Cocana: bases biolgicas da administrao, abstinncia e

tratamento

Marcelo Ribeiro de Araujo (1) , Ronaldo Laranjeira (2), John Dunn (2)

(1) Departamento de Sade Mental da Faculdade de Cincias Mdicas da

Santa Casa de So Paulo
(2) UNIAD (Unidade de Pesquisas em lcool e Drogas), Departamento de
Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So
Paulo (EPM-UNIFESP)

TOTAL DE PGINAS: 27

Cocana: bases biolgicas da administrao, abstinncia e tratamento

RESUMO
O aumento do consumo de cocana nas ltimas duas dcadas foi
acompanhado por uma melhora do conhecimento dos mecanismos biolgicos
relacionados ao uso, abuso e dependncia desta droga. Entender esses
mecanismos ajudar o clnico a compreender os comportamentos e sintomas
dos usurios, bem como as possibilidades de tratamentos biolgicos
existentes. Os objetivos desta reviso so:
1. Avaliar a neurobiologia da
cocana, as alteraes que provoca nos usos agudo e crnico, os possveis
mecanismos de dependncia e da sndrome de abstinncia, alm das
repercusses neuroendcrinas do uso crnico. 2. Relacionar a farmacoterapia
disponvel, avaliando sua eficcia a partir de estudos j realizados e apontar
novos estudos em andamento.
Introduo
A cocana, alcalide extrado das folhas da Erythroxylon coca h mais de
um sculo, uma das substncias mais interessantes e intrigantes da histria na
Medicina. Apesar de sua prevalncia apresentar-se pequena em comparao ao
lcool1, atinge estatsticas de epidemia2 em vrios pases. A National
Household Survey on Drug Abuse estimou que 4,5 milhes de norteamericanos haviam feito algum uso de cocana em 19922.
Nos E.U.A. pode-se considerar que teve duas epidemias no sculo XX. A
primeira ocorreu no incio do sculo e foi controlada com uma srie de
medidas, dentre elas a prpria proibio da cocana (Federal Harrison Narcotics
Act, 1914)3. At ento era legalmente usada, mesmo em bebidas como a CocaCola. A segunda epidemia do uso nos anos setenta, atingiu seu pico em meados
dos anos oitenta3. O perfil elitizado de usurios expandiu-se para todas as
camadas sociais, tendo em vista o aumento da produo e o aparecimento de
apresentaes mais baratas, como o crack.
A partir de meados dos anos oitenta verificou-se um declnio: o nmero
de usurios que haviam consumido cocana nos ltimos trinta dias diminui, de
5,9 milhes em 1985 para 1,9 milhes em 1991 nos E.U.A.3,4 Apesar da
diminuio entre os usurios eventuais, o nmero de usurios dirios2,3,4, os
problemas relacionados gestao3,4 e a incidncia de admisses relacionadas
ao uso de cocana em pronto-socorros3 dos E.U.A. aumentaram entre 1985 e
1992. Alm disso, poliabuso aumentou em populaes especficas de usurios2,
principalmente associado herona4,5: Kolar e col. (1990) mostraram que dois
teros dos usurios de opiides fazem uso concomitante de cocana.6
A prevalncia brasileira de difcil avaliao, uma vez que tanto
levantamentos globais, como em grupos especficos so escassos e
metodologicamente heterogneos1. Estudos de 1986 a 1988 mostram que cerca

de 0,9 a 1,8% dos alunos do 10 grau universidade j usaram cocana pelo

menos uma vez na vida1. Dunn e col. (1996) mostraram aumento na prevalncia
de uso de crack em pacientes que vieram para tratamento em clnica
especializada.
Com o aumento do consumo na ltima dcada, vrias abordagens
tericas tm sido formuladas com o intuito de explicar os diferentes aspectos do
uso da cocana. Uma das reas que mais tem avanado o estudo das bases
biolgicas do abuso e da adio. Essa abordagem que comeou nos anos
cinqenta e sessenta7, ganhou flego com o surgimento de mtodos mais
apurados de observao, tais como a ressonncia nuclear magntica, o
PET/SPECT e tcnicas modernas de dosagem de neurotransmissores cerebrais.
Resulta desses estudos a capacidade da cocana ativar sistemas
neuroanatmicos endgenos de gratificao. Sua complexidade estrutural
somada influncias ambientais no seu funcionamento no lhe permitiu ainda
total elucidao7. Paralelamente, tem-se atribudo ao sistema dopaminrgico
importncia fundamental na regulao dos efeitos de gratificao: motivao
sexual, auto-estimulao, preferncia por ambientes e uso de drogas7. Atuando
diretamente nesse sistema, a cocana reforaria a gratificao, em detrimento
das necessidades basais, tambm dependentes desse sistema de
autopreservao7. O conceito da sndrome de abstinncia surge aps a
compreenso das alteraes neurobiologicas provocadas pela cocana, negado
at meados dos anos oitenta pela literatura de importantes rgos
internacionais de sade8.
So os objetivos desta reviso:
1. Avaliar a neurobiologia da cocana, as alteraes que provoca nos
usos agudo e crnico, os possveis mecanismos de dependncia e da sndrome
de abstinncia, alm das repercusses neuroendcrinas do uso crnico.
2. Relacionar a farmacoterapia disponvel, avaliando sua eficcia a partir
de estudos j realizados e apontar novos estudos em andamento.
Neurobiologia clnica da administrao e da sndrome de abstinncia da
cocana
Uma compreenso global, consensual e plausvel dos mecanismos pelos
quais a cocana leva dependncia e sndrome de abstinncia ainda est no
comeo. Fatores das mais variadas naturezas participam desses processos
tornando limitadas abordagens a partir de um nico foco. Por que indivduos
conseguem o convvio eventual com a substncia, sem prejuzo de seus
compromissos sociais, ao passo que outros o fazem de maneira abusiva e
desestruturada? Por que os sintomas de abstinncia parecem ser menos
intensos em ambientes protegidos? Por que aqueles que buscam uma
substncia psicoativa tm propsitos to distintos no que querem sentir? O
entendimento neurobiolgico, em sua rea de atuao, procura elucidar como a
cocana e sua interao com um organismo vivo capaz de direciona-lo para
um uso contnuo, muitas vezes desprovido de limites, onde a preocupao
maior estar em contato com a substncia e seus efeitos fsicos e psquicos.
O sistema dopaminrgico e a busca da gratificao

O sistema dopaminrgico parece ter participao fundamental nos

sistemas neuroanatmicos endgenos de gratificao7. Atravs do reforo
positivo da gratificao, obtida durante a alimentao, atividade sexual, estada
em locais particularmente agradveis e experincias prazeirosas, o organismo
impelido a buscas repetidas de tais estmulos. Torna-se assim, um sistema
importante de auto-preservao.
Dopamina, cocana e gratificao
A dopamina sintetizada a partir do aminocido tirosina (figura 1). Ao
sofrer a ao da enzima tirosina hidroxilase, limitadora do processo de sntese
da dopamina, forma a DOPA (3,4 - hidroxifenilalanina). A dopamina tem sua
origem na descarboxilao da DOPA. Em seguida, armazenada nas vesculas
dos terminais pr-sinpticos para ser liberada na fenda aps um estmulo
neuronal10.
Uma vez na fenda, passa por dois processos bsicos: o catabolismo e a
recaptao para o terminal pr-sinptico onde ser estocada ou metabolizada10.
A recaptao realizada por transportadores dopaminrgicos, encarregados de
captar parte da dopamina liberada na fenda sinptica e devolve-la ao terminal
pr-sinptico a fim de ser reciclada. Os principais metablitos so o cido
diidroxifenilactico (DOPAC) e o cido homovanlico (AHV)10. O AHV
utilizado para medidas da atividade da dopamina no SNC.
Grande parte da propriedade aditiva da cocana est na ativao do
sistema dopaminrgico, em especial na regio do nucleus accumbens e rea
tegmental ventral7,14. A cocana estimula a gratificao e o uso continuado
ligando-se aos transportadores dopaminrgicos.
Tal ligao bloqueia a
recaptao da dopamina e aumenta a concentrao, o tempo de permanncia
(figura 2) e a intensidade de ao da substncia sobre os receptores pssinpticos3.
H evidncias de aumento nos nveis de dopamina e da tirosina
hidroxilase durante a administrao aguda da cocana no organismo, tanto em
usurios crnicos, como em iniciantes7. Decorre do aumento da liberao e do
catabolismo da dopamina e da ausncia/diminuio da recaptao10.
A capacidade da cocana em ligar-se aos transportadores dopaminrgicos
parece influir na adio substncia. Experimentos animais com substncias
potencialmente abusivas em humanos, relacionam sua capacidade aditiva
afinidade pelo transportador da dopamina que possuem 7. O aumento
subsequente da dopamina refora a busca pela cocana a fim de satisfazer a
necessidade da gratificao desencadeada.
Anatomia da gratificao
O sistema dopaminrgico possui trs tratos considerados como os mais
importantes9, de grande interesse para o entendimento da neurobiologia da
cocana10. O trato nigro-estriado9, cujos os corpos neuronais projetam-se da
substncia nigra para o corpo estriado, tem importncia na regulao do
feedback dos movimentos. O trato tubero-infundibular9, com seus corpos
projetados do ncleo arqueado e rea periventricular do hipotlamo para o
infundbulo e hipfise anterior, inibe a secreo da prolactina nessa ltima.

Finalmente, o trato mesolmbico-mesocortical9, projetando-se a partir da rea

tegmental ventral (ATV) para a maior parte do crtex e sistema lmbico, parece
ser a via dopaminrgica relacionada gratificao7. Tcnicas de mapeamento
por histofluorescncia tm demonstrado ntima relao entre o sistema de
gratificao do crebro e o trato mesolmbico-mesocortical da dopamina7.
Estudos tm demonstrado relao ntima entre algumas estruturas
cerebrais e a gratificao proporcionada pela cocana. O nucleus accumbens e a
rea tegmental ventral parecem moderar o estmulo gratificao, induzido por
estimulantes7. Experimentos em animais habituados cocana, com posterior
leso do nucleus accumbens mostraram diminuio na busca pela substncia11.
Fenmeno semelhante foi constatado em animais lesionados na rea tegmental
ventral11. Leses no crtex pr-frontal medial, no demonstraram diminuio
semelhante.
H diversos receptores de dopamina na membrana ps-sinptica que
respondem peculiarmente a diferentes compostos e parecem servir a diferentes
funes biolgicas12.
Os agonistas dos receptores D2 possuem aes
semelhantes cocana, tais como aumento da atividade motora e gerao de
movimentos esteriotipados7, mas h estudos controversos13. Os antagonistas D2
no so capazes de inibir os efeitos subjetivos e estimulante da cocana3, muito
embora seus agonistas fossem capazes de estimular a busca da cocana em
ratos12.
Recentemente, os receptores D1 aparecem relacionados a efeitos
comportamentais da cocana, tais como diminuio da ingesta alimentar e
aumento da atividade motora13. Em estudo com ratos, agonistas D1, alm de
no estimular a busca, foram capazes de inibir a auto-administrao12.
Esses dados da literatura mostram que o mecanismo de gratificao
ligado a diversas estruturas anatmicas de natureza dopaminrgica, no se
restringe a apenas um receptor. A dopamina sobressai como o principal
neurotransmissor relacionado gratificao. Seu metabolismo e as estruturas
sinpticas envolvidas so importantes alvos de estudos visando formulao
de frmacos capazes de auxiliar na teraputica da dependncia.
Cocana: uso crnico e adaptaes do SNC
Conforme se prolonga o uso da cocana, o SNC promove algumas
modificaes para adaptar-se nova situao. Trs fenmenos podem ser
observados: a tolerncia, a sensibilizao e o kindling:
a) Tolerncia
a necessidade de doses da substncia cada vez maiores para se obter os
efeitos esperados. Ocorre tanto por alteraes no metabolismo do frmaco (p.e.
aumento da capacidade de metabolizao enzimtica), quanto por alterao no
funcionamento das clulas-alvo (p.e. alteraes na sensibilidade neuronal)15.
No caso da cocana, a tolerncia aparece para os efeitos euforizantes e
cardiovasculares. A sensao de euforia desaparece completamente com o uso
de doses regulares. A tolerncia aos efeitos cardiovasculares parcial: com o
uso repetido h diminuio da freqncia cardaca, apesar de ainda manter-se
acima da mdia3.

A tolerncia resulta de adaptaes neurofuncionais ao prolongada da

cocana (figura 3). O aumento da dopamina na fenda sinptica decorre do
bloqueio dos transportadores da recaptao dopaminrgica. Em resposta h
uma diminuio dos disparos neuronais, inibio dos estmulos dos
autoceptores pr-sinpticos e aumento do clearance da dopamina
(hiperatividade enzimtica). O resultado a depleo dos nveis de dopamina
extracelular3,10,16 e o aumento do limiar de auto-estimulao7 observados no uso
crnico da cocana. Little e col. (1996) realizaram necrpsias em 9 usurios de
cocana e compararam os achados s de 9 cadveres no-usurios. A regio
pr-frontal do crebro dos usurios apresentava nveis mais baixos de
dopamina e mais altos de serotonina17.
A tolerncia decorrente do uso crnico da cocana possui uma base
anatmica e funcional nas sinpases dopaminrgicas. Por exprimir mecanismos
de neuroadaptao, um sinal de dependncia fsica, que obriga o usurio a um
consumo visando a suprimir desconfortos orgnicos e no mera satisfao do
funcionamento psquico.
b) Sensibilizao
a exacerbao da atividade motora e dos comportamentos
esteriotipados aps a exposio a doses repetidas de cocana. Pode apenas
ocorrer no uso intermitente da cocana, e no no constante, por razes
desconhecidas3. Fatores ambientais so capazes de influencia-la7. O uso da
cocana na presena de locais, situaes ou objetos relacionados a substncia
provocam reaes motoras e comportamentais mais intensas do que na
ausncia desses. A presena dos estmulos condicionados per se so capazes de
desencadear reaes semelhantes na ausncia da droga.
Pesquisa em
laboratrio realizada por OBrien (1992) observou aumento do craving e das
reaes fisiolgicas em usurios crnicos expostos a estmulos condicionados18.
A depleo dopaminrgica, resultado do uso crnico da cocana, provoca
alteraes anatmicas e funcionais nos receptores neuronais: h aumento do
nmero e hipersensiblidade dos receptores ps-sinpticos, alm de
hiposensibilidade dos autoceptores pr-sinpticos (figura 4). Alburges e col.
(1993), em estudo com ratos, observaram aumento dos receptores D1 estriatais e
dos stios de recaptao da dopamina, sem encontrar alteraes nos receptores
D213. Os autores relacionam essas alteraes aos efeitos da atividade motora,
estereotipias, ingesto de alimentos e reforo do uso12. Vislumbra a descoberta
de antagonistas D1 como estratgica no tratamento da drogadio cocana.
A sensibilizao, assim, parece ocorrer consequente depleo
dopaminrgica na sinapse. Isso provocaria um aumento do nmero e da
sensibilidade dos receptores ps-sinpticos da dopamina. Com a administrao
da cocana, a dopamina liberada na fenda, alm de permanecer mais tempo
nessa, encontra receptores mais sensveis para estimular. A enorme influncia
proveniente do meio externo sobre as alteraes motoras observadas, no
permite uma compreenso restrita a esse modelo.
c) Kindling
O processo de sensibilizao tambm pode levar ao aparecimento de
convulses, em grande parte como resultado de um fenmeno chamado
kindling. O termo foi criado por Goddard (1969) para conceituar um fenmeno

de sensibilizao no qual estmulos eltricos subconvulsivos, repetidos e

intermitentes, levavam ao desenvolvimento de convulses generalizadas19.
Neurnios de algumas regies do crebro expostos intermitentemente
cocana tornam-se mais sensveis aos seus efeitos e disparam com maior rapidez
a cada exposio 20 . Com o uso crnico a resposta neuronal intensa mesmo
perante baixas doses da substncia. Esse fenmeno foi denominado por Post e
Kopanda como kindling farmacolgico19.
Acredita-se que a propriedade anestsica da cocana a responsvel pelo
desenvolvimento do kindling, uma vez que a lidocana, desprovida de efeitos
estimulantes, tambm produz o kindling. A anfetamina, estimulante do SNC
sem propriedades anestsicas, incapaz de produzi-lo21.
O sistema lmbico, em especial a amigdala e o nucleus accumbens, tem
seu funcionamento eltrico alterado pelo uso contnuo da cocana e aparece
como a principal estrutura anatmica envolvida no desenvolvimento e
expresso do kindling18,21. Essa disfunco pode se espalhar para fora do sistema
lmbico, causando convulses generalizadas (grande mal)3. O fenmeno do
kindling parece tambm estar envolvido com o aparecimento de sintomas
psiquitricos adversos, tais como a psicose relacionada cocana e o craving 21,22,
muito embora no haja consenso sobre isso.
Cocana: overdose
O aumento da concentrao sinptica da dopamina no produz
exclusivamente sintomas de euforia ou de reforo gratificao. Juntamente
com a noradrenalina, a dopamina ativa o sistema nervoso simptico, levando a
efeitos tais como vasoconstrio e aumento da frequncia cardaca e arterial 7. A
cocana provoca sobrecarga de catecolaminas na fenda sinptica. Com o uso
crnico, a hipersensibilidade ps-sinptica de seus receptores intensifica a ao
do sistema nervoso simptico sobre os orgos por ele inervados.
A overdose da cocana pode ocorrer atravs da falncia de um ou mais
orgos por ao direta ou indireta do aumento da ao simptica. Independe do
tempo de uso, da via de administrao utilizada e da dose. Pessoas com
problemas cardacos (p.e. insuficincia coronariana) tm overdoses com
quantidades menores de cocana, se comparadas a indivduos sadios3.
As arritmias cardacas, desencadeadas por liberaes macias de
catecolaminas, com ou sem isquemia prvia, so a causa de morte mais
comum16. Mittleman e Wetli (1987) constataram em necrpsias uma relao
entre de doenas coronarianas e overdose de cocana.
Outras causas
importantes so a falncia respiratria por depresso central, acidente vascular
cerebral (AVC) decorrente de hipertenso arterial, alm da hipertermia.
frequente a presena de convulses precedendo o falecimento. As convulses
por si s podem aumentar a liberao de catecolaminas e induzir arritmias10.
Desse modo, entende-se o sistema nervoso simptico, exacerbado pela
ao da cocana, como o mecanismo de ao central da overdose. Sua
capacidade cronotrpica e inotrpica, associada a vasoconstrio que provoca,
aumentam o trabalho cardaco em demasia, podendo levar isquemia e a
arritmias, principalmente em indivduos suceptveis. A hipertenso produzida
facilita a ocorrncia de acidentes vasculares, principalmente no SNC.

Convulses tm um grau de letalidade menor, mas podem trazer risco de vida

quando sobrepostas (status epilepticus). A cocana provoca alteraes no padro
respiratrio em qualquer dose ou via de administrao. Doses maiores podem
levar a uma respirao laboriosa, engasgada e irregular, podendo culminar na
falncia do rgo. Por ltimo, a cocana capaz de induzir uma hipertermia,
algumas vezes perigosa em alguns indivduos.
A serotonina e seu papel na gratificao
O sistema dopaminrgico parece ser o mais importante para o
estabelecimento da dependncia cocana. Sua ao sobre o sistema endgeno
de gratificao bem demonstrada. Os antagonistas dopaminrgicos, porm,
no so capazes reverter todos os efeitos da cocana23.
Ao mesmo tempo,
frmacos capazes de atuar em outros sistemas de neurotransmissores parecem
diminuir a administrao da cocana em estudos7. Exemplos so o naltrexone,
antagonista opiide e a ritanserina, antagonista serotonrgico. Os achados
apontam para um sistema endgeno de gratificao composto por outras vias
de neutromisso, alm da dopaminrgica.
A cocana, alm de inibir a recaptao da dopamina, capaz de ao
semelhante com outros neutransmissores centrais, tais como a serotonina e a
noradrenalina10. Estudos demonstram diminuio de disparos neuronais no
ncleo dorsal da rafe aps a administrao aguda de cocana10. H estudos
controversos quanto a concentrao do metablito serotoninrgico, cido 5hidroxiindolacetico, no uso crnico: tanto decrscimo quanto aumento17.
Estudos pr-clinicos sugerem que a integridade do sistema serotoninrgico
importante para o aparecimento do abuso e dependncia da cocana10.
Noradrenalina e gratificao
A cocana capaz de inibir a recaptao de noradrenalina na fenda
sinptica. A consequncia teorica o aumento da noradrenalina extracelular.
Isso pode ser cientificamente constato atravs da dosagem do seu metablito 3metoxi - 4 - hidroxifenetileneglicol (MHPG). Estudos sobre esse fenmeno, no
entanto, alm de escassos, so controversos. Apontam aumento, diminuio ou
ausncia de alterao nos nveis plasmticos de MHPG aps os usos agudo ou
crnico, bem como no decorrer da sndrome de abstinncia10. Seu papel no
sistema de gratificao cerebral pouco elucidado. Evidncias apontam para
nenhuma ou pequena importncia. O uso de antagonistas noradrenrgicos
parece no diminuir a autoadministrao de cocana em animais7.
Sintomas clnicos de abstinncia da cocana
O conceito de sndrome de abstinncia, at h poucos anos, caracterizava
sinais e sintomas de retirada floridos, eminentemente fsicos e ameaadores
vida. Comentando sobre as caractersticas da dependncia cocana, o Manual
sobre Dependncia s Drogas (OMS, 1975) afirma: a cocana no ocasiona
dependncia fsica e, em consequncia, no se observa uma sndrome de
abstinncia caracterstica depois da supresso brusca da droga, mas pode-se
apresentar depresso intensa e os delrios podem persistir durante algum
tempo aps a supresso8.

A sndrome de abstinncia atualmente definida pelo CID-10

(OMS,1992) como um conjunto de sintomas, de agrupamento e gravidade
variveis, ocorrendo em abstinncia absoluta ou relativa de uma substncia,
aps uso repetido e usualmente prolongado e/ou uso de altas doses daquela
substncia. O incio e curso do estado de abstinncia so limitados no tempo e
relacionados ao tipo de substncia e a dose que vinha sendo utilizada
imediatamente antes da abstinncia. O estado de abstinncia pode ser
complicado por convulses.24 Essa definio, dotada de maior plasticidade,
possibilita atualmente a incluso da sndrome de abstinncia para todas as
substncias causadoras de algum tipo de dependncia.
A neurobiologia, ao demonstrar alteraes bioqumicas relevantes nos
quadros de dependncia e abstinncia de substncias como a cocana, mais
brandos em comparao ao lcool e herona, conferiu uma base orgnica e
anatmica aos sintomas mentais e comportamentais que ocorrem aps a
interrpo do uso crnico da cocana.
Bases anatmicas da abstinncia: o locus coeruleus
A sndrome de abstinncia envolve estruturas anatmicas e vias
neuronais diferentes da gratificao.
O locus coeruleus e o sistema
7
noradrenrgico so os protagonistas deste fenomeno. O locus coeruleus
localiza-se no tegmento pontino dorsolateral. Concentra o maior nmero de
neurnios continentes de noradrenalina. So cerca de 18.000 clulas, das quais
emana a maior rede axonal do crebro7. Acredita-se que uma simples clula do
locus coeruleus seja capaz de enviar ramificaes para o crebro, hipotlamo e
cerebelo simultaneamente, atravs da formao de trs axnios colaterais7.
Essas particularidades do ao locus coeruleus a capacidade de integrar e
influenciar globalmente diferentes funes cerebrais. Recebe influncias
sensoriais de toda a natureza, reagindo com grande sensibilidade aos estmulos
ambientais.
A interrupo do uso crnico de opiides libera os receptores e leva o
locus coeruleus a um estado de hiperexcitabilidade7. A descarga adrenrgica
ocasiona os principais sinais e sintomas fsicos da sndrome de abstinncia.
Antagonistas opiides so capazes de desencadear a sndrome de abstinncia
do pio. Por outro lado, agonistas 2-adrenrgicos tm-se demonstrado
eficientes na sua reverso.
De maneira distinta, o nucleus accumbens parece ter discreta
participao no aparecimento da sndrome de abstinncia. Acredita-se haver
uma diminuio dos nveis de dopamina na abstinncia, mas tambm existem
estudos demonstrando nveis normais7.
O sistema noradrenrgico assim a principal estrutura anatmica
relacionada sndrome de abstinncia. O locus coeruleus parece ser afetado
por vrios tipos de substncias psicoativas, dentre elas o lcool, opiides,
cocana, maconha, nicotina e outras7. A interrupo do uso continuado leva-o
hiperexcitao e sndrome de abstinncia. Porque as diferentes substncias
produzem sndromes de abstinncia to distintas quanto a intensidade dos
sintomas ainda uma incgnita e palco de calorosas discusses.

Sindrome de abstinncia: quadro clnico

Substncias psicoativas diferentes, tais como o lcool, morfina, nicotina e
cocana, compartilham sintomas de abstinncia, com graus variados de
intensidade e gravidade. Em 1986, Gawin e Kleber25, aps observarem
sequencialmente 30 pacientes ambulatoriais, propuseram o primeiro modelo de
apresentao e evoluo clnica da sndrome de abstinncia da cocana.
Dividiram-na em trs fases:
1. Primeira fase: crash
Referindo-se ao estado de humor do usurio, o crash instala-se logo aps
a interrupo do uso e pode se prolongar por cerca de 4 dias. O humor
caraterizado por disforia e/ou depresso, associado ansiedade importante.
H diminuio global da energia, na forma de lentificao e fadiga. O craving
intenso e diminui ao longo de 4 horas. Segue uma necessidade de sono
(hipersonia), dura vrios dias e normaliza o estado de humor.
2. Segunda fase: abstinncia
A fase de abstinncia propriamente dita pode durar at 10 semanas. A
anedonia um sintoma marcante durante esse perodo, em constraste com
memrias da euforia provocada pelo uso da cocana. A presena de fatores e
situaes desencadeadores de craving normalmente suplantam o desejo da
abstinncia e recadas so comuns nessa fase. Memrias dos efeitos obtidos,
pessoas, situaes e locais relacionados ao uso, dinheiro, talco, espelhos,
lminas, seringas e cachimbos so alguns exemplos. A ansiedade tambm est
presente nesse perodo. Outros sintomas so a hiper/hiposonia, hiperfagia,
alteraes psicomotoras, tais como tremores, dores musculares e movimentos
involuntrios.
3. Terceira fase: extino
H resoluo completa dos sinais e sintomas fsicos. O craving o
sintoma residual, que aparece eventualmente, condicionado a lembranas do
uso e seus efeitos psquicos. Seu desaparecimento gradual: pode durar meses
e at anos. Reforar a capacidade do paciente experimentar o fenmeno sem
recair fundamental.
O modelo proposto por Gawin e Kleber foi verificado em diversos
estudos. Em usurios crnicos internados, porm, o quadro clnico e sua
evoluo mostraram-se diferentes26: em ambiente recluso, os sintomas fsicos e
psquicos so mais brandos e caminham linear e inexoravelmente para a
resoluo. O craving leve e no altera a evoluo dos outros sintomas. A
ausncia de estmulos ambientais cotidianos o fator mais valorizado para
explicar a alterao do modelo de abstinncia proposto. Por outro lado, Lago e
Kosten (1994), baseados na controvrsia dos estudos realizados at o momento
e na ausncia de sintomas fsicos graves e floridos na abstinncia da cocana,
questionam sua existncia e pedem trabalhados esclarecedores para o assunto27.
Craving e a recada
Portanto atualmente possvel falar em sndrome de abstinncia da
cocana. Os sintomas observados, no entanto, no se comparam magnitude
dos produzidos nas abstinncias das substncias depressoras do SNC (lcool,
morfina, barbitricos). Durante a abstinncia do uso crnico da cocana, os

10

efeitos fsicos so brandos e os psquicos, mais pronunciados, principalmente os

relacionados ao estado do humor.
O fenmeno mais peculiar detectado no
uso crnico de estimulantes o craving, um desejo sbito e intenso de utilizar
uma substncia, a memria de uma euforia estimulante, em contraste com o
desprazer presente28. A cocana e a anfetamina so as substncias conhecidas
com maior capacidade de reforar novas experincias de uso14,28. Seu papel na
instalao e manuteno da dependncia, assim como nas recadas, no aparece
de maneira conclusiva nos diversos estudos.
O craving pode estar presente em qualquer momento da abstinncia:
desde o trmino dos efeitos decorrentes do ltimo uso at anos subsequentes de
abstinncia. Nos perodos iniciais da abstinncia, aparece em meio a sinais e
sintomas fsicos e psquicos. Os mesmos desaparecem ao longo de semanas e o
craving permanece como sintoma residual. Sua frequncia e intensidade,
porm, decrescem. subitamente desencadeado e resolvido em algumas
horas14.
Dois fatores tm papel importante no aparecimento e intensidade do
craving: as respostas condicionadas a estmulos ambientais e o humor 3.
Ambientes, pessoas, objetos, msicas e outras situaes idiossincrticas
relacionados ao uso, condicionam lembranas das experincias obtidas com a
cocana. Desencadeia-se um desejo irresistvel de utiliza-la, sobreposto muitas
vezes vontade convicta da manuteno da abstinncia. A disponibilidade da
substncia tambm influencia o craving3. Indivduos fora de seus ambientes de
convvio sentem menos vontade de consumir cocana do que os residindo em
localidades habituais de uso3. Pacientes internados no apresentam o padro
trifsico da sndrome de abstinncia e o craving, alm de suportvel, menos
recorrente.
Estudos3 apontam o papel protetor ou facilitador dos estados do humor
no aparecimento e intensidade do craving. Childress e col. (1993) detectaram o
estado de humor em usurios de opiides e posteriormente expuseram-nos a
estmulos desencadeadores de respostas condicionadas. Usurios com humor
polarizado para depresso, ansiosos e/ou irritados tiveram maior
suceptibilidade para apresentar sintomas de retirada, quando comparados
queles detentores de um estado de humor marcadamente eufrico ou
eutmico3.
H alguma relao entre o craving e a recada? OBrien7, valoriza as
respostas condicionadas por estmulos relacionados ao uso prvio e contnuo da
cocana, como fonte importante de recada. Seus estudos apontam uma relao
intrnsica entre resposta condicionada e desencadeamento do craving. Sugere
que uma exposio geradora de resposta condicionada aumenta os nveis de
dopamina no nucleus accumbens, fazendo o desejo da busca de gratificao
atravs da cocana aparecer. Weiss e col. (1994) citam o exemplo dos neddles
freaks, capazes de, na falta da cocana, utilizar-se de seringas com gua por
conseguirem obter prazer atravs da aplicao per se3. Berger e col. (1996)29 em
estudo duplo-cego com 20 pacientes randomizados observou ser o aumento
extracelular da dopamina responsvel pelos efeitos de reforo do uso da
cocana e pelo craving.

11

O papel do craving na recada enfatizado por alguns autores. Outros

estudos, porm, questionam tal atribuio, valorizando fatores como a
disponibilidade para a obteno e estmulos relacionados ao uso pregresso da
substncia7. Para OBrien, a relao entre craving e recada complexo e atribui
recada um conjunto misto de fatores, entre os quais o craving est incluso
(tabela 1). Para os usurios de lcool o humor deprimido o fator mais
valorizado. A atitude impulsiva de busca o mais importante para os usurios
de cocana. O craving aparece como o fator determinante de recada para
apenas 7% dos usurios em ambos os casos7. OBrien explica, no entanto, que o
baixo ndice reflete que muitos usurios no vivenciam o craving de maneira
consciente.
Estudos tm observado que comportamentos de busca cocana ocorrem
muitas vezes na ausncia da necessidade ou sensao de craving
conscientemente presentes7. O craving, assim, poderia ocorrer fora do campo
da conscincia, identificado num comportamento de busca impulsiva e novivenciada. Dentre os mltiplos fatores ocasionadores de recada, o craving
aparece como um motor previamente programado para alcanar um alvo
especfico (a substncia).
acionado e abastecido por recordaes
experimentadas durante o uso, em meio a um estado de humor disfrico
presente e pode ter seu percurso facilitado por fatores ambientais, tais como a
disponibilidade da droga.
O ser humano, no entanto, possui uma funo cortical bem desenvolvida
que lhe permite elaborao, raciocnio, abstrao, julgamento e a possibilidade
vivenciar o apreendido/sentido, tomar e apresentar decises e comportamentos
diferenciados, que o distingue de simples engrenagens. Nem todo o craving
leva necessariamente busca e subsequente uso da substncia, apesar de ser um
fator importante de recada. Abordagens procurando tornar consciente
(cortical) o fenmeno, tm obtido sucesso na preveno de recadas causadas
por comportamentos adquiridos (lmbicos) de uso.
Cocana e repercusses neuroendcrinas
Os sistemas de neurotransmissores participam da regulao do sistema
endcrino. A cocana, capaz de alterar os sistemas da dopamina, serotonina,
noradrelina e possivelmente outros, influencia o funcionamento endcrino
quando utilizada. As alteraes no sistema endcrino, a partir da utilizao da
cocana, resultam em sinais e sintomas e nos fornecem novos dados sobre a
maneira como a substncia atua sobre o sistema de neurotransmissores.
Prolactina
A prolactina um hormnio de natureza protica, produzida no lobo
anterior da hipfise30. responsvel pelo desenvolvimento das mamas e
secreo do leite. O controle da liberao do hormnio pela hipfise feito pelo
hipotlamo, atravs do trato tubero-infundibular, de natureza dopaminrgica.
A ao da dopamina inibe a secreo de prolactina. A administrao de
antagonistas da dopamina10, como os neurolpticos, aumentam os nveis
plasmticos de prolatina, ao passo que os agonistas, so capazes de inibir a
secreo.

12

A cocana, ao inibir a recaptao da dopamina, aumenta sua

concentrao no trato tubero-infudibular e consequentemente inibe a secreo
da prolactina pela hipfise. Hollander e col. (1990) detectaram decrscimo dos
nveis normais de prolactina aps administrar cocana em usurios crnicos,
separados em dois grupos, de acordo com seus perodos de abstinncia. No
houve, no entanto, diferenas entre ambos10. No uso crnico da cocana,
observa-se uma queda nos nveis de dopamina. Teoricamente, esperado um
aumento nos nveis sricos de prolatina nessa ocasio7.
H estudos
corroboradores, mas tambm os que apontam para outros resultados10.
Na abstinncia, parece haver um aumento dos nveis sricos de
prolactina, na fase inicial. Segue-se um perodo de normalizao ou de
manuteno dos nveis. Novamente, no h consenso. Achados diversos,
incluindo aumento, diminuio ou inalterao das concentraes plasmticas de
prolactina, em vrios momentos de abstinncia, foram relatados. A tabela 2,
resume alguns estudos relacionando alterao dos nveis sricos de prolactina,
em usurios crnicos, aps o estabelecimento da abstinncia substncia.
As vias serotoninrgica e noradrenrgica parecem possuir papel
estimulante na secreo da prolactina. A serotonina, age de maneira direta
sobre a secreo hipofisria ou indireta, inibindo os neurnios do trato do trato
tbero-infundibular. A noradrenalina, apesar de pouco estudada, atuaria
indiretamente no estmulo secreo de prolactina10.
Hormnio do crescimento humano (GH)
O hormnio do crescimento humano, hipofisrio e de natureza proteca,
influencia diversos processos metablicos, especialmente a sntese de
protenas30. Aparenta ser regulado por diversas vias de neurotransmissores,
dentre as quais destaca-se a noradrenrgica, estimuladora da secreo do
hormnio atravs da via -adrenrgica central10. A serotonina estimula-a
brandamente e a dopamina, de maneira indireta, provavelmente ligando-se aos
receptores -adrenrgicos centrais10. Alguns dados, porm, sugestionam a
dopamina como agente inibidor da secreo do GH, por ao direta sobre a
hipfise10.
No h, mais uma vez, consenso entre os estudos que procuram
correlacionar o uso de substncias modificadoras da atividade
neurotransmissora e sua repercusso no metabolismo do GH. Gawin e Kleber
(1985) documentaram um aumento nos nveis do GH em um grupo de 15
usurios crnicos, abstinentes entre 1-3 dias10. Satel e col. (1991) no
encontraram diferenas significativas entre usurios crnicos e controles,
durante 19-21 dias de abstinncia do primeiro grupo. Hollander e col. (1990) e
McDougle e col. (1990) detectaram diminuio nos nveis sricos de GH durante
o incio da abstinncia, como aumento posterior10.
Da
mesma
forma,
aumento, diminuio e inalterao so encontrados nos estudos sobre
responsividade do GH administrao de agonistas da dopaminrgicos10.
Hormnios tireodianos
A dopamina, serotonina e noradrenalina tm seu papel na regulao do
eixo tireideo, apesar dos estudos sobre o assunto mostrarem-se

13

inconclusivos10. Agonistas dopaminrgicos parecem inibir a secreo do

hormnio tireo-estimulante (TSH), enquanto os antagonistas estimulam-na.
Outros estudos, no entanto, mostraram que infuses de dopamina so capazes
de estimular a secreo do hormnio de liberao do hormnio tireoestimulante (TRH)10.
Estudos com agonistas e antagonistas da serotonina e
noradrenalina e suas influncias sobre o eixo tireideo so inconclusivos10.
Eixo hipotalmico - hipofisrio - adrenal (HHA)
A importncia dos neurotransmissores na regulao do HAA complexa
e at hoje pouco compreendida. Menos ainda se sabe sobre as alteraes
sofridas por esse durante a abstinncia da cocana, em usurios crnicos. A
noradrelina parece ter aes estimulatrias e inibitrias, dependentes do nvel
do eixo ou tipo de receptor estudado10. O mecanismo de ao da dopamina
pouco compreendido10. A serotonina parece aumentar os nveis de cortisol
plasmticos, bem como a liberao do hormnio corticotrfico (ACTH)10.
Berger e col. (1996)29, em estudo duplo-cego (haloperidol e placebo), expuseram
20 usurios crnicos de cocana, abstinentes e internados, a estmulos
relacionados ao uso da substncia. Houve aumento dos nveis de ACTH e
cortisol em ambas as situes, sem diferenas significativas.
Os estudos que procuram investigar as alteraes neuroendcrinas a
partir do uso da cocana so ainda escassos e esto longe de produzir achados
consensuais. A cocana parece possuir a capacidade de alterar indiretamente o
funcionamento endcrino. O quanto isso repercute no quadro clnico, na
evoluo do uso e sua gravidade ainda pouco conhecido e necessita de
maiores investigaes.
Neuroimagem
A tomografia computadorizada por emisso de fton nico (SPECT) e a
tomografia por emisso de psitrons (PET), capazes de explorar o
funcionamento bioqumico do crebro, vm sendo cada vez mais utilizadas na
tentativa de compreender as alteraes do SNC geradas pela cocana. Atravs
dessas possvel avaliar o consumo de glicose, oxignio e alteraes no fluxo
sanguneo cerebral, bem como as regies anatmicas mais acometidas.
A SPECT utiliza compostos que foram marcados com istopos emissores
de fton nico. Esses istopos so ento fixados a molculas capazes de
atravessar a barreira-hemato-enceflica. Uma vez na circulao cerebral, os
raios gama so captados por detectores ao redor da cabea do paciente. A
informao transmitida para um computador que monta uma imagem
bidimensional da distribuio do istopo dentro de uma fatia de crebro9.
A PET hoje a tcnica mais aprimorada para o estudo do funcionamento
cerebral. Os istopos utilizados na PET emitem psitrons que acabam por
resultar na emisso de dois prtons. Essa particularidade, permite uma melhor
localizao anatmica mais precisa do evento e resoluo da imagem9. A PET
tem sido usado para estudar o metabolismo cerebral da glicose ou oxignio, o
fluxo sanguneo regional e distribuio dos receptores sinpticos. O SPECT,
para os dois ltimos tens10. Alm desses, o armazenamento, liberao,
recaptao e degradao tambm podem ser estudados utilizando-se de ambas.

14

London e col. (1990)31, num estudo com PET, envolveu 8 usurios

crnicos de cocana, abstinentes por um perodo de 7-10 dias. Foi utilizado o
traador {18F} fluordeoxiglicose (FDG). O PET foi realizado aps a injeo de
cocana (40mg), seguida de soluo salina, em cada participante. O resultado
foi uma diminuio global no consumo de glicose pelo SNC. Contrariou
estudos prvios, onde a presena da cocana, e seus efeitos estimulantes, levam
a um aumento do metabolismo da glicose. Mais estudos com PET so ainda
necessrios. PET e SPECT aplicados em situaes de abstinncia tm resultados
controversos: aumento e diminuio do metabolismo cerebral.
De maneira geral, estudos com PET e SPECT demonstraram diminuio
global e das estruturas corticais e subcorticais durante a administrao da
cocana. Na abstinncia houve diminuio ou inalterao do metabolismo da
glicose no crtex pr-frontal e aumento global, orbitofrontal e nos ganglios
basais. O fluxo cerebral mostrou-se diminuido ou inalterado, global ou
focalmente. Houve diminuio da concentrao de receptores ps-sinpticos no
striatum. Os estudos, quase todos controlados, corroboram a capacidade da
cocana em alterar o funcionamento cerebral (tabela 3). A falta de consenso
quanto aos achados, torna necessria a realizao de mais investigaes.
Farmacoterapia disponvel e novas fronteiras
O alvio dos sinais e sintomas de abstinncia e craving, o tratamento de
comorbidades associadas, alm da melhora na aderncia ao tratamento so
metas da farmacoterapia, importantes no processo geral de desintoxicao e
manuteno da abstinncia. Ausentes o desconforto fsico e psquico, aumenta
a disponibilidade do indivduo para focalizar e vivenciar conflitos internos e
externos, que o deixa vulnervel e predisposto a soluciona-los atravs do uso de
substncias psicoativas.
Nesse momento, a combinao da farmacoterapia com outras
abordagens demonstra maior eficcia do que estratgias isoladas. Carroll e col.
(1994)32 acompanharam ambulatorialmente 139 usurios crnicos de cocana
abstinentes, por 12 semanas. Foram divididos em quatro grupos, de acordo
com a abordagem escolhida: psicoterapia de preveno de recaida (PR) +
cloridrato de imipramina, PR + placebo, manejo clnico + cloridrato de
imipramina, manejo clnico + placebo. Houve melhora geral na manuteno da
abstinncia, mas a combinao PR + cloridrato de imipramina mostrou-se mais
efetiva nos casos mais graves. Outros estudos33,34 no encontraram diferenas
entre a eficcia da psicoterapia exclusiva e a combinada com placebo. A
abordagem multidiscipinar mostra-se mais efetiva7 e por isso deve ser indicada
sempre que possvel.
Diversos frmacos vm sendo testados na tentativa de aliviar sintomas
relacionados ao uso e abstinncia da cocana.
A compreenso do
funcionamento neurofisiolgico sob a ao/abstinncia da cocana, bem como
do mecanismo de ao dos frmacos, proporcionou intervenes
medicamentosas mais especficas, alm de ajudar a corroborar ou reformular
teorias propostas, atravs dos resultados obtidos.
I. Agonistas dopaminrgicos

15

Os agonistas dopaminrgicos tm sido estudados e indicados no

tratamento da fase aguda de abstinncia. Supondo haver uma depleo
dopaminrgica no uso crnico e na fase inicial da abstinncia, um agonista da
dopamina supriria o dficit e aliviaria sintomas decorrentes dessa alterao,
como por exemplo o craving10.
1. Amantadina
A amantadina um agonista dopaminrgico pr-sinptico, utilizado no
alvio dos sintomas extra-piramidais induzidos por neurolpticos e por vezes
como coadjuvante no tratamento da doena de Parkinson35. Apesar de efeitos
colaterais, tais como insnia, letargia, tonturas, pesadelos e constipao, parece
ser bem tolerada35,36.
No uso crnico da cocana e na fase inicial de
abstinncia h uma diminuio dos nveis de dopamina na fenda sinptica. A
ao da amantadina eleva os nveis de dopamina na fenda sinptica. Logo
supriria o dfict dopaminrgico encontrado. OBrien (1992)7 afirma que
estudos demonstram que a amantadina ajuda os pacientes alcanarem a
abstinncia. Como a amantadina incrementa a funo dopaminrgica anloga
administrao de pequenas doses de um opiide a um paciente abstinente.
Porm, se ele estiver fora do perodo de abstinncia, completamente livre de
drogas, e receber essa pequena dose, voc estaria dando-lhe uma primeira dose
(priming dose), que aumentaria seu risco de recada. A mesma coisa que
ajuda a abstinncia pode tambm facilitar a recada quando dado em outro
perodo.
Na prtica, a amantadina possui resultados controversos. Parece
melhorar a adaptao abstinncia e diminiuir craving mas estudos duploscegos e controlados mostram-na to ou menos eficaz a outros frmacos (p.e.
bromocriptina) ou placebo 36. Alterman e col. (1992)36 baseados em evidncias
da capacidade da amantadina de diminuir o craving e facilitar a abstinncia
recente, trabalharam com 42 usurios crnicos masculinos de um hospital-dia.
Metade dos pacientes receberam amantadina (100mg/2 vezes ao dia) por 10,5
dias e a outra metade, placebo. Foram avaliados o perodo de abstinncia e o
craving. No 15o dia, 93% do grupo amantadina estava abstinente, contra 60%
do grupo placebo. Ao final de 30 dias, a porcentagem era de 83% e 53%,
respectivamente. Ambos sentiram o craving na mesma intensidade. O estudo
valoriza a eficcia preliminar da amantadina na diminuio do uso de cocana
em dependentes.
Handelsman e col. (1995)35, em estudo controlado e duplo-cego,
administraram para trs grupos randomizados de pacientes, amantadina
(200mg/dia), amantadina (200mg/2 vezes ao dia) e placebo. Eram todos
dependentes de herona e cocana e usavam metadona simultaneamente. O
objetivo do estudo era verificar a eficcia da amantadina em reduzir o consumo
e craving em pacientes abstinentes. Ao final de nove semanas nenhuma das
duas doses superou o placebo nos dois tens.
A amantadina, apesar de aumentar a liberao de dopamina na sinapse
inicialmente, parece aumentar sua depleo no decorrer do uso4. Parece
melhorar os sintomas de craving e o uso na fase aguda da abstinncia em
alguns indivduos, mas h muitas evidncias desencorajadoras.
2. Bromocriptina

16

A bromocriptina um agonista dopaminrgico ps-sinptico, com

afinidade pelos receptores D24.
usada para o tratamento de
hiperprolactinemia e como caodjuvante no tratamento da doena de Parkinson.
A justificativa para a utilizao da bromocriptina semelhante
amantadina: uso agudo da cocana eleva os nveis de dopamina na fenda
sinptica, mas com o uso crnico, ocorre depleo e como consequncia,
sintomas de abstinncia. Doses repetidas de cocana so ento necessrias para
corrigir esse dficit. A administrao de um agonista dopaminrgico corrigiria
essa disfuno e aliviaria os sintomas que essa ocasiona23.
A bromocriptina parece ser capaz de reduzir o craving e a disforia
durante a fase de desintoxicao2,28. Em comparao com a eficcia da
amantadina no h consenso: Giannini e col. (1989), num estudo sobre
amantadina, controlado com placebo e bromocriptina durante um ms,
constatou que at o dcimo dia a amantadina e a bromocriptina foram
igualmente eficazes na reduo do craving e superiores ao placebo. Ao final do
estudo, porm, a bromocriptina proporcionava reduo superior do craving e a
amantadina, semelhante ao placebo. J o estudo de Tennant e col. (1987), alm
de encontrar resultado oposto, aponta para os abandonos (drop outs)
excessivos dos pacientes em uso de bromocriptina durante o tratamento,
principalmente por seus efeitos colaterais desagradveis, tais como cefalias,
tonturas, nuseas e hipotenso ortosttica4,28. Eiler e col. (1995) acompanharam
63 pacientes abstinentes, metade recebendo bromocriptina e a outra placebo por
3 semanas. No constatou vantagens no uso da bromocrptina para aliviar o
craving ou melhorar sintomas relacionados ao humor37.
Os achados mais uma vez apontam para a controvrsia entre os
pesquisadores. Os efeitos colaterais da bromocriptina parecem comprometer
sua ampla utilizao por parte dos mdicos e os diferentes achados
comprometem a confiabilidade em sua eficcia.
3. Pergolide
O pergolide um agonista adrenrgico ainda pouco estudado. Os
primeiros resultados com o agonista, obtidos a partir de estudos nas Bahamas,
mostraram-se promissores no sentido de melhorar o craving e aumentar o
tempo de abstinncia entre os usurios,4,38 mas estudos controlados e mais
amplos ainda so necessrios.
4. Metilfenidado
O metilfenidado um agonista dopaminrgico e estimulante do SNC
menos potente que a cocana e a anfetamina.
A eficcia esperada,
principalmente em casos de pacientes transtorno de hiperatividade e dficit de
ateno (THDA) residual, mostrou-se convincente em estudos iniciais abertos,
mas no com estudos controlados.4. Em indivduos sem antecente de THDA, o
metilfenidado piorou os sintomas de craving e recada. Seu efeito estimulante
brando no satisfaz completamente o usurio. Pelo contrrio: parece piorar o
craving e estimular a recada38.
5. Lisuride
O lisuride um agonista dopaminrgico, utilizado no tratamento da
hiperprolactinemia e da doena de Parkinson em alguns pases. Estudos em
animais demonstraram sua eficcia melhorar as alteraes do sono REM,

17

provocadas pela cocana e ajuda na manuteno da abstinncia39. Gillin e col.

(1994) em estudo controlado, observaram a melhora do sono REM em pacientes
internados. Outros sintomas de abstinncia no foram mais significativas que o
placebo39.
6. Mazindol
O mazindol um derivado da imidazolina capaz de bloquear a
recaptao de catecolaminas. Tem grande afinidade pelos stios de ligao da
cocana e produz respostas semelhantes cocana em estudos no-humanos40.
Alm disso a gratificao produzida pela cocana e a decorrente necessidade de
auto-administraes repetidas parece estar intimamente relacionada sua
capacidade de aumentar os nveis de dopamina atravs da recapatao7,40. O
mazindol, porm, no possui os efeitos euforizantes da cocana e por isso no
abusado. Isso parece ocorrer devido a sua afinidade por sub populaes de
transportadores, ao contrrio da cocana que os bloqueia globalmente.
Na prtica, os resultados encontrados so mistos. Recentemente, Stine e
col. (1995)39, num estudo duplo-cego, controlado com placebo e associado a
grupos de aconselhamento, procurou verificar a eficcia do mazindol na
manuteno da abstinncia e evoluo do craving. No encontraram vantagem
no uso do mazindol em relao ao placebo, ao longo de seis semanas.
6. L-dopa e Carbidopa
A L-dopa e carbidopa, precurssores da dopamina, no mostraram
eficcia superior ao placebo na manuteno da abstinncia e diminuio do
craving2,4, 38.
II. Antagonistas dopaminrgicos: neurolpticos
Os neurolpticos tm sido estudados na tentativa de diminuir o craving e
proporcionar uma abstinncia segura para os usurios. Estudos sugerem que
os antagonistas dopaminrgicos so capazes de aumentar o limiar de resposta
infuso endovenosa de cocana11,38. Neurolpticos como o haloperidol29,
sulpirida41, -flupentixol42 e clorpromazina38 j foram testados. A explicao
para o achado parece estar na capacidade dos neurolpticos em bloquear
parcialmente os receptores, tornando necessrias doses maiores de cocana para
a obteno dos efeitos anteriores7.
O bloqueio neurolptico, porm, parece
estar limitado aos efeitos motores produzidos pela cocana, no atuando sobre o
sistema de reforo e gratificao7.
No se pode afirmar com certeza os mecanismos atravs dos quais os
neurolpticos atuam na auto-administrao.
H relatos de aumento e
diminuio do uso. Dewit e col. (1977) observaram diminuio da autoadministrao de cocana em ratos sob a ao da pimozida, mas estudos com
humanos so escassos e controversos28. A presena considervel de disforia em
indivduos no-psicticos, alm dos efeitos colaterais como a distonia aguda e
discinesia tardia, limitam seu uso no tratamento da dependncia da cocana.
Sua indicao absoluta nas psicoses induzidas pela cocana ou na
presena de comorbidades, tais como a esquizofrenia.
1. Haloperidol
Berger e col. (1996)29 realizaram um estudo duplo-cego e randomizado
com 20 veterenos internados, utilizando haloperidol e placebo. O objetivo era

18

avaliar a ansiedade e o craving desencadeado por estmulos ambientais (vdeos)

e o efeito protetor do haloperidol contra os dois tens. O cido homovanlico
(HVA), o hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) e o cortisol foram dosados
antes e depois da apresentao dos estmulos. Indviduos previamente no
responsivos aos estmulos ou com transtornos agudos de ansiedade ou
psicticos foram excludos.
A cocana foi capaz de aumentar significativamente os nveis de
ansiedade e craving em todos os casos. A administrao prvia de haloperidol
antagonizou significativamente o craving e a ansiedade durante a exposio aos
estmulos relacionados cocana. Os indviduos, porm, no tinham a opo de
sair em busca da substncia. Estudos ambulatorias so necessrios para
clarificar a extenso do efeito protetor do haloperidol na manuteno da
abstinncia e alvio do craving.
2. Sulpirida
A sulpirida um neurolptico atpico, antagonista seletivo-D2, com
efeitos antipsicticos e antidepressivos. Estudos animais apontam para sua
capacidade de atenuar o comportamento defensivo induzido pelo uso crnico
da cocana, bem com a auto-administrao23,41. Estudos mais amplos, com
casustica humana e controlados so ainda necessrios.
3. -Flupentixol
O -flupentixol, derivado xantnico, tem ao neurolptica em altas dose
e antidepressivas em baixas4. Estudos preliminares, mas ainda insipientes,
demonstraram bons resultados na tentativa de manter a abstinncia e combater
o craving2,42. A substncia parece ser promissora, mas estudos duplo-cegos so
ainda necessrios.
III. Antidepressivos
1. Antidepressivos tricclicos (ADT)
A presena de alteraes do humor precedendo, durante ou aps a
interrupo do uso da cocana, levou ao uso terapeutico dos antidepressivos.
So usados tanto do perodo de desintoxicao, quanto na manuteno da
abstinncia. Os antidepressivos tricclicos so os melhor estudados at o
momento. Dentre eles, a desipramina, metablito ativo da imipramina, a mais
largamente usada.
Capazes inibir a recaptao da dopamina e noradrenalina, diminuir o
limiar dos disparos neuronais e a hipersensibilidade dos receptores pssinpticos, alm de suas propriedades anti-anednicas, os ADT melhorariam o
craving e os sintomas iniciais de abstinncia, sobretudo os relacionados ao
humor14.
Estudos iniciais foram promissores no manejo de pacientes
ambulatoriais2, mas estudos posteriores trouxeram a controvrsia: alguns no
demonstraram vantagens e outros apontaram aumento do nmero de recadas
associadas ao tratamento.
Os ADT parecem ser eficazes nos casos onde doenas afetivas esto
nitidamente associadas23. Nunes e col. (1995)43, em estudo placebo-controlado,
constatou melhor eficcia da imipramina na reduo dos sintomas de euforia,
craving e depresso, com resultados menos claros quanto manuteno do uso,
onde pacientes no-deprimidos tiveram baixos ndices de abstinncia durante o

19

estudo. Ziedonis e col. (1991), em estudo placebo-controlado observou melhora

importante e significativa na manuteno da abstinncia (84% contra 17%) e no
craving (48% contra 24%) em pacientes utilizando desipramina ou amantadina
contra aqueles utilizando placebo7.
A dose deve ser adequada para cada paciente e a melhora esperada
dentro de seis semanas. Efeitos adversos comuns so xerostomia, obstipao
intestinal, taquicardia, tremores e ansiedade, principalmente nas primeiras
semanas. Apesar de bem tolerados, os efeitos colaterais e o perodo de latncia
so causas relatadas de abandono do tratamento por parte dos usrios38. Rao e
col. (1995)38 afirmam que a associao com um agonista dopaminrgico nas
primeiras 2-3 semanas de abstinncia melhoram os sintomas e a aderncia.
Ainda no h estudos sistemticos sobre o assunto.
2. Inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS)
A cocana um potente inibidor da recaptao da serotonina38. Chega a
ser de 2-4 vezes mais intensa do que a observada na dopamina4. O uso
continuado leva a uma depleo dos nveis de serotonina. Alguns autores
acreditam ser essa a origem dos sintomas depressivos na abstinncia38. Os ISRS
normalizariam esse dfict e extinguiriam tais sintomas. Estudos abertos
demonstraram que a fluoxetina e a sertralina podem ser eficazes na reduo do
craving e do uso4,38. Estudos controlados, no entanto, atribuem aos ISRS
alguma eficcia na reduo do craving4, mas nenhuma na manuteno da
abstinncia2,4,28.
3. Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)
A fenelzina parece ter efeitos benficos sobre o craving e na manuteno
da abstinncia38. Os estudos sobre o assunto ainda so escassos e h
necessidade de estudos controlados. O bloqueio da monoaminoxidase diminui
o catabolismo e assim aumenta a permanncia da dopamina e noradrenalina na
sinapse, intensificando sua ao simpatomimtica. A cocana capaz de inibir a
recaptao da dopamina e norarenalina, aumentando sua concentrao
sinptica. Em caso de recada, colocam o paciente em tratamento com IMAOs
irreversveis em grande risco, devido a sobrecarga de catecolaminas na fenda.
4. Bupropion
O bupropion um antidepressivo bicclico, com atividade
predominantemente dopaminrgica23. Parece reduzir o craving e aumentar o
tempo de abstinncia em estudos abertos38, mas estudos controlados com
placebo [Margolin e col. (1995)] no mostraram vantagens no seu uso2.
Estudos com outros antidepressivos, como a maprotilina e a trazodona,
encontram-se no mesmo estgio de investigao.
IV. Estabilizadores do humor
1. Litio
Estudos apontam a capacidade do litio bloquear o uso e diminuir o
craving em pacientes bipolares ou ciclotmicos28. No h eficcia quando
utilizado em usurios isentos de transtorno afetivo de base4.
2. Carbamazepina
A carbamazepina um anticonvulsivante com especificadade para
convulses emanadas do lobo temporal e amdalas, regies intrnsicamente

20

relacionadas emoo21. utilizada pela Psiquiatria como estabilizador do

humor ou coadjuvante no tratamento dos transtornos depressivos. Passou a ser
uma opo teraputica a partir da hiptese de que o craving pode ser uma
manifestao comportamental do kindling21,23 .
Kindling so disparos
neuronais progressivos em regies discretas do crebro aps repetidas
exposies cocana. Estudos animais tambm demonstram a capacidade da
carbamazepina reduzir a hipersensibilidade dos receptors dopaminrgicos,
causada pelo uso crnico da cocana38. Teoriza-se que o craving e a intensidade
dos sintomas de abstinncia sejam diretamente proporcionais
supersensiblidade induzida pela cocana4. A carbamazepina ainda utilizada
nos quadros de irritabilidade e impulsividade, em pacientes no-psicticos9.
Estudos abertos iniciais observaram sucesso na manuteno da
abstinncia e diminuio do craving em usurios de cocana4,38.
Estudos
controlados e duplo-cegos, com casusta randomizada e doses de
carbamazepina entre 200 - 600mg/dia, falharam em demonstrar a mesma
eficcia19,22,44.
Hersh e col. (1995), em estudo que pretendia avaliar
exclusivamente o papel da carbamazepina na reduo do craving, no
observaram vantagens na carbamazepina, em relao ao grupo-placebo45. Uma
justificativa para os resultados negativos obtidos: a carbamazepina capaz de
bloquear o desenvolvimento, mas no a manifestao do kindling20. Como esse
desenvolve-se rapidamente, a partir de doses repetidas e intermitentes de
cocana, dever-se-ia iniciar o uso da carbamazepina logo que o primeiro contato
com a substncia ocorresse.
Tal ao profiltica no tem qualquer
embasamento ou indicao nesse momento. O uso crnico da carbamazepina
parece diminuir a frequncia e a letalidade das convulses cocana-induzidas21.
V. Agonistas e antagonista opiides
Apesar do sistema dopaminrgico figurar como a via essencial do
sistema endgeno de gratificao, o sistema opiide tambm influi sobre o
mesmo2. Outras drogas alm dos opides, como a cocana e lcool, so capazes
de interefir na via opiide2. Baseados nessa idia, estudo tem procurado
verificar a eficcia de agentes opiides no tratamento da adio cocana,
principalmente nas dependncias simultnea com opiides. Mas as evidncias
so ainda escassas.
1. Buprenorfina
A buprenorfina um opiide com ao antagonista/agonista mista. Sua
ao combinada, em parte semelhante metadona e em parte ao naltrexone,
tem dispertado interesse de estudos sobre recuperao de usurios crnicos de
cocana e opiides. O medicamento melhora a tolerncia abstinncia opiide
(efeito metadona-like), e ao mesmo tempo bloqueia seus receptores (efeito
naltrexone-like).
A substncia parece diminuir o uso de opides e cocana
em usurios crnicos, alm de atuar sobre o craving. Estudos iniciais tm-lhe
atribuido grande valor 5,28, mas j h estudos controversos5. Seus efeitos sobre a
dependncia da cocana parecem ser isentos de tolerncia por parte dos
usurios5. Tem sido mais eficaz que a metadona ou o naltrexone nesse sentido,
alm de no interagir farmacologicamente com a cocana.2,23.

21

A dosagem parece interferir na eficcia: Rosen e col. (1993)46 observaram

aumento dos efeitos da cocana em pacientes internados recebendo 2mg/dia de
buprenorfina. Nessa dosagem, prevalecem os efeitos agonistas da droga.
Trabalhos bem sucessidos em mostrar a eficcia da buprenorfina utilizaram
doses 2 ou at 4 vezes maiores5. A buprenorfina capaz de induzir
dependncia23, caracterstica que limita sua utilizao massia. Estudos
esclarescendo melhor essa caracterstica so ainda necessrios.
2. Naltrexone/Naloxone
So antagonistas opiides, bastante utilizados no tratamento de
dependentes da substncia.
Alguns estudos recentes demonstraram
diminuio do uso da cocana e do lcool aps o uso de naltrexone [Kosten e
col. (1992)]47. Os achados corroboram a hiptese do sistema opiide reforar a
gratificao.
Outros estudos2, porm, demonstram a inefetividade do
naltrexone em reduzir o abuso da cocana. Devemos aguardar novos estudos.
VI. Miscelnia
1. Ritanserina
Antagonista serotoninrgico com afinidade pelos receptores 5HT2.
Estudos iniciais tm-lhe atribuido grande eficcia na manuteno da abstinncia
e reduo do craving23. Parece no influir em outras vias de neurotransmisso,
tampouco afetar a ingesta de alimentos e lquidos7. H necessidade de mais
estudos sobre a substncia.
2. Dissulfiram
O dissulfiram um inibidor enzimtico capaz de inibir a aldedo
desidrogenase. A enzima catalisa a oxidao do aldedo actico em cido
actico, principal via de degradao do lcool9. O aumento do nveis
plasmticos de aldedo actico desenvolve um conjunto de sintomas
desagradveis tais como hipotenso, rubor facial, sudorese, nuseas, vmitos,
podendo ser letal48. utilizada com restries no tratamento ambulatorial de
alcoolismo, sempre com o consentimento prvio do paciente. Carroll e col.
(1990)49, em estudo aberto com usurios crnicos de lcool e cocana,
demonstraram a eficcia do dissulfiram em reduzir o craving e o uso da
cocana. H necessidade de estudos controlados.
Teraputica coadjuvante, sintomtica e focal
Os sintomas autonmicos, como os tremores, e a ansiedade, comuns no
incio da abstinncia podem ser controlados de maneira especfica.
A clonidina um agonista -adrenrgico (pr e ps-sinptico) de ao
central. Provoca queda na liberao de noradrenalina na fenda sinptica, com
consequente diminuio da atividade simptica. H melhora da taquicardia,
hipertenso e tremores relacionados abstinncia5. Seu uso no alvio dos
sintomas de abstinncia do lcool frequente.
O propanolol, -bloqueador adrenrgico, proporciona remisso dos
sintomas decorrentes do aumento da ao simptica e tem encontrado indio
na fase inicial de abstinncia com sintomas autonmicos desconfortveis.
Os benzodiazepnicos podem ser utilizados no manejo de sintomas de
ansiedade, como insnia, inquietao, sensao de medo e/ou angstia sem

22

objeto ou desproporcionais, tremores e outros sintomas autonmicos, comuns

na fase inicial de abstinncia.
A utilizao deve ser breve e a retirada
programada com o paciente antes do incio do uso, a fim de evitar a adio
substncia. Devem ser evitados em pacientes com grande potencial de adio
(p.e. poliusurios de substncias).
Novas fronteiras: a imunobiologia
No h um tratamento medicamentoso especfico para a dependncia da
cocana at o momento. Os medicamentos disponveis procuram atuar sobre as
alteraes neurofisiolgicas desencadeadas pela substncia, muitas vezes sem
sucesso. Seus mecanismos de ao so capazes de bloquear ou antagonizar
fenmenos como o craving ou a auto-administrao apenas de maneira parcial.
O alvio medicamentoso dos sintomas para aqueles que desejam interromper o
uso da cocana ainda desprovido de garantias.
A existncia de receptores centrais especficos para as substncias
derivadas do pio possiblitou o tratamento da overdose com antagonistas
opiides (naltrexone/naloxone) e da dependncia com agonistas menos
potentes (metadona).
A cocana tem uma ao mais ampla: atua em
diversas vias de neurotransmisso como um agonista indireto. No possui
receptores especficos.
Sua presena apenas exacerba funcionamentos
neuronais j estabelecidos.
Evitar a chegada da cocana ao seu stio de ao tem sido o objetivo de
alguns estudos recentes. Leshner (1996)12 fez uma reviso dos principais
estudos em andamento:
Os transportadores de recaptao da dopamina tm um papel central na
adio cocana. A capacidade dos estimulantes em bloquea-los parece ser
diretamente proporcional intensidade da dependncia produzida. Agonistas
dopaminrgicos como a amantadina e a bromocriptina elevam os nveis de
dopamina na fenda sinptica e no tm padro de uso abusivo.
Giros e col.
50
(1996) produziram uma linhagem de ratos geneticamente desprovidos de
transportador dopaminrgico. A exposio cocana no alterou suas funes
bioqumicas, tampouco seu padro de comportamento. Confirmaram, assim, o
papel fundamental dos transportadores na gnese dos sintomas euforizantes
relacionados cocana.
Self e col. (1996)51 investigaram a habilidade dos receptores
dopaminrgicos D1 e D2 de reinstalar a auto-adminstrao de cocana em ratos
que j haviam parado de buscar a subtncia. A aplicao de agonistas D2
estimulou a autoadministrao de cocana pelos ratos, ao passo que os agonistas
D1 no produziram nenhum efeito. Em seguida repetiu-se o estudo, logo aps a
administrao de uma dose de cocana. Os agonistas D1 suprimiram o
comportamento de busca, enquanto os agonistas D2 exacerbaram-no. O estudo
mostra as aes antagnicas dos receptores D1 e D2 e sugere que os agonistas D1
so capazes de reduzir os episdios de craving intensos, previnindo recadas
em indviduos abstinentes.
Carrera e col. (1995)52 injetaram por cerca de 35 dias uma protena
conjugada anloga cocana, capaz de estimular o sistema imunolgico a
produzir anticorpos anti-cocana. Em seguida o grupo imunizado e um grupo-

23

controle foram expostos cocana. Os ratos imunizados tiveram respostas

psicomotoras significativamente menores do que o grupo-controle.
A
imunizao contra os efeitos da cocana parece ser possvel. O complexo
anticorpo-cocana impediria que a substncia se ligasse ao transportador
dopaminrgico e por conseguinte os efeitos decorrentes do bloqueio da
recaptao.
Em outro artigo, Landry e col. (1997)53 tm como proposta impedir a
chegada da cocana ao SNC destruindo-a ainda na circulao perifrica. O
processo dar-se-ia atravs da imunizao do paciente com anticorpos catalticos
capazes de degradar a cocana em metablitos inativos (ergonina-metil-ester e
cido benzico), antes que essa atinja o SNC. Objetivam produzir uma
imunizao passiva e de longa durao. Alguns anticorpos com ao esteraselike j foram sintetizados por sua equipe, mas com baixa velocidade de
degradao, o que tornariam necessrias altas doses para se atingir a proteo
adequada.
Todos esses estudos encontram-se na fase de experimentao animal e
ainda produzem mais dvidas do que solues. O tempo de eficcia da
imunizao, sua repercusso e risco em humanos so algumas delas. Muitos
outros estudos ainda sero necessrios antes da entrada na fase de clnica.
Concluso
Apesar de avanos nos diversos campos de conhecimento relacionados
dependncia de substncias, no possvel hoje vislumbrar um tratamento
farmacolgico eficaz para a dependncia aplicvel em grande escala. Pensando
assim diversas abordagens vm sendo desenvolvidas a fim de englobar o maior
nmero possvel de pacientes. A recuperao ocorre com o auxlio de grupos
religiosos, hospitais, consultrios mdicos e psicolgicos, comunidades
alternativas e outros. O problema da disseminao da AIDS entre os usurios
de drogas injetveis fez surgir programas de reduo de danos, orientando a
melhor maneira de se usar a substncia, distribuindo seringas descartveis e
por vezes fornecendo a prpria substncia ao usurio, no intuito de protege-lo
de infeces e da violncia relacionada ao problema das drogas54.
A neurobiologia traz a sua contribuio para o tema, procurando
entender o funcionamento neurofisiolgico da cocana no SNC e por
conseguinte auxiliar na produo de medicaes mais efetivas no alvio de
sintomas como o craving. Apesar de no ter encontrado um medicamento
definitivo, a experincia clnica consegue bons resultados com o tem a sua
disposio. Usurios pesados e neurobiologicamente adaptados cocana,
pacientes com comorbidades associadas ou com riscos clnicos importantes (p.e.
cardiopatias e epilepsias), so indicaes precisas de medicao psiquitrica no
tratamento da dependncia38.
O atendimento individualizado, de acordo com os princpios scioculturais do indivduo, com abordagem multidiciplinar e liberdade total para
criar novos ou combinar os recursos disponveis o melhor tratamento que
pode ser alcanado no presente momento.

24

SUMMARY
The increased on the consumption of cocaine in the last two decades was
followed by an improvement in the knowledge of the biological mechanisms
involved in the use, abuse and dependency of this drug. Knowing these
mechanism will help the clinician to understand the behaviour and syntoms
of the users as well as the biological treatment available. The aims of this
review are: 1. To evaluate the neurobiology of cocaine, the alterations which
it provoque in the acute and chronic use, the mechanism of dependency and
withdrawal syndrome and the neuroendocrinological effects of the chronic
use; 2. To understand the pharmacotherapy available, in order to evaluate its
efficacy based in the studies already published and in the new studies.
Referncias Bibliogrficas
1. Bucher R - Drogas e Drogadio no Brasil (Artes Mdicas - Porto Alegre, 1992.).
2. Mendelson JH, Mello NK - Management of cocaine abuse and dependence. The New England Journal
of Medicine, 334 (15): 965-72, 1996.
3. Weiss RD, Mirin SM, Bartel RL - Cocaine, 2a edio (American Psiquiatric Press - Washington DC,
1994.).
4. Kleber HD - Pharmacotherapy, Current e Potential, for the Treatment of Cocaine Dependence.
Clinical Neuropharmacol., 18 (suppl. 1): S96 - S109, 1995.
5. Mello NK, Mendelson JH: Buprenorphines effects on cocaine and heroin abuse. In: Human genetics
and pharmacological treatment,
6. Cottler LB, Shillington AM, Compton WM, Mager D, Spitznagel EL: Subjective reports of withdrawal
among cocaine users: recomendations for DSM IV, Drug and Alcohol Dependence, 33 (1993) 97-104.
7. Gold MS: The neurobiology of cocaine. In: Cocaine. New York, Plenum Medical Book Company,
1993.
8. Organizacion Mundial de la Salud: Manual sobre dependencia de las drogas, Ginegra, Organizacion
Mundial de la Salud, 1975.
9. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA: Compndio de Psiquiatria, 7a edio, Porto Alegre, Artes Mdicas,
1997.
10.Ziedonis DM, Kosten TR. Pharmacotherapy improves treatment outcome in depressed cocaine addicts.
Journal of Psycoactuve Drugs, 23 (4) : 417-25, 1991.
11.London ED, Cascella NG, Wong DF, Phillips RL, Dannals RF, Links JM, Herning R, Grayson R, Jaffe
JH, Wagner HN, Cocaine-induced reduction od glucose utilization in human brain. Arch Gen
Psychiatry, 47, 567-574, 1990.
12.Leshner AI: Molecular mecanisms of cocaine addiction. The New England Journal of Medicine, 335
(2), 128-9, 1996.
13.Alburges ME, Narang N, Wamsley JK: Alterations in the dopaminergic receptorsystem after chronic
administration of cocaine. Synapse 14 : 314-23, 1993.
14.Gawin FH: Cocaine addiction: psychology, neurophysiology, and treatment. In: Human genetics and
pharmacological treatment,
15.Schuckit M: Abuso de lcool e drogas, Porto Alegre, Editora Artes Mdicas, 1991
16.Benowitz NL: Clinical pharmacology and toxicology of cocaine. Pharamacology and Toxicology, 72,
3-12, 1993
17.Little KY, Patel UN, Clark TB, Butts JD: Alterations of the brain dopamine and serotonine levels in
cocaine users: a preliminary report. American Journal of Psychiatry 153 (9) : 1216-8, 1996
18.OBrien CP: Recent developmentsin the pharmacotherapy of substance abuse. Journal of Consulting
and Clinical psychology, 64 (4) : 677-86, 1996.
19.Cornish JW, Maany I, Fudala PJ, Neal S, Poole SA, Volpicelli P, OBrien CP: Carbamazepine
treatment gor cocaine dependence. Drug and Alcohol Dependence 38 (1995), 221-27.
20.Johanson CE: Why publish three negative articles on carbamazepine as a medication for the treatment
of cocaine dependence? Drug and Alcohol Dependence 38 (1995), 201-2
21.Post RM, Weiss SRB, Aigner TG: Carbamazepine in the treatment of cocaine abuse. In: Human
genetics and pharmacological treament

25

22.Kranzler HR, Bauer LO, Hersh D, Klinghoffer V: Carbamazepine treatmentof cocaine dependence: a
placebo contrlled trial. Drug and Alcohol Dependence 38 (1995) 203-11.
23.Gold MS: Pharmacological treatments. In: Cocaine. New York, Plenum Medical Book Company,
1993.
24.Classificao de transtornos mentais e de comportamento da CID 10: descries clnicas e diretrizes
diagnsticas - OMS, Porto Alegre, Artes Mdicas, 1993.
25.Gawin FH, Kleber HD: Abstinence syntomatology and psychiatric diagnosis in cocaine abusers:
clinical observations. Arch Gen Psychiatry, 43:107-113.
26.Flowers Q, Elder IR, Voris J, Sebastian PS, Blevins O, Dubois J: Daily cocaine craving in a 3-week
inpatient treatment program. Journal of Clinical Psychology, 49 (2) : 192-7, 1993.
27.Lago JA, Kosten TR: Stimulant withdrawal. Addiction, 89 : 1477-81, 1994.
28.Kleber HD: Treatment of cocaine abuse: pharmacotherapy. In: Cocaine: scientific and social
dimensions, Chichester (UK), John Wiley & Sons, 1992.
29.Berger SP, Hall S, Mickalian JD, Reid MS, Crawford CA, Delucchi K, Carr K, Hall S: Haloperidol
antagonism of cue-elicited cocaine craving. Lancet, 347: 504-08, 1996.
30.Guyton AC: Tratado de fisiologia mdica, 7a edio, Rio de Janeiro, Editora Guanabara, 1981.
31.Black J, McDougle CJ, Price LH: Clinical neurobiology of cocaine administration and abstinence. In:
Clinicians guide to cocaine addicyion: theory, research and treatment, New York, The Guilford Press,
1992.
32.Carroll KM, Rousaville BJ, Gordon LT, Nich C, Jatlow P, Bisighini RM, Gawin FH: Psychotherapy
and pharmacotherapy for ambulatory cocaine users, Archives of General Psychiatry, 1994, 51: 177-87.
33.Klerman GL, Dimascio A, Weissman M, Prussoff B, Paykel ES: Treatment of depression by drugs
and psycotherapy. Am J Psych, 131: 186-90, 1974.
34.Frank E, Kupfer DJ. Does a placebo tablet affect psycotherapeutic treatment outcome? Results from
the Pittsburgh study of maintenance therapies in recurrent depression. Psycother Res 1992, 2:102-11.
35.Handelsman L, Limpitlaw L, Williams D, Schmeider J, Paris P, Stimmel B: Amantadina does not
reduce
cocaine use or craving in cocaine-dependent methadone maintanance patients.
Drug and Alcohol Dependence, 39:173-80, 1995.
36.Alterman AI, Droba M, Antelo RE, Cornish JW, Sweeney KK, Parikh GA, OBrien CP: Amantadina
may facilitate detoxification of cocaine addicts. Drug and Alcohol Dependence, 31:19-29, 1992.
37.Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R: Double-blind comperison of bromocriptine and placebo
in cocaine withdrawal. Am J Drug Alcohol Abuse, 21 (1), pp.65-79, 1995.
38.Rao S, Ziedonis D, Kosten T: The pharmacotherapy of cocaine dependence. Psychiatric Annals, 25:6,
1995: 363-8.
39.Gillin JC, Pulvirenti L, Withers N, Golshan S, Koob G: The effects of Lisuride on mood and sleep
during acute withdrawal in stimulant abusers: a preliminary report. Biological Psychiatry 35 : 843-49,
1994
40.Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS: Mazindol treatment for cocaine dependence. Drug
and Alcohol dependence, 39: 245-52, 1995.
41.Filibrck U, Cabib S, Castellana C, Puglisi-Allegra: Chronic cocaine enhances defensive behavior in
the laboratory mouse: involviment of the D2 dopamine receptors. Psycopharmacol. 96:437-441, 1988.
42.Gawin FH, Allen D, Humbelstone B: Outpatient treatment of crack cocaine smoking with flupenthixol
decanoate. Arch Gen Psychiatry, 46: 322-325, 1989.
43.Nunes EV, McGrath PJ, Quitkin FM, Ocepek-Welikson K, Stewart JW, Koenig T, Wagner S, Klein
DF. Imipramine treatment of cocaine abuse: possible boundaries of efficacy. Drug and Alcohol
dependence 39 : 185-95, 1995.
44.Montoya ID, Levin FR, Fudala PJ, Gorelick DA: Double-blind comparison of carbamazepine and
placebo for treatmentof cocaine dependence. Drug and Alcohol Dependence 38 (1995), 213-19.
45.Hersh D, Bauer LO, Kranzler: Carbamazepine and cocaine-cue reactivity. Drug and Alcohol
Dependence 39 (1995), 213-221.
46.Rosen MI, Pearsall HR, McDougle CJ, Price LH, Woods SW, Kosten TR: Effects of acute
buprenorphine on responses to intranasal cocaine: a pilot study. Am. J. Drug Alcohol Abuse, 19 (4),
pp. 451-64, 1993.
47.Kosten TR, Silverman DG, Fleming J: Intravenous cocaine challenges during natrexone maintenance:
a preliminary study. Biol Psychiatry, 32:543-8.
48.Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C: Pharmacotherapy of chemical dependence and abuse. In:
Manual of Clinical Psychopharmacology, 3a edio, Washington DC, American Psychiatric Press, 1997.

26

49.Carroll K, Ziedonis D, O Malley S, McCance-Katz E, Gordon L, Rounsaville B: Pharmacologic

interventions for abusers of alcohol and cocaine: dissulfiram vs naltrexone. Am J Addict, 2: 77-9,
1993.
50.Giros B, Jarben M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG. Hiperlocomotion and indifference in mice
lacking the dopamine transporter. Nature; 379:606-12, 1996.
51.Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Opposite modulation of cocaine-seeking behavior by
D1- and D2-like receptors agonistis. Science; 271 : 1586-9, 1996.
52.Carrera MR, Ashley JA, Parsons LH, Wirching P, Koob GF, Janda KD. Suppresion of psychoactive
effects of cocaine by active immunization; 378 : 747-30, 1995.
53.Landry DW: Imunotherapy for cocaine addiction: newly developed compounds derived from the the
immune system may help combat cocaine abuse by destroying the drug soon after it enters the
bloodstream. Scientific American, February 1997.
54.Marcs J: Mantendo os nveis de cocana e herona. In: Drogas, a hegemonia do cinismo, 1 a edio,
So Paulo, Memorial da Amrica Latina, 1997.

27