracloreto de
carbono, clorofrmio, ter, etanol, hexano
Solubilidade
e propilenoglicol;
Insolvel em gua.
O cido esterico utilizado na indstria farmacutica como agente de

emulsificao, agente de solubilizao e como lubrificante para a produo de
comprimidos e cpsulas [3, 45].
A sua aplicao na indstria farmacutica vasta, sendo que amplamente
utilizado nas formas farmacuticas orais e tpicas. Poder tambm ser utilizado como
aglutinante ou como agente de revestimento em conjunto com outros excipientes [45].
Por outro lado, o cido esterico pode ser utilizado como agente de
endurecimento em supositrios de glicerina [44]. tambm amplamente utilizado nas
formulaes de cosmticos e produtos alimentares.
Alguns estudos cientficos evidenciam a eficcia do cido esterico como
protector de clulas neuronais contra o stress oxidativo [46, 47].
Tabela VI - Utilizao do cido esterico.
Uso
Concentrao (%)
Pomadas e cremes
1 - 20%
Lubrificante (comprimidos)
5 - 3%
30
leo de rcino hidrogenado (Cutina HR)
Figura 10 - Frmula estrutural do leo de rcino hidrogenado.
Sinnimos: Castorwax, Castorwax MP70, Castorwax MP80, Croduret, Cutina HR,

Fancol, Simulsol 1293.
O leo de rcino hidrogenado obtido a partir da hidrogenao do leo de rcino.

O seu principal constituinte um triglicerdeo do cido 12-hidroxiesterico, apresentando
na sua constituio, poucos cidos gordos livres. A hidrogenao do leo de rcino pode
dar origem a uma variedade de leos de rcino hidrogenado.
Apresenta na sua constituio vrios grupos hidroxilo que lhe do carcter
hidrfilo, apresentando uma maior solubilidade que outros excipientes hidrfobos [48].
Tabela VII - Propriedades fsico-qumicas do leo de rcino hidrogenado.
Frmula emprica
C57O9H110
939,5
Intervalo de fuso
85 - 88C
ndice de acidez
25
ndice de hidroxilo
154 162
ndice de iodo
176 182
Solvel em acetona e clorofrmio,
Solubilidade
insolvel em gua
31
O leo de rcino hidrogenado utilizado na indstria farmacutica como agente de

libertao modificada, como agente espessante de formas farmacuticas, incluindo os
cremes e emulses ou ainda como lubrificante, evitando a aderncia aos punes das
mquinas de compresso [44].
A sua utilizao em formas farmacuticas orais (comprimidos ou cpsulas) pode
ter como objectivo a libertao modificada da substncia activa, pode tambm ser usado
como agente de revestimento [49, 50], ou por outro lado, como lubrificante [45].
Tabela VIII - Utilizao do leo de rcino hidrogenado.
Uso
Concentrao (%)
Agente de revestimento
5 - 20%
Agente de libertao modificada
5 - 10%
Lubrificante
0,1 - 2,0%
3.2 Mtodos
Os estudos de pr-formulao tm por objectivo estudar as diferentes matriasprimas a utilizar, optimizando aquelas que se ajustam melhor forma farmacutica
pretendida.
Estes estudos constituem uma das primeiras etapas do desenvolvimento de uma
forma farmacutica e definem-se como a avaliao das propriedades fsico-qumicas de
um determinado frmaco. Procede-se assim ao estudo de um conjunto de propriedades
do
frmaco
em
associao
com
os
excipientes
para
esclarecer
possveis
incompatibilidades.
3.2.1 Preparao das disperses slidas e das micropartculas

lipdicas
Na execuo do trabalho experimental foram preparadas disperses slidas de

ibuprofeno recorrendo ao mtodo de fuso como descrito a seguir:
32
Pesaram-se 80 g de excipiente e 40 g de ibuprofeno;
Fundiu-se o excipiente em placa de aquecimento;
Sob agitao constante, adicionou-se o ibuprofeno ao excipiente fundido;
Deixou-se solidificar a massa obtida e posteriormente procedeu-se sua

triturao.
As
micropartculas
de
ibuprofeno
foram
preparadas
pelo
mtodo
de
emulso/congelamento, segundo a metodologia descrita a seguir:
Fundiram-se 80 g de excipiente;
Adicionaram-se 40 g de Ibuprofeno mediante agitao at aspecto homogneo

(agitador magntico);
Aqueceu-se a mistura de 178,5 g de gua com 1,5 g de Tween 80 mesma

temperatura da fase oleosa;
Adicionou-se lentamente a fase aquosa fase oleosa mesma temperatura,

mediante agitao a 600 rpm, durante 5 min. (agitador em hlice), mantendo o
aquecimento;
Suspendeu-se o aquecimento e adicionou-se cerca de 500 ml de uma mistura

de gua:propilenoglicol (75:25) a 0C, mantendo a agitao de 600 rpm
durante 5min;
As micropartculas obtidas foram filtradas e lavadas com gua.
Foram tambm preparadas misturas fsicas de ibuprofeno com cada um dos

excipientes utilizados na preparao das disperses slidas e micropartculas lipdicas.
Devido ao aspecto fsico do lcool cetlico e do cido esterico (em escamas), fundiramse e trituraram-se previamente estes excipientes. Desta forma, foi possvel obter uma
verdadeira mistura fsica.
Para uma quantidade total de 120 g e respeitando a razo mssica de 1:2
relativamente quantidade de ibuprofeno e de cada um dos excipientes, procedeu-se
mistura fsica recorrendo Turbula, durante 15 minutos.
33
Figura 11 - Turbula modelo T2C System Schatz.
Mantendo a mesma razo de massas de ibuprofeno e de cada um dos

excipientes, conseguimos estabelecer uma comparao concreta relativamente s
possveis melhorias das propriedades fsicas e mecnicas das disperses slidas e das
micropartculas lipdicas de ibuprofeno relativamente s misturas fsicas.
3.2.2 Caracterizao das Disperses slidas e das Micropartculas

lipdicas
Os ps farmacuticos so constitudos por partculas slidas, livres, secas e mais

ou menos finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma certa
homogeneidade. Os granulados so grnulos slidos e secos formados por aglomerados
de partculas de p de resistncia suficiente para permitir as diversas manipulaes [3].
Apesar dos ps serem sistemas heterogneos complexos, constitudos por
partculas individuais de tamanhos e formas variadas com interstcios cheios de ar,
distribudos aleatoriamente, possvel caracteriz-los com vista sua possvel e
adequada utilizao na indstria.
superfcie de um slido existem foras moleculares atractivas que se
manifestam a distncias reduzidas e que no esto compensadas, dando origem
denominada energia livre de superfcie do slido, que responsvel pela interaco entre
partculas e entre as partculas e o ambiente que as rodeia [3]. Esta propriedade
fundamental para os fenmenos de adsoro, coeso e adeso, velocidade de
dissoluo ou cristalizao.
34
Desta forma, a atraco entre partculas semelhantes denomina-se coeso, sendo

que quando estas partculas se aproximam de outros tipos de partculas ou superfcies
slidas e so atradas para elas do origem a um fenmeno que se denomina adeso [3].
Estes fenmenos do origem a uma propriedade intrnseca dos ps a granel, ou seja, a
resistncia ao movimento individual das partculas quando submetidas a foras externas,
influenciando desta forma o escoamento, o movimento dos misturadores e at mesmo a
compresso para produo de comprimidos.
A resistncia ao movimento relativo das partculas pode ser afectada pela
electricidade esttica (depende do material envolvido e do tipo de movimento) e pela
presena de uma camada de gua adsorvida superfcie das partculas.
Desta forma, para analisar e avaliar as propriedades dos ps e granulados
necessrio avaliar as seguintes propriedades: ngulo de repouso, escoamento, volume
aparente
(ndice
de
Compressibilidade
Razo
de
Hausner),
caracterizao
granulomtrica por tamisao e perda de massa por secagem. Estes mtodos so

prticos, teis, reprodutveis, sensveis e tm a capacidade de fornecer resultados
pertinentes.
A estruturao do estudo foi feita da seguinte forma:
- Caracterizao do p de ibuprofeno e dos excipientes;
- Caracterizao das disperses slidas, micropartculas e misturas fsicas do
ibuprofeno com os diferentes excipientes;
- Enchimento das cpsulas com as disperses slidas e com as micropartculas;
- Avaliao da libertao do ibuprofeno a partir dos diferentes sistemas;
3.2.2.1 Velocidade de escoamento e ngulo de repouso
Velocidade de escoamento
Uma das propriedades que caracteriza a resistncia ao movimento das partculas
velocidade
de
escoamento.
escoamento
dos
ps
quase sempre
significativamente afectado por alteraes do tamanho das partculas, densidade, forma,

carga electrosttica e humidade adsorvida superfcie das partculas [3].
A alterao do tamanho das partculas e a juno de excipientes que incrementam
o escoamento so duas solues a que se pode recorrer como forma de aumentar o
escoamento de um p ou granulado.
35
Esta propriedade, no intrnseca do p, pode ser extremamente importante para

avaliar o escoamento do frmaco, as propriedades electrostticas ou, por exemplo,
determinar a fraco de mistura ideal de diferentes tamanhos do mesmo material para
obter um escoamento mximo [3].
Este mtodo traduz-se em fazer passar por um orifcio calibrado uma determinada
quantidade de p, misturas de ps ou granulado, durante um certo perodo de tempo. Na
prtica, a velocidade de escoamento atravs de um orifcio geralmente determinada em
termos de escoamento de massa por unidade de tempo a partir de um certo tipo de
recipiente (funil, cilindro, tremonha).
Existem parmetros que podem afectar as determinaes da velocidade de
escoamento, entre eles destacam-se, o dimetro e a forma do orifcio, a natureza do
material que constitui o recipiente, o dimetro e a altura do leito do p. Por estas razes
no existe uma escala geral com base na velocidade de escoamento atravs de um
orifcio, visto esta ser muito dependente do mtodo utilizado, sendo a comparao dos
resultados bastante difcil.
A Farmacopeia Portuguesa VIII, no 3. Suplemento, apresenta a monografia
Escoamento de Ps Escoamento atravs de um orifcio, onde so descritos todos os
aspectos a ter em considerao para a realizao do ensaio [51].
Para a realizao deste ensaio foi utilizado o aparelho de escoamento Granulate
Flow Tester, Erweka Type: GT/GTB.
Figura 12 - Aparelho de escoamento Granulate Flow Tester, Erweka Type: GT/GTB.
36
Para a realizao do ensaio necessrio adaptar uma ponteira a um cone

metlico que pode apresentar trs dimetros diferentes, ou seja, de 10, 15 e 25 mm. Este
aparelho possui tambm uma balana electrnica e um sistema de registo automtico.
Para a realizao deste ensaio foi utilizada a ponteira com um orifcio de 15 mm.
Foi pesada a amostra (50 g) e foi feito o ensaio em triplicado, sendo o resultado expresso
pela mdia dos valores obtidos.
ngulo de repouso
O ngulo de repouso e a sua medio contribui para a medio da resistncia que

as partculas opem ao movimento, exprimindo desta forma as frices interpartculas ou
a resistncia ao movimento ligado interaco entre as partculas.
Esta propriedade, que no uma propriedade intrnseca do p, permite
estabelecer de forma qualitativa os efeitos de coeso interna e de frico entre partculas
de um p ou misturas de ps quando submetidas a uma presso externa. Esta
propriedade sensvel s variaes do tamanho das partculas, distribuio do
tamanho das partculas e ao teor de humidade do p, sendo um mtodo simples e rpido
para detectar variaes entre lotes.
Quando um p ou granulado escoa livremente atravs de um orifcio sobre uma
superfcie plana, o material depositado forma uma pilha cnica, cujas dimenses esto
relacionadas com as propriedades de escoamento.
O ngulo da base do cone denomina-se ngulo de repouso () e depende
essencialmente da fora de frico () entre as partculas do p, podendo ser definido
pela seguinte equao:
tan = =
h
r
(Eq. 1)
sendo, h a altura do cone e r o raio do cone
Desta forma, o ngulo de repouso corresponde ao ngulo formado entre a base e

a superfcie lateral do cone. A altura em relao base do funil pode ser fixa e definida,
ou pode variar medida da formao do cone. A base pode ter dimetro fixo, ou variar o
dimetro do cone medida da sua formao.
37
Deve-se ter em conta que o grau de hidratao e as irregularidades nas partculas

que formam os ps influenciam o ngulo de repouso, aumentando o valor desta
propriedade.
Tabela IX - Escala geral da capacidade de escoamento com base no ngulo de repouso (Classificao de
Carr) [51].
Capacidade de escoamento
ngulo de repouso (graus)
Excelente
25-30
Boa
31-35
Aceitvel
36-40
Fraca
41-45
M (necessita de agitao ou vibrao)
46-55
Muito m
55-56
Pssima
>66
Da anlise desta tabela, conclui-se que o ngulo de repouso e o escoamento so

duas propriedades inversamente proporcionais.
A partir desta informao considera-se que um p ou granulado apresenta boas
propriedades de escoamento quando o valor do ngulo de repouso igual ou inferior a
30, sendo que um p que possua um ngulo de repouso de 40 apresenta um
escoamento difcil.
Na indstria farmacutica pode-se recorrer a alguns subterfgios para ultrapassar
a falta de escoamento de um p ou granulado, entre eles destacam-se: alterao do
tamanho das partculas, adio de promotores de fluxo como os agentes deslizantes
(estes excipientes diminuem as irregularidades superfcie das partculas, alojando-se
nos sulcos e fissuras das partculas devido ao seu tamanho).
Escoamento de Ps ngulo de Repouso, onde so descritos todos os aspectos a ter
em considerao para a realizao do ensaio [51].
Para a realizao deste ensaio utilizou-se o mesmo aparelho que foi utilizado para
determinar a velocidade de escoamento, ou seja, Granulate Flow Tester, Erweka Type:
GT/GTB. Da mesma forma, adaptou-se a ponteira de 15 mm ao cone metlico. Foi
pesada a amostra (50 g) e colocada no funil metlico que foi previamente adaptado ao
aparelho. O p escoou pelo orifcio do funil para uma plataforma suspensa com um raio
fixo formando-se um cone com um determinado ngulo.
38
Este ensaio foi executado em triplicado, sendo o resultado expresso pela mdia
dos valores obtidos.
3.2.2.2 Distribuio granulomtrica
A tamisao o mtodo utilizado para a classificao de ps e granulados em

funo da sua distribuio. Este mtodo um dos mtodos mais antigos de classificao
de ps e granulados.
A tamisao mecnica est principalmente adaptada para os casos onde a
maioria das partculas so de tamanho superior a cerca de 75 m.
Para a realizao da caracterizao granulomtrica so necessrios tamises,
sendo estes constitudos por uma rede de tecido com os seguintes dimetros de abertura
de malha: 1400, 1000, 710, 500, 355, 250, 180, 125 e 90 m.
A tenuidade dos ps determinada por tamisao definida em funo do ou dos
nmeros do ou dos tamises utilizados recorrendo seguinte classificao:
- P grosso no mnimo 95% do p passa atravs do tamis n 1400 e no mais
de 40% passa atravs do tamis n 355.
- P mediamente fino - no mnimo 95% do p passa atravs do tamis n 355 e
no mais de 40% passa atravs do tamis n 180.
- P fino - no mnimo 95% do p passa atravs do tamis n 180 e no mais de
40% passa atravs do tamis n 125.
- P muito fino - no mnimo 95% do p passa atravs do tamis n 125 e no mais
de 40% passa atravs do tamis n 90.

Estimativa da distribuio granulomtrica por tamisao analtica, onde so descritos
todos os aspectos a ter em considerao para a realizao do ensaio [51].
O ensaio foi realizado num aparelho automtico de tamisao a seco da marca
Retsh AS 200 Digit. Escolheram-se os tamises com o seguinte dimetro de abertura de
malha: 1000 m, 500 m, 355 m, 180 m, 125 m e 90 m. Estes foram previamente
tarados e devidamente empilhados numa coluna em que no cimo da coluna foi colocado
o tamis de dimetro de abertura de malha mais aberto e assim sucessivamente at ao
tamis de dimetro de malha mais apertado, finalizando com a base.
Seguidamente foi pesada a amostra, cerca de 50 g, e colocada no conjunto,
sendo este submetido a uma amplitude de vibrao de 2,0 mm, durante 1 ciclo de 5
39
minutos. No final deste ciclo, foi pesada a quantidade que ficou retida em cada tamis e na
base. Voltou-se a formar a coluna de tamises e procedeu-se a um novo ciclo de 5
minutos, pesando no final novamente o p retido em cada tamis e na base. De salientar
que o ponto final de tamisao atingido quando a variao em todos os tamises
inferior a 5% [51].
Figura 13 - Aparelho de tamisao Retsch Digit AS 200.
3.2.2.3 Volume aparente e Razo de Hausner
Existem trs tipos de cavidades que podem afectar a determinao precisa do

volume do p:
- Espaos abertos superfcie da partcula devido rugosidade da sua superfcie;
- Espaos fechados dentro da partcula, que no se encontram superfcie da
partcula;
- Espaos entre as partculas do material [3];
Desta forma, os espaos interpartculas e os espaos intrapartculas influenciam a
determinao precisa do volume que ocupa uma determinada massa de p. Perante este
facto podemos concluir que existem trs tipos de volumes associados a uma determinada
massa de p, ou seja, o Volume verdadeiro, o Volume da partcula e por ltimo o Volume
do granel [3]. O volume verdadeiro (Vv) definido como sendo o volume total das
partculas slidas excluindo-se todos os espaos superiores s dimenses moleculares,
possuindo cada substncia um valor caracterstico. O volume dos grnulos (Volume da
partcula - Vp) definido como o volume acumulado ocupado pelas partculas, incluindo o
40
volume intrapartcula e excluindo o interpartcula. Por ltimo, o volume do granel (Vg)

definido como o volume total ocupado pela massa do p quando submetida a um
determinado empacotamento [3].
O aparecimento do termo volume relativo surge quando se submete um
determinado p a uma mudana de volume e para isso necessrio ter em conta o
volume da amostra e o volume verdadeiro (Vv). O volume relativo definido como a
razo entre o volume v da amostra e o volume verdadeiro, tendendo para um medida
que o ar eliminado [3].
Perante a definio de diferentes tipos de volumes, surge tambm a definio de
diferentes tipos de densidades, a densidade verdadeira, a densidade do grnulo e a
densidade do granel. Desta forma, durante um processo de empacotamento, a densidade
relativa por definio tende para um, uma vez que os espaos interpartculas foram
sendo eliminados.
O volume aparente define-se assim como a soma do volume ocupado pelas
partculas de p com o volume de ar intersticial. Perante isto, podemos concluir que o
tamanho e a forma das partculas influenciam a sua determinao.
Para a medio do volume de uma determinada amostra existem vrios mtodos,
entre eles destacam-se, a difraco de raios-X, o picnmetro de hlio e por ltimo o
mtodo dos batimentos.
Este ensaio (monografia Volume Aparente da Farmacopeia Portuguesa VIII [52])
realizado com o recurso a um recipiente transparente, proveta graduada ou copo
graduado, medindo-se o volume ocupado por uma determinada quantidade de p.
Quanto maior for a variao do volume desta quantidade de p, em resultado do nmero
de batimentos a que est sujeito, maior ser a compresso do p ou granulado, sendo
esta variao directamente proporcional.
Neste trabalho foi utilizado o aparelho Electrolab EDT - 1020 Tap Density Tester
USP, para a determinao do volume aparente. O aparelho automtico, e a forma de
determinar o volume aparente, vm descritos na Farmacopeia Portuguesa VIII [52] e
consiste no seguinte:
- Sistema de compactao que provoca 25015 pancadas por minuto de 30,2mm
de altura e cujo suporte da proveta, com o seu dispositivo de fixao, tem uma massa de
4505g;
- Proveta de 250 ml graduada de 2 em 2 ml, cuja massa deve ser de 22040g;
41
Figura 14 - Aparelho Electolab EDT 1020 Tap Density Tester USP.
Na metodologia descrita pela monografia da Farmacopeia Portuguesa VIII, no 3

Suplemento sobre Escoamento de Ps ndice de Compressibilidade e Razo de
Hausner vem descrito que tem que ser introduzida numa proveta seca uma amostra de
100 g sem compactar [51]. Se a amostra tiver um peso inferior a 100 g, a toma dever
estar compreendida entre os 50 ml e os 250 ml, tendo em conta a toma de amostra em
termos da sua massa.
Neste trabalho a toma de amostra foi de 50 g para todos os casos. Seguidamente,
procedeu-se colocao da proveta no suporte e efectuou-se a leitura do volume
aparente no compactado, com uma aproximao de 1 ml. Submeteu-se assim a proveta
a 10, 500 e 1250 pancadas e leram-se os volumes aparentes correspondentes a V10,
V500, V1250, com uma aproximao de 1 ml. Se a diferena entre o V500 e o V1250 fosse
superior a 2ml deveriam ser efectuadas mais 1250 pancadas [52].
ndice de compressibilidade e Razo de Hausner
So duas propriedades que permitem avaliar a compressibilidade do ps, ou seja,

a facilidade de um material reduzir o seu volume quando submetido aco de uma fora
externa. Estes parmetros, permitem de uma forma indirecta, determinar as seguintes
propriedades: densidade aparente, forma e tamanho, superfcie especfica, humidade e
coeso.
O ensaio traduz-se em colocar uma determinada quantidade de p numa proveta
e determinar o volume aparente antes da compactao (Vo) e depois o volume final (Vf)
obtido aps a compactao do p at um volume constante.
Os valores do ndice de compressibilidade (IC) e da razo de Hausner (RH)
dependem da metodologia utilizada, ou seja, do dimetro da proveta utilizada, do nmero
42
de batimentos aplicados amostra, da massa da amostra e da rotao da amostra

durante a compactao [3].
IC = 100 x
RH =
(Vo Vf )
Vf
Vo
Vf
(Eq. 2)
(Eq. 3)
Encontram-se na literatura vrios ndices que permitem a previso da maior ou

menor facilidade de compresso de um p. Um IC menor do que 15% e uma RH menor
que 1,25 indicaro uma boa capacidade de compresso de um p [53].
O IC e a RH so tambm indicadores grosseiros das propriedades de escoamento
dos ps, classificando-os de acordo com a tabela referida anteriormente [51].
Tabela X - Escala da capacidade de escoamento.
ndice de
Capacidade de
compressibilidade (%)
escoamento
1-10
Excelente
1,00-1,11
11-15
Bom
1,12-1,18
16-20
Razovel
1,19-1,25
21-25
Aceitvel
1,26-1,34
26-31
Mau
1,35-1,45
32-37
Muito mau
1,46-1,59
>38
Pssimo
>1,60
Razo de Hausner
A partir dos valores encontrados de volume aparente podemos avaliar a

capacidade de compresso de um p ou granulado.
3.2.2.4 Anlise Microscpica
A forma e o tamanho das partculas slidas irregular e varivel, no existindo um

mtodo para definir em termos geomtricos uma partcula irregular.
43
A anlise microscpica o mtodo directo mais simples para a determinao do

tamanho das partculas de uma determinada forma farmacutica slida.
Este mtodo apresenta como limitaes o valor de resoluo das lentes (objectiva
e ocular) que constituem o microscpio e o facto dos contornos da partcula no serem
perfeitamente definidos se o tamanho desta for da ordem de grandeza do comprimento
de onda da fonte luminosa [3].
Um microscpico, dito normal, que utilize a luz branca, pode ser usado para medir
partculas cujas dimenses variem entre 0,4 e 150 m. J com um microscpio
constitudo por lentes especiais, e que utiliza a luz ultravioleta, o limite inferior de
dimenso de 0,1 m. Por ltimo, se utilizarmos um microscpio de iluminao de
contraste de fase, a gama de tamanhos determinados situa-se entre os 0,01 e os 0,2 m
[3].
As partculas a utilizar para efectuar esta medio devem situar-se num campo do
microscpio perfeitamente ao acaso [52]. O nmero de partculas a serem contadas deve
ser em nmero suficiente para que quando um nmero mais elevado considerado, no
altere o resultado encontrado.
As normas Britnicas (British Standard) referem o valor 625 como nmero de
partculas a serem consideradas, mas se a disperso for pequena, apenas 200 podem
ser suficientes.
Para a execuo deste ensaio, recorreu-se a um microscpio ptico, procedendose previamente calibrao da escala da ocular. Assim, quatro divises da escala da
ocular (gratcula calibrada) correspondem a uma diviso da escala da objectiva de 40x.
4 Divises da ocular 1 Diviso da objectiva

1 Diviso da objectiva - 0,01 mm
1 Diviso da ocular 0,0025 mm
Perante isto, e colocando uma lmina com uma determinada amostra podemos
calcular o tamanho das partculas que constituem a referida amostra. Os dimetros das
partculas colocadas numa lmina so medidos com a gratcula calibrada montada numa
das oculares do microscpio.
Na execuo prtica deste ensaio utilizou-se uma amostra de 100 partculas, num
campo ptico completamente aleatrio.
Esta metodologia susceptvel de alguma variao de operador para operador,
em resultado da fadiga dos mesmos. Outras tcnicas tm sido consideradas como sejam
as fotomicrografias, as projeces, a microscopia electrnica de varrimento, a tamisao,
44
a sedimentao, a adsoro, a condutividade elctrica, a permeametria e o desvio da

radiao luminosa e/ou os Raios X [3].
3.2.2.5 Determinao da Humidade
A avaliao do teor de humidade de especial importncia uma vez que existem

ps e/ou substncias activas que se deterioram por processos vrios entre os quais se
destaca a hidrlise [3]. Assim sendo, a humidade no poder, na grande maioria das
vezes, ultrapassar limites tolerveis.
Por vezes, a avaliao do teor de humidade pode ser fundamental para que se
possa determinar a percentagem de substncia activa.
Desta forma, um p deve apresentar um teor de humidade inferior a 8% [52].
Desta forma, condies anormais de conservao ou em comprovada falsificao por
humedecimento do p, a taxa de humidade eleva-se acentuadamente.
Esta propriedade pode ser estudada atravs da perda de massa quando
submetida a aquecimento, colocando 5 g de p numa cpsula em estufa a 100-105C,
at peso constante [3]. A diferena de peso obtida, referida a 100 g de p, indica a
percentagem de humidade.
Outro processo de determinao da humidade consiste no uso de um pequeno
sistema produzido por A/S N. Foss Electric (Copenhague), a que se d o nome de Infratester.
Desta forma, pesa-se uma determinada quantidade de amostra na balana do
prprio infra-tester e submete-se esta durante alguns minutos (o tempo necessrio oscila
entre 3 e 15 minutos) aco calorfica dos raios infravermelhos produzidos por uma
lmpada acoplada [3]. O teor de humidade determinado em percentagem, mediante
leitura directa no aparelho.
Em termos prticos, foi utilizado o aparelho AND Infrared Moisture Determination
Balance AD 4713. A toma de amostra foi em todos os casos de 1 g, aquecendo-se a
uma temperatura de 50C durante 10 minutos.
45
Figura 15 - Infra-tester AND Infrared Moisture Determination Balance AD 4713.
3.2.2.6. Doseamento do Ibuprofeno por espectrofotometria ultravioleta
Para dosear o ibuprofeno existente nas formas farmacuticas preparadas

(Disperses slidas e Micropartculas lipdicas) utilizamos a espectrofotometria UV-Vis.
Este mtodo analtico, como todos os outros, teve de ser validado para poder gerar
resultados fiveis e seguros. Para tal foi utilizado um espectrofotmetro UV-Vis JASCO
V-650, Japo. As leituras de absorvncia foram realizadas a 272 nm.
Figura 16 - Espectrofotmetro UV-Vis JASCO V-650.
46
A validao de um determinado mtodo analtico assegura que este mtodo

exacto, especfico, preciso, reprodutvel e robusto, na gama de concentraes em que o
composto analisado. Assim sendo, a validao de um mtodo analtico a
comprovao formal e sistemtica de que um processo de fabrico e anlise de um
produto, decorre tal como o previsto, ao fixar os mtodos de produo e controlo. Geramse assim, evidncias documentais de que um determinado processo origina, de uma
forma homognea e reprodutvel, um produto que cumpre as especificaes previamente
estabelecidas.
As especificaes para a validao dos mtodos analticos foram harmonizadas
pela ICH atravs da norma Validation of analytical procedures: Definitions and
Terminology [55]. Esta norma apresenta os parmetros exigidos para validar um
determinado mtodo, partindo-se do princpio que para cada mtodo analtico existe um
conjunto de parmetros a validar.
Desta forma, para efectuar a validao do mtodo de doseamento do ibuprofeno
por espectrofotometria de UV-Vis procedeu-se ao estudo da exactido, preciso,
especificidade, linearidade e amplitude.
A tabela que se segue elucida para os parmetros que so necessrios avaliar
para a validao de um mtodo analtico.
Tabela XI - Parmetros necessrios para a validao de um mtodo analtico.
Caractersticas
Identificao
Impurezas
Doseamento
Quantificao
Limite
Repetibilidade
Preciso Intermdia
+ (1)
+ (1)
Especificidade (2)
Limite de Deteco
- (3)
Limite de Quantificao
Linearidade
Amplitude
Exactido
Preciso
- Caracterstica geralmente no avaliada;

+ Caracterstica geralmente avaliada;
47
(1) Nos casos em que a reprodutibilidade realizada, a preciso intermdia no

necessria;
(2) A falta de especificidade de um mtodo pode ser compensada por outros
procedimentos analticos;
(3) Pode ser necessrio em alguns casos;
Exactido
A exactido um parmetro da validao que avalia a aproximao do ou dos

resultados analticos obtidos relativamente a um valor dito de referncia ou valor
verdadeiro.
Desta forma, foram preparadas 5 solues padro de ibuprofeno com nas
seguintes percentagens: 120%, 100%, 80%, 60% e 40%. Ou seja, estas solues foram
preparadas da seguinte maneira:
120% - 30 mg de ibuprofeno/ clorofrmio q.b.p. para 50 ml

100% - 25 mg de ibuprofeno / clorofrmio q.b.p. para 5 0ml
80% - 20 mg de ibuprofeno / clorofrmio q.b.p. para 50 ml
Depois de preparadas as solues padro, procedeu-se leitura dos respectivos

valores de absorvncia.
Desta forma, a exactido avaliada pela percentagem de recuperao do analito
na amostra. A recuperao mdia deve ser de 100 2%.
Preciso
A preciso de um determinado mtodo analtico medida pela aproximao entre

si de n medidas sucessivas. De uma forma mais simples, podemos definir a preciso de
um mtodo analtico, como a avaliao do grau de desvio existente numa srie de
medies obtidas a partir de diversas amostras colhidas numa amostra homognea de
produto.
Este parmetro normalmente indicado pelo desvio-padro ou pelo intervalo de
confiana.
48
Para avaliar correctamente a preciso de um mtodo necessrio proceder

avaliao
de
trs
parmetros:
repetibilidade,
preciso
intermdia
reprodutibilidade. Na realidade, o estudo da preciso de um mtodo analtico engloba a

avaliao destes 3 parmetros.
A repetibilidade consiste na preciso obtida nas mesmas condies operatrias,
num intervalo de tempo curto. Para este estudo deve-se efectuar no mnimo 9
determinaes, 3 concentraes e 3 rplicas ou ento 6 determinaes a 100% da
concentrao teste. Refere-se assim preciso quando a anlise efectuada no mesmo
laboratrio, por um mesmo analista, usando um mesmo equipamento, num curto espao
de tempo.
A preciso intermdia expressa as variaes obtidas na sequncia de
determinaes efectuadas por diferentes analistas, em diferentes dias e com diferente
equipamento. Este parmetro reflecte a preciso dos resultados obtidos no mesmo
laboratrio ao longo de semanas, reflectindo a impreciso que resulta de diferentes
analistas, diferentes aparelhos, padres e reagentes.
Por ltimo, a reprodutibilidade a preciso calculada em diferentes laboratrios,
demonstrando a concordncia dos valores inter-laboratoriais com diferentes analistas,
equipamentos, etc.
Para avaliar a preciso deste mtodo de doseamento do ibuprofeno procedeu-se
somente ao estudo da repetibilidade, sendo efectuadas 6 determinaes da absorvncia
da soluo padro de ibuprofeno com uma concentrao de 100%.
Especificidade
A especificidade a capacidade de avaliar o analito na presena de outros

componentes cuja existncia esperada, como sejam, impurezas, produtos de
degradao, excipientes, etc. De uma forma simples, a especificidade avalia se o mtodo
responde a um s analito.
Para avaliar a especificidade foram analisadas solues padro de ibuprofeno na
presena de cada um dos excipientes utilizados. Desta forma, procedeu-se preparao
de solues de ibuprofeno com cada um dos excipientes (50mg) em 50ml de
clorofrmio para verificar se havia interferncia na absorvncia.
Linearidade
49
A linearidade de um mtodo analtico a capacidade de um mtodo (dentro de

limites bem determinados) originar resultados directamente proporcionais concentrao
(ou quantidade) de analito na amostra. Ou seja, deve existir correlao linear entre os
resultados de absorvncia e a concentrao de analito nas amostras.
Para este parmetro devem ser analisadas 5 concentraes padro de ibuprofeno
com concentraes de analito situadas entre 50 e 120%, devendo obter-se um
coeficiente de determinao (R2) > 0,999 [56].
Desta forma foram preparadas 5 solues padro de ibuprofeno nas percentagens
de 120%, 100%, 80%, 60% e 40%, como descrito anteriormente. Depois de preparadas
cada uma destas solues padro, procedeu-se leitura dos respectivos valores de
absorvncia a 272 nm.
Procedeu-se representao grfica dos valores de absorvncia medidos em
funo das diferentes concentraes de ibuprofeno, traando desta forma a curva de
calibrao.
Amplitude
A amplitude de um mtodo analtico o intervalo entre a maior e a menor

concentrao (ou quantidade) de analito na amostra para o qual se demonstrou que a
tcnica analtica apresenta nveis adequados de preciso, exactido e linearidade.
Doseamento do ibuprofeno
Com o objectivo de quantificar o ibuprofeno presente nas disperses slidas e nas
micropartculas preparadas com os diferentes excipientes procedeu-se pesagem de 75
mg de cada uma das amostras, transferindo para bales de 50 ml. Adicionou-se cerca de
45 ml clorofrmio e agitou-se em ultra-sons at dissolver. Em seguida, perfez-se o
volume at 50 ml com clorofrmio. Seguidamente, procedeu-se ao doseamento da
concentrao de ibuprofeno por espectrofotometria de UV a 272 nm.
3.2.2.7 Estabilidade do ibuprofeno
A estabilidade de produtos farmacuticos pode ser definida como sendo a

capacidade de uma dada formulao, acondicionada numa determinada embalagem
50
(primria ou secundria), de manter intactas as suas propriedades fsicas, qumicas,

microbiolgicas e biolgicas, teraputicas, toxicolgicas, etc [57]. Sendo assim, os
estudos de estabilidade devem abranger, todos os aspectos ou caractersticas que
possam afectar no s a estabilidade qumica ou fsica, como tambm a estabilidade
biofarmacutica, microbiolgica e toxicolgica [58].
Um medicamento considerado estvel para determinadas condies de
composio, de fabrico, de acondicionamento e de conservao, quando no apresente
alteraes dos caracteres organolpticos, o teor de substncia activa doseada no estado
puro apresente um valor de 90% do valor declarado (reclamado no rtulo) e a diminuio
de substncia activa no origine produtos de degradao txicos, nem que haja
alteraes fsicas que tornem a preparao farmacutica inaplicvel [53].
Os ensaios de estabilidade so procedimentos efectuados com uma certa
frequncia em substncias medicamentosas e nos produtos que as contm. Estes testes,
efectuam-se em todas as fases de desenvolvimento de um produto farmacutico [59].
A demonstrao de estabilidade de uma preparao farmacutica, constitui um
dos muitos requisitos que deve obedecer uma forma farmacutica como forma de
garantia de qualidade, segurana e/ou eficcia [58]. A monitorizao da estabilidade de
medicamentos assim um dos mtodos mais eficazes para a avaliao, previso e
preveno de problemas relacionados com a qualidade do produto durante o seu tempo
de validade.
Por outro lado, os ensaios de estabilidade so igualmente importantes, para
assegurar que os produtos farmacuticos mantm a sua actividade, no mnimo durante o
seu prazo de validade, perodo em que os produtos esto no mercado disponveis ao
consumidor [60]. um mtodo mais eficaz para a avaliao, previso e preveno de
problemas relacionados com a qualidade do medicamento durante o seu tempo de
validade. Estes estudos tm por objectivo fundamental a determinao do prazo de
validade do produto e adequar a rotulagem do produto de acordo com os requisitos
nacionais e regionais como forma de maximizar a conservao do mesmo.
A estabilidade de uma forma farmacutica importante no s para a segurana
do doente, como tambm como imperativo e obrigao legal (identidade da substncia
activa, potncia, pureza e qualidade do medicamento) e por fim por motivos econmicos.
A caracterizao da estabilidade de um medicamento est assim bastante legislada,
regulamentada e harmonizada, sendo que um frmaco considerado adulterado se no
reunir as caractersticas de qualidade e pureza descritas na sua monografia.
51
A comercializao de um medicamento com problemas de estabilidade uma m

poltica para o fabricante, sendo que a reformulao de um medicamento comercializado
instvel leva a perdas financeiras elevadas.
Os resultados dos ensaios de estabilidade so apresentados s autoridades
competentes quando se trata de um novo frmaco, produto acabado no contentor em que
o medicamento vai ser comercializado e se for para ser reconstrudo no momento da
dispensa deve ser apresentado um estudo de estabilidade da soluo a preparar [59].
Existem vrias estratgias para aumentar a estabilidade de uma determinada
substncia activa contida numa forma farmacutica. Algumas inovaes na forma de
administrao dos frmacos incluem os pr-frmacos, a preparao de lipossomas e de
micropatculas, entre outros.
Com a finalidade de avaliar a estabilidade do ibuprofeno nas disperses slidas e
nas micropartculas, foram armazenadas amostras temperatura ambiente e em estufa a
40C 2C [61]. Ao fim de 30 e de 60 dias foi doseado o teor de ibuprofeno nas
diferentes amostras por espectrofotometria de UV-Vis, nas condies descritas
anteriormente.
3.2.3 Preparao das Cpsulas

Para a preparao das cpsulas foram utilizadas as seguintes cpsulas:
Cpsulas N. 0 branco opaco (Lote n. 9328900023, Guinama, Espanha)
52
Para o enchimento destas cpsulas utilizou-se o equipamento ilustrado na

seguinte figura:
Figura 17 - Equipamento usado no enchimento das cpsulas N.0.
A utilizao deste equipamento prende-se com o facto de a quantidade de p ser

reduzida e tambm pela razo de que eram necessrias poucas cpsulas para proceder
aos estudos dos diferentes sistemas produzidos. Foram preparadas cpsulas das
diferentes disperses slidas, micropartculas e misturas fsicas produzidas. Com
objectivo de comparar os perfis de dissoluo obtidos, prepararam-se tambm cpsulas
s com ibuprofeno e com Ibuprofeno DC85.
Figura 18 - Enchimento de cpsulas.
As cpsulas foram armazenadas e conservadas em recipiente de plstico.
53
Para o enchimento das cpsulas utilizaram-se as seguintes amostras:
Disperso Slida de Ibuprofeno e lcool Cetlico.
Disperso Slida de Ibuprofeno e cido Esterico.
Disperso Slida de Ibuprofeno e leo de Rcino Hidrogenado.
Micropartculas de Ibuprofeno e lcool Cetlico.
Micropartculas de Ibuprofeno e cido Esterico.
Micropartculas de Ibuprofeno e leo de Rcino Hidrogenado.
Misturas fsicas de Ibuprofeno e lcool Cetlico.
Misturas fsicas de Ibuprofeno e cido Esterico.
Misturas fsicas de Ibuprofeno e leo de Rcino Hidrogenado.
Ibuprofeno DC85.
Ibuprofeno.
3.2.4 Caracterizao das cpsulas
3.2.4.1 Uniformidade de Massa

Na prtica impossvel produzir cpsulas com igual massa, sendo que a
farmacopeia estipula variaes limite na massa. A Farmacopeia Portuguesa VIII
apresenta a monografia:
UNIFORMIDADE
DE
MASSA DAS
PREPARAES
APRESENTADAS EM FORMAS FARMACUTICAS UNITRIAS.

Pesam-se individualmente 20 unidades retiradas ao acaso e determina-se a
massa mdia. No mais de 2 unidades podero diferir da massa mdia encontrada em
percentagem superior da tabela abaixo indicada e em nenhum caso poder a diferena
exceder o dobro dessa percentagem [52].
A farmacopeia portuguesa refere que no caso das cpsulas, deve-se proceder da
seguinte forma, pesar uma cpsula cheia e sem perder qualquer fragmento da cpsula
deve-se extrair a totalidade do contedo da mesma. Se necessrio, e para as cpsulas
de invlucro mole, lavar com solvente e deixar secar. Procede-se pesagem do invlucro
e calcula-se a massa por diferena. Esta operao deve ser repetida para 19 cpsulas.
54
Tabela XII - Desvios limite em percentagem da massa mdia para o ensaio de uniformidade de massa de
cpsulas, granulados no revestidos e ps (em formas unitrias)(FPVIII).
Forma Farmacutica
Cpsulas, granulados no
revestidos e ps
Desvios limite em
Massa mdia
percentagem mdia
Menos de 300mg
10
300mg ou mais
7,5
(em formas unitrias)
3.2.5 Libertao/dissoluo in vitro

Ensaios de dissoluo de formas farmacuticas slidas
Os ensaios de dissoluo so largamente utilizados tanto pela indstria

farmacutica como pelas agncias regulamentadoras como forma de avaliar a qualidade
das formas farmacuticas.
A dissoluo de um frmaco controlada por vrias propriedades fsico-qumicas,
incluindo a forma qumica, a forma do cristal, o tamanho das partculas, a solubilidade, a
superfcie e a molhabilidade [3]. Desta forma, os ensaios de dissoluo ajudam a
identificar reas potenciais onde podem surgir problemas com a biodisponibilidade do
frmaco. Se existir alguma interaco que afecte a taxa de dissoluo, pode influenciar a
biodisponibilidade.
de salientar que este ensaio est a substituir os ensaios de desagregao uma
vez que fornecem mais informao e assumem mais importncia quando as substncias
activas so pouco solveis em gua.
Estes ensaios so indicadores da consistncia fsica dos produtos, sendo que um
resultado fora da especificao indica que as matrias-primas, a formulao ou o
processo de fabrico no cumprem o inicialmente previsto. Os ensaios de dissoluo no
so somente utilizados para controlo de processo de fabrico de uma forma farmacutica,
mas
tambm
para
obter
informao
sobre
uniformidade,
reprodutibilidade,
desenvolvimento galnico (encontrar a melhor formulao) e a comparao do perfil de

dissoluo de novas formas farmacuticas [3].
Em qualquer estudo de pr-formulao, os ensaios de dissoluo so
fundamentais, sendo que se no ocorrer dissoluo num tempo pr-determinado ter de
ocorrer uma reformulao da formulao.
55
A equao de NOYES-WHITNEY modificada explica a dissoluo de uma

substncia slida num solvente lquido com o qual no reage, permitindo, de forma fcil,
perceber algumas dessas variveis.
dC
= AS (Cs C )
dt
(Eq. 4)
Na equao, dC/dt corresponde velocidade de dissoluo, A uma constante

que depende da agitao do solvente, do volume de lquido e do coeficiente de difuso
do frmaco a dissolver, S a rea do slido, Cs a sua concentrao na zona de difuso
que rodeia a parte no dissolvida, C a concentrao da substncia no solvente e t o
tempo. Desta forma, a velocidade de dissoluo poder ser aumentada elevando a
agitao e o volume, fazendo variar a natureza e o pH do lquido de dissoluo, entre
outras.
No 7 suplemento da Farmacopeia Portuguesa VIII, descreve-se a monografia
ENSAIO DE DISSOLUO DAS FORMAS SLIDAS, apresentando vrios aparelhos, o
mtodo, a amostragem e a avaliao [54].
Desta forma, no caso de estarmos perante formas farmacuticas slidas deve-se
utilizar um aparelho com p giratria, ou aparelho com cesto de rede ou em casos
especiais necessrio utilizar o aparelho de fluxo contnuo.
O aparelho utilizado para a realizao deste ensaio da marca SOTAX AT7
constitudo por:
- Banho de gua com capacidade para 7 copos;
- Possui um termstato e resistncia para aquecimento e controlo da temperatura
do banho;
- A base do aparelho tem capacidade de adaptao de 7 hastes ps
misturadoras ou cestos;
- Possibilidade de regulao do nmero de rotaes por minuto das ps
misturadoras (25 a 200rpm);
56
Figura 19 - Aparelho para realizao do ensaio de dissoluo SOTAX AT7.
Quando estamos perante substncias activas solveis em gua, podemos

verificar que os ensaios de degradao fornecem informao sobre a dissoluo uma vez
que a degradao o factor limitante do ensaio. Na presena de formas farmacuticas
de libertao modificada, os ensaios de dissoluo so fundamentais para uma correcta
avaliao da cedncia e velocidade de dissoluo da substncia activa em meio aquoso.
A monografia referente ao ensaio de dissoluo faz referncia no s ao aparelho
a utilizar, como composio e ao volume do lquido de dissoluo, velocidade de
agitao do meio, temperatura do meio e quantidade de substncia activa que deve
dissolver ao fim de um determinado tempo. Assim, a farmacopeia estabelece a forma de
executar o ensaio, pormenorizando cada um dos factores referidos anteriormente,
abordando tambm o mtodo de doseamento da substncia activa, para cada caso os
limites de aceitao, estabelecendo a quantidade de frmaco que se deve dissolver ao
fim de um determinado tempo.
Para formas farmacuticas de libertao imediata, o ensaio de dissoluo
realizado num curto espao de tempo, geralmente com dois tempos de leitura, podendo
existir um desvio de 2%. No caso de formas farmacuticas de libertao modificada, as
monografias geralmente referem trs tempos de leitura expressos em horas com uma
tolerncia de 2% do tempo estabelecido.
A utilizao da gua como meio de dissoluo tem vindo a ser revista, uma vez
que a gua tem uma capacidade tampo do meio diminuda, alterando-se muitas vezes o
pH medida que a substncia activa se vai dissolvendo. tambm de salientar que a
gua no representativa do ambiente gastrintestinal, tentando-se estudar o melhor meio
de dissoluo com determinados valores de pH que conduziro a perfis de dissoluo o
mais idnticos possveis da realidade.
A amostragem deve ser efectuada entre a superfcie do lquido e o cimo da p ou
do cesto e a pelo menos 10 mm da parede do recipiente ou copo. O volume retirado deve
57
ser compensado por adio de igual volume de meio de dissoluo. Depois de retirada a
respectiva amostra deve-se proceder filtrao das mesmas e dosear de imediato a
substncia activa. No entanto, pode-se recorrer a um sistema de amostragem
automtico, acoplando ao aparelho de dissoluo uma bomba peristltica que bombeia a
amostra para o sistema de doseamento da substncia activa (geralmente um
espectrofotmetro) em intervalos de tempo definidos.
Foram realizados ensaios de dissoluo das cpsulas contendo as disperses

slidas, as micropartculas, o ibuprofeno e o ibuprofeno DC65.
Condies experimentais do ensaio de dissoluo realizado:

- Aparelho de dissoluo SOTAX AT7;
- Utilizao de 3 copos para a execuo do ensaio em triplicado de cada amostra;
- Utilizao de cestos para a introduo das cpsulas;
- Rotao de 100 rpm;
- Temperatura de banho 37 0,5C;
- Lquido de dissoluo soluo tampo fosfato pH 7,4 (FPVIII);
- Volume de lquido de dissoluo - 500 ml;
- Volume de recolha 10,0 ml;
- Tempos de recolha 30, 60, 120, 240, 360, 600 minutos;
De forma a avaliar a interferncia da absorvncia das cpsulas vazias a 272 nm

fez-se tambm um ensaio de dissoluo destas nas mesmas condies descritas
anteriormente. Fizeram-se as recolhas nos tempos previamente definidos e procedeu-se
s leituras das absorvncias.
3.2.5.1 Doseamento do Ibuprofeno por espectrofotometria UltraVioleta
Na sequncia do ensaio de dissoluo surge a necessidade de quantificar o

frmaco dissolvido no lquido de dissoluo. Para a determinao da concentrao do
ibuprofeno dissolvido escolheu-se como mtodo analtico a espectrofotometria ultravioleta.
Desta forma, teve que se proceder validao deste mtodo analtico como forma
de assegurar a qualidade e a fiabilidade dos resultados.
58
Foi utilizado um espectrofotmetro UV-Vis JASCO V-650, Japo. Antes de

proceder leitura das amostras recolhidas do ensaio de dissoluo, as amostras foram
filtradas, para eliminar possveis interferncias, como slidos no dissolvidos. As leituras
das absorvncias foram realizadas a 272 nm.
Para efectuar a validao do mtodo de doseamento do ibuprofeno por
espectrofotometria UV procedeu-se ao estudo da exactido, preciso, especificidade,
linearidade e amplitude.
Exactido
Foram preparadas 5 solues padro de ibuprofeno com as seguintes

percentagens 120%, 100%, 80%, 60% e 40%. Estas solues foram preparadas da
seguinte maneira:
120% - 24 mg de ibuprofeno/sol. tampo fosfato pH 7,4 q.b.p. para 100ml

100% - 20 mg de ibuprofeno / sol. tampo fosfato pH 7,4 q.b.p. para 100ml
Depois de preparadas cada uma destas solues padro, procedeu-se leitura

dos respectivos valores de absorvncia. Desta forma a exactido foi avaliada pela
percentagem de recuperao do analito na amostra. A recuperao mdia deve ser de
100 2%.
Preciso
Para avaliar a preciso deste mtodo de doseamento do ibuprofeno procedeu-se

somente ao estudo da repetibilidade, sendo efectuadas 6 determinaes da absorvncia
da soluo padro de ibuprofeno em soluo tampo pH 7,4 com uma concentrao de
100%.
Especificidade
Com o propsito de avaliar a interferncia dos excipientes na absorvncia, ou

seja, com o intuito de verificar a especificidade verificando se os excipientes absorviam a
59
272nm provocando algum tipo de incremento na medida foram preparadas solues

contendo 300 mg de disperso slida somente com excipiente em bales volumtricos de
100 ml de soluo tampo fosfato pH=7,4.
Linearidade
Foram preparadas 5 solues padro de ibuprofeno em soluo tampo pH 7,4,

com as seguintes percentagens 120%, 100%, 80%, 60% e 40%, como descrito
anteriormente.
Depois de preparadas cada uma destas solues padro procedeu-se leitura

dos respectivos valores de absorvncia a 272 nm.
Procedeu-se posteriori representao grfica dos valores de absorvncia
medidos em funo das diferentes concentraes de ibuprofeno, traando desta forma a
curva de calibrao.
Amplitude
A amplitude de um mtodo analtico o intervalo entre a maior e a menor

concentrao (ou quantidade) de analito na amostra para o qual se demonstrou que a
tcnica analtica apresenta nveis adequados de preciso, exactido e linearidade.
60
4. Resultados
4.1 Caracterizao do frmaco
Antes de se proceder ao desenvolvimento de diferentes sistemas contendo

ibuprofeno, efectuou-se a caracterizao das partculas de p, tanto ao nvel das suas
propriedades fsicas como mecnicas. Desta forma, podemos comparar as alteraes
produzidas com os sistemas contendo ibuprofeno utilizando diferentes excipientes.

Determinao do ngulo de repouso e velocidade de escoamento
Foram realizados os ensaios com o funil com um orifcio de dimetro de 15 mm,

sendo que para cada ensaio foram realizadas trs determinaes, com uma massa de
50g.
O p de ibuprofeno quando sujeito ao ensaio de escoamento no apresentou
escoamento. Consequentemente, o ngulo de repouso deste mesmo p no pde ser
avaliado. As partculas do p aderiram s paredes do funil e no escoaram.
Determinao do volume aparente
Na tabela seguinte so apresentados os valores mdios dos trs ensaios

realizados.
Tabela XIII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do Ibuprofeno.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,63
110,00
98,33
82,00
80,00
27,18
1,37
DP
0,58
6,24
2,89
2,00
2,00
2,37
0,05
ndice de Compressibilidade (IC), Razo de Hausner (RH)

Dado que o IC apresentou um valor superior a 15% e a RH superior a 1,25 podese antever que o ibuprofeno ser dificilmente compressvel. Os resultados do ndice de
Compressibilidade e da Razo de Hausner levam-nos tambm a concluir que o p de
61
ibuprofeno apresenta ms caractersticas de escoamento. Esta concluso tambm

reforada pelo facto do ibuprofeno no apresentar capacidade de escoamento.
Distribuio Granulomtrica
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na tabela XIV.

Tabela XIV Distribuio granulomtrica do ibuprofeno.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
0,00
0,16
1,80
11,88
43,92
21,44
19,84
A partir da tabela podemos verificar que a maioria das partculas que constituem o
p de ibuprofeno tem um tamanho superior a 125m (57,76%). Podemos tambm
verificar que grande parte do p, cerca de 21,44%, apresenta um tamanho de partcula
inferior a 125m mas superior a 90m. de salientar que cerca de 19,84% do p
apresenta-se com um tamanho de partcula inferior a 90m. O p de ibuprofeno
apresenta alguma tenuidade, com aderncia s malhas e s paredes dos tamises.
Anlise Microscpica
No grfico seguinte so apresentados os valores do dimetro das partculas por

anlise microscpica.
62
Figura 20 Anlise microscpica do dimetro das partculas do p de Ibuprofeno.
De acordo com o resultado do ensaio da anlise microscpica verifica-se

verifica
que o p
de
e ibuprofeno apresenta um dimetro mdio da grande maioria das partculas inferior a
2,5 m.
m. desta forma um p bastante fino.
Determinao da humidade
O ibuprofeno apresenta um valor de humidade de 0,3%. O estado fsico depois de

submetido ao ensaio de humidade por Infratester slido.
4.1.2 Discusso
Verifica-se
se que o p de ibuprofeno no apresenta qualquer escoamento,
escoamento devido s
finas partculas aderirem s paredes do funil.
As partculas que constituem este p apresentam uma tenuidade correspondente
a p fino, sendo que a maior percentagem, 43,92% apresenta um dimetro inferior a
180m
m e superior a 125m.
125 m. de salientar que 41,28% das partculas que constituem
este p apresenta um dimetro inferior
inf
a 125m.
De acordo com os resultados do ndice de Compressibilidade e da Razo de
Hausner, podemos concluir que o p de ibuprofeno apresenta ms caractersticas de
compressibilidade e escoamento.
63
4.2 Caracterizao das Disperses Slidas
Um dos sistemas desenvolvido para melhorar as caractersticas do ibuprofeno

consistiu na preparao de disperses slidas, usando como excipientes o lcool cetlico,
o cido esterico e o leo de rcino hidrogenado.
Inicialmente foram testadas as caractersticas fsicas e mecnicas apenas dos
excipientes. Posteriormente, foram analisadas as propriedades fsicas e mecnicas
destas disperses slidas do ibuprofeno nos vrios excipientes.
Dado que o lcool cetlico e o cido esterico se apresentavam sob a forma de
escamas, estes excipientes foram previamente fundidos e pulverizados antes de se
efectuarem os respectivos ensaios de caracterizao.
4.2.1 Caracterizao dos excipientes
a) lcool cetlico
Funil de 15 mm: = 43,7 (DP=0,95) e v = 5,2 s/50g (DP=0);

b) cido esterico
Funil de 15 mm: = 44,2 (DP=0,92) e v = 6,2 s/50g (DP=0,20);

c) leo de rcino hidrogenado
Uma vez que todos os excipientes apresentam um ngulo de repouso superior a

40, podemos afirmar que apresentam caractersticas de escoamento fracas.
64
Nas tabelas seguintes so apresentados os valores dos ensaios realizados com

os trs excipientes.
Tabela XV Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do lcool cetlico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,22
111,67
104,33
98,00
97,67
12,54
1,14
DP
0,14
0,58
0,58
1,00
0,58
0,84
0,01
Tabela XVI Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do cido esterico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,09
102,33
95,67
88,67
88,00
14,01
1,16
DP
0,08
1,15
1,15
0,58
1,00
0,50
0,01
Tabela XVII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do leo de rcino hidrogenado.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,16
97,33
89,67
83,67
83,33
14,36
1,17
DP
0,21
2,08
1,53
0,58
0,58
1,50
0,02
Dado que em todos os casos o IC apresentou valores inferiores a 15% e a RH

menores que 1,25 pode-se antever que estes excipientes apresentaro boas
caractersticas de compressibilidade. Da mesma forma, e de acordo com estes valores,
estes excipientes apresentam capacidade de escoamento, embora fraca.
Os valores de distribuio granulomtrica dos excipientes esto apresentados nas

tabelas que se seguem.
65
Tabela XVIII Distribuio granulomtrica do lcool cetlico.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
32,60
30,12
12,12
14,62
7,68
1,40
1,54
A grande maioria das partculas (cerca de 62,72%) que constituem o lcool

cetlico apresenta um tamanho superior a 500m.
Tabela XIX Distribuio granulomtrica do cido esterico.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
37,52
23,54
9,54
14,40
10,82
1,66
0,86
O cido esterico apresenta a maior parte das partculas (61,06%) com um

tamanho superior a 500m.
Tabela XX Distribuio granulomtrica do leo de rcino hidrogenado.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
42,26
22,58
8,48
12,26
6,56
3,54
4,32
O leo de rcino hidrogenado apresenta 42,26% de partculas com um tamanho

superior a 1 mm.
66
Anlise Microscpica
Nos grficos seguintes

seguinte so
o apresentados os valores do dimetro das partculas
dos vrios excipientes por anlise microscpica.
lcool Cetlico
40
N de partculas
30
20
10
>25
22,5-25
20-22,5
17,5-20
15-17,5
12,5-15
10-12,5
7,5-10
5,0-7,5
2,5-5,0
0-2,5
Dimetro (m)
Figura 21 Anlise microscpica do dimetro das partculas do lcool cetlico.
cido Esterico
20
18
16
N de partculas
14
12
10
8
6
4
2
>25
22,5-25
20-22,5
17,5-20
15-17,5
12,5-15
10-12,5
7,5-10
5,0-7,5
2,5-5,0
0-2,5
Dimetro (m)
Figura 22 Anlise microscpica do dimetro das partculas do cido esterico.
67
leo de Rcino Hidrogenado

50
N de partculas
40
30
20
10
>25
22,5-25
20-22,5
17,5-20
15-17,5
12,5-15
10-12,5
7,5-10
5,0-7,5
2,5-5,0
0-2,5
Dimetro (m)
Figura 23 Anlise microscpica do dimetro das partculas de leo de rcino hidrogenado.
Em todos os casos, a anlise microscpica demonstra uma maior quantidade de

partcula de tamanho inferior a 12,5 m.
Os resultados da avaliao da humidade foram os seguintes:

- O lcool cetlico apresentou
apresent um valor de humidade de 0,26%.
0,26
A amostra fundiu
durante o ensaio;
- O cido esterico apresentou
apresent
um valor de humidade de 0,49%.
0,49
A amostra
manteve o estado slido aps a realizao do ensaio de determinao da humidade;
humidade
- O leo de rcino hidrogenado apresentou um valor de humidade de 0,31%.
0,31
A
amostra fundiu durante o ensaio.
4.2.1.2 Discusso
Na tabela XXI esto representados a velocidade de escoamento e o ngulo de

repouso das vrias matrias-primas
matrias
utilizadas.
68
Tabela XXI Comparao das velocidades de escoamento e ngulo de repouso das diferentes matriasmatrias
primas utilizadas.
Ibuprofeno
lcool
lcool cetlico
cido
cido esterico
leo
leo de rcino hidrogenado
Velocidade de
Escoamento
5,2s
6,2s
4,7s
ngulo de
Repouso
43,7
44,2
42,5
Podemos verificar que o leo de rcino hidrogenado apresentou melhores

resultados que as restantes matrias-primas,
matrias primas, mas mesmo assim a sua capacidade de
escoamento fraca.
Nos grficos
os das Figuras 24 e 25 esto representados, respectivamente o ndice
de compressibilidade (IC) e a razo de Hausner (RH) das vrias matrias-primas:
matrias
ibuprofeno (IB), lcool cetlico (AC), cido esterico (AE) e Cutina HR(CU).
Figura 24 Comparao do IC das matrias-primas.
69
1,6
1,4
1,2
RH
1
0,8
RH
0,6
0,4
0,2
0
IB
AC
AE
CU
Figura 25 Comparao da RH das matrias-primas.
Como se pode verificar, o IB apresenta valores de IC bastante superiores a 15% e

da RH superiores a 1,25, indicativos de um p com ms caractersticas de
compressibilidade. J os diferentes excipientes apresentam um valor de IC inferior a 15%
e um valor de RH menor que 1,25, podendo-se antever que estas matrias-primas sero
facilmente compressveis.
Da anlise comparativa dos diferentes excipientes podemos verificar que o lcool
cetlico apresenta melhores caractersticas de compressibilidade que o cido esterico e
este apresenta melhores caractersticas que a Cutina HR, embora as diferenas no
sejam significativamente diferentes.
Relativamente distribuio granulomtrica das matrias-primas usadas podemos

verificar que o ibuprofeno apresenta uma maior percentagem de partculas com um
menor tamanho. Todavia, no que diz respeito aos excipientes, estes apresentaram uma
maior percentagem de partculas de tamanho superior a 1 mm.
70
100
Massa (%)
80
60
IBU
40
AC
AE
20
CU
0
Base
90
125
180
355
500
1mm
Abertura da malha do tamis (m)
Figura 26 Comparao da distribuio granulomtrica das matrias-primas.

matrias
erante a anlise do grfico pode-se

pode
verificar que o leo de rcino
Alm disso, perante
hidrogenado apresenta uma
uma maior percentagem de partculas com tamanho mdio
superior a 1mm que os outros excipientes.
excipi
4.2.2 Disperses Slidas
4.2.2.1
Resultados dos ensaios
a) Disperso slida de ibuprofeno em lcool cetlico
A disperso slida de ibuprofeno em lcool cetlico quando sujeita

sujeit ao ensaio de
escoamento no apresenta qualquer tipo de escoamento, consequentemente o ngulo de
repouso destas partculas no pde
p
ser determinado.
As partculas do p aderiram ss paredes do funil e no escoaram.
71

realizados.
Tabela XXII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da disperso slida de ibuprofeno em lcool
cetlico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,41
108,00
97,00
91,33
90,33
16,28
1,20
DP
0,53
4,58
1,73
1,15
1,15
2,77
0,04
Dado que o IC apresentou um valor superior a 15% pode-se antever dificuldades

na compressibilidade desta disperso slida.
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na tabela XXIII.

Tabela XXIII Distribuio granulomtrica da disperso slida de ibuprofeno em lcool cetlico.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
17,72
29,52
14,92
18,76
16,20
1,48
0,80
Esta disperso slida apresenta uma distribuio granulomtrica distribuda por

todos os tamises o que torna difcil concluir acerca da predominncia de um determinado
tamanho de partcula.
Anlise Microscpica

anlise microscpica.
72
Figura 27 Anlise microscpica do dimetro das partculas correspondentes disperso slida de

ibuprofeno em lcool cetlico.
A disperso slida de ibuprofeno em lcool cetlico apresenta um valor de

humidade de 0,13%. A amostra fundiu durante o ensaio de determinao da humidade.
b) Disperso slida de ibuprofeno em cido esterico

(DP=0,28
Uma vez que esta disperso slida apresenta um ngulo de repouso de 44,5,
44,5
podemos afirmar que esta disperso apresenta caractersticas de escoamento fracas.
Determinao do volume
vo
aparente

realizados.
73
Tabela XXIV Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da disperso slida de ibuprofeno em cido
esterico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,18
102,00
95,33
89,67
88,67
13,03
1,15
DP
0,25
3,61
3,06
2,31
1,53
1,61
0,02
Dado que o IC apresentou um valor inferior a 15% e a RH menor que 1,25 podese antever que a disperso slida de ibuprofeno em cido esterico ser facilmente
compressvel. Da mesma forma, e de acordo com estes valores, esta disperso slida
apresentar capacidade de escoamento.
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na Tabela XXV.

Tabela XXV Distribuio granulomtrica da disperso slida de ibuprofeno em cido esterico.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
35,92
24,52
10,12
13,48
12,48
3,92
2,28
Nesta disperso slida com o cido esterico, cerca de 35,92% das partculas
apresentam um tamanho superior a 1mm.
Anlise Microscpica

anlise microscpica.
74

ibuprofeno em cido esterico.
A disperso slida de ibuprofeno em cido esterico apresenta um valor de

humidade de 0,55%. A amostra fundiu durante o ensaio de determinao da humidade.
c) Disperso slida de ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado

(DP=0,06
Uma vez que esta disperso slida apresenta um ngulo de repouso de 41,9,
podemos afirmar que esta disperso apresenta caractersticas de escoamento fracas.
75

realizados.
Tabela XXVI Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da disperso slida de ibuprofeno em leo
de rcino hidrogenado.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,08
102,33
95,00
88,67
87,67
14,65
1,17
DP
0,06
2,52
2,65
1,53
1,15
0,62
0,01
Dado que o IC apresentou um valor inferior a 15% e a RH menor que 1,25 podese antever que esta disperso slida ser facilmente compressvel. Da mesma forma, e
de acordo com estes valores, esta disperso slida apresentar capacidade de
escoamento.
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na Tabela XXVII.

Tabela XXVII Distribuio granulomtrica da disperso slida de ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
36,20
34,12
10,60
11,00
3,56
1,64
2,28
A disperso slida de leo de rcino hidrogenado apresenta cerca de 70,32% de

partculas com um tamanho superior a 500m, sendo 36,20% das partculas superiores a
1mm.
76
Anlise Microscpica
No grfico seguinte so
so apresentados os valores do dimetro das partculas por
anlise microscpica.

ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado.
Esta disperso slida apresenta um valor de humidade de 0,20%.

0,20
A amostra
manteve o seu estado slido aps a realizao do ensaio de determinao da humidade.
4.2.2.2 Discusso
Na tabela XXVIII esto representados a velocidade de escoamento e o ngulo de

repouso das vrias matrias-primas
matrias
utilizadas.
77
Tabela XXVIII Comparao das velocidades de escoamento e ngulo de repouso das diferentes matriasprimas utilizadas.
Velocidade de
Escoamento
6,0
5,3
DS de IBU AC
DS de IBU AE
DS de IBU CU
ngulo de
Repouso
44,5
41,9
As disperses slidas apresentaram melhores caractersticas de escoamento que

o ibuprofeno em p, excepto no caso das disperses em lcool cetlico. A disperso
slida de ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado foi a que apresentou melhores
caractersticas de escoamento, embora estas ainda sejam fracas.
Nos grficos das Figuras 30 e 31 esto representados, respectivamente o ndice

de compressibilidade (IC) e a razo de Hausner (RH) das vrias disperses slidas.
35
30
IC (%)
25
20
IC
15
10
5
0
IB
DSAC
DSAE
DSCU
Figura 30 Comparao entre o IC do IB e das diferentes disperses slidas.
78
1,6
1,4
1,2
RH
1
0,8
RH
0,6
0,4
0,2
0
IB
DSAC
DSAE
DSCU
Figura 31 Comparao entre a RH do IB e das diferentes disperses slidas.
Como se pode verificar, as disperses slidas do IB nos vrios excipientes

apresentaram caractersticas de compressibilidade significativamente melhores que o
frmaco isolado. Das vrias disperses slidas preparadas, as de cido esterico
apresentaram valores
ores ligeiramente melhores que as de lcool cetlico e de Cutina HR.
No grfico da Figura 32 est representada a distribuio granulomtrica das vrias

disperses slidas.
Massa (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
DS IB + AC
DS IB + AE
DS IB + CU
Base
90
125
180
355
500
1mm
Figura 32 Comparao da distribuio granulomtrica das diferentes disperses slidas de ibuprofeno.
79
De acordo com a figura 32 podemos verificar que a disperso slida de ibuprofeno

em leo de rcino hidrogenado apresenta uma maior percentagem de partculas de
tamanho mdio superior a 500 m que as outras disperses slidas.
4.3 Caracterizao das Micropartculas Lipdicas
a) Micropartculas lipdicas de ibuprofeno em lcool cetlico

Foram realizados os ensaios de acordo com o mtodo descrito anteriormente. No

entanto, as micropartculas de ibuprofeno e lcool cetlico no apresentaram escoamento.
Foi tambm realizado o mesmo ensaio com o funil com um orifcio de 25mm.
Mesmo nestas condies, as micropartculas lipdicas de ibuprofeno e lcool cetlico no
escoaram. As micropartculas lipdicas aderiram s paredes do funil e apresentaram
tendncia para formar aglomerados.

realizados.
Tabela XXIX Resultados obtidos no ensaio de volume aparente das micropartculas lipdicas de ibuprofeno
e lcool cetlico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
49,51
133,33
119,00
109,00
107,67
19,22
1,24
DP
0,28
3,21
2,00
1,00
1,53
2,23
0,03
Dado que o IC apresentou um valor superior a 15% pode-se antever que estas
micropartculas lipdicas sero dificilmente compressveis.
80
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na Tabela XXX.

Tabela XXX Distribuio granulomtrica das micropartculas lipdicas de Ibuprofeno e lcool cetlico.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
16,58
28,88
13,46
26,31
10,79
0,17
0,04
As micropartculas lipdicas de lcool cetlico apresentam tamanhos diferentes,

distribudos pelos vrios tamises com abertura de malha superior a 125 m.
Estas micropartculas apresentam um valor de humidade de 7,02%. A amostra

fundiu durante o ensaio de determinao da humidade.
b) Micropartculas lipdicas de ibuprofeno em cido esterico

A micropartculas lipdicas de ibuprofeno e cido esterico no apresentaram

escoamento, consequentemente no foi possvel determinar o ngulo de repouso. As
micropartculas lipdicas aderiram s paredes do funil e tinham tendncia para formar
aglomerados.

realizados.
81
Tabela XXXI Resultados obtidos no ensaio de volume aparente das micropartculas lipdicas de ibuprofeno
e cido esterico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,04
110,33
103,00
96,33
95,33
13,59
1,16
DP
0,05
0,58
1,00
1,53
0,58
0,84
0,01
Dado que o IC apresentou um valor inferior a 15% e a RH menor que 1,25 podese antever que ser facilmente compressvel.
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na Tabela XXXII.

Tabela XXXII Distribuio granulomtrica das micropartculas lipdicas de Ibuprofeno e cido esterico.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
46,12
35,64
8,44
9,44
0,70
0,04
0,06
Como se pode verificar pela anlise da Tabela, as micropartculas lipdicas de

cido esterico apresentam 46,12% de partculas com tamanho superior a 1 mm, e
35,64% com um tamanho inferior a 1mm mas superior a 500 m.
Estas micropartculas apresentam um valor de humidade de 5,89%. A amostra

fundiu durante o ensaio.
82
c) Micropartculas lipdicas de ibuprofeno e leo de rcino hidrogenado

A micropartculas lipdicas de ibuprofeno e leo de rcino hidrogenado no

escoaram, consequentemente no foi possvel determinar o ngulo de repouso.
As micropartculas lipdicas aderiam s paredes do funil e tinham tendncia para
gerar aglomerados.

realizados.
Tabela XXXIII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente das micropartculas lipdicas de
ibuprofeno e leo de rcino hidrogenado.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,32
116,67
103,67
92,00
91,00
21,98
1,56
DP
0,20
2,31
1,15
0,00
0,00
1,28
0,03
Dado que o IC apresentou um valor superior a 15% e a RH apresentou um valor

superior a 1,25, pode-se antever que estas micropartculas lipdicas sero dificilmente
compressveis.
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na tabela XXXIV.
83
Tabela XXXIV Distribuio Granulomtrica das Micropartculas lipdicas de Ibuprofeno e leo de rcino
hidrogenado.
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
52,36
24,42
20,00
2,26
0,16
0,08
0,02
Estas micropartculas lipdicas apresentam uma tenuidade bastante baixa, uma

vez que 52,36% apresentam um tamanho superior a 1mm. Apenas 22,52% das partculas
apresentam um tamanho inferior a 500m.
Estas micropartculas apresentam um teor de humidade bastante elevado

(23,24%). A amostra manteve o seu estado slido aps a realizao de determinao da
humidade.
4.3.2 Discusso
Nenhuma das micropartculas lipdicas formuladas com os diferentes excipientes

apresentou caractersticas de escoamento.

de compressibilidade (IC) e a razo de Hausner (RH) das vrias micropartculas
preparadas.
84
35
30
IC (%)
25
20
IC
15
10
5
0
IB
MPAC
MPAE
MPCU
Figura 33 Comparao entre o IC do IB e das diferentes micropartculas.
1,6
1,4
1,2
RH
1
0,8
RH
0,6
0,4
0,2
0
IB
MPAC
MPAE
MPCU
Figura 34 Comparao entre a RH do IB e das diferentes micropartculas.
As
micropartculas
tambm
apresentam
melhores
caractersticas
de
compressibilidade que o IB isolado. No entanto, apenas as micropartculas de cido

esterico apresentam valores de IC inferiores a 15% e de RH consideravelmente
inferiores a 1,25.
No grfico da Figura 35 est representada a distribuio granulomtrica das vrias

micropartculas lipdicas.
85
Massa (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
MP IB + AC
MP IB + AE
MP IB + CU
Base
90
125
180
355
500
1mm
Figura 35 Comparao da distribuio granulomtrica das diferentes micropartculas lipdicas de

ibuprofeno.
Como se pode verificar pela

pela anlise do grfico da Figura 35,
35 no caso do cido
esterico e da Cutina HR a maioria das micropartculas apresentam tamanho superior a
1 mm. As micropartculas de lcool cetlico apresentaram uma distribuio granulomtrica
mais heterognea.
4.4 Caracterizao das Misturas Fsicas

Determinao do ngulo
ngulo de repouso e velocidade de escoamento
Nenhuma das misturas

mistura fsicas de ibuprofeno com lcool cetlico,
cetlico cido esterico
ou leo de rcino hidrogenado apresentou escoamento. Em todos os casos as partculas
das misturas aderiram s paredes do funil e no escoaram.
es
seguinte so apresentados os valores mdios dos ensaios

Nas tabelas seguintes
realizados com os trs tipos de misturas fsicas.
86
Tabela XXXV Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da mistura fsica de ibuprofeno e lcool
cetlico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,08
92,67
84,67
78,67
78,67
15,05
1,18
DP
0,03
3,21
1,53
1,15
1,15
2,77
0,04
Tabela XXXVI Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da mistura fsica de ibuprofeno e cido
esterico.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,27
96,33
86,67
78,67
78,67
18,20
1,22
DP
0,32
5,86
2,08
1,53
1,53
3,58
0,05
Tabela XXXVII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente da mistura fsica de ibuprofeno e leo de
rcino hidrogenado.
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,46
118,33
111,33
83,00
82,33
30,38
1,44
DP
0,73
3,51
3,06
1,00
0,58
2,14
0,05
Dado que no caso da mistura de ibuprofeno com lcool cetlico o IC apresentou

um valor de 15% e a RH menor que 1,25 pode-se antever que esta mistura apresentar
compressibilidade. No caso das misturas de ibuprofeno com os outros excipientes, dado
que o IC apresentou valores superiores a 15% pode-se antever que esta mistura ser
dificilmente compressvel.
4.4.2 Discusso

de compressibilidade (IC) e a razo de Hausner (RH) das misturas fsicas de IB com os
vrios excipientes.
87
35
30
IC (%)
25
20
IC
15
10
5
0
IB
MFAC
MFAE
MFCU
Figura 36 Comparao entre o IC do IB e das diferentes misturas fsicas.
1,6
1,4
1,2
RH
1
0,8
RH
0,6
0,4
0,2
0
IB
MFAC
MFAE
MFCU
Figura 37 Comparao entre a RH do IB e das diferentes misturas fsicas.
No caso da mistura do IB com a Cutina HR os resultados do IC e da RH foram

piores que os do IB em p, o que faz prever que, neste caso, a simples mistura fsica do
frmaco com este excipiente no ser favorvel compresso. A mistura com o cido
esterico tambm no apresenta boas caractersticas de compressibilidade. Todavia, a
adio do lcool cetlico faz com que o ibuprofeno apresente melhorias significativas no
IC, apresentando desta forma boas caractersticas de compressibilidade.
88
4.5 Caracterizao do Ibuprofeno DC85
Foram tambm analisadas as caractersticas fsicas e mecnicas de um tipo

especfico de ibuprofeno produzido pela BASF, denominado ibuprofeno DC85. Esta
avaliao serviu para comparar com as caractersticas do ibuprofeno associado aos
diversos excipientes sob a forma de disperso slida, micropartculas lipdicas ou mistura
fsica.

Uma vez que esta disperso slida apresenta um ngulo de repouso de 39,50
podemos afirmar que este tipo de ibuprofeno apresenta caractersticas de escoamento
razoveis.

realizados.
Tabela XXXVIII Resultados obtidos no ensaio de volume aparente do Ibuprofeno DC85 .
Massa(g)
V0(cm3)
V10(cm3)
V500(cm3)
V1250(cm3)
IC (%)
RH
Mdia
50,05
84,33
80,00
75,33
74,00
12,24
1,14
DP
0,02
2,08
1,73
0,58
1,00
1,09
0,01
Neste caso, dado que o IC apresentou um valor inferior a 15% e a RH apresentou

um valor inferior a 1,25, pode-se antever que este tipo de ibuprofeno apresente boas
caractersticas de compressibilidade. Da mesma forma, estes valores indicam que esta
formulao apresentar boas caractersticas de escoamento.
89
Os valores de distribuio granulomtrica esto apresentados na Tabela XXXIX.

Tabela XXXIX Distribuio granulomtrica do Ibuprofeno DC85
Tamis
1mm
500 m
355 m
180 m
125 m
90 m
Base
% Massa retida
15,64
44,56
16,36
19,32
0,88
0,48
3,04
Neste caso, cerca de 60,20% das partculas apresentou um tamanho superior a

500 m.
Anlise Microscpica
No grfico seguinte so
so apresentados os valores do dimetro das partculas por
anlise microscpica.
Figura 38 Anlise microscpica do dimetro das partculas do Ibuprofeno DC85 .
90
O ibuprofeno DC85 apresenta um valor de humidade de 0,51%. A amostra
manteve o seu aspecto slido aps o ensaio de determinao da humidade.
4.5.2 Discusso
Tabela XL Comparao entre as velocidades de escoamento e o ngulo de repouso das diferentes
matrias-primas e do Ibuprofeno DC85 .
Velocidade de
Escoamento
5,2s
6,2s
4,7s
3,5s
Ibuprofeno
lcool cetlico
cido esterico
Ibuprofeno DC85
ngulo de
Repouso
43,70
44,20
42,50
39,50
Da anlise da tabela, conclui-se que o Ibuprofeno DC85 apresenta caractersticas

de escoamento aceitveis comparando com as diversas matrias-primas utilizadas neste
estudo.

de compressibilidade (IC) e a razo de Hausner (RH) das vrias matrias-primas:
ibuprofeno (IB), ibuprofeno DC85 (IBDC35), lcool cetlico (AC), cido esterico (AE) e
Cutina HR.
91
35
30
IC (%)
25
20
IC
15
10
5
0
IB
IBDC35
AC
AE
CU
Figura 39 Comparao do IC das matrias-primas.
1,6
1,4
1,2
RH
1
0,8
RH
0,6
0,4
0,2
0
IB
IBDC35
AC
AE
CU
Figura 40 Comparao da RH das matrias-primas.
Como se pode verificar, os valores do IC e da RH do IB so significativamente

superiores aos do IBDC85 e dos vrios excipientes ensaiados. Alm disso, verifica-se
que o IBDC85 apresenta caractersticas de escoamento e de compressibilidade
semelhantes s dos vrios excipientes.
No grfico da Figura 41 est representada a distribuio granulomtrica dos vrios

excipientes usadas, em comparao com o Ibuprofeno DC85.
92
Massa (%)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
IBU DC 85
AC
AE
CU
Base
90
125
180
355
500
1mm
Figura 41 Comparao da distribuio granulomtrica dos excipientes usados, com o ibuprofeno DC85 .
O ibuprofeno DC85 apresentou uma maior percentagem de partculas entre os

500 e os 1000 m, enquanto os excipientes apresentaram
apresenta m uma maior percentagem de
partculas maiores que 1 mm e,
e, como demonstrado anteriormente, o ibuprofeno p
apresentou uma percentagem mais elevada de partculas
partculas de tenuidade mais elevada
(inferior a 125 m).
4.6 Comparao entre os diferentes sistemas
Na tabela XLI esto representados a velocidade de escoamento e o ngulo de

repouso do ibuprofeno em comparao com os vrios excipientes utilizados e com os
sistemas preparadas com o ibuprofeno, entre os quais as disperses slidas, as
micropartculas
icropartculas lipdicas e as misturas fsicas.
93
Tabela XLI Comparao das velocidades de escoamento e ngulo de repouso dos diferentes sistemas e
matrias-primas.
Ibuprofeno
lcool cetlico
cido esterico
Ibuprofeno DC85
DS de IBU e lcool cetlico
DS de IBU e cido esterico
DS de IBU e leo de rcino hidrogenado
MP de IBU e lcool cetlico
MP de IBU e cido esterico
MP de IBU e leo de rcino hidrogenado
MF de IBU e lcool cetlico
MF de IBU e cido esterico
MF de IBU e leo de rcino hidrogenado
Velocidade de Escoamento
5,2s
6,2s
4,7s
3,5s
6,0s
5,3s
-
ngulo de Repouso
43,70
44,20
42,50
39,50
44,50
41,90
-
Da anlise da tabela conclui-se que o Ibuprofeno DC85 o que apresenta as

melhores caractersticas de escoamento (caractersticas de escoamento aceitveis). Dos
vrios sistemas preparados, a disperso slida de ibuprofeno em leo de rcino
hidrogenado que possui melhores caractersticas de escoamento, embora ainda sejam
fracas.
Nas Figuras 42 e 43 esto representados, respectivamente, os grficos box-plot

correspondentes ao IC e RH das disperses slidas, micropartculas e misturas fsicas
preparadas. Como se pode verificar, as micropartculas e as misturas fsicas apresentam
maior disperso inter-quartis para os valores do IC e da RH, que as disperses slidas.
Alm disso, os valores dos parmetros de compressibilidade das disperses slidas so
mais baixos que os das micropartculas e das misturas fsicas. No entanto, no se
verificam diferenas significativas entre estes parmetros de compressibilidade dos
diferentes sistemas.
94
Figura 42 Grfico box-plot representativo do IC (%) das disperses slidas, das micropartculas e das
misturas fsicas.
95
Figura 43 Grfico box-plot representativo da RH das disperses slidas, das micropartculas e das
misturas fsicas.
Efectuou-se a anlise de varincia (ANOVA, =0,05) dos resultados da avaliao

do IC e da RH dos diferentes sistemas contendo IB, utilizando o programa estatstico
SPSS for Windows, verso 17.0 (SPSS Inc., USA). Os resultados da anlise do IC
(Tabela XLII) e da RH (Tabela XLIII) permitem concluir que no existem diferenas
significativas (p>0,05) entre os diferentes sistemas.
Tabela XLII Anlise ANOVA dos valores do IC dos diferentes sistemas.
Soma dos
Graus de
Mdia da soma
quadrados
liberdade
dos quadrados
Entre grupos
64,665
32,332
Intra grupos
172,958
28,826
Total
237,623
96
Valor de p
1,122
0,386
Tabela XLIII Anlise ANOVA dos valores da RH dos diferentes sistemas.
Soma dos
Graus de
Mdia da soma
quadrados
liberdade
dos quadrados
Entre grupos
0,017
0,009
Intra grupos
0,047
0,008
Total
0,065
Valor de p
1,097
0,393
4.7 Doseamento do ibuprofeno

Validao do mtodo analtico de doseamento do Ibuprofeno
Estudo da linearidade de resposta do detector
Antes de se proceder avaliao do teor de ibuprofeno nos diferentes sistemas

preparados foi necessrio validar o respectivo mtodo de doseamento.
Foram preparadas 5 concentraes padro de ibuprofeno em clorofrmio para
proceder ao estudo da linearidade de resposta do detector. As concentraes padro
preparadas correspondem a 40% (10 g/ml), 60% (15 g/ml), 80% (20 g/ml), 100% (25
g/ml) e 120% (30 g/ml).
Os valores de absorvncia obtidos para cada uma das concentraes padro
preparadas esto representados na Tabela XLIV.
Tabela XLIV - Avaliao das absorvncias para o estudo da linearidade de resposta do detector do mtodo
de doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
C (%)
0
40
60
80
100
120
C (g/mL)
0
10
15
20
25
30
97
Abs (272 nm)

0
0,2061
0,3112
0,3971
0,5009
0,5865
A representao grfica dos valores de absorvncia lida a 272nm em funo das

da
concentraes padro de ibuprofeno est ilustrada na Figura 44.
Figura 44 Estudo da linearidade do mtodo de doseamento do ibuprofeno.
Com vista a estudar a linearidade do mtodo espectrofotomtrico

espectrofotomtric calculou-se o
coeficiente de determinao (R2), os valores da ordenada na origem e o declive da recta.
O coeficiente de determinao (R
( 2) foi de 0,999, concluindo-se
se que existe uma correlao
linear entre as concentraes padro
padro de ibuprofeno e as absorvncias lidas, na gama de
concentraes de ibuprofeno ensaiadas.
Estudo da Preciso
Os resultados da leitura da absorvncia das 6 amostras de soluo padro de

ibuprofeno de concentrao de 25 g/ml (100%),, correspondentes ao estudo da preciso
(repetibilidade), esto representados
representado na Tabela XLV.
98
Tabela XLV - Avaliao da repetibilidade do mtodo de doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
Amostra
Amostra 1
Amostra 2
Amostra 3
Amostra 4
Amostra 5
Amostra 6
Mdia
DP
CV (%)
Valor de Abs. Lido

0,5009
0,4988
0,5026
0,4984
0,5004
0.4987
0,5002
0,0017
0,3388
Perante os valores encontrados podemos verificar que se obteve um desvio

padro de 0,0017 e um coeficiente de variao de 0,34%. Perante estes valores concluise que o mtodo preciso (em termos de repetibilidade) uma vez que o coeficiente de
variao inferior a 2%.
Estudo da exactido
Os resultados obtidos para o estudo da exactido esto representados na Tabela

XLVI.
Tabela XLVI - Avaliao da exactido do mtodo de doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
Conc.
terica
(g/mL)
10
15
20
25
30
Conc. real
(g/mL)
10,36
15,64
19,95
25,17
29,47
Mdia
DP
CV (%)
Abs. Lida
0,2061
0,3112
0,3971
0,5009
0,5865
Recuperao
de Ibuprofeno
(%)
103,57
104,25
99,77
100,68
98,24
101,30
2,55
2,51
Os valores da recuperao de ibuprofeno so muito prximos de 100%, sendo

assim podemos concluir que o mtodo exacto.
99
Especificidade
Relativamente a este parmetro, verificou-se que os excipientes cido esterico e

lcool cetlico, apresentam alguma absorvncia a 272nm. Desta forma, conclui-se que
este mtodo no apresenta especificidade para o ibuprofeno incorporado em formulaes
que contenham os excipientes acima referidos.
Discusso
Podemos verificar que para a maioria dos parmetros se obtiveram valores que
cumprem o especificado e que o mtodo produz resultados seguros, sendo adequado ao
fim a que se destina.
O mtodo descrito apresentou uma boa exactido, preciso e linearidade dentro
da gama de concentraes estudadas. Este mtodo revelou-se adequado para o
doseamento do ibuprofeno em clorofrmio.
Para o correcto doseamento do ibuprofeno nos sistemas contendo excipientes
como o cido esterico e o lcool cetlico, uma vez que nestes casos o mtodo no
apresenta especificidade para o ibuprofeno, ter que ser subtrada a cada absorvncia
lida a absorvncia destes excipientes.
A espectrofotometria UV-Vis de um modo geral um mtodo simples, de fcil
execuo, que poder ser utilizado para o doseamento do ibuprofeno.

Disperses slidas
Na Tabela XLVII esto representados os valores de absorvncia, a concentrao

e a percentagem de ibuprofeno existente nas diferentes disperses slidas preparadas
com os diferentes excipientes, lcool cetlico, cido esterico e leo de rcino
hidrogenado (Cutina HR).
100
Tabela XLVII Doseamento do ibuprofeno nas disperses slidas.
DS IB + AC
DS IB + AE
DS IB + CU
Abs lida
0,5072
0,5160
0,4891
Conc.
terica
(g/mL)
25,49
25,93
24,58
% de
Ibuprofeno
101,95
103,72
98,31
Micropartculas lipdicas
Na Tabela XLVIII esto representados os valores de absorvncia, a concentrao

e a percentagem de ibuprofeno existente nas diferentes micropartculas lipdicas.
Tabela XLVIII Doseamento do ibuprofeno nas micropartculas lipdicas.
MP IBU + AC
MP IBU + AE
MP IBU + CU
Abs lida
0,4583
0,3973
0,3228
Conc.
terica
(g/mL)
23,03
20,47
16,89
% de
Ibuprofeno
92,12
81,87
67,56
Ibuprofeno DC85
Na Tabela XLIX esto representados os valores de absorvncia, a concentrao e

a percentagem de ibuprofeno existente no Ibuprofeno DC85.
Tabela XLVIX Doseamento do ibuprofeno no ibuprofeno DC85 .
IBU DC85
Conc.
terica
(g/mL)
22,30
Abs lida
0,4437
% de
Ibuprofeno
89,19
O valor do teor de ibuprofeno existente no ibuprofeno DC85 obtido aps o

doseamento coincide com o valor especificado no boletim de anlise deste produto.
101
4.7.2 Discusso
Os resultados do doseamento do ibuprofeno realizados nas disperses slidas
revelam uma percentagem de ibuprofeno muito prxima dos 100%. Relativamente s
micropartculas lipdicas e devido dificuldade da sua preparao e possveis perdas de
frmaco durante o processo, obtiveram-se valores de ibuprofeno abaixo dos 100%,
chegando a ser de 67,56% no caso das MP CU.
Por outro lado, o ibuprofeno DC85 apresenta, segundo a sua ficha tcnica, 85%
de ibuprofeno com uma margem de 3% (82%-88%). O resultado obtido permite afirmar
que, neste caso, o ibuprofeno apresenta um valor muito prximo do especificado na ficha
tcnica.
4.8 Caracterizao das cpsulas
Para a caracterizao das cpsulas das diferentes formas farmacuticas

desenvolvidas e preparadas foram realizados os ensaios de uniformidade de massa e
ensaios de dissoluo/libertao.
Na Tabela L esto representados os valores do ensaio de uniformidade de massa

das cpsulas preparadas com os diferentes sistemas.
Tabela L Ensaios de uniformidade de massa dos diferentes sistemas.
Cpsulas
IBU
IBU DC 85
DS IBU AC
DS IBU AE
DS IBU CU
MP IBU AC
MP IBU AE
MP IBU CU
Mdia (mg) Mximo

415,52
398,43
489,58
482,49
399,08
376,58
415,25
401,57
435,64
411,65
340,85
320,98
393,52
361,71
340,16
306,48
102
Mnimo
437,72
499,46
419,60
428,23
453,88
358,45
414,65
366,20
DP
11,82
4,36
12,21
5,59
9,04
11,25
15,98
18,67
CV (%)
2,85
0,89
3,06
1,35
2,07
3,30
4,06
5,49
Da anlise dos resultados do ensaio de uniformidade de massa podemos verificar

que as massas das cpsulas dos diferentes sistemas mantiveram-se dentro dos limites
impostos pela Farmacopeia Portuguesa VIII, excepo das cpsulas de MP IBU AE e
MP IBU CU. Relativamente s cpsulas de MP IBU AE, s uma cpsula ultrapassou os
limites estipulados ( 7,5% para cpsulas com um peso superior a 300mg), cumprindo o
requisito da Farmacopeia Portuguesa VIII que afirma que no mais do que 2 das 20
cpsulas podem diferir da massa mdia calculada.
Por outro lado, podemos verificar que cinco das 20 cpsulas de MP IBU CU
ultrapassaram os limites estipulados, sendo que estas cpsulas no cumprem a
monografia do ensaio de uniformidade de massa da Farmacopeia Portuguesa VIII.
4.8.1.2 Ensaios de dissoluo/libertao

Validao do mtodo analtico de doseamento do Ibuprofeno
Estudo da linearidade de resposta do detector
Antes de se proceder ao ensaio de dissoluo do ibuprofeno nos diferentes

sistemas preparados foi necessrio validar o respectivo mtodo de doseamento na
soluo tampo utilizada como lquido de dissoluo.
Foram preparadas 5 concentraes padro de ibuprofeno em soluo tampo
fosfato pH 7,4 para proceder ao estudo da linearidade da resposta do detector. As
concentraes padro preparadas correspondem a 40% (8 g/ml), 60% (12 g/ml), 80%
(16 g/ml), 100% (20 g/ml) e 120% (24 g/ml).
Os valores de absorvncia obtidos para cada uma das concentraes padro
preparadas esto representados na tabela LI.
Tabela LI - Avaliao das absorvncias para o estudo da linearidade de resposta do detector do mtodo de
doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
C (%)
0
40
60
80
100
120
C (g/ml)
0
8
12
16
20
24
103
Abs (272 nm)

0
0,1151
0,1651
0,2200
0,2816
0,3318
A representao grfica dos valores de absorvncia lida a 272nm em funo das

da
concentraes padro de ibuprofeno
ibupr
est ilustrada na Figura 45.
Figura 45 Estudo da linearidade do mtodo de doseamento do ibuprofeno em soluo tampo pH 7,4.
Com vista a estudar a linearidade do mtodo espectrofotomtrico

espectrofotomtric calculou-se o
coeficiente de determinao (R2), os valores da ordenada na origem e o declive da recta.
O coeficiente de determinao foi de 0,9994, podendo concluir-se
concluir
que existe uma
correlao linear entre as concentraes padro de ibuprofeno e as absorvncias lidas,
na gama de concentraes de ibuprofeno ensaiadas.
Estudo da Preciso
Os resultados da leitura da absorvncia das 6 amostras de soluo padro de

ibuprofeno de concentrao de 20 g/ml,
g/ml, correspondentes ao estudo da precis
preciso
(repetibilidade), esto representados
representado na tabela LII.
104
Tabela LII - Avaliao da repetibilidade do mtodo de doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
Amostras
1
2
3
4
5
6
Mdia
DP
CV (%)
Valor de Abs lido

0,2824
0,2808
0,2816
0,2817
0,2814
0,2815
0,2816
0,0005
0,1834
Este mtodo apresenta um desvio padro de 0,0005 e um coeficiente de variao

de 0,18%.
O mtodo de doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno em soluo tampo
pH 7,4 apresenta um coeficiente de variao (CV) de 0,18%, pelo que se conclui que
um mtodo preciso em termos de repetibilidade (CV < 2%).
Estudo da exactido
Os resultados obtidos para o estudo da exactido esto representados na Tabela

LIII.
Tabela LIII - Avaliao da exactido do mtodo de doseamento espectrofotomtrico do Ibuprofeno.
Conc.
terica
(g/ml)
8
12
16
20
24
Abs. Lida
0,1151
0,1651
0,2200
0,2816
0,3318
Conc. lida
(g/ml)
8,28
11,88
15,83
20,26
23,87
Mdia
DP
CV (%)
Recuperao
do Ibuprofeno
(%)
103,51
98,98
98,92
101,29
99,46
100,43
1,97
1,96
Os valores da recuperao do ibuprofeno so muito prximos de 100%, pelo que

se pode concluir que o mtodo exacto.
105
Especificidade
Em termos de especificidade verificou-se que os excipientes utilizados no

interferiam nos mximos de absorvncia do ibuprofeno, uma vez que os excipientes no
se dissolvem na soluo tampo de pH=7,4. Os excipientes ficam assim retidos aquando
da filtrao que antecede a leitura da absorvncia da amostra colhida durante a execuo
do ensaio.
Verificou-se que as cpsulas de gelatina vazias absorvem a este comprimento de
onda. Desta forma, aos valores de absorvncia lidos no decurso de um ensaio de
dissoluo/libertao dever ser subtrado o valor da absorvncia das cpsulas que
veiculam as partculas.
Discusso
A espectrofotometria UV-Vis desta forma um mtodo simples, de fcil execuo,

que poder ser utilizado para o doseamento do ibuprofeno.
Este mtodo apresentou uma boa exactido, preciso e linearidade na gama de
concentraes utilizadas. Este mtodo revelou-se adequado para o doseamento do
ibuprofeno em soluo tampo fosfato de pH 7,4.
Desta forma, a espectrofotometria UV-Vis poder ser utilizada para a
quantificao do ibuprofeno dissolvido/libertado a partir de formas farmacuticas.
Dissoluo/libertao do Ibuprofeno
Com o objectivo de quantificar o ibuprofeno nos ensaios de dissoluo foram

recolhidas amostras aos 30, 60, 120, 240, 360 e 600 min.. Estas amostras foram filtradas,
sendo lida a respectiva absorvncia a 272nm no espectrofotmetro UV-Vis Jasco V-650.
A converso do valor de absorvncia em concentrao foi feita tendo por base a
equao da recta de regresso obtida no estudo da linearidade de resposta do detector.
O clculo da quantidade de frmaco libertado foi baseado na seguinte Equao:
Qn = C n xVn + in=11Ci xVs
(Eq. 5)
Sendo Qn a quantidade de frmaco libertado no tempo n, Cn a concentrao de

frmaco no tempo n, Vn o volume de lquido de dissoluo no tempo n, Ci a concentrao
de frmaco no tempo n-1 e Vs o volume de amostra recolhido em cada tempo.
106
4.8.1.2.1 Resultados do ensaio de dissoluo

a) Disperses Slidas
Na Figura 46 esto representados os perfis de dissoluo/libertao do ibuprofeno

incorporado nas disperses slidas de lcool cetlico, cido esterico e leo de rcino
hidrogenado.
100
90
Ibuprofeno (%)
80
70
60
DSAC (%)
50
DSAE (%)
40
DSCU (%)
30
20
10
0
0
10
12
Tem po (h)
Figura 46 Comparao dos perfis de dissoluo das disperses slidas de ibuprofeno com os diferentes
excipientes.
Pela anlise do grfico pode-se verificar que ao fim de 30 minutos a disperso

slida de lcool cetlico foi a que apresentou uma maior percentagem de ibuprofeno
libertado (62,8%), seguida da disperso slida de cido esterico (48,1%) e por ltimo a
disperso de Cutina HR (41,0%). Ao fim de 10 horas de ensaio a quantidade de
ibuprofeno libertado a partir das disperses slidas de lcool cetlico e de cido esterico
foi praticamente idntica (cerca de 80%), enquanto a disperso slida de Cutina HR
libertou apenas 70,5% de frmaco.
Com o objectivo de comparar os perfis de dissoluo dos diversos sistemas

desenvolvidas neste trabalho, efectuaram-se os clculos dos factores de semelhana f2.
107
O factor de semelhana (2) pode ser calculado utilizando a equao:
2 = 50 log {[ 1 + (1/n)
(Rt Tt)2 ]-0.5 x 100 }
(Eq. 6)
t =1
em que Rt e Tt so as percentagens de frmaco dissolvido em cada tempo t. A aplicao

desta equao mais adequada para a comparao de perfis de libertao quando
existem mais de trs tempos de dissoluo.
O factor de semelhana pode adquirir valores entre 0 (perfis muito diferentes) e
100 (perfis sobreponveis). So considerados semelhantes os perfis de dissoluo que,
quando comparados, originam valores de f2 entre 50 e 100.
Verifica-se assim que as disperses slidas de Cutina HR (DSCU) retm mais o
frmaco, libertando somente cerca de 70% ao final das 10 horas de ensaio, tendo assim
uma aco bastante prolongada, mas apresentando um perfil de dissoluo semelhante
ao das disperses de cido esterico (f2=58,7).. Relativamente s disperses slidas de
lcool cetlico (DSAC) e de Cutina HR (DSCU) verifica-se que estas apresentam perfis
diferentes (f2=40,0).
b) Ibuprofeno DC85
100
90
Ibuprofeno (%)
80
70
60
DSDC85 (%)
50
IB (%)
40
30
20
10
0
0
10
12
Tem po (h)
Figura 47 Perfil de dissoluo do Ibuprofeno e do Ibuprofeno DC85
108
O Ibuprofeno DC85, da empresa BASF, proporciona uma dissoluo de 80,9%

de frmaco ao fim de 30 minutos de ensaio. Ao fim das 10 horas de ensaio, apresenta
90,5% de frmaco dissolvido ou libertado. Ou seja, estamos perante um sistema de
libertao imediata do frmaco, pois a percentagem de frmaco libertado muito prxima
da obtida com as cpsulas contendo ibuprofeno puro. Se compararmos os perfis de
libertao do Ibuprofeno DC85 com os perfis das disperses slidas, podemos verificar
que no existem semelhanas, como demonstram os valores do factor de semelhana
(f2) representados na Tabela LIV.
Tabela LIV Comparao entre os perfis de dissoluo do IB DC85 e das vrias disperses slidas,
utilizando o factor de semelhana (f2).
Amostras
f2
DSAC
39,4
DSAE
29,0
DSCU
25,1
c) Micropartculas Lipdicas
Na Figura 48 esto representados os perfis de dissoluo/libertao do ibuprofeno

incorporado nas micropartculas de lcool cetlico, cido esterico e leo de rcino
hidrogenado (Cutina HR).
120
Ibuprofeno (%)
100
80
MPAC (%)
60
MPAE (%)
MPCU (%)
40
20
0
0
10
12
Tem po (h)
Figura 48 Comparao dos perfis de dissoluo das micropartculas lipdicas.
109
Tal como se verificou nas disperses slidas, as micropartculas lipdicas de lcool

cetlico apresentam uma maior libertao de frmaco ao fim dos primeiros 30 minutos de
ensaio. Ou seja, estas micropartculas ao fim de 30 minutos, apresentam 81,4% de
frmaco dissolvido. Todavia as micropartculas de cido esterico e de Cutina HR
apresentam apenas cerca de 40% de ibuprofeno libertado.
As micropartculas lipdicas de lcool cetlico (MPAC) ao fim de 10 horas de
ensaio apresentam uma percentagem de 97,7% de frmaco dissolvido e as de cido
esterico (MPAE) libertaram 94,5%.
No que se refere s micropartculas lipdicas de Cutina HR (MPCU), estas
apresentaram apenas 59,6% de frmaco dissolvido ao fim das 10 horas de ensaio.
As micropartculas de lcool cetlico apresentam um perfil de dissoluo diferente
das micropartculas de cido esterico (f2=33,4) e de Cutina HR (f2=22,6).
4.8.2 Discusso
Perante os resultados do ensaio de uniformidade de massa das cpsulas

preparadas com os diferentes sistemas conclui-se que as nicas cpsulas que no
cumprem o especificado pela Farmacopeia Portuguesa VIII so as cpsulas de MP IBU
CU. Este facto deve-se ao tamanho destas partculas, que na sua maioria apresentam
dimenses superiores a 1mm, o que dificulta a reprodutibilidade do enchimento das
cpsulas.
Relativamente aos ensaios de dissoluo, apesar de estarmos perante dois

sistemas diferentes (disperses slidas e micropartculas lipdicas) podemos concluir o
mesmo para as formulaes constitudas por lcool cetlico. Os sistemas com lcool
cetlico apresentam percentagens de libertao do ibuprofeno superiores aos restantes,
tanto no caso das disperses slidas como das micropartculas lipdicas. Os sistemas
com este excipiente apresentam tambm perfis de dissoluo diferentes dos sistemas
constitudos pelos outros excipientes. No que diz respeito aos sistemas com cido
esterico podemos verificar que nas primeiras horas de ensaio estes apresentam uma
menor taxa de libertao de frmaco que os sistemas com lcool cetlico. Todavia, ao fim
do tempo de ensaio o teor de frmaco libertado a partir dos sistemas constitudos por
estes dois excipientes semelhante. Pode-se, constatar que no se verifica em nenhum
dos casos uma libertao completa de frmaco, uma vez que, possivelmente, uma
determinada fraco de frmaco fica revestida por uma pelcula impermevel de agente
110
formador da matriz, ou seja, excipiente, evitando desta forma a libertao ou dissoluo

total do frmaco. Esta concluso evidente quando, no final de cada ensaio, se verifica
que em cada sistema ensaiado, existe sempre uma quantidade que no se dissolve.
As micropartculas IBCU retardaram demasiado a libertao do ibuprofeno. A
disperso de IBCU tambm prolongou a libertao do frmaco, mas comparativamente
com os sistemas constitudos pelos outros excipientes foi a que apresentou resultados
mais satisfatrios.
4.9 Ensaios de Estabilidade
Com o objectivo de avaliar a estabilidade do ibuprofeno em condies de

temperatura mais elevadas, os diferentes sistemas preparados, foram armazenadas em
estufa a 40C.
O ensaio de estabilidade foi efectuado segundo o procedimento do captulo 4.7
Doseamento do Ibuprofeno.
Disperses slidas
Nas tabelas LV, LVI e LVII esto representados, respectivamente, os

doseamentos do ibuprofeno nas disperses slidas de lcool cetlico, cido esterico e
leo de rcino hidrogenado, efectuados a diferentes tempos de armazenamento a 40C.
Tabela LV Ensaio de estabilidade da disperso slida de ibuprofeno em lcool cetlico.
Tempo
0 dias
60 dias
90 dias
120 dias
Abs lida
0,5072
0,5110
0,5233
0,5101
111
Conc. terica
(g/mL)
25,49
25,68
26,30
25,63
% de
Ibuprofeno
101,95
102,71
105,19
102,53
Tabela LVI Ensaio de estabilidade da disperso slida de ibuprofeno em cido esterico.
Conc. terica
(g/mL)
25,93
25,44
24,79
24,40
Abs lida
0,5160
0,5060
0,4933
0,4855
Tempo
0 dias
60 dias
90 dias
120 dias
% de
Ibuprofeno
103,72
101,77
99,16
97,59
Tabela LVII Ensaio de estabilidade da disperso slida de ibuprofeno em leo de rcino

hidrogenado.
Conc. terica
(g/mL)
24,58
25,16
25,87
25,17
Abs lida
0,4891
0,5007
0,5149
0,5009
Tempo
0 dias
60 dias
90 dias
120 dias
% de
Ibuprofeno
98,31
100,64
103,50
100,68
Micropartculas lipdicas
Nas tabelas LVIII, LVIX e LX esto representados, respectivamente, os

doseamentos do ibuprofeno nas micropartculas de lcool cetlico, cido esterico e leo
de rcino hidrogenado, efectuados a diferentes tempos de armazenamento a 40C. No
caso das micropartculas de cido esterico e leo de rcino hidrogenado, s foi possvel
efectuar o estudo durante 60 dias.
Tabela LVIII Ensaio de estabilidade das micropartculas lipdicas de ibuprofeno e lcool cetlico.
Tempo
0 dias
60 dias
90 dias
120 dias
15-Mai
06-Jul
29-Jul
02-Set
Abs lida
0,4570
0,5346
0,5169
0,5158
112
Conc.
terica
(g/mL)
22,96
26,86
25,97
25,92
% de
Ibuprofeno
91,86
107,46
103,90
103,68
Tabela LIX Ensaio de envelhecimento das micropartculas lipdicas de ibuprofeno e cido

esterico.
Conc.
terica
(g/mL)
19,96
19,79
Abs lida
0,3973
0,3938
Tempo
0 dias
60 dias
% de
Ibuprofeno
79,86
79,16
Tabela LX Ensaio de envelhecimento das micropartculas lipdicas de ibuprofeno e leo de rcino

hidrogenado.
Tempo
0 dias
60 dias
24-Jul
02-Set
Abs lida
0,3228
0,3697
Conc.
terica
(g/mL)
16,22
18,58
% de
Ibuprofeno
64,88
74,31
4.9.2 Discusso
Da anlise do aspecto das amostras colocadas a 40C pde verificar-se que no
caso da disperso slida de ibuprofeno e lcool cetlico ocorreu fuso. O mesmo
aconteceu com as micropartculas de ibuprofeno e lcool cetlico. Atendendo ao ponto de
fuso do lcool cetlico, e tendo em conta que a sua formulao com o ibuprofeno faz
baixar o ponto de fuso da mistura, conclui-se que a esta temperatura estes sistemas
sofrem alterao do estado fsico.
Relativamente s micropartculas de ibuprofeno e cido esterico, verificou-se
alguma aglomerao das partculas, indicando uma alterao das caractersticas do
sistema, atendendo ao facto de ocorrer uma ligeira fuso.
As outras preparaes no apresentaram sinais visveis de alterao no seu
estado fsico.
Em relao aos valores dos doseamentos efectuados, no caso das disperses
slidas podemos concluir que as DS IBU AC e as DS IBU CU no apresentaram
alteraes considerveis na percentagem de ibuprofeno ao longo do tempo de
armazenamento a 40C. J no que se refere DS IBU AE pode-se concluir que existe
uma alterao gradual do teor de ibuprofeno ao longo do tempo, passando de 103,72%
113
aquando da sua preparao para 97,59% aps o seu armazenamento temperatura

descrita durante cerca de 4 meses.
Relativamente s micropartculas lipdicas verifica-se um incremento nos valores
do ibuprofeno com o tempo de armazenamento nas MP IBU AC e nas MP IBU CU, em
resultado das alteraes verificadas no seu estado fsico. No caso das MP IBU AE apesar
do teor de ibuprofeno ser baixo, no se verificam alteraes ao longo dos 60 dias de
armazenamento.
114
5. CONCLUSO
Este trabalho experimental permitiu demonstrar que existe uma clara influncia da
escolha do sistema e do tipo de excipientes na melhoria das propriedades fsicas,
mecnicas e de libertao/dissoluo dos frmacos.
So claras as vantagens da utilizao de formas de libertao modificada em
frmacos como o ibuprofeno, uma vez que permitem reduzir a frequncia de
administrao do frmaco, com um consequente aumento da adeso teraputica por
parte do doente, mantendo-se desta forma um nvel plasmtico de frmaco mais
adequado. Por outro lado, a quantidade de frmaco administrado ao doente pode ser
reduzida com uma biodisponibilidade superior, proporcionando um controlo mais
adequado da absoro do frmaco e uma diminuio da incidncia de efeitos adversos.
Conclui-se que a libertao modificada do ibuprofeno foi conseguida com a
preparao tanto das disperses slidas como das micropartculas lipdicas, utilizando
diferentes excipientes (lcool cetlico, cido esterico e leo de rcino hidrogenado).
Por outro lado, verificaram-se melhorias nas propriedades fsicas e mecnicas
(escoamento, ngulo de repouso e ndice de compressibilidade) do ibuprofeno quando
este foi veiculado sob a forma de disperses slidas de cido esterico e de leo de
rcino hidrogenado.
No que se refere s micropartculas lipdicas no foi conseguido escoamento em
nenhuma das preparaes com os diferentes excipientes utilizados. Todavia, as
micropartculas preparadas apresentaram melhores ndices de compressibilidade que o
ibuprofeno em p.
As disperses slidas de ibuprofeno em leo de rcino hidrogenado (Cutina HR)
foram as que, de um modo geral, apresentaram melhores caractersticas de escoamento
e compressibilidade, bem como perfis de libertao mais satisfatrios.
Desta forma, verificou-se que tanto os excipientes utilizados como os sistemas
desenvolvidos neste trabalho exercem bastante influncia tanto nas propriedades fsicas
e mecnicas, como tambm nos perfis de libertao do ibuprofeno.
Este trabalho experimental permitiu tambm concluir que, sistemas como as
disperses slidas e as micropartculas lipdicas, podem constituir uma boa alternativa
relativamente a outros sistemas que permitem a libertao modificada de frmacos como
o ibuprofeno.
115
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121

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Preparao e caracterizao de disperses slidas e

micropartculas lipdicas contendo Ibuprofeno

Hugo Emanuel Pereira Pinto de Jesus Almeida

Dissertao de Mestrado em Controlo de Qualidade

DE ACORDO COM A LEGISLAO EM VIGOR, NO PERMITIDA A

Dedico a presente Dissertao:

Aos meus pais e irmo

Um especial agradecimento Professora Doutora Maria Helena Amaral e ao

Agradeo empresa Albino Dias de Andrade, Lda. o facto de me ter permitido

O ibuprofeno um dos anti-inflamatrios no esterides mais utilizados no

Palavras-chave: Ibuprofeno, Disperses slidas, Micropartculas, Misturas fsicas

Key words: Ibuprofen, Solid dispersions, Microparticles, Physical mixtures

2.1 Disperses Slidas

2.1.1 Mtodos de Preparao

2.2 Micropartculas lipdicas

2.2.1 Mtodos de preparao

2.3 Mistura Fsica

2.5 Ibuprofeno DC85

3.2.1 Preparao das Disperses slidas e das Micropartculas lipdicas

3.2.2 Caracterizao das Disperses slidas e Micropartculas lipdicas

3.2.2.1 Velocidade de escoamento e ngulo de repouso

3.2.2.2 Distribuio granulumtrica

3.2.2.3 Volume aparente e Razo de Hausner

3.2.2.4 Anlise Microscpica

3.2.2.5 Determinao da Humidade

3.2.2.6 Doseamento do Ibuprofeno

3.2.2.7 Estabilidade do Ibuprofeno

3.2.3 Preparao das Cpsulas

3.2.4 Caracterizao das Cpsulas

3.2.4.1 Uniformidade de massa

3.2.5 Libertao/dissoluo in vitro

3.2.5.1 Doseamento do Ibuprofeno por Espectrofotometria UltraVioleta

4.1 Caracterizao do frmaco

4.1.1 Resultados dos ensaios

4.2 Caracterizao das Disperses Slidas

4.2.1 Caracterizao dos Excipientes

4.2.1.1 Resultados dos ensaios

4.2.2 Disperses Slidas

4.2.2.1 Resultados dos ensaios

4.3 Caracterizao das Micropartculas Lipdicas

4.3.1 Resultados dos ensaios

4.4 Caracterizao das Misturas Fsicas

4.4.1 Resultados dos ensaios

4.5 Caracterizao do Ibuprofeno DC85

4.5.1 Resultados dos ensaios

4.6 Comparao entre os diferentes sistemas

4.7 Doseamento do ibuprofeno

4.7.1 Resultados dos ensaios

4.8 Caracterizao das cpsulas

4.8.1 Resultados dos ensaios

4.8.1.1 Uniformidade de massa

4.8.1.2 Ensaios de dissoluo/libertao

4.9 Ensaios de Estabilidade

4.9.1 Resultados dos ensaios

Figura 1 - Comparao do tempo de permanncia na corrente sangunea entre

Figura 5 - Estrutura qumica do Ibuprofeno.

Figura 6 - Esquema de Sntese do Ibuprofeno da Boots Group.

Figura 7 - Esquema da Sntese do Ibuprofeno pelo Processo da BHC

Figura 8 - Frmula estrutural do lcool cetlico.

Figura 9 - Frmula estrutural do cido Esterico.

Figura 10 - Frmula estrutural do leo de rcino hidrogenado.

Figura 11 - Turbula modelo T2C System Schatz.

Figura 12 - Aparelho de escoamento Granulate Flow Tester, Erweka Type:

Figura 13 - Aparelho de tamisao Retsch Digit AS 200.