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i

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL


FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS PNEUMOLGICAS

RENATA DINIZ MARQUES

AVALIAO FUNCIONAL PULMONAR EM PACIENTES COM FIBROSE


PULMONAR IDIOPTICA SUBMETIDOS A TRANSPLANTE PULMONAR

Porto Alegre

2009

RENATA DINIZ MARQUES

AVALIAO FUNCIONAL PULMONAR EM PACIENTES COM FIBROSE


PULMONAR IDIOPTICA SUBMETIDOS A TRANSPLANTE PULMONAR

Dissertao submetida Universidade Federal do


Rio Grande do Sul para obteno do ttulo de
Mestre em Cincias Pneumolgicas.

Orientador: Prof Adalberto Sperb Rubin (UFRGS)

Porto Alegre

2009

ii

Catalogao na Publicao

M357a

Marques, Renata Diniz


Avaliao funcional pulmonar em pacientes com fibrose
pulmonar idioptica submetidos a transplante pulmonar /
Renata Diniz Marques. 2009.
58 f. : il. ; 30 cm.

Dissertao (mestrado) -- Universidade Federal de


Cincias da Sade de Porto Alegre, Programa de PsGraduao em Cincias Pneumolgicas, 2009.
Orientador: Prof. Adalberto Sperb Rubin.

Bibliotecrio Vladimir Luciano Pinto - CRB 10/1112

iii
RENATA DINIZ MARQUES

AVALIAO FUNCIONAL PULMONAR EM PACIENTES COM FIBROSE


PULMONAR IDIOPTICA SUBMETIDOS TRANSPLANTE PULMONAR

Banca Examinadora:

Prof. Dr. Carlos Henrique Boasquevisque


Prof. Dr. Jos da Silva Moreira
Prof. Dr. Paulo Francisco Guerreiro Cardoso

iv

Descobri como bom chegar quando se tem pacincia e para se chegar onde quer
que seja, no preciso dominar a fora, mas a razo.
preciso, antes de tudo, querer
Amyr Klink

AGRADECIMENTOS
minha Famlia que sempre me apoiou em todos os
passos acadmicos e me estimulou a ser um profissional melhor.
Embora distantes, sempre acompanharam meu crescimento com
muito carinho e estiveram presentes quando necessrio.
Ao meu marido, Danilo Berton, pelo seu apoio constante
e principalmente por entender minha ausncia, necessria para a
finalizao deste projeto.
Ao meu orientador Prof. Dr. Adalberto Sperb Rubin, que
tornou possvel a realizao deste trabalho e teve um papel
fundamental na minha formao em funo pulmonar. um
prazer poder dividir esta conquista ao seu lado.
Ao Prof. Dr. Jos J Camargo que foi o pioneiro na
realizao dos transplantes na Amrica Latina. Seu imenso
conhecimento mdico e cultura geral fascinam a todos que o
circundam. Expresso minha admirao pela sua vontade de
vencer sempre com muito saber.
Ao Prof. Dr. Jos Moreira que coordenou este Programa
de Ps-Graduao em Cincias Pneumolgicas durante o
perodo em que fiz minha formao. Agradeo pelo estmulo
constante e toda pacincia para entendermos melhor a Medicina
e pela grande importncia que teve no meu crescimento como
pneumologista.
Aos Professores do Pavilho Pereira Filho que
construram com muita dedicao e trabalho o Pavilho. Todo
este histrico de um excelente hospital de formao foi o motivo
de eu almejar durante a vida acadmica um dia ser aluna deste
centro de referncia.

vi
LISTA DE ABREVIATURAS

ATS ....................American Thoracic Society


BR-DPI ...............Bronquiolite Respiratria associada Doena Pulmonar Intersticial
CPT ....................Capacidade Pulmonar Total
CRF....................Capacidade Residual Funcional
CV ......................Capacidade Vital
CVF ....................Capacidade Vital Forada
DLCO ..................Capacidade de Difuso do Monxido de Carbono
DDPP .................Doena Difusa do Parnquima Pulmonar
DP ......................Desvio Padro
DPOC.................Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica
EP .....................Erro Padro
ERS....................European Respiratory Society
FPI......................Fibrose Pulmonar Idioptica
IFN  1b............Interferon gama 1 b
PIA .....................Pneumonia Intersticial Aguda
PID .....................Pneumonia Intersticial Descamativa
PII.......................Pneumonia Intersticial Idioptica
PIL......................Pneumonia Intersticial Linfide
PINE...................Pneumonia Intersticial No Especfica
PIU .....................Pneumonia Intersticial Usual
PaO2............................ Presso Arterial Parcial de Oxignio
POC ...................Pneumonia Organizante Criptognica
SpO2 ..................Saturao da Oxihemoglobina por Oxmetro de Pulso
TCAR .................Tomografia Computadorizada de Alta Resoluo
VEF1 ..................Volume Pulmonar Expirado no Primeiro Segundo
VEF1/CVF ..........ndice de Tiffeneau
VO2............................... Consumo de Oxignio
VR ......................Volume Residual
VRI ....................Volume de Reserva Inspiratria
PaO2 ......................... Diferena da Presso arterial de Oxignio
VO2 ........................... Diferena de Consumo de Oxignio

vii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Classificao das doenas difusas do parnquima pulmonar de acordo


com ATS/ERS 2002. ................................................................................................13
Figura 2: Radiograma de trax mostrando infiltrado reticular perifrico com
predomnio em lobos inferiores, reas de faveolamento e reduo do volume
pulmonar ...................................................................................................................15
Figura 3: Tomografia de trax ..................................................................................16
Figura 4: Histolopatologia tpica do padro intersticial usual. ...................................17
Figura 5: Classificao proposta da fibrose pulmonar idioptica baseada em funo
pulmonar simples. DLCO: capacidade de difuso do monxido de carbono; CVF:
capacidade vital forada. ..........................................................................................19
Figura 6: Estimativa da sobrevida pelo mtodo de Kaplan-Meier para alteraes da
CVF % predito ...........................................................................................................21
Figura 7: Variao percentual da CV em relao ao predito em 6, 9 e 12 meses
conforme
o
tratamento
recebido
em
diferentes
estudos
clnicos........................................................................................................................22
Figura 8: Sobrevida cumulativa aps transplante pulmonar unilateral em pacientes
com fibrose pulmonar idioptica. (1990-2004) ..........................................................39
Figura 9: Evoluo funcional pulmonar ps-transplante pulmonar............................39

viii
SUMRIO

1 INTRODUO .......................................................................................................12
1.1 DEFINIO E EPIDEMIOLOGIA .......................................................................12
1.2 CARACTERSTICAS CLNICAS, RADIOLGICAS E HISTOPATOLGICAS .14
1.3 CARACTERSTICAS FUNCIONAIS DA FPI ......................................................17
1.4 TERAPUTICA DA FIBROSE PULMONAR ......................................................21
1.5 TRANSPLANTE PULMONAR ............................................................................24
1.5.1 Aspectos Histricos.......................................................................................24
1.5.2 Indicaes do transplante pulmonar ............................................................26
1.5.3 Evoluo aps o transplante.........................................................................27
2 HIPTESE DO ESTUDO .......................................................................................30
3 OBJETIVOS DO ESTUDO ....................................................................................31
4 ARTIGO .................................................................................................................32
4.1 AVALIAO FUNCIONAL DE PACIENTES COM FIBROSE PULMONAR
IDIOPTICA SUBMETIDOS A TRANSPLANTE PULMONAR ................................32
4.1.1 Resumo ...........................................................................................................32
4.1.2 Abstract...........................................................................................................33
4.1.3 Introduo ......................................................................................................34
4.1.4 Mtodos...........................................................................................................35
4.1.5 Anlise estatstica ..........................................................................................36
4.1.6 Resultados ......................................................................................................36
4.1.7 Discusso .......................................................................................................40
4.1.8 Referncias Bibliogrficas ............................................................................42
5 CONSIDERAES FINAIS ...................................................................................45
6 CONCLUSES ......................................................................................................46
7 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS DA BASE TERICA....................................47
ANEXOS ...................................................................................................................54

ix
RESUMO

A Fibrose pulmonar idioptica (FPI) uma doena progressiva, sem


tratamento clnico comprovado e com prognstico sombrio, apresentando sobrevida
mdia inferior a 5 anos aps o diagnstico. Funcionalmente os pacientes cursam
com padro ventilatrio restritivo na espirometria, alterao nas trocas gasosas e
limitao ao exerccio fsico, com grande impacto sintomtico e na qualidade de
vida. Atualmente, o transplante pulmonar a nica alternativa teraputica com
impacto na sobrevida para estes indivduos.
O objetivo do presente estudo foi primariamente avaliar as caractersticas
basais de um grupo de pacientes com diagnstico de FPI em fase avanada
indicados para transplante pulmonar, o impacto desse procedimento sobre a funo
pulmonar em repouso e a sobrevida desses pacientes. Secundariamente, avaliamos
a evoluo funcional pulmonar ps- transplante e se a queda significativa do VEF1
(superior a 20%), aps o primeiro trimestre do procedimento, altera a sobrevida.
Foram analisados todos os pacientes com o diagnstico de FPI que
realizaram transplante pulmonar no Pavilho Pereira Filho, durante o perodo
compreendido entre fevereiro de 1990 a maro de 2004. O diagnstico foi baseado
na anlise histopatolgica do pulmo explantado ou bipsia pulmonar realizada
antes do transplante. Pacientes com doena pulmonar fibrosante com causa
etiolgica identificada ou aqueles que no tiveram sobrevida superior a 30 dias para
realizao dos testes ps-transplante foram excludos da anlise. Os exames
funcionais pulmonares de repouso foram realizados antes e sistematicamente no
perodo de acompanhamento aps o transplante.
Foram includos 33 pacientes de um total de 176 pacientes transplantados
no perodo do estudo. So indivduos predominantemente do gnero masculino
(82%), com idade mdia de 56 8 (DP) anos. Apresentavam distrbio ventilatrio
restritivo marcado e grave reduo da capacidade difusiva pulmonar prtransplante. Todos os pacientes foram submetidos a transplante unilateral, sendo
que 64% dos casos foram realizados do lado esquerdo.
As provas de funo pulmonar pr e ps transplante mostraram melhora
significativa em termos de VEF1, CVF, CPT e DLCO. Houve aumento significativo da
CPT, CVF e DLCO (aumento mdio em relao ao previsto erro padro: 14,1

x
5,8%; 16,5 4,2%; 13,7 5,7%, respectivamente; p< 0,05) que, todavia, persistiram
abaixo do previsto para a normalidade. O volume residual (VR) e CRF no sofreram
alterao relevante. A sobrevida dessa populao aps o transplante pulmonar foi
74% em 1 ano, 61 % em 2 anos, 47% em 3 anos e 35% em 5 anos.
Trs a seis meses aps o procedimento ocorreu ainda um incremento da
funo pulmonar, sendo que aps esse perodo as medidas espiromtricas se
mantiveram constantes ao longo do perodo de tempo analisado. Separando os
pacientes entre os que tiveram queda do VEF1 superior e inferior a 20%, no foi
encontrada diferena significativa na mortalidade.
Conclumos que o transplante pulmonar constituiu estratgia teraputica
eficaz em termos de melhora funcional pulmonar e aumento de sobrevida em
relao evoluo natural da doena. O incremento funcional pulmonar apresenta
tendncia de ganho adicional nos meses imediatos seguintes ao procedimento
cirrgico, mantendo-se estvel aps esse perodo. No se observou maior
mortalidade entre os indivduos que apresentaram queda do VEF1 superior a 20%.

xi
ABSTRACT
Background: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive and
fatal disease that affects the lungs evolving to respiratory failure in its advanced
phase. This condition has a poor prognosis and the average survival time is around
3 to 4 years according to the disease stage at diagnosis, histopathology features and
treatment response. Lung transplantation has been an alternative treatment for
selected patients with advanced disease, yelding a better survival compared to
patients on clinical management, which have a higher mortality rate. Pulmonary
function tests are the best tool used to assess severity and progression of disease in
patients with pulmonary fibrosis. Symptomatic patients who do not respond to initial
therapy with corticosteroids and cytotoxic agents should be evaluated for lung
transplantation. The aim of this study was to evaluate basal lung function (FEV1,
FVC, DLCO, TLC) and its outcome after transplantation. We also assessed the
survival of these patients and its association with a reduction in lung function over
time.
Methods: We retrospectively evaluated 33 patients with IPF amongst the 176
patients submitted to lung transplantation between 1990 and 2004 and survived for
more than 30 days. Serial resting lung function assessments were regularly
conducted after the procedure.
Results: There was significant improvement in FEV1, FVC, TLC and DLCO.
The mean values of lung function pre and post transplant were: FVC 36% vs. 50%,
FEV1 44% vs. 57%, TLC 45% vs. 51%, DLCO 27% x 40% (p< 0,05). The median
survival in 1 year was 74%, 61% in 2 years, 47% in 3 years and 35% in 5 years.
Conclusion: Lung transplantation for patients with advanced idiopathic
pulmonary fibrosis is an effective treatment modality that improves both lung function
and survival. The gain in lung function appears to remain stable in the follow up after
transplantation.

1 INTRODUO

1.1 DEFINIO E EPIDEMIOLOGIA

Doena intersticial pulmonar um grupo heterogneo de doenas no


neoplsicas com variado padro de inflamao, algumas das quais podem evoluir
para fibrose pulmonar, causando perda da funo pulmonar. O interstcio pulmonar
o stio primrio de leso, entretanto, frequentemente so afetados os espaos
areos, vias areas e os vasos sanguneos, sugerindo que a terminologia doenas
difusas do parnquima pulmonar (DDPP) o termo mais adequado a ser utilizado.
As diretrizes atuais recomendam o uso de quatro categorias para DDPP: 1)
Doenas difusas de causas conhecidas; 2) DDPP granulomatosas; 3) DDPP raras
com etiologia bem conhecida; 4) Pneumonias intersticiais idiopticas (PII).
Liebow

foi o primeiro a examinar as caractersticas patolgicas agrupadas

sob esta designao e dividi-las em grupos baseados em suas caractersticas


histolgicas. Entretanto, muitos destes princpios foram vistos com crtica, at 1998
quando Katzenstein

publicou um esquema de classificao da PII em 4 grupos e

demonstrando que muitos dos conceitos originais de Liebow estavam corretos.


A nova classificao das PII proposta pela American Thoracic Society (ATS)
e European Respiratory Society (ERS) em 2002 compreende as seguintes entidades
clnico-patolgicas em ordem de freqncia: fibrose pulmonar idioptica (FPI),
pneumonia intersticial no especfica (PINE), pneumonia organizante criptognica
(POC), pneumonia intersticial aguda (PIA), bronquiolite respiratria associada
doena pulmonar intersticial (BR-DPI), pneumonia intersticial descamativa (PID) e
pneumonia intersticial linfide (PIL) (Figura 1). Obter o diagnstico correto um
processo dinmico que deve ser feito somente aps reviso e anlise de todos os
aspectos clnicos, radiolgicos, espiromtricos e patolgicos do paciente.3

13

Figura 1: Classificao das doenas difusas do parnquima pulmonar de acordo com ATS/ERS
3

2002.

Observe que a distino mais importante entre as pneumonias intersticiais


idiopticas deve ser feita entre a fibrose pulmonar idioptica e as demais.
A fibrose pulmonar idioptica a forma mais comum dentre as pneumonias
intersticiais e caracteriza-se por uma pneumonia intersticial fibrosante crnica de
causa desconhecida, limitada aos pulmes e associada a padro histolgico de
pneumonia intersticial usual (PIU). 3,4
Manifesta-se predominantemente em adultos entre 50 e 60 anos sendo rara
em adultos jovens. Sua prevalncia tem aumentado nos ltimos anos e o desfecho
clnico habitualmente fatal. 5,6,7
Na presena de uma bipsia com padro histolgico de PIU, o diagnstico
de FPI requer:
1.

excluso de outras causas de doena intersticial como uso de

medicaes, exposio ambiental, doenas do colgeno ;


2.

caractersticas radiolgicas sugestivas;

3.

funo pulmonar mostrando restrio.

14
Apesar do curso progressivo, a doena apresenta perodos de estabilizao,
muitas vezes colocando em dvida o momento ideal para indicar o paciente para a
lista de transplante.
Vrias tentativas tm sido feitas para determinar quem so os pacientes que
iro progredir rapidamente e evoluir para o bito a fim de indicar precocemente o
transplante pulmonar. Alguns fatores de risco tem sido levantados, baseados nas
caractersticas patolgicas, radiolgicas, provas de funo pulmonar, teste de
caminhada dos 6 minutos, presena de hipertenso pulmonar e exacerbaes
agudas e /ou insuficincia ventilatria.8

1.2 CARACTERSTICAS CLNICAS, RADIOLGICAS E HISTOPATOLGICAS

A histria clnica usualmente inicia com dispnia progressiva com tempo


mdio de apresentao maior que um ano, tosse seca e sintomas constitucionais.
Na ausculta pulmonar podem ser encontrados estertores crepitantes teleexpiratrios predominantemente em teros inferiores do trax. O exame fsico
tambm pode revelar a presena de hipocratismo digital em 25 a 50% dos casos e
sinais de hipoxemia, principalmente ao exerccio. 3,4
Rubin AS e cols descreveram as caractersticas clnicas e sobrevida em uma
srie de 132 pacientes mostrando idade mdia de apresentao de 56 anos,
predomnio no sexo masculino (1,5: 1) e etnia caucasiana (98%), alm de alta
prevalncia de tabagismo (46,2%) e hipocratismo digital (56,8%) nestes pacientes. A
sobrevida mdia foi de 4,6 anos aps o incio dos sintomas.5
A presena de hipertenso pulmonar secundria relativamente comum em
pacientes com fibrose pulmonar, ocorrendo em mais de 60% dos pacientes em
avaliao para transplante. Com relao sobrevida destes pacientes, estudo
recente

realizou

medida

da

presso

sistlica

da

artria

pulmonar

com

ecocardiograma e mostrou que pacientes com presses estimadas da artria


pulmonar menor que 35, entre 35 e 50 e maior que 50 mmHg, apresentam,
respectivamente, sobrevida mdia de 4,8 anos; 4,1 anos e 0,7 ano. 9
Outro fator que altera a sobrevida destes pacientes a presena de
exacerbao aguda da doena com piora da dispnia, novo infiltrado em vidro fosco
ou consolidao superposta s alteraes prvias, sem evidncia de infeco,

15
congesto, embolia ou outra causa de leso pulmonar aguda. Para muitos destes
pacientes, variveis fisiolgicas como CVF e DLCO alteraram minimamente durante
o acompanhamento sem alertar para a descompensao. A mortalidade destes
pacientes prxima de 100%. 10
Os achados radiolgicos so variados sendo mais comum a presena de
infiltrao reticular perifrica, com predomnio em bases, frequentemente associado
a reduo do volume pulmonar, bronquiectasias de trao, assim como reas
fibroatelectsicas e de faveolamento pulmonar (Figura 2 e 3).3,5

Figura 2: Radiograma de trax mostrando infiltrado reticular perifrico com predomnio em lobos
inferiores, reas de faveolamento e reduo do volume pulmonar

16

Figura 3: Tomografia de trax mostrando espessamento dos septos interlobulares, bronquiectasias de


trao, opacidades em vidro-fosco, ndulos, faveolamento (cistos regulares de paredes finas,
medindo entre 2 a 5 mm) e distoro da arquitetura.

Quanto ao padro histolgico a presena de padro intersticial usual (Figura


4) demonstra um pior prognstico, assim como o padro radiolgico com predomnio
reticular e presena de faveolamento. J os casos com reas de vidro fosco
apresentam um melhor prognstico.11 Mugolkuk e cols mostraram que o escore
radiolgico de fibrose associado medida basal da capacidade de difuso pulmonar
do monxido de carbono so um bom preditor de sobrevida em 2 anos nos
pacientes com fibrose pulmonar idioptica.12

17

Figura 4: Histolopatologia tpica do padro intersticial usual. Aparece em destaque alveolite com
espessamento da parede alveolar, inflamao intersticial e hiperplasia dos pneumcitos tipo II (seta
verde); alveolite confluente (confluncia das paredes alveolares obliterando os espaos areos) (seta
marrom); fibrose colagnica (seta azul); alm de regio de parnquima normal (seta preta).

1.3 CARACTERSTICAS FUNCIONAIS DA FPI

A maioria das doenas intersticiais difusas apresenta um padro comum de


anormalidade funcional. Tipicamente manifestam-se com distrbio ventilatrio
restritivo. A retrao elstica pulmonar est aumentada e a complacncia diminuda.
A capacidade inspiratria apresenta-se reduzida em conseqncia da diminuio da
capacidade pulmonar total (CPT) e capacidade vital (CV), enquanto que o
coeficiente de retrao (presso pleural na CPT/volume pulmonar na CPT) est
elevado comparando-se com indivduos normais.13
Como resultado destas mudanas, os volumes pulmonares estticos so
reduzidos. A capacidade vital e a capacidade residual funcional (CRF) esto
reduzidas, embora a CRF esteja reduzida em nveis menores. A capacidade
pulmonar total no to severamente afetada devido tendncia de expanso

18
fisiolgica da parede torcica quase normal e a preservao da funo dos
msculos respiratrios na maioria dos pacientes.14
O volume residual (VR) est preservado na maioria dos casos, embora o
coeficiente VR/CPT se mostre frequentemente aumentado. Alguns pacientes
apresentam alteraes de pequenas vias areas, porm sem significncia clnica.
Vrios grupos tm descrito apresentaes atpicas em alguns pacientes com
FPI, mostrando volumes pulmonares preservados. Cherniack e cols mostraram
aumento de CVF e CPT em no fumantes, enquanto Doherty e cols15 descreveram
CV acima de 80% do predito em 21 de 48 pacientes com FPI. Estes pacientes com
CV preservada em sua maioria so homens, tabagistas ou com histria prvia de
tabagismo pesado e apresentavam enfisema pulmonar associado as reas de
fibrose na Tomografia de trax (TC de trax). Mais recentemente os mesmos
resultados tm sido mostrados por outros autores, corroborando com a hiptese de
que o tabagismo altera a apresentao funcional da FPI.16
A capacidade de difuso do monxido de carbono (DLCO) tipicamente
apresenta reduo mais marcada que a observada nos volumes pulmonares. Alm
disso a alterao da DLCO mais acentuada na FPI que em qualquer outra doena
intersticial.
As alteraes dos gases arteriais incluem hipoxemia em repouso e aumento
da diferena na presso alvolo-arterial (P(A-a) O2). Estas alteraes so mais
evidentes durante o exerccio, e a hipoxemia est geralmente presente 17
Durante o exerccio caractersticas adicionais so encontradas, como
reduo no pico de consumo de O2, diminuio da reserva ventilatria, aumento da
frequncia respiratria, baixos volumes correntes e ventilao submxima
aumentada em parte devido ao espao morto fisiolgico e dessaturao de O2.
Uma forma rpida de abordagem destas alteraes de troca gasosa induzida pelo
exerccio a medida da saturao perifrica de oxignio (SpO2) no incio e final do
teste de caminhada dos 6 minutos.
Apesar da apresentao funcional caracterstica da FPI, ela no
especfica, logo, deve-se sempre acrescentar as informaes radiolgicas, clnicas e
histolgicas para o diagnstico acurado. Entretanto, em pacientes com sintomas
clnicos sugestivos a espirometria pode ser uma ferramenta til no diagnstico
precoce. Por exemplo, em um estudo clssico com 44 pacientes com dispnia,
radiograma de trax normal e bipsia pulmonar confirmando diagnstico de doena

19
intersticial foi encontrada reduo da DLCO em 73%, CV em 57% e CPT em 16%.

18

Porm, a espirometria eventualmente pode ser normal mesmo na presena de


alteraes radiolgicas e histolgicas de FPI. Logo, prova de funo pulmonar
normal no exclui o diagnstico de FPI frente a um infiltrado pulmonar no Raio X de
trax.
Vrios autores tm estudado fatores que podem alterar a morbidade e
mortalidade da FPI. Em geral, CVF e DLCO reduzidas tm sido associadas com
reduo na sobrevida. Estes achados foram confirmados no estudo de Jezek e cols
com 56 pacientes que apresentaram pior sobrevida se CVF < 60% do predito no
diagnstico, DLCO <40% do predito, presso mdia da artria pulmonar >30 mmHg
ou idade >40 anos no incio dos sintomas. 19
Outros estudos mais recentes tm demonstrado que a queda da DLCO a
partir do valor basal altamente preditivo de mortalidade em FPI e PINE. 12,20,21
Baseado nestes resultados foi proposto por Egan e cols uma estratificao
simples dos pacientes com FPI e PINE como tendo doena avanada se DLCO<
39% do predito e doena limitada se maior >40% do predito (Figura 5). 22

Figura 5: Classificao proposta da fibrose pulmonar idioptica baseada em funo pulmonar


22
simples. DLCO: capacidade de difuso do monxido de carbono; CVF: capacidade vital forada.

Outros autores examinaram os preditores de mortalidade em 115 pacientes


e encontraram DLCO < 39% do predito em pacientes com mesmo escore de fibrose
semi quantitativo na tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) do trax

20
como preditores de mortalidade.

23

Quando associam-se os 2 parmetros possvel

otimizar a estimativa de sobrevida. Estes achados foram confirmados em estudo


recente que avaliou o tratamento com interferon gama 1b (IFN--1b) e utilizou os 2
parmetros na anlise de sobrevida, mostrando que um elevado escore de fibrose
na TCAR e DLCO baixa esto independentemente associados com a mortalidade.24
Tambm tem sido estudado a correlao entre as variveis do teste
cardiopulmonar e a sobrevida. Estudo com 238 pacientes com FPI observou que a
PaO2 durante o teste cardiopulmonar foi preditivo de sobrevida, contribuindo com
mais de 10,5% do escore final. Da mesma forma foi demonstrado correlao forte da
varivel PaO2/ VO2 com a sobrevida. 25,26
Alguns autores investigaram a importncia da dessaturao no teste de
caminhada dos 6 minutos. A queda da SpO2 <88% por pelo menos 1 minuto foi
associado com piora na sobrevida. A sobrevida em 4 anos nos pacientes com
dessaturao foi de 34,5% contra 69,1% naqueles que no dessaturavam.26,27
Outros estudos tambm confirmaram os mesmos achados em relao a
CVF,CPT, DLCO e dessaturao no exerccio podendo-se afirmar que o prognstico
reservado em pacientes com reduo destas variveis.
A funo pulmonar tambm pode ser utilizada para monitoramento da
resposta teraputica e progresso da doena. Sabe-se que 90% dos indivduos
normais so capazes de reproduzir a CVF com variabilidade de 5,3%. Estudos
longitudinais sugerem que a variao da CVF em indivduos normais no decorrer do
tempo em torno de 11%, mas pode ser maior em pacientes com doena pulmonar
obstrutiva crnica.28,29
Atualmente considerada variao significativa na CVF em FPI decrscimo
de 10% a 15%, e para a DLCO quedas acima de 20%. 30
Muitos estudos tm demonstrado que medidas longitudinais de alteraes
na funo pulmonar durante o perodo de 6 a 12 meses a partir do diagnstico so
melhores preditores de sobrevida que os valores basais.21,31
Foi demonstrado que o declnio de 10% ou mais da CVF nos primeiros 6
meses est associada com aumento de 2 vezes no risco de bito quando
comparado com pacientes com CVF inalterada durante este perodo (Figura 6).31,32
Outro grupo que avaliou o brao placebo em estudo multicntrico de terapia
para FPI observou relao com a mortalidade em pacientes com queda de CVF

21
>10% do predito com sensibilidade de 60%, especificidade de 75%, valor predidito
positivo de 31% e valor preditivo negativo de 91%.33
O escore de CRP (clinical,radiographic and physiologic score) representa a
modalidade mais acurada de acessar resposta teraputica em FPI. Avalia a
dispnia, achados do radiograma de trax e as medidas espiromtricas: volumes
pulmonares, DLCO e PaO2 de repouso e no exerccio. Resposta ao tratamento
definida quando ocorre queda de 10 pontos no escore CRP, estabilizao quando
a variao menor que 10 pontos e ausncia de resposta se aumento de 10 pontos
no escore. 34

Figura 6: Estimativa da sobrevida pelo mtodo de Kaplan- Meier para alteraes da CVF % predito.
(A) Alteraes da CVF em % do predito no perodo de 6 meses. (B) Alteraes da CVF em % do
predito no perodo de 12 meses. Melhora indica um aumento de 10% ou mais da CVF. Estvel
significa que a mudana em relao ao predito da CVF foi menor que 10%, e piora indica um
decrscimo de 10% ou mais da CVF predita. Observe a piora da sobrevida nos indivduos com queda
31
da CVF maior que 10%.

1.4 TERAPUTICA DA FIBROSE PULMONAR

Partindo do entendimento de que a FPI apresenta um importante


componente inflamatrio na sua etiopatogenia, iniciou-se a avaliao do uso de
terapia imunossupressora. Primordialmente fora utilizados os corticides e
posteriormente

acrescentado

as

medicaes

citotxicas

agentes

imunomoduladores, como a azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina,


IFN--1b, metrotexate e D-penicilamina.

22
Poucos estudos prospectivos e randomizados foram realizados nesta
populao. Desta forma poucas evidncias existem para indicar o uso rotineiro de
medicaes especficas no manejo da FPI.
A prednisona comeou a ser utilizada para tratamento da FPI desde 1948,
quando foi liberada para uso clnico. As evidncias atuais sugerem que a prednisona
no seja utilizada como monoterapia, devendo ser geralmente associada com
azatioprina ou ciclofosfamida. 35
Em nosso meio, Pereira CA e cols mostraram, atravs de um estudo
retrospectivo, que a associao de prednisona com agentes citotxicos apresenta
melhora na sobrevida em comparao com o uso da prednisona isoladamente, e
este benefcio ocorre nos pacientes com doena menos severa (CVF 70%). 36
Alm de os pacientes apresentarem pouca resposta ao tratamento, a grande
maioria tem efeitos colaterais como ganho de peso, hiperglicemia, osteoporose,
necrose avascular e intolerncia gstrica.37
Como no h estudos randomizados comparando diretamente com placebo,
o uso de azatioprina associado prednisona foi avaliado comparado ao brao
placebo de estudos clnicos que testaram a N-acetilcistena, IFN--1b e pirfenidona,
no sendo evidenciado melhora funcional no grupo tratado (Figura 7). Porm a
azatioprina apresenta boa resposta em outras doenas intersticiais, sendo assim
importante o diagnstico preciso do tipo histolgico. 38,39,40

Figura 7: Variao percentual da CV em relao ao predito em 6, 9 e 12 meses conforme o


tratamento recebido em diferentes estudos clnicos. Pode-se observar que esta comparao de
estudos diferentes sugere que a combinao prednisona e azatioprina no foi superior ao placebo em
preservar a funo pulmonar em pacientes com FPI.

23
Outras drogas tm sido avaliadas para uso com a prednisona, como o
metotrexate, colchicina, penicilamina ou ciclosporina; porm, ou no foram efetivas,
ou apresentaram baixa tolerncia pelos pacientes.
Atualmente acredita-se que a fisiopatologia da FPI predominantemente
uma alterao na proliferao fibroblstica. Novos agentes tm sido estudados
focados neste mecanismo de ao, como o IFN 1b, pirfenidona, N-acetilcistena,
cumarincos, bosentan e etanercepte. Todos parecem trazer benefcios ao pacientes
porm necessitam ser avaliados por mais estudos clnicos randomizados que
confirmem a sua eficcia no tratamento da fibrose pulmonar.41
Deve-se ressaltar os tratamentos no medicamentosos como os programas
de reabilitao pulmonar que auxiliam os pacientes a realizar suas atividades dirias
com menos dispnia. Alguns pacientes necessitam de suplementao de oxignio
para tratamento da hipoxemia que usualmente piora com o exerccio. Alm disso,
deve sempre ser ressaltado a cessao do tabagismo e o tratamento precoce das
infeces.
Em resumo:
1.

No existe evidncia mostrando reduo de mortalidade com o uso de


corticides e agentes citotxicos no tratamento da FPI;

2.

Geralmente os pacientes com FPI apresentam efeitos colaterais


terapia medicamentosa;

3.

Na ausncia de estudos randomizados placebo-controlado no


possvel definir se o pequeno grupo de respondedores aos tratamentos
medicamentosos real ou representa uma variao na histria natural
da doena;

4.

Os pacientes diagnosticados com FPI devem ser avaliados para o


transplante pulmonar precocemente.

24
1.5 TRANSPLANTE PULMONAR

1.5.1 Aspectos Histricos

Em 1963, James Hardy, em Jackson, EUA, realizou o primeiro transplante


em humanos. O paciente apresentava enfisema pulmonar e morreu depois de 18
dias com complicaes renais e infecciosas.42
O transplante pulmonar se revelou um procedimento tecnicamente factvel,
mas havia um longo caminho a ser percorrido at a sua definitiva incorporao
moderna terapia das enfermidades pulmonares terminais.
Apesar dos numerosos experimentos em animais, pouco se conhecia a
respeito das rejeies, principalmente como trat-las uma vez que a azatioprina era
a medicao mais eficaz na poca.
Nos anos que antecederam a utilizao clnica da ciclosporina-A, sem
dvida a conquista mais importante em trs dcadas, o pulmo foi considerado o
pior rgo para ser transplantado, devido a complicaes evidentemente mais
frequentes do que com outros transplantes.
Em 1978, Pearson e seu grupo em Toronto, realizaram um transplante de
pulmo esquerdo num jovem com fibrose pulmonar. Depois de uma evoluo inicial
favorvel o paciente apresentou uma fstula brnquica e morreu. Este caso motivou
a busca, em laboratrio, de uma soluo para as complicaes em anastomoses,
que naquele momento parecia ser o maior problema para o futuro do transplante
pulmonar. 43
Durante muitos anos acreditou-se que o transplante cardiopulmonar
apresentava resultados melhores e a principal indicao estava nas doenas
vasculares. Apesar do aparente desvio de rota em direo ao transplante
cardiopulmonar, o Grupo de Toronto no desistiu da idia de transplantar o pulmo
e, em 1983, procedeu o primeiro transplante pulmonar isolado da era psciclosporina. O paciente, um professor universitrio de 57 anos, portador de fibrose
pulmonar idioptica, submeteu-se a um transplante de pulmo esquerdo com
resultado funcional espetacular. O sucesso foi atribudo cobertura brnquica com
epplon e prescrio de corticide somente depois de trs semanas. O paciente

25
morreu seis anos depois, de insuficincia renal, secundria nefrotoxicidade da
ciclosporina-A.
Nos anos que se seguiram o transplante pulmonar avanou muito
lentamente, limitado que estava aos casos de fibrose pulmonar. Na poca a fibrose
pulmonar era considerada a indicao ideal e o enfisema uma contra-indicao
formal devido a observaes prvias que determinaram uma elevada incidncia de
hiperinsuflao do pulmo nativo com compresso do pulmo transplantado e
importante distrbio da relao ventilao-perfuso. As doenas vasculares e
supurativas eram tratadas com transplante cardiopulmonar.
Em maio de 1989 foi realizado o primeiro transplante pulmonar na Amrica
Latina, em Porto Alegre, pelo Dr Jos J Camargo em um paciente portador de
bronquiolite obliterante que recebeu um transplante de pulmo esquerdo e
sobreviveu por 9,5 anos.
Desde ento iniciou-se a caminhada do transplante pulmonar neste
continente e pacientes de todo o Brasil eram encamihados para Porto Alegre para
avaliao de transplante pulmonar.
Aliados aos avanos tcnicos cirrgicos, importantes progressos foram
descritos na rea de preservao pulmonar, permitindo tempos de isquemia mais
longos com menor injria de reperfuso.
Do ponto de vista clnico, a ltima dcada se caracterizou pela otimizao
dos cuidados ps-operatrios e pela busca contnua de melhor controle dos
episdios de infeco e rejeio. O surgimento de drogas imunossupressoras que
atuam por mecanismos diferentes, especialmente o tacrolimus, o micofenolato e a
rapamicina, aliadas a drogas moduladoras da imunidade, enriqueceram o arsenal
teraputico nessa rea e criaram alternativas para o manejo de pacientes que se
revelam desde o princpio como rejeitadores. As infeces fngicas especialmente
por Candida e Aspergillus, e as infeces virais, muito especialmente por
citomegalovrus (CMV), mostraram-se extremamente importantes como elementos
determinantes de sobrevida, e particularmente no caso do CMV a adoo de
prticas regulares de profilaxia com ganciclovir, mostraram resultados favorveis.
Protocolos bem desenhados foram propostos para o seguimento tardio do
paciente transplantado. O seguimento funcional regular permitiu o reconhecimento
mais precoce da chamada sndrome de bronquiolite obliterante (SOB) e a bipsia
transbrnquica revelou-se um aliado til no diagnstico da rejeio aguda que leva

26
ao surgimento da bronquiolite obliterante,a mais importante complicao tardia do
transplante pulmonar.44
Os nmeros cresceram vertiginosamente nos ltimos anos, mas os
resultados, ainda se mantm inferiores, aos obtidos com outros rgos.

1.5.2 Indicaes do transplante pulmonar

O transplante pulmonar atualmente um mtodo bem aceito de tratamento


para diversas doenas pulmonares terminais apresentando evidncias quanto ao
benefcio na qualidade de vida e sobrevida dos pacientes transplantados. Entretanto,
o nmero de rgos doados muito menor que os casos de doena pulmonar
avanada que se beneficiariam de um transplante, sendo necessrio uma lista de
espera para realizar o procedimento.
A doena pulmonar obstrutiva crnica representa, hoje, a principal indicao
para transplante pulmonar e junto com deficincia de alfa 1 anti-tripsina soma
prximo de 50% dos procedimentos realizados no mundo. A fibrose pulmonar
idioptica indicada em torno de 19% dos casos e fibrose cstica 17%. Os pacientes
com hipertenso pulmonar, antigamente com indicao frequente para o transplante,
atualmente, com o avano da teraputica clnica desta emfermidade, raramente
realizam transplante pulmonar (<5% dos transplantes pulmonares realizados).
A maioria dos transplantes realizados em pacientes com doena intersticial
pulmonar so casos de fibrose pulmonar idioptica. A Sociedade Internacional de
Transplante pulmonar e cardaco (ISHLT) estima que pacientes com FPI
representam 2,9% dos transplantes de corao/pulmo, 19,5% dos transplantes de
pulmo unilaterais e 7,1% dos transplantes pulmonares bilaterais realizados em
adultos. 45,46
Em virtude do prognstico ruim e a possibilidade de descompensao rpida
e inesperada dos pacientes com FPI, a ISHLT recomenda que pacientes com
diagnstico histolgico ou radiolgico de PIU sejam referenciados para avaliao
num centro de transplante pulmonar independente do grau de comprometimento da
funo pulmonar. A inteno no imediatamente colocar os pacientes em lista de
transplante, mas sim iniciar o processo de avaliao e educao do paciente e

27
possibilitar a equipe ajustar potenciais barreiras ao transplante (obesidade,
descondicionamento fsico, altas doses de corticosterides, etc).8
As indicaes de transplante utilizadas durante o perodo do estudo foram:
12,47

1. Expectativa de vida menor que 2-3 anos, porm maior que o tempo de
espera na lista do transplante;
2. Ausncia de tratamento clnico ou cirrgico alternativo para tratamento.
3. Classe funcional NYHA classe III ou IV, porm paciente ainda ambulatorial
e com condies de realizar reabilitao pr e ps- transplante;
4. Ausncia de comorbidades que resultem em doena terminal do rgo
afetado;
5. Idade < 65 anos para transplante unilateral e < 60 anos se bilateral;
6. Avaliao psicossocial adequada;
7. Doena sintomtica com deteriorao clnica progressiva;
8. Capacidade

vital

forada

(CVF)

<

60-70

do

previsto

(ps

broncodilatador) e /ou capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) < 5060%;


9. Hipoxemia de repouso (PaO2 < 55mmHg);
10. Hipercarbia (PaCO2 > 45 mmHg);
11. Hipertenso pulmonar secundria.
Atualmente as indicaes para o transplante englobam os casos que
apresentam os fatores prognsticos ruins e que desde o seu diagnstico apresentam
evoluo desfavorvel:
1.

DLCO < 39% do predito;

2.

Queda de 10% ou mais da CVF no perodo de 6 meses;

3.

Dessaturao abaixo de 88% no teste de caminhada dos 6 minutos;

4.

Faveolamento na TC de trax de alta resoluo.

1.5.3 Evoluo aps o transplante

A mortalidade nos primeiros 30 dias do ps-operatrio alta (9-14%) e a


evoluo no perodo perioperatrio pior nos pacientes com FPI quando

28
comparados com outras etiologias. 48,49,50. Entretanto, existe benefcio na sobrevida
dos transplantados com FPI em comparao com tratamento clnico. 50
A incidncia de rejeio aguda, infeco e SBO semelhante aos pacientes
com outras etiologias. 45 Melhora da doena no pulmo nativo em pacientes com FPI
tambm tem sido relatado, provavelmente devido imunossupresso agressiva. 51
Alguns preditores pr operatrios de pior sobrevida nos primeiros 5 anos
so a necessidade de ventilao mecnica, retransplante, doena de base (outra
doena que no enfisema pulmonar) e idade avanada do receptor. O tempo de
intubao traqueal e internao hospitalar ps-transplante tambm influenciam na
sobrevida, principalmente na mortalidade precoce. O desenvolvimento de sndrome
da bronquiolite obliterante um dos modificadores tardios de sobrevida aps
transplante e tambm est relacionada com fatores pr e transoperatrios como a
idade do doador e o tempo de isquemia no transplante .45,52,53
A taxa de sobrevida em FPI aps transplante, no perodo da srie em
estudo, de acordo com o registro de 1999 da United Network for Organ Sharing and
the Organ Procurement and Transplantation Network (UNOS/OPTN), de 66% em
1 ano, 50% em 3 anos e 33% em 5 anos. Em contraste, a sobrevida em pacientes
com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) de
respectivamente,nos mesmos perodos.

45,54

80,60 e 42%,

Resultados mais recentes mostram a

melhora da sobrevida com o avano das tcnicas cirrgicas e cuidados psoperatrios.


Alguns centros relatam maior sobrevida dos seus pacientes com FPI e
nenhuma diferena quando comparados com outras doenas referidas a
transplante.55,56,57 Tambm so relatadas experincias de centros que no
mostraram diferena na sobrevida de pacientes com FPI que realizaram transplante
unilateral comparados com bilateral, apesar do transplante bilateral oferecer maior
reserva pulmonar na ocorrncia de SBO. 50
O sucesso do transplante pulmonar nestes pacientes pode ser avaliado pela
sobrevida, funo pulmonar e qualidade de vida.
Existem evidncias de que ocorre melhora na funo pulmonar aps
transplante em pacientes com FPI. Os volumes pulmonares, tolerncia ao exerccio,
trocas gasosas e hemodinmica pulmonar melhoram aps transplante, geralmente
com resposta sustentada55,56. Lanuza et al relatam que o pico de melhora da funo
pulmonar (CVF, VEF1, FEF 25%- 75%) aps o transplante ocorreu entre o pr-

29
transplante e a primeira medida aps, sendo que somente o VEF1 continuou a subir
entre 1 e 3 meses aps o transplante 58,59 . Outros autores descrevem que a melhora
da funo pulmonar tem seu pico entre o terceiro e sexto ms aps o transplante
quando a dor e o trauma tecidual, associados ao procedimento cirrgico, esto
resolvidos.60
A qualidade de vida aps o transplante mostra melhora em vrios domnios,
independente do instrumento utilizado para avaliao. Estudos relatam que os
pacientes aps o transplante apresentam melhora na capacidade fsica, social, e
sade geral. Tambm apresentam maior auto- estima e aumento na qualidade de
vida, com reduo dos sintomas psicolgicos e psiquitricos.45,58 A qualidade de vida
diminui em pacientes que apresentam SBO.61

30
2 HIPTESE DO ESTUDO

A hiptese que os pacientes com fibrose pulmonar idioptica que realizam


transplante pulmonar apresentam melhora na funo pulmonar a curto prazo, com
melhora na sobrevida e piora funcional no decorrer dos anos por complicaes ps
transplante.

31
3 OBJETIVOS DO ESTUDO

O presente estudo tem por objetivo principal avaliar o impacto do transplante


pulmonar unilateral sobre a funo pulmonar de pacientes com fibrose pulmonar
idioptica (FPI).
Secundariamente, analisar as caractersticas basais do grupo e estimar a
sobrevida destes pacientes aps o transplante. Adicionalmente, avaliar a evoluo
funcional pulmonar ps transplante e investigar se a queda no VEF1 superior a 20%
altera a sobrevida dos pacientes aps o primeiro trimestre do transplante

32
4 ARTIGO

4.1 AVALIAO FUNCIONAL DE PACIENTES COM FIBROSE PULMONAR


IDIOPTICA SUBMETIDOS A TRANSPLANTE PULMONAR

4.1.1 Resumo

Introduo: Fibrose pulmonar idioptica uma doena crnica, progressiva e


fatal que compromete o interstcio pulmonar causando insuficincia respiratria em
sua fase terminal. Seu prognstico limitado e a sobrevida mdia dos pacientes
de aproximadamente 3 a 4 anos, dependendo do estgio da doena no momento
diagnstico, caractersticas histopatolgicas e resposta ao tratamento clnico. O
transplante pulmonar tem sido uma alternativa teraputica para pacientes
selecionados, em fase terminal, possibilitando uma sobrevida maior quando
comparados com pacientes em lista de espera, os quais apresentam alta taxa de
mortalidade. Os testes de funo pulmonar, uma medida quantitativa no invasiva,
o melhor instrumento utilizado para avaliar severidade e progresso da doena em
pacientes com fibrose pulmonar. Pacientes sintomtico que no responderam a
terapia inicial com corticosterides e agentes citotxicos devem ser avaliados para
indicao de transplante pulmonar. O objetivo do presente estudo foi avaliar a
funo pulmonar (VEF1, CVF, DLCO, CPT) basal e sua evoluo ps-transplante.
Tambm foi avaliada a sobrevida destes pacientes e sua correlao com queda da
funo pulmonar.
Mtodos: Foram estudados 33 pacientes com diagnstico de fibrose
pulmonar idioptica submetidos a transplante pulmonar unilateral no perodo entre
1990 e 2004 que tiveram sobrevida superior a 30 dias, tempo sucifiente para realizar
avaliao

funcional

espiromtrica

ps-transplante.

Os

exames

funcionais

pulmonares de repouso foram realizados antes e sistematicamente no perodo de


acompanhamento aps o transplante
Resultados: Houve melhora significativa do VEF1, CVF, CPT e DLCO. Os
valores mdios da funo pulmonar pr-transplante e primeira medida ps
transplante foram: CVF 36 % vs 50%, VEF1 44% vs 57%, CPT 45% vs 51%, DLCO

33
27% x 40%. A sobrevida mdia em 1ano foi 74%, 2 anos 61 %, 3 anos 47% e 5 anos
35%.
Concluso: O transplante pulmonar para pacientes com fibrose pulmonar
idioptica avanada tem sido efetivo em melhorar a funo pulmonar e prolongar
sobrevida nestes pacientes. A melhora da funo pulmonar parece permanecer
estvel no seguimento ps-transplante.
Palavras-chaves: fibrose pulmonar idioptica, funo pulmonar, transplante,
sobrevida

4.1.2 Abstract

Background: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive and


fatal disease that affects the lungs evolving to respiratory failure in its advanced
phase. This condition has a poor prognosis and the average survival is around 3 to 4
years according to the disease stage at diagnosis, histopathology features and
treatment response. Lung transplantation has been an alternative treatment for
selected patients with advanced disease, yelding a better survival compared to
patients on clinical management, which have a higher mortality rate. Pulmonary
function tests are the best tool used to assess severity and progression of disease in
patients with pulmonary fibrosis. Symptomatic patients who do not respond to initial
therapy with corticosteroids and cytotoxic agents should be evaluated for lung
transplantation. The aim of this estudy was to evaluate basal lung function (FEV1,
FVC, DLCO, TLC) and its outcome after transplantation. We also assessed the
survival of these patients and its association with a reduction in lung function over
time.
Methods: We retrospectively evaluated 33 patients with IPF, amongst the
176 patients, submitted to lung transplantation between 1990 and 2004 and survived
for more than 30 days. Serial resting lung function assessments were regularly
conducted after the procedure.
Results: There was significant improvement in FEV1, FVC, TLC and DLCO.
The mean values of lung function pre transplant and post transplant were: FVC 36%
vs. 50%, FEV1 44% vs. 57%, TLC 45% vs. 51%, DLCO 27% x 40%. The median
survival in 1 year was 74%, 61% in 2 years, 47% in 3 years and 35% in 5 years.

34
Conclusion: Lung transplantation for patients with advanced idiopathic
pulmonary fibrosis is an effective treatment modality that improves both lung function
and survival. The improvement in lung function appears to remain stable in the follow
up after transplantation
Keywords: idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary function, transplantation,
survival

4.1.3 Introduo

Fibrose pulmonar idioptica uma doena progressiva, com pouca resposta


ao tratamento e sobrevida mdia de 3 a 4 anos aps o diagnstico. A evoluo da
doena est associada as caractersticas patolgicas, radiolgicas, provas de funo
pulmonar, presena de hipertenso pulmonar e da presena de exacerbaes
agudas e /ou insuficincia ventilatria.
A teraputica farmacolgica atualmente disponvel (imunossupressores e
corticoterapia) possui limitada resposta clnicaradiolgica-funcional. Apesar de 50
anos de investigao, os tratamentos para FPI persistem pouco efetivos e existem
muitas controvrsias com relao a quando e como so indicados.1Alm disso,
poucas evidncias clnicas so encontradas mostrando melhora na sobrevida e
qualidade de vida destes pacientes com os tratamentos vigentes. O transplante
pulmonar a nica alternativa teraputica a estes pacientes com alteraes
funcionais severas e expectativa de vida limitada, possibilitando uma melhora na
sobrevida.2
Alm de prolongar a sobrevida existe o interesse em determinar o impacto
do transplante na avaliao funcional e qualidade de vida dos pacientes. Estudos
tm sido feitos para determinar quem so os pacientes que iro progredir
rapidamente e evoluir para o bito a fim de indicar precocemente o transplante
pulmonar. Os preditores mais utilizados so as medidas funcionais como a variao
da CVF e DLCO, dessaturao de SpO2 no exerccio e escore de fibrose nas
imagens tomogrficas do trax.3
O objetivo do presente estudo foi primariamente avaliar o impacto do
transplante pulmonar unilateral sobre a funo pulmonar de pacientes com fibrose
pulmonar idioptica (FPI), assim como as caractersticas clnicas e funcionais dos

35
pacientes indicados ao transplante. Secundariamente, foram avaliados a evoluo
funcional pulmonar ps- transplante e a sobrevida destes pacientes.

4.1.4 Mtodos

Foram includos no estudo todos os pacientes com o diagnstico de FPI que


realizaram transplante pulmonar em hospital de nvel tercirio que recebe pacientes
provenientes de todas as regies do Brasil para incluso no programa de transplante
pulmonar, durante o perodo compreendido entre fevereiro de 1990 a maro de
2004. O diagnstico foi baseado na anlise histopatolgica do pulmo explantado ou
bipsia pulmonar realizada antes do transplante conforme critrios vigentes no
perodo de estudo para seleo de candidatos a transplante pulmonar. Fibrose
pulmonar idioptica refere-se a pacientes sem evidncia de outra doena sistmica
que apresenta alteraes fibrticas difusas pulmonares.4 Neste perodo a indicao
para transplante pulmonar em doena pulmonar fibrosante era baseado na presena
de doena sintomtica progressiva no responsiva em termos de funo pulmonar a
tratamento com corticoesteride ou outro agente imunossupressor, usualmente
quando os valores de CVF estivessem abaixo de 60 -70% e/ou DLCO abaixo de 5060% do predito. Foram includos todos os pacientes com sobrevida superior a 30
dias aps o transplante.
Pacientes com doena pulmonar fibrosante com causa identificada ou sem
diagnstico clnico-radiolgico-funcional compatvel com FPI, conforme ltimo
consenso ATS/ERS5 foram excludos da anlise. Adicionalmente, os pacientes que
no foram avaliados com pelo menos uma espirometria aps o transplante tambm
foram excludos.
O estudo representa uma coorte histrica, onde os pronturios dos pacientes
elegveis foram revisados para obter as seguintes informaes: idade na data do
transplante, gnero, pulmo transplantado, anatomopatolgico da pea cirrgica ou
de bipsia pulmonar prvia, tempo de sobrevida, testes funcionais pulmonares de
repouso antes e aps o transplante at a ocorrncia do bito ou, nos pacientes
sobreviventes, o ltimo exame realizado no final do perodo de anlise do estudo.
Os testes funcionais foram realizados conforme os critrios da ATS 1991 e
6,7

1995 , e expressos em valores absolutos (L) e percentagem do predito (%) usando

36
valores de referncia da populao brasileira.8 As variveis espiromtricas foram
mensuradas atravs de aparelho Collins (Collins Inc., Braintree, MA, USA).
Capacidade pulmonar total (CPT) e o volume residual (VR) foram obtidos pela
tcnica da diluio do hlio e o teste de difuso do monxido de carbono (DLCO)
realizado pela tcnica da respirao nica, ambos obtidos pelo mesmo equipamento
usados para espirometria.

4.1.5 Anlise estatstica

Os dados foram apresentados em mdia ( desvio padro). As variveis de


interesse primrio foram as medidas funcionais pulmonares basais e aps o primeiro
ms de transplante pulmonar (nos casos com mais de um teste realizado foi
selecionado o maior valor) analisadas por intermdio de teste t pareado. O nvel de
significncia adotado foi de 5%, ou seja, p0,05.
A comparao da evoluo das variveis funcionais pulmonares foi realizada
registrando o melhor valor encontrado nas espirometrias realizadas nos perodos: 1
ms, 1 a 3 meses, 4 a 6 meses, 7 a 12 meses, 13 a 24 meses e 24 a 36 meses aps
o transplante. Foi utilizado o teste de Wilcoxon, para avaliar a presena de diferena
dos resultados em relao ao perodo imediatamente anterior. Como foram feitas
muitas comparaes, o nvel de significncia do teste foi reduzido de 0,05 para 0,01.
Para estimativa da sobrevida em 1 ano, 2 anos, 3 anos e 5 anos, foi utilizado
a anlise de Kaplan-Meier.

4.1.6 Resultados

Foram submetidos a transplante pulmonar 176 pacientes durante o perodo


de anlise. Destes, 55 foram transplantados por doena intersticial pulmonar, sendo
que 33 pacientes (18,7% do total de transplantados) preencheram os critrios
compatveis com FPI conforme a ATS/ERS5 e constituem os sujeitos de anlise.
Esse grupo era constitudo predominantemente por indivduos do gnero masculino
(82%) com idade mdia de 56 8 anos, apresentando distrbio ventilatrio restritivo
marcado e grave reduo da capacidade difusiva pulmonar pr- transplante (as

37
caractersticas basais dos pacientes esto descritas na tabela 1). Todos os
pacientes foram submetidos a transplante unilateral, sendo que 64% dos casos
foram realizados do lado esquerdo.
Tabela 1
Caractersticas basais dos indivduos (n= 33)
Mdia Desvio Padro
Caractersticas antropomtricas
Idade, anos

56 8

Sexo, M%

82 %

Provas de funo pulmonar


VEF1, L (% prev)

1,37 0,47 (44,8 15,0)

CVF, L (% prev)

1,55 0,56 (39,1 13,2)

VEF1/CVF

0,89 0,11

CPT, L (% prev)*

2,89 1,20 (47,8 19,8)

CRF, L (%prev)*

1,84 0,15 (55,7 34,4)

VR, L (% prev)*

1,39 1,01 (69,0 47,1)

DLCO, ml/min/mmHg (% prev)

6,94 3,20 (26,8 11,8)

Dados apresentados em mdia desvio padro; M: masculino; VEF1: volume expiratrio forado no
primeiro segundo; CVF: capacidade vital forada; CPT: capacidade pulmonar total; CRF: capacidade
residual funcional; VR: volume residual; DLCO: difuso do monxido de carbono.

*n=19; n=15

As provas de funo pulmonar pr e ps-transplante mostraram melhora


significativa em termos de VEF1, CVF, CPT, CRF e DLCO, conforme demonstrado
na tabela 2. Houve aumento significativo da CPT, CVF e DLCO (aumento mdio em
relao ao previsto erro padro: 14,1 5,8%; 16,5 4,2%; 13,7 5,7%,
respectivamente; p< 0,05) que, todavia, persistiram abaixo do previsto para a
normalidade. O volume residual (VR) e CRF no sofreram alterao relevante.

38
Tabela 2
Avaliao funcional pulmonar pr e ps-transplante pulmonar
Variveis

Pr

Ps

VEF1, L (% prev)

1,37 0,41

1,83 0,49*

VEF1, % prev

45,3 13,6

64,3 17,0*

CVF, L

1,57 0,53

2,17 0,64*

CVF, % prev

39,6 12,2

56,0 18,2*

0,89 0,83 (117,1 16,8)

0,85 0,69 (114,0 11,2)

CPT, L

2,82 1,34

3,49 0,79

CPT, % prev

46,8 22,1

60,9 14,3

CRF, L

1,81 1,26

2,08 0,57

CRF, % prev

54,3 37,6

65,1 19,9

VR, L

1,42 1,15

1,35 0,45

VR, % prev

69,6 53,2

70,7 31,1

DLCO, % prev

26,1 13,1

39,7 16,1

VEF1/CVF (%prev)

*p<0,01; p<0,05
Dados apresentados em mdia desvio padro; VEF1: volume expiratrio forado no primeiro
segundo; CVF: capacidade vital forada; CPT: capacidade pulmonar total; CRF: capacidade residual
funcional; VR: volume residual; DLCO: difuso do monxido de carbono.

A sobrevida dessa populao aps o transplante pulmonar foi 74% em 1


ano, 61 % em 2 anos, 47% em 3 anos e 35% em 5 anos (Figura 8).
Acompanhando a evoluo das variveis funcionais em repouso ao longo do
tempo aps o transplante pulmonar, observa-se uma melhora dos parmetros
funcionais (sem significncia estatstica) com tendncia a estabilizao dentro de 6
(VEF1) a 12 meses (CVF). Aps estabilizao do ganho funcional pulmonar, o maior
valor que os pacientes apresentaram em cada uma das medidas espiromtricas
durante os perodos padronizados ps-transplante em mdia se manteve constante
ao longo do perodo de tempo analisado (Figura 9).
Analisando separadamente os pacientes que apresentaram queda superior e
inferior a 20% do VEF1 durante o perodo de seguimento (5 anos) no foi observado
diferena em termos de mortalidade (mdia= 698,9 vs 717,8 ; p=0,55).

39

Figura 8: Sobrevida cumulativa aps transplante pulmonar unilateral em pacientes com fibrose
pulmonar idioptica. (1990-2004)
70

3,00

2,75

VEF1 (%)

VEF1 (L)

65
2,50

2,25

60

2,00

55
1,75

50

1,50
1

70

3,00

2,75

65

CVF (%)

CVF
CVF(L)
(L)

2,50

2,25

2,00

60

55
1,75

50

1,50
1

PERODO

PERODO

Figura 9: Evoluo funcional pulmonar ps-transplante. Grficos da evoluo do volume expiratrio


forado no primeiro segundo (VEF1) e capacidade vital forada (CVF) aps transplante pulmonar.
Houve melhora importante das medidas aps o transplante e estabilizao durante o
acompanhamento, sem diferena significativa aps o terceiro ms de transplante. (p 0,01)

Perodo 1: 1 ms ps-transplante; Perodo 2: 1 a 3 meses ps-transplante; Perodo 3: 4 a 6 meses;


Perodo 4: 7 a 12 meses, Perodos 5 e 6: 13 a 24 meses; Perodos 7 e 8: 24 a 36 meses ps-transplante.

40
4.1.7 Discusso

O diagnstico da FPI dentro do contexto das pneumonias intersticiais


idiopticas (e estas dentro das doenas pulmonares intersticiais) est bem
caracterizado e melhor definido aps publicao do ltimo consenso da ATS/ERS
em 2002.5 Sabe-se que a fibrose pulmonar idioptica uma doena grave, com
prognstico

sombrio,

evoluo

com

deteriorao

funcional

invariavelmente

progressiva e sobrevida mdia em torno de 2,5 a 3,5 anos aps o diagnstico.


Desse modo, a Sociedade Internacional de Transplante pulmonar e cardaco
(ISHLT) recomenda, atualmente, que pacientes com tal diagnstico devam ser
referenciados precocemente para avaliao num centro de transplante pulmonar
independente do grau de comprometimento da funo pulmonar, no com intuito de
imediatamente colocar os pacientes em lista de transplante, mas sim iniciar o
processo de avaliao e educao do paciente e possibilitar a equipe de ajustar
potenciais barreiras ao transplante.3 Por sua vez, fica evidenciado pelas
caractersticas basais dos

pacientes da presente srie que os mesmos eram

submetidos a transplante pulmonar em fase avanada da doena (CVF 39% e DLCO


27% do predito), seguindo recomendaes de indicao de transplante pulmonar
vigente

no

perodo

em

estudo

(1990-2004),

possivelmente

repercutindo

negativamente em termos de sobrevida ps-procedimento. Por fim, o presente


estudo demonstra de modo incontestvel que os pacientes apresentam um ganho
significativo em termos funcionais pulmonares, com provvel repercusso, no
avaliada em nosso estudo, nos seus sintomas e qualidade de vida, alm de aumento
em termos de sobrevida.
A maioria dos transplantes realizados em pacientes com doena intersticial
pulmonar so casos de fibrose pulmonar idioptica. A ISHLT estima que pacientes
com FPI representam 2,9% dos transplantes de corao/pulmo, 19,5% de pulmo
unilateral e 7,1% dos transplantes pulmonares bilaterais realizados em adultos9,10,
dados parecidos ao verificado no nosso estudo (18,7% do total de pacientes
transplantados, incluindo uni e bilaterais).
Pacientes com FPI que esto em lista de espera para transplante pulmonar
apresentam mortalidade maior que pacientes com outras doenas pulmonares
avanadas9,10,11,12. Hayden et al encontraram sobrevida em 6 meses para pacientes

41
com FPI em lista de espera de 38% comparada com 89% em pacientes com
hipertenso pulmonar por sndrome de Einsenmenger e 81% para enfisema
pulmonar. 13
O sucesso do transplante pulmonar nestes pacientes pode ser avaliado pela
sobrevida, funo pulmonar e qualidade de vida. Os testes de funo pulmonar so
empregados na avaliao da gravidade e evoluo da FPI, assim como no
acompanhamento dos pacientes aps o transplante pulmonar.
Muitos estudos tm demonstrado que medidas longitudinais de alteraes
na funo pulmonar durante o perodo de 6 e 12 meses a partir do diagnstico da
FPI so melhores preditores de sobrevida que os valores basais.14,15
Nesse contexto, foi demonstrado que o declnio de 10% ou mais da CVF
nos primeiros 6 meses estava associado com aumento de 2 vezes no risco de bito
quando comparado com pacientes com CVF inalterada durante este perodo.16
Tendo em vista estes dados, avaliou-se o comportamento da funo
pulmonar dos pacientes desde o primeiro ms ps-transplante e ao longo do
acompanhamento de cinco anos. Os resultados mostraram que houve uma melhora
importante da funo pulmonar logo aps o transplante, com tendncia de aumento
ainda maior nos primeiros 6 a 12 meses aps o procedimento cirrgico e
estabilizao das variveis nos meses posteriores de seguimento. Estes achados
so confirmados em vrios estudos que mostram o pico de melhora da funo
pulmonar entre 3 e 6 meses aps o transplante, perodo em que as alteraes do
procedimento cirrgico (edema, inflamao, dor) estabilizam.17,18 Nos pacientes que
sobreviveram aps 1 ano tambm observou-se que a funo pulmonar manteve-se
inalterada.
importante lembrar
fundamentais

que os testes funcionais pulmonares so

para deteco precoce de

complicaes

no enxerto/pulmo

transplantado, sendo que uma reduo do VEF1 superior a 20% do valor basal do
paciente considerado significativo e sugerindo sndrome de bronquiolite obliterante.19
Reduo do VEF1 geralmente indica a necessidade de observao
cuidadosa com acompanhamnto espiromtrico e testes adicionais, como imagem
e/ou broncoscopia. Entretanto, o grupo de pacientes que apresentou queda do VEF1
superior a 20% aps transplante no apresentou diferena em dias de sobrevida em
relao queles que tiveram queda menor do VEF1. Esse fato pode ser devido
presena de causas agudas como motivo de bito, no dando tempo para deteco

42
de variaes espiromtricas. Como no foram coletados os dados relativos s
causas das mortes individualmente, a explicao para este achado fica sendo
meramente especulativa.
De acordo com o registro da UNOS/OPTN (United Network for Organ
Sharing/Organ Procurement and Transplantation Network), no perodo equivalente
anlise deste estudo, as taxas de sobrevida ps-transplante para FPI so de 66%
em 1 ano, 50% em 3 anos e 33% em 5 anos,20 similares s observadas no nosso
estudo.
Constatou-se que o transplante pulmonar constitui estratgia teraputica
eficaz em termos de melhora funcional pulmonar e aumento da perspectiva de vida
de pacientes com FPI avanada. O incremento funcional pulmonar apresenta
tendncia de ganho adicional nos 6 a 12 meses seguintes ao procedimento
cirrgico, mantendo-se estvel aps esse perodo.

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45
5 CONSIDERAES FINAIS

Por tratar-se de um estudo de coorte com avaliao retrospectiva, todas as


limitaes inerentes ao delineamento devem ser consideradas na anlise dos dados.
Adicionado a esse fato, no intuito de incluir o maior nmero de pacientes possveis,
a anlise engloba um grande perodo, que inclui o incio da dcada de 90. Isso
acarreta que a prpria definio e classificao da FPI e DPI estavam em evoluo e
eram motivo de intenso debate. Disso resulta que possivelmente um ou mais
pacientes que no sejam realmente FPI conforme os critrios atuais (ATS/ERS
2002) possam ter sido includos, o que provavelmente reflete a mdia de idade da
nossa amostra ser um pouco inferior ao classicamente descrito. Entretanto,
seguramente todos os pacientes estudados apresentavam um padro de doena
fibrosante avanada difusa sem etiologia identificada. Alm disso, no se dispe dos
dados relativos ao estado dos pacientes ao longo da evoluo em termos de
presena de infeco ou rejeio do enxerto. Possivelmente os pacientes com estas
situaes vigentes possam ter feito uma avaliao funcional pulmonar menos regular
devido a sua situao clnica. Sabendo da repercusso dessas condies em termos
funcionais, isso poderia explicar a ausncia de diferena na sobrevida entre os
indivduos que apresentaram queda maior e menor que 20% no VEF1 ao longo do
tempo. Por fim, a prpria tcnica cirrgica e o acompanhamento clnico pstransplante pulmonar sofreram intenso progresso ao longo desse perodo, o que
gera diferenas de manejo recebido pelos pacientes ao longo do tempo.
A melhora da funo pulmonar parece estar associada com desfechos
favorveis em pacientes que realizaram transplante pulmonar por FPI, inclusive com
maior sobrevida. Porm, a alta mortalidade dos pacientes com FPI e o limitado
nmero de doadores de pulmes requer a descoberta de novas modalidades
teraputicas para tratar a FPI ou servir como ponte at o transplante pulmonar.

46
6 CONCLUSES
O transplante pulmonar unilateral representa alternativa teraputica eficaz em
termos de melhora da capacidade funcional respiratria avaliada por meio de testes
de funo pulmonar em repouso alm de proporcionar aumento do tempo de
sobrevida em pacientes com fibrose pulmonar idioptica em fase avanada.
O incremento funcional pulmonar apresenta tendncia de ganho adicional nos
meses imediatos seguintes ao procedimento cirrgico, mantendo-se estvel aps
esse perodo. No se observou maior mortalidade entre os indivduos que
apresentaram queda do VEF1 superior a 20%.

47
7 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS DA BASE TERICA
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2002; 21: 226-232.
57. MONTOYA A, Mawulawde K, Houck J, Sullivan H, Lonchyna V, Blakeman B,
Hinkamp T, Garrity E, Pifarre R. Survival and functional outcome after single
and bilateral lung transplantation. Loyola Lung Transplant Team. Surgery
1994; 116: 712-8.
58. LANUZA DM, Lefaiver C, Cabe M, Farcas GA, Garrity E. Prospective study of
functional status and quality of life before and after lung transplantation. Chest
2000; 118: 115-22.
59. RUBIN AS, Sanchez L, Moraes B, Camargo JJ, Corra da Silva LC, Tiecher
JF, Nether LCF. Early improvement in pulmonary function in idiopathic
pulmonary fibrosis after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med
2004:169 (7): A99.
60. HAVERICH A, Hirt SW, whalers T, Schafers HJ, Zink C, Borst HG. Functional
results after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 48-54.
61. CHACON RA, Corris PA, Dark JH, Gibson GJ. Comparison of the functional
results of single lung transplantation for pulmonary fibrosis and chronic airway
obstruction. Thorax 1998; 53: 43-9.

54

ANEXOS

55
ANEXO A. INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS
PROJETO DE PESQUISA
AVALIAO DA FUNO PULMONAR EM PACIENTES COM FPI SUBMETIDOS A TRANSPLANTE PULMONAR.
NOME:
DATA DO TX: NMERO PACIENTE:
DATA DE NASCIMENTO:
NMERO DO PRONTURIO: PULMO TRANSPLANTADO : DIR () ESQ ()
SEXO: F () M ( ) RAA: B ( ) M () N () TABAGISMO: SIM () NO ()
SITUAO: VIVO () BITO ( ) DATA DO BITO:
CAUSA DO TRANSPLANTE (BIPSIA):

ESPIROMETRIA PR TRANSPLANTE
DATA

FVC

FEV1

FEV1/
FVC

TLC

FRC

RV

DsB

56
FUNO PULMONAR PS TRANSPLANTE
DATA

FVC

FEV1

FEV1/
FVC

TLC

FRC

RV

DsB

57
ANEXO B. TABELAS DOS DADOS INDIVIDUAIS DOS PACIENTES
Tabela A1. Caractersticas demogrficas e espiromtricas basais de cada paciente

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33

PACIENTES
JP
ECC
ISG
RAB
FAL
CD
MGSCBD
MHE
ACF
OBA
LCFS
AMG
ISR
STC
WJT
JFS
CMS
SC
SO
JHD
J
MFFP
NFE
FAZ
GMA
AS
PNJF
MAR
JBP
MPD
WJS
SAV
JROV

Mdia
DP

IDADE
61
49
43
48
53
67
46
62
59
62
67
56
64
67
55
61
44
40
48
44
63
56
55
72
62
60
46
65
48
56
55
59
70
56.45
8.58

GNERO
1
1
2
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1

PULED
2
2
1
0
1
1
2
1
1
1
1
2
0
1
1
1
2
2
1
1
1
2
1
1
0
0
1
1
2
1
1
1
1

CVF (L)
1.78
0.9
0.63
1.43
1.34
1.73
1.05
1.27
1.3
2.24
1.34
1.92
1.7
0.81
1.08
1.47
1.22
0.58
2.84
1.12
2.42
1.21
2.45
1.96
1.07
1.85
2.41
1.39
2.28
1.04
2
1.5
1.72
1.55

CVF(%)
40
22
22
39
34
50
32
42
26
53
30
47
39
29
26
36
33
15
57
24
71
31
70
52
27
42
54
34
49
42
37
38
48
39.12

VEF1(L)
1.75
0.89
0.55
1.19
1.22
1.39
0.77
1.07
1.3
2.13
1.25
1.84
1.58
0.78
1.04
1.31
1.49
0.57
1.99
1.03
1.79
1.12
2.08
1.8
0.91
1.83
2.44
1.08
1.66
0.86
1.71
1.2
1.65
1.37

VEF1(%)
49
28
23
39
38
50
27
44
37
71
41
61
52
39
32
45
41
19
49
28
70
35
79
70
29
58
63
34
47
42
40
38
61
44.81

VEF1/CVF
0.983146
0.988889
0.873016
0.832168
0.910448
0.803468
0.733333
0.84252
1
0.950893
0.932836
0.958333
0.929412
0.962963
0.962963
0.891156
1.221311
0.982759
0.700704
0.919643
0.739669
0.92562
0.84898
0.918367
0.850467
0.989189
1.012448
0.776978
0.72807
0.826923
0.855
0.8
0.959302
0.89

0.56

13.16

0.47

15.01

0.11

Siglas: gnero (1=masculino; 2=feminino); PULED (lado do pulmo transplantado) (0=no


disponvel; 1=esquerdo, 2=direito)

58
Tabela A2. Volumes pulmonares e difuso do monxido de carbono basais de cada
paciente

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33

PACIENTES
JP
ECC
ISG
RAB
FAL
CD
MGSCBD
MHE
ACF
OBA
LCFS
AMG
ISR
STC
WJT
JFS
CMS
SC
SO
JHD
J
MFFP
NFE
FAZ
GMA
AS
PNJF
MAR
JBP
MPD
WJS
SAV
JROV

CPT (L)

CPT (%)

CRF (L)

CRF (%)

VR (L)

VR (%)

DLCO

DLCO (%)

2.72

49

1.58

59

1.31

73

3.51

62

2.92

102

1.79

81

5.04

20

2.61
3.36
2.65
3.71
3.6
1.44

35
53
38
61
54
32

1.71
1.96
1.21
2.49
2.37
0.96

41
55
31
74
64
37

1.27
1.36
1.21
2.1
2
0.72

51
63
50
106
87
41

5.28
9.63
8.43
5.35

19
36
32
20

2.72
1.97
1.63

44
38
28

1.01
1.11

36
35

1.26
0.76
1.08

59
51
57

6.98
3.68

27
13

1.56

25

0.84

25

48
14

35

1.18

32

2.5

2.92

48

1.26

37

37
65
43
83
40

14.11
4.25

2.1

0.59
1.22
0.89
1.47
0.93

5.59

9
34
23

2.91

44

1.88

50

1.27
0.38

56
21

12.7

48

3.18
2.31
2.97
6.98

47
61
39
116

1.79
1.72
1.27
5.86

48
75
33
169

1.08
1.33
1.08
5.53

53
101
43
257

5.95
7.06
7.67

21
39
27

Mdia
DP

2.89

47.84

1.84

55.72

1.39

69.0

6.94

26.87

1.20

19.79

0.15

34.48

1.01

47.06

3.20

11.78