NECROSE AVASCULAR DA CABEA FEMORAL INDUZIDA POR CORTICIDE: ESTUDO EXPERIMENTAL

Necrose avascular da cabea femoral induzida

por corticide: estudo experimental*
ILDLIA DE SOUZA1, NELSON MONTEIRO DA SILVA FILHO1

RESUMO

INTRODUO

Foram utilizados no experimento 50 ratos jovens. Em

25 animais administrou-se corticide (hidrocortisona, 4mg/
kg/dia) e, nos outros, como grupo controle, foi empregado
soro fisiolgico a 0,9% como placebo. Os animais foram
sacrificados com 30, 37, 44, 51 e 65 dias aps o procedimento. Foram feitos cortes histolgicos da cabea femoral
para analisar as alteraes locais provocadas pela droga.
Observou-se necrose avascular na cabea femoral dos animais em uso de corticide e sua relao direta com tempo
de uso e rea necrosada.

Vrias condies patolgicas esto em associao com a

necrose da cabea femoral, mas a patognese no conhecida
em muitos casos. A diminuio do aporte sanguneo da cabea femoral a responsvel na necrose avascular de origem
traumtica. Os casos no traumticos incluem: alcoolismo, uso
de corticide sistmico, doena de Gaucher, hemoglobinopatias, hiperlipidemias, leucemias, linfomas, radiao e os idiopticos(1).
O achado mais freqente, associado a alteraes isqumicas na necrose ssea focal ou multifocal, parece ser a lipidemia e/ou a disfuno heptica. O mecanismo responsvel pelo
infarto sseo a embolia gordurosa, sendo que os mbolos
gordurosos intravasculares so geralmente encontrados nas
cabeas femorais, estudadas histologicamente, na necrose idioptica(2).
A osteonecrose uma complicao clssica da sobrecarga
de corticide. Ela pode surgir devido ao hipercortisolismo
endgeno ou corticoterapia para doenas subjacentes(3). A
associao de necrose avascular no traumtica com uso de
corticide foi primeiramente descrita por Pietrogrande & Mastromarino (1957)(4) e Heiman & Freiberger (1960)(5).
So numerosas as hipteses da origem da necrose pelo corticide, tais como: embolia gordurosa, alterao da crase sangunea, aumento da presso intra-ssea, metabolismo lipdico
alterado, efeitos citotxicos diretos, microfraturas epifisrias.
Nenhuma parece ser suficiente para explicar o fenmeno(6).
A teoria da isquemia progressiva tem sido aceita como uma
das possveis causas da necrose secundria ao corticide(7,8).
H embolia gordurosa, hipertrofia de clulas gordurosas e gradual aumento da presso intramedular(8,9). Isso leva a congesto venosa, agravada por ocorrer em compartimento rgido
(osso)(8).
A administrao de corticide leva a aumento das taxas sanguneas de lipdeos, triglicerdeos, cidos graxos e discreta
elevao dos fosfolipdeos(10).

Unitermos Necrose avascular da cabea femoral; corticide; estudo experimental

ABSTRACT
Avascular necrosis of the femoral head induced by corticosteroid: experimental study
Fifty rats were used in this experimental comparative study.
In 25 animals, the authors administered corticosteroids (hydrocortisone 4 mg/kg/day) and in the 25 remaining animals,
they administered saline solution as placebo. The animals were
sacrificed after 30, 37, 44, 51, and 65 days of the procedure.
Histological samples of the femoral head were obtained to
verify local alterations promoted by drugs. There was avascular necrosis in the femoral head of the rats submitted to
corticosteroids with direct relation between time and necrotic
area.
Key words Avascular necrosis of the femoral head; corticosteroid; experimental comparative study
* Trab. apresentado Comisso de Ensino e Treinamento da SBOT, para
obteno do Ttulo de Especialista.
Recebido em 5/2/99. Aprovado para publicao em 6/9/99.
1. Membro Titular da SBOT.
Endereo para correspondncia: Rua Maxwell, 114, apto. 501, Vila Isabel
20541-100 Rio de Janeiro, RJ. Tel. (021) 9155-3080.
Rev Bras Ortop _ Vol. 34, N 7 Julho, 1999

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I. SOUZA & N.M. SILVA F

O corticide age sobre os mucopolissacardeos; por isso,

altera as caractersticas do osso, inibindo sua calcificao, reabsoro e reorganizao(11), alm de reduzir o nmero de clulas proliferativas da cartilagem devido a alterao da sntese
do DNA(12).
Os locais mais acometidos pela necrose devido ao uso do
corticide so: quadril, joelho, tornozelo e ombro. Podem-se
manifestar de forma aguda, com dor intensa e precoce(13), porm o mais comum a forma crnica com longo perodo assintomtico(14).
importante ressaltar que, ao cessar o uso do corticide,
existe restabelecimento rpido dos vasos sanguneos e das trabculas sseas(15).

MATERIAIS E MTODOS
Foram utilizados no experimento 50 ratos da raa Wistar
(Rattus norvegicus albinus), fmeas, com o peso mdio de
120 gramas e 35 dias de vida (ratos jovens).
Os animais foram divididos em dois grupos, chamados de
A e B, cada um com 25 ratos. Os do grupo A foram submetidos a corticoterapia diria, via subcutnea, com dosagem de
4mg/kg/dia de hidrocortisona, por um perodo de 65 dias. A
dose de corticide foi ajustada semanalmente, de acordo com
o ganho de peso. Os animais do grupo B serviram como grupo controle e foram submetidos ao mesmo volume de soro
fisiolgico a 0,9%, pela mesma via de administrao que o
grupo A, para criar as mesmas condies de estresse.
Os animais foram, ento, divididos em vrios subgrupos,
cada um com 5 ratos, a saber: A1, A2, A3, A4, A5, em uso de
corticide, e B1, B2, B3, B4, B5, em uso de soro fisiolgico.
Todos os animais permaneceram em gaiolas, sem imobilizao ou restrio de movimentos, com gua e rao padro
vontade.
Cada subgrupo foi sacrificado na seqncia: A1, B1 aps
30 dias; A2, B2 aps 37 dias; A3, B3 aps 44 dias; A4, B4
aps 51 dias; e A5, B5 aps 65 dias.
Aps o sacrifcio, foram dissecadas as peas (cabea femoral esquerda) e preparadas para anlise histolgica.

Tcnica histolgica
Aps a fixao em formol a 10%, os fragmentos foram descalcificados em cido ntrico a 5% por 5 dias, desidratados,
clarificados, includos em parafina e cortados na espessura de
5m com micrtomo Spencer (American Optical). Os cortes
foram corados com as tcnicas de hematoxilina-eosina, alcian blue e Picro-Mallory.
A tcnica em hematoxilina-eosina (HE) clssica, bsica,
dicrmica e geral, uma vez que possui dois corantes: hematoxilina, que cora todos os ncleos de todas as clulas, e eosina,
que cora o citoplasma de todas as clulas. No mtodo padro
utilizamos mais comumente a hematoxilina de Harris e a eosina aquosa. Os ncleos, polirribossomas e alguns sais de clcio se coram de azul; msculo, fibrina, colgeno, hemcias
em rosa forte(16).
O mtodo histoqumico de alcian blue introduzido por
Steedman(16) em 1950 coloca em evidncia os diversos tipos
de glicosaminoglicanos cidos presentes nas mucinas ou proteoglicanos cidos, no sulfatados e sulfatados, presentes no
tecido conjuntivo em geral, mas principalmente na matriz cartilaginosa. O corante alcian blue utilizado neste mtodo estruturalmente uma ftalocianina cprica contendo cargas positivas capazes de se ligar a certos polinions. Estes polinions
consistem de radicais sulfato e carboxil das mucinas cidas e,
conseqentemente, se coram intensamente. A colorao utiliza alcian blue a 1% em cido actico a 3% (pH = 2,5). Variaes do pH desta soluo corante conferem maiores informaes quanto ao tipo de mucina presente. Como resultado desta tcnica, todos os proteoglicanos cidos so corados em azul,
ncleos em vermelho e o fundo em vermelho plido ou descorado(16).
A tcnica de Picro-Mallory, descrita por MacFarlane(16) em
1944, um mtodo policrmico de colorao histolgica em
que se usam cinco corantes (orange G, ponceau de xilidine,
fucsina cida, hematoxilina frrica e azul de anilina) para diferenciar os diversos componentes celulares: ncleo (azul escuro ou vermelho); msculo e fibrina (vermelho); colgeno
tipo I e III (azul); hemcias e colide protico (amarelo) e
mucinas cidas (azul cu)(16).
RESULTADOS PRELIMINARES

Preparo das peas

As cabeas femorais esquerdas foram luxadas do acetbulo, retirado todo o tecido envoltrio e imersas em soluo de
formol a 10%. As peas foram processadas para anlise por
tcnicas de microscopia ptica.
440

Os animais foram pesados semanalmente aps o incio do

trabalho. O grupo A apresentou aumento de peso, em mdia
de 30g por semana; j o grupo B obteve ganho de 40g no peso
por semana. Apenas um animal do subgrupo A5 apresentou
aumento de 100g na primeira semana de corticoterapia e deRev Bras Ortop _ Vol. 34, N 7 Julho, 1999

NECROSE AVASCULAR DA CABEA FEMORAL INDUZIDA POR CORTICIDE: ESTUDO EXPERIMENTAL

Fig. 1
Fotomicrografia
da cabea femoral,
corada pela HE:
} Espessamento
da cartilagem
articular.
Trabculas
sseas
compactadas e
rarefao de
clulas sseas.

Fig. 2 Fotomicrografia da cabea femoral, corada pela HE: |> reas de

juno da cartilagem ao disco epifisrio com ausncia de trabculas sseas, espessamento da cartilagem articular. Irregularidades da superfcie articular.

pois manteve o mesmo padro de ganho de peso dos outros

animais.
Dois animais morreram aps o incio do experimento, a
saber: um do subgrupo B2 (aps 7 dias) e um do subgrupo A4
(aps 50 dias). A causa da morte no primeiro animal foi devida aplicao de soro fisiolgico a 0,9% intravesical, acidentalmente, ocasionando rotura vesical com morte aps 24h. No
segundo animal no se detectou a causa da morte.
Macroscopicamente no foi evidenciada nenhuma alterao da cabea femoral, comparando com o grupo controle,
exceto em um animal do grupo A5, que apresentou um ponto
enegrecido na cabea femoral, na superfcie de carga.

Fig. 3
Fotomicrografia
da cabea femoral,
corada pela HE:
} Cartilagem
articular fina
e regular.
Trabculas
sseas com
ostecitos
presentes.
) Disco epifisrio
sem alterao.

RESULTADOS HISTOLGICOS
Aps o preparo, as peas foram submetidas a cortes histolgicos de 5m, coradas e estudadas por microscopia ptica
com aumento de 40x, contendo cartilagem articular, osso subcondral e trabculas sseas, alm do disco epifisrio.
Subgrupo A1: 30 dias de corticide
Cartilagem articular: espessada em algumas reas (fig. 1),
com locais de irregularidades discretas na superfcie articular
(fig. 2). Existem reas laterais com ausncia de trabculas
sseas e visibilizao da cartilagem articular adjacente cartilagem do disco epifisrio (fig. 2).
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Trabculas sseas: compactadas, localizadas em rea de

carga, com rarefao de clulas sseas (fig. 1).
Disco epifisrio: sem alteraes.
Subgrupo B1: 30 dias de soro fisiolgico
Cartilagem articular: sem alteraes (fina e regular) (fig.
3).
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I. SOUZA & N.M. SILVA F

Fig. 4
Fotomicrografia
da cabea femoral,
corada pelo
alcian blue:
Aumento da
sntese de
proteoglicanos,
representado pela
alcianofilia (azul).
Restos de
cartilagem
articular no centro
das trabculas
sseas.

Fig. 5
Fotomicrografia
da cabea femoral,
corada pelo
alcian blue:
} No apresenta
a alcianofilia
como na fig. 4.

Trabculas sseas: sem alteraes (regular, ostecitos presentes (fig. 3).

Disco epifisrio: sem alteraes (fig. 3).
Subgrupo A2: 37 dias de corticide
Cartilagem articular: espessada, irregularidades discretas em
sua superfcie com reas de juno do disco epifisrio, semelhante ao grupo A1, basofilia HE e alcianofilia ao alcian
blue, denotando aumento da sntese de proteoglicanos (fig.
4).
Trabculas sseas: compactao das trabculas na rea de
carga, presena de restos de cartilagem articular no centro das
trabculas sseas (fig. 4).
Disco epifisrio: pouco espessado (fig. 4).
Subgrupo B2: 37 dias de soro fisiolgico
Cartilagem articular: sem alteraes (fina e regular), sem
alcianofilia (fig. 5).
Trabculas sseas: sem alteraes (regular, ostecitos presentes).
Disco epifisrio: sem alteraes.
Subgrupo A3: 44 dias de corticide
Cartilagem articular: espessada, com superfcie irregular,
aumento da sntese de proteoglicanos, reas com juno da
cartilagem articular e disco epifisrio (fig. 6).
442

Fig. 6
Fotomicrografia da
cabea femoral,
corada pela HE:
Superfcie
articular irregular.
} Espessamento
da cartilagem.
Trabculas
sseas com
destruio.
| Disco epifisrio
espessado.

Trabculas sseas: destruio, com ausncia de ostecitos

em alguns locais (fig. 6).
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Fig. 8
Fotomicrografia da
cabea femoral,
corada pelo
Picro-Mallory:
} Cartilagem
articular espessa.
Invaso da
cartilagem
articular para
regio do osso
trabecular.
( Trabculas
sseas destrudas,
com perda da
altura.
Osso novo
invadindo osso
antigo (necrtico).
} Disco epifisrio
espessado com
reas de
mineralizao.

Fig. 7
Fotomicrografia da
cabea femoral,
corada pela HE:
} Cartilagem
articular fina
e regular.
Trabculas
sseas regulares,
com ostecitos.
) Disco epifisrio
sem alteraes.

Disco epifisrio: espessado e com reas de mineralizao

(fig. 6).
Subgrupo B3: 44 dias de soro fisiolgico
Cartilagem articular: sem alteraes (fina e regular) (fig.
7).
Trabculas sseas: sem alteraes (regular, ostecitos presentes (fig. 7).
Disco epifisrio sem alteraes (fig. 7).
Subgrupo A4: 51 dias de corticide
Cartilagem articular: espessa, superfcie irregular, com aumento de proteoglicanos, invaso para regio do osso trabecular (fig. 8).
Trabculas sseas: grande destruio, com perda importante
da altura se comparado com o subgrupo B1 e piora em relao ao A3, impactao das trabculas restantes que se mostram espessadas, ausncia de ostecitos, osso novo invadindo
o antigo. Osteofibrose intensa foi observada em um animal
(fig. 8).
Disco epifisrio: com reas de mineralizao e espessamento
(fig. 8).
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Fig. 9 Fotomicrografia da cabea femoral, corada pelo Picro-Mallory: (

Cartilagem articular fina e regular. } Trabculas sseas com altura mantida. } Disco epifisrio com espessura mantida.

Subgrupo B4: 51 dias de soro fisiolgico

Cartilagem articular: sem alteraes (fina e regular) (fig.
9).
Trabculas sseas: sem alteraes (regular, com ostecitos
presentes) (fig. 9).
Disco epifisrio: sem alteraes (fig. 9).
443

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Fig. 10
Fotomicrografia da
cabea femoral,
corada pela HE:
} Cartilagem
fina e regular.
{ Trabculas
sseas destrudas,
aspecto frivel,
ausncia de
ostecitos.

Subgrupo A5: 65 dias de corticide

Cartilagem articular: fina e regular, com aumento de proteoglicanos (fig. 10).
Trabculas sseas: espessas, aspecto frivel, com ausncia
de ostecitos, cabea heterognea, permanncia da perda de
altura da regio trabecular, invaso por tecido sseo neoformado (fig. 10).
Disco epifisrio: espessado (fig. 10).
Subgrupo B5: 65 dias de soro fisiolgico
Cartilagem articular: sem alteraes (fina, regular) (fig. 11).
Trabculas sseas: sem alteraes (regular, ostecitos presentes) (fig. 11).
Disco epifisrio: sem alteraes (fig. 11).

DISCUSSO
A necrose avascular da cabea femoral causada por alta taxa
de corticide, endgeno ou exgeno, bastante freqente. Histologicamente, isso representado pela diminuio e at ausncia de ostecitos nas lacunas do osso trabecular. Se 50%
ou mais de lacunas se encontram vazias, possvel fazer o
diagnstico de necrose(17). Tanto na necrose parcial, como na
444

Fig. 11 Fotomicrografia da cabea femoral, corada pela HE: } Cartilagem articular fina e regular. { Trabculas sseas com altura preservada
e presena de ostecitos. Disco epifisrio sem alteraes.

necrose completa, h desaparecimento do tecido hematopotico, necrose das clulas gordurosas e presena de largos espaos cercados por fibras de reticulinas remanescentes(17).
Nosso estudo histolgico concentrou-se na cartilagem articular, trabculas sseas da epfise proximal do fmur e disco
epifisrio. As descries das lminas do grupo A (corticide)
foram sempre analisadas comparando-se com o grupo B (soro
fisiolgico a 0,9%).
Observamos espessamento e irregularidade da cartilagem
articular, no intervalo do 30 ao 51 dia, retornando ao normal
no 65 dia, com aspecto fino e regular, igualando-se ao grupo
controle. Nos cortes histolgicos do 30, 37 e 44 dia, havia
espessamento da cartilagem articular to intenso que houve
juno ao disco epifisrio, no evidenciando trabculas sseas nesta regio. No encontramos esse tipo de alterao citado na literatura, o que poder ser objetivo de nosso prximo
trabalho experimental.
Houve aumento da sntese de proteoglicanos, evidenciado
pela intensa basofilia na regio da cartilagem articular, a partir do 37 dia, o qual permaneceu at o 65 dia. Isso pode ser
explicado devido alterao mecnica da cabea femoral e
sobrecarga(18).
As trabculas sseas sofreram destruio progressiva, apresentando heterogeneidade da cabea. A necrose de forma
heterognea, iniciando-se em rea de carga, a princpio com
diminuio dos ostecitos e preservao das trabculas perifricas. At o 37 dia, observamos espessamento significativo
das trabculas e impactao; isto causado pela mudana da
atividade das clulas da populao mesenquimal, osteoblasRev Bras Ortop _ Vol. 34, N 7 Julho, 1999

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tos e osteoclastos(19), pela alterao da sntese do DNA(12), levando a diminuio da formao e reabsoro ssea, por um
defeito da enzima lisossmica(10). Os restos de cartilagem articular invadindo a regio trabecular no 37 dia podem ser
explicados por uma diminuio da atividade osteoclstica. Esses fatos tambm foram encontrados nos trabalhos de Bernick
& Ershoff(11), em que observaram trabeculaes grosseiras,
anastomoses e impactao, aps injetar 30mg/kg de corticide por trs semanas em ratos. Acredita-se que a alterao da
densidade da trabeculao resultado de um distrbio da atividade osteoltica(15) e isto pode ser efeito da inibio da atividade osteoclstica(20,21).
Os ratos possuem um efeito adaptativo do metabolismo do
clcio, havendo no princpio diminuio da reabsoro, com
impactao e espessamento das trabculas, sendo essa fase
mais longa se comparada com a de outros animais(21).
Com a evoluo observamos reas com ausncia de ostecitos. possvel classificar em necrose parcial (diminuio
de 50% ou mais da populao dos ostecitos) ou completa
(no observamos ostecitos nas trabculas e sim espaos alargados)(17). Somente lacunas vazias so usadas como um ndice de morte dos ostecitos(22). A necrose foi mais intensa no
final, o que caracteriza o efeito tempo-dependente(15). No 51

dia, observa-se o reparo espontneo e a presena de osso neoformado invadindo osso necrtico(17).
O disco epifisrio foi espesso do 37 ao 65 dia, porm sem
aumento de osteoblastos e osteoclastos. Esse efeito dose e
tempo-dependente(15). Uma diminuio do disco epifisrio,
devido falncia dos condrcitos em se maturarem e hipertrofiarem, foi citada na literatura(12,21). Encontramos para essa
discordncia o fato de que o espessamento do disco epifisrio
mais intenso em fmeas, mesmo se gonadectomizadas(23).
A mineralizao do disco epifisrio, encontrada no 44 e
51 dia, devida alta concentrao de citrato intra e extracelular(12,15,21).
A hidrocortisona em ratos um agente inibidor da osteoclasia mais potente que a cortisona(24). Talvez este seja o motivo pelo qual encontramos as mesmas alteraes que os demais autores(10-12,15,21), apesar de usarmos uma dose menor.
CONCLUSES
Houve necrose avascular da cabea femoral nos animais
em uso de corticide.
O uso prolongado de corticide esteve relacionado diretamente com maior rea de necrose.

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