O Mito da Doena Rara

The Rare Disease Myth

Resumo
Demonstra-se que estudos caso-controle
podem estimar sem vis os parmetros risco relativo e frao atribuvel, sem que a
doena estudada seja rara. Argumenta-se
que a pressuposio de raridade da doena
para que as estimativas de odds ratio obtidas em estudos caso-controles se aproximem da medida de risco relativo um mito
ainda hoje difundido, que teve suas origens
nos primeiros trabalhos, estabelecendo e
consolidando o mtodo caso-controle, em
meados do sculo XX.
Palavras-chave: Estudo caso-controle.
Estimabilidade. Risco relativo. Odds ratio.
Frao atribuvel.

Ricardo Cordeiro
Departamento de Medicina Preventiva e Social. Faculdade de Cincias
Mdicas. Universidade Estadual de Campinas UNICAMP

Correspondncia: Ricardo Cordeiro. Caixa Postal 6111, 13083-970 Campinas SP. E-mail:
cordeiro@fcm.unicamp.br

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Abstract
This paper shows that case-control studies
can produce unbiased estimates of relative
risk and attributable fraction without
assuming that the studied disease is rare. It
also discusses the still current myth that it is
necessary to assume that a disease is rare in
order to assure that odds ratio estimates are
closer to relative risk measures in case
control studies, showing that it comes from
the beginning of the methodological
development of case-control studies, in the
mid 20th Century.
Key Words: Case control study. Estimability.
Relative risk. Odds ratio. Attributable
fraction.

O desenvolvimento dos estudos casocontrole constitui a maior contribuio

metodolgica da epidemiologia. Este tipo de
estudo propicia uma maneira eficiente de
obter estimativas populacionais de risco relativo (RR) e frao atribuvel (FA). A razo
desta eficincia advm da capacidade que o
estudo caso-controle tem, a um custo relativamente baixo, de estimar a distribuio
populacional de exposies a partir do seu
grupo controle. Esta propriedade dispensa
o consumo de tempo, bem como recursos
financeiros e administrativos, na enumerao e seguimento de um grande conjunto de
indivduos, classificados de acordo com nveis de exposio.
A epidemiologia lida com relaes causais entre exposies e doenas, que ocorrem em populaes humanas. Os casos surgem em uma populao, nem sempre facilmente identificvel, chamada populao
fonte. A pedra de toque da eficincia do estudo caso-controle a seleo dos controles. Para garantir a estimabilidade das medidas RR e FA, aparte flutuaes randmicas,
a distribuio de exposies entre controles
deve ser a mesma da populao fonte de
casos.

Estimativa da Razo de
Proporo de Incidncia a Partir
de Estudos Caso-Controle
Suponhamos uma populao fechada,
onde, para facilitar a argumentao, se deseja estudar a relao entre uma exposio
dicotmica (presente ou ausente) e uma
doena. Esta situao simples, e na prtica
infreqente, pode ser estendida para exposies contnuas ou categricas em vrios
nveis. Para tanto, a populao subdividida
em duas coortes, uma exposta e outra no
exposta ao fator estudado. Em um tpico estudo de coorte, aps um perodo de seguimento, obtm-se primeiramente a proporo de incidncia1 da doena nas coortes
exposta e no exposta. Em seguida, obtmse a razo entre essas duas incidncias, medida de risco relativo chamada razo de proporo de incidncia1 (RPI). Esta expressa a

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associao entre a exposio e a doena que,

respeitados fortes pressupostos, considerada uma medida do efeito da exposio
sobre a populao1. As informaes necessrias para medir a RPI em um estudo como
este so: totais de casos expostos (A), casos
no expostos (C), tamanho da coorte exposta no incio do seguimento (N1) e tamanho
da coorte no exposta no incio do seguimento (N0).

le4, a frao amostral de controles na coorte

exposta, aparte flutuaes amostrais, igual
frao amostral na coorte no exposta1,
aqui chamada r:

Substituindo (3) e (2) em (1), e

desconsiderando flutuaes amostrais, temos:
Como foi visto em (1), a RPI pode tambm ser entendida, em um estudo de coorte
com estas caracterstica, como a razo entre as medidas A/C e N1/N0, que representam o odds de exposio respectivamente
entre casos e a populao fonte.
Uma abordagem alternativa seria a execuo de um estudo caso-controle aninhado
na populao fonte acima (N1N0), onde os
controles seriam amostrados da populao
fonte no incio do estudo, num momento
anterior ocorrncia dos casos. Este modo
de amostrar o grupo controle conhecido na
literatura como case-base sampling2 ou
case-cohort design3, e abre a possibilidade
de um mesmo indivduo ser amostrado como
controle e posteriormente vir a ser caso, fazendo assim parte de ambos os grupos, casos
e controles, simultaneamente. Neste estudo
a razo do odds de exposio entre casos e
controles (OR) seria estimada como:

onde b e d representam controles expostos

e no expostos amostrados da populao
fonte de casos, respectivamente.
Freqentemente, os casos estudados (a, c)
so uma amostra aleatria do total de casos
incidentes na populao fonte (A, C).
Nessa situao, sendo a seleo de controles independente da exposio estudada,
condio essencial em estudos caso-contro-

Esta igualdade encontra-se demonstrada em Greenland e Thomas5.

Assim sendo, em um estudo caso-controle, onde
a populao fonte perfeitamente
identificada (como, por exemplo, em um
estudo de base populacional),
os casos so todos os que incidiram na
populao fonte durante um determinado perodo de seguimento, ou uma amostra aleatria deles,
os controles so alocados aleatoriamente, a partir da populao fonte, no incio
do seguimento, antes de os casos que
sero estudados incidirem,
a RPI coincide assintoticamente com o
OR, sem que seja necessria nenhuma pressuposio sobre a raridade da doena estudada1,2,5-8.

Estimativa de Razo de Taxa de

Incidncia a Partir de Estudos
Caso-Controle
Suponhamos agora uma situao mais
comum, onde se deseja investigar a relao
entre a exposio e a doena acima referidas a partir de uma populao dinmica,
com indivduos entrando e saindo sem restries. A razo das taxas de incidncia da

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doena entre expostos e no expostos (RTI),

tambm uma medida de risco relativo que,
respeitados fortes pressupostos representa
o efeito da exposio sobre a populao estudada1, pode ser diretamente obtida em um
tpico estudo de coorte como:

onde T1 e T0 representam as somatrias

pessoa.tempo geradas nas coortes exposta e
no exposta, respectivamente.
Uma abordagem alternativa seria a execuo de um estudo caso-controle contemplando a alocao dos controles aleatoriamente na populao fonte no momento em
que os casos vo ocorrendo e sendo identificados. Este modo de amostrar o grupo controle conhecido na literatura como riskset sampling9, sampling from the study
base10 ou density sampling11. Tambm
aqui, este modo de amostrar os controles
abre a possibilidade de um mesmo indivduo participar do estudo como caso e controle, simultaneamente. Entretanto, diferentemente da alocao de controles anteriormente comentada (case-base sampling2),
onde cada indivduo da populao fonte (populao fechada) tem a mesma chance de
ser alocado como controle, neste caso a probabilidade de ser amostrado proporcional
ao tempo de seguimento do indivduo na
populao fonte (populao dinmica).
Analogamente situao anterior, a medida OR da associao entre exposio e
doena seria estimada conforme a equao
(2). Sob estas condies, temos8

Isto , sendo a alocao dos controles independente da exposio4, a razo entre controles expostos e somatria pessoa.tempo na

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populao fonte exposta , aparte flutuaes

randmicas, igual razo entre controles no
expostos e a populao fonte no exposta1,
razo esta aqui denominada r.
Substituindo (2) e (6) em (5), e
desconsiderando flutuaes amostrais, temos:

Esta igualdade encontra-se demonstrada em Greenland e Thomas5.

Assim sendo, em um estudo caso-controle onde:
a populao fonte perfeitamente
identificada (como, por exemplo, em um
estudo de base populacional),
os casos so todos os que incidiram na
populao fonte durante um determinado perodo de seguimento, ou uma amostra aleatria deles,
os controles so alocados aleatoriamente, a partir da populao fonte, no momento em que os casos vo incidindo e
sendo identificados,
a RTI coincide assintoticamente com o
OR, sem que seja necessria nenhuma pressuposio sobre a raridade da doena estudada1,2,5-8.

Estimativa de Frao Atribuvel a

Partir de Estudos Caso-Controle
A medida frao atribuvel (FA) informa
a frao de todos os casos de um agravo
ocorridos na populao estudada atribuvel
a um conjunto de exposies. Trata-se de
um conceito epidemiolgico que relaciona
o risco relativo de um agravo com a
prevalncia das exposies que se supe estarem causalmente relacionadas a ele. usualmente interpretada como a porcentagem
de casos ocorridos em uma populao que
seriam evitados se fosse eliminada a exposio a um fator causal da doena12. Da decorre sua utilidade em Sade Pblica, parti-

cularmente quando se faz necessrio escolher entre estratgias alternativas de preveno12. O conceito foi formulado pela primeira vez por Levin em 195313, com o nome de
risco atribuvel (attributable risk).
A FA pode ser estimada da seguinte maneira1,4,14:

onde P a prevalncia da exposio de interesse na populao fonte e RR a medida de

risco relativo utilizada. Como visto acima,
em estudos caso-controle onde a populao fonte perfeitamente identificvel, sendo os controles alocados aleatoriamente a
partir dela, obtm-se estimativas de RR. Nesta situao, a srie de controles estima tambm a prevalncia de exposio na populao fonte de casos4, uma vez que aquela
uma amostra aleatria desta. Assim, renem-se as informaes necessrias para estimar a FA de acordo com a equao (8).

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Os primeiros estudos caso-controle comearam a ser realizados na dcada de 1920
do sculo passado, nos Estados Unidos4. Cole
refere que at o final dos anos 50 eles eram
raramente executados, pobremente entendidos e pouco conceituados15.
A dcada de 50 foi decisiva para o desenvolvimento metodolgico destes desenhos16.
Em 1951, Cornfield publica o primeiro estudo sobre este mtodo17, demonstrando que
as freqncias de exposio entre casos e
controles, medidas de fcil obteno, podem
estimar um parmetro de grande interesse
epidemiolgico: razo da freqncia de doena entre indivduos expostos relativa quela entre indivduos no expostos17. Este
parmetro ganhou vrios nomes e diferentes
interpretaes nos anos subseqentes, sendo hoje amplamente conhecido como risco
relativo. Neste texto, Cornfield argumenta que
a razo do odds de exposio entre casos e
controles um bom estimador do risco relativo, contanto que a freqncia da doena

estudada seja rara. Em 1954, Cochran18 fornece as bases da anlise estratificada e mostra como possvel combinar duas ou mais
tabelas 2x2 em um nico indicador
sumariante de associao. Em 1955, Woolf19
prope as bases da anlise de odds-ratio utilizando a transformao logartmica. Em
1956, Cornfield deduz um mtodo de obteno de intervalos de confiana para OR20, procedimento rotineiramente executado nos dias
de hoje por pacotes estatsticos. Em 1959,
Mantel e Haenszel21 sistematizam alguns dos
pressupostos dos estudos caso-controle e indicam dois mtodos para a estimativa de odds
ratio em estudos estratificados, largamente
utilizados at o presente.
Estas anlises, que conferiram
credibilidade aos estudos caso-controle, tinham como referncia um desenho com
seleo de casos prevalentes. Da o termo
razo de freqncia de doena originalmente cunhado, ao invs de razo de incidncia de doena, que seria mais adequado
idia de risco relativo. Sob este desenho,
onde os controles so alocados aps a ocorrncia de todos os casos (entre sobreviventes da doena), e sem consideraes a respeito da populao fonte, a raridade da doena estudada pressuposto necessrio para
a estimao do RR8. Este conceito se difundiu amplamente na literatura epidemiolgica
internacional, ecoando na literatura nacional at os dias de hoje. Entretanto, dando
seqncia ao refinamento metodolgico dos
estudos caso-controle, alm de consideraes importantes a respeito da identificao
e do controle de vieses, novas abordagens
amostrais foram incorporadas na dcada de
70, particularmente a partir do trabalho
Estimability and estimation in case-referent
studies, de Miettinen7. Assim, desenhos
amostrais do tipo case-base sampling2 ou
risk-set sampling9, aboliram a necessidade
da pressuposio da raridade da doena para
estimar risco relativo em estudos caso-controle, como visto acima.
Conforme afirma Pearce8, o significado
das estimativas de odds ratio obtidas em estudos caso-controle difere se os controles
so amostrados a partir das pessoas em ris-

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co no incio do seguimento para a identificao de casos (case-base sampling2), da experincia pessoa.tempo da populao fonte
de casos (risk-set sampling9) ou da populao no doente ao final do seguimento. Estudos caso-controle utilizando estes trs
mtodos de seleo de controles estimam
RPI, RTI e OR, respectivamente. Nenhuma
dessas estimativas depende de qualquer
pressuposio sobre a raridade da doena
estudada. A pressuposio de raridade necessria apenas para que a estimativa de OR
seja uma aproximao do risco relativo em

estudos com o desenho tradicional de

Cornfield, Mantel e Haenszel, isto , com
amostragem de controles entre no doentes
aps j identificados todos os casos8.
A utilizao do termo odds ratio para
referir resultados de um estudo caso-controle com qualquer um dos desenhos acima
citados estatisticamente correta porque se
trata mesmo de uma razo de odds de doena entre indivduos expostos e no expostos. Entretanto, mais informativo referir o
que, de fato, do ponto de vista epidemiolgico, est sendo estimado.

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recebido em: 25/04/2005
verso final reapresentada em: 09/06/2005
aprovado em: 10/06/2005