ARTIG O DE REVISO

R E VI E W A RTI C L E

Aspectos moleculares da anemia falciforme

Recebido em 10/09/02
Aceito para publicao em 23/05/02

Molecular aspects for sickle cell anemia

Gentil Claudino de Galiza Neto1
Maria da Silva Pitombeira2

unitermos

resumo

Anemia falciforme

No presente artigo abordaram-se vrios aspectos relacionados natureza molecular da

Hemoglobinopatia

anemia falciforme, desordem hematolgica de carter hereditrio que acomete expressivo

patologia da hemcia, ao longo de quase um sculo, a partir de 1910, cooperaram para a

Hapltipos

criao de um novo e importante segmento da cincia, denominado biologia molecular. A

descoberta dos polimorfismos da mutao (GATGTG) no gene que codifica a cadeia da
hemoglobina, originando diferentes hapltipos da doena, permitiu um melhor e mais amplo
conhecimento em torno da heterogeneidade clnica nos pacientes falcmicos. Analisando a
hemoglobina na sua estrutura normal e mutante, sua produo e evoluo, pode-se ter um
entendimento mais completo da fisiopatologia desta doena e da sua complexidade clnica.

abstract

Sickle cell anemia

Hemoglobinophatie
S globin

Haplotypes

Introduo
No decorrer dos quase cem anos de estudos relacionados anemia falciforme, grandes progressos foram
realizados no conhecimento desta doena. Como resultado de todos estes esforos, criou-se um novo campo de estudo das cincias, a biologia molecular. De
posse desta poderosa ferramenta, passou-se a desvendar a natureza gentica de inmeras patologias e/ou
microorganismos potencialmente patognicos que
acometem a humanidade.
As vrias formas de apresentao clnica dos pacientes portadores de anemia falciforme, em diferentes localidades do mundo, variando de formas leves, quase

51

assintomticas, a formas incapacitantes ou com alta

taxa de mortalidade, tm sido fonte de inmeras pesquisas h longo tempo. A substituio da base nitrogenada timina (T) por adenina (A), ocasionando a substituio do aminocido cido glutmico por valina, na
posio seis da cadeia , a mesma para todo paciente. A polimerizao da hemoglobina S (HbS) e a
falcizao das hemcias so extremamente bem conhecidas. As variaes das condies climticas, sociais,
econmicas e de cuidados mdicos contribuem para
esta diversidade, mas no explicam todo o seu contexto (15).

Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

The present article dealt with various aspects related to molecular nature of sickle cell disease
(SCD), a heritable hematology disorder that attacks a great number of people in different regions
of the world. Researches done on red cell patology, in approximately half a century, starting since
1910, cooperated to gave origin a new branch of science called molecular biology. The discovery
of mutation polymorphism (GAT GTC) in the gene that codifies globin chain, give origin to
different illness haplotypes, permitted a better and great knowledge about the clinic heterogeneity
of the patients. Analysing hemoglobin in its normal and mutation structure as well as in its
productions and evolution, one can have a complete understanding of the illness phisiopathology
and its clinical complexity.

key
y words

Rio de Janeiro, v. 39, n. 1, p. 51-56, 2003

nmero de indivduos em vrias regies do mundo. As pesquisas realizadas em torno desta

Globina S

1. Mdico patologista clnico do

Servio de Hematologia da
Universidade Federal do Cear
(UFC).
2. Professora titular do
Departamento de Clnica Mdica
da Universidade Federal do
Cear.
Trabalho realizado junto ao
Departamento de Clnica Mdica
da UFC.

Rio de Janeiro, v. 39, n. 1, 2003

Aspectos moleculares da anemia falciforme

Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

52

Com a primeira descrio da existncia de duas mutaes

distintas para a HbS, detectadas pela ao da enzima de restrio Hpa I no stio de 5kb a 3 do gene , estabeleceu-se o
conceito de origem multicntrica para esta doena (13). Estudos subseqentes definiram os trs principais hapltipos para
a anemia falciforme: Repblica Centro-Africana (CAR), Benin
e Senegal, originados de regies distintas do continente africano (19), e um outro hapltipo, tambm de origem independente, foi descrito em populaes provenientes da pennsula arbica e da ndia (14). A variabilidade gentica em torno
da mutao permitiu uma melhor compreenso da
heterogeneidade clnica da doena, alm de ter importncia
para o estudo antropolgico (23). O presente estudo revisa os
principais aspectos moleculares relacionados anemia falciforme, esperando contribuir para um melhor e mais amplo
entendimento de alguns aspectos desta doena.

Hemoglobina
A hemoglobina a protena respiratria presente no interior dos eritrcitos dos mamferos que tem como principal
funo o transporte de oxignio (O2) por todo o organismo.
A sua estrutura (Figura 1) de uma protena esferide,
globular, formada por quatro subunidades, compostas de
dois pares de cadeias globnicas, polipeptdicas, sendo um
par denominado de cadeias do tipo alfa (alfa- e zeta-) e o
outro de cadeias do tipo no-alfa (beta-, delta-, gama- e
epslon-). Sua estrutura quimicamente unida a um ncleo
prosttico de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detm a propriedade de receber, ligar e/ou liberar o oxignio
nos tecidos (5, 8). Cada cadeia polipeptdica da globina
composta por uma seqncia de aminocidos, tendo as cadeias alfa 141 aminocidos e as cadeias no-alfa, 146. As
combinaes entre as diversas cadeias de protenas do origem s diferentes hemoglobinas presentes nos eritrcitos
desde o perodo embrionrio (intra-uterino) at a fase adulta, produzidas no decorrer das distintas etapas do desenvolvimento humano (3).

Galiza Neto & Pitombeira

A gnese das cadeias globnicas regulada por agrupamentos (clusters) de genes nos cromossomos 11 e 16 (Figura 2), na ordem cronolgica em que so expressos (sentido
5 3), nos perodos embrionrio, fetal e adulto, quando
diferentes grupos de genes so ativados ou suprimidos e diferentes cadeias globnicas so sintetizadas independentemente. As diferentes combinaes das cadeias globnicas
possibilitam o surgimento de hemoglobinas distintas, e para
que o tetrmero funcional seja formado necessrio um
perfeito equilbrio na produo destas cadeias (12, 21).
No brao curto do cromossomo 16, em um segmento
de DNA de 35kb, localizam-se o gene zeta (), que codifica a cadeia globnica, dois pseudogenes, () e (), e
os genes alfa 1 (1) e alfa 2 (2), que, no ser humano,
esto duplicados, devendo-se este fato provavelmente
duplicao gnica no decorrer do processo evolutivo. Estes genes duplos so responsveis pela codificao das cadeias globnicas alfa (11).
No cromossomo 11 localiza-se o complexo dos genes
beta, com uma extenso superior a 60kb, onde se observam, no sentido 5 3, os genes epslon-, gama glicina-G, gama adenina-A, um pseudogene () e os genes
delta- e beta- (12).
No perodo embrionrio (Quadro), os genes ativos presentes nos eritroblastos, localizados no saco vitelino, promovem a produo da cadeia zeta (), que, combinada
cadeia epslon (), forma a hemoglobina Gower-1 (22);
esta mesma cadeia zeta, combinada com a cadeia gama
(), forma a hemoglobina Portland (22); quando ocorre
a produo das cadeias alfa (), estas se combinam com a
cadeia epslon e formam a hemoglobina Gower-2 (22).
A produo das hemoglobinas embrionrias ocorre por
um perodo de at trs meses do incio da evoluo
gestacional (18). Por grande parte da vida intra-uterina
prepondera a produo da hemoglobina fetal (HbF), devido ao incremento da produo das cadeias alfa e gama
e sua combinao (22), decaindo logo aps os priCromossomo 16
5

Cromossomo 11
5

Figura 1 Representao esquemtica da cadeia da hemoglobina

Figura 2 Complexo do gene no cromossomo 16 e complexo do gene no

cromossomo 11

Galiza Neto & Pitombeira

Quadro

Aspectos moleculares da anemia falciforme

Representao dos diferentes tipos

de hemoglobina de acordo com seu
principal perodo de produo e
composio de cadeia globnica

Tipo de
Perodo preponderante
hemoglobina
de sntese

Cadeias
globnicas

Embrio/at 3 ms
de gestao

22

Portland

Embrio/at 3 ms
de gestao

22

Gower-2

Embrio/at 3 ms
de gestao

22

Hb Fetal

Feto/at 6 ms de vida

22

HbA2

Feto/vida adulta

22

HbA

Vida adulta

22

A produo das cadeias delta () tem seu incio por

volta da 25 semana da gestao, em concentraes reduzidas, e nestes nveis permanece at o nascimento, aumentando lentamente, estabilizando-se por volta do sexto ms de vida em diante. Estas cadeias, quando ligadas
s cadeias alfa (), daro origem hemoglobina A 2
(2/2) (15). A hemoglobina A est presente nos eritrcitos
aps os seis meses iniciais de vida e por toda a fase adulta,
sendo composta por dois pares de cadeias polipeptdicas:
2/2. A distribuio proporcional das diferentes hemoglobinas nas hemcias do indivduo a partir deste perodo
ficam assim definidas: HbA = 96%-98%; HbA2 = 2,5%-3%; e
HbF = 0%-1% (8).

Anemia falciforme
uma das doenas hematolgicas herdadas mais comuns
em todo o mundo, atingindo expressiva parcela da popula-

Ainda em 1949, Linus Pauling et al. demonstraram que

havia uma diferente migrao eletrofortica da hemoglobina
de pacientes com anemia falciforme quando em comparao com a hemoglobina de indivduos normais. Posteriormente coube a Ingram (1956) elucidar a natureza bioqumica desta doena, quando, atravs de um processo de
fingerprint (eletroforese bidimensional associada com
cromatografia), fracionou a hemoglobina e estudou os seus
peptdeos. Ficou caracterizado que a anemia falciforme era
ocasionada pela substituio do cido glutmico por valina
na cadeia da hemoglobina, dando origem ao conceito de
doena molecular. Em 1978, com os estudos de Kan e Dozy,
novo impulso foi dado ao estudo da HbS, para introduo
de tcnicas de biologia molecular (17).
A simples substituio pontual de uma base nitrogenada, timina por adenina (GAT GTT), no sexto cdon
do xon 1 no DNA do cromossomo 11 (Figura 3), ocasiona
o surgimento de uma hemoglobina patolgica (4). A troca de bases nitrogenadas no DNA, ao invs de codificar a
produo (transcrio) do aminocido cido glutmico,
ir, a partir da, determinar a produo do aminocido
valina, que entrar na posio 6 da seqncia de aminocidos que compem a cadeia da hemoglobina, modificando sua estrutura molecular (3).

53
Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

meiros seis meses de vida. O gene da cadeia beta ()

globnica expresso, com pouca intensidade, nas primeiras seis semanas de vida fetal, mas a partir deste perodo
ocorre uma mudana (switch ), quando a sntese de cadeia largamente substituda pela sntese de cadeia ,
dando origem produo da hemoglobina A (2/2). O
mecanismo pelo qual esta mudana ocorre ainda desconhecido, parecendo dever-se ao estado de metilao
do gene, ou, ainda, ao acondicionamento cromossmico
ou a outras condies que podem afetar ou influir na transcrio gentica (12).

A primeira descrio na literatura mdica (10) de um caso

clnico de anemia falciforme deveu-se observao de
hemcias alongadas e em forma de foice no esfregao
sangneo de Walter Clement Noel, jovem negro, originrio
de Granada (ndias Ocidentais), estudante do primeiro ano
do Chicago College of Dental Surgery, admitido no
Presbyteriam Hospital com anemia. Em 1917, Emmel observou a transformao da hemcia na sua forma original,
bicncava, para a forma de foice, in vitro, e em 1922, o termo anemia falciforme foi utilizado por Manson. Em 1927,
Hanh e Gillepsie descobriram que a falcizao dos eritrcitos
ocorria como conseqncia da exposio das clulas a uma
baixa tenso de O2. Em 1947, Accioly, no Brasil, pela primeira vez havia sugerido que a falciformao ocorria como conseqncia de uma herana autossmica dominante, mas s
em 1949, atravs dos trabalhos de Neel e Beet, que se
definiu a doena somente em estado de homozigose, sendo
os heterozigotos portadores assintomticos (9).

Rio de Janeiro, v. 39, n. 1, 2003

Gower-1

o dos mais diferentes pases. Esta doena surgiu nos pases

do centro-oeste africano, da ndia e do leste da sia, h cerca
de 50 a 100 mil anos, entre os perodos paleoltico e mesoltico
(17, 22). O fato que motivou a mutao do gene da
hemoglobina normal (HbA) para o gene da hemoglobina S
(HbS) ainda permanece desconhecido.

Aspectos moleculares da anemia falciforme

CROMOSSOMO 11 NORMAL
6 cdon cadeia GAG c. GLU
CROMOSSOMO 11 MUTANTE
6 cdon cadeia S GTG VAL

Galiza Neto & Pitombeira

Rio de Janeiro, v. 39, n. 1, 2003

Figura 3 Representao esquemtica da mutao gnica responsvel pelo

surgimento da HbS

Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

54

A aparentemente simples troca de um nico aminocido na composio da cadeia beta globnica ocasiona o
surgimento de uma estrutura hemoglobnica nova , denominada hemoglobina S (onde a letra S deriva da palavra
inglesa sickle , que em portugus traduz-se como
foice). A hemoglobina mutante (2/S2) possui propriedades fsico-qumicas bastante diferentes da hemoglobina
normal devido perda de duas cargas eltricas por molcula de hemoglobina (por causa da perda do cido
glutmico). Exibe ainda diferente estabilidade e solubilidade, demonstrando uma forte tendncia formao de
polmeros (Figura 4) quando na sua forma de desoxiemoglobina (3). Decorre da uma srie de alteraes fsicoqumicas na estrutura da hemcia, ocasionando a deformao e o enrijecimento de sua membrana celular, concorrendo para o surgimento do epifenmeno patolgico que
a vasocluso. Este fenmeno responsvel por toda a
seqncia de alteraes estruturais e funcionais nos mais
diversos rgos e sistemas do paciente acometido (6).
A hemoglobina S no estado de baixa tenso do oxignio
sofre uma modificao na sua conformao molecular devido presena do aminocido valina, que interage com o
receptor fenilalanina (-85) e leucina (-88) na molcula adjacente de hemoglobina S (4). Esta interao de natureza
hidrofbica desencadeia a formao de polmeros (Figura
4), compostos por 14 fibras de desoxiemoglobinas, enoveladas entre si, num processo denominado nucleao, que progride com o alongamento e alinhamento de mais fibras, criando uma estrutura multipolimrica, na forma de um eixo
axial no interior da clula. Est criado assim o mecanismo de
transformao da clssica forma do eritrcito em uma nova
estrutura celular no formato de foice (2).
A velocidade e a extenso da formao de polmeros
no interior das hemcias depende primariamente de trs
variveis independentes: grau de desoxigenao, concentrao intracelular de hemoglobina S e presena ou ausncia de hemoglobina F (2). Uma das conseqncias da
polimerizao da HbS a desidratao celular devida s
perdas de ons potssio (K+) e de gua. Os principais mecanismos destas perdas ocorrem pela ativao excessiva
do canal de transporte dos ons potssio e cloro (K+Cl-),

s
s
s
s
s
s

hipoxia

O2
s
s

hemcia bicncava

s
s
s
s

polimerizao
hemcia em
forma de foice

Figura 4 Representao esquemtica do processo de induo falcizao das

hemcias pela polimerizao da desoxiemoglobina diante da baixa concentrao de
oxignio

estimulados pela acidificao, pelo edema celular (este

canal est muito ativo nos reticulcitos, onde a desidratao desempenha papel importante na formao das clulas densas) e pelo canal de Gardos, devido ao aumento da
concentrao dos ons clcio (Ca++) (4).
Outra importante alterao da hemcia na anemia
falciforme se deve perda do seu poder deformatrio, fato
que lhe impossibilita transpor o menor dimetro dos capilares da microcirculao. A perda da elasticidade da clula devese ao incremento da concentrao de HbS intracelular, resultando no aumento da viscosidade no citosol, polimerizao
da HbS e rigidez da membrana (7). Estes fatores, associados a uma maior adeso do eritrcito falcizado ao endotlio,
mediada pelo complexo de integrina 41, trombospondina,
fator de von Willebrand e fibronectina, favorecem a formao de trombos na micro e na macrocirculao.
A ocorrncia de vasocluses, principalmente em pequenos vasos, representa o evento fisiopatolgico determinante na origem da grande maioria dos sinais e sintomas presentes no quadro clnico dos pacientes com anemia
falciforme, tais como crises lgicas; crises hemolticas; lceras de membros inferiores; sndrome torcica aguda;
seqestro esplnico; priapismo; necrose assptica de
fmur; retinopatia; insuficincia renal crnica; autoesplenectomia; acidente vascular cerebral, entre outros (4).
s

Hapltipos da mutao

do conhecimento geral que os indivduos so geneticamente diferentes e que algumas das diferenas entre

Galiza Neto & Pitombeira

Aspectos moleculares da anemia falciforme

as pessoas representam mudanas genticas patolgicas.

Entretanto, muito provavelmente, podem representar variaes silenciosas no DNA. Tais variaes, tambm designadas como comuns ou neutras, so denominadas de
polimorfismos do DNA (1).

ou reas do continente africano ou prximo a este, estando ligados a grupos populacionais especficos, recebendo
as denominaes de acordo com os locais de sua origem:
Benin, Repblica Centro-Africana, Senegal, Camares,
Arbia Saudita e ndia (16). Inicialmente acreditava-se que
a mutao do gene S teria uma nica origem, mas estudos posteriores evidenciaram origens independentes e
multifocais para a doena (19, 23).
Estudos populacionais realizados por Lehmann e
Huntsman (1974) no continente africano demonstraram
importantes diferenas na intensidade e na evoluo clnica da doena acometendo pessoas da mesma regio
africana. Anlises mais aprofundadas definiram que mudanas em seqncias de bases nitrogenadas nos stios,
tais como a perda de () 158 bases em 5 do gene G,
levavam ao incremento da produo de cadeia G, resultando no aumento da concentrao de Hb fetal, e
isto determinava uma mudana da morbidade dos
pacientes (20).

Cinco principais hapltipos tm sido relatados em diferentes regies do mundo e so relacionados com pases

Cromossomo 11
5

1
Hinc II
Stio

2
Xmn I
1

3
Hind III
2

5
6 7
Pvu II Hinc II
5

9
8
Taq I Hinf I
7

Hapltipo
CAR
Benin
Senegal
Camares
Asitico
Figura 5 Principais hapltipos do complexo do gene S, definidos pela ao de 13 enzimas de restrio (os Hapltipos)

10
12 13
11
Ava II Hpa I Hind III Bam HI
9

10

11

12

13

55
Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

Os hapltipos do gene S tm papel importante na

regulao varivel da sntese da Hb Fetal, na relao final
entre as concentraes de HbS e HbF no adulto e na taxa
de reduo da HbF durante a infncia. A concentrao de
HbF est aumentada nos hapltipos Senegal e asitico (rabe) e decresce nos hapltipos CAR e Benin, devido a uma
taxa de translao no sentido 5 3 e substituio da
HbF por HbS mais lenta nos dois primeiros do que nos
dois ltimos hapltipos (20).

Rio de Janeiro, v. 39, n. 1, 2003

O tipo de variabilidade mais comum no complexo

gnico das globinas alfa ou beta aquele produzido por
variaes de seqncias que alteram o stio de reconhecimento de uma enzima de restrio. Estas alteraes
ocorrem aproximadamente a cada cem bases ao longo
do genoma. O padro de combinao dos stios
polimrficos para qualquer cromossomo chamado de
hapltipo (1). O primeiro polimorfismo associado ao gene
S foi descrito por Kan e Dozy, em 1978, no stio para a
enzima de restrio Hpa I localizado na posio 3 do
gene, seguindo-se novas descries de outros stios (Figura 5) de polimorfismos de restrio (Mears et al., 1981;
Antonarakis, 1982). Dezessete stios polimrficos foram
descritos no complexo dos genes da globina alfa e mais
de duas dezenas no complexo da globina beta (1). A
descoberta dos hapltipos do gene S apresentou-se
como importante elemento de anlise antropolgica para
estudo das composies populacionais, bem como elementos de estudo clnico, os quais podem fornecer dados preditivos acerca da evoluo da doena e seu nvel
de gravidade (20).

Aspectos moleculares da anemia falciforme

Rio de Janeiro, v. 39, n. 1, 2003

Concluso

Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

56

O estudo dos hapltipos pode ser utilizado com diferentes objetivos: para a determinao da origem unicntrica ou multicntrica de uma mutao, para discriminar
eventos epistticos (quando outros genes interferem na
expresso fenotpica do gene mutante) e para definir o
caminho de fluxo de um gene especfico mutante. Quando os dados e informaes esto suficientemente consolidados como no caso do cluster do gene mutante, ento
os hapltipos podem ser teis no estudo da origem e na
evoluo da raa humana (16). A importncia dos hapltipos da mutao S na evoluo clnica dos pacientes com
anemia falciforme foi determinada atravs das observaes quanto ao surgimento e intensidade das complica-

Galiza Neto & Pitombeira

es de natureza orgnica e da curva de sobrevida dos

pacientes, sugerindo melhores prognsticos para os portadores dos hapltipos Senegal e rabe-indiano (sia) e
pior evoluo clnica para os pacientes portadores dos
hapltipos CAR e Benin (20).
Rever os aspectos moleculares da hemoglobinopatia SS
possibilita, portanto, uma melhor compreenso do surgimento da mutao do gene S no mundo, as alteraes
estruturais e funcionais na hemcia dela decorrentes, bem
como um entendimento mais profundo dos aspectos clnicos envolvidos no curso da evoluo heterognea da doena, tornando mais claro o entendimento da existncia
de diferentes intensidades de sinais e sintomas que se apresentam nos pacientes acometidos pela, aparentemente,
mesma mutao gnica da anemia falciforme.

Referncias
1. Antonarakis, S.E.; Kazazian Jr., H.H. & Orkin, S.H. DNA
polymorphism and molecular pathology of the human
globin gene clusters. Hum. Genet., 69: 1-14, 1985.
2. Bunn, H.F. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N.
Engl. J. Med., 337(11): 762-9, 1997.
3. Bunn, H.F. & Forget, B.G. Hemoglobin: molecular, genetic and
clinical aspects. 1. ed. W.B. Saunders Company, 1986, 690p.
4. Ballas, S.K. & Mohandas, N. Pathophisiology of vaso-occlusion.
Hematology/Oncology Clinics of North America, 10(6), 1996.
5. Dacie, J.V. & Lewis, S.M. Pratical hematology. 6. ed. Churchill
Livingstone, 1984.
6. Dean, J. & Schechter, A. N. Sickle cell anemia: molecular and
cellular bases of therapeutic approaches. N. Engl. J. Med.,
299(14): 752-63, 1978.
7. Fabry, M.E. & Kaul, D.K. Sickle cell vaso-occlusion. In: Nagel, R.L.
(eds.). Hematology/Oncology Clinics of North America
Hemoglobinopathies, 5(3): 375-98, 1991.
8. Fairbanks, V.F. & Klee, G.G. Biochemical aspects of Hematology.
In: Tietz, N.W. Fundamentals of clinical chemistry. 3. ed.
Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1987, v. 2, cap. 24,
p. 789-824.
9. Figueiredo, M.S. Efeitos da talassemia e dos hapltipos do complexo da globina nas alteraes clnicas e laboratoriais da anemia
falciforme no Brasil, So Paulo, 1993.Tese (Doutorado) Escola
Paulista de Medicina, Universidade Federal de So Paulo, 79p.
10. Herrick, J.B. Peculiar elongated and sickle-shaped red blood
corpuscles in a case of severe anemia. Arch. Intern. Med.,
6: 517-21, 1910.
11. Higgs, D.R. et al. A review of the molecular genetics of the
human -globin gene cluster. Blood, 73: 1081-104, 1989.
12. Hoffbrand, A.V. & Pettit, J.E. Essential Haematology. 3. ed.
London: Blackwell Science, 1993, 437p.
13. Kan, Y.M. & Dozy, A.M. Polymorphism of DNA sequence
adjacent to human -globin structural gene: relationship
to sickle mutation. Proc. Natl. Acad. Sci., 75: 5631-5, 1978.

14. Kulozik, A.E. et al. Geographical survey of bS-globin gene

haplotypes: evidence for am independent Asian origin of the
sickle-cell mutation. Am. J. Hum. Genet., 39: 239-44, 1986.
15. Nagel, R.L. et al. Hematologically and genetically distinct forms of
sickle cell anemia in Africa. N. Engl. J. Med., 312: 880-4, 1985.
16. Nagel, R.L. & Ranney, H. M. Genetic epidemiology of structural
mutations of the -globin gene. Seminars in hematology, 27:
342-59,1990.
17. Naoum, P.C. Hemoglobinopatias e talassemias. Sarvier, 1997.
18. Nelson, D.A. & Davey, F.R., Erytrocytic disorders. In: Henry,
J.B. et al. (eds.)18. ed. Clinical diagnosis & managment
by laboratory methods. Philadelphia:W.B. Saunders Company,
1991, cap. 25, p. 627-716.
19. Pagnier, J. et al. Evidence for the multicentric origin of the
sickle cell hemoglobin gene in Africa. Proc. Natl. Acad. Sci.,
81: 1771-3, 1984.
20. Powars, R.D. S-gene-cluster haplotypes in sickle cell anemia.
In: NAGEL, R.L. (ed.). Hematology/Oncology Clinics of North
America Hemoglobinopathies, 5(3): 475-93, 1991.
21. Serjent, G.R. Sickle cell disease. 2. ed. Oxford University Press,
1992, 631p.
22. WHO, Working Group Hereditary anemias: genetics basis,
clinical features, diagnosis and treatment. Bull. WHO,
60: 643-60, 1982.
23. Zago, M.A. Origem e heterogeneidade da anemia falciforme.
Boletim, XV(162): 3-8, 1993.

Endereo para correspondncia

Gentil Claudino de Galiza Neto
Hemoce
Av. Jos Bastos 3.390
CEP 60435-160 Fortaleza-CE
Tel.: (85) 433-4400
e-mail: laboratorio@hru.unimedfortaleza.com.br