1.

INTRODUO
Em 1969, Li e Fraumeni revisaram 280 pronturios e 418 atestados de bito
de crianas que tiveram o diagnstico de rabdomiossarcoma. Aps essa reviso, os
autores propuseram uma nova sndrome de cncer hereditrio relacionada a
diversos tumores a Sndrome de Li-Fraumeni (LFS).

uma

sndrome

rara de predisposio ao cncer, com carter autossmico dominante.

Pacientes com a LFS tm 50% de chance de desenvolver tumores antes dos
30 anos de idade (comparados

1%

na populao geral)

90% at os

70 anos de idade.
O fentipo se caracteriza pela maior predisposio a leses malignas em
diferentes lugares e em idades que o cncer pouco freqente.
Os portadores da sndrome, que desenvolvem tumor na infncia, apresentam
risco aumentado para o desenvolvimento de mltiplos tumores primrios, so mais
susceptveis ao desenvolvimento de tumores secundrios e apresentam maior
incidncia de tumores radioinduzidos.
O risco para o desenvolvimento de tumores parece ser maior em mulheres,
acredita-se que seja em parte devido ao alto risco de desenvolvimento de cncer de
mama.
A LFS est associada uma mutao germinativa no gene TP53.
A mutao do TP53, que a mais freqente alterao gentica detectada nos
cnceres humanos, inativa as funes regulatrias de crescimento celular, causa a
perda da atividade supressora de tumor e, em alguns casos, confere uma funo
promotora do tumor, com a ativao de genes envolvidos na proliferao celular, no
aumento da sobrevida da clula e na angiognese.

1.1 Gene TP53

O gene TP53 fornece instrues para a codificao de uma protena chamada
protena p53.
Esta protena atua como um supressor de tumor, o que significa que regula a
diviso celular.

Quando o DNA de uma clula torna-se danificadas por agentes como

substncias qumicas txicas, radiao ultravioleta ou raios (UV) do sol, esta
protena desempenha um papel crtico em determinar se o DNA ser reparado ou se
clula danificada se autodestruir (sofrer apoptose).
Se o DNA pode ser reparado, a protena p53 ativa outros genes para reparar
o dano.
Se o DNA no pode ser reparado, essa protena impede que a clula se
divida e promove a apoptose celular.
Este processo impede que as clulas com DNA danificado ou mutado da
diviso, o que ajuda a prevenir o desenvolvimento de tumores.
A protena p53 essencial para a regulao da diviso celular impedindo a
formao de tumores, por isso foi apelidada de "guardi do genoma".
Apesar de mutaes somticas no gene TP53 serem encontradas em muitos
tipos de cncer, a sndrome de Li-Fraumeni parece ser a nica sndrome de cncer
herdado associados com mutaes nesse gene.
Mais de 60 diferentes mutaes no gene TP53 tm sido identificadas em
indivduos com sndrome de Li-Fraumeni.
Essas mutaes so normalmente herdadas do pai e esto presentes em
todas as clulas do corpo.
Muitas das mutaes associadas com a sndrome de Li-Fraumeni alteram um
nico bloco de construo de protenas (aminocidos) na parte da p53 que se liga
ao DNA.
Outras mutaes ocorrentes so as eliminaes de pequenas quantidades de
DNA do gene.
Mutaes no gene TP53 levar a uma verso da protena p53 que no pode
efetivamente regulam o crescimento e diviso celular.
Especificamente, as protenas alteradas so incapazes de desencadear a
apoptose em clulas com DNA danificado ou mutado.
Como resultado, os danos no DNA podem se acumular nas clulas.
Essas clulas podem continuar a se dividir de forma descontrolada, levando
ao crescimento de tumores.
As mutaes detectadas no TP53 so predominantemente do tipo missense,
principalmente transies guanina para adenina. Entretanto, tambm podem ocorrer
mutaes nonsense, delees frameshift ou inseres de seqncias repetidas.

As mutaes ocorrem predominantemente no stio de ligao ao DNA, com

hot spot na regio entre os Exons 5 e 8.
Apesar de a maioria das mutaes serem detectadas nos Exons 5 e 8, devese procurar por elas em todo o gene.

1.2 Localizao
O gene TP53 localiza-se no brao curto do cromossomo 17, na posio
17p13.1. Possui 11 Exons e tamanho aproximado de 20 kb.

Imagem 1 Localizao do gene TP53 no cromossomo 17

1.3 Protena P53

A protena p53 possui 393 aminocidos e atua como fator de transcrio dos
genes reguladores do crescimento celular. A protena p53 foi descoberta h 20 anos
e, inicialmente, foi considerada como produto de um oncogene. No final da dcada
de 1980, verificou-se que essa propriedade ocorria em algumas formas mutantes do
gene, enquanto que o selvagem tinha a capacidade de suprimir a transformao
tumoral, seja in vitro ou in vivo. A protena est inativa na maior parte dos tumores
humanos por mutaes no gene TP53 ou por ao de protenas virais.

Imagem 2 Imagem tridimensional da protena supressora de tumor p53

1.4 Diagnstico
O diagnstico clnico se faz atravs de critrios que relacionam o nmero de
neoplasias, a idade em que surgem, os tipos e a distribuio dessas dentro da
famlia.

1.5 Preveno
No h consenso quanto s estratgias efetivas de rastreamento e preveno
para

portadores

de

LFS. As

nicas

recomendaes

direcionadas para a deteco precoce do cncer de mama:

estabelecidas

esto

 Orientao para o auto-exame de mama a partir dos 18 anos de idade;

Exame clnico semestral das mamas a partir dos 20-25 anos ou cinco
anos antes da idade de diagnstico mais precoce da famlia;
Mamografia anual a partir dos 20-25 anos ou cinco anos antes da idade
de diagnstico mais precoce da famlia.
Em relao deteco precoce de outros tipos de tumor, deve-se considerar
o fentipo da famlia. de fundamental importncia a anamnese e o exame fsico
anual. Os indivduos devem ser orientados quanto aos sinais e sintomas do cncer.

1.5 Tipos de tumores

Diversos tipos de tumores malignos esto diretamente relacionados LFS,
tais como: tumores de partes moles, sarcoma, leucemia, tumores do sistema
nervoso central, tumores adrenocorticais e cncer de mama de incio em idade
jovem (Quadro 1). Devem-se relacionar, ainda, outros tipos de cncer que so
freqentes em famlias com LFS, dentre eles melanoma, tumores de clulas
germinativas, tumores gstricos e tumor de Wilms e outros em casos individuais de
LFS, tumores de pncreas, pulmo, laringe, prstata e linfomas.
Quadro 1 - Tumores mais freqentemente associados LFS:

Tumores infantis

Sarcoma
Leucemia
Tumor do sistema nervoso central
Cncer adrenocortical

Tumores em adultos

Tumor de Wilms
Cncer de mama
Melanoma
Tumor de clulas germinativas
Cncer gstrico
Cncer de pncreas
Cncer de pulmo
Cncer de laringe
Cncer de prstata
Linfoma

A protena supressora de tumor p53, considerada a mais importante na

preveno do cncer tem sido estudada por mais de 20 anos. A primeira descrio
da p53 foi como uma protena celular que se liga ao antgeno SV40 T.
Ironicamente, a p53 foi inicialmente classificada como uma protena
associada a transformao celular e como um proto-oncogene, pois est
freqentemente superexpressada em tumores e contribui para a imortalizao e
transformao de clulas primrias.