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TOWNSVILLE COMPANY - 2016

AULAS TORICAS
IMUNOLOGIA MDICA

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Sumrio
AULA 01 IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA ....................................................................... 3
AULA 02 CLULAS DO SISTEMA IMUNE (PARTE 2) e RGOS LINFIDES............... 14
AULA 03 IMUNOGLOBULINAS GERAO DA DIVERSIDADE E FUNES .............. 21
AULA 04 LOXOSCELISMO ......................................................................................................... 33
AULA 05 SISTEMA COMPLEMENTO ....................................................................................... 36
AULA 06 MHC e TCR .................................................................................................................... 52
AULA 07 CITOCINAS.................................................................................................................... 63
AULA 08 REAES DE HIPERSENSIBILIDADE.................................................................... 68
AULA 09 DOENAS AUTOIMUNES E TOLERNCIA ........................................................... 80
AULA 10 IMUNODEFICINCIAS ............................................................................................... 95
AULA 11 VACINAS E SOROS .................................................................................................... 105
AULA 12 AINDA NO DIGITADA ............................................................................................ 119
AULA 13 IMUNOLOGIA DA REPRODUO E DOS TRANSPLANTES ........................... 120
AULA 14 IMUNOLOGIA TUMORAL E IMUNOTERAPIAS DO CNCER ....................... 130

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AULA 01 IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA


Professor: Eni

IMUNOLOGIA GERAL
Hoje, vamos falar de imunologia de uma forma geral. No precisam se preocupar em anotar tudo que
eu vou falar porque algumas coisas eu vou voltar a falar. O que eu vou dar a base da imunologia, o
corao da imunologia.
Quando a gente pensa eu sou imune, o que vem na cabea de vocs? Eu sou imune tal coisa. Eu
sou o que? Qual a outra palavra que eu poderia dizer? (Algum responde protegido) Protegido, t?
Ento eu poderia dizer que eu sou protegido contra alguma coisa. Ento , os chineses j tentavam fazer
de alguma maneira que as crianas ficassem protegidas contra varola, que foi um marco na histria da
imunologia, que foi a erradicao. A imunologia conseguiu produzir vacinas que conseguiram erradicar
a varola. Ento a varola foi um marco na histria da imunologia. O que os chineses faziam, por
exemplo, com as crianas? Eles pegavam as crostas da varola, de pessoas que tinham tido varola e
faziam a criana respirar aquilo. E as crianas ficavam imunizadas. Essa palavra, na verdade, ela vem
de imunitas (quando os senadores romanos faziam qualquer coisa, eles tinham imunidade
parlamentar). Ento, imunidade era a palavra que identificava que os senadores romanos no poderiam
ser julgados por atos que cometeram. Naquela poca, portanto, j se percebia que quando voc tinha
uma determinada doena , as vezes eles chamavam de praga, no se sabe muito bem o que que era
praga, t? Mas se eles tinham uma praga, eles no tinham de novo, eles poderiam entrar em contato
com pessoas que tinham aquela mesma doena e eles no ficavam doentes. J se percebia essa tal
imunidade. Ento , nessa linha , mais ou menos que a imunologia caminha. E um dos fatos muito
importantes da imunologia a produo de vacinas.
O que que a gente pode imaginar que protege a gente? Ento, eu vou perguntar uma coisa para vocs :
quando uma pessoa sofre queimadura de tercerio grau, qual o grande problema que essa pessoa
apresenta ? o que que acontece? Infeco. Por que? A pele protege. Ento, a pele uma barreira.
Quando voc tem , por exemplo, a inalao de alguma coisa que no muito saudvel, voc tem l na
traqueia um muco que vai empurrando aquilo, voc pode deglutir, que vai pro cido do estmago (que
tambm uma proteo). Voc tem na pele , por exemplo, defesa contra uma srie de patgenos. Se
voc tiver uma bactria que passe por um corte na sua pele, ela no penetra; mas se ela tiver uma soluo
de continuidade com uma pessoa que foi queimada, um arranho, um prego, alguma coisa assim, ai ela
penetra. Ento, o problema no a pele intacta, a soluo de continuidade nesse pele, que ai vai fazer
com que esses microorganismos penetrem. Ento, pode penetrar pelas mucosas (onde tem tambm
defesas, tem o IgA que protege as mucosas,apesar de que essa IgA uma defesa adaptativa) ; voc tem
tambm defesas naturais, como o vmito (que muitas vezes importante para que elimine alguma coisa
que voc tem), a diarria que pode eliminar os patgenos, voc tem a pele e uma mucosa que eliminam
os patgenos. Tem vrias substncias localizadas na pele , cidos graxos e tudo mais, que vo competir,
vo fazer com que bactrias patognicas no penetrem nesse organismo. Ento , voc tem uma srie de
fatores que protegem.
(Aparentemente, agora que comea a matria em si)
Agora, quando que a gente comea a falar de problemas? Quando essa barreira rompida. Eu vou
imaginar o seguinte : eu tenho uma imunidade inata , em que eu tenho clulas , citocinas, substncias ,

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tenho cidos que protegem o organismo. Ento nessa imunidade inata, eu tenho clulas tambm que
podem proteger o organismo. Eu tenho macrfagos, clulas LK, eu tenho clulas que fazem fagocitose
de patgenos. Num primeiro contato, em que os patgenos penetram no organismo, elas conseguem
fagocitar e destruir. Ento, num primeiro contato, ela j destri. Mas para chegar nesse primeiro contato,
esse patgeno tem que chegar dentro do organismo. (agora, ela faz o esquema abaixo).

Vou desenhar um prego, um p. Pisar num prego inferrujado no tem problema nenhum. Qual o
problema? As bactrias , por exemplo. Tiramos o prego, agora esse prego estavam cheio de bactrias.
Agora o que que aconteceu? Entrou bactrias. E agora? O organismo pode se defender? Pode. Se eu
tiver clulas fagociticas que cheguem ali e faam fagocitose, elas poderiam num primeiro contatoacabar com isso ai. Podem se ligar e acabar com essas bactrias. Ento, num primeiro contato j pode
acontecer de eu ter a bactrias eliminadas do organismo. Mas, nem sempre isso acontece.
Essa imunidade inata vai depender de um auxlio. O fagcito. Eu tinha l um macrfago, englobou a
bactria, tentou fazer a fagocitose, no to eficaz. Agora ele vai pedir socorro. Ento essa clula vai
pedir que tenha uma continuidade essa resposta, essa resposta que vai ter continuidade, ns dizemos
que vai ser a imunidade adaptativa. Esse macrfago tentou fagocitar o patgeno mas no foi to eficaz,
ele vai precisar de uma resposta mais efetiva. Logo, a minha imunidade inata no deu conta do patgeno.
Vamos ver o que vai acontecer na sequncia. Esse macrfago capaz de pedir auxlio, das clulas que
vocs j estudaram na biocel. Como ele vai fazer? Ele vai colocar (claro que depois eu vou explicar
com mais detalhes isso daqui) um pedacinho desse patgeno , que proteico , vai pegar um pedacinho
da protena dessa patgeno e vai colocar na membrana de uma estrutura denominada MHC. Vamos
colocar aqui do lado umas palavrinhas que vocs j conhecem : MHC (major histocompatibility
complex) ou HLA (human leukocyte antigens), eu posso chamar de Complexo Principal de
Histocompatibilidade ou Antgenos Leucocitrios Humanos, porque eles achavam que s tinham em
leucocitos, mas ns j sabemos que eles existem em todas as clulas, na verdade o nome t errado.
Ento, a molcula (que receber o pedacinho da protena) o MHC de classe II (vamos ter uma aula s
sobre MHC). O que que ela vai fazer? Ela vai mostrar esse peptdeo para uma outra clula que comanda
a resposta imune. Essa outra clula que comanda a resposta imune o linfcito T, e qual esse linfcito
T? um linfcito T que tem uma estrutura chamada de CD4. um linfcito T CD4. Esse linfcito T

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cria uma coisa muito importante na membrana, uma estrutura que reconhece esse peptdeo junto com a
molcula de MHC, o corao da imunologia isso daqui. Essa estrutura que reconhece esse conjunto
o TCR (T cell receptor receptor de clula T). S que tem uma coisa muito interessante aqui, essa
molcula de MHC, cada um de ns tem uma dzia delas, nas nossas clulas, para apresentar esse
peptdeos, s isso. S que cada um de ns diferente do outro. Imaginem que tivessemos dois gmeos,
a igual o MHC deles. Agora, se eu pegar cada um de ns aqui, as 12 molculas de MHC que esto
em ns so diferentes. por esse motivo que em um transplante medula ssea, temos que achar algum
compatvel. Ento, essa molcula de MHC, eu tenho poucas molculas para apresentar todos os
peptdeos, certo? Cada um de ns tem poucas, uma dzia. A gente vai ver direitinho isso depois , t?
Agora, para o TCR reconhecer esse pedacinho de protena aqui, formado por aminocidos, existem
centenas de milhares de TCRs diferentes. Ento sabe como que esse TCR chegou ali? Porque esse
fagocito no conseguiu destruir o patgeno, ento ele precisou de auxlio e assim por diante, ai ele foi
para algum lugar no organismo, onde ele fica quietinho, ele no pode correr pelo sangue fazendo isso.
Ento ele est dentro de uma estrutura que pode aumentar muito de tamanho: so os linfonodos, por
exemplo, pode ser outros lugares que vamos ver tambm. Se foi l no p, pode ser um linfonodo
regional, um linfonodo na virilha que vai fazer isso aqui. Esse macrfago vai chegar l no linfonodo e
esse linfcitos T que to circulando pela linfa, vo passar pelo linfonodo, at que um deles consiga
reconhecer isso aqui. Certo? Mas existem milhares de TCRs diferentes. S um deles reconhece isso
aqui. Sabe o que acontece quando falha isso aqui? Pode ter uma infeco. Tem pessoas , por exemplo,
que no tem um TCR para reconhecer cndida, um TCR importante para reconhecer. O que vai
acontecer com a criana? Infeco. Infeco por cndida. Entenderam?
Esse TCR muito importante. Existem centenas de milhares de clulas T no nosso organismo. Essas
clulas T vo passar pelo linfonodo at que uma delas encontre isso aqui. Quando essa clula encontra
isso aqui, ela vai sofrer uma sofrer uma expanso clonal. Uma d duas, duas d quatro, quatro d oito e
assim por diante. Uma expanso clonal. Alm de ter a molcula de MHC de classe II, alm de ter o
TCR, alm de ter o CD4.. (ela refora muito que MHC de classe II !). Eu tenho tambm o seguinte :
para essas clulas poderem conversar entre elas e essa clula que est apresentando o antgeno estimular
aquela proliferar e tudo mais, elas precisam ficar unidas, bem juntinhas durante um tempo. Ento
temos aqui mais molculas, que so molculas acessrias, que eu no vou falar hoje. Mas tem molculas
acessrias que fazem a unio entre as clulas, ento elas tem que ficar bem grudadinhas. O que vai
acontecer? Esse linfcito T CD4 vai proliferar. Dependendo da histria que vai acontecer, dependendo
do tipo de patgeno, eu vou ter uma resposta com linfcito B, que vai produzir um plasmcito, vai
produzir anticorpo. E a eu vou ter um linfcito T citotxico. Se eu tiver um patgeno que t dentro da
clula (intracelular), o linfcito T citotxico vai t ali.
Ento o que esse linfcito T CD4 vai fazer? Como que ele vai, por exemplo, estimular um linfcito B?
Esse linfcito B sempre tem que ter na sua membrana um anticorpo. Isso aqui a marca registrada do
linfcito B. se ele no tiver anticorpo na sua membrana, ele morre. Esse linfcito T pode estimular esse
linfcito B. O que que vai acontecer com esse linfcito B? Tem duas coisas interessantes que
acontecem. Uma delas : esse linfcito B, uma resposta secndaria, depois que voc j conhece o
patgeno, ele pode tambm internalizar o patgeno e tambm apresentar antgenos, igualzinho esse aqui
faz (acredito que ela tava falando do macrfago). Ele tambm pode ser o que a gente chamar de APC
(Clula Apresentadora de Antgeno). O linfcito B muito eficaz em fazer isso. Mas vamos dizer o
seguinte, ele internalizou o patgeno, ai ele vai sofrer uma expanso clonal, e alguns deles vo comear
a secretar anticorpos, a j no mais linfcito B. Como que chama essa clula quando ela secreta
anticorpos? Plasmcito. Ento quem ta secretando o anticorpo aqui o plasmcito. Esse anticorpo do

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tipo especfico, ele s de uma classe que a gente chama de IgM. S IgM. s um tipo de anticorpo,
mas ele eficaz contra muita coisa.
Por enquanto, est produzindo s IgM. A o que vai acontecer? Esse linfcito T vai produzir citocinas
(mais tarde a gente vai ver quais so) e ai, esse linfcito B projeta e comea a produzir outras classes
de anticorpo: IgA, IgG, IgE. Ele comea a ser mais especfico. Se eu tiver , por exemplo, um patgeno
extracelular, muito importante um anticorpo para neutralizar esse patgeno. Ento o linfcito B
muito importante nessa hora em que h patgenos extracelulares. Para patgenos extracelulares, ele
muito interessante. Bom, mas acontece que muitas vezes, eu tenho patgenos intracelular (vrus,
bactrias), se multiplicam e usam a maquinria da clula para se reproduzir. Ento o que vai acontecer?
Esse linfcito T vai fazer o seguinte : ele vai estimular um outro linfcito. Como que ele faz isso?
Atravs de citocinas. Eu no sei se vocs notaram, mas aqui eu fiz uma expanso clonal, e vou marcar
separado. Aqui , tambm, eu fiz o plasmcito, que produziu anticorpo e eu deixei aqui. Muita clula
aumentou, como que eu sei como que aumentou clula? Sabe o que aconteceu com o linfonodo? Ele
ta muito aumentado, voc sente aquele linfonodo. Se for uma infeco superior, voc sente aquele
gnglio, entenderam? T tendo multiplicao de clula, ele aumentou demais de tamanho.
S para lembrar : como isso aqui vai depender do linfcito T reconhecer aquele pedacinho de protena
que t ali, vai depender de ele comear a multiplicar, vai depender de ele estimular o linfcito B. Isso
aqui levou um tempo, essa resposta no imediata. Ela leva alguns dias para acontecer.
Eu, agora, vou pensar que meu patgeno era intracelular. Bactrias, vrus, etc.. eles esto usando o
maquinrio da clula. Eu tenho , ento, uma clula. Essa clula tem ncleo e um patgeno se
multiplicando dentro dela. Essa clula nucleada tambm vai colocar na membrana um pedacinho desse
patgeno. S que ela vai colocar uma outra mlecula, s que a molcula de MHC de classe I. Essa
molcula de MHC de classe I mais simples que a de classe II, tem uma poro s. E quando esse t
por aqui, ela vai pegar um pedacinho desse patgeno e colocar na fenda. Se vocs olharem, eu fiz uma
fenda menorzinha. Aqui (na classe II) eu fiz uma fenda mais aberta. Tem que imaginar que isso
microscpico. Olha, tem excees : as hemcias e os espermatozides no fazem isso, no vai ter essa
molcula de MHC de classe I. Mas a grande maioria das clulas tem ncleo e se ela estiver infectada
com um patgeno intracelular, ela est capaz de mostrar para o organismo que ela precisa ser destruda.
Ela tem que ser destruda. Como que ela faz isso ? Atravs da molcula de MHC de classe I. Ela vai
mostrar isso ai para um outro linfcito. Esse linfcito o linfcito CD8, um linfcito citotxico. Ele
tem o linfcito CD8 , molculas acessrias , TCR e vai reconhecer. S que esse linfcito citotxico.
Ele mata a clula. Ele vai lanar sobre a clula nucleada substncias que vo fazer com que a membrana
se desestabilize. (Mais tarde eu falo o mecanismo. Vocs vo estudar todos esse mecanismos aqui e na
patologia com a professora Gisele. Essa matria complementar na microbiologia, na patologia, na
parasitologia). Ento o que que aconteceu com essa clula? Apoptose. Essa clula destruda. S que
temos que lembrar o seguinte : vocs no acham que se ela tiver bastante patgeno, esses patgenos
no podem ser liberados? Destri a clula, mas no destruiu o patgeno. Quem que vocs acham que
pode vir agora para neutralizar o patgeno, por exemplo? Um anticorpo. Ento agora, eu tenho o
anticorpo tentando neutralizar isso ai. Ento vejam s, o anticorpo sozinho no faz nada. Eu tenho o
anticorpo. Quando eu tenho as clulas atuando eu chamo de imunidade celular; como eu tenho anticorpo
atuando, eu chamo de imunidade humoral. Ento eu tenho aqui a imunidade humoral.
Vamos ver o seguinte : eu tenho uma bactria e eu tenho o anticorpo produzido contra ela. Esse
anticorpo vem aqui e liga, s que ele no faz nada, ele simplesmente mostra que ela precisa ser destruda.
Ele opsoniza (j ouviram essa palavra?). Opsonizao. Ele marca a bactria. E a o que eu vou precisar,
alguma coisa para terminar, para complementar a resposta. Ai que entra , por exemplo, o

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complemento. A gente vai ter uma aula s sobre ele. Ento vai entrar aqui uma estrutura, que vai sofrer
uma srie de reaes qumicas, que vai culminar tambm em poros que vo destruir a bactria (vrus
tambm). Eu tenho aqui o complemento. O anticorpo e o complemento. Sabe o que vai acontecer agora?
Se tiver , por exemplo, um macrfago, ele tem receptores para essa poro. Vou fazer um anticorpo
simplificado. Essa poro FAB (que faz ligao com o antgeno)e essa FC ( cristalina). Essa clula
(que um fagcito) tem que receber toda essa porozinha FC do anticorpo. E ele j tem recepetor para
essa porozinha aqui do complemento. Ela consegue reconhecer tanto o anticorpo quanto o
complemento que t grudadinho ali. A a fagocitose funciona que uma beleza. Entederam? A
opsonizao vai facilitar a fagocitose. Olha, se tiver s o anticorpo, a fagocitose mais eficaz. Se tiver
s o complemento, a fagocitose tambm legal. Mas se tiver o anticorpo e mais o complemento, a
fagocitose fica maravilhosa. Extremamente potencializada. Ento preciso alguma coisa para
complementar a minha resposta. Olha, isso aqui um resuminho do que acontece no nosso organismo
com um determinado patgeno.
Tudo seria maravilhoso se acontecesse assim. Eu poderia ter , por exemplo, uma imunidade inata contra
patgenos, e ela existe, ai no vai precisar da adaptativa. T claro? Eu tenho lisozima, tenho cidos
graxos, eu tenho clulas LK, tenho macrfagos e tal, que podem fazer esse primeiro papel. Ento pode
funcionar. Mas, algumas vezes , eu tenho , por exemplo, macrfagos que no conseguem fagocitar um
patgeno, e a eu tenho uma imunodeficincia. Existem centenas de imunodeficincias e algumas esto
sendo descobertas ainda. A imunologia tem coisa nova todo dia. A leucemia linfoctica aguda agora
tem tratamento, eles juntam CD4 com CD8 l no receptor, o trabalho no foi publicado integral ainda,
mas pacientes j terminais de leucemia linfoctica aguda esto fazendo tratamento. Eles tiram as clulas,
arrumam as clulas, devolvem e as clulas combatem a leucemia. Sensacional.
Ento eu posso ter macrfago que no funciona. Eu vou ter o que eu conheo como imunodeficincia.
Se eu tiver, por exemplo, um vrus que ataca esse linfcito T CD4, o alvo principal dele. Ele vai
diminuir violentamente e no vai ter resposta. Quem sabe de que vrus eu to falando? HIV. uma
imunodeficincia. E a imunodeficincia que a gente mais conhece, a deficincia do linfcito T
porque foi destrudo pelo HIV. O problema da AIDS no o HIV, de jeito nenhum. O problema da
AIDS no ter resposta. Ai voc comea a ter infeces por patgenos que poderiam no fazer mal
nenhum para uma pessoa normal, mas que para aquele indivduo imunodeprimido um problema srio.
Pode funcionar maravilhosamente bem , mas pode tambm no funcionar. Eu posso ter tambm uma
outra coisa interessante. Esse anticorpo aqui (ela t falando do IgE), em algumas pessoas, ele
produzido de uma forma exagerada. Esse anticorpo, na verdade, surgiu na histria da evoluo do
homem, surgiu para combater vermes, parasitas. S que da, ns no temos mais parasitas e o papel
secundrio dele , infelizmente, a alergia, a asma uma delas. Ento, vocs vo ver com a professora
de parasitologia, que tem gente tentando tratar alergias colocando no organismo vermes e essas coisas
meio esquisitas.
Ento eu tenho imunodeficincia, e que mais eu vou ter aqui quando eu falo do IgE? Eu vou ter um
excesso de resposta. A IgE em grande quantidade, sabe o que que ela faz? O sujeito entrou em contato
com gramnea, o plen daquela gramnea fez ele produzir IgE. O que aconteceu? Tem aqui um peptdeo
do plen da gramnea, foi estimulado, foi pra l, veio pra c, estimulou o linfcito B, e o linfcito B
produziu anticorpo, tinha linfcito T pra fazer a mudana de classe, e fez IgE. Agora, o que vai acontecer
com o IgE? Essa IgE mais compridinha e ela vai ligar na clula que mastcito ou basfilo. Ela liga
porque o mastcito ou o basfilo tem um receptor pra poro FC. timo. Por enquanto no aconteceu
nada. Ele entrou em contato com o plen da gramnea, e a ele fez o anticorpo e o anticorpo ta ligado
no mastcito. Demorou uns dias pra fazer isso, t? Agora ele vai l e entra de novo no campo e tem l

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gramneas, coitado. Agora, o plen fica direto aqui e isso aqui faz uma ligao cruzada, j tem
mediadores pr-formados aqui, que a histamina . Isso aqui chega na membrana e lana histamina para
fora. A aqui dentro tem mais respostas, com prostaglandinas e leucotrienos, que tambm vai lanar
mediadores. imediata a resposta. Entre os sintomas : espirro. E aquela coriza, aquela coisa toda. Claro
que num asmtico muito mais grave. Ento o que acontece aqui? uma resposta exagerada. uma
resposta excessiva, ns chamamos de hipersensibilidade.
Se eu tiver, por exemplo, que fazer um transplante de medula ssea. Tenho um paciente que precisa de
medula ssea, tenho uma leucemia que no t respondendo quimioterapia e eu preciso de um doador
para ele, eu preciso que aquilo seja totalmente compatvel. Ento, nos transplantes, ns tambm vamos
estudar como que funciona isso aqui. Eu tenho que ter compatibilidade entre as clulas do doador e do
receptor. Ento outro ponto que ns vamos estudar. Eu tenho imunodeficincias, tenho
hipersensibilidades, eu tenho uma resposta normal, eu posso ter um cncer. O que que vai acontecer
num cancr? Eu tenho uma multiplicao exagerada de clulas. Ento numa leucemia, eu vou ter um
tipo de clula que t se multiplicando de forma exagerada. Tenho uma outra coisa que pode acontecer :
esses anticorpos, eles podem atacar o prprio organismo. o que acontece, por exemplo, no lpus
(anticorpos contra o prprio DNA). loucura. Ou febre reumtica, anticorpos que vo reagir contra a
vlvula cardaca. O pnfigo ,onde o anticorpo vai agir na desmoglena, desmanchar o
desmossomo,desmanchar a pele, vai ficar em carne viva, como se fosse queimadura de terceiro grau.
Ento o que eu tenho aqui so doenas autoimune.
(refora vrias vezes a parte : o que eu posso ter aqui ? doenas autoimunes, hipersensibilidade,
imunodeficincia)
O que eu to fazendo hoje dar um panorama do que vamos ver durante o curso.
Gente, agora eu vou repassar umas coisas pra vocs.
A imunidade natural que seriam aquelas barreiras fsicas e qumicas, ento se eu tiver a pele intacta, se
eu tiver os cidos graxos na pele, se eu tiver substncias no muco, enfim. As clulas que fazem
fagocitose, podem ser macrfagos, neutrfilos, clulas NK (que a gente vai estudar),e terminando aqui,
citocinas e complemento. O complemento tambm faz parte da imunidade inata. E algumas citocinas
tambm fazem parte da imunidade inata. A imunidade adaptativa essa que eu comecei aqui e fui at
l (ela se refere aos esquemas feitos na lousa). Ento eu tenho a imunidade inata com a pele como
barreira que no deixa o patgeno entrar, eu tenho fagocitose que feita pelos fagcitos, clulas NK,
macrfagos, eosinfilos. Eu tenho complemento, as clulas NK. Na imunidade adaptitiva, eu tenho os
linfcitos, na verdade, eu tenho uma interseco entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa. A
imunidade adaptativa no funciona sozinha, se no tiver a imunidade inata. As clulas da imunidade
inata vo conversar com as clulas da imunidade adaptativa. Na imunidade adaptativa, eu tenho os
linfcitos reconhecendo os fagcitos atravs das molculas MHC de classe II, ela apresenta o peptdeo
para o linfcito T CD4 (tambm pode ser chamada de linfcito T helper). Essa aqui, atravs de citocinas
estimula o linfcito B, que vai produzir anticorpos, se tornando plasmcitos. Se eu precisar destruir um
patgeno intracelular, eu vou usar o linfcito T citotxico ( ou CD8).
E agora tem uma coisa interessante, quando eu tenho contato pela primeira vez com um patgeno, seria
o principio da vacinao, eu tenho uma resposta primria. Ento aqui eu tenho o antgeno X, eu tenho
as clulas T e B virgens. O que vai acontecer? Eu vou ter as clulas ativadas. Eu tenho uma resposta
primria para o antgeno X. Certo? S que agora, depois da resposta primria, eu fiquei com dois tipos
de clulas : efetoras e de memria. Ento entrei em contato com o patgeno, eu tenho clulas de

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memria, linfcitos T de memria. Tanto o linfcito T quanto o linfcito B so clulas de memria. Ai


eu vou estimular o organismo com o antgeno X que eu j tenho clulas de memria e o antgeno Y que
eu no tenho clulas de memria. O que vai acontecer? Pro antgeno X eu vou ter uma resposta muito
mais eficaz, porque quando ele penetrar no organismo, eu j tenho essas clulas prontinhas para
responder. No sei se vocs perceberam que eu coloquei uma clula aqui (na primeira resposta) e agora
eu tenho centenas de clulas de memria. A resposta muito mais eficaz. Ento so essas clulas que
vo reconhecer aquele peptdeozinho e vo gerar a resposta.
Agora tem uma coisa importante. A resposta primria e a resposta secundria um patgeno. O
principal anticorpo da resposta primria o IgM. E pouquissimo IgG. Em compensao, na resposta
secundria, predomina o IgG. E pouquissimo IgM. Precisou do linfcito T para produzir o IgG. Isso
fundamental. Voc pode saber em que fase uma pessoa t , fase primria, se ela tem uma doena h
muito tempo.. vocs vo ver isso na toxoplasmose, no zika vrus. Se vocs olharem (no slide), passou
um tempo para comear a resposta, aqui eu to na segunda semana e assim vai. Essas clulas de memria,
como voc de vez em quando- entra em contato com o patgeno, ela pode se proliferar. Sabe como
eles fazem com a vacinao, de crianas, por exemplo? Se derem vacina viva, eles vacinam pessoas ao
redor dela. No s aquela criana.
Uma coisa interessante : essas clulas T tem principalmente dois tipos. Se ela for TH2, por exemplo,
ela pode estimular o linfcito B. Se ela for TH1, ela pode estimular um macrfago para que ele fique
mais potente. Ento vejam s, eu tenho as clulas aqui, CD4 virgem, ai eu tenho essa clula CD4 que
vai produzir um padro de citocinas que vai fazer com ela se torne T helper 1. Clula CD4 TH1. O que
que essa clula TH1? Ela produz um padro de citocinas chamados inflamatrios, ela produz (alguma
coisa) gama uma citocina que ainda vamos estudar- ele estimula macrfago, ele fica ativado, ele fica
muito mais potente para destruir os patgenos. Se essa clula CD4 estimular um outro tipo de produo
de citocinas, que a 10 e 4, eu vou ter a clula CD4 e agora ela vai fazer um padro de citocinas que
ela passa a ser chamada de TH2. O que o TH2 faz? Produz citocinas que a gente chama de antiinflamatrias a interleucina 10 e a interleucina 4- ela inibe a funo do macrfago. A TH1 estimula
o macrfago para que ele se torne mais potente, a TH2 alm de estimular a produo de
anticorpo- faz a inibio da funo do macrfago. T claro?
Neste slide, eu tenho um esquistossomo. Ento vejam que interessante, como a resposta imune funciona.
Eu tenho a infeco pela cercria, comea uma resposta TH1 , que diminui. Certo? A, depois de um
tempo, eu tenho uma respota TH2. E agora, eu tenho um novo linfcito que vai aparecer na histria, a
resposta no pode continuar indefinidamente. Tem que haver um freio dessa resposta em algum
momento. Quem faz esse freio um linfcito T, chamado linfcito T regulador, que o mesmo linfcito
T, s que ele comea a freiar a resposta. Na verdade, tudo o mesmo linfcito, s muda o que ele vai
fazer. Certo? O que ele vai fazer agora? Ele vai comear a reparar o tecido, freiar a resposta, a fazer o
reparo, entrar em homeostasia aquele organismo. Esse linfcito T, ele recebe o nome de linfcito T
regulador! O que vai acontecer no meu resumo? Eu tenho linfcito T, foi estimulado, sofreu a expanso
normal, a expanso clonal, se diferenciou, fez a produo de linfcitos efetores, fez memria. Eliminou
o antgeno. timo. Teve a imunidade mediada por clulas. E dai teve a imunidade humoral, que do
anticorpo. E agora eu tenho que freiar essas clulas, ento aqui vai diminuir o nmero de clulas (no
sei o local que ela est falando). Todas essas clulas efetoras vo acabar morrendo, todas as clulas que
trabalham muito no sistema imune, morrem. O que vao acontecer? Vo sobreviver aquelas que no
foram muito estimuladas, que no trabalharam muito, as clulas de memria.
Ela comea a falar sobre a histria da imunologia, again.. e diz que no vai cobrar isso em prova.

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CLULAS DO SISTEMA IMUNE


Todo mundo j deve ter visto na biocel. Voc tem a medula ssea e voc tem a produo de clulas
nessa medula ssea, trabalhando constantemente. Eu tenho uma clula-tronco, que aquela clula que
vai dar origem s outras clulas. Sabe que eu costumo dizer? Que qualquer clula do nosso organismo,
se ela for reprogramada, ela vai se transformar em qualquer coisa, qualquer clula. Voc conseguir
reprogramar essa clula para que ela vire um neurnio, ela poderia virar; para que ela vire uma clula
adiposa, ela poderia virar. Todas so originrias de uma nica clula, que a clula-ovo. Ento,
teoricamente, qualquer clula poderia ser qualquer coisa. Os cientistas esto tentando manipular essas
clulas, voc pegar uma clula de um determinado local , colocar em outro e ela se transformar em uma
clula. E isso est sendo conseguido.
A partir dessa clula-tronco, eu tenho duas linhagens. Eu vou ter dois tipos de clulas sendo produzidas
: as mielides e as linfides. As linfides so as clulas que vimos agora a pouco, os linfcitos T,
linfcitos B, clulas NK . Dentro das mielides, eu tenho : granulcitos (neutrfilos
polimorfonucleares-, eosinfilos, basfilos), eritrcitos, plaquetas e os moncitos. Eu quero saber o
seguinte : os moncitos esto circulando, quando eles chegam no tecido, eles tem outro nome, qual o
nome? Macrfagos. Circulando moncito. No tecido macrfago.
Ento, a partir de uma clula-tronco,por estmulos ou por locais especficos onde essas clulas passem,
eu vou ter os diferentes tipos de clulas da resposta imune. Mas no s da resposta imune, n?
Bom, ento eu tenho os granulcitos n? 50% dos leuccitos so neutrfilos, 1-6% dos leuccitos so
eosinfilos, menos de 1% dos leuccitos so basfilos. O que legal nesses eosinfilos? Nos alrgicos,
quando se faz um hemograma, ele t extremamente aumentado. Ento um sinal de que tem alergia
relacionada com processo infecciosos.
Eosinfilo
Esse ncleo aqui todo lobado n , foi assim que vocs aprenderam, t. Ento esse eosinfilo est
muito relacionado com alergias, ele fica muito aumentado. Ele t relacionado com reaes
inflamatrias, relacionadas com parasitas. Esses eosinfilos tem os grnulos, que contem enzimas, eles
podem lanar esses grnulos em cima dos parasitas. Como ele no consegue fagocitar, eles lanam essa
poro de grnulos em cima dos parasitas. Tem mediadores inflamatrios, tem os de metablicos (como
oxignio), tem fosfolipase, citocinas, enfim. A inflamao vocs vo ver muito bem na patologia.

Neutrfilo
Esses , a gente vai ter um pouco mais de ateno sobre eles. Mais de 50% dos leuccitos so neutrfilos,
isso na corrente sanguinea. O que esses neutrfilos tem de interessante? Eles tem grnulos, que so os
lisossomos, e eles contem enzima digestiva, podem fazer a fagocitose. Na medula ssea, eles so
produzidos numa quantidade muito grande por dia. 1x10 por dia so produzidos. Isso muita clula.
Essa quantidade de clulas to grande no dura muito tempo, 6 horas. Ela vai morrendo. Ento , essa
grande quantidade de clulas vai repor aquelas que vo morrendo. Se por acaso tiver um patgeno que
tenha que ser destrudo, elas migram at o local (atravs da diapedese), vo chegar ao local e vo tentar
combater o patgeno que est ali. Se elas no migrarem , elas morrem. Ela migram para o local de
infeco ou morrem. Uma coisa muito importante para o resto da vida!!!! Quando voc tem uma

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infeco bacteriana , ocorre aumento de neutrfilos, em quantidade absurda. A medula ssea


comea a produzir um nmero muito grande. A eu pergunto pra vocs : vocs j ouviram falar em
polimorfonucleares basto? Algumas vezes, voc olha numa lmina e o ncleo no est cheio de lobos,
o ncleo est em basto. Sabem o que ? Quando voc tem um patgeno que precisa ser destrudo e
voc precisa produzir uma grande quantidade dessas clulas, a medula ssea comea a trabalhar tanto
que no d tempo de amadurecer tudo, e elas vo imaturas para a corrente sanguinea. Ento so
neutrfilos jovens. Por isso, quando voc tem um paciente com infeco, voc vai pedir o hemograma
e se o neutrfilo tiver aumentado, voc pode imaginar que infeco bacteriana. Ento ele um sinal
muito importante na hora de auxiliar no diagnstico. (ela diz que isso aqui tem que lembrar).
Neutrofilia : aumento do nmero de neutrfilos . Neutropenia : diminuio do nmero de neutrfilos.
O neutrfilo, ento, atua na inflamao, ele faz fagocitose, ele tem grnulos aqui que so coenzimas.
Ele pode fazer a fagocitose, ele tem muitos mediadores primrios e seguncrios, grnulos primrios e
secundrios. Tudo isso vocs vo ver com a professora Giseli.
Diapedese
Esse neutrfilo t na corrente sanguinea e ele tem que chegar no local para fazer a destruio do
patgeno. Como que ele faz? Ele vai sair da corrente sanguinea e tem que passar atravs desse vaso.
Como que o nome desse processo? Diapedese. T! A minha pergunta pra vocs : ser que um
processo to simples? Vocs j viram isso n? Tem uma especificidade? Tem. Vamos comear. Se eu
tiver uma bactria gram negativa, essa bactria tem lipopolissacardeos na membrana. O que vai
acontecer? O macrfago tem receptores especficos para o lipopolissacardeo. Ento ele tem que
reconhecer os lipopolissacardeos na parede da bactria gram negativa e fagocitar a bactria. Depois
disso, ele vai produzir citocinas : interleucina 1 e TNF(fator de necrose tumoral tem esse nome porque
fazia necrose de tumores, mas ele no produzido somente por tumores). O que essas duas citocinas
vo fazer agora? Inflamao. Alm disso, o TNF e a interleucina-1 atuam na corrente sanguinea, vo
para o hipotlamo. O hipotlamo vai produzir PG-E2 (prostaglandina E2). De onde vem a
prostaglandina? Do cido aracndnico. Tem que saber isso a. Vocs j devem ter ouvido falar que
pessoas que tomam muito sol, que tem insolao, a temperatura delas aumenta. S que esse aumento
de temperatura hipertermia. Que diferente da febre (que essa que ela est falando).
(ela pede pra procurar a diferena entre hipertermia e febre). No s a interleucina-1 e o TNF que
fazem o hipotlamo trabalhar e aumentar a temperatura. Tem outros fatores tambm. Ento eu tenho
aqui interleucina-1, tenho alterao no hipotlamo pra produzir prostaglandia E2, tenho aumento da
temperatura corporal (pelo aumento do AMPc) e tenho a febre. Essa febre vai ativar as protenas do
choque trmico. Essa bactria gram-negativa e tem na membrana lipolissacardeos.
Agora eu tenho uma bactria gram positiva, que pode fazer na membrana a mesma coisa, porque ela
tem na parede o peptideoglicano. O mesmo processe anterior seria pra bactria gram positiva, s que
em vez de lipopolissacardeos seria o peptideoglicano. O macrfago tem que reconhecer o
peptideoglicano. O macrfago vai t l no tecido conjuntivo, ele fagocita o microorganismo, liberou
interleucina-1 , vai pro mecanismo da febre. S que ele faz outra coisa, ele ativa receptores de integrina
( que so ICAM-1 e VCAM-1)nas clulas endoteliais. Ento ele vai ter que produzir VCAM e ICAM
para que essas clulas vo se encaixando, rolando at que ela faz a diapedese. TNF e IL-1 so produtos
de macrfagos que vo estimular a produo do ICAM e VCAM (que so receptores de
integrinas). Ento eu tenho o VCAM e o ICAM vo reconhecer estruturas presentes nos
neutrfilos/polimorfonucleares. Macrfago ativou a expresso dos receptores de integrina e atua
tambm no mecanismo da febre, mas ele faz mais uma coisa, ele produz quiomiocinas. Essas

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quimiocinas ativam as integrinas. O TNF e o IL-1 ativam os receptores de integrinas s que o TNF e o
IL-1 tambm fazem a produo de integrina , a integrina tem que ser ativada , ativa a integrina. Esse
macrfago que t l no tecido conjuntivo, tambm secreta citocinas (isso t faltando no Hobbins, caso
algum estude por ele). Secreta quimiocinas que vo ativar os polimorfonucleares. Eu to falando
isso pra polimorfonucleares, mas isso acontece para neutrfilos, pra moncitos, pra linfcitos T quando
ele tiver que sair para ele passar para o tecido. No s para polimorfonucleares, por isso est em
amarelo (no slide) , para chamar a ateno. O que essas quimiocinas vo fazer? Vo ativar essas
integrinas presentes nos polimorfonucleares. Como isso acontece? Aqui eu tenho : as quimiocinas, o
receptor de quimiocinas. Essa quimiocina vem do macrfago, do prprio polimorfonuclear que j fez a
diapedese. Ento se algum deles j saiu, ele pode produzir a quimiocina. Aqui(no slide) eu coloquei em
verde as quimiocinas e tambm posso ter o C3A e o C5A. Essas quimiocinas ativam a cascata de
fosforilao, o que vai acontecer? Integrina ativada. A integrina vai ser ativada a partir das
quimiocinas que so produzidas por esses macrfagos e tambm pelos prprios
polimorfonucleares. Isso aqui vai rolando at que ele consiga fazer a diapedese.
Ento, revisando :
1) Eu tenho macrfago no tecido conjuntivo
2) Fagocita o microorganismo
3) Libera IL-1 e TNF (atuam no mecanismo da febre. Como? Alterao no hipotlamo, PG- E,
aumentava a temperatura , febre)
4) Ativa os receptores de integrina nas membrana das clulas endoteliais
5) As quimicionas , produzidas pelos macrfago e pelos prprios polimorfonucleares, ativam as
integrinas nos leuccitos circulantes.
Se vocs olharem, o papel do macrfago fundamental, atua tanto na membrana do endotlio dos vasos
quanto nas clulas que devem sair at o local onde tem o patgeno.
Ento ele faz a fagocitose, tenho as enzimas atuando e tudo mais. Se vocs olharem no desenho (do
slide), eu tenho uma bactria, essa bactria tem o C3b (que do complemento) e tem a poro Fc (do
anticorpo). Ento o fagcito tem o receptor Fc (do anticorpo) e tem um receptor para o C3b , e a a
fagocitose fica que uma beleza. Ento eu posso dizer que essa bactria est opsonizada. Se ela tivesse
s o C3b, tava bom. Se ela tivesse s o Fc, tava bom. Mas se tiver ambas, melhor ainda. Complemtento
+ anticorpo, a opsonizao muito melhor, muito mais potencializada a funo dos macrfagos nesse
caso. O que vai acontecer? Os radicais l vo fazer a fagocitose, isso aqui eu no vou explicar com
detalhes. S quero falar que vai acontecer a fagocitose, perxido de hidrognio, mediadores qumicos,
etc, a morte e a digesto da bactria.
Agora tem uma coisa interessante aqui, se eu tiver um paciente com leucemia, eu tenho que saber qual
a linhagem que t sendo afetada. Pode ser a mielide? Pode ser linfide? Eu vou ter uma leucemia
mielide, por exemplo, ou uma leucemia linfide, ou posso ter uma leucemia linfide e mielide. Uma
das maneiras a imunofenotipagem, eu vou ver os marcadores, eu vou tentar identificar essas clulas.
Outra coisa so algumas enzimas produzidas por essas clulas, uma delas muito importante- onde eu
posso identificar se uma leucemia mielide ou linfide a mieloperoxidase (MPO) . Ento se eu fizer
um teste da mieloperoxidase e ela der positivo, eu sei que eu to diante desses granulcitos : neutrfilo,
eosinfilo e basfilo. E tambm dos moncitos. Se eu tiver uma leucemia e a MPO sendo positiva, eu
to diante de uma leucemia mielide. Mas uma das enzimas muito importantes para fazer o diagnstico
das leucemias.

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AULA 02 CLULAS DO SISTEMA IMUNE (PARTE 2) e RGOS


LINFIDES
Professor: Eni
Obs: acompanhar a aula pelos slides pois tem algumas informaes neles que no foram
mencionadas pela prof.

MONCITOS

uma quantidade pequena, apenas de 3-10% dos leuccitos circulantes.


So moncitos.
Tem origem na medula ssea. Quem teve aula pratica ontem falei do marcador CD34. CD de
Cluster of Differentiation; um grupamento de estruturas que vai dar identidade para a celular.
O CD34 as clulas da medula ssea. Quando fazemos um transplante de medula ssea, preciso
dessa clula CD34; so clulas primordiais que esto na medula ssea.
Quando esses moncitos chegam num tecido, eles vo se chamar de macrfagos.
No local da infeco, eles vo permanecer durante muito tempo nesse local. Eles conseguem
at mesmo se multiplicar ali. Quando voc tem um nmero aumentado de moncitos significa
que o organismo est produzindo mais moncitos para combater infeces, mas ele aumenta
tanto em infeces virais quanto bacterianas, ento no posso diferenciar o tipo de infeco
atravs dos moncitos. Lembrem que na aula passada vimos que o nmero de neutrfilos que
aumenta numa infeco bacteriana.

MACRFAGOS

Lembrem quem a clula precursora na medula ssea se transforma em moncito, e quando vai
para o tecido ela se transforma em macrfago. Mas vocs j viram isso.
Esses macrfagos tm capacidade fagoctica. Para fazer fagocitose eles tm enzimas
hidrolticas e tem que produzir metabolitos como peroxido de hidrognio, oxido ntrico. Eles
tm que fazer a fagocitose utilizando metabolitos txicos. Quando chega no final do
desenvolvimento do macrfago ele pode se fundir e todos os ncleos vo formar a clula
gigante de corpo estranho. Os ncleos vo ficar na periferia.
importante saber que os macrfagos tm molcula de MHC de classe 2, tambm chamado de
HLA (human leucocyte antigen). Essa molcula vai apresentar antgenos para o linfcito T para
continuar a resposta. Por isso os macrfagos so chamados tambm de APCs (clulas
apresentadoras de antgenos).

Nos fagcitos:
Em fagcitos em geral temos receptores. Para ele conseguir reconhecer o patgeno ele precisa de
receptores. Tem vrios tipos de receptores:

Receptores de manose: vrias bactrias apresentam manose e o fagcito apresenta o receptor


para reconhecer a manose.
Receptores scavenger: eles se ligam a LDL.
Eles conhecem a IgG ali, o complemento, e lectinas. Lembrem da semana passada que disse
que podemos ter uma bactria ligada a um anticorpo, o complemento tambm pode se ligar e

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a o fagcito tem receptores pela parte FC do anticorpo e do complemento fazendo uma


opsonizao.
Receptores TLR (toll like receptores): eles esto relacionados imunidade inata. Voc vai ter
l o encontro com o patgeno, a fagocitose. o TLR que pode atuar. Mas os outros tambm
podem atuar. Pode estar na membrana da clula ou at nos endossomos.
Lembrando de gentica, quando um gene est metilado ele est inibido. Peptideoglicanos de
membrana vo ser reconhecidos por TLR2. Lipopolissacarideos vo ser reconhecidos por
TLR4. Dependendo da estrutura bacteriana voc vai ter um tipo de receptor. O TLR pode
reconhecer fitas duplas e simples de DNA e RNA. Ele pode reconhecer tanto ilha CPG que no
esto metiladas, tanto bacterianas ou virais. Ento o vrus ou a bactria que est dentro da clula
pode ser reconhecido por esse TLR 9, ele vai reconhecer a ilha CPG no metilada. Essa fita de
DNA est ativa; ele reconhece alguma coisa que est trabalhando dentro da clula.
Quando ele reconhecer vai ter uma ativao do receptor, de protenas quinases, de fatores de
transcrio que vo at o ncleo. Essa ligao do receptor no patgeno vai ter uma ativao l
no ncleo para que haja produo de protenas para levar resposta imune. Tudo uma cascata.

Receptores citoslicos de PAMP e DAMP.


Todos esses so receptores que tem na membrana e reconhecem as estruturas dos patgenos na
superfcie deles.
Pergunta: professora, o que esse complemento que a senhora falou?
Resposta: so protenas que precisam do anticorpo. Da liga nele e comea a fazer uma cascata de
ativao. So zimognios ou enzimas inativas que vo sendo ativadas at que consegue fazer um
orifcio na bactria ou atrair molculas pra opsonizar ou outras molculas. Esses complementos vo
complementar na resposta. Vamos estudar eles mais pra frente.
Atualmente esto tentando modificar essa clula para tratar a Leucemia Linfoctica Aguda (LLA) em
pacientes terminais. Esto retiram essa clula do paciente, modificam ela e devolvem ao paciente. A
ela volta mais potente para matar a clula cancerosa. A clula NK uma clula importante da resposta
imune inata. A clula produz o interferon-gama. Nos fagcitos existe um receptor para esses interferongama o qual potencializa a funo de um fagcito.
O patgeno reconhecido pelo TLR4 a o interferon-gama do NK estimula o fagcito para destruir o
patgeno. Atravs da morte do patgeno pelo fagcito oxigenasse, vai produzir espcies reativas do
oxignio, do oxido ntrico, vai fazer a morte dos patgenos. As citosinas inflamatrias aumentam a
inflamao e isso vai levar a imunidade adaptativa (vocs vero mais detalhadamente isso em
patologia). Tem da a produo de fibroblastos, fatores angiognicos.... Isso vai fazer a remodelagem
do tecido quando eu no precisar mais de uma resposta para o patgeno.
Alm disso eu ainda tenho receptores citoslicos. Tenho receptores NOD, e receptores RIG. Eles esto
no citosol. Eles reconhecem PAMPS (padro molecular associado a patgeno) e DAMPS (padro
molecular associado ao dano celular). Da o NOD e o PAMP ou o NOD e o DAMP vo formar
complexos de sinalizao para ter uma resposta. Uma das citosinas a interleucina I a partir disso aqui
e esse conjunto do NOD, do PAMP se chama iflamossomo.
Na doena de gota, so cristais de uraco que se depositam nas articulaes e ativam esses inflamossomos
e vo fazer inflamao. Como se trata ento? Com antagonistas de interleucina I.

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Tem tambm os receptores semelhantes ao RIG, que o RLR. Esse receptor um sensor pra RNA viral.
Ele reconhece o RNA do vrus. Depois que tem esse reconhecimento vai produzir o interferon, que
antiviral. uma citosina antiviral, produzida depois que voc tem o vrus l dentro. Ento, tem o vrus,
tem o receptor que vai reconhecer o RNA viral e a partir da tem uma produo do interferon.

CLULAS DENDRTICAS (DC)

Na resposta imune primaria, a clula dendrtica a mais importante.


Na sua membrana ela tem MHC de classe II.
Essas clulas esto nos epitlios da pele, gastrointestinal, respiratrio, porque se chegar algo
estranho ali ela vai reconhecer. Por isso chamamos elas de sentinelas da resposta imune pois
elas esto sempre alertas e as mais eficazes para estimular uma resposta imune primaria.
Elas so APCS profissionais
Transportam antgeno de tecidos perifricos para rgos linfoides secundrios por exemplo os
linfonodos. Essa clula toda cheia de entranas e salincias. Quando ela vai migrar para algum
linfonodo ela tem que pegar aquele antgeno que ela pegou na mucosa e trazer para um
linfonodo regional. Como ela faz isso? Ela perde as entranas e salincias e no rgo linfoide
ela apresenta ao linfcito T que estimula o CD4 e o CD4 O CD8 e assim vai. Se isso uma
clula apresentadora de antgeno, ela vai apresentar o peptdeo. No linfcito T que CD4 ele
tem o TCR, ele sofre expanso clonal, vai ter clulas de memria, clulas protetoras, ele vai
estimular os T citotxicos que o CD8.

Clulas Dendrtica Foliculares

Elas no tm MHC classe II.


Ela tem um papel de apresentar para a clula B imuno complexos.
Ela encontrada nos folculos nas clulas B, de linfonodos, no tecido linfoide associado
mucosa, e bao.
E no so migratrias iguais essas que acabei de falar.

LINFCITOS

Essa resposta que depende dos linfcitos a imunidade adaptativa.


Esses linfcitos T helper existem milhares de TCR diferentes. Ento essa clula chega no
linfonodo e linfcito T tem que passar ali para reconhecer. Demora um tempo para isso
acontecer. Passam milhares e que vai reconhecer. A o linfonodo comea a aumentar. Da as
clulas vo se multiplicar lentamente, vai aumentar os linfonodos (gnglios).
Vai reconhecer o prprio e vai ter memria. Lembra que eu falei algumas so efetoras e vo
morrer, mas muitas vo ficar como clula de memria.
Tem tambm os linfcitos que tem um receptor que pode ter uma cadeia alfa e uma cadeia beta.
Pode ser o CD4, o CD8 (T citotxico). No CD4 esse T helper pode ser T helper 1, 2 e 3, 17 e
22 (vamos ver isso com detalhes depois).
Tem o Linfcito T que est presente nas superfcies das mucosas
Tem a clula NKT e a clula NK. Tem linfcito B.
O que acontecem com as clulas T virgem? As clulas podem circular por muitos anos ou pode
at morrer. Mas se elas encontrarem o antgeno ela vai se proliferar e da voc tem clulas de

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memria. O encontro acontece atravs de uma APC que veio para um rgo linfoide secundrio
e agora vai chegar um linfcito T e dar a resposta.
O que acontece para voc ter uma ativao de uma clula T? Voc precisa de uma molcula de
MHC classe II com um peptdeo, uma TCR, mas isso s no basta, pois, essas clulas precisam
ficar grudadas por algum tempo. Para isso elas tem outros receptores como as molculas
coestimuladoras CD28 que fazem elas ficarem bem grudadinhas.
A clula CD4 virgem, dependendo do patgeno, essa clula pode produzir um padro de
citosinas que vou chamar essa clula de TH1 porque ela usa um padro de citosinas
inflamatrias. Ela produz interferon gama e o TNF que vo tornar o macrfago muito mais
ativo. Elas estimulam o macrfago. Se por acaso essa clula comear a produzir o padro antiinflamatrio (interleucina 4 e interleucina 10), vai inibir o trabalho do macrfago. Dependendo
do que eu preciso, a clula vai ou ativar ou inibir o macrfago.

Marcadores de Linfcitos T

O principal marcador o TCR (T cell receptor). Mas tem tambm CD2, CD45, CD28. Toda a
clulas nucleadas menos o espermatozoide tem HLA de classe I.

Clulas T Reguladoras

So linfcitos que suprimem as respostas imunes, tanto a humoral (com anticorpo) quanto a
celular com linfcito T citotxico. Elas freiam respostas.
Protegem contra autoimunidade
Secretam IL10
So abundantes no intestino para fazer a tolerncia oral
Tem uma citosina, o TGF beta que faz a tolerncia oral porque nosso organismo deve ser capaz
de reconhecer componentes estranhos. Mas aquilo que comemos no pode produzir uma
resposta imune. Por causa dela no reagimos ao que comemos.

Marcadores de linfcito B

uma APC porque tem muita molcula de classe II como o HLA-DR e DQ e DP.
Ele tem molcula HLA na membrana.

A clula B amadurece entrando em contato na medula ssea com a clula do estroma. A clula pre B
tem que entrar em contato com a clula do estroma. E da tem uma citosina que a interleucina 7 que
tambm produzida aqui e vai estimular a produo da clula B.
CLULA NATURA KILLER (NK)

So clulas com grnulos no citoplasma


Elas fazem a mesma coisa que aqueles polimorfonucleares que mostrei para vocs na aula
passada. Elas tm a mesma estratgia de colar no endotlio e atravessar por diapedese
Ela pode induzir as clulas a apoptose.
So 5 a 10% dos linfcitos
So dois marcadores muito importantes: CD56 e CD16
Elas no precisam do MHC para trabalhar
Elas no sofrem expanso clonal

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Elas destroem clulas tumorais e infectadas por vrus. Se tiver uma clula opsonizada, a clula
NK poderia destruir ela.

Como que as clulas NK destroem as clulas? A clula que tem que ser destruda apresenta
anticorpo. A clula NK tem um receptor para a poro Fc do anticorpo. Esse receptor o CD 16.
Ento ela tem que ter o receptor para a poro Fc. Da ela lana naquela clula que tem que ser
destruda perforinas, da tem ativao de caspases e h destruio da clula.
Na clula NK tem vrios receptores. Tem receptor ativador, e tem receptor inibidor. Esse receptor
vai ligar em molcula HLA. Tem um termo muito utilizado que a citotoxicidade celular
dependente de anticorpo. Ento a clula vai ser destruda dependente de anticorpo. Ento eu tenho
uma clula NK e uma clula tumoral. Essa clula NK tem um receptor pra estruturas dessa clula
tumoral e ela vai fazer a lise dessa clula.
Imaginem uma clula nucleada com um vrus dentro dela. Praquela clula mostrar que ela est
infectada, ela tem que pegar um pedacinho do vrus e colocar na membrana. Mas ela vai colocar na
membrana junto com a molcula de MHC classe I. sabe o que o vrus pode fazer? Interferir na
transcrio, inibindo a expresso da molcula de MHC. Ai o linfcito T que iria reconhecer essa
clula no consegue reconhece-la. Quem entra ento so as clulas NK.
Como o receptor inibitrio? Quando a molcula de MHC de classe I se liga ao receptor inibitrio,
a clula NK no vai conseguir destruir essa clula que esta inibida. No tem a morte da clula.
Ento o vrus inibiu a produo da clula de MHC de classe I. o que vai acontecer? Vai aumentar
os receptores ativadores. E agora a clula NK pode destruir a clula. Ento quando o vrus diminui
a produo naquela clula de MHC de classe I, vem a clula NK e consegue destruir.
Ento como linfcito T NK atua? Pode ser a morte mediada pelo Fas. Eu tenho um receptor de Fas,
o fas chega, ativa a caspase 8 que vai levar apoptose. O segundo mecanismo pela perforina e
granzima. O linfcito T citotxico faz a perfurao na clula alvo e vai passar caspases 9 e etc e vai
ser ativado.
Qual o papel da clula NK. A clula NK mata clulas estressadas e infectadas. Ela pode tambm
produzir o interferon gama que torna o macrfago mais potente para destruir um fagcito. Aumenta
a capacidade fagoctica de um fagcito. Esse interferon gama, o prprio macrfago quando ele
fagocita, ele produz a interleucina 12. A ativa a clula NK que produz interferon gama e ativa o
macrfago.
CLULAS NKT
uma mistura de clula. Elas tm marcador de NK e T.

Elas inibem ou ativam a resposta imune


Tem um receptor que . Eu tenho NKT tipo 1 e NKT tipo 2. A NKT tipo 1 estimula linfcito
T citotxico que mata clula tumoral. A NKT tipo 2 suprime a resposta tumoral e inibe os
linfcitos T citotxicos.

Isso aqui quero que vocs guardem. Temos milhares de CDs mas esses aqui quero que vocs saibam.
[Ela no disse quais -louca- mas copiei do slide]
CD5: Positivo em TODOS os LINFCITOS

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MARCADOR DE LINHAGEM LINFIDE


CD45: Positivo em todos os LEUCCITOS
CD2 e CD3: Marcadores de LINFCITO T
CD19: Marcador de LINFCITO B
CD16 e CD56: Marcadores de LINFCITO NK
CD34: Marcador de clula jovem, pouco diferenciada.
Ex: clula tronco possui muito CD34+ em sua membrana.

PLAQUETAS
Esto envolvidas na inflamao, na coagulao sangunea, algumas doenas autoimunes.
Estimulam a poro celular, forma vasos, facilitam o aporte de sangue, promovem a
revitalizao do tecido.
Agora vou resumir para vocs um pouco do que tivemos na aula passada.
A Imunidade Nata a gente j nasce com ela e ela no tem memria. muito importante para programar
posteriormente uma imunidade adaptativa. No existe imunidade adaptativa se no tem uma imunidade
nata. A adaptativa leva 5-7 dias para funcionar. A imunidade nata sofre influncia do meio ambiente,
como saneamento bsico, higiene, alimentao, etc.
E como ela atua?
Fatores qumicos: cidos graxos, enzimas...
Fsicos: pH, fluidos diversos, vmitos, diarreia (para eliminar o patgeno), saliva, jato urinrio.
Fatores biolgicos: microbiota normal

RGOS LINFIDES
Primrios:
Os rgos linfoides primrios so onde as clulas so produzidas, mas no tem resposta imune
em rgo linfoide primrio. A clula produzida, amadurecida l, mas no tem resposta imune
primaria.
Os rgos so o timo e a medula ssea.
As clulas B so produzidas no fgado fetal e aps o nascimento na medula ssea.
No timo, a clula sai da medula ssea e vai para o timo. Para l vo as clulas que vo se tornar
linfcitos T. na verdade linfcito T vai aprender a ser linfcito T no timo. O timo regride
conforme a idade e a medula ssea passam a ter uma grande quantidade de tecido gorduroso,
por isso a doao de medula ssea s pode ser feita at os 60 anos.
No timo tem uma grande produo de clulas, mas muitas delas morrem.
As clulas T migram do crtex para a medula do timo e vo encontrando vrios tipos de clula
e aprendem a ser linfcitos T. Quando ela chega l ela no nem CD4 nem CD8, dai quando
ela passa para a medula ela aprende a ser clula T, da quando ela vai para a periferia ela pode
ser CD4, CD8 e pode ser tambm outros tipos de linfcitos.
Vocs precisam saber que no crtex a clula T encontra clulas epiteliais. S vai sobreviver
linfcito que consiga reconhecer o MHC prprio. Isso chamamos de inspeo pelo MHC,
uma seleo positiva. Da chega na medula onde vou ter a seleo negativa. Se ele reconhecer
o MHC como peptdeo prprio com alta afinidade a clula morre porque ela seria auto reativa
porque nessa molcula de MHC ela nunca pode estar vazia. Ento ela pode ter MHC prprio

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na membrana e esse LT pode reconhecer esse conjunto com MHC como peptdeo prprio para
fazer a resposta. Isso nem sempre acontece a voc vai ter doena autoimune.
Isso tudo pode ser conhecida como educao tmica.

Secundrios:
onde vai ter resposta. Onde as clulas vo interagir e vai ter resposta. O linfonodo vai comear
a aumentar.
Os linfonodos esto na juno dos vasos linfticos e eles so encapsulados. Eles servem como
filtros pra partculas estranhas e restos celulares.
Sistema imune cutneo tambm um rgo linfoide secundrio. A pele pode ter aquelas clulas
dendrtica. Nas mucosas, pode aparecer e desaparecer linfcitos T, B, plasmcitos. Nas
mucosas a resposta vai ser contra os antgenos ingeridos ou inalados.
As tonsilas so tambm rgos linfoides secundrios. E no tecido conjuntivo e quase todos os
rgos temos agregados de linfcitos mal definidos.
Tercirios
Podem tambm ser considerados secundrios.
O bao ele filtra o patgeno do sangue, por isso pode ser considerado tercirio. Mas na prova
vou deixar como secundrio mesmo.
O bao tem a polpa vermelha onde ocorre a destruio de hemcias e a polpa branca que
tecido linfoide. E tem uma zona marginal que tem macrfagos.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

AULA 03 IMUNOGLOBULINAS GERAO DA DIVERSIDADE E


FUNES
Professor: Eni
Bibliografia recomendada: -

ANTGENOS
Qual o conceito de antgenos? Esses antgenos tem que se ligar com os anticorpos ou com o receptor
da clula T. Outra coisa bem interessante : os anticorpos so capazes de reconhecer quase todas as
molculas biolgicas. Mas o TCR , ele reconhece o MHC com aquele peptdeo, ento ele s reconhece
o peptdeo. Essa a grande diferena pra voc imaginar quem vai fazer a resposta. Anticorpos
reconhecem todas as molculas biolgicas. O TCR reconhece pedacinhos de peptdeos.
Quando a gente fala de imungenos, ele tem a capacidade de liderar uma resposta imune. Quando a
molcula muito pequenininha, ela pode ser acoplada a um carreador para fazer a resposta imune. Quais
so os principais antgenos que vo ajudar em uma resposta imune? So os carboidratos, por exemplo,
o grupo ABO. A gente sabe que existe anti-A, anti-B, anti-Rh. Ento carboidrato. Os lipdeos
poderiam ser acoplados uma protena carreadora e induzir uma resposta imune. Mas nesse caso, eles
so chamados de atenos, porque eles sozinhos no conseguem induzir uma resposta imune, em geral.
Eles raramente so imunognicos, porque eles precisam se acoplar a uma molcula carreadora. Os
cidos nuclicos tambm necessitam de uma molcula carreadora. Isso vai ser falado no seminrio.
Vocs vo ver que existe anticorpo contra ribossimo, contra DNA.
Agora , as protenas so os principais antgenos. Os peptdeos das protenas podem ser reconhecidos
pelo TCR.
Muitas vezes, uma resposta imune precisa de ajuda para que ela acontea. O que vai acontecer durante
uma resposta imune? Vai ter as clulas da resposta imune sendo envolvidas, algumas das clulas
apresentadoras so macrfagos, tem linfcitos para reconhecer a apresentao do antgeno. E como elas
conversam entre elas? Pela produo de citocinas. E quando voc precisa de uma resposta mais
duradoura, voc pode usar adjuvantes (do latim : ajudar) que so ajudantes da resposta imune. Tem um
adjuvante que o de Freund que bactria, gua e leo. Ento voc tem l : gua, olo e micobactrias.
Faz uma emulso e isso colocado junto com a protena que voc quer uma resposta imune mais eficaz.
Quando voc quiser, pode usar uma suspenso de hidrxido de alumnio. O que so eles (adjuvante de
Freund e hidrxido de alumnio) ? Eles fazem uma resposta imune mais prolongada, porque vai
ocorrer isso? Vai aumentar a liberao de citocinas, e durante muito mais tempo, vai ficar acontecendo
aquela resposta imune.
Eptopos
Eu desenhei pra vocs uma protena. Cada porozinha dessa protena pode ser um eptopo. Ento o
anticorpo liga-se ao eptopo, ele liga-se especificamente nesse pedacinho. Qualquer regio exposta de
uma protena pode ser considerada um eptopo. Qual que o tamanho? De 4 a 6 resduos de
aminocidos. Outra coisa, tem que ter sensibilidade de poder chegar. Muitas vezes, pode ocorrer
polivalncia, ou seja, resduos iguais. Os eptopos so reconhecidos (em princpio) pelos anticorpos,
mas poderia ser reconhecido pelo TCR tambm.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Acontece tambm a produo de neoantgenos. Por que? Se essa protena desnaturar, alguma coisa aqui
no meio, poderia servir de eptopo, mesmo no tendo a sensibilidade.
Uma coisa importante : quando vamos produzir uma vacina , precisamos de alguma coisa do patgeno
que possa estimular uma resposta imune. O que eu vou escolher? Eptopos imunodominantes. O que
seriam eles? Esto na parte exposta dos antgenos. No patgeno, quando voc tem a vacina, ele vai
tentar captar o que t exposto e no o que t desmontado. Ento, esses eptopos dominantes so aqueles
que esto por fora. Voc pode ter uma protenas diferentes que tem um eptopo igual, o anticorpo pode
fazer uma reao cruzada. Eles podem compartilhar eptopos no-idnticos, mas parecidos.
Haptenos
Vocs j devem ter ouvido falar que existem pessoas que so alrgicas penicilina, que uma molcula
pequenininha. E o que vai acontecer? Quando algumas pessoas recebem penicilina, essa penicilina se
acopla a uma protena carreadora, como uma albumina, e a partir da pode ser desenvolver uma resposta
imune. Ento, o hapteno sozinho no consegue fazer com que o organismo responda ele. So
molculas de baixo peso molecular, so pequenininhas. E se elas forem acopladas a uma molcula
carreadora, ela pode desencadear uma resposta imune. E ai, esses anticorpos so dirigidos contra a
protena carreadora ou contra a mistura da carreadora com a pequena, mas pode fazer uma resposta.
Existem pessoas que tem alergia nquel, e elas s podem usar ouro, platina. Quando elas colocam
pulseiras assim, ficam com o brao cheio de bolinhas. A resposta contra o nquel vai acontecer porque
ele acoplou com uma protena carreadora. Isso geneticamente determinado.
(tem uma pergunta e ela explica : o hapteno sozinho pode desencadear uma resposta depois de criar o
anticorpo contra ele. Ele primeiro tem a resposta imune , cria o anticorpo e este anticorpo capaz de
reagir com ele. O hapteno no consegue fazer sozinho a resposta imune, mas quando ele t com a
proteina carreadora, ele vai produzir anticorpo e este anticorpo pode reagir s com o hapteno).

IMUNOGLOBULINAS

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Susumu Tonegawa descobriu que os anticorpos so milhares e diferentes. Pensou que no era possvel
ter DNA (nos cromossomos humanos) para fazer tudo isso. Como acontecia de ter tanta protena sem
ter DNA suficiente para fazer? Ele descobriu que tem um quebra-cabea no DNA que era capaz de
produzir essas centenas de milhares de protenas diferentes. Descobriu , portanto, como os anticorpos
eram produzidos.
Os anticorpos podem ser chamados de imunoglobulinas. Por que ? numa eletroforese, elas vo
migrar como gama-globulinas, por causa disso so chamadas de imunoglobulinas.
O que so os anticorpos? No so s protenas. So molculas de glicoprotenas. So produzidas pelo
plasmcito (parte final do desenvolvimento do linfcito B) e ,claro , ele precisa de um imungeno. S
precisa entender, ningum vai querer saber de cor isso. Relembrando quem so os imungenos que
induzem a produo de anticorpos : protenas, carboidratos, lipdeos, cidos nuclicos. Lembram o que
eu falei antes da aula? Reagimos quase todas as molculas orgnicas. Como os anticorpos podem
reagir quase todas as molculas biolgicas, portanto, ou elas so imungenos ou elas so haptenos.
A estrutura das imunoglobulinas :

Esses domnios, de 100 aa mais ou menos , so comuns muitas protenas (ao TCR, molculas
apresentadoras, um monte de estruturas). Todos eles , no decorrer da evoluo dos seres vivos, foram
orginados a parte de um nico domnio.
Essa estrutura formada por 4 domnios chamada de cadeia pesada (em azul e vermelho) das
imunoglobulinas. Tem tambm uma cadeia leve, menorzinha. H uma regio varivel, onde vai ligar o
antgeno, a gente chama de Vh (varivel pesada). Na cadeia leve, Vl a parte varavel da cadeia leve e
a Cl a parte constante da cadeia leve. Isso tudo mantido junto atravs da ligao de sulfeto. Eu tenho
acoplado tambm outros glicdeos, lembrando que ele no apenas uma protena e sim uma
glicoprotena.
Existe uma regio chamada de dobradia , que faz ela se adaptar e se mexer bastante (a prof t falando
da parte hinge). Se adapta para poder ligar diferentes estruturas.
Ns dizemos que existe uma grande famlia de imunoglobulinas. A grande famlia tem o MHC , tem
TCR, tem vrias molculas receptoras de citocinas e tudo mais.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

O antgeno vai ligar em um lugar bem pequeninho na regio varivel (regies determinantes de
complementaridade). So trs regies determinantes de complementaridade, porque o antgeno e o
anticorpo se complementam. Essas regies so especficas. Qual for o antgeno, ele vai se ligar em
CDR1, CDR2 e CDR3.

Ns temos diferenas de isotipos (Fig 1), o que so elas? So diferenas na cadeia pesada , na parte
constante. Quais so os isotipos que eu posso ter na cadeia pesada? Eu posso ter um isotipo que a IgG
e eu posso ter um outro isotipo que a IgA , ou a IgM, ou IgD ,ou IgE. Essa diferena produz anticorpos
diferentes. Tem tambm a diferena alotpica (fig 2). Nessa parte constante, eu posso ter indivduos
com alelos diferentes (no muda o anticorpo, apenas produz uma diferena entre um indivduo e outro).

.
Agora, aquela diferena que d uma variedade imensa de anticorpos, a idiotpica. O que ocorre so
mudanas nas regies variveis (da cadeia leve e da cadeia pesada). Eu tenho diferenas que fazem com
que cada anticorpo seja diferente entre si, apesar de pertecerem mesma classe de anticorpo (fig.3).

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Eu tenho vrios classes de anticorpos :


- IgG
- IgA (normalmente dimrica)
-IgM (normalmente pentamria, possui 5 estruturas dessa. Quando ela t na membrana, monomrica).
- IgE ( mais comprida. A IgE que faz a alergia tem mais um domnio)
-IgD (fica ligada sempre na membrana, s para manter a estrutura do linfcito T)
Como que eu sei que IgG? Porque a cadeia pesada, ns chamamos de gama. Na IgA, a cadeia pesada

chamada
de
alfa.
Assim
por
diante,
como
na
figura.

Quem d o nome do isotipo a cadeia pesada.A cadeia pesada (, , , , ) diferente uma da outra
porque h uma sequncia diferente de aminocidos. S que a gama tem uma subdiviso. Eu tenho ,
portanto: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (so subclasses, subidiotipos). E segue-se a mesma lgica para alfa :
IgA1, Ig2. (tem que saber que existem as subdivises de IgG, ela disse que MUITO importante).

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Cadeia leve
Pode ser Capa () ou Lambda (). Cada pedao da cadeia leve codificada em um cromossomo. O
organismo tenta fazer a cadeia K, a primeira que ele tenta fazer. No deu K? Ele vai . Ento a maior
parte da cadeia leve K. E menor quantidade . O que vai acontecer se ocorrer um linfoma?
Desequilibra tuda isso a, fica apenas uma delas com mais de 90%. Ai voc sabe que tem alguma coisa
errada com os linfcitos que esto ali quando tem muita cadeia K ou .
IgA
A IgA vai ser produzida, tem a cadeia de juno e um componente secretor associado ela. A IgA
normalmente um dmero, mas pode ser um monmero tambm. O que vai acontecer ? A IgA vai ser
produzida, vai ter uma cadeia de juno (que vai juntar as duas), vai ter um componente secretor. Essa
IgA atravessa as clulas da mucosa e vai para o lmen celular. Essa IgA secretada. a principal
imunoglobulina nas mucosas, ela defende as mucosas. A IgA importantssima.
O

desenho

abaixo

serve

tanto

para

linfcito

quanto

para

linfcito

Ento, eu tenho uma clula primordial, um pr-linfcito, um pr-linfcito (ele comea a ter o anticorpo
formado na superfcie), depois eu tenho a clula com o anticorpo j formado na superfcie.Se eu tiver
falando de linfcito B, isso aqui vai acontecer na medula ssea. Se fosse linfcito T, aconteceria
no timo. Para formar essa estrutura, eu no preciso do antgeno!! Ele vai se formado na presena ou
ausncia de antgeno. Ele j vai ser formado para o futuro, para encontrar o antgeno. Nos linfcitos
maduros, vocs lembram que se for um antgeno prprio, ele no deve reagir com alta afinidade. Ele s
deve reagir com alta afinidade quando o antgeno estranho. T claro? Isso vai acontecer na periferia.
Quando ele encontrar um antgeno,ele vai se diferenciar em linfcitos B12. O linfcito B pode ser
efetor, ele comea a trabalhar muito e ele morre. Primeiro : quando ele estimulado, ele sofre uma
expanso clonal (ento eu vou ter muito linfcito sendo produzido). Se ele trabalhar demais, se ele
produzir demais anticorpo, ele morre. Algumas clulas no so estimuladas para produzir tanto
anticorpo, mas elas ficam com anticorpo acumulado na superfcie e ela ficam guardadinhas (clulas de
memria) . Na resposta secundria, como eu j falei, eu tenho uma resposta muito mais eficaz. Isso
acontece naturalmente, no necessariamente apenas com vacinas. Quando voc entra em contato com
um patgeno, voc vai criando clulas de memria, para que num prximo encontro com um patgeno
o organismo seja mais eficaz na respota imune.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

(O sistema imune de uma criana vai chegar ao nvel adulto com 7 anos).
Localizao cromossmica
A cadeia pesada codificada no cromossomo 14. A cadeia capa (K) codificada no cromossomo 2. A
cadeia Lambda codificada no cromossomo 22. Isso uma loucura : montar uma protena (que o
anticorpo) com pedaos diferentes, originados em diferentes partes de DNA , em diferentes
cromossomos.
Agora vamos imaginar como que a cadeia pesada produzida. A cadeia pesada formada por 4 pores
: a varivel, a de diversidade, a de juno e depois vem a parte constante.So pedacinhos diferentes.
Esse aqui o cromossomo 14, tem a parte para fazer a cadeia pesada.

O que vai acontecer nessa parte varivel ? Eu tenho pores do DNA que so muito diferentes. Vrias
pores. Diversidade : eu tambm tenho N pores de diversidade. Para juntar com a parte constante,
eu tenho mais uma poro de pedacinhos de cadeia J e depois vem a parte constante. No desenho t
simplifcado, mas existem as subdivises de gama e alfa.
O que vai acontecer na hora de formar um anticorpo? Vai pegar um pedacinho de V, um pedacinho de
D, um pedacinho do DNA de J. Vai comear a arrumar o DNA e ai escolhe uma parte constante. Isso
aqui tem que lembrar : VDJ + parte constante.
Agora, vamos ver a cadeia leve .

Ela tem uma parte varivel e uma parte de juno, ela no tem a parte da diversidade. Certo? A parte
constante s tem uma delas. Esse aqui seria o cromossomo 2 , se a constante capa (K). Seria
cromossomo 22, se constante Lambda. O cromossomo diferente. Ento , enquanto a cadeia pesada
formada por VDJ +cte , a cadeia leve formada por VJ+ct. A cadeia de diversidade aumenta a
probabilidade de ter mais anticorpos diferentes. T? Ento, vrias sequncias codificadoras ou

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Imunologia, Data: 19/02/2016

segmentos gnicos (pedacinhos de DNA), vai acontecer o rearranjo desses segmentos ( recombinao
somtica). Isso vai resultar em diferentes combinaes, anticorpos, que vo ser secretados pelos
linfcitos B. UMA COISA IMPORTANTE : o linfcito B sempre tem na superfcie anticorpos, seno
ele morre.
Ela falou vrias vezes para lembrar que :
Cadeia pesada : VDJ + cte
Cadeia leve : VJ + cte ( K ou )
60% das cadeias do nosso corpo so K. 40% so . Significa que quando no deu certo aqui (K), passou
para a segunda alternativa (). Primeiro tenta fazer K, quando no da certo, faz . Se isso inverter,
porque tem alguma coisa errada no indivduo, principalmente leucemia e linfomas.
Como que eles vo fazer para juntar os pedacinhos? Pra eu juntar o V3 com o D2 com o J1, tem que
sair todos os outros pedaos. Ele tem que ser excisado. O DNA tem umas regies que vo se ligar com
outras e cortar. Esse pedao que no interessa sai.

O que vamos ter aqui? Genes ativadores da recombinao. Que so Rag1 e Rag2. Esses genes vo atuar
para fazer uma eliminao daquele pedao, fazem com que essas alas aconteam e sejam eliminadas.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

A primeira coisa rearranjar o DNA, o Rag1 e o Rag2 vo chegar cortando as partes que no servem e
organizando os pedacinhos. Ai vai ter o DNA rearranjado. Depois eu tenho a transcrio do RNA e o
RNAm. Aqui, eu tenho o polipeptdeo depois da transcrio. Depois disso, eu vou ter que reacoplar
algumas estruturas glicdicas, porque o anticorpo glicoproteico. Essa bolinha pretinha um glicdeo.
T feita a cadeia pesada. Na cadeia leve, acontece a mesma coisa (sem a parte de diversidade). Agora
imaginem que o cromossomo veio da cadeia pesada e o outro veio da cadeia leve.
Nossa molcula t formada, certo? ento a recombinao desses genes, que foi o que eu mostrei, no
depende de antgenos. No precisa do antgeno para acontecer. Ento o DNA da linhagem germinativa
vai sofrer uma recombinao (VDJ se for cadeia pesada ou sem o D se for cadeia leve). Eu preciso de
enzimas, uma delas a tirosina quinase do linfcito B, outros so os Rag1 e Rag2 e ainda , como ta
acontecendo l na medula ssea, as clulas do estroma que produzer a interleucina-7 (fundamental para
o amadurecimento do linfcito B, a clula B tem que se encostar na clula do estroma e a tirosina
quinase vai ajudar nisso).
Vai ter uma seleo positiva e uma negativa. A positiva formar anticorpos perfeitos,anticorpos que
reconhecem alguma coisa. T formando a cadeia pesada l na medula ssea, ela t com defeito? No
vai formar. Ela no vai sair da MO. uma seleo positiva, tem que ser funcional. A cadeia pesada foi
produzida, agora faz uma cadeia K, no funciona, faz uma Lambda, no funciona? No vai servir para
nada. Imagina quanto o nosso organismo tem que trabalhar para formar tudo isso. Tem muito anticorpo.
A excluso allica porque temos dois cromossomos 14, mas somente um deles vai produzir o
anticorpo. Se um produz, o outro no.
Resposta de uma pergunta : ns j temos alguns anticorpos prontos para coisas que nem entramos em
contato, para algo que vai sofrer mutao.
Cada linfcito B produz imunoglobulina de uma nica especificidade antignica que determinada pela
natureza dos rearranjos VJ (cadeia leve) e VDJ (cadeia pesada).
(o linfcito B precisa se ligar ao estroma para completar a maturao, a tirosina quinase ajuda a realizar
a ligao, chega a interleucina-7 para auxiliar no processo de amadurecimento. Isso tudo sem antgeno,
na medula ssea no vai ter o antgeno)
(Outra pergunta : Eu tenho um linfcito B e ele tem os anticorpos na superfcie. Esses anticorpos so
todos iguais. Ele vai reconhecer alguma coisa no patgeno, por exemplo, e ele vai internalizar. Depois
que ele internaliza , ele vai comear a secretar o anticorpo, certo? Se ele no tiver o auxlio do linfcito
T, ele s faz IgM. Esse linfcito B pode ser estimulado pelo T, a ele comea a produzir outra classe de
anticorpo , ele comea a produzir IgA, IgG..s que ele continua produzindo imunoglobulinas com uma
nica especificidade antignica. S reconhece um tipo de eptopo, no interessa a classe de Ig. Para
reconhecer, no importa se A, G, M ,E .)
O anticorpo tem uma parte muito pequena na parte interna da clula para passar a informao para o
DNA. Ento , h outras molculas (, , 19, 21. . ) que passam informao para o ncleo, ajudam
o anticorpo. Isso tudo o conjunto que vai formar o receptor do linfcito B. O receptor no s o
anticorpo! Essas molculas acessrias servem para levar a informao at o ncleo.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Uma coisa importante : os linfcitos B virgens, que ainda no encontraram o antgeno, eles j vieram
da medula ssea com dois anticorpos na superfcie. Eles anticorpo com cadeia pesada e anticorpo
com cadeia pesada . A parte que reconhece o antgeno a mesma nas duas! Eles tem a mesma
especificidade antignica. O linfcito B no encontrou o antgeno ainda, ele tem cadeia e a cadeia
. Ento, ele vai ter na membrana IgM e IgD. Mas , tanto a IgM quanto a IgD, a parte que reconhece o
antgeno igualzinha. So muitos anticorpos na superfcie.
Ento eu tenho o linfcito B que estava maturando, tenho a tirosina quinase que vai fazer com que seja
maturado esse receptor (que no s o receptor, porque tem as molculas acessrias para poder passar
as informaes para o ncleo), tenho o Rag1 e o Rag2 (que so genes ativadores da recombinao).
Troca de classe ou mudana de isotipo
Como que ele (linfcito B) expressa os dois tipos de cadeia? VDJ + OU VDJ +. Como que ele
vai trocar a classe? Quando no tinha a presena do linfcito T, ele s fazia IgM. Agora que tem o T,
ele comea a produzir IgG, IgA, IgE. Por que? O linfcito B pode trocar de classe ou isotipo e produzir
um anticorpo de classe diferente, mantendo a mesma especificidade gnica.
O T vai conversar com o B atravs de ligantes, que vamos chamar de CD40. O linfcito T tem um
ligante do CD40, o linfcito B tem o CD40. Tem enzimas e citocinas tambm. O que vai acontecer?
Dependendo do patgeno,vai fazer IgG, IgE, IgA. T claro? Quando o T conversa com o B pelo
telefone CD40, eles vo colocar e estimula a troca de classe.
Como que eu posso ter tanto anticorpo diferente?
- os segmentos VDJ so mltiplos
- juno combinatria V-D-J ou V-J
- Uma coisa interessante : existem regies no codificadoras do DNA, alguns nucleotdeos de regies
no-codificadoras entram para fazer o anticorpo.
- A adio de nucleotdeos N pra aumentar a variabilidade
- depois que o anticorpo reconhece o antgeno, ele pode ficar melhor para reconhecer aquele antgeno.
Ele vai mudar o DNA. Vocs viram que somtica aquela recombinao que acontece no linfcito B.
S que agora, o linfcito B j reconheceu o antgeno, o que vai acontecer com esse linfcito? Ele vai

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Imunologia, Data: 19/02/2016

comear a ter mudana , alterao , mutao para ficar melhor ainda. O que vai acontecer? Ele liga com
mais afinidade ao antgeno (Hipermutao somtica = maturao da afinidade)
- associao das cadeias leves e pesadas
Essa diversidade de anticorpos, que reconhece tudo, inclusive o que nem tem ainda.
Diversificao dos anticorpos
Os anticorpos secretados so produzidos por um padro alternativo de processamento de RNA da cadeia
pesada. Essas regies V (varivel), so posteriormente diversificadas depois que encontram o antgeno
por hipermutao somtica.
Papel de cada Ig

Quem ativa o complemento (vermelho) ? IgG1, IgG2, IgG3 e IgM. Mas qual a melhor? IgM. E as
outras importantes? IgG1 e IgG3.
Quem atravessa a placenta (azul )? IgG.
Quem que ta presente na membrana de linfcito B que saiu da medula ? IgM e IgD.
Quem que liga em fagcito? Olha, eu tenho um patgeno .O anticorpo liga e o fagcito vai terminar
o trabalho, o fagcito vai reconhecer a parte Fc. O fagcito de quem reconhece o anticorpo? IgG.
Quem que atravessa a mucosa? IgA e IgM.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Quem que induz o mastcito degranular ? IgE (presente nas alergias).


Esse indivduo que t no quadro, ele tem uma alergia quando chega a primavera (presena de plen). O
plen vai ser reconhecido por um macrfago, uma clula apresentadora, um APC, vai estimular o
linfcito B , esse linfcito B vai produzir um anticorpo bem comprido (que foi estimulado pelo linfcito
T) : IgE. Essa IgE vem e liga em mastcito e basfilo. O que tem no mastcito e basfilo? Tem um
receptor para a poro Fc, granulos de histamina, pode produzir prostaglandinas, leucotrienos. Quando
ele encontrar de novo, o mesmo gro de plen, ele j chega direto, encosta, faz uma ligao cruzada e
degranula. A vescula encosta na membrana e libera histamina. Depois vem prostaglandina e
leucotrienos. timo. Isso alergia.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

AULA 04 LOXOSCELISMO
Professor Ida

Hoje ns vamos falar sobre loxoscelismo ou acidente com aranha marrom. um assunto extremamente
importante porque Curitiba considerada a capital do pas com maior nmero de acidentes loxosclicos.
No fcil fazer o diagnstico de loxoscelismo e um evento de notificao obrigatria.
Mais especificadamente, o loxoscelismo o acidente causado pela aranha marrom Loxosceles
intermedia. No a nica espcie. Temos a Loxosceles gaucho, Loxosceles laeta, Loxosceles reclusa.
Na Amrica do Sul predomina a L. intermedia, a L. laeta e a L. gaucho.
Vocs precisam saber que nao existe um mtodo de diagnstico laboratorial. O que tem mtodo
clnico apenas. Ele feito conversando com o paciente e olhando pra leso.
O acidente com a aranha marrom tem duas formas:

Cutnea: essa efetivamente considerada o acidente. No uma doena, um sintoma


localizado (a dermo necrose) no local da picada. Pode haver algum sintoma sistmico devido a
toxicidade do veneno, como boca seca, dor na nuca, enjo, labilidade emocional. Esses
sintomas sistmicos variam de pessoa para pessoa mas todos os casos evoluiro para a dermo
necrose (demora um certo tempo para ocorrer a dermo necrose). Esse o tipo menos grave.

Viscero-cutnea: esse um caso grave de acidente. Existe a picada mas o veneno vai ter uma
ao degenerativa no parnquima das vsceras. A pessoa pode ter insuficincia renal,
insuficincia heptica, glomerulo nefrite ou at mesmo uma hemlise sbita. E tudo isso pode
culminar em uma falncia mltipla. Quando ocorre uma hemlise sbita o organismo tenta
compensar com uma coagulao vascular disseminada, bloqueando o fluxo e causando a
falncia sbita. to violento esse tipo que muitas vezes nem ocorre o desenvolvimento da
dermo necrose, a pessoa morre antes.

A viscero-cutnea no uma evoluo da cutnea. Depende da espcie da aranha que picou, em geral
a L. laeta que causa a viscero-cutnea, depende do estado geral do paciente, da quantidade de veneno.
So muitas variveis.
Uma caracterstica muito importante que a picada da aranha marrom no di. A consequncia
que a pessoa no sente, ou seja, no percebe. Ele s percebe com a evoluo da leso.
O VENENO
O veneno tem esses seguintes compostos:

Hialuronidase: a enzima responsvel pela ao gravitacional do veneno. Ento quando as


pessoas so picadas, por exemplo, na coxa, vai ocorrer uma ao gravitacional mais para baixo,
o veneno vai descendo. O que tem que fazer uma elevao do membro para evitar que a reao
inflamatria tenha uma ao gravitacional.
Esfingomielinase: responsvel pela agregao plaquetria, tem uma ao hemoltica, ou seja,
hemlise.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Metaloproteinase: age sobre fibrinognio e fibrina.


Metaloproteinase gelatinoltica: provavelmente est associada com os efeitos hemorrgicos e
com a dermo necrose.

Um resumo da ao do veneno seria: dermo necrose no local da picada alm de efeitos sistmicos como
a coagulao, agregao e ao hemoltica.
A LESO
A leso caracterizada por uma nica bolha, esta bolha podendo ou no ser hemorrgica (cuidar para
no confundir com herpes a qual se manifesta atravs de vrias bolhas e tambm no confundir com
bolhas de contedo seroso pois isso indica uma infeco) e aqueles sintomas clssicos de uma reao
inflamatria: dor, calor, rubor e edema. Dentre esses aspectos o que mais podemos notar o eritema
(rubor) devido a vasodilatao dos capilares. Quando j temos um ponto de necrose comeando no
tem como se confundir. Podemos ver a ao gravitacional tambm em alguns casos (como se fosse
uma mancha vermelha escorrendo para baixo da leso).
Com uma lupa possvel visualizar o sinal da quelcera da aranha. A pessoa descreve a dor como se
fosse uma dor em queimao, como se tivesse colocado um cigarro no local da picada.
SINTOMAS
Como o diagnstico clnico temos que dar muita importncia para a anamnese e para a leso. Ento a
pessoa vai descrever a dor em queimao. Tem equimose no local da leso devido a falta de
oxigenao. o comeo da necrose. Tocando a leso voc vai sentir a endurao. Vai ter edema, algo
bem comum pois temos reao inflamatria. Pode ter tambm prurido. A bolha hemorrgica bem
caracterstica, eritema, necrose, ao gravitacional. O mais dificil de conseguir identificar a placa
marmria, que uma placa branca presente ali na leso.
Lembre-se de perguntar o que a pessoa fez no dia ou no dia anterior. Ela pode, por exemplo, relatar que
foi limpar o soto da casa dela.
O tempo presumido o tempo decorrido entre o acidente e a busca da ajuda mdica que quando ela
comea a perceber os sintomas. Nunca da pra saber exatamente quando foi a picada. Mas importante
estimar esse tempo para saber a gravidade da leso, o desenvolvimento da necrose, para estabelecer o
tratamento. O soro loxosclico vai funcionar em at 48hrs aps o acidente. Depois disso no adianta
mais pois o veneno j se fixou.
Em geral a picada ocorre na coxa, perna, rosto, brao, antebrao, tronco. Pode ocorrer em qualquer
lugar na verdade, mas tem lugares mais caractersticos e nos quais os sintomas iro se desenvolver mais
rapidamente, que so esses que eu citei.
evidente que pelo veneno ser um toxina o sistema imunolgico vai agir. evidente que como no
tem vacina pra isso e no da tempo de formar anti-corpos o nosso sistema complemento o primeiro
que vem. E ele tambm faz citlise, ento ele faz lise de clulas e hemcias, lise de tecido. Tudo isso
contribui para a dermo necrose.

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TRATAMENTO
Tratamentos inespecficos
O tratamento feito a partir da corticoterapia com a Prednisona, 40mg duas vezes ao dia por 5 dias. A
Prednisona um potente antiinflamatrio. Para paciente que no podem utilizar Prednisona utiliza-se
Dapsona.
Para pacientes que reclamam de dor pode ser feito uma analgesia. Para os pacientes que manifestam
uma reao alrgica (rash cutneo, coceira) dado um anti-histaminico.
A pessoa tem que ficar em repouso para evitar a ao gravitacional. Alm disso recomenda-se o
afastamento do calor pois isso potencializa a ao inflamatria devido ao maior aporte sanguneo.
Alm disso deve-se elevar o membro em que ocorreu a ferida.
Se tem suspeita de que a leso vai infecionar pode ser utilizado um antibitico profiltixo. Se no, no
h necessidade.
A ferida no pode abrir, pois se abrir vai infectar. Para isso, feito uma assepsia com compressas de
ch de camomila gelado ou em temperatura ambiente. Isso alivia a reao inflamatria e limpa a ferida.
O tratamento cirurgico e cirurgia plstica ocorre apenas em casos que a necrose se estendeu demais.
Alm disso tem que ser feito uma hidratao, a pessoa tem que ingerir muito lquido para fazer bastante
xixi e evitar insuficincia renal pois o veneno pode ficar retido ali no rim. Dilise apenas em casos
extremos e para previnir a insuficincia.
O paciente deve ser observado por 3 meses e ele deve comparecer no mdico a cada 15 dias para analisar
a evoluo do tratamento.
Tratamento especfico
Existe um soro heterlogo anti-loxosceles com anticorpos produzido em cavalos. Nesse caso
especfico ns temos um soro anti-loxosceles especifico para acidentes com aranhas Loxoceles que
engloba o veneno para a L. intermedis, L. laeta e L. gaucho. E como ocorre a produo do soro? Os
cavalos recebem muitas doses do veneno dessas aranhas em um intervalo de 1 semana por vrias
semanas e depois se faz uma sangria deles para ver se eles produziram os anti-corpos. Por ser produzido
em cavalos o risco de uma reao adversa relativamente grande. Mas extremamente eficaz. Temos
que considerar o tempo em que o paciente procura ajuda mdica. Passando de 48hrs j no adianta
mais usar o soro. Os mdicos tem certo receio de utilizar esse soro e introduzir protenas estranhas no
corpo do paciente pois isso pode causar uma reao alrgica. O soro deve ser injetado por infuso lenta
e com os sinais vitais sendo checados.
(Ficou bem confuso o que ela falou nessa parte mas parece que ela disse que o soro apenas para
evitar a dermo necroso, no da pra tratar apenas com soro, tem que utilizar os outros tratamentos).

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AULA 05 SISTEMA COMPLEMENTO


Professor: Fernando Bortolozzi
Bibliografia recomendada: Roitt, Ivan M. Fundamentos de Imunologia. No ler pelo Abbas.
CASO CLNICO
Dhyemyllin, 8 anos, foi levada ao PA numa glida tarde de quarta-feira. A me da menor, Khemyllin
Carla, relata que nos ltimos dias a urina da criana est mais presa, mais difcil de sair. Situao,
que, numa criana, um pouco incomum. Negava febre, o que poderia descartar a possibilidade de uma
infeco no trato urinrio, negava tosse, coriza, disria, urgncia miccional. A menor era isenta de
comorbidades e no usava medicao de uso contnuo.
Ao exame fsico, a criana estava com edema, o que incomum em crianas, hipertenso, que, embora
seja cada vez mais prevalente devido s mudanas nutricionais recentes, ainda no cotidiana. A criana
estava febril, no havia mudanas na asculta cardaca, pulmonar.
No exame de urina, houve a presena de hemcias dismrficas. Esse processo caracteriza sndrome
nefrtica, quando voc tem uma hemcia que, ao passar pelo tbulo, deforma-se. Ento nesse momento
a me da menor, Khemyllin, recordou-se que a criana teve, h duas semanas, uma infeco de pele,
que pode deflagrar um momento imunolgico. Na ocasio, no houve administrao de antibitico pois
se acreditava que no havia necessidade. Foram realizados exames laboratoriais:

Protena C reativa: uma protena de fase aguda da inflamao. Quando aumentada, deve-se
suspeitar de algum processo inflamatrio, infeccioso. Est aumentada na criana;
ASLO: um anticorpo associado a algumas protenas de uma bactria chamada Streptococcus
pyogenes. Est positivo. Isso significa que esse paciente teve contato com Streptococcus
pyogenes nos ltimos seis meses;
Algumas mucoprotenas elevadas;
E, o que fundamental para voc chegar ao diagnstico a medio do complemento.
C3 reduzido
C4 normal
CH50 muito reduzido

Essas protenas sero destrinchadas ao longo da aula.


INTRODUO
O que o sistema complemento? O sistema complemento uma famlia de protenas plasmticas,
composta por mais de 20 protenas, que circulam em nosso sangue na forma inativa. Em bioqumica
bsica, sabemos que a denominao dada a esse tipo de protena inativa zimognio, que algum
momento pode ser ativado.
Quem produz o complemento? Principalmente os hepatcitos, os MNMs, ou seja, os moncitos
circulantes que possuem ncleo no lobulado e alguns tipos de clulas epiteliais.
Por que esse nome complemento? Porque alguma coisa que ir complementar a resposta imune. Mas
se pra complementar alguma coisa, os grandes braos da imunologia tem que estar claros.

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RECAPITULAO DE CONCEITOS
Se a imunologia pudesse ser fragmentada em dois pedestais, dividiramos em dois tipos:
Imunidade Inata
A imunidade inata aquela com a qual nascemos. fundamental. No possui memria. No possui
poder discriminatrio apropriado, ou seja, se eu estiver frente a um vrus ou uma Acinetobacter, no h
diferenciao. No se discrimina um agente de outro. Exerce um papel fundamental at a resposta
adaptativa ser colocada em ao. Tendo isso em mente, pode-se j pensar: qual imunodeficincia mais
grave: na resposta adaptativa ou na inata? claro que na inata. Infinitamente mais grave, fazendo com
que o paciente venha a bito com 10 anos de idade.
Inclui barreiras epiteliais, fagcitos, clulas dendrticas, o complemento e clulas NK. Est sempre
presente em indivduos saudveis, e filogeneticamente mais antiga.
Imunidade adquirida
Toda vez que pensamos em resposta adquirida o que vem na nossa mente? A formulao de anticorpos,
o que no errado... Mas importante lembrar que a resposta imune adquirida dividida em duas
formas:

Resposta imune adquirida celular: quando falamos em celular, temos a participao de


linfcitos T, de macrfagos e citocinas.
Resposta imune humoral: essa sim envolve a participao de linfcitos B, que se desenvolvem
em plasmcitos e fabricam anticorpos.

O que h em comum nessas respostas imune adaptativas? Exatamente aquilo que no h na resposta
imune inata, ou seja, poder discriminatrio, MHC, apresentao de antgenos.

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Imunoglobulinas ou anticorpos
So molculas responsveis pela marcao (opsonizao) ou neutralizao de antgenos. Sinaliza para
macrfagos e tambm pode ser capaz de ATIVAR O COMPLEMENTO. Um anticorpo como um
adaptador flexvel.No possuem capacidade de, sozinhos, eliminarem um agente agressor. So
compostos por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. So compostos por uma poro constante Fc
e uma poro varivel Fab. A poro onde os antgenos se ligam extremamente varivel.

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A diferena entre os tipos de imunoglobulina se d por suas cadeias pesadas. importante lembrar que
a IgA possui dois subtipos e a IgG possui 4 subtipos.

De todas as imunoglobulinas, algumas possui a caracterstica de ativar o complemento. So elas, por


ordem de maior ativao:
1) IgM
2) IgG1
3) IgG3
Contudo, importante lembrar que essas imunoglobulinas sem estarem ligadas a antgenos no ativam
o complemento.

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VIAS DO COMPLEMENTO
O sistema complemento possui trs vias: via
clssica, via das lectinas e via alternativa ou da
properdina. A explicao se iniciar pela via
clssica, que, embora tenha sido a primeira via
descoberta, mais nova filogeneticamente que a
via das lectinas.
VIA CLSSICA
desencadeada depois que anticorpos se ligam a
microrganismos ou a outros antgenos, sendo,
portanto, um componente da imunidade
adquirida. Fazem parte dessa imunidade os
zimognios C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9.
Esses zimognios so compostos por subunidades
que do seu nome completo. A subunidade maior
a subunidade b, e a menor a subunidade a. C1
uma molcula com vrias cadeias: q, r, s.

C vem de complemento, e os nmeros so dados


de acordo com a ordem que as protenas foram descobertas.
C1 - composto por subunidades q, dois r e dois s.
C4 - possui subunidades a e b
C2 - possui subunidades a e b
C3 - possui subunidades a e b. Obs. Quando C3 clivado, alm se liberar subunidades a e b, libera C3d,
para o qual os linfcitos B possuem receptores, e onde exerce funo de estimular a produo de
anticorpos
C5 - possui subunidades a e b
Esses zimognios, conforme circulam na sua forma inativa, esto em formato de dmero. Passam a
forma ativa quando liberam a subunidade a, e assim o complemento possui duas fases.

Fases do complemento

Imunoadererncia: a fase que se liga ao antgeno.


Fluida: a fase que vai para a corrente sangunea. Pode ter funes de ativao de mastcitos,
induo do metabolismo do cido aracdnico, recrutamento e ativao de fagcitos.

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Mecanismo
Vamos
supor
que
h
uma
Acinetobacter,
organismo
muito
patognico. Frente a esse patgeno, a
resposta imune adquirida foi ativada e
um anticorpo especfico opsonizou esse
antgeno por meio de sua frao Fab.
Dependendo do tipo de anticorpo o
complemento pode ser ativado, como j
dito. Em primeiro lugar, a IgM, em
segundo lugar a IgG subtipo 3 e em
terceiro lugar a IgG do subtipo 1.
Ento, ocorreu essa opsonizao e o
complemento ser ativado, em cascata.
O C1, atravs de sua subunidade q,
agrega-se superfcie, ao passo que
suas subunidade r e s exercero o papel de continuar a cascata. Ento uma vez que o C1 est ativado,
cliva o C4. A funo do C1 basicamente enzimtica. Ento a subunidade b do C4 se adere ao antgeno
(fase de imunoaderncia) e a subunidade a passa para a fase fluida. Quando C4b se adere, ele cliva a
prxima molcula, o C2. Novamente, a subunidade b se adere a membrana e o C2a passa para a fase
fluida. A prxima molcula a de C3. Essa a molcula mais importante do complemento, um divisor
de guas, pois no importa a via do complemento, h a presena dessa molcula.
Quando se tem o C4b mais o C2b aderidos ao antgeno, forma-se um complexo chamado de
convertase de C3, que cliva a molcula em C3b, que se adere, e C3a, que passa para a fase fluida. A
segunda molcula mais importante o C5, pois a partir dele se inicia o complexo de ataque
membrana (MAC). De C1 a C3b tm-se a chamada fase enzimtica. Quando se tem o C2b
+C4b+C3b, h a clivagem do C5, e esse complexo chamado de convertase de C5. O C5b se deposita
no antgeno e o C5a vai para a fase fluida. O C5b chama a molcula de C6, que se deposita. A
molcula de C6 atrai C7, que j perfura em certo grau a membrana. C5b+C6+C7 chamam C8, que
atrai vrios C9. O C9 ser ativado em vrias molculas que formam uma rosca molecular que visa
explodir o alvo atravs de mecanismos osmticos.

Esquematicamente:

O passo a passo

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1) Em um patgeno, h vrios stios antignicos, ou seja, locais onde o anticorpo pode se ligar. J
foi dito que para ativar-se o complemento os anticorpos precisam ser especficos. A principal
qual mesmo? IgM, depois IgG3 e IgG1. Algumas literaturas j trazem que a IgG2
eventualmente pode ativar o complemento.
1.1Para IgG ativar o
complemento, necessrio que
haja duas molculas de IgG bem
prximas uma da outra. Primeira
situao: voc tem IgG ligado
aos antgenos de superfcie. A
voc tem ligao um pouco
fraca, pois no h dois pontos de
opsonizao e, portanto, pouco
provvel que, dessa maneira, se
ative o complemento (a). Numa
situao com dois stios de
ligao, uito mais provvel que
se ative o complemento (b).
1.2A IgM sozinha
capaz
de
deflagrar
o
complemento. Ela se liga de
forma plana, a vrios stios (c).
Assim, ela possui maior poder de
ativar
o
complemento
exatamente porque abre mais stios.
Lembrando que a poro Fc deve estar ligada. H ento, possibilidade de ativao do
complemento.
2) Entra C1 - Estrutura de c1. Ilustrada abaixo, est a estrutura de C1, que possui essa estrutura
semelhante a um espanador, com cabeas moleculares. Quando esse espanador molecular
ganha essas estruturas que parecem alteres de academia, as cadeias r e s, temos um sistema
ativador da prxima fase. Esse grande complexo chamados de complexo C1 intacto, isso ,
aquele que ainda no foi ativado. Abaixo temos, tambm, uma eletromicrografia desse
complexo, provando sua existncia. As cabeas polares da cadeia q reconhecem alteraes na
poro Fc. O complexo se liga, e quando ele percebe uma alterao... Opa, tem aqui uma
imunoglobulina, tem alguma coisa diferente que representa ameaa, pode me matar, ento
vamos ativar C1q.

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3) Chega C4. Com o poder enzimtico de C1, C4 se quebra e C4b se deposita.


4) Quando C4b se deposita, C2 clivado e C2b se deposita.Vimos anteriormente que a subunidade
a a subunidade menor, ao passo que a subunidade b maior. O C2 exceo. Antes se dizia
que a subunidade a se depositava, mas para fins de facilitar os estudos trocou-se o nome das
subunidades. Em literatura atual, portanto, espera-se que quem se deposita sempre a frao b.
Quando se tem C4b e C2b, qual o complexo que se forma? A convertase de C3.
5) C3 clivado em suas subunidades. Como sempre, a subunidade b se deposita e a subunidade a
vai para a fase fluida. Agora voc tem C4b, C2b e C3b, a convertase de C5.
6) C5 clivado. C5b se liga, C5a vai para a fase fluida. C5 ligado chama C6.
7) C6 ligado chama C7.
8) C5b-C6-C7 chamada C8, que estabiliza o complexo e convida vrias molculas de c9 para fazer
uma rosca molecular, como um megazord
molecular.
9) Por fim, a lise do alvo.
Para algumas espcies em especfico, se o
complexo de ataque membrana (MAC) estiver
defeituoso, haver grande estrago para o corpo.
So as bactrias do gnero Neisseria. Quem so
as principais representantes do gnero Neisseria?
A Neisseria gonorrhoeae e a Neisseria
meningitidis, que uma das bactrias que pode
causar meningite. Quem no possui esse sistema
bem feito vai ter problemas meningoenceflicos.
Vamos dar procedncia s perguntas agora:
Pergunta: Eu no entendi o que vai acontecer
quanto voc tem a Neisseria gonorrhoeae...?
Se o promotor do teu gene do C6 no funciona
direito, voc tem um problema quantitativo do
c6. Teu promotor no consegue transcrever muito
RNAm para essa protena, o que pode ocasionar
uma infeco mais sria para meningococo, por exemplo. Ento so defeitos genticos.
Pergunta: Quando a convertase de C3 ativada, o C1 no vai embora? Ele vai pra onde?
Eu coloquei que ele se liga para facilitar, mas na realidade o C1 tem apenas funo enzimtica, ele no
chega a se depositar. Quem deposita a partir de C4.
Pergunta: Por que esse defeito particularmente mais grave quando se trata do gnero Neisseria?

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Porque vocs vo ver que Neisseria um diplococo. Todo diplococo encapsulado, alm da camada
de peptidoglicano, enfim, a parede celular, h uma cpsula. Os organismos encapsulados s so
eliminados via anticorpos, os fagcitos, sem essa ajuda, no conseguem exercer seu papel. Mas nessas
situaes o sistema complemento tambm muito ativado, para lesionar essas bactrias. Resposta inata
pra Neisseria no adianta nada, ento necessrio o papel da resposta adaptativa.
Pergunta: Mas por que o anticorpo nessa situao especfica no opsoniza para a fagocitose e sim ativa
o complemento?
Depende. Podem acontecer as duas coisas. A IgM no reconhecida pelo macrfago, apenas a IgG
reconhecida por ele.
Pergunta: Eu no entendi por que o IgM mais eficaz para ativar o complemento.
A IgM abre mais stios de ativao. Ela um pentmero, se ligando em maior escala.
Outra coisa. A clula no est sendo atacada de uma vez s, por um nico sistema MAC. Ela est sendo
metralhada. Nessa eletromicrografia, isso fica bem claro:

FUNES EFETORAS
Quais as trs funes efetoras do sistema complemento?

Primeira funo: formao do MAC e eliminao de algum agente que possa representar uma
ameaa.

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Segunda funo: Inflamao. Ou seja, existem maneiras do complemento de desencadear a


inflamao. O complemento exerce essa funo quimiotxica lanando a fase fluida no sangue.
Temos que pensar que o complemento ir, ento, amplificar a resposta inflamatria, aumentando o
recrutamento e ativao de leuccitos e destruio dos micrbios pelos leuccitos.

Quais so as molculas de fase fluida (anafilotoxinas) que mais possuem mais poder de amplificao?
Primeiro, a C5a, depois, C3a e, ento C4a. C2a tem poder muito pequeno se comparada com as outras
molculas de fase fluida.

Essas molculas da fase fluida so chamadas de anafilotoxinas por qu? Elas atuam por meio de 4
mecanismos para aumentar a inflamao:
1) Ativao de mastcitos: os mastcitos so clulas importantes na hipersensibilidade tipo I. So
clulas ricas em grnulos de histamina e heparina e so ativados, na resposta alrgica, por meio
da IgE. Porm, existem outros mecanismos de se ativar os mastcitos. Por exemplo, eles tm
receptores para essas anafilotoxinas. Vale lembrar que no existe inflamao sem
vasodilatao, pois, sem essa, no se quebra a tenso de cisalhamento do vaso e as clulas no
conseguem rolar pelo leito vascular. Ento fundamental para que se haja recrutamento
leucocitrio que o mastcito seja recrutado. Ocorre uma cascata de IP3 para mandar os agentes
vasoativos para o meio extracelular.
2) Induo do metabolismo do cido aracdnico: por intermdio do trifosfato de inositol, h
abertura do retculo endoplasmtico, que lana clcio no citoplasma. Esse clcio ativa a
fosfolipase A2, que faz o cido aracdnico ser ativado. Demora mais do que a resposta pela
histamina.
3) Recrutamento de fagcitos circulantes: relembrando a inflamao aguda: as clulas esto
circulando at que um fagcito encontra um antgeno e lana quimiocinas que ativam integrinas
de membrana, e essas integrinas, uma vez ativadas, permitem a diapedese. Com a ligao de
C3a e C5a haver cascata de IP3 e no final tambm h ativao de integrinas de membrana. Ou
seja: C5a e C3a tem a mesma ao das quimiocinas. Ao quimiocina-like. Ou seja, os fagcitos
tambm tm receptores para essas anafilotoxinas. O endotlio tambm pode ser ativado,
expressando I-CAM e V-CAM, que so os receptores de integrinas.

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4) Ativao dos fagcitos: os fatores do complemento podem se ligar nos fagcitos e realizar uma
exploso oxidativa no interior dessas clulas.
Essas molculas so chamadas de anafilotoxinas pois em experimentos com camundongos, em
que se injetou essa fase fluida houve reao de hipersensibilidade do tipo I, chamada
hipersensibilidade anafiltica. Obs. Outra forma de ativao dos fagcitos atravs do C3b,
que tem um stio de reconhecimento de fagcito, possuindo uma funo de opsonina.
Neutrfilos, macrfagos, clulas de Kupffler e MMNs, no geral, tm receptores para C3b.
Essas funes podem ser resumidas em trs:

Opsonizao, que ocorre via C3b.


Lise, via MAC.
Potencializar a resposta inflamatria, principalmente atravs da quimiotaxia de fagcitos.

INFLAMAO COMO FATOR DESENCADEADOR DO COMPLEMENTO


A recproca verdadeira? A inflamao pode recrutar o complemento? Sim! Na cascata da inflamao
ativada tambm a cascata das cininas. Isso aqui s um pedao dessa cascata. Ali est o fator XII.
Esse fator participa da cascata da coagulao in vivo? No, s em laboratrio. Ento o fator XII, quando
ativado em fator XIIa, tem o poder de ativar a cascata das cininas. H um zimognio chamado de prcalicrena, que ativado pelo fator XIIa, tornando-se calicrena. A calicrena ativa outra cascata, a
cascata da plasmina.

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A calicrena faz com que o plasminognio se torne plasmina. Essa plasmina, quando est em altos
ttulos, quebra o C3. Quebrou-se C3, inicia-se o complemento. No essa a nica maneira. A prpria
calicrena consegue clivar C5, ativando o complemento.
ASSOCIAO COM PATOLOGIA
Uma vez que haja um vrus. Vamos imaginar que um
hepatcito foi invadido por um vrus da hepatite B. Esse
um organismo intracelular, ou seja, no pode ser
opsonizado diretamente. Assim sendo, como o sistema
imune faz para eliminar esse patgeno? Essa clula alvo
deve morrer. Ela morre por dois mecanismos: necrose
ou apoptose.
Ento o seu hepatcito est sendo invadido por um vrus
da hepatite B. H a necessidade de se mostrar ao sistema
imune que essa clula est infectada. Como que um
hepatcito faz isso? Todas as nossas clulas, com
exceo dos espermatozoides e das hemcias, tem o
MHC de classe I. Por meio do MHC de classe I, a clula
expe um fragmento do antgeno, mostrando sua
condio de clula hospedeira. O CD8+ reconhece isso,
matando a clula via FasL ou via granzima. Assim, h a
ativao de caspases e um bito celular por apoptose.

Quando o complemento entra em cena, ele pode opsonizar antgenos que estejam eventualmente na
membrana celular da clula infectada pelo vrus. Quando isso acontece, o anticorpo muda sua
conformao e permite a fixao do complemento. Quando o complemento atua, faz baguna. A clula

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lesada de maneira muito grotesca, e morre por necrose. Os sintomas da hepatite so, portanto, por
conta da resposta imune, e no pelo vrus em si.
Hemoglobinria paroxstica noturna
Se o complemento for ativado para uma clula que no est infectada por um patgeno, em uma
hemcia, por exemplo, pode se instaurar uma anemia hemoltica. No veneno da aranha marrom h
algumas hemoenzimas que degradam protenas do complemento e fazem sua ativao em clulas
nossas. Assim, existem alguns mecanismos que evitam esses eventos.
O CD59 um marcador que existe principalmente nas hemcias, que sinalizam que a clula prpria.
Nesse contexto, um pediatra ingls percebeu que algumas crianas apresentavam urina com sangue pela
manh todos os dias e ao longo do dia isso se resolvia. Esse processo ocorre muito a mais a noite (a
urina que voc produz a noite eliminada de manh). Esse pediatra percebeu que essas crianas tinham
deleo de CD59 e CD55. Pessoas com essa deficincia poderiam desenvolver, portanto, o que se
chamada de Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN). O exame para o diagnstico da doena
exatamente saber se as clulas sanguneas possuem esses marcadores. Esses eventos ocorrem mais a
noite j que esse o momento em que o pH est mais baixo. Essa uma mutao adquirida. Ningum
nasce com esse defeito.
Como as principais clulas afetadas so as hemcias, h anemia hemoltica. Pode haver tambm
plaquetopenia e tromboses. Que tipo de exame feito para ver molculas na membrana? Citometria de
fluxo.
Novidade farmacolgica
At tempos atrs, no havia nenhuma droga capaz de inibir o sistema complemento. Em 2014 essa
droga estava passando para sua fase final de pesquisa. Ela inativa o C5, e tem uma eficcia muito bem
descrita nessa doena. Essa droga se chama eculizumab. Ela s existe no mercado desde 2015.

VIA DA LECTINA
No possui a participao de anticorpo. uma via do
complemento que participa da resposta inata. O
complemento , ento, mais antigo que a resposta
adaptativa. A via clssica, a via alternativa e a via da
lectina convergem para a clivagem do C3, como j
mencionado no incio da aula. Uma vez que se chega no
C3, da para frente tudo igual, ou seja, h a formao de
MAC do mesmo mecanismo.
Essa via no possui a participao do componente C1.
Pode ser chamada tambm de via dos carboidratos, pois
se sabe que no apenas a lectina que participa dessa via.
A lectina uma protena ligadora de carboidratos. Essa
via, a priori, no acontece em doena auto-imune, porque
ela reconhece carboidratos como a manose. Existe
manose nas nossas clulas? Existe. Porm no na
conformao que se encontra nas bactrias. Ento a lectina tem esse poder de reconhecer essa estrutura

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de manose. Como essa via no tem C1 h, em seu lugar, uma molcula muito parecida com C1: a MBL
(Manose binding lectin), que reconhece a manose, embora no reconhea anticorpo. As subunidades da
C1 tm tambm seus substitutos, que so a MASP1 e a MASP2. Quando ocorre essa interao, h a
clivagem de C2 e C4, e, da para frente tudo igual. Essa via tambm pode ser realizada pela ficolina,
um carboidrato que se liga a N-acetilglicosamina, ou seja, parede celular principalmente dos Gram
positivos.
VIA ALTERNATIVA OU DA PROPERDINA
importante saber isso?
. Na glomerulonefrite,
por exemplo, o tratamento
ser diferente se a resposta
desencadeada for pela via
clssica ou pela via
alternativa. Essa via no
usa anticorpo, no usa C1,
C4 ou C2.
O que ela usa? Substitutos.
Por isso essa a via
alternativa.
Algumas
protenas do complemento
que participam aqui so os
fatores B, D e P. A
estrutura do C3 uma estrutura muito instvel. Ela possui um grupamento tioster, uma ligao instvel.
Essa ligao pode se quebrar por plasmina, por alguns carboidratos estranhos. Se ela se quebrar, estar
dividida em suas subunidades C3a e C3b.

Caso essa quebra for no


intencional, no interessante
que esse C3b se deposite em
uma clula saudvel prpria,
portanto, esse C3b pode ser
hidrolisado e assim inativado.
Isso deve ocorrer longe de
superfcies de antgenos. Se essa
quebra espontnea ocorrer perto
de um antgeno, antes de ocorrer
a hidrlise pela gua, h a
ligao do C3b.
Nessa via, como vai ocorrer a
clivagem do C5? No h a
convertase de C5. Ao invs
disso, o C3b atrai o fator B e o
fator D cliva o fator B, fazendo

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com que apenas a fase de imunoaderncia do fator B permanea, ou seja, a frao Bb. O fator P
estabiliza o complexo de C3b e Bb. A properdina vem, ento, apenas para estabilizar o complexo. Est
formada a convertase de C3.
Mas, se j tem um C3b, para que outro C3b? Por que a est formada a convertase de C5 da via
alternativa.

Daqui para frente: tudo igual. A via da properdina pode ser utilizada para amplificar a resposta
clssica. Caso no haja tempo de se hidrolisar a C3b e essa molcula se aderir a uma superfcie autloga
(prpria). Quem vem, ento, o fator H, e, depois, o fator I, que retira o fator H, inativando o C3b.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Todas as vias deflagram todas as funes do complemento.

FECHAMENTO DA AULA: MARCADORES CLNICOS E CASO CLNICO


Vamos usar como exemplo duas grandes doenas da reumatologia. Primeira situao: uma criana
chega com dificuldade de urinar, edemaciada e hipertensa. Com uma sndrome nefrtica at que se prove
o contrrio. Existe uma bactria chamada Streptococcus pyogenes. Essa bactria, alm de gerar
complicaes infecciosas, os anticorpos gerados contra as protenas de sua superfcie celular, como, por
exemplo, a protena M, podem se depositar em locais em que no deveriam ser depositados. Se o
complexo antgeno-anticorpo se depositar na sua membrana glomerular, pode ser um problema. Como
a protena M muito imunognica, a resposta muito exacerbada.
Algumas cepas do S. pyogenes deflagram resposta em: corao, pele, SNC e articulaes. Essa uma
doena clssica conhecida como febre reumtica, que muito mais grave do que a glomerulonefrite
ps-infecciosa. A GNPE, que a glomerulonefrite ps estreptoccica autolimitada e geralmente no
evolui com sequelas.
Outro exemplo uma doena que evolui em mulheres de meia idade, caracterizada por artralgias,
exames de sangue demonstram anemia hemoltica, plaquetopenia, eventualmente alteraes
articulares... Qual o nome dessa doena? Lpus eritematoso sistmico. Existe um anticorpo no lpus
que faz leso renal, o anti-DNA dupla fita, que nefrotxico. Esse anticorpo se deposita no rim.
Como se faz diagnstico diferencial entre GNPE e Lpus eritematoso sistmico? Mede-se o
complemento. CH50 o nosso marcador clnico. Ele mede todas as protenas do complemento inativas
no plasma. Ou seja, se ele estiver baixo, isso significa que o complemento est ativo. E, para saber se o
complemento est sendo ativado, dosa-se C3. Na GNPE se sabe que a via ativada a via da properdina.
Ento como se faz uma avaliao laboratorial de um paciente e como isso vai vir na via da properdina?
CH50, que o pacote total de zimognios, como estar em um paciente que est utilizando o
complemento para fazer sua prpria doena? Baixo, pois o complemento est ativo. O C3 usado na
via alternativa? Sim, e como! muito utilizado. Ento em que est com GNPE, estar alto ou baixo?
Baixo, pois est sendo clivado. J que a via a alternativa, ento o C4 estar normal.J no Lpus, a via
que se utiliza a alternativa. Assim, tanto CH50, quanto C3 e C4 estaro baixos.
No caso da Dhyemyllin, que teve uma infecco de pele por S. pyogenes, nunca so cepas que fazem
febra reumtica. Essas cepas de pele s tem potencial imunolgico para fazer GNPE. NUNCA FAZEM
FEBRE REUMTICA, NUNCA! Isso critrio. As cepas do S. pyogenes que fazem so aquelas de
infecces de garganta com incio sbito, febre alta, sem tosse, sem coriza e muita dor. Essas cepas
podem fazer GNPE e febre reumtica. O principal diagnstico de sndrome nefrtica numa criana
uma nefropatia por IgA. Se por IgA, IgA ativa complemento? No. Ento vejamos esse paranoma,
essa criana tem protena C reativa alta, caracterstica de inflamao. ASLO indica contato com S.
pyogenes e as mucoprotenas so protenas de fase aguda. C3 indetectvel, CH50 baixo e C4 normal,
o diagnstico GNPE.

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AULA 06 MHC e TCR


Professora Eni

Hoje a gente vai ver MHC e TCR. Bom, ento a gente tinha l: a imunidade inata que, se ela no
funcionar, ela ativa a resposta da imunidade adquirida. Temos l uma clula, uma APC clula
apresentadora de antgeno , que vai ativar essa resposta. O que vai acontecer? Se eu tiver um
patgeno, esse patgeno vai ser internalizado e, a partir de informaes do ncleo, pedaos dele vo ser
apresentados na membrana junto da molcula de
MHC de classe II. Tambm podemos chamar a
molcula de MHC por HLA Antgeno Leucocitrio
Humano. Bom, ento a gente tem que ressaltar que
essa molcula apresenta peptdeos e protenas. Pra
quem ela vai mostrar isso aqui? Ela vai mostrar isso
aqui pra algum que comanda a resposta imunolgica
Linfcito T CD4+, ou Linfcito T helper. Essa
clula que comanda a resposta imunolgica, a partir da
ativao, pode ativar tanto o Linfcito B quanto o
Linfcito T citotxico.
A molcula de MHC vai colocar um pedacinho da protena do patgeno numa fenda de sua estrutura.
Qualquer clula nucleada, com exceo dos espermatozoides, pode apresentar essa molcula. Nesse,
caso apresenta o MHC de classe I. Se essa clula, que no uma APC, tem uma coisa dentro dela que
precisa ser destruda, ela vai sinalizar isso atravs do MHC de classe I. Nessa resposta, por MHC de
classe I, quem assume atividade efetora o Linfcito T citotxico.
TIPO CELULAR
MHC / HLA
CLULA EFETORA
Clulas nucleadas*
Classe I
T CD8+ T citotxico
APCs
Classe II
T CD4+ T helper
*Com exceo dos espermatozoides, todas as clulas expressam e apresentam em sua membrana.
Quando o linfcito T citotxico ativado, ele vai reconhecer a clula infectada e vai lanar molculas
de perforinas. Essa clula infectada tem a membrana desestabilizada e que, por fim, culmina na sua
apoptose.

COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE MHC


Se vocs perceberem, essa estrutura a identidade da clula; a identidade que cada um de ns tem. O
REDOME, que o Registro Mundial dos Doadores de Medula ssea, e que o meu trabalho tem
objetivo de encontrar um doador com MHC compatvel ao do indivduo que est deficitrio.
Tudo isso que a gente vai estudar dessa molcula e da resposta imune deu prmio Nobel de Medicina
aos pesquisadores.
Vamos comear com a parte gentica, obviamente.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Gentica do MHC
na regio do brao curto do cromossomo 6 que vo estar os genes que codificam a protena do MHC.
Uma parte codifica as molculas de classe I e outra parte que codifica as de classe II.

Nessa regio pequena, 6p21.3, eu tenho primeiramente uma classe II, depois uma classe II e depois a
classe I. A classe III, na verdade, so genes relacionados resposta imunolgica, mas no o que a
gente chama de MHC/HLA. Ento, o MHC/HLA, ou II ou I.
Como esto organizados esses genes?
Os genes da classe II esto na
forma de DP, DM, DQ e DR.
Os genes da classe I esto na
forma de B, C e A. Ento, eu
posso ter:

o
o
o

MHC de classe I
HLA-A
HLA-B
HLA-C

Todas essas codificaes so para alfa-globulinas. A beta2-microglobulina da classe I est sendo


codificada em outro cromossomo e que, posteriormente, se junta as globulinas do cromossomo 6 e
formam esses trs HLAs que a gente v ali. A gente, na verdade, tem muito mais, mas essas so as
principais, porque a gente tem uma poro de beta-2 diferentes que vo dar variabilidade nesses MHC.
O que acontece, agora, para os genes da classe II?
A molcula de MHC de classe II composta por duas
estruturas. Ento, ela vai apresentar uma cadeia com alfa-1 e
alfa-2 e outra com beta-1 e beta-2. Para vocs terem uma noo
de onde est a grande variabilidade e o grande problema dos
transplantes na anlise do beta-1 globulina. Se vocs olharem
ali em cima, a gente tem DP, DQ, DR e DM.

o
o
o
o

MHC de classe II
HLA-DR
HLA-DQ
HLA-DP
HLA-DM

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Se vocs olharem e compararem a classe I e a classe II, vocs vo ver que na classe I s existe um nico
A, B e C. Quando a gente olha a classe II, para o DP, por exemplo, a gente tem um alfa e um beta.
Ento, em classe II, a molcula toda formada a partir do cromossomo 6.
Acontece, ento, que essas molculas so expressas
codominantemente. No desenho ao lado, o
cromossomo superior o paterno e o inferior o
materno. Ento, num indivduo normal, suas clulas
vo expressar MHC-DP, -DR e DQ do cromossomo
de cada progenitor. Ele tambm expressar MHC-A,
MHC-B e MHC-C de cada cromossomo.
Cada um de ns, portanto, apresenta 12 molculas de
MHC. Essas molculas devem ser capazes de
apresentar todos os elementos de todos os patgenos.
Ento, essas molculas no so especficas para cada
antgeno. Quem vai ser especfico vai ser o TCR, o qual existe em milhares de formas diferentes para
reconhecer eptopos especficos que podem ser apresentados nos MHCs. Ento a gente tem milhares de
TCRs, enquanto que os MHC a gente s tem essa dzia.
Nomenclatura do MHC
Como a gente d o nome dessa molcula? O loco
o A, que pode ser: A, B, C, DP, DQ, DR, DM... O
grupo allico seria o primeiro nmero e depois a
designao do alelo. Isso aqui s pra vocs
saberem que tem uma poro de nmeros pra
designar o HLA. No necessariamente esses dois
nmeros aqui, essa linha de designao pode ser
imensa.
Herana gentica
Como a herana disso, ento? No
cromossomo 6, existe um aglomerado de
genes e que, normalmente, eles passam
como bloco. muito difcil existir uma
permuta nesse ponto, por ser muito
pequeno. Quando acontece uma permuta
nessa regio, fica muito mais difcil
encontrar um doador. Isso o que a gente
chama de hapltipo, um conjunto de genes
que herdado em blocos. Nesse esquema,
cada hapltipo est sendo designado por
uma letra minscula (a, b, c e d). Os filhos desse casal podem ser, portanto, ac, ad, bc ou bd.
Atualmente, ao invs de ser fazer um transplante com o mximo de semelhana, eles esto fazendo um
transplante haploidntico, com um hapltipo idntico. A voc associa vrios fatores, como idade,
fator ABO, sexo, entro vrios outros. O prognstico, claro, no maravilhoso, mas j alguma coisa.
Estruturas do MHC

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Como a molcula de MHC de classe I? Ela uma
molcula que apresenta alfa-1, alfa-2 e alfa-3. O que essa
molcula de classe I faz? Como eu j tinha mostrado pra
vocs, ela apresenta peptdeos para o Linfcito T CD8+.
Quando o linfcito T CD8+ se liga clula infectada, ele
lana molculas de perforinas, granzimas, que pra matar
essa clula infectada por apoptose.
Alm do alfa-1, -2 e -3 existe aquela molcula de origem
diferente do cromossomo 6, que a beta-2 microglobulina,
que se associa para formar a estrutura do MHC de classe I.
O peptdeo se encaixa entre alfa-1 e alfa-2 para ser
apresentado e essa fenda vai ser pequena, comparada ao de
classe II.

Uma coisa interessante e que eu no falei pra vocs que o


MHC de classe I, quando a clula no est infectada, apresenta peptdeos prprios. S quando ela
estiver infectada que ela vai deixar de mostrar seus peptdeos, que no podem ser reconhecidos, e vai
passar a apresentar os peptdeos do patgeno. O HLA-A2 uma molcula especial, por ser capaz de
apresentar molculas do HIV.
O HLA de classe II no est presente em todas as clulas.
Ela vai estar presente apenas em clulas apresentadoras
de antgenos. Para lembrar quais so as APCs:

Macrfagos
Clula dendrtica
LB

Muitas outras clulas podem fazer isso, como os


eosinfilos. Essas que a gente falou aqui so as mais
importantes.
Na molcula de classe II, a fenda vai ser formada por alfa1 e beta-1. O peptdeo que vai ser apresentado nessa fenda,
agora, vai ser maior que aquele apresentado na molcula de
classe I.
Agora vou mostrar pra vocs como que a
informao do cromossomo 6 se transforma numa
protena de membrana. Aqui a gente tem uma
molcula de classe II e uma de classe I. A de classe
II, normalmente, para um patgeno que foi
fagocitado. Esse patgeno degradado e m pedao
apresentado na membrana. A de classe I,
geralmente, um peptdeo feito dentro da clula.
Pode ser de um patgeno intracelular, de um
patgeno fagocitado ou um peptdeo prprio.

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Apresentao do antgeno pelo MHC I

A protena desse patgeno deve ser marcada ubiquitana -; a protena encaminhada pra uma estrutura
de degradao, que o proteossomo; os peptdeos vo ser internalizados no retculo endoplasmtico,
atravs da molcula TAP, e vo ser associados molcula de MHC. Forma-se uma vescula que vai
ser exocitada e o MHC vai ser apresentado membrana.
Como isso t muito complicado nos livros, eu fiz o seguinte resuminho pra vocs.
1. Produo de protenas no citosol vrus,
microrganismos intracelulares, autoprotenas,
Ags proteicos de clulas tumorais e alguns Ags
fagocitados.
2. As protenas so marcadas pela ubiquitina e
degradadas
no
proteossomo
(complexo
enzimtico LMP-2, LMP-7...).
3. Transporte, efetuado por TAP, de peptdeos
citoslicos para o RE.
4. Reunio do complexo peptdeo-MHC I no
RE.
5. Expresso na superfcie celular dos
complexos peptdeo-MHC I, onde sero
reconhecidos por LB TCD8+.
Ento, na hora de vocs estudarem, podem estudar
por esse resumo. Claro que o livro muito bom,
mas nessa parte est bem confuso, por isso fiz isso
pra vocs.
Pergunta: como a clula sabe qual o tipo de MHC que ela tem que formar? Resposta: depende do tipo
de patgeno e do tipo da resposta que voc precisa.
Apresentao de antgeno pelo MHC II

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Isso veio de fora, externo, ento vou ter uma resposta por MHC de classe II lembrando que a classe
I tambm pode fazer essa resposta. O que vai acontecer? Ento eu tenho no RE a molcula sendo
formada, com chaperonas estabilizando. Essa molcula tem outra participante que a molcula
invarivel, que vai ser ligar no local que se liga o peptdeo que vai ser apresentado. Ento a MHC saiu
com uma tampa para o Golgi.

A vescula do Golgi se junta com o lisossomo e a molcula invarivel se quebra, sobrando apenas o
CLIP no MHC. O CLIP tambm tem que sair e s depois que sair o peptdeo encaixa no MHC. Ento,
a gente tem uma molcula que faz a retirada desse CLIP, que HLA-DM. Agora o peptdeo entra na
fenda e MHC vai pra membrana para o linfcito Thelper reconhecer isso aqui.
Ento, pra essa parte de MHC II, eu tambm fiz um resuminho pra vocs, porque, novamente, os livros
so muito confusos nessa parte.

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Imunologia, Data: 19/02/2016


1.
Captao de protenas extracelulares Ag
nativo - com ou sem reconhecimento especfico
2.
Processamento das protenas, nas vesculas
endossmicas, mediado por proteases. As protenas
citoplasmticas e as de membrana podem
ocasionalmente entrar na via do MHC de classe II
autofagia. Nos vrus a produo de protenas
citoplasmticas e de membrana, poderia explicar o
mecanismo de ativao das clulas Th CD4+ para Ags
virais.
3.
Biossntese das cadeias e do MHC II
estabilizadas por chaperonas (Ex: calnexina). A
molcula Ii se associa molcula MHC, no
permitido que ela se associe a peptdeos endgenos. A
Ii tambm promove o enovelamento e reunio de
MHC II s vesculas endossmicas, onde esto as
protenas degradadas.
4.
Associao entre os peptdeos processados e
as molculas MHC II. A Ii removida pela ao de
HLA-DM que tambm facilita a adio de outros
peptdeos s molculas MHC II.
5.
Expresso dos complexos peptdeo-MHCs II
na superfcie das APCs para serem apresentados a Th
CD4+. O co-receptor CD4 liga-se regio nopolimrfica.

EPTOPOS IMUNODOMINANTES
Quando vocs me perguntam: Como que vai apresentar o antgeno?. Bom, no qualquer
pedacinho da protena que vai ser apresentado. Ento, existem eptopos que so chamados de
imunodominantes, que so aqueles que vo realmente realizar uma resposta imune. Num patgeno,
no existe apenas um eptopo. Voc pode ter uma srie de peptdeos de um mesmo patgeno que vo
ser apresentados.
Pra um TCR reconhecer um eptopo, a APC foi at o linfonodo; ficou l, quietinha; milhares de
linfcitos vo passando. Quando um linfcito tem um TCR que reconhece esse eptopo, o que ele
realiza? Expanso clonal. Ou seja, ele vai fazer clones pra que consiga proliferar clulas que
reconheam esse eptopo.
Ento, apresentando esse antgeno um TCR especfico, voc desencadeia uma resposta de: morte
daquela clula infectada; produo de anticorpos para combater o patgeno que est causando a
infeco.
Agora, ento, vamos falar de uma coisa bem interessante. Como que os vrus driblam a
apresentao pelo MHC I? Porque o vrus est se multiplicando dentro da clula, ento ela deveria
mostrar que est infectada e ser destruda por uma clula T citotxica. Acontece que os vrus foram
selecionados de forma que no so apresentados numa infeco. Como que isso acontece, ento?

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Imunologia, Data: 19/02/2016


Lembram que a protena precisa passar pelo
proteossomo? Um dos mecanismos, portanto, que ele
pode inibir a atividade do proteossomo.
Lembram que o peptdeo, depois do proteossomo,
precisa passar pela TAP, aquela molcula transportadora
do RE? Outro mecanismo bloqueio no transporte da
TAP.
O bloqueio na sntese do MHC outro mecanismo que
pode ser utilizado pelos vrus; a remoo do MHC I do
RE outra forma; a interferncia no reconhecimento
do MHC I com o TCR do linfcito T citotxico,
tambm pode ocorrer.
Ento, alguma coisa na evoluo desses vrus aconteceu
que deu a eles essa proteo contra a clula T citotxica.
Acontece que a a gente tem as clulas NK, interferon e
outras formas de burlar isso, tambm. Ento o vrus burla
de uma forma, a gente contra-ataca de outra. Ento a
gente tem vrias formas pra poder combater as doenas e

as formas que encontraram de nos parasitar.


Bom, ento at aqui a gente viu que HLA serve pra apresentar patgenos e que existem milhares de
polimorfismos dentro de cada tipo de molcula. Ns vimos, tambm, que ns s temos 12 molculas
de HLA pra apresentar todos os patgenos que existem. Vamos pensar no seguinte, ento: vamos pensar
em uma pessoa que sempre pega gripe e outra que nunca teve um resfriado. Qual a diferena entre
elas? Muito bem, existem duas explicaes: ou a pessoa que sempre fica gripada no tem um HLA
que consiga apresentar aquele eptopo, ou no tenha uma TCR pra reconhecer aquele eptopo.
Ento, na apresentao de antgenos pode ser que o HLA no funcione direito ou que o TCR no
reconhea, ou que no haja um TCR que reconhea. Isso, portanto, d o papel de resistncia e de
susceptibilidade s doenas. Existem, portanto, doenas que, mesmo a pessoa sendo vacinada, ela
susceptvel. Ento a pessoa toma, por exemplo, eu [Eni], as doses contra a Hepatite B e mesmo assim
no soroconverte. S que a pessoa pode ser susceptvel a uma doena e pode ser resistente a outra.
Ento isso pode acontecer. No por voc no conseguir se defender de uma que voc no vai conseguir
se defender de outra. Isso depende daqueles dois fatores que a gente comentou ali: se consegue
apresentar no HLA e se consegue reconhecer no TCR.
Outra coisa importante, todas as doenas
autoimunes esto associadas a algum HLA. Na
espondilite anquilosante, por exemplo, em mais
de 90% dos pacientes so HLA-B27. Ento
achado que por alguma infeco por patgeno que
usa o HLA-B27 que a desencadeia a doena. Ento,
o risco relativo dessa doena que um HLA-B27
tem 90 vezes mais chances de ter essa doena que
outros HLAs.
RECEPTOR DE LINFCITO T TCR

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Imunologia, Data: 19/02/2016

um complexo proteico na membrana do linfcito T. Ele tem que reconhecer o HLA e a presena do
antgeno estranho na fenda do HLA que vai fazer com que o LT prolifere. T claro?
O TCR, ento, tem uma cadeia alfa e uma
cadeia beta. A parte que fica na parte
interna do citosol muito curta. Acontece
que o TCR tem que transmitir a
informao pro citosol, depois que ele
reconhece o HLA, ento ele precisa das
molculas acessrias pra fazer esse papel.
Quem so essas molculas acessrias? So
os CDs [clusters of diferentiation] e a
molcula zeta. Elas ajudam, ento, a
passagem da informao para o ncleo.
No caso dos linfcitos, ento, quando a
gente fala de um linfcito TCD8+, ele vai
expressar a molcula acessria CD8.
Quando a gente fala de um linfcito THelper, ele vai expressar a molcula acessria CD4.
Quando uma clula junta com a outra e elas tm que conversar por muito tempo e tm que ficar
paradinhas, elas tm outras molculas que fazem elas
ficarem bem juntinhas para ter a resposta. Ento a gente
tem as molculas de adeso e as molculas de
coativao.
Esse esquema, apesar de poucos errinhos, mostra que
temos essas classes de molculas. Ento, enquanto umas
reconhecem, outras fazem a adeso e outras a coativao,
para que essas clulas conversem por meio de citocinas,
como IFN, TNF, Interleucinas.
Gentica do TCR
Como eu tinha comentado com vocs, a ativao das clulas T podem gerar os linfcitos T helper ou
citotxicos e, na ativao do linfcito B alguns viram plasmcitos, mas algumas clulas viram clulas
de memria. Esse o princpio da vacinao.
Agora, tem uma coisa interessante e que a
mesma coisa que eu expliquei para os
anticorpos. Lembra que o anticorpo formado
por: V, D e J? Regio varivel, de diversidade
e de juno? O TCR segue a mesma coisa. Aqui,
por exemplo, a cadeia alfa do TCR. Olhem s
esse cromossomo, que o cromossomo 14, a
quantidade de combinaes que podem ser
feitas. Enquanto a alfa produzida pelo cromossomo 14, a cadeia beta formada pelo cromossomo 7.
Atentem que a cadeia alfa no tem diversidade.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Na formao, ento, do TCR, ocorre a mesma montagem que ocorre nas imunoglobulinas. Nesse
esquema que est apresentado, ento, tem cada cromossomo fazendo a recombinao de um V+D+J,
ou V+J, pra formar a regio varivel do TCR.
Ativao do TCR
Nessa imagem aqui, apenas pra mostrar pra vocs que o TCR
tambm tem aquelas molculas CDs que a gente viu que tem
nas clulas. O CDR3, que reconhece o peptdeo. O CDR1, que
faz adeso. O CDR2, que faz coativao.
Ento, alm do TCR reconhecer o eptopo que est sendo
apresentado, ele tambm deve reconhecer a prpria molcula
de HLA. Se vocs analisarem, a variabilidade est ali na regio
do CDR3, em que a gente pode ter milhares dessas molculas.
Quando a gente falou, ento, que as clulas tm que ficar juntinhas, a
gente v que isso real. Olhem nessa eletromicrografia em como
essas clulas esto coladas. Como a clula B est juntinha da clula
T. Pode ser que a clula T esteja apresentando antgenos pra clula B.
Ou o contrrio, porque a clula B tambm uma APC. Ento nessa
sinapse imunolgica existem muitas molculas de TCR e MHC
sendo ligadas por aquelas molculas acessrias.
Depois que essa clula T est ativada como T citotxica, ela vai procurar as clulas alvos e liberar as
perforinas sobre elas, induzindo a morte de quem estiver infectada.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Se fosse sempre assim, estaria maravilhoso. S que sempre tem excees.


Se vocs olharem o que est acontecendo aqui, vocs
vo ver uma ativao que est acontecendo por
superantgenos.
O superantgeno junta o HLA com o TCR sem que
exista o peptdeo. Qual o resultado? A clula
estimulada. Alm disso, a resposta praticamente
instantnea. O superantgeno, ento, causa uma
resposta exagerada.
Quem so esses superantgenos? So protena virais
ou bacterianas, que podem estar, por exemplo, em
alimentos. Podem ser tambm protenas de membranas
que esto sendo sintetizadas por vrus que esto parasitando alguns mamferos. O que vai acontecer,
ento, a ativao da resposta. Tem uma ativao oligoclonal com superproduo de citocinas, o que
causa a toxicidade sistmica.
Ativao por Antgenos No Peptdicos
Bom, vamos falar, ento, do CD1. At agora a gente falou de resposta imunolgica ativada por
apresentao de peptdeos. Acontece que no s por peptdeo que a gente tem resposta, no! A
molcula CD1, que parecidssima com o MHC, apresenta os antgenos no peptdicos e tambm
expressa em APCs. Ela vai, portanto, apresentar cido graxo, fosfolipdeos, glicolipdeos,
lipopeptdeos para as clulas NK e NKT, que uma mistura de clula T com clula NK.
A molcula CD1, portanto, tem uma estrutura semelhante ao MHC de classe I, mas sua resposta
semelhante ao MHC de classe II.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

AULA 07 CITOCINAS
Professora Juliana Moura
Legenda IL: interleucina; TNF: fator de necrose tumoral alfa; IFN: interferon
INTRODUO
Citocinas so pequenas molculas, protenas muito pequenas, de 25 kilodaltons, podendo chegar ate 8
kilodaltons. So mediadores do sistema monogico, pois so responsveis pelo sinal para clulas em
volta, que independente da funo, para que elas entendam que esta acontecendo algo estranho naquele
microambiente. So produzidas a partir de estmulos, independente das clulas que produzem. Tem
caractersticas, ligam-se a receptores especficos a clulas do sistema imunolgico, mas tambm a
outras clulas, a funo influenciar outras clulas. No so especificas, atuam tanto na imunidade
inata e adaptativa, a alguma especificidade se deve aos receptores. Vai atuar na clula ativando a
secreo de fatores de transcrio, que vao atuar no ncleo, para a liberao de outras citocinas, para
influenciar outras clulas, as clulas chave de secreo de citocinas, so os macrfagos e os linfcitos
T. Essas citocinas esto envolvidas na produo de clulas, na imunidade e no processo inflamatrio.
Entre as caractersticas, tem um carter pleiotrpico, uma nica clula, secretando IL4, por exemplo,
vai ter um exemplo diferente de acordo com cada tipo de clula. Tem uma atuao de redundncia,
novamente, a IL2, 4 e 5, fazendo a mesma ao num linfcito T, fazendo a proliferao; apresenta um
sinergismo, IL4 e 5, atuando juntas, fazendo troca de classe de imunoglobulina no Linfcito B, melhora
a troca, mais eficiente. Enquanto a IL 4 e 10 estimulam a secreo de linfcito B, o interferon gama
inibe, pois inibe Th1 e Th2.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Tem efeito cascata, por exemplo, o interferon gama e IL12 so clssicas, que atuam em macrfagos
liberando interferon-gama, que atuam em linfcitos B, pra liberar interferon-gama ou IL12, formando
um ciclo vicioso. Uma citocina influencia a secreo da outra influenciando a liberao de mais.

Por muito tempo foram consideradas hormnios, por terem efeito autocrino, parcrino e endcrino. Um
exemplo a IL1, TNF e IL6, pois atuam em nvel de hipotlamo, fazendo o aumento de temperatura, a
febre.

CITOCINAS DA IMUNIDADE INATA


Quando tema a ativao de macrfago, ocorre por fagocitose, melhorada pela ao de opsoninas, ou
por Toll-like, que vai ativar os macrfagos ou por outras citocinas. E ele vai secretar citocinas de acordo
com o toll-like que foi ativado. As principais so: IL1 que atua a nvel sistmico fazendo febre, causando
a produo de IL6, e atua a nvel endotelial, ativando linfcitos fazendo o aumento da mobilizao;
TNF, ativa plaquetas, faz regresso tumoral diminuindo o fluxo no tumor, ele impede disseminao de
bactrias no organismo, no sistmico vamos ver depois, atua na inflamao, ativa endotlio, aumenta
permeabilidade vascular e tambm provoca febre; IL6 aumenta produo de anticorpo, ativa linfcito,
faz febre l no hipotlamo e tambm induz o fgado a produzir protenas de fase aguda, como a protena
C reativa; IL8/CXCL8 (esse
nome pela proximidade de
duas cistena, o C), so
quimiocinas, que so fatores
quimiotticos, sinalizao para
as clulas virem pro lugar da
inflamao, para recrutamento
de
eosinfilo,
neutrfilo,
basfilo; IL12 envolvida com
infeco intracelular e atua a
produo, de interferon-gama,
ativa as clulas NK, e auxilia a
diferenciao de clulas cd4
em perfil 1 (pro-inflamatrio).

O TNF tem benefcios e


malefcios, tem caracterstica de induzir uma micro trombose, estimula a ativao de plaquetas e o
bloqueio de vasos, faz a nvel independente de ser tumor, como invaso. Numa septicemia, vai ter uma
produo sistmica de TNF-alfa, vamos ter um coagulao disseminada, falta de suprimento sanguneo
e consequentemente falncia, o que chamamos de choque sptico, no exagero da estimulao do TNF.
No h controle para o paciente que entra em septicemia. Como pode ser desencadeada? Uma bactria

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Imunologia, Data: 19/02/2016

gram negativa por exemplo, tem LPS,


que vai reagir com um macrfago,
num toll-like receptor que vai ativar
vias intracelulares, com ativao de
NFKappaB, que um fator de
transcrio, que vai ter liberao de
citocinas, como TNF nesse caso. As
gram positivas tem cido lipotetoico
na superfcie, reconhecidos por tolllike 2, o mesmo da sfilis, fazendo a
mesma coisa e liberando TNF,
interferon-gama, IL12, etc.
Mas diferente do choque toxico, o
choque sptico mais comum e as
pessoas vao a bito, o choque toxico
mais raro. A diferena clinicamente
nenhuma, febre, rim funciona menos,
TNF induz a mobilizar gordura e
protena, entra em caquexemia, todo o
quadro igual, mas desencadeado
por outra via, como por bactrias
como Staphylococcus aureus, que
liberam toxinas que funcionam como
superantgenos, que liga ao MHC e TCR e mantem essa ligao por muito tempo, isso faz com que
tenha uma liberao intensa e exacerbada de citocinas, no tem estabilizao e entra em choque toxico.
IL1, TNF so chamadas molculas pirogenios. Temos citocinas que estimulam febre, so pirogenios
endgenos, atuam a hipotlamo, em clulas adiposas e musculares modificando o metabolismo para a
produo
de
energia
para
temperatura. IL6
atua estimulando
produo
de
protenas de fase
aguda,
PCR,
protena ligadora
de
manose,
opsoninas que vao
atuar estimulando
a
via
do
complemento. Na
produo da febre
a gente precisa de
quantidade muito
pequena de IL1 e
TNF do que de
IL6.

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Na imunidade inata, a IL1 produzida mais por macrfagos, assim como TNF inflamao, induzindo
protenas de fase aguda, perda de protenas levando a caquexia, convertendo de Lt para Th1 de perfil
inflamatrio. O interferon-gama, atua principalmente contra vrus, assim ele vai levar as clulas a
aumentar sua expresso de MHC de classe I. Alguns tipos de tumores inibem a expresso de interferongama assim como a expresso de MHC de classe I, fugindo do sistema imune. Interferon-beta tem uma
resposta antiviral, no mesmo esquema.

CITOCINAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA


A influencia das citocinas na diferenciao dos linfcitos T helper, a citocina que determina, se eu tenho
IL12 e IFN-gama, tenho diferenciao em Th1 que pro-inflamatrio, liberando mais citocinas e fatores
pr-inflamatrios (macrfagos, linfcitos B com anticorpos, especialmente IgG1). Com IL10, 4 e 5, vai
ativar Th2, que anti-inflamatrio (linfcito B pra produzir anticorpos de qualquer tipo), e vai manter
esse efeito no microambiente. Parecem que esto envolvidas com doenas autoimunes e resposta
inflamatrio, que o linfcito Th17, que vai liberar IL 17 e 21. E o ThRegulatorio, que se tiver IL2 e
TGF, vai ter a transformao e linfcito R regulatrio, que vai atuar fazendo a regulao das citocinas.
O Th1 e Th2 se autorregulam, a partir da presena de seus fatores estimulantes.

Na Hansenase, pra exemplificar, a gente tem a pesquisa da atividade de Th1 e Th2. O paciente
tuberculoide tem poucos bacilos ou paucibacilar, com resposta imune bem grande, com um bom
prognostico, chegando auto cura, como tem mais Th1, tem aquelas leses caractersticas, eles sofre
mais. O paciente Lepromatoso, ele multibacilar, no tem resposta celular efetiva, mais Th2, produz
anticorpo, e como bactria intracelular, no tem muito efeito, assim vai precisar de mais drogas, tem
um aumento de IL 4, 5 e 10. Tudo vai estar envolvido com o tipo de sinalizador e citocinas que esto
envolvidas com as clulas.

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O que se tem visto em nvel de mucosa? A correlao entre asma e a teoria da higiene. A teoria da
higiene dizer que a gerao de vocs, devido ao uso de medicao, com maior cuidado, as crianas
no entram em contato com antgenos de parasitos, ento nosso sistema imune comea a se preocupar,
a gente assim, procurar cabelo em ovo, direcionando resposta imune poeira, plen, qualquer coisa.
Como chegaram a isso? Porque temos algumas interleucinas que so ativadas pelos antgenos de
parasitos, como a IL 25 e 33, que vai estimular a produzir IL5, bem eosinofilico. A expanso e produo
de IgE para a produo contra esses parasitos. Uma bem especifica, a IL13 na mucosa, ela faz a
hiperplasia das clulas do intestino pra produzir muco, o parasito no consegue ficar, desliza e vai
embora. A mesma coisa ocorre nas vias areas. As intervenes na inibio de IL13 para evitar a asma,
por receptor ou mediador.
O linfcito T CD8, citotxico, e a liberao do interferon-gama, ele inibe a duplicao viral, aumenta a
liberao de antgenos por MHC, assim o citotxico consegue atuar mais e a clula-alvo mostrar mais
o seu antgeno. O TGR-beta vai inibir a diferenciao em Th1 e 2, e linfcito T citotxico, esta sendo
bem estudado para doenas autoimune.
Citocinas: IL 2, 4, 5, 25, o TGF beta, o interferon-gama, todas fazendo o estimulo ao linfcito T, fazendo
proliferao de linfcito B, hipersensibilidade.

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AULA 08 REAES DE HIPERSENSIBILIDADE


Professora: Adriana Mercadante

INTRODUO
Algum sabe o que so reaes de hipersensibilidades? So reaes alrgicas, nas quais sistema
imunolgico reage de uma maneira exagerada a algum agente incuo, inofensivo. Por exemplo: contra
gro de plen, caro, poeira, pelo de gato. So agentes que, normalmente, no deveriam causar uma
resposta imunolgica. Os mecanismos detalhados sobre o porqu de que uma pessoa desenvolve e outra
no desenvolve ainda no so muito bem esclarecidos. J se sabe, ao menos, que uma patologia
multifatorial, que envolve fatores genticos, ambientais.
Vocs acham que a alergia perigosa? Ela sim! Existem algumas situaes que ela evolui para o
choque anafiltico, que o sintoma de um tipo de reao alrgica que se origina de outro sintoma que
a anafilaxia sistmica. Nesse caso, o alergnico cai na corrente sangunea e faz uma reao exagerada
no corpo inteiro. Vamos detalhar isso logo mais. Ento, a alergia uma patologia que pode levar a
pessoa ao bito.
A palavra alergia, portanto, significa uma reatividade alterada. Para vocs terem uma ideia, entre
10% e 30% da populao alrgica a algo. Isso pode ser embasado numa coisa chamada hiptese da
higiene, visto que a quantidade de pessoas alrgicas maior em pases desenvolvidos que em pases
em desenvolvimento.
Nesta hiptese, existe a questo da super-higienizao. O que acontece nos pases desenvolvidos a
questo de condies sanitrias bsicas serem mais presentes, como gua mais potvel, alimentao
mais limpa, urbanizao. Ento essa populao tem menor contato com o patgeno e com a sujeira.
Isso levou a um desvio do funcionamento fisiolgico do sistema imunolgico para uma reao
patolgica que seria a reao contra agentes inofensivos, para a alergia, portanto.
A gente vai ver que essas reaes, as mais comuns, vo ser causadas pelo isotipo Ig E, que aquele
isotipo ligado superfcie dos mastcitos. Quando elas so ligadas ao antgeno, acontece o qu?
Degranulao dos mastcitos. Eles so leuccitos presente nas mucosas e, quando degranulam, liberam
vrias substncias pr-inflamatrias em que uma bem caracterstica a histamina. Ela vai se ligar ao
seu receptor especfico, causando contrao do msculo liso e aumento da permeabilidade vascular.
Esta resposta imune uma resposta que foi selecionada ao longo da evoluo, existindo
fisiologicamente na gente. Contra o que ela usada, normalmente? Contra parasitas! Existe, portanto,
uma correlao inversa bastante interessante: populaes com maior casos de parasitoses possuem
menor prevalncia de reaes alrgicas.
Parece, tambm, que o contato com outros tipos de patgenos e de sujeira, propriamente dita, alm do
contato com os parasitas, durante o comeo da infncia fundamental para prevenir o aparecimento de
reaes alrgicas. Isso est relacionado com a microbiota intestinal, a qual pode influenciar na formao
de clulas T reguladoras que agem na resposta imune. Como eu disse, essas relaes todas no esto
completamente estabelecidas. Ento importante que as crianas at 2 anos de idade tenham contato
com a sujeira para a microbiota seja colonizada de forma a prevenir tudo isso, no sendo reversvel mais
tardiamente.
Galera, s pra mostrar pra vocs algumas substncias que so, geralmente, causadoras de alergias.

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AGENTES INALADOS

Plen de vrias plantas

Fungos do mofo

Pele pequenos animais

caro aqui, na verdade, so as fezes


do caro que causam a alergia.
AGENTES INJETADOS

Venenos de insetos, que so injetados


pelos ferres desses animais

Vacinas

Frmacos

Anestsicos

Substncias de contraste de exames


AGENTES INGERIDOS

Principalmente amendoim e castanhas


e frutos do mar
AGENTES DE CONTATO

Vrias bijuterias que contm nquel

Algumas folhas de plantas, como a da


Urtiga.

CLASSIFICAO
Bom, as reaes de hipersensibilidade so, comumente, classificadas em quatro tipos, que esto
mostrados aqui nessa tabela.

A gente vai ver que as mais comuns so as do Tipo I e onde a gente vai focar mais nesta aula.

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Reaes de hipersensibilidade do tipo I


Vai ser mediada pelo isotipo Ig E, ativando mastcitos e o antgeno vai estar presente na forma solvel.
Reaes de hipersensibilidade do tipo II
Vai ser mediada por outro isotipo, que a Ig G, que no fica na superfcie de mastcitos. O antgeno
vai estar associado superfcie celular ou matriz extracelular. Quando este anticorpo se liga, ele vai
ativar ou o sistema complemento, ou vai ativar fagcitos. O exemplo mais caracterstico a reao
alrgica a frmacos, principalmente ao antibitico penicilina.
Reaes de hipersensibilidade do tipo III
Assim como a do tipo II, vai ser mediada por Ig G, vai reconhecer um antgeno solvel. Nessa reao,
vai acontecer a formao de complexos imunes dependendo da quantidade de antgenos e de
anticorpos esses complexos podem ser formados de vrios tamanhos. Existe um tamanho de mdio a
grande que so rapidamente retirados da circulao por meio de fagcitos. Existe um tamanho em que
a alta quantidade de antgeno e a baixa quantidade de anticorpo faz com que os complexos no consigam
ser removidos e se depositem nos vasos sanguneos, nas articulaes, nos glomrulos renais, podendo
causar inflamaes como vasculite, glomerulonefrite, artrite. Os exemplos mais comuns da reao de
hipersensibilidade do tipo III a doena do soro e a reao de Arthus.
Reaes de hipersensibilidade do tipo IV
Vai ser uma reao causada por clulas T. Ento, ela no vai mais ser causada por anticorpos, mas sim
por clulas, que sero tanto Th1 e Th2 quanto por clula TCD8+ citotxicas. A gente aqui a dermatite de
contato; algumas doenas de hipersensibilidade do tipo I que cronificam acabam gerando reposta
celular, como na asma crnica e rinite crnica.
Essas so, mais ou menos, as diferenas entre os quatro tipos de hipersensibilidade. A do tipo I a mais
comum e que mais se tem conhecimento sobre a patologia. Vamos focar na do Tipo I, ok?

REAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I


Relembrando o que eu acabei de dizer, um tipo de reao
mediada por Ig E e pela degranulao de mastcitos. Os
mastcitos so aqueles leuccitos que residem nas conjuntivas e
mucosas, so clulas bem gordas e que tm vrios grnulos com
substncias inflamatrias pr-formadas. Os mastcitos tambm
tm um receptor o FcRI, que se liga regio Fc da Ig E,
com altssima afinidade. Toda a Ig E que for secretada por
plasmcitos vai ser ligada a este receptor. Quando duas Ig E se
ligam ao mesmo antgeno, isso vai passar um sinal para o
mastcito ser ativado e degranular. Este o modo de ao de
degranulao de mastcitos mediada por Ig E. Os mastcitos
podem, tambm, ser degranulados por outras formas que no por
Ig E. Por exemplo: presso, diferena brusca de temperatura.
As reaes alrgicas vo depender dos alrgenos e da porta de entrada destes alrgenos. Por exemplo:

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A rinite alrgica. Qual a rota de entrada
para esse tipo de rinite? Deve ser
inalatria! Entrando na mucosa nasal, o
que acontece? O alrgeno inalado vai
ativar os mastcitos da mucosa nasal e
vias areas superiores. Vamos ter uma
reao inflamatria, por conta do
contedo dos grnulos que foram
exocitados, localmente.
Na asma, o alrgeno inalado, mas o
local de ativao dos mastcitos vai ser
nas vias areas inferiores, causando
bronquioconstrio, produo de muco,
inflamao.
Se a gente falar de uma picada de inseto,
o alrgeno vai ser depositado
subcutaneamente e vai formar uma
ppula,
porque
os
mastcitos
subcutneos degranularam naquela
regio.

Agora, o alrgeno entrou atravs da via oral, fazendo com que os mastcitos desta via e que entraram
em contato com o alrgeno degranulem, causando vmitos, diarreia, coceira.
O alrgeno pode entrar na corrente sangunea, seja por absoro intestinal rpida ou por um ferro de
inseto que seja muito longo.
Existem reaes chamadas de reaes anafilactides, que so parecidas com reaes de anafilaxia,
mas que no so causadas por um alrgeno que caiu na corrente sangunea. Neste caso, existem pessoas
bem mais sensveis presso que, ao realizarem um exerccio fsico muito intenso, elas acabam
degranulando mastcitos do corpo inteiro. Mas no caso de degranulao por presso pode ocorrer
tambm em casos mais simples, como ficar sentado, deitado ou em alguma posio que parte do corpo
fique sob presso por algum tempo. Nestes casos, no local em que o corpo estiver apoiado que vai
ocorrer uma espcie de urticria.
Respondendo a uma pergunta sobre exposio precoce ao alrgeno: no vai ser a exposio precoce
ao alrgeno que vai fazer com que a criana no desenvolva a alergia, mas sim a exposio ao patgeno,
sujeira. As crianas no tm o sistema imunolgico, nem o digestrio, muito bem desenvolvidos, o
que faz os pais no darem alguns tipos de alimentos s crianas em determinadas idades. Ento no ser
dado camaro, por exemplo, ou morango, que superalergnico. na criana que a gente v muita
alergia ao ovo, ao leite. Depois que essa mucosa do TGI estiver mais madura quando a criana pode
deixar de ter essa alergia. O que foi visto que importante: que nos estgios iniciais da infncia deve
se ter contato com os patgenos, com a sujeira em geral. Isso vai fazer um tipo de resposta imune mais
focada para eliminar patgenos, do que para eliminar substncias que no deveriam ser eliminadas,
necessariamente.
Caractersticas dos alrgenosnn

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O que j se sabe sobre as caractersticas do alrgenos
inalados que podem causar asma ou rinite. Eles precisam
ser protenas. Se voc inalar um p de acar ou de
gordura, isso no vai te causar alergia. Somente protena
pode induzir resposta de clula T, que so muito
importante para mudar o isotipo para Ig E. Por que s
protena induz resposta de clula T? Porque elas
podem ser apresentadas em MHC, na forma de peptdeos,
que so reconhecidos pelo TCR dessas clulas, das
clulas T.
Alergia ao leite a mesma coisa que intolerncia
lactose? No! Baseado no que eu acabei de falar, lactose
no vai ser capaz de ser processada e apresentada em
MHC por no ser uma protena. O que tem no leite que
deve fazer ativao de clula T alguma protena, como
casena, albumina.
Essas protenas, ento, devem estar em baixas
quantidades, devem ter baixo peso molecular e alta
solubilidade, alta estabilidade. Devem possuir,
tambm, peptdeos que caibam em MHC de classe II.

Mediadores da alergia Degranulao de mastcitos


Neste quadro tem as principais molculas liberadas pelo mastcitos. A gente v vrias enzimas,
mediadores txicos, vrias citocinas, quimiocinas e mediadores lipdicos e todos os efeitos que essas
substncias podem causar.

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A principal substncia caracterstica desses grnulos dos mastcitos a histamina. Essa molcula vai
ser liberada quando dois ou mais Ig E do mastcitos se ligarem ao antgeno e induzir a degranulao.
Ela possui quatro receptores: H1, H2, H3 e H4. O efeito da histamina liberada , principalmente,
percebido pelos receptores H1, que vo estar no endotlio vascular e nos msculos lisos. Esse receptor
responde fazendo aumento da permeabilidade vascular, contrao de msculos lisos e estimula a
secreo de muco.
Os efeitos citados vo ocorrer
localmente ao contato com o
alrgeno.
Se o alrgeno entrar oralmente,
os mastcitos degranulam no
TGI. Nesse local, ocorre
secreo de fluido aumentada e
aumento da peristalsia. Isso
resulta na expulso do contedo
do trato gastrintestinal
diarreia e vmito.
Se o alrgeno entrar pelas vias
areas. Vamos, ento, ter o
dimetro
dos
brnquios
reduzido e o aumento da
secreo de muco neles. Isso
causa expectorao, tosse.
Nos vasos sanguneos tem aumento do fluxo sanguneo e permeabilidade aumentada. Quando o
alrgeno cai nos vasos ele degranula mastcitos nesse local e causa edema, inflamao, fluxo linftico
aumentado e transporte de antgeno para os linfonodos.
A pessoa para se tornar alrgica, ela no vai fazer pela primeira vez que ela entrar em contato com o
alrgeno. Na figura vamos representar uma pessoa que vai desenvolver alergia ao plen.

Ela entra em contato com o plen e se nesse contato o plen for captado por uma APC e apresentado
em MHC de classe II, isso vai ativar um clula TCD4+, a qual pode se transformar numa clula TH2 e

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secretar IL-4, responsvel por fazer uma clula B se diferenciar em plasmcito e secretar Ig E. Quando
comea a secretar Ig E que reconhece a protena do plen e se liga aos receptores de alta afinidade que
ficam na superfcie de mastcitos, essa pessoa se torna sensibilizada. Para ela ter a reao alrgica, a
pessoa sensibilizada precisa ter um segundo contato ao antgeno, ao alrgeno, para que ele seja capaz
de degranular mastcito.
Por que essa pessoa, de repente, desenvolveu uma sensibilidade a uma partcula que antes no fazia
nada contra ela? Essa sensibilizao ela acontece, ningum sabe exatamente o porqu, por vrios
fatores: TCR, dose baixa de antgeno e alta dose de IL-4, pr-disposio gentica. Existem vrios
genes candidatos que favorecem esse tipo de resposta.

Parece que quando a quantidade de alrgeno pequena e a pessoa est com quantidade alta de
interleucina 4, alm de outras variveis, parece que a clula T, ao deixar de ser virgem, ou seja, ao ser
ativada, ela vai se diferenciar numa clula Th2 capaz de ajudar uma clula B virar plasmcito para
secretar Ig E. Uma vez que acontece isso h formao de clulas de memria para produo de Ig E.
Mas no esqueam, existem fatores genticos que influenciam nisso, tambm. Por exemplo: existem
indcios de que uma alterao
no promotor do gene da IL-4
faz com que essa citocina seja
mais produzida.
S para falar um pouco de
anafilaxia
sistmica:
o
alrgeno precisa estar no
sangue! Isso vai fazer com que
acontece tudo ao mesmo tempo.
Mastcitos de vrios lugares
podem degranular. Isso pode
causar urticria; vmito e
diarreia; edema anasarca,
de glote, constrio de
brnquio,
perda
de
conscincia por hipovolemia. Ento, o choque quando a pessoa tem a queda da PA e a perda de
conscincia. Isto, para dizer que aconteceu, deve apresentar, pelo menos, trs dessas consequncias.
A figura a seguir mostra, ento, mais sintomas que podem acontecer quando atinge vrios rgos e
sistemas.

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O que acontece com a pessoa que est entrando em choque? Aplicar adrenalina! Ela atua de forma
contrria histamina se ligando a receptores prprios. Ento a histamina se ligou a H1 e a adrenalina
age nos receptores beta-adrenrgicos. Quando ela se liga, ela vai diminuir a permeabilidade vascular,
relaxar os msculos lisos e regular os batimentos cardacos. O anti-histamnico pode evitar que isso
ocorra, mas, uma vez que aconteceu isso tudo que a gente viu, tem que ser a adrenalina. Tem gente que
super alrgica e o mdico pede para andar com uma canetinha de adrenalina, o Epipen, para qualquer
coisa que possa acontecer, ela se autoinjetar. Isso bem comum nos EUA, onde tem bastante gente
alrgica.
Na hipersensibilidade do tipo II, alm de termos mastcitos, vamos ter eosinfilos e basfilos, que
tambm possuem grnulos, intensificando essa resposta. Nos grnulos dos eosinfilos, encontramos
enzimas, protenas txicas e neurotxicas. Temos uma regulao bastante controlada da quantidade de
eosinfilos no sangue, justamente para impedir a liberao de substancias supertoxicas que podem
secretar. Ele libera tambm vrias citocinas, quimiocinas... Toda essa conjunta de mastcitos,
basfilos e eosinfilos culmina na amplificao dessa resposta, causando uma ao violenta e
desagradvel.
Falando agora sobre os mastcitos que, depois cerca de 6-8 horas - que eles liberam os grnulos,
continuam sintetizando outras substancias, principalmente os mediadores inflamatrios lipdicos, que
so os leucotrienos e as prostaglandinas. Os leucotrienos vo ter ao similar histamina, no entanto
so cerca de 100x mais potente. J as protaglandinas promovem a vasodilatao e o aumento da
permeabilidade dos vasos, alm de serem quimioatraentes para neutrfilos.
Aqui temos um exame feito para determinar antgeno alrgeno de uma pessoa asmtica. Uma pessoa
respira cerca de 400 litros por minuto normalmente. Ao ter contanto com o antgeno [desafio
antignico], em cerca de 30 minutos, sua respirao cai bruscamente. Isso aqui uma reao de
hipersensibilidade do tipo I imediata e mediada por essa degranulao instantnea, principalmente
pela liberao de histamina. Um tempo depois, volta ao normal. Porm, cerca de 8 horas depois,

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Imunologia, Data: 19/02/2016

comeam a ser produzidos esses


mediadores lipdicos, fazendo
com o consumo de oxignio dessa
pessoa diminua novamente, na
fase tardia. o mesmo que
acontece
nas
picadas
de
mosquitos, em que primeiro
ocorre uma coceira enorme no
comeo e para; aps algumas
horas, retorna a coar.
Lembrando que essas molculas,
prostaglandinas e leucotrienos,
so sintetizadas a partir do acido araquidnico. Assim, a aspirina, o cido acetilsaliclico, pode inibir a
sntese de prostaglandina se ligando a enzima que o produz.
Algumas das alergias, causadas por hipersensibilidade do tipo I imediata, podem se tornar crnicas, no
sendo mais mediadas por IgE e mastcitos, mas sim por Th2, que vo liberar citocinas, eosinfilos...
Vamos ter vrios outros componentes aqui que vo causar uma inflamao crnica no tecido, lesandoo, como pode acontecer com a asma. O epitlio fica todo lesado e inflamado, sendo que qualquer coisa
[no apenas caro, por exemplo] pode desencadear a reao inflamatria de hipersensibilidade.

[Professora mostra e comenta


sobre uma srie de imagens
como essa ao lado - de exames
que so feitos para se descobrir
alergias. realizado o contato
cutneo com certos antgenos e
analisado o tamanho do edema
gerado, determinando se o
paciente ou no alrgico...]

Predisposio Gentica

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Existem vrios genes que podem sofrer mutaes ou polimorfismos capazes de gerar uma maior
susceptibilidade a ter reaes alrgicas no indivduo, como as que esto listadas nessa tabela.

Tratamento
A primeira coisa a mudana de hbitos, prestando muita ateno aos alimentos que no pode comer.
As drogas, como a gente falou, so os anti-histamnicos, os corticosteroides e, no caso de uma reao
sistmica, a epinefrina. Existem tambm medicamentos baseados em imuno-terapias, sendo baseado
em exposies bem pequenas, que aumentam gradualmente, do alrgeno. Isso parece que muda a
resposta Th2 para Th1, em vez de produzir IgE, ocorre a produo de IgG, conseguindo neutralizar o
alrgeno antes de ele conseguir se ligar no mastcito.

REAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II


A reao de hipersensibilidade do tipo II causada por IgG que vai se ligar a receptor de superfcie
celular ou na matriz celular. Como alergia penicilina que, devido ao ser anel beta-galactamico, pode
ser ligar a protenas da superfcie de eritrcitos, formando um novo eptopo que vai ser reconhecido,
opsonizado [por IgG] e fagocitado.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

REAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO


aquela que est relacionada
formao de complexos imunes
que vo poder ter diferentes
tamanhos. No inicio da resposta,
vamos ter pouco anticorpo e
excesso de antgeno. Assim,
vamos ter um anticorpo se
ligando a vrios antgenos. A,
vamos
ter
uma
fase
intermediria, em que vamos ter
bastantes anticorpos se ligando a
antgenos. Assim, vamos ter
uma fase final, em que vamos ter
mais anticorpos do que
antgenos. Os complexos iniciais
podem ser reconhecidos pelo
complemento e facilmente
eliminados da circulao. Porm, esse ltimo pode se depositar nos vasos, podendo levar a ativao do
sistema complemento e liberao de substncias altamente inflamatrias, causando vasculite
[inflamao dos vasos sanguneos], nefrite [glomrulos renais], artrite, entre outros problemas...
Isso acontece, por exemplo, na doena do soro, em que a pessoa faz uso de soro, recebem bastante
anticorpos que podem atuar como antigeno no seu organismo, formando os complexos imunes.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

REAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV


Vamos ter aqui as hipersensibilidades tardias, as causadas por contato e, embora no seja consenso, a
doena celaca. Por exemplo, temos as pessoas que usam algumas bijuterias, as quais possuem nquel,
que pode ser quelados por algumas protenas que podem disparar uma resposta de clulas T, o que pode
causar esse quadro inflamatrio no local de contuato.

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AULA 09 DOENAS AUTOIMUNES E TOLERNCIA


Professor: Eni
Bibliografia recomendada: aqui, se tiver

INTRODUO
Ontem mesmo, eu vi um caso clnico que eu posso ilustrar aqui pra vocs. Uma menina de 15 anos que
comeou a aparecer com uma bolhinhas. A princpio, pensou que era herpes, mas foi descartado.
Chegou-se a concluso que era penfigo. Ela j esta fazendo tratamento. O penfigo uma doena
autoimune. Quando voc vai olhar a histria familiar dela, o pai dela estava escondendo que tinha a
doena. Ele tambm foi diagnosticado com penfigo aos 15 anos de idade. Qual a concluso que
podemos tirar? uma doena que tem fator gentico.
DOENA AUTOIMUNE
A primeira coisa que eu posso colocar pra vocs que tem fatores genticos envolvidos, sempre um
conjunto de fatores (nunca um s). A outra coisa que eu quero dizer que, normalmente, quem tem
uma doena autoimune pode ter outras. Ele tem uma propenso ter doenas autoimunes. Tem que
acompanhar esse paciente com mais ateno.
Por que vai acontecer a doena autoimune?
O que eu falei logo no comeo da matria pra vocs? Que tinhamos que tolerar aquilo que era prprio.
A resposta tinha que ser feita contra alguma coisa que era estranha. O que tolerar alguma coisa? no
responder, no fazer uma resposta imune um patgeno, alguma coisa. Ento, existe a auto-tolerncia,
voc tem que tolerar aquilo que prprio. Hoje, a gente tratar mais especificamente da perda da autotolerncia.
RELEMBRANDO
A clula T amadurece no timo e elas devem reconhecer peptdeos no-prprio apresentados pela
molcula MHC. Se o peptdeo for prprio, ela no deve fazer resposta. Lembra da seleo tmica? Foi
at questo na prova.
A clula B comea a amadurecer na medula ssea e termina na periferia. Ento, a clula B vai ser
selecionada na medula ssea. Se ela for autorreativa, ela vai ser deletada (apoptose).
Depois que elas saem do timo e da medula ssea, l na periferia, tambm pode acontecer uma tolerncia.
Vocs se lembram que eu disse que alm da molcula de MHC e de TCR, tinha que ter as molculas
acessrias? Se voc no tiver essas molculas acessrias, essas clulas(T e B) no respondem, tornandoas tolerantes. A outra coisa que eu comentei muito que a gente tem clulas autorreativas, ns
produzimos elas, mas elas so suprimidas (no vo funcionar) porque existem os linfcitos T
reguladores (CD4, Fox P3, CD25 receptor da interleucina-2).
Eu tambm disse no passado que tanto o TGF- quanto a interleucina-10 induzem a tolerncia. Aquilo
que a gente coloca via oral no pode induzir uma resposta imune. Quando induz uma resposta imune
um problema. Tem pessoas tem reao a qualquer alimento. O que pode acontecer em um indivduo
desses? Est falhando o sistema que faz a tolerncia do alimento, por exemplo.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Tem uma molcula chamada AIRE (molcula reguladora autoimune). Nessas pessoas que comeam a
reagir contra tudo, tem um defeito nessa AIRE. E a, a pessoa comea a responder contra tudo que
podemos imaginar. um problema srio e difcil de ser resolvido. Tem que usar um imunossupressor
violento, entretanto, ele suprime a resposta patgena e as demais.
Ento, se voc no tem mais a auto-tolerncia e comea a reagir contra aquilo que prprio. Voc tem
a doena autoimune. Ento, por que ela acontece?
Primeiro, porque aquela seleo negativa que acontecia no timo e na medula ssea, que fazia com que
as clulas autorreativas sofressem apoptose, pode no acontecer. No vai ter apoptose das clulas.
Segundo, temos as clulas autorreativas e elas devem ser controladas pelo linfcito T regulador. Se eu
tiver alguma alterao no linfcito T regulador, ele no vai suprimir a resposta da clula autorreativa.
Como ela pode acontecer?
Ela pode estar relacionada com antgeno, esse antgeno vai desencadear uma resposta imune contra
aquilo que prprio. Pode ser um superantgeno, aquele que no precisa ser apresentado na fenda da
molcula MHC, ele vem por fora e liga o MHC com o TCR e desencadeia uma resposta no organismo.
Pode acontecer tambm perda dos estmulos apoptticos, se ela no acontecer perfeitamente, as
clulas autoimunes saem da periferia e desencadeiam a doena. Os hormnios tambm tem influncia.
Mecanismo relacionado com o antgeno
aquela histria de reao cruzada que vocs j conhecem. Vejam s. Tem uma doena que a
espondilite anquilosante. Ela est associada com o HLA B27. Ento, dentro dessa sala, ns teramos
uns 5 ou 6 HLA B27. Ento, essas pessoas tem o gene que pode causar uma doena autoimune, que a
espondilite anquilosante. Normalmente, so homens que apresentam mais frequentemente essa doena.
O que acontece para que a pessoa tenha a espondilite anquilosante? Primeira coisa ter o fator gentico.
No caso da espondilite anquilosante o HLA B27, no s ele, tem uma sequnciazinha. Bom, s o
gene no capaz de desenvolver a doena. Esse indivduo vai desenvolver uma infeco, pode ser pela
Klebsiella (por exemplo). Quando ele faz essa infeco, ele faz anticorpo contra a Klebsiella , mas
acontece que o HLA B27 tem um tracinho
de aminocidos parecidos com a
Klebsiella. E a, voc faz uma reao
cruzada, uma autoimunidade. Ento,
alm do fator gentico, eu tenho uma
bactria, um fator ambiental.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

A artrite reumatide uma outra


doena autoimune. O indivduo
que HLA DR4 mais suscetvel a
ter essa artrite reumatide. A
Proteus mirabilis tem alguma
coisa parecida com o HLA DR4,
ento, quando eu tenho uma
infeco pelo Proteus mirabilis eu
crio anticorpos contra ele e o HLA
DR4.
Obs : no ocorre somente com a
Klebsiella e o Proteus mirabilis, h
outro patgenos que podem
desencadear essa respota cruzada.
Obs 2 : no seminrio de febre reumtica, deve ser dito que ela uma doena autoimune. Especificar
que ela uma reao cruzada entre eptopos de Protena M de Estreptococo -hemoltico e protenas
do sarcolema do miocrdio e miosina (cardite).
Pergunta : o receptor pro antgeno prprio vai reconhecer a semelhana?
Resposta : vai, voc vai ter uma resposta com o anticorpo, vai reconhecer as duas coisas. Na verdade,
uma coisa que no deveria acontecer. As vezes uma clula que faz resposta, as vezes uma linfcito
B e as vezes um anticorpo do linfcito B que faz a resposta. algo que pode ser mediado tanto pelo
linfcito B quanto pelo linfcito B produzindo anticorpo.
Continuando a falar sobre os antgenos, ns temos alguns antgenos no nosso organismo, que eles so
considerados antgenos sequestrados. como
se eles no existissem no nosso organismo, eles
so estranhos ao sistema imune. O sistema
imune no tem acesso eles. Eles esto
escondidos. Um deles o cristalino do olho. O
que vai acontecer? Quando voc tem um trauma
no olho, pode ser uma cirurgia de catarata para
colocar uma lente ou um espinho que entrou,
voc vai ter uma leso nos olhos. Esse material
vai ser levado a um linfonodo, vai ser
apresentado pela clula apresentadora de
antgeno, vai ter uma resposta imune, vai ter
produao de clulas T que vo entrar na
corrente circulatria, vo atacar os dois olhos. Voc vai ter uma resposta que no deveria acontecer,
porque aquilo prprio. S que essa protena estava escondida, ns chamamos de antgeno sequestrado.
Ele no era reconhecido pelo sistema imune, ele no aprendeu que aquilo era prprio. Ento, esses
locais que so escondidinhos, ns dizemos que so os locais privilegiados. Nesses locais, no deveria
ter a apresentao de antgenos essas molculas de MHC.
A inflamao induziu a produo de interferon-. O que o interferon- faz? Ele induz tanto a molcula
de MHC de classe I quanto a de classe II, ele comea a apresentar antgeno. O interferon- fez a clula

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Imunologia, Data: 19/02/2016

apresentadora trabalhar um pouco melhor. Esse antgeno do tecido pode ser reconhecido e pode ativar
linfcitos T autorreativos (no foram deletados).
Superantgenos
O superantgeno (vermelho) entra por fora do MHC e
do TCR. O normal seria ele ficar na fenda e ser
apresentado. O que eu dizia? Tem uma clula
apresentadora e tem milhares de linfcitos T que vo
passando e no reconhecem o MHC + antgeno
apresentado. Um deles chega ali e reconhece. Ali, ele
comea a proliferar, formar clones. Tudo igual. O
linfonodo aumenta. O que vai acontecer aqui? Como
ele chega por fora, ele vai juntas o Linfcito T com a
clula apresentadora. Ento, ele no vai pegar um
Linfcito T s. Ele vai pegar mais linfcitos para juntas
ali.
Dentro desses alguns, um deles vai ser
autorreativo. Ento, um superantgeno pode (por ligar
por fora o MHC e o TCR) estimular clulas
autorreativas a atacar o prprio organismo. Isso precisa
saber!
Ento, ali na imagem , d pra ver que o superantgeno tenta ligar na cadeia do TCR.
No obirgatrio que o superantgeno leve a doena autoimune, isso tem que acontecer com o fator e
com a pr-disposio gentica.
Dvida : professora, esse linfcito T ativado pelo antgeno e vai crescer o que?
Professora : a gente no sabe aonde ele pode atuar. alguma coisa que calhou l. Lembra que eu
comentei com vocs que o autorreativo (T e B) tinham que ser deletados ou seriam mantidos pelo T
regulador? S que nessa hora, nem o T regulador vai atuar.No tem especificidade.
Apoptose
Isso aqui eu j tinha falado pra vocs. Quando morreu uma clula autorreativa, ela morre por apoptose.
Se voc no tiver a apoptose, essa clula vai proliferar. Ento, a apoptose um dos pontos importantes.
Se no tiver a apoptose acontecendo normalmente, voc pode ter doena autoimune tambm, um fator
que pode desencadear ela.
Hormnios
Agora, vejam s os hormnios.
Vamos falar de Lpus (doena
desse assunto nos seminrios). O
Lpus uma doena autoimune
muito interessante. Se vocs
olharem aqui, mulheres so muito
mais afetadas pelo Lpus. Olhem
mais pra c (para a direira do
grfico), vai ficando mais

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Imunologia, Data: 19/02/2016

parecido. Parece que os hormnios femininos tem uma importncia grande, parece que estimulam. A
espondilite (no est no grfico) o contrrio. Os hormnios tem um papel no aparecimento tambm
dessas doenas autoimunes.
Talvez, o estrognio possa estimular o linfctio B a produzir anticorpo. Certo? Ento, o fator hormonal
mais um fator para as doenas autoimunes.
TIPOS
As doenas autoimunes podem afetar um rgo s ou afetar o corpo todo (sistmico). Ento, por
exemplo, a tireoidite de Hashimoto afeta a tireide. A febra reumtica afeta vlvula. So locais
especficos. Na miastenia, voc tem um nervo que transmite informao, ali especfico.
Ento, ela pode ser :
1) rgo- especfica
2) Sistmica

A DOENA
H muitas doenas autoimunes
(AI) que tem anticorpos
especficos para determinados
locais. Tem anemia hemoltica
AI, tem vai atacar o eritrcito.
Tem a prpura que vai pegar a
plaqueta. Tem o penfigo que vai
afetar os desmossomos, vai
desmanchar a pele, fica como se
fosse queimado. Perde a
estrutura da pele e fica uma
porta aberta para bactrias.
Febre reumtica que do
seminrio.
SNDROME
GOODPASTURE

DE

O que vai acontecer? Eu tenho


uma
glomerulonefrite
(antimembrana basal glomerular).
Ento, eu tenho a membrana basal,
tenho o antgeno da membrana
basal glomerular. Se vocs
olharem, o que aconteceu aqui?
Eu tenho o anticorpo, tem um
polimorfonuclear,
tem
complemento, tem uma resposta
inflamatria na membrana basal

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Imunologia, Data: 19/02/2016

glomerular. Ento, eu vou ter uma glomerulonefrite causada por uma reao inflamatria. Ento, aqui
eu tenho o antgeno da membrana basal glomerular, tenho o auto-anticorpo, tenho polimorfonuclear
(que tem o receptor para essa poro Fc do anticorpo), tenho a ativao do complemento. Tudo isso
significa uma resposta imune contra a prpria membrana glomerular. Est reagindo contra aquilo que
prprio.
Pode afetar glomrulo, pode ir para corao e pulmo. Pode levar a morte. Ela uma sndrome, um
conjunto de sintomas (glomerulonefrite, alterao do pulmo..). Como voc trata isso? Com
imunossupressor. Quando voc usa ele , voc suprime todas as respostas , contra vrus, bactria, tudo.
bastante grave o tratamento.
Agora olha s. Esses dois so os mais importantes.
PTOSE PALPEBRAL
O que est acontecendo aqui que no est tendo uma resposta do nervo para acionar o olho. Ele no
abre. Por que? Tem alguma coisa acontecendo entre o nervo e a clula muscular. O que essa uma
coisa?O normal ter o nervo , ele
libera acetilcolina e o msculo vai
ser estimulado. Aqui, eu tenho o
nervo, tenho a acetilcolina, s que
eu tenho um anticorpo ligado ao
receptor da acetilcolina. Esse
anticorpo no deixa a acetilcolina
chegar
no
receptor.
Consequentemente, no funciona.
Eles perceberam que crianas filhas de mes miastnicas poderiam nascer miastnicas. E depois de
alguns meses, ele no tinha mais a miastnia. Como se explica? O anticorpo contra o receptor tinha
passado pela placenta. Que anticorpo passa pela placenta? IgG. Ento, o anticorpo que estava causando
a miastenia no beb era da me.
ANEMIA PERNICIOSA
Isso aqui no problema de vitamina B12. Se
voc der essa vitamina, ela vai continuar com
anemia. Tem que desconfiar de alguma coisa que
no est funcionando. Olhem o que acontece.
Num indivduo normal, as clulas parietais
secretam um fator intrnseco. Quando voc ingere
vitamina B12, esse fator se liga vitamina e faz
com que ela seja absorvida pelo intestino.
Ento, a vitamina B12 s absorvida quando tem
o fator intrnseco. Quando seu paciente est com
anemia e no melhora quando receitada a
vitamina, voc tem que desconfiar de outra coisa.
O mdico (em um caso) pediu um teste para o
anticorpo contra essa parede. Se ele existisse, seria contra o fator intrnseco. O resultado deu reagente.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Qual foi o anticorpo que apareceu aqui, ento? Anticorpo contra o fator intrnseco. Contra uma coisa
prpria. O anticorpo no deixa que a vitamina B12 seja absorvida.
TIREIDE
Agora, ns vamos ver dois casos relacionados tireide.
Tireoidite de Hashimoto (destruio da clula)
Um deles a Tireoidite de Hashimoto, que vai fazer aumentar a tireide. O que vai acontecer nessa
doena autoimune localizada? Eu tenho tanto
linfcitos T CD8 que podem atacar clulas da
tireide (autorreativas). Esse linfcito T no
poderia nunca destruir as clulas da tireide, mas
o que acontece que o paciente tem um linfcito
que destri. Tem tambm clulas B que produzem
anticorpo, vo fazer necrose dessa clula da
tireide. Eles vo destruir a clula. Na tireoidite
de Hashimoto, eu vou ter menos clulas
trabalhando e vou ter um hipotireoidismo.
O que o organismo vai quando essas clulas esto
sendo destrudas? Ele tenta compensar e comea
a produzir mais clulas e faz o bcio. T claro?
Ento, essa paciente que tem a Tireoidite de
Hashimoto, que no uma coisa rara, desenvolve
um hipotireoidismo. O tratamento com o
hormnio da tireide para compensar essa falta, e
no desenvolve o bcio.
Doena de Graves (estimulao da clula)
No to rara tambm. Se vocs olharem aqui, o
mecanismo totalmente diferente. O que a clula
faz? O Linfcito B que autorreativo consegue
reagir contra o receptor do hrmonio estimulante
da tireide. Para a tireide funcionar, tinha que
chegar o TSH. Ele vai fingir que o TSH. A clula
da tireide pensa que est chegando um
hormnio, ela comea a produzir muito hormnio.
Vai dar hipertireoidismo. O anticorpo vai atacar
num lugar que recebe TSH e vai estimular a
tireide a trabalhar demais.
O paciente pode ter um bcio difuso, pode ter
oftalmia , transpirao excessiva, maior agitao
e uma srie de sintomas.

PNFIGO FOLICEO

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Relembra o caso citado no comeo da aula...Aqui, vocs tem pacientes que tem as leses. Algumas
delas parecem leses de herpes.
Fator gentico
Ele pode tanto estimular o aparecimento de uma doena AI quanto pode proteger contra uma doena
AI. No pnfigo, voc tem uma associao positiva com HLA-DR1. O que significa isso? Significa que
este fator gentico estaria predispondo a doena. Eu tenho tambm um fator negativo (HLA-DQ2), ele
estaria protegendo contra doena.
No pnfigo, eles acreditam que a doena pode estar relacionada com a picada do mosquito plvora".
Eles dizem que o mosquito tem uma substncia na saliva que faz uma reao cruzada com a desmoglena
(polidesmossomo). Desse jeito, voc faz um anticorpo contra a substncia do mosquito e contra a
desmoglena. (ela disse que tem dvidas sobre a validade disso)
DOENAS MEDIADAS POR COMPLEXOS IMUNES
Outra coisa , vocs viram com a professora Adriana, ela falou de uma hipersensibilidade em que voc
tinha deposio do complexo imune. O complexo imune depositado nos vasos, acionava o
complemento, vinha polimorfonuclear. Como aquilo era uma rea grande, ele no conseguia englobar.
Ento, ele lanava enzimas que destruiam. um tipo de hipersensibilidade.
Onde que vai acontecer mais deposio de complexos autoimunes? Quais so os locais onde essas
doenas vo ter um papel importantssimo? No glomrulo renal e na sinvia. Nesses locais, pode ter
deposio desses complexos imunes, onde vai ocorrer a reao e gerar a doena.
Poliarterite nodosa
No uma doena comum. Ele lembra umas bolinhas, como se fosse as contas do tero.
Nessa doena, em 50% dos casos, ela mediada por antgeno viral e o anticorpo. Eles depositam na
membrana e fazem a leso vascular. O epstein barr (vrus) o que faz mais complexo imune com
anticorpo e deposita. Ento, na verdade uma resposta inflamtoria que chamada de doena AI, mas
se voc pensar bem s uma resposta inflamatria. Esse conceito de doena AI um pouquinho vago.
Na realidade, o que est depositando o antgeno viral, no um antgeno prprio.
Como que o tratamento ? Tem medicamentos que so produzidos por laboratrios a preo de ouro.
O medicamento eficaz e obtem a cura em 90% dos casos. Portanto, vale a pena fazer o tratamento. Se
voc no tratar, voc pode ter o bito do paciente. Os problemas podem ser gastrointestinais, do
miocrdio, falncia renal. Pode ter remisso em 60% dos casos. Se voc tem remisso, vai ter que tratar
de novo. Agora, o que eu quero dizer que esses medicamentos so imunossupressores, eles no so
medicamentos livre de efeitos colaterais(no so poucos).
Lpus Eritematoso Sistmico (SLE)
do seminrio. Nos locais onde voc tem exposio luz UV, vai ter apoptose, vai liberar DNA e fazer
anticorpo contra o DNA prprio. O lpus uma verdadeira loucura de resposta imune.
Uma pessoa que tem HLA-DRB1*0301 tem uma razo de probabilidade de 2. O que significa isso?
Essa pessoa tem 2 vezes mais chances de ter a doena do que quem no tem esse marcador gentico.
Com o HLA-DRB1*1501, a razo de probabilidade de 1,3. Pode ter tambm deficincias de
complemento, 10% dos pacientes, no vai acontecer a depurao de complexoimune, vai depositar e

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Imunologia, Data: 19/02/2016

fazer a doena. As idades so as mais variadas, quanto mais cedo aparecer, mais grave e maior a
intensidade do tratamento.
O diagnstico de lpus muito difcil. Quando tem a
manchinha muito mais fcil.
DOENAS CAUSADAS POR LINFCITOS T
Eu tenho tambm o linfcito T que pode reagir e atacar
o que prprio.
Exemplos : diabetes insulino-dependente, artrite
reumatide (que completamente diferente da febre
reumtica), encefalomielite alrgica, neurite alrgica.
Isso aqui, vocs viram com a Adriana.
Como o mecanismo?
Eu tenho a clula apresentadora, eu tenho linfcitos
CD4 estimulando clulas CD8, tenho a produo de
citocinas
por
CD4
e
CD8,
ativando
polimorfonucleares, macrfagos e fazendo a resposta
inflamatria. Eu tenho tambm a leso tecidual relacionada com essa inflamao.
A outra maneira txica
dessas clulas o prprio
linfcito T CD8 atacar as
prprias clulas. Isso no
deveria acontecer nunca.
Ento, eu posso ter as
citocinas fazendo a leso
tecidual ou eu posso ter o
linfcito T CD8 lanando
perforina e lisando a clula.
ARTRITE
REUMATIDE (RA)
Ela completamente diferente da febre reumtica. uma doena sistmica.
Na sinvia, tem linfcito T CD4, Th1, Th17, linfcitos B , plasmcitos e citocinas. Eu tenho uma reao
inflamatria nas sinvias. O TNF um dos sinalizadores mais potentes. Como eles tratam uma pessoa
que tem RA ? Eles tem os antagonistas do TNF e do receptor do TNF, tem um efeito muito benfico
em pacientes. Isso tudo vai amenizar a resposta inflamatria.
Talvez esses antgenos nem sejam protenas, podem ser compostos por lpideos, glicdeos, porque voc
tem muito linfcito T nas sinvias. Qual o o papel do linfcito T? reconhecer glicdeo, lipdeo,
glicolipdeo, coisas que no so protenas. Ento, a gente no sabe direito quais so os antgenos. Tem
uma associao positiva com HLA-DR4 e HLA-DR1. Bom, o que eles tem? Tem uma parte parecida
entre as molculas. Eles devem ser parecidos com algum patgeno. Ento, quem tem HLA-DR4 e HLADR1 tem maior probabilidade de desenvolver RA (cofator gentico).

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Articulao
Ele tem uma reao inflamatria com macrfago, plasmcito, linfcitos..Essa reao inflamatria na
articulao se chama pannus. uma doena autoimune.
S para no confundir, a artrose no tem a reao inflamatria.
DIABETES TIPO 1 (T1D)
A T1D aquela que insulino-dependente, o indivduo precisa tomar insulina, muitas vezes desde
criana. Como eles imaginam que apareceu a diabetes? Tinha um fator gentico, uma infeco (fator
ambiental), fez anticorpo, fez clulas autorreativas.
Vejam que interessante ! se vocs olharem aqui : isso aqui o hapltipo de um indivduo. Hapltico
um conjunto que passa na hora da formao do gameta, vem em bloquinho. Quem tem esse hapltipo
aqui (mostra a primeira linha), tem uma razo de probabilidade de 4x mais ter diabetes de que quem
no . Quem tem esse (mostra a segunda linha), tem uma razo de probabilidade de 8x mais. Os
heterozigotos tem uma razo de probabilidade muito maior, 35x mais chances do que quem no .
claro que o fator gentico tem uma alta influncia.
Ateno! Tem caso clnico em ingls para resolver sobre diabetes.
SNDROME DE SJGREN (Jogli)
O que essa sndrome? Ela afeta as partidas e as glndulas lacrimais, elas ficam secas. Cessa a
produo da saliva e da lgrima! O que acontece? Esses locais esto sendo atacados de uma forma
autoimune. Ela pode ser primria (ela a prpria causa) ou secndaria (associada outras doenas,
como o lpus, a artrite). uma doena comum (1% a 2% da populao).

QUADRO
Aqui, eu coloquei as hipersensibilidades envolvidas. A I no tem aqui que a alergia. Tem a II, III e IV
que fazem as autoimunidades. O principal desencadeante da diabetes a hipersensibilidade com o IV
, a tireoidite de Hashimoto tem tanto a tipo II quanto a IV. O Lpus tem a II e a III, a mais importante
a III. A artrite reumatide tem a II e a IV, a mais importante a III. O que eu estou mostrando pra
vocs? So doenas complexas que no tem s uma reao envolvida, tem mais de uma muitas vezes.
E muitas vezes tem anticorpos
envolvidos. O lpus, por
exemplo,
tem
anticorpo
envolvido.
RESUMO
Aqui s um resumo da
imunopatognese das doenas
AI. Algumas coisas eu vou
comentar agora.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Fatores genticos
Tem associao com HLA , s que o HLA diferente para cada grupo tnico. Ento, essas associaes
podem ser diferentes de uma regio do Brasil para outra, pode ser diferente de um pas para outro.
Ento, os grupos tnicos so bastante
diferentes. Uma coisa : no o prprio gene
HLA que est envolvido na patognese, mas
algum gene que est envolvido na sua ligao.
Linfcitos T Helper
O Lth1 pode desencadear uma resposta do tipo
tardio, que a hipersensibilidade do tipo IV. As
clulas T citotxicas e os anticorpos tambm
atuam.
Gerao de novos determinantes antignicos
So os fatores externos que podem alterar a
estrutura metablica dessas clulas, gerar
radicais livres que poderiam pr-estimular uma
doena AI, com outros fatores associados.

Infeces por vrus e bactrias


Bom, primeiro que pode ter uma reo cruzada. Segundo que esses vrus e bactrias vo estimular tanto
a resposta imune que pode
acontecer de ativar algum
sistema
autorreativo.
Resposta
exagerada
poderia
fazer
o
aparecimento da respota
AI.

Seleo negativa
Aquilo que autorreativo
no timo deve ser deletado
(Lt). Aquilo que reativo
na medula deve ser
deletado (Lb). Se tiver algum defeito na seleo negativa, onde os autorreativos devem ser eliminados,
tambm pode gerar uma doena AI.
A interao de mltiplos fatores contribui para o desenvolvimento da auto-imunidade.

GNETICA

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Agora, vejam s. Quando eu falei de fator gentico, d


impresso que uma coisa simples, mas no simples,
muito complexo. Em gentica, doena AI, em gentica, ns
chamamos de doenas complexas.
Vejam o Lpus (SLE) : tem um gene no cromossomo 18,
no 12, no 11 so dois, no 10.
Olhem no HLA, sempre tem vrios deles.
Pro diabetes tem mais de 20 genes.
Para aparecer uma doena AI tem que ter uma confluncia de fatores. E no vai parar em uma doena
s.

ESCLEROSE MLTIPLA
Isso aqui a esclerose mltipla. Sabe
o que eles estudaram? Eles estudaram
na mundo todo a esclerose mltipla,
principalmente nos EUA. Eles
descobriram como que surgiu o gene
da esclerose. Vocs j imaginaram
porque temos tanta gente com essa
doena? Eles descobriram que tinha
um hominide no norte da Europa que
sofreu uma mutao e deu origem
esclerose mltipla. Todas as pessoas
que possuem essa doena so descendentes desse hominide. Entenderam?
Vocs sabem que os oligodendrcitos esto constantemente produzindo mielina. Voc tem anticorpos
que lesam os oligodendrcitos e , consequentemente, no produz mais mielina. Clulas apresentadora
que apresentam mielina, voc tem anticorpos e linfcitos que atacam a mielina. E a? O impulso nervoso
no chega onde deveria chegar. Ento, voc tem uma doena grave.

DIAGNSTICO
Imunofluorescncia
Como que ele feito? Claro, voc pode procurar os auto-anticorpos e dizer se ele est reagindo ali ou
no. Uma coisa interessante : voc pode pegar um corte da tireide e colocar numa lmina, em seguida,
coloca o soro do paciente 1 e do paciente 2. Voc faz imunofluorescncia.Um desses pacientes tem
Tireoidite de Hashimoto e outro tem Lpus. O soro do paciente 1 vai colorir no citoplasma. O soro do
paciente 2 colore no ncleo. O paciente da Tireoidite tem o anticorpo dirigido contra o citoplasma. J
o paciente com Lpus tem o anticorpo dirigido para o ncleo. Entenderam?

Townsville Company

PACIENTE 1 TIREOIDITE DE HASHIMOTO

Imunologia, Data: 19/02/2016

PACIENTE 2- LPUS

Numa clula do pncreas, o ncleo est preto e o citoplasma est todo colorido. Logo, eu tenho
anticorpos contra componentes do citoplasma! Isso diabetes.

Fator gnetico
HLA-B27 (HLA-B*2705 e HLA-B*2702) esto associados com espondilite aquilosante. Eles so
importantes porque se o paciente tem espondilite por HLA-B*2705 e HLA-B*2702 a doena mais
grave. Ento, o laboratrio ajudo no diagnstico e no tratamento.
Agora, eu vou fazer a continha ! Como que fazemos o clculo pra saber qual a associao com o
HLA? Esse calculo serve para vermos quantas vezes mais o indivduo tem a probabilidade de
desenvolver a doena.

Nos americanos caucasides, 90% dos pacientes so HLA-B27. 10% tem espondilite mas no so HLAB27. Ento, pacientes positivos 90. Paciente que no HLA-B27 10. Agora, 9% dos controles
apresentam o marcador (controle positivo , C+). O controle populao em geral que no tem a
espondilite aquilosante. Ento, ns aqui seriamos o controle. Os outros 91% so o controle negativo (C).

D 91. Esse indivduo tem 91x mais chance de desenvolver a espondilite por ter o gene HLA-B27.
Quem HLA-B*2705 e HLA-B*2702 tem mais chances ainda.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Curiosidade : durante 36 anos, esse paciente foi acompanhado. Era uma poca que no havia
imunossupressores ainda. Ele foi tendo alteraes ao longo dos anos. Vamos ver quais so. Os espaos
presentes no sacro se fundiram. Comea por a, a espondilite comea na regio sacro-ilaca, e ela vai
migrando at chegar nas pequenas articulaes. A artrite reumatide faz o contrrio, ela comea nas
pequenas articulaes, ela simtrica, e migra at a coluna.

Os espermatozides do homem no so reconhecidos pelo sistema imune. O que pode acontecer?


Exposio dos espermatozides, clula apresentadora do antgeno do sptz, estimula a clula B e a clula
B produz anticorpo contra o prprio sptz. Pode ter anticorpo contra a cauda ou contra a cabea, ento
ele junta ambos, no um tipo s de anticorpo. Ele pode acontecer quando o homem leva uma bolada,
algo assim. O sptz um antgeno sequestrado. Ele no reconhecido, se for exposto ao organismo, vai
fazer anticorpo contra ele.
TRATAMENTO
Se eu tiver uma Tireoidite de Hashimoto, eu trato com hormnio da tireide. Se eu tiver um Diabetes
tipo I, eu trato com insulina. Enfim, eu tenho o controle com aquilo que est faltando.
Pra que que serve a aferese? Se eu tiver um paciente com muito complexo antgeno-anticorpo que pode
se depositar. O que eu fao? Eu posso filtrar o sangue, tirar o plasma e colocar o plasma de uma
transfuso sangunea.
Alguns anti-inflamatrios (predinisona, metrotrexato e azatioprina), o que eles fazem? Diminuem a
resposta inflamatria. Diminuem o cido araquidnico l da resposta inflamatria.
Tem agentes especficos para linfcito T: a
ciclosporina, o anticorpo contra CD3 (que
marcador) , anticorpo contra receptor de IL-2
(linfcito T produz IL-2 e estimula ele mesmo
usando o anticorpo contra esse receptor, voc no
deixa ele se estimular ) e anticorpo contra os
segmentos variveis da cadeia do TCR( inibir as
clulas T, a resposta imune ).
Uma coisa muito interessante que a professora vai
fazer na aula de vacinas a -globulina
intravenosa.A -globulina intravenosa extrada do
plasma de centenas de milhares de doadores e ela freia a
resposta imune.
Se eu tenho uma reao inflamatria, poderia tentar modular
as citocinas. Se eu tenho, por exemplo, uma doena AI que
Th1, eu poderia tentar passar o padro para Th2, e viceversa. Mas no tem sido eficaz.
O que a gente usa? Anticorpo contra a citocina. Eu j falei
da artrite reumatide e do TNF. Anticorpo contra a IL-7 na
artrite reumatide e na psorase. Anticorpo contra a IL-7 na
asma ( uma reao que no AI! Eu s coloquei para dar

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exemplo de tratamento! A asma da hipersensibilidade do tipo I. Como ela uma reao inflamatria,
d pra usar).
Agora vem uma coisa muito interessante. H um
tempo atrs, os cientistas j sabiam que os ndios
americanos, quando eles queimavam uma erva
venenosa, os ndios pegavam um pedacinho da
erva e comiam, eles no tinham reao
inflamatria violenta. Baseado nisso, alguns
cientistas de Harvard, h 10 anos atrs,
conseguiram fazer um tratamento para esclerose mltipla com a bainha de mielina em cpsulas extrada
de animal. Paciente com artrite reumatide, eles tratavam com colgeno que absorvia no intestino (tipo
comer gelatina, p de galinha, mocot). Bom, o exemplo mais importante aqui foi o paciente com
esclerose mltipla que recebeu o tratamento, no ter a doena. O trabalho foi pra frente? No. Esses
cientistas foram ameaados e pararam de fazer o trabalho, porque era uma coisa muito barata. Eles
foram silenciados, eu nunca mais ouvi falar do trabalho deles.
DOENA CELACA
Um grande nmero de pessoas (doena relativamente comum) no pode comer glten. Tem
predisposio gentica. 97% dos pacientes possuem HLA-DQ2 ou HLA-DQ8. O problema tirar o
glten, onde que tem ? Trigo, centeio e cevada (lembrem disso!). O que o glten faz nesses indivduos?
O indivduo faz uma resposta imune a um componente do glten chamado gliadina. Um chins, em
2002, descobriu que tinha um peptdeo que encaixava na molcula HLA-DQ2, ento esse peptdeo que
desencadeava a doena. Era um peptdeo do glten que encaixava e gerava a resposta violenta.
A mucosa perde as vilosidades, ela fica lisa. Consequentemente, ela no absorve mais nutrientes. Ele
pode se alimentar do jeito que for que ele continua raquitico. A, quando ele tira o glten, ele comea a
absorver novamente.
Foi durante a Guerra, que o pediatra percebeu que quando faltou trigo para fazer o po, as crianas que
eram bem magrinhas,que tinham essa dificuldade pra engordar e passavam mal melhoraram. Ele
descobriu que era o glten do po que causava a doena.

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AULA 10 IMUNODEFICINCIAS
Professora Eni

INTRODUO
Se vocs imaginarem o sistema imune, tanto inato quanto adaptativo, temos: uma clula sendo invadida
por um patgeno, do qual ser colocado um peptdeo na membrana, com ao de uma clula
apresentadora de antgeno e, num primeiro contato, poderamos ter uma resposta eficaz. Essa resposta
(inata) no inespecfica quanto imaginamos, pois depende de marcadores de membrana, da interao
de patgenos e outros fatores. Essa clula apresentadora vai apresentar o antgeno a clulas que tm um
receptor, os linfcitosTCD4 (que possui uma molcula CD4 na membrana). Vai ocorrer uma expanso
clonal. Algumas clulas se transformam em clulas efetoras, outras em clulas de memria. E, essas
clulas (de memria), por meio de citocinas, vo acionar a prpria clula TCD4, tornando-a mais
eficiente.
Podemos ter tambm um linfcito B, que vai ser acionado, o qual tem como marcador principal o
anticorpo e no vai atuar sozinho, possuindo molculas acessrias que transmitem informaes ao
ncleo. Pode ser realizado (a resposta) por um linfcito TCD8, o qual vai fazer uma resposta contra
patgenos intracelulares. Eu tenho clulas que so TH1, TH2, CD... O padro TH1/TH2 definido por
citocinas que produzimos, do qual falarei a vocs mais adiante.
A resposta imune pode falhar em vrios pontos, tanto na resposta inata quanta na adaptativa. Eu tenho
uma imunodeficincia primria, por exemplo, ela mais rara, sendo geralmente congnita. Aqui, temos
defeitos em genes que deveriam produzir determinadas protenas, tanto do sistema celular quanto do
humoral. Uma imunodeficincia secundria ou adquirida, que mais comum, consequncia de
doenas ou tratamentos, como o uso de glicocorticoides, por exemplo, que pode levar a
imunodeficincia.

IMUNODEFICINCIAS
O que vamos perceber em um paciente com uma imunodeficincia? Infeces crnicas, infeces
microbianas recorrentes, infeces oportunistas (causadas por patgenos que, geralmente, no causam
problema algum, apenas em pacientes imunodeficientes). Existem patologias que so moderadamente
suspeitas, como leses cutneas, diarreia, atraso no desenvolvimento, hepatoesplenomegalia, desordens
hematolgicas, etc... E, algumas so bem especficas, como edema, periodontite, trombocitopenia, as
quais podem estar associadas a algumas imunodeficincias.
Imunodeficincia Primria
Quando falamos de imunodeficincia primria, por exemplo, o que vai acontecer se tivermos
deficincia de clulas B e anticorpos? Infeces por microrganismos piognicos. J a deficincia de
clulas T, infeces virais, fungos e infeces oportunistas. O sistemacomplemento eu vou falar um
pouquinho mais no decorrer da aula, mas sua deficincia predispe infeces principalmente por
Estafilococos e Neisseria meningitidis.No sistema fagoctico, impossibilitando uma fagocitose eficiente
dos organismos invasores, ento esses patgenos vo se multiplicar no interior do fagcito provocando
infeces profundas e abscessos.Todo o sistema imune comandado por enzimas, ento eu tenho

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reaes enzimticas que tambm podem sofrer deficincias, sendo (tambm) consideradas primrias.
A membrana celular tambm pode ter alteraes, como, por exemplo, a ausncia do MHC, o qual
problema srio!
DistrbiosdaImunidadeInata

Falando da imunidade inata, eu teria, por exemplo, um fagcito que deveria fagocitar e destruir um
patgeno. Porm, alm de no ser destrudo, esse patgeno comea a se multiplicar no interior desse
fagcito. O que est acontecendo? Esse fagcito tem algum defeito. Quando voc olha no livro,
encontra que esse fagcito faz com esse patgeno se multiplique intensamente, ns vamos ter o que
chamamos de Doena Granulomatosa Crnica, a qual vai formar granulomas. Observa-se que ocorre
uma mutao no gene do complexo oxidase dos fagcitos phox-91, o qual possui vrias subunidades,
sendo o mais o importante (e no o nico) o phox-91.
Podemos ter tambm deficincias em molculas de adeso leucocitria. Lembrem-se de que o leuccito
tem que rolar e realizar a diapedese para atacar o patgeno no local em que se encontra. Porm, s vezes
isso no possvel. Assim, temos essas deficincias de adeso leucocitria do tipo 1, tipo 2 e uma
Sndrome de Chdiak-Higashi. Nessa sndrome, temos uma mutao da LYST, causando defeitos na
secreo de grnulos secretores e na funo dos lisossomos. Ento, nos lisossomos, eu tenho esse gene
(LYST) que importante para sua funo, do qual falaremos mais adiante.
Temos tambm defeitos no Toll-like, fazendo com que eu tenha defeitos na sinalizao, no tendo uma
resposta muito eficaz. Aqui, eu tenho uma disfuno do leuccito em que ele no consegue migrar at
o local da infeco.

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Sndrome de Chdiak-Higashi
Essa sndrome de Chdiak-Higashi. O gene relacionado est no cromossomo 1, relacionado a
lisossomos, tendo a mutao no gene LYST. O que vai acontecer aqui? Se
vocs olharem para as imagens das crianas, vocs se lembram de uma
doena que provavelmente estudaram em gentica: o albinismo. No entanto,
essa sndrome est relacionada com a funo alterada de lisossomos,
diferente do que provavelmente vocs viram para o albinismo na gentica.
Ento, essa mutao no LYST faz com que os lisossomos no trabalhem
perfeitamente, fazendo com que tenhamos essas clulas (moncitos,
neutrfilos e linfcitos) com esses grnulos citoplasmticos gigantes, os
quais so extremamente importantes para o diagnstico dessa doena. Se no
h um funcionamento adequado desses lisossomos, teremos infeces
piognicas, o albinismo oculocutneo
parcial e linfcitos no neoplsicos em
vrios rgos. Nos melancitos, no haver
a produo de melanina, provocando o
albinismo. Alm disso, vai haver leses no
sistema nervoso e plaquetas afetadas,
podendo provocar hemorragias. Ento, sim uma doena grave.
Estando o gene afetado no cromossomo 1, essa doena vai afetar tanto
pacientes do sexo feminino quanto do masculino.

Deficincias Relacionadas Disfuno Fagocitria


Aqui, falaremos um pouco das doenas provocadas pela disfuno fagocitria.
Eu posso ter problemas extrnsecos. Vocs lembram quando comentei sobre os anticorpos? Ento, eles
vo marcar os patgenos, opsonizando, para serem destrudos. Se eu
tiver um defeito aqui, nos anticorpos, ser um defeito que no vai
permitir que clula destrua o patgeno, no sendo um especifico no
fagcito. Assim como os anticorpos, o complemento pode marcar os
patgenos e, na sua ausncia, eu posso tambm ter uma deficincia da
ao fagocitria. Eu posso ter tambm um nmero reduzido de
fagcitos, em que a medula no estar produzindo-os de maneira e
quantidade eficiente. Temos tambm a utilizao de corticoesterides.
A pessoa que toma corticoides tem o sistema imune altamente
debilitado (ela no explica o porqu). Esses foram os fatores extrnsecos.
Agora os fatores intrnsecos, os quais vo atuar diretamente no fagcito. Um deles o defeito na enzima
NADPH oxidase (que vai gerar oxidar o corpo fagocitado), relacionado com a Doena Granulomatosa
Crnica, em que haver a formao de granulomas devido incapacidade daquele fagcito de fazer
uma resposta contra aquilo que ele fagocitou. Temos tambm a deficincia de G6PD faz um quadro
similar DGC. [Ela s comenta isso mesmo; Eni sendo Eni]

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Na DGC, existem testes que indicam se o fagcito est


funcionando ou no. Temos o Teste do Nitroazul de Tetrezlio
(NBT), o qual mede a habilidade dessas clulas em converterem
o fagcito desse composto, que no tem cor, em um composto
com cor azul forte. Indivduos com DGC no conseguem fazer
com que esse corante fique azul escuro.

lado, esse garoto teve


o que pode ser muito

Na DCG, teremos os linfonodos aumentados, devido resposta


imune deficiente. No caso da imagem ao
um infeco por Staphylococcus aureus,
grave muitas vezes.

Os
laboratrios,
Interferon gama-1b
Interferon
gama
desde as primeiras
combater os danos ou
uma reduo da
como as causadas na

atravs da bioengenharia, produziram o


(Actimunne),
que
mimetiza
o
humano. Assim, como vocs sabem
aulas, ele vai estimular o sistema imune a
infeces. Consequentemente, houve
incidncia e da gravidade de infeces,
DGC.

Indivduo com DCG x Indivduo Normal

No entanto, temos
como
sintomas
adversos nesses pacientes com DGC,
aqueles semelhantes gripe (devido
resposta imune): dor de cabea, fadiga,
febre, mialgia e tremores.
Deficincias do Complemento

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Na primeira parte do fluxograma, temos as deficincias (de C1, C2 e C4) que levam a deposio de
imunocomplexos. Deficincias de MASP1, MASP2, C4 (C2 e MBL tambm) associam-se a infeces
bacterianas. E a deficincia de Fator D e Fator P, que est relacionada a infeces por bactrias
pyognicas, no formando imunocomplexos como no caso anterior. Temos, numa segunda parte,
deficincia de C3, a qual tambm est relacionada a infeces por bactrias pyognicas e por Neisseria
spp, Neisseria est em todo lugar! Tambm podemos ter deficincias daqueles compostos finais do
sistema complemento (C5, 6, 7, 8 e 9), o que pode levar a infeces por Neisseria (apenas).
Podemos ter tambm uma deficincia no inibidor de
C1, que causa (no sendo o nico) o angioedema.
Quando o paciente tem essa deficincia, ao haver um
estmulo para que o sistema complemento seja ativado,
no ocorre um controle dessa resposta, fazendo com que
o paciente tenha esse edema, pois ele (C1) atua na
cascata de coagulao, das cininas, plasmina e no
sistema complemento. Se houver uma deficincia dele,
vamos ter um aumento de C2 cinina e de bradicinina
(no somente), provocando uma retrao nas clulas
endoteliais e consequentemente um extravasamento do
lquido intravascular.

Deficincias de Anticorpos
Eu posso ter uma agamaglobulinemia, que no nada comum, sendo uma ausncia total de anticorpos.
Eu posso ter uma hipogamaglobulinemia, que bem mais comum. Em 1952, um mdico chamado
Burton descreveu essa doena. Ele constatou que, nesses pacientes, as clulas pr-B esto presentes na
medula ssea, porm existe uma deficincia na enzima tirosina cinase (BtK), fazendo com que essa
clula no consiga se transformar em clula B. Eu posso fazer um diagnstico imunolgico em que
temos:

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o
o
o

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Ig total < 250mg/dL


IgG < 200mg/dL
IgM, IgE e IgA muito reduzidas ou ausentes

Podemos fazer diagnstico molecular, em que ser analisado o DNA desse paciente, analisando o
defeito nessa enzima tirosina cinase. Porm, no s um defeito aqui, existindo vrios outros defeitos
que podem causar essa doena. O tratamento feito pela administrao de gama-globulina IV (adquirida
de outros indivduos) a esses pacientes. Alm, claro da utilizao de antibiticos, devido aos quadros
infecciosos nesses pacientes. No slide, vocs podem ver que eu coloquei uma ? nessa informao:
agamaglobulinemia ligada ao sexo. A grande maioria dos pacientes acometidos por essa disfuno do
sexo masculino. Porm, h uns 10 anos, eles descobriram o porqu de tambm afetar as meninas:
necessrio que o pai e a me sejam afetado e portadora da doena, respectivamente, sendo bastante raro
de acontecer.
Eu quero que vocs guardem um pouquinho das quantidades normais das concentraes de
imunoglobulinas: IgG 1000mg/dL; IgA 200mg/dL; IgM 150mg/dL; IgD 4mg/dL; IgE 0,0004,
(bem pouquinho, aumenta muito em indivduos que so alrgicos).
Comparando com a agamaglobulinemia que tem menos de 250 total! E uma doena que no rara, o
termo mais correto seria sempre hipogamaglobulinemia. Porque a indica ausncia total, o que no
o que acontece de fato.
(Ela d nfase de novo nos valores normais de Ig e relembra um pouco das caractersticas de cada) IgD
fica l nas clulas (?) ela trabalha muito com a IgG e com a A. Qual a primeira que aparece? A IgM.

Defeito de diferenciao do LB
Voc tem LB, s que ele no consegue se transformar em plasmcito. No igual doena anterior em
que tinha pr-B e no conseguia passar pra B. Aqui h o LB, mas com dificuldade de se transformar em
plasmcito. um defeito na diferenciao e afeta tanto homens quanto mulheres (no deu pra entender
o que ela fala de fator gentico, mas pareceu que no relacionado com cromossomo X).
A IgG srica muito baixa (normal 1000). Sobre vacinas, varia muito a eficcia nesses indivduos.
Possveis causas e relaes: Tem infeces piognicas, est associada com doenas auto-imunes, no
se sabe exatamente porque, mas principalmente ao LES que pode ter efeito nessa diferenciao, a artrite
reumatide. Est associado tambm com tumores malignos, cncer.
Sintomas: H linfodenopatia e esplenomegalia.
Tratamento: Gamaglobulina e antibitico.

Defeito na ativao do LB dependente do LT: Sndrome de Hiper-IgM ligada ao X


Vocs se lembram que para ter a troca de classe (a partir de IgM) precisa do ligante do CD40? Um LT
tem o ligante do CD40. No LB h o CD40. Esse ligante pode ter uma mutao, ento voc no vai ter

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a ligao do LT com o LB. Com isso, no h troca de classe, e aquela IgM eu veio l primordial (?),
continua sendo produzida em grande quantidade. O normal de IgM era 150, mas aqui h um aumento
de IgM, at 1000.
IgG e IgA esto ausentes. Esse indivduo tem infeces piognicas recorrentes, Pneumocystis carinii.
Tratamento: gamaglobulina e antibitico.

Deficincia seletiva de IgA a mais comum das imunodeficincias primrias diagnosticadas.


bastante comum em caucasides (1:800 a 1:600), mas rara em negrides e orientais. Ela
relativamente comum. Em 700 pessoas, uma ter, no to raro assim.
O detalhe que os indivduos acometidos no tm clnica nenhuma. O grande problema na hora da
transfuso. Eles tem que receber sangue de indivduos que sejam como ele, que so aqueles sangues
raros, porque desenvolve Ac com deficincia seletiva de IgA (menos de 5mg/dl). Eles tem deficincia
de IgA o que um problema srio nas transfuses. Ele tem um pouquinho de IgA, ento a tolerncia
vai ser pequena, ele no vai tolerar um sangue com quantidade normal, ele vai promover uma reao
contra.
Pode ter um padro dominante ou recessivo, quando se pensa em gentica. Pode ser assintomtica e no
diagnosticada nunca, se ele no precisar de transfuso, pode no acontecer nunca. Ele tem uma resposta
normal vacinao, produz IgG. O defeito pode ser em LB ou LT.
Achados clnicos: pode haver infeces sinopulmonares por bactrias mas pode ser associado com ?.
Alergias so mais difceis de tratar. Problemas gastrointestinais, aumento de doena celaca. Tem
associada DAI como SLE e RA, tireoidite, anemia perniciosa. H uma associao com HLA (toda a
DAI tem essa associao) e cncer. Tudo associado com deficincia de IgA, sendo que a grande maioria
assintomtica. Passa a vida inteira sem saber que tem (ela retoma os conceitos principais: incidncia,
problemas de transfuso).
Tratamento: se estiver fazendo infeces, trata com antibiticos. Transplante talvez fosse o caso.
Outras disgamaglobulinemias
-Deficincia seletiva de IgM: no h IgM, s tem a ? est passando rpido por IgM e vai para gnglio.
-Defincias de classe de IgG (1,2,3 ou 4): alguma delas est falhando ao ser produzida, no ncleo(?)
deve estar a deficincia.
-Deficincia combinada (grave) normalmente o paciente no sobrevive, faz tanta infeco e muitas
vezes no feito o diagnstico. A morte ocorre antes do diagnstico.
Tem um defeito na Artemis associada sndrome de Omim. Na hora de formar Ac, h um defeito na
hora de formar o Ac (formao da ala de DNA). uma forma autossmica recessiva. H eritrodermia,
descamao, diarria crnica. No sobrevive alm de poucos anos. O tratamento pode ser TMO.
A professora conta de um garoto que vivia em uma bolha, que a NASA fez para ele uma roupinha de
astronauta, porque era muito suscetvel a infeces, toda comida era esterelizada. O TMO a nica
coisa que pode fazer essa criana viver mais.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

Imunodeficincia Grave Combinada Ligada ao X


Um receptor de citocinas muitas vezes compartilhado por vrias citocinas. Um receptor da cadeia
gama da IL-2, IL-4, IL-7 (principalmente, sendo importante na hora de formar LB e amadurecimento
na medula), IL-9 e IL-15 alterado responsvel por 50% dos casos da Imunodeficincia Grave
Combinada Ligada ao X. Como no h IL7, no produzido LB em quantidade normal. O
amadurecimento fica prejudicado pra LT e clulas NK. E h diminuio do nmero de Ac. O nmero
de LB normal, mas ele precisa do LT pra trabalhar, ento tambm h um numero grande de LB que
est diminudo. Outras causas so: mutao no gene ativador da recombinao no DNA que fazia troca
e encaixava os pedacinhos; mutaes em RAG1 e RAG2 que faz no ter LT e LB maduros.
Imunodeficincia com ataxia e telangiectasia (deficincia parcial)
Doena autossmica recessiva que acontece mais no caso de endocruzamento, casamentos entre
cosanguneos. Essa ataxia acontece ao do primeiro ano de vida, ainda que a criana tenha uma marcha
meio bamba no primeiro ano de vida, aqui fica mais, d para perceber que uma marcha bem irregular.
A vasinhos ficam aparecendo, uma dilatao desses vasos, deteriorizao mental grave, colgeno
anormal. O tratamento s TMO, no h outra alternativa.
Imunodeficincias com deficincias enzimticas
Imunodeficincia de adenosina desaminase (ADA). H infeces recorrentes, no passa do primeiro
ano de vida. Tratada com TMO. Pode haver defeito tambm na purina nucleosdeo fosforilase (PNP).
Em um paciente com deficincia na ADA foi a primeira vez (h uns 10 anos) que se tentou a terapia
gnica, no havia doador para a criana e foi feito nos EUA. Retiraram umas clulas perifricas e
tentaram introduzir nessas clulas perifricas o gene da ADA e tentaram devolver as clulas, depois
tentaram fazer o mesmo com as clulas da medula ssea, porque teoricamente produziria adenosina,
mas no deu certo. Hoje em dia h mais tentativas com tcnicas mais atualizadas.
Na histria da medicina, a primeira tentativa de terapia gnica foi com a deficincia de ADA.
O grande problema da deficincia de ADA ou PNP (acabam tendo quadros bem similares) que vai
aumentar se for de ADA, o dAMP, se for de PNP, aumenta o dGMP. Com isso no h a produo de
componentes para amadurecer o DNA, h inibio da ribonucleodeo-redutase, ento nas duas no vai
produzir DNA. H um fenmeno em que isso acontece nas clulas da medula, no ocorrendo nas outras
por haver um mecanismo enzimtico que protege as demais, h uma que vai trabalhar no lugar dela.
As imunodeficincias so um mundo a parte, cada uma tem algo especial.
Ela pede para irmos nos livros e procurarmos algo sobre
imunodeficincias, isso s uma pincelada ;)
Defeito no amadurecimento do LT: S. de DiGeorge
Pode ser aplasia ou hipoplasia tmica congnita, pode ser timo ectpico.
H algumas crianas que nascem sem o timo, ento ela vai ter uma face
anormal, tem hipoparatireoidismo (porque alm do timo, a paratireide
tambm est ausente), havendo tetania neonatal (tratada com hormnio
da tireide e da paratireide). H defeitos no arco artico, nos septos
atrial e ventricular, pode ser corrigido com cirurgia. H uma

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Imunologia, Data: 19/02/2016

imunodeficincia celular em que LT no atua de forma correta. Pneumocystis carinii uma das
infeces mais comuns. Pode ser feito o transplante de timo fetal, algo simples se fazer, mas necessrio
pegar timo de indivduos com poucas semanas de vida, que no conhecessem ainda o indivduo onde
ele est (se ocorresse um aborto). Em uma semana ele est funcionando. [Ela fala umas coisas que no
deu para ouvir, mas parece relacionando a pases em que se faz o aborto e que o timo retirado do
beb].
H defeitos cardacos, hipocalcemia (que vai tratar com clcio, vitamina D, paratormnio).
Voc tem uma criana que nasceu sem timo, se no tem como fazer transplante....... ela vai ter infeces,
vai usar antibitico, e ela vai sobreviver, at 7,8, 9 anos. Quando chega por volta dessa idade e voc
comea a fazer anlise do sangue, voc encontra LT! Mas no h timo. Ela comea a melhorar porque
pensando na educao tmica (o LT amadurece no timo), esse LT amadureceu em outro lugar. Na falta
do timo, o LT aprendeu a ser LT em outro local. Portanto no s no timo em que ocorre maturao de
LT.
Defeitos de clula T
Pode ser defeito na molcula de MHC (I ou II), na sinalizao, etc. Mas so raros, porque sempre tem
que ter colaborao T e B pra produzir Ac. Se no houver clula T, clula B no trabalha, CD40 no
liga no ligante, no faz amadurecimento e no transforma aquele gene em outras imunoglobulinas.
Quando no h clula T, a imunidade celular. H muita suscetibilidade a vrus, fungo e protozorio e
as infeces podem ser agudas ou crnicas.
Sndrome de Wiskott- Aldrich
A prof conta dos seus vizinhos em que os dois filhos tinham a sndrome e os dois fizeram TMO, sendo
que um sobreviveu. Nessa famlia houve trs meninos com a sndrome, ela ligada ao sexo. Quem
transmite o gene a me (portadora do gene, sem a sndrome), nela o X que funcionava era o normal.
A chance de passar o gene para cada menino era 50%, enorme. A menina da famlia no tinha a
sndrome (mas tinha 50% de chance de ser portadora).
ligada ao sexo, recessiva. O individuo passa a ter suscetibilidade bactrias Gram negativas e
deficincia de IgM ( IgA e IgE esto elevadas), a criana quando colocada em uma bolha sobreviveria.
As funes dos LT e dos macrfagos esto debilitadas. A nica alternativa o TMO.
Imunodeficincia por tumor de timo(timoma)
O paciente tem infeces recorrentes, pode ter uma hipogamaglobulinemia, que pode proceder ou
suceder o timoma. Portanto tumor de timo pode levar a uma imunodeficincia.
Como avaliar se uma pessoa tem uma imunodeficincia ou no?
Eu posso ter fagcitos afetados, posso ter LT, eu vou ver a funo dessas clulas. Voc vai ver se tem
Ac em quantidade normal de clula B, se tem depois de vacina, se no tem resposta pode ser
imunodeficincia (?) de clula B, vou avaliar o numero de linfcitos, vou ver uma resposta do tipo tardia
que acontece no antgeno, vou ver o uso de clulas NK, vou ver a atividade de clula fagoctica se for
da imunidade inata, vou ver se tem neutrfilo se ele est normal, se tem alterao, avaliao de
superoxido, defeito de NAPHoxidase. Se for complemento, eu vou pedir para avaliar os componentes,
se for deficincia de C1, de C3. (ela foi citando bem rpido :/)

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Imunologia, Data: 19/02/2016

At aqui era primria. Mas pode haver secundarias, que eu no vou falar sobre elas. A nica coisa que
vocs vo ver a AIDS com o Fernando.
As secundarias pode ser a partir de uma quimioterapia, uma radioterapia, com glicocorticides que vai
reduzir muito o nmero de clulas e a funo delas, infeces crnicas, hansenase, tuberculose,
leucemia, lpus, esgoto correndo a cu aberto, desnutrio, sndrome de down, AIDS.

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Imunologia, Data: 19/02/2016

AULA 11 VACINAS E SOROS


Professora: Ida

Eu vou falar para vocs de princpios de imunoterapia. Ento o que gente tem a em princpios de
imunoterapia, antigamente a gente falava de princpios de imunizao, mas existem vrios aspectos que
abordamos hoje como imunoterapia.
Quando a gente trabalha com a profilaxia, isso vem do grego prophlaxis pro quer dizer proteo.
um processo em que a gente utiliza imunizao ativa, que alcanada pelo desafio com o antgeno. Isso
significa que de alguma forma aquele indivduo vai encontrar um agente agressor, um agente que vem
de fora e vai ter que elaborar uma resposta. Ento por isso que a gente chama de ativa o porqu o
organismo tem que trabalhar, ele encontra com o vrus, por exemplo, no tomou vacina para gripe,
encontrou com o vrus, vai ter que trabalhar, portanto faz uma imunizao ativa. Agora voc d uma
vacina para uma criana ou para um adulto e ele vai ter que trabalhar para conseguir uma resposta.
Natural quando o contato natural no meio ambiente, ento so as infeces adquiridas na comunidade,
meio ambiente, dentro do nibus, local fechado e assim por diante. Na imunizao ativa induzida a
gente desafia o organismo com o antgeno. (no deu para entender o resto)
A imunoterapia envolve o agressor, ento o organismo vai receber a proteo de braos cruzados,
porque ele vai receber o concentrado de anticorpos que algum produziu. Vejamos, ela passiva
porque o organismo no trabalha, ela natural porque o indivduo recebe da me atravs da barreira
placentria, leite materno. Induzida, pois ns utilizamos o concentrado de anticorpos para tratar a
pessoa que sofreu uma picada de cobra.
Hoje temos muitas terapias com anticorpos, como para casos de cncer, doenas autoimunes, ento por
isso que a gente utiliza muito mais hoje esse termo, porque voc imuniza. Mas aqui cabe uma resalva.
Caso vocs procurem na internet sobre palivizumabe, ele um anticorpo monoclonal que utilizado
para crianas para tratamento de vrus sincicial respiratrio (VSR) ou at para preveno, beb
prematuro recebe concentrado de anticorpo por medida de preveno, ento quando vocs forem olhar
isso no google, vai ter l vacina palivizumabe, quando voc utiliza anticorpo voc no vacina, voc
neutraliza o agressor, por isso passiva, pois o agressor j est e voc neutraliza com concentrado de
anticorpos. Eu posso usar para previnir, caso tivesse um beb prematuro e na UTI ele pode adquirir o
VSR, eu vou utilizar o anticorpo e ele vai circular por 3 meses mais ou menos, ento eu vou proteger
essa criana com uma imunizao passiva, mas no vacina, pois 3 meses depois o anticorpo vai
embora e a criana volta a no estar protegiada contra esse vrus novamente. ( se vocs colocarem
vacina na prova, eu zero a questo)

Princpios de imunoterapia
Imunoprofilaxia: imunizao ATIVA
Natural: contato no meio ambiente
Induzida: provocada
Imunoterapia: imunizao PASSIVA
Natural: recebe da me
Induzida: soros

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

VACINAS
Profilaxia e preveno como elas agem? O que elas fazem? As vacinas modulam a atividade do sistema
imune. O antgeno vacinal vai fazer uma resposta, ele vai induzir a uma memria, porque as clulas de
defesa vo ter que trabalhar para neutralizar aquele agressor e vo memorizar aquela estrutura, ento
em um segundo contato eu vou ter uma resposta melhor. Mas no dura para sempre, eu preciso renovar,
seno com o tempo a pessoa perde aquele concentrado de anticorpos, pode at perder as clulas de
memria. Para eu manter uma pessoa protegida, no interessa se contra sarampo, rubola, varola
(deve manter o calendrio de imunizaes) e depois l pelos 15- 18 anos d um surto de sarampo, muito
provavelmente aquela criana ou jovem no est mais protegido, ento o ministrio da sade d uma
dose de reforo para evitar que aquele jovem adquira aquela doena. As infees de infncia que
acontecem em adultos, tendem a ser mais graves, ento melhor vacinar e prevenir. Assim se um vrus
circula a gente renova resposta.
Faz 30 anos que no se aplica vacina para varola, pois se considera ela erradicada do mundo. Se algum
resolver soltar esse vrus que est l no laboratrio em algum lugar, vai ser um desastre, a tal chamada
guerra biolgica. Importante saber que quando o vrus circula a gente tem imunidade em comunidade,
por que o H1N1 j no causa mais tanto problema? Porque a galera j andou se vacinando, ento voc
tem imunidade em comunidade, certo? s vexes at as pessoas imunodeprimidas, que no podem tomar
a vacina, se beneficiam disso, pois se a outra pessoa est imunizada, ela est protegida indiretamente.
Algumas vezes temos algumas vacinas que so usadas como forma de terapia. Nisso inclui alguns casos
de tumores de bexiga podem ser tratados com a utilizao da BCG. O que se percebe, que esse
preparado BCG potencializa a clula T e essa uma imunidade importante nos tumores, mediada por
clulas TCD8. Ento aplicao intratumoral da BCG, na leso da bexiga, potencializa ao redor da leso
a atividade dos linfcitos TCD8 e nesse caso podem eliminar um tumor primrio, que no foi
disseminado, BCG pode resolver esse problema.Se busca uma vacina para HIV, mas os ensaios ainda
no tm demonstrado resultado.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

As vacinas sa boas, as vacinas so timas, o problema o uso que fazemnos delas. Com as vacinas
conseguimos controlar algumas doenas, como: sarampo, caxumba, rubola e poliomielite,
conseguimos erradicar a varola humana. Temos, entretantanto, doenas emergentes e reemergentes, as
negligenciadas e temos as doenas da moda. Doenas controladas e erradicas j citou
Erradicadas

Varola
Quase a poliomielite (at 2030 querem erradicar)

Emergente

Ebola
HIV

Re-emergente

Zika
Dengue
Chikungunya

Obs: As re-emergentes so doenas conhecidas, na verdade Ebola tambm j era conhecido, mas como
estava restrito em um lugar, recebeu a classificao de emergente.
Doenas da moda (porque a indstria produziu uma vacina super nova e todos tem que tomar elas)

HPV
HIV

Temos tambm as negligenciadas, que so de reas pobres, pases tropicais, da temos dengue, febre
amarela, temos as parasitoses, as quais no temos vacinas. A temos alguns surtos, em 2010 tivemos
um surto de pertussi, 2011 de sarampo e isso tudo acomete a comunidade, por isso importante a
imunizaodas de crianas na sua faixa adequada, pois adquirem a imunidade, mantendo protegida a
populao.
Ento o que devemos considerar quando trabalhamos com as vacinas? Riscos e benefcios. Deixar de
vacinar uma criana, quando voc sabe que a poliomielite se ela adquirir, pode ser uma doena que vai
impedir essa criana de ter uma vida normal, inadimisssvel, eu no consigo pensar em um mundo
sem a vacina da poliomielite e muito menos sem a rubola, varola, caxumba... pelas sequelas que essas
doenas podem deixar. As vacinas podem provocar alguns efeitos adversos, como encefalite,
convulses, artrite... como digo para vocs, vacina ruim? No. Automvel ruim? No. Um vinho
em um dia frio ruim? Lgico que no. Mas tudo depende do uso que a gente faz e isso se aplica para
vacina tambm? Ento, se eu for imunizar uma criana que eu sei que ela est doente, que ela tem febre
e usar uma vacina com agente bem patognico, eu estou fazendo muito mal. Agora se eu deixar essa
criana sarar, se eu tratar ela, se eu tiver cereteza que ela no tem problema de sade nenhum, colocar
a dose correta, a vacina correta, vai dar geralmente certo. Ento o uso da vacina pode levar alguns
eventos que a gente no prev, agora, no vacinar uma criana, pode ser muito pior.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Existem comunidades, existem sociedades, que no querem saber de vacinas. E esse acaba sendo um
aspecto biotico muito importante, porque o pai e a me dizem no, eu no quero que vacinem meu
filho, eles tm uma certa autonomia para isso, agora o que eles vo fazer se a criana adquirir a doena,
ser respondabilidade deles. Vocs como mdicos pediatras, infectologistas, ministros de sade, devem
saber, que quando a pessoa se recusa, tem que assinar um termo de recusa, para isentar vocs de
omisso, negligncia, irresponsabilidade, enta vocs veem, que a coisa acaba ficando bem mais
complexa.
Uma boa vacina precisa ter eficcia, segurana, estabilidade e baixo custo de preferncia. Vacina contra
o HPV cara e exige trs doses, as outras como: sarampo, rubola, caxumba so baratas, pois j esto
a a muitos anos. possvel que com o tempo, as vacinas recentes se tornem mais baratas. Agora, uma
vacina tem que ser eficaz, isso quer dizer que ela tem que proteger, tem ser segura. Isso no com
vocs, l com a indstria farmacutica, com o laboratrio que armazena a vacina, mas um dia vocs
podem ser chefes de um, pois um laboratrio de anlises clnicas aplica vacina. Vai ter algum
responsvel por receber essa vacina, algum que cuide do lote, vocs devem checar a temperatura,
poque a vacina vem com a recomendao do fabricante, tudo isso deve ser verificado pelo responsvel
do laboratrio. Quando vocs indicam para pessoa ir tomar a vacina em um laboratrio ou em um posto
de sade, a responsabilidade no mais de vocs, mas de quem aplica a vacina oude quem no estocou
de maneira correta.
Formulao da vacina
O antgeno modificado, vamos ver isso. A formulao da vacina, suspenso, ela vem lquida e
desidratada, ento ela passa por um processo de desidratao, desidrata ela como um pozinho. Essa
vacina liofilizada, quando a gente abre no laboratrio, dilui, prepara e tem que usar no dia. Nunca
guardar a vacina na porta da geladeira, pois no mantm a temperatura entre 2 e 8 C, no atingindo a
temperatura ideal, a os postos de sade e laboratrios devem ter mecanismos de controle.
Bem, as vacinas podem ser preparadas com um antgeno apenas, a vacina da raiva um exemplo, a da
tberculose tambm, so preparadas com um agente. Mista (sarampo, rubola e caxumba) possui vrios
agente e a polivalente um agressor e seus sorotipos ( os primos relacionados esto al), exemplo seria
a vacina da poliomielite.
Calendrio de imunizaes (ttulo de curiosidade)
BCG, MMR, MMR + varicela , polio; vrus inativado, vrus atenuado. Imunizao pode ser
intramuscular, subcutnea para quem tem tendncia hemorragica. A pentavalente (difteria, ttano,
pertussis so toxinas mais o vrus da hepatite, junto a toxina do Hemophylus). A criana que toma essa
vacina, imaginem a carga de antgeno que ela vai receber, ela pode fazer febre alta e at uma convulso.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Vacinas recentes
Influenza, vacina para resfriado, vacina para HPV e rotavrus. A rotavrus para diarria infantil,
responsvel pela morta de milhares de crianas no mundo. Da o laboratrio desenvolveu a vacina do
rotavrus, ela passou por todas as fases, como ensaio clnico em animais, fase 0, depois 1,2,3,4 no ser
humano. Quando ela chegou para o mercado, aps algum tempo as crianas comearam a morrer, pois
havia uma reao contra a vacina, ocorrendo o fechamento do intestino, tiveram que recolher a vacina.
Foi uma vacina recente que deu problema e agora est, digamos, adequada. HPV uma vacina nova,
existem inmeros relatos de eventos adversos graves, mas continua sendo utilizada. Influenza est a
tambm, claro que um pouco mais aprimorada, por mais que tenha passado pelas trs fases, chegava na
quarta e dava problema, mas hoje j est mais adequada.
A vacina ideal aquela que d uma imunidade efetiva e prolongada. Ento temos que levar e
considerao a concentrao e imunogenicidade dos antgenos vacinais, a presena e o tipo de
adjuvante, as condies de conservao, grau de atenuzao e as vacinas que no possuem adjuvante.
Vacinas atenuadas: no necessita de adjuvante. O vrus atenuado, mas ele tem a capacidade de
replicar, ento a resposta que ele vai produzir melhor. Geralamente no exigem dose de reforo
Vacinas inativadas: vrus vai estar no local, mas inculo,vai prouzir uma resposta mais branda, nessa
utiliza adjuvante. Vo exigir doses de reforo
Hoje, nos congressos de autoimunidade, nos artigos sobre doenas autoimunes, os adjuvantes so
apontados como um dos desencadeadores de doenas autoimunes. Guillain Barr, por exemplo. Claro
que as vacinas que no possuem o adjuvante apresentam menor risco de sensibilidade, mas s vezes
voc precisa ter o adjuvante na vacina, pois seno ela no d uma resposta eficaz.
Formulao

Vacinas atenuadas: bactria ou vrus inativado

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Vacinas inativadas: bactria ou vrus inativado


Vacina preparadas com produtos bacterianos
1. Metabolismo ( toxinas ou toxides): Difteria, ttano e pertussis
2. Lise mecnica
3. Parede das bactrias (fmbrias, flagelos): Salmonella

Toxinas podem ser obtidas pelo metabolismo da bacria ou pela lise mecnica da bactria. Essas toxinas
podem ser atenuadas para um tratamento, podemos fazer isso no formol dando um toxide, porque da
sabemos que ela foi atenuada, ou pode induzir a anatoxina, toxina que no txica, que foi atenuada,
conseguimos isso modificando algumas estruturas dessa protena, atravs de um tratamento qumico.
No consegui entender a pergunta, mas a professora respondeu que podemos ter a clula bacterina
inativada, no havendo replicao da bactria e podemos ter tambm a bactria inativa, que seria o
rompimento das estruturas dela. Pode-se ainda manter a bactria viva, fazer uma lise mecnica, liberar
toxina e da voc purifica essa toxina.

Eficcia e segurana
Mostra um grfico da segurana e eficcia das vacinas. Fala das toxinas atenuadas, da comenta que
a segurana maior quando chega na inativada. Fala que a atenuada permite replicao do agente.
Comenta ainda que as vacinas inativas so mais seguras, mas a eficcia menor e o contrrio ocorre
com as vacinas atenuadas.
Como usar uma vacina? Quando usar?
A que est a importncia dos estudos epidemiolgicos, pois atestam a situao do pas ou da
comunidade. Sempre que tivermos uma pessoa imunodeprimida voc vai usar uma vacina inativada.
Caso voc d uma vacina atenuada, voc ir possivelmente causar danos a ela.
Agora vem a relao da vacina com a imunologia. Quando utilizamos agentes vivos,capazes de se
replicar, por isso tem melhor memria, precisamos de menos reforo, pois vamos estimular a resposta
pela clula TCD8 via Th1 (linfcito T citotxico). Quando os agentes so atenuados vamos ter resposta
via Th2, o anticorpo nesse caso no dura muito tempo, uma protena que circula quando ela desnatura,
perdemos a eficcia. Alm disso, como todos os antgenos so apresentados pelo MHC do hospedeiro,
precisamos ter os antgenos importantes para estimular a resposta. Porque s vezes, se esse preparo da
vacina destruiu esses eptopos, que vo ser reconhecidos pelo MHC, voc no vai ter resposta. E mais,
ainda na questo do MHC, existem pessoas que no conseguem aprsentar o antgeno de maneira
adequada para o sistema imunolgico. Vemos isso em pessoas que tem risco ocupacional e por exemplo,
quem trabalha na produo de vacinas e para manipular o vrus RARGB, essas pessoas presisam
produzir anticorpos em um nvel protetor. A cada seis meses se dava esse anticorpo para essas pessoas
para manter o nvel de proteo.
H pessoas que precisam ser imunizadas todo ano, pois no conseguem manter um ttulo protetor, ento
no problema na vacina, pois as outras pessoas conseguem, uma caracterstica constitucional da
pessoa. No que a pessoa seja imunodeficiente, que ela no consegue apresentar esse antgeno de
maneira eficiente, algo acontece que no podemos prever, ento existe essa variabilidade na resposta.
Hospedeiro comprometido imunologicamente

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Ele merece cuidado. Por exemplo, uma pessoa que submetida a um transplante, ser completamente
imunodeprimida, ser um beb recm nascido. Quando formos imunizar essa pessoa, usaremos um
antgeno que est inativado, pois ele no tem mais defesa, um bem pouca, devido a imunossupresso.

Atenuao x inativao
Como fazemos para atenuar e para inativar?
A atenuao feita em temperatura ou meio de cultivo adequados para atenuar, atravs de passagens
sucessivas. Isso aqui, pode ser bactria que cresce em gar ou vrus que vai crescer em cultivo celular.
Por isso eu coloquei aqui, meio de cultivo adequado, que vai fazer passagens sucessivas. Quando foi
feito a atenuao da BCG, precisou de 230 passagens para atenu-la. O tratamento qumico faz a
inativao da bactria no meio de cultivo e geralmente a formalina atenua toxina vira toxide.
Quando temos uma vacina atenuada, diminuimos a patogenicidade, atenua-se a capacidade de provocar
doena, mas voc mantm a imunogenicidade. J quando voc usa uma vacina inativada, voc destri
a capacidade de provocar doena, voc desnatura a protena, ento no causa doena, mas reduz a
imunogenicidade, que a capacidade de provocar resposta, da temos que usar um adjuvante. A vacina
inativa tem menor risco de reverso*, desde que o laboratrio que produziu a vacina respeite a
receitinha de bolo. Tenho que manter no tratamento de inativao por 30 minutos, a cadeia gelada
um outro aspecto extremamente importante. Quando a vacina inativa o calor excessivo pode
desnaturar ainda mais as protenas e quando ela atenuada, o calor excessivo pode causar problemas.
Como isso ocorre? No transporte, no recebimento, s vezes a pessoal responsvel por checar a chegada
e fazer o recolhimento do material no est, deixam em qualquer lugar, prejudicando a qualidade. Outra
coisa comum quando chega na alfandega e no tem dinheiro para retirar, ocorre problemas, pois apesar
de vir no gelo seco, duro pouco o condicionamento, uns dois a trs dias no mximo.
*reverso: professora explica que voc ter uma vacina atenuada, que no foi bem bem atenuada ou
que no tenha passado pela cadeia gelada, ela volta a forma inicial, o agente no est morto. Essa
reverso occorre com a vacina atenuada, s vai ocorre com a inativa a menos que todo o sistema de
preparo tenha sido desrespeitado. ( tentei extrair o mximo que pude, mas ela falou extremamente rpido
e pouco dava para ouvir)
Adjuvantes

Depsito

So os mais tradicionais, contribuem para eliminao lenta do antgeno.


Quem tomou muitas unidades de benzetacil? (algum responde algo, acho que diz ter tomado) Doeu?
Por que ela doi tanto? A penicilina vem com um adjuvante, assim como a vacina, pois justamente para
fazer a liberao mais lenta. Ento no caso da penicilina, voc d uma dose dela intramuscular, ela vem
numa imulso de gua e leo, vai ter liberao lenta e o antibitico vai agir por mais tempo.
Na vacina a mesma coisa, voc tem um antgeno inativado, vai estar incuo, mas se voc usa esse
adjuvante e com uma imulso de gua e leo vai liberar mais lentamente, ento aquele antgeno vai
permanecer por mais tempo, assim a resposta vai ser maior, mais prolongada, s que inativa, ento vai
precisar de reforo depois de um certo tempo.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

Particulados

Aumentam a apresentao de antgenos, a produo de citocinas, o que vai favorecer a resposta por
clula T auxiliar, levando uma resposta medida por clulas e a produo de anticorpos.

Imunoestimulantes

Fazem a estimulao dos TLRs (toll- like receptors) nas clulas fagocticas, potencializando a
apresentao de antgenos e a produo de citocinas.

Vacina Inativada
Aquela que o agente que o agente vira ou bacteriano no replica, no invade, provoca uma resposta
estranha. No podem ser dadas pela via oral, ento vo ser dadas via subcutnea, intradrmica ou
intramuscular. Quando equivocadamente usamos uma vacina inativada por via oral, mesma coisa que
no fazer nada.

Vacina atenuada
O agente vacinal replica, ele invade, induz uma resposta melhor. Podem ser dadas pela via oral.
Poliomielite atenuada dada pela via oral, faz imunidade de mucosa, que justamente o meio de entrada
do vrus da poliomielite.
Guardem isso: vacinar tem por objetivo imunizar. Por isso que vacinamos, voc d o agente e a
criana tem que reagir. Porm, dependendo da cirsucnstncia que utiliza, da via que ir utilizar
para administra a vacina, pode ter que vacinar diferente de imunizar. Se eu uso uma vacina
inativa por via oral, no vai induzir resposta, pois a protena no trato digestrio degradada.

Outras vacinas
Existem tentativas de vacina oral ou nasal para as infeces de vias areas, elas tereiam uma tendncia
grande de desencadear processo alrgico, assim no so muito recomendadas e utilizadas.

Desservio
O doutor Andrew Wakefield relacionou o autismo ao MMR ( sigla em ingls que se refere a vacina
contra sarampo, cachumba e rubola), acusava que a vacina da trplice causava autismo. Isso resultou
em um aumento no incidncia das doenas. A indstria farmacutica teve que tomar providncias, ento
criaram uma vacina acelular. Quando produzia uma vacina celular atenuada, a bactria produzia toxina.
Na acelular voc no tem a clula, ou tem ela totalmente destruda, inativada, ento essa vacina tem
menos risco. uma questo de jogo de foras todo mundo tomava a vacina para difteria, ttano e
coqueluche vacina celular, j se sabia de reao adversa, febre e convulso, no entanto, quando ele no
desservio disse que a MMR provocava autismo, as pessoas pararam de vacinar seus filhos contra
MMR, tambm difteria, ttano e coqueluche. Ocorreu um aumento da mortalidade de crianas, pois so
doenas graves, da a indstria veio com a soluo de uma vacina que vai causar menos problema.

Townsville Company

Imunologia, Data: 19/02/2016

O doutor Clarke, disse que o cncer era completamente desconhecido, antes da introduo da vacinao
compulsria contra varola. Ele afirmava nunca ter visto cncer em pessoas no vacinadas. A vacina
contra a varola j no existe mais, no se usa mais. Voc tem a geraes que no tomaram vacina
contra a varola e que desenvolvem cncer.
Isso tudo est no google, ento quando vemos coisas assim, temos que refletir um pouco. As vacinas
no operam milagres no mundo, mas contriburam para controlar as doenas, para proporcionar mais
sade para as pessoas, no entanto no so s elas. A prova disso nosso pas, o que falta para voc
melhorar a qualidade de vida das pessoas? Saneamento bsico, gua potvel, moradia de qualidade,
educao. Ento na poca que comeou-se a trabalhar com vacinas, a situao da Europa era terrvel,
comeou a melhor de 1900 para c, quando as vacinas passaram a ser utilizadas, ento houve melhoras
na qualidade de vida e houve a introduo de vacinas, que melhoram situao geral.

SOROTERAPIA
Imunoterapia, concentrado de anticorpos. Imunizao passiva.

Imunizao passiva natural: anticorpo que a criana recebe da me atravs da barreira placentria,
colostro, sangue materno. Passiva porque a criana no faz nada para receber IgG e IgA.
Imunizao passiva induzida: vamos ter preparados de concentrados de anticorpos, os quais vamos
utilizar a maior parte para tratamento e outros para (???) .
Ento quando se comeou a estudar as fraes do soro e a perceber a neutralizao de algumas bactrias
envolvidas, no soro de alguns animais, resolveu-se testar o que aconteceria com os cavalos se eles
fossem imunizados com toxinas. Comeou-se a imunizar os cavalos sucessivamente no prazo de uma
semana e obtiveram soros heterlogos, por exemplo, o soro do cavalo um soro heterlogo para ns,
pois somos de espcies diferentes. Assim produziam soros heterlogos, vacinavam os animais coma
toxina ofdica, por exemplo, e produziam esse concentrado de anticorpos. Ao longo de muitos anos,
essa era a nica terapia que a gente tinha para neutralizar as toxinas. Mas por serem protenas diferentes
das nossas, existe uma homologia, mas existe uma boa diferena tambm, algumas pessoas comearam
a apresentar reaes de sensibilidade ao soro heterlogo. Hipersensibilidade do tipo 3 ou doena do

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Imunologia, Data: 19/02/2016

soro, mas para frente consegui produzir soro homlogo, seria indivduos da mesma espcie, porm
geneticamente diferentes. Eles eram obtidos de voluntrios, esses voluntrios eram: recrutas militares,
presidirios (quando a primeira vacina para varola foi testada em presidirios), s vezes as pessoas
hiperimunizadas (pessoas que trabalham em reas de risco, que tomam vacina contra o vrus da raiva,
contra HPV) e ainda indivduos em recuperao convalescente.
Ento, ao longo de muitos anos, esses eram os chamados voluntrios. Isso no se faz mais, por uma
questo de biotica, antigamente no havia essa preocupao, alm de doenas sexualmente
transmissveis por via hematognica. Assim, com o surgimento do HIV, as pessoas que precisavam
desse sangue, como os hemoflicos(ele era produzido por esses indivduos voluntrios) fez que se
reconsiderasse essa questo, da ficou proibido a utilizao de presidirios como doadores de sangue,
de soro, de plasma...Sobraram os hiperimunizados, mas por questes ticas abandonou-se isso. Hoje
obtm-se soro humano (homlogo?) de mulheres que tiverem seu beb e doam sua placenta, pois
descartada, l voc tem todos os anticorpos que essa me vinha passando para seu beb, ento d para
extrair os anticorpos da placenta. A diferena quando eu uso cavalos hiperimunizados eu obtenho uma
quantidade tima de anticorpos, j do ser humano, no posso colher mais que 300 mL, ento eu preciso
de muitos doadores para eu produzir um concentrado de anticorpos.
Purificao soros
Quanto mais purificados mais caros, no entanto mais seguros. Um soro do cavalo, soro heterlogo,
quando utilizo sulfato de amnia, eu obtenho a albumina, a alfa e a beta globulina, eu no tenho a frao
das gamas, tudo isso aqui desnatura na presena do sulfato de amnia, j uma forma de purificar, pois
j diminui muito a quantidade de protenas estranhas, as albuminas h em abundncia, as globulinas
tambm, ento se eu elimino, elimino uma carga antignica muito grande, da eu tenho a carga da gama
globulina, onde est o concentrado de anticorpos.
Vo me sobrar os anticorpos e todos eles, o animal produziu durante sua vida. Ento eu tenho, IgA,
IgG, IgE, IgM, IgD. Eu posso purificar ainda mais, uma forma de purificar com a pepsina e a papana.
Vocs liberam uma poro Fab, a poro Fc desnatura ou eu libero duas pores Fab. O que acontece?
Eu cortei essa molcula, ento eu diminui o peso molecular. Ela continua sendo uma molcula estranha,
diminui o tamanho, mas eu mantive a poro que liga no antgeno, ento eu no tenho a estrutura que
vai ligar no anticorpo. Em tendo dminuido o tamanho, essa molcula de anticorpo se difunde ainda mais
rapidamente, pois ficou mais leve, ento ela vai chegar ao local para neutralizar com mais rapidez, mais
eficincia, assim eu tenho menos risco de reao adversa.
Eu posso utiliz-la dessa forma porque eu estou fazendo uma terapia. A pessoa quando produz seu
anticorpo, precisa dele na ntegra. Mas aqui eu no preciso, eu quero s parte, para depois utilizar isso,
para o restante esse complexo ser eliminado. Ento essa uma prtica comum na purificao dos
concentrados de anticorpos produzidos no cavalo, nos soros heterlogos. Antes se usava soro puro, mas
dava muita reao adversa, com a purificao isso reduziu. Depois o soro humano tratado com sulfato,
com pepsina ou papana. Acrescentando, pode ser feito termocoagulao, que remove o excesso de
protenas, ou seja, diminui ainda mais o risco. O fracionamento ocorre para evitar os agentes
transmitidos por via hematognica. A inativao de vrus por calor, 58 a 60 C e a vai depender do tipo
de produto, do tipo de concentrado. Eu ainda posso ter a cromatografia de afinidade. Pode ser tratado
com solvente detergente, pode ser feita a pasteurizao e a nanofiltrao, purificando cada vez mais.
Aqui voc tem o anticorpo na integra, poro Fab, poro Fc. A digesto pela pepsina me gera dois
fragmentos Fab. J o mercaptoetanol elimina os agregados de protenas, inclusive de anticorpos. Com

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Imunologia, Data: 19/02/2016

todo esse tratamento, ficamos com as cadeias leves, que possuem a poro Fab, diminuindo a
capacidade desse soro provocar reao alrgica.
Um paciente fez rash cutneo depois de 48 horas que recebeu o soro para Loxosceles, pois ele era
alrgico. Recebeu o tratamento adequado e ficou tudo bem.

Riscos soroterapia
Temos a hipersensibilidade 1 e hipersensibilidade 3, doena do soro, reao de complexos imunes.
Quando vocs estiverem l nas UPAs e chega algum que foi picado por uma aranha e vocs tem
indicao de aplicar o soro anti-loxosclico ou a pessoa foi picada por uma cobra e vai precisar de um
soro, o que vocs iro fazer? Primeiro ambulatrio, deita o paciente, checa os sinais vitais, tudo muito
rpido, seno a toxina da cobra mata, a vai canular e introduzir o soro com infuso lenta e fica
observando os sinais vitais da pessoa. Se vocs fizerem infuso rpida, vai fazer um choque, da mesma
forma como se faz transfuso sangunea, a infuso deve ser lenta, uma glicose ou quimioterpico, tudo
lento. Vamos ter que observar a presso e a temperatura dessa pessoa. Hoje quais so os riscos?
Infeces por via hematognica, mas j foram bem reduzidas.
Quando vamos usar a soroterapia? Onde vamos usar?
Quando no tem vacina, ningum de ns (nem os animais) est imunizado contra a toxina ofdica. No
h vacina e a pessoa foi acidentada deve receber concentrado de anticorpos, com risco ou sem risco, se
ela no receber ela vai morrer, ento vamos tentar resolver isso sem criar problemas adicionais, como
no caso da infuso. Por exemplo a vacina anti-rbica, faz produzir anticorpos, mas a gente no toma,
no para ns, para profissionais de risco, para quem trabalha com cavalos, quem trabalha com
equitao. Imaginem que a gente mordido na rua, ou vamos fazer turismo em algum lugar e somos
mordidos, maquinho nos mordem, nos transmite vrus, a o que devemos fazer receber o concentrado
de anticorpos, pois no temos eles prontos.
Agora, aqui com raiva a situao um pouco diferente, a gente usa a vacina e o soro na profilaxia. As
pessoas que sofreram queimadura e romperam a barreira da pele, no podemos vacinar essas pessoas,
podemos dar apenas um concentrado de anticorpos polivalente para proteger. As pessoas que esto com
infeces mltiplas, s vezes imunocomprometidos, s vezes esto no hospital com uma infeco
disseminada, a gente vai dar antibitico e vai complementar com concentrado de anticorpos tambm.
Contra fator RH usamos a soroterapia, NO VACINA!!! Vai previnir a sensibilizao daquela
mulher que acabou de ter um beb RH positivo. Quanto tempo aps o nascimento iremos agir? Existem
queixas no CRM de mdicos que no averiguaram e acabaram por no utilizar concentrado de
anticorpos contra o fator RH, ento fiquem alertas. Toda criana nasce com certo grau de ictercia, mas
se for muito, cuidado, verifiquem. Peam a tipagem sangunea.
Ento nossos dilemas quando a gente vai tratar a raiva, pois o que mais aparece e vocs no vo
poder errar. Vou dar o bsico do bsico da profilaxia da raiva ps exposio. A incidncia da doena
do soro quando a gente usa concentrado de anticorpos fica entre 1 e 6,2%, ento quando se imagina que
uma pessoa tem um acidente com uma cobra, o risco baixo, ento se no usar, pessoa vai morrer.
Reao anafiltica
Quando eu tenho reao anafiltica, ela mediada por IgE, os mastcitos e basfilos se degranulam,
j a anafilactide pode no ser por basfilo e mastcito, pode ser por outras causas, gerando resposta

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Imunologia, Data: 19/02/2016

do tipo 2 ou do tipo 3. A reao anafiltica ocorre em 1 de 40000 tratamentos, por isso devemos observar
a pessoa que est recebendo soro pelo mens por duas horas. Teste de hipersensibilidade tem fatores
limitantes, temos que cuidar com isso. s vezes quando voc faz o teste ele sensibiliza e quando for
utilizar o concentrado de anticorpos, ter uma hipersensibilidade. Ento melhor voc no saber e tomar
mais cuidado do que inferir que no tem.

Raiva

Benefcios
Proteco passiva e a rpida neutralizao. No caso especfico da raiva a gente tem o soro anti-rbico,
que produzido no cavalo, que purificado, que eficaz e a gente tem a imunoglobulina humana antirbica, a qual obtida de pessoas que so vacinadas, ento usamos o soro dessas pessoas. bem cara,
por isso s utilizada para pessoas que j apresentaram reao alrgica a outros produtos heterlogos.
Como fazemos a profilaxia da raiva humana?
Geralmente profilaxia ps exposio. Aqui o nico caso que usaremos a vacina e o soro
simultaneamente, o vrus rbico tem uma migrao no organismo lenta, ento voc pode dar a
vacina para estimular uma resposta imunolgica. Ao mesmo tempo utiliza o soro para neutralizar
aquele vrus, que ele continue migrando lentamente que ele no migre. Quando voc tem uma criana,
um acidente no parto(?), muito mais perto do sistema nervoso, as medidas de profilaxia so muito
importantes.
Algum pergunta por que o soro no neutraliza a prpria vacina da raiva. Professora diz que quando
usamos a vacina , usamos de um lado, quando aplica o soro, do lado contrrio, ento eles no
caminham juntos, eles caminham em paralelo, assim o soro no vai neutralizar um vrus inativado que
no vai migrar, mas neutraliza o vrus que est migrando. Por isso voc no faz a soroterapia no
mesmo stio que introduziu a vacina. Voc procura fazer o soro ao redor do ferimento, faz uma pequena
dose e o restante intramuscular.

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No consegui entender direito, mas algum pergunta algo sobre o sistema nervoso, barreira
hematoenceflica. Professora responde que depois que chegou nesse sistema, no h mais nada o que
fazer, o tratamento eficaz antes de o vrus migrar para esse local, depois, no mais. Se esperar uma
semana, por exemplo, a pessoa j vai fazer a raiva humana, danifica os neurnios e a pessoa vai a
bito. A gente tem dois casos de sobreviventes de raiva humana, voc vai induzir a um coma e vai
tratando, mas a pessoa vai ficar polisequelada.
No se pode ferir o protocolo, no se deve, mas uma das coisas que mais acontece. Isso um risco
para o profissional e para pessoa. Foi estipulado pelo Instituto Pasteur dar o soro e a vacina no dia zero.
As pessoas s vezes se recusam, mas quando o animal vai para observao, tem que fazer um elisa, um
cultivo e as pessoas no querem tomar a vacina, isso muito perigoso.
Quem recebe a vacina anti-rbica humana? Quem term risco ocupacional, quem trabalha com cavalos,
eles tambm so vacinados. Quem gosta de fazer excurso pelas cavernas, cuidado, morcegos esto nas
cavernas e vocs no so vacinados. Lembro que em 2011 saiu no noticirio que um mdico americano
foi fazer uma viagem para ndia, ele no tomou a vacina e foi mordido por um animal de rua, contraindo
raiva.
Profilaxia
Ateno, na profilaxia pr exposio so 5 doses, no dia 0,7,14,21 e 28. No Brasil so s 3 doses, pois
o Instituto Pasteur percebeu que pr exposio s 3 doses resolvem o problema. A vacina dada por
via intramuscular ou por via intradrmica, mas essa ltima no usada para pessoas
imunocomprometidas. Ps exposio o soro anti-rbico ao redor do ferimento e o restante por via
intramuscular. A vacina na ps exposio deve ser dada no dia 0,7,14,21 e 28, isso obrigatrio.
A pessoa est l fazendo turismo, observao, isso ocorreu comigo, no h vacina, mas se tiver o soro,
neutraliza algo, vai ferir o protocolo, mas que culpa tem a pessoa que sofreu o acidente com o animal
se o posto de sade no tem a vacina, esse um utro problema. Entenderam? Vocs vo sair daqui
sabendo fazer isso nas UPAs da vida?Assim eu espero!
Quando tem uma ferida muito grande, porque s vezes os ces quase dilaceram a pessoa, ento lava
bem o ferimento com sabo, mas no costura, porque alm do vrus pode haver bactrias, o mximo
que voc faz aproximar as partes, mas no suturar, o soro ao redor, o restante intramuscular e a vacina
do outro lado. Aproxima com pontos isolados, mas no junta e usa o soro antes de suturar, se estiver
suturando.
Outra questo muito importante o histrico do paciente, saber onde estava essa pessoa. Perguntar se
j se senbilizou, pessoa responde que no sabe, ento pergunta se trabalha com cavalo, se cria cachorros,
se recebeu outro soro, se tem outras alergias, tem que saber isso, pois caso ocorra, voc pede a
imunoglobulina humana, que de uso restrito para essas situaes. No acreditem muito na
desensibilizao, s vezes exame d negativo e a pessoa tem reao.
Tratamento
20 unidades internacionais por kilograma de peso, 1 mL tem 150 unidades internacionais, vocs tero
que fazer uma regra de trs. A imunoglobulina humana obtida do plasma de doadores. Utilizar em
imunocomprometidos, pessoas que j tiveram reao alrgica, quando j recebeu outros soros, pessoas
que trabalham em lugares crticos e crianas com menos de 2 anos.

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Professora conta que em uma viagem foi dar,durante um passeio, uma banana para um macaco e
infelizmente foi mordida. Estava em uma ilha, ao chegar no hospital no tinha vacina, apesar de ser
uma regio endmica, mas tinha soro, tomou soro e somente no outro dia consegui tomar a vacina.
Acabou furando o protocolo. Conta que acabou ficando mais tranquila ao tomar o concentrado de
anticorpos, porque ele neutraliza o vrus.
Temos a imunoglobulina intravenosa, que nada mais que um concentrado de anticorpos altamente
purificado e que podem ser obtidos de seres humanos ou no. Comeou a ser utilizada em 1970 como
uma terapia de reposio para quem tinha deficincia primria em anticorpos, dada via subcutnea ou
intramuscular. Com o reconhecimento dos seus efeitos moduladores, passou a ser utilizada para uma
srie de outras condies autoimunes e inflamatrias, vai muito alm da transferncia mera e simples
de anticorpos. Na Guillain Barr, no estar neutralizando, elas funcionam com uma vassourinha,
efeito modulador, a pessoa fica fazendo auto-anticorpo, que vai ligar em algum tecido do organismo. A
imunoglobulina intravenosa que a gente usa para tratar, como ela polivalente, de repente ela encontra
um local aqui e ela se liga, essa frao que se liga no tecido do hospediro fica bloqueada, porque a Fab
da imunoglobulina intravenosa ligou na Fab do paciente.
Existem algumas reaes adversas, como troembolismo, hipersensibilidade, insuficincia renal. Da
passou-se a produzir anticorpos monoclonais, que tem basicamente o mesmo efeito, pois o monoclonal
feito para alvo especfico. Por exemplo, ele pode ser utilizado nos casos de cncer de mama, quando
a clula tumoral tem marcador HER2, a voc pode utilizar o monoclonal, porque da ele vai ligar na
clula, que tem marcador HER2 e ele dirigido especificamente para isso. A clula no vai conseguir
receber o receptor, porta do envelhecimento e no vai crescer mais. Ento uma terapia adjuvante, j
para evitar que a clula tumoral sobreviva. Se eu troquei esse fator, eu no vejo fator de crescimento
al, essa clula no tem como se nutrir, no tem como crescer. Ele utilizado no tratamento do cncer
e de algumas doenas auto-imunes. Ento a gente foi evoluindo do soro do cavalo, para o soro humano
e anticorpo monoclonal, que intavenoso tambm e tem risco de dar reao grave. Ento a pessoa vai
tomar anticorpo monoclonal, ela fica na clnica oncolgica em observao, dependendo do caso, so 56 horas de administrao.
OBS: Caso achem um morcego, jamais toquem nele, se tiverem, coloquem uma caixinha em cima dele
e deixem onde estiver, depois liguem para prefeitura.

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AULA 12 AINDA NO DIGITADA

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AULA 13 IMUNOLOGIA DA REPRODUO E DOS TRANSPLANTES


Professor: Eni
Bibliografia recomendada:-

IMUNOLOGIA DA REPRODUO
Introduo
A imagem ao lado no ser comentada, pois vocs
j viram como funciona o ciclo menstrual em
diversas ocasies. Entretanto, sempre bom
revisar aquilo que era pr-requisito para a
imunologia.

J nesse grfico acima podemos ver as oscilaes


hormonais durante a gravidez: o HCG, o
estrgeno e a progesterona, que baixam, na hora
do parto. Bom, ento o que iremos falar sobre imunologia da reproduo humana?
Vamos comear relacionando hormnio com citocinas.
HORMNIOS E CITOCINAS
No hipotlamo, h a liberao do hormnio liberador de gonadotrofinas, que
estimula a produo tanto de FSH quanto de LH. H, tambm, o corpo lteo, que
vai aumentar estrgeno e progesterona, fazendo feedback negativo para a produo
de FSH e LH.
O que h de interessante? A interleucina 1 uma das citocinas mais importantes
quando se tem em mente as reaes inflamatrias. Durante a ovulao, essa
interleucina 1 fica bastante elevada. E vocs sabem que nesse processo, h tambm
elevao de temperatura.

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E quando se fala de folculos, quando vrios entram em desenvolvimento e apenas um amadurece? Por
que os outros degeneram? H uma atresia desses folculos, com o envolvimento de citocinas, talvez
produzidas pelos prprios macrfagos dos tecidos. Uma dessas citocinas importantes , tambm, a IL1. E, lembrando, a formao do corpo lteo como um processo de reparo dessa reao inflamatria
que ocorre.
Voltando ao ciclo menstrual, o FSH
e o LH so capazes de estimular
macrfagos. H a produo da IL-1
e do TNF, que vo para o
hipotlamo e diminui a produo
dos hormnios, que o que ocorre
no estresse. O estrgeno e a
progesterona tambm so capazes
de estimular os macrfagos a
produzir citocinas.
Como j mencionado, tanto os
hormnios quanto as citocinas iro estimular macrfagos. Esses macrfagos tero um nmero maior de
molculas MHC em sua superfcie e secretar a IL-1.
IL-1 e o estresse
Quando se fala de mulheres atletas, submetidas a uma grande intensidade de exerccios fsicos ou a
muito estresse, no h um ciclo reprodutivo normal. O estresse faz isso, assim como o excesso de
exerccio fsico. Outro caso interessante aquele que ocorre com mulheres que ficam preocupadas,
nervosas para engravidar e no conseguem e, assim que adotam um filho, engravidam. Ento, sabemos
que o estresse aumenta mediadores como a IL-1, que, nesses casos, inibe o processo reprodutivo.
IL-1 e a implantao
Como j mencionado, tanto os hormnios
quanto as citocinas iro estimular
macrfagos. Esses macrfagos tero um
nmero maior de molculas MHC em sua
superfcie e secretar a IL-1.
O que a IL-1 far no momento da
implantao?
Aumenta molculas de adeso, de
maneira a tornar o tero mais receptivo

para a implantao;
Induo de mediadores vasoativos, pois, no se pode esquecer, a implantao um processo
inflamatrio, e que, portanto, envolve quimiocinas que atraem leuccitos;
Induo de fatores de diferenciao e proliferao.

Ento, para haver implantao, tem que haver uma reao inflamatria!
IMPLANTAO

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O que a implantao? a invaso do
endomtrio. Quando h essa invaso, h uma
resposta inflamatria.
Caso a resposta inflamatria no ocorra, a
implantao no bem sucedida! por isso
que, por exemplo, a fertilizao in vitro,
muitas vezes no d certo: pode ser que a

reao inflamatria no esteja ocorrendo adequadamente.


O que ocorre? A COX-1, que a constitutiva, diminui. A COX-2, por sua vez, aumenta, estimulando a
produo de prostaglandinas e aumentando a permeabilidade vascular. Obs. Em fmeas de murinos com
deficincia de COX-2 ou de LIF*, h infertilidade.
*LIF: leukemia inhibitory factor
COMPONENTES CELULARES NA GESTAO
Quem a clula NK? uma clula granular,
que, quando estimulada pela IL-2,
transformada em uma clula mais potente
para matar clulas tumorais e alvos recobertos
com anticorpos a clula LAK. Essas
clulas tm receptores de inibio e de
ativao. Quem se liga a esses receptores? Por
exemplo, a molcula HLA-C. Se ele se ligar
no receptor inibitrio, a clula fica inibida. Em mulheres com aborto espontneo decorrente, havia mais
clulas NK ativadas. Portanto, essas clulas so importantes no incio da gestao.
O HLA-G, que outra molcula no clssica, pode ser solvel e est presente apenas em alguns locais
considerados imunologicamente privilegiados. Locais onde no pode haver uma resposta imune, o caso
do trofoblasto no pode haver uma resposta imune contra o trofoblasto. O HLA-G solvel, em baixos
nveis, est associado com a resposta Th1, inflamatria. Se estiver em altos nveis, est associado com
Th2.
Ento, no incio da gestao,
na implantao, eu tenho que
ter uma resposta inflamatria:
Th1 ou Th2?
Th1. Na
implantao, portanto, eu
tenho que ter uma resposta
Th1. medida que vai
ocorrendo a gestao, essa
resposta Th1 deve passar para
Th2. E, se ela se mantiver em
Th1, pode haver abortamento, tambm! Na hora do parto, contudo, deve haver uma resposta
inflamatria novamente. O HLA-G quem modula isso.
CITOCINAS NA GRAVIDEZ

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Existem diversas citocinas no tero, que podem estimular ou inibir o crescimento. Os macrfagos e os
linfcitos T so importantes at para o crescimento da placenta. Costumava a se dizer que o tero era
um local privilegiado, que o beb no sofria nenhuma influncia da me... Hoje, sabe-se que no nada
disso.
Existe uma troca de clulas. H mulheres, inclusive, que fazem uma reao inflamatria na pele e ficam
avermelhadas. Se for feita uma imunofenotipagem, so encontradas clulas do beb na pele da me!
Alm disso, podemos dizer que as clulas T da me reagem aos antgenos fetais, isso uma inflamao
denominada ontognica.
Certos padres de citocinas podem causar, tambm, abortamento. Se forem injetadas as citocinas IL-2,
TNF e IFN-, ocorre um fenmeno de reabsoro fetal em murinos, e, nas mulheres, abortamento. O
TNF causa apoptose de clulas trofoblsticas.
Sabemos que o TGF- uma citocina antiinflamatria, reduzida em mulheres com abortamento
recorrente.
A IL-4 e a IL-6 aumentam o HCG, estimulando o corpo lteo, que aumenta o padro de citocinas Th2
e diminui o de citocinas Th1.
PROCESSOS IMUNOLGICOS NUMA GESTAO NORMAL

A primeira coisa que deve ocorrer a incompatibilidade HLA. Isso no obrigatrio, mas o ideal. O
que essa incompatibilidade HLA vai fazer? A me ir produzir anticorpos anti HLA-G, chamados
anticorpos bloqueadores, que vo proteger o feto. Como eles no ativam o complemento, h a formao
dessa camada protetora em volta do trofoblasto. Paralelamente, as clulas NK devem estar inibidas. O
padro Th1/Th2 deve comear com Th1, mas depois, deve se reverter, ou seja, deve haver predomnio
de Th2. Por fim, h o reconhecimento do HLA-G (do feto), que ir estimular a formao desses
anticorpos bloqueadores.
Os aspectos psicolgicos tambm esto envolvidos, como o estresse, que j comentei.
ANLISE DE UM ABORTAMENTO

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O que olhamos?
Todo produto de um abortamento deveria ser analisado. Segundo ponto, o material deve vir em soro
fisiolgico, no em formol! Analisa-se, tambm, as clulas NK: se eu perceber que essas clulas tem
muito mais receptores ativadores do que inibidores, isso um fator a ser considerado.
As clulas T- tambm so importantes, que reconhecem glicdeos, etc. As molculas de adeso
tambm so importantes, principalmente no caso de uma mutao. Molculas inflamatrias tambm
devem ser analisadas: se no tiver COX-2, no tem implantao.
Outro fator: antigamente dizia-se que a me possua uma tolerncia ao feto. No existe tolerncia, h
uma resposta da me s clulas do feto. Anticorpos antifosfolipdicos agem nas clulas do trofoblasto,
causam abortamento.
O que mais pode levar ao abortamento? Cigarro, lcool, radiaes ionizantes.
ERROS NUMA GESTAO

Compatibilidade HLA, com consequente no produo de anticorpos bloqueadores.


Clulas NK ativadas, atacando o trofoblasto.
Resposta Th1, no passa para Th2.
Autoimunidade
Infeces

Abortamento espontneo recorrente


Alguns livros definem como trs ou mais perdas gestacionais, mas eu considero como duas. Se houver
dois ou mais abortamentos antes da vigsima semana, sem uma gestao a termo, considera-se aborto
espontneo recorrente.
15 a 20% das perdas gestacionais so decorrentes dessa condio. Um dado que me assustou que,
sem esse problema do aborto espontneo recorrente, uma mulher, quando engravida, tem de 37~51%
de chance de abortar.

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Voltando, as causas dos abortos espontneos recorrentes so desconhecidas em 60 a 70% dos casos.
Mas qual so os fatores conhecidos?

Citogenticos (50~60% no primeiro trimestre);


Anatmicos: malformaes, leiomiomas e sinquias*;

* Sinquias uterinas so aderncias que se formam no interior do tero

Fatores hormonais: se no houver hormnios em condies adequadas, tambm pode haver


abortamento. Por exemplo, durante o diabetes ou o hipo ou hipertireoidismo;
Infeces;
Citocinas T;h1 e anticorpos anti-fosfolipdeos.

Outra coisa interessante : o soro da mulher deve ter reao contra os linfcitos do marido, para haver
resposta inflamatria e, portanto, uma implantao bem sucedida.
GRAVIDEZ E INFECO MATERNA
H um tempo, estavam convocando gestantes para se vacinarem contra a gripe. Por qu? A resposta,
durante uma gravidez, Th2. Para combater vrus, necessria resposta Th1. Ento, uma mulher
grvida que contraia o vrus da gripe est muito mais suscetvel a ter uma gripe muito intensa e ir
bito, at, do que uma pessoa que no est grvida.
TESTES IMUNOLGICOS
Que testes so feitos em uma mulher com aborto espontneo recorrente? Determinao do HLA dela e
do marido, determinao de anticorpos bloqueadores (se no tiver, pode ser uma das causas), anticorpos
anti-fosfolipdeos, clulas NK (se tiverem muito receptores ativadores, um problema). H mulheres
que produzem anti-espermatozoide. Deve-se, tambm, procurar por anti-hormnios e citocinas, para
ver o padro de linfcitos (Th1 ou Th2).
Tambm importante o exame anatomo-patolgico.
IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA
Anticorpos produzidos por centenas de milhares de pessoas. Trata-se de uma terapia muito cara, cuja
produo na Frana. No um produto isento de risco, mas uma terapia indicada para problemas
reprodutivos.
Como ela atua? Supresso das clulas NK ativadas, reduz a resposta Th1 e estimula Th2, suprime
liberao de anticorpos por linfcitos B. capaz de frear, tambm, os anticorpos anti-fosfolipdeos.
TERAPIA ALTERNATIVA
Desenvolvimento de reao aos linfcitos do marido via injeo subcutnea desses linfcitos, ou seja,
em regio altamente imunognica.

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES


HISTRICO

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DOADOR
Vivo relacionado: o caso de familiares
Vivo no relacionado: como o REDOME
Cadver: s para alguns tipos de transplantes. Se for um cadver propriamente dito (no morte cerebral),
apenas a crnea, pele e ossos podem ser aproveitados.
TIPOS DE TRANSPLANTES
Auto-enxerto: o indivduo recebe o enxerto de si mesmo. Quando, por exemplo, voc trata as clulas
do indivduo e, depois, as reintroduz nele.
Isoenxerto: quando a doao vem de um gmeo idntico
Aloenxerto: quando a doao de um indivduo da mesma espcie
Xenoenxerto: doao de espcies diferentes (p.ex. vlvula cardaca de porco)
REJEIO
Quem que comanda essa rejeio? Os antgenos HLA, mas eles no esto sozinhos. Em transplantes
renais, foi estudado que 10 a 15% desses transplantes foram rejeitados. O que foi observado? 38% das
causas no foram HLA. Apenas 18% das rejeies foram devidas a HLA incompatvel. 43% das
rejeies ocorreram por fatores no imunolgicos.
Outra coisa interessante que um transplante renal tem uma validade, ou seja, muito provavelmente a
pessoa que fez um transplante renal ir precisar de outro.
Antgenos secundrios de histocompatibilidade
Ento, mesmo que o paciente e o doador sejam HLA compatveis, existem fatores que no o HLA que
contribuem para essa rejeio o que denominamos de antgenos secundrios de histocompatibilidade.
Existem anticorpos que so no HLA e que atuam no endotlio e esses anticorpos anti endotlio que
atuariam na rejeio. Um desses um gene denominado MICA, parecido com o MHC de classe I e o
MICB. Essas molculas MICA e MICB esto na superfcie de clulas endoteliais. Ou seja, se j houver

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Imunologia, Data: 19/02/2016

anticorpos anti MICA e MICB, de pessoas, por exemplo, que recebem muita transfuso sangunea, esses
anticorpos realizaro, por exemplo, ataque a um rim transplantado, fazendo rejeio em longo prazo.
Papel dos linfcitos T
Se voc retirar o timo de camundongos, eles no rejeitam enxertos. Ou seja, as clulas T tem papel
fundamental na rejeio. Se o fator primordial da rejeio a clula T, como fao para manter um
transplante funcionante num paciente? Inibindo essas clulas T.
Doena do enxerto contra o hospedeiro
Uma pessoa pode no aceitar o rim, ao passo que a medula ssea do doador pode reagir contra o receptor
e vice-versa. Quando o enxerto que reage contra o hospedeiro, tm-se essa doena. O hospedeiro
um paciente extremamente imunosuprimido, que recebe uma medula imunocompetente, a qual ataca o
indivduo.
Pode tambm ocorrer em outros tipos de transplantes, como intestino delgado, pulmo e fgado.
Contudo, o mais comum no transplante de medula ssea.
Formas de reconhecimento
Como que pode ser o reconhecimento da clula estranha?
Alorreconhecimento direto: por exemplo, essa
clula (CAA DOADOR) do rim do doador,
esse aqui (em verde) o linfcito do receptor, e
ele consegue reconhecer isso aqui (peptdeo
antignico do doador, do MHC do doador).
Mas, pera a, professora, voc no tinha dito
que para haver esse reconhecimento, a
apresentao de antgeno tinha que ser por
MHC prprio?. Cerca de 2% das nossas clulas
de defesa so capazes de reconhecer essas
coisas estranhas. Resumidamente: uma clula do indivduo reconhece diretamente do
MHC do doador.

Alorreconhecimento indireto: o antgeno do doador


apresentado por uma clula apresentadora de antgeno do prprio
receptor.

Rejeio hiperaguda
A rejeio hiperaguda pode acontecer? Pode, principalmente por erro, por algo que voc tenha deixado
passar. Por exemplo, um transplante renal no precisa de compatibilidade total HLA, mas necessita de
compatibilidade ABO.

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Ento, a rejeio hiperaguda ocorre p anticorpos pr-existentes que atacam o rgo transplantado. Essa
rejeio ocorre em minutos ou horas.
Rejeio aguda
uma reao do indivduo contra aquele rgo estranho. Ocorrer uma reao mediada por CD4+,
CD8+ e anticorpos, que normalmente se inicia na primeira semana aps o transplante, pois mais ou
menos esse tempo que decorre desde o reconhecimento dos antgenos at a formao de anticorpos. As
reaes levam destruio daquele rgo transplantado.
Rejeio crnica
Eu mencionei, anteriormente, que as molculas MICA e MICB esto
no endotlio. Ento, se tiver anticorpo contra esse endotlio, pode
haver rejeio. Essa rejeio mais crnica, est nos vasos do rim,
por exemplo. Formam-se camadas concntricas de clulas e o
processo lento, levando meses, anos... a principal causa de perda
de transplante cardaco e renal.
E, entre os fatores envolvidos no vou dizer que so os nicos,
existem fatores no imunolgicos, tambm esto esses anticorpos
anti-MICA e anti-MICB.
COMPATIBILIDADE DOADOR-RECEPTOR
O que eu preciso para compatibilidade doador-receptor?
Tipagem HLA A, -B, -C, -DR, -DR, o Cross-Matching... O que o
cross matching? o contato do soro do receptor com os linfcitos do
doador.
No transplante de medula ssea: pode haver identidade total, pode
haver identidade parcial... Antigamente, o REDOME s realizava os
transplantes com identidade total. Hoje, o transplante at realizado
com haploidnticos, isto , apenas metade idnticos.
Transplante renal: pode ter identidade total, parcial ou no identidade HLA! Porm, quanto maior a
identidade HLA, melhor, maior a sobrevida do transplante. O Cross-Matching deve ser negativo! Ou
seja, os LT do doador no devem reagir contra o soro do receptor. Contudo, assim como os transplantes
de corao, o ABO deve ser idntico.
Transplante de fgado e crnea: no so realizados tipagem HLA. Pele: no precisa de tipagem, pois
utilizada s at que a pele do prprio indivduo se recomponha, expulsando a pele transplantada.
Pulmo: complicado, deteriora. possvel, mas muito complicado. Ilhotas de Langerhans e pncreas
fetal: problema em separar pelo menos 25% de ilhotas viveis. No caso de transplantes renais em que
haja anticorpos do receptor contra o rgo do doador, pode se realizar a plasmafrese, retirando os
anticorpos e tornando possvel o recebimento do transplante. Claro que, para muitos desses casos,
necessrio a utilizao de imunossupressores durante a vida toda.
Professora segue falando de TMO, que foi o tema de um seminrio...

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AULA 14 IMUNOLOGIA TUMORAL E IMUNOTERAPIAS DO CNCER


Professor: Eni Picchioni

Obs.: Durante a aula toda ela repete que a principal clula de combate s clulas tumorais o Linfcito
T, em especial, o citotxico.
Obs. 2: Eni loves Epstein-Barr Virus, a.k.a. Herpes Virus 4 <3
ANTGENOS
Quando vocs tiveram a parte de... Eu disse que eu no ia dar toda a parte de Cncer. E vou comear
com os antgenos tumorais. Lembram que eu disse que a gente tem clula cancergena, mas a gente vai
eliminar essas clulas. Algumas protenas do nosso organismo, molculas, que elas so expressas numa
quantidade to pequena. Vocs lembram que eu falei de tolerncia, que a gente tem que tolerar
molculas produzidas pelo nosso corpo. Em quantidade to pequena, que a gente no chega a fazer
tolerncia. Esse um ponto que no tinha falado ainda.
De repente essas molculas vao ser anormalmente expressas em quantidades muito grandes, numa
condio neoplsica. Elas podiam ser um alvo pra terapia. Algumas dessas protenas so encontradas
durante o desenvolvimento do embrio, depois so produzidas em quantidades mnimas que modo que
no desenvolve tolerncia. Algumas protenas, em quantidades to pequenas, que no vai ter tolerncia.
Protenas celulares
A tirosinase tem em quantidade to pequenininha, ela serve, ta presente normalmente, mas quando tem
melanoma, ela aumenta muito em quantidade, e nossos linfcitos t citotxicos, reconhecem isso e
atacam. A prpria tirosinase poderia ser um alvo pros nossos linfcitos T atacar e destruir essa clula,
quando ela produzida demais.
Tambm tem os chamados genes de antgeno de melanoma (MAGE), so normalmente expressos em
intestino, por exemplo, mas em melanoma, ou em outros tumores como pulmo, bexiga, mama, esta
aumentada a quantidade desse MAGE, ento, aquilo que e falei, expressa uma quantidade maior
quando tem tumor. Pode ser tambm molculas produzidas a partir daquilo que vocs devem ter visto
em gentica que so os oncogenes, poderiam ser reconhecidos pelo linfcito T, ele o principal
responsvel pela resposta clula cancerosa. O linfcito T a base da resposta da defesa contra
clulas cancerosas.

Antgenos tumorais codificados por genomas de vrus oncognicos


Quando voc tem vrus de DNA ou RNA envolvidos com essas clulas cancerosas, o de DNA
altamente imunognico (o Epstein-Barr, por exemplo), reagimos com grande potencia, quando o vrus
de RNA (por exemplo, o HTLV-1), voc no tem uma resposta to assim. Quando eu tenho um
cncer relacionado a vrus de DNA, a resposta efetiva, enquanto com RNA no .
uma coisa muito esquisita que eu vou falar pra vocs, ele ta relacionado com cncer nasofaringeano,
ta bem aumentado. Como eles relacionaram o cncer com vrus Epstein-Barr, pois tem muito
anticorpo nessa regio contra o vrus. Cerca de 90% dos pacientes desse cncer, tem anticorpo contra

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esse vrus; e 90% dos adultos americanos tem esses anticorpos, ento eles dizem que esteja associado,
talvez tenha mais anticorpos nos pacientes com cncer.
Antgenos oncofetais
Os antgenos oncofetais, presentes na vida fetal, aps o nascimento diminuem radicalmente. No so
to imunognicos, mas se tiverem aumentados so importantes pro auxilio diagnostico. Os mais
importantes so o CEA (antgeno carcinoembrinico) e AFP (alfa-feto-protena). Eles podem estar em
algumas condies neoplsicas em condies neoplsicas.
[Aqui ela comeou a falar de uma tabela com um monte de
molculas diferentes, disse que no ia mandar a tabela e no
precisava pra prova, era apenas pra mostrar um monte de
nomes mesmo.]
PAP e o PAS, pra cncer de prstata, mas o que eu quero dizer
que voc tem marcadores que podem te auxiliar para o
diagnostico de vrios tipos de cncer. A gente ta vendo nos
seminrios esses marcadores para leucemias, mas no precisa
ser s pra elas, essas molculas auxiliam pro diagnostico de
diversos tipos de cncer, renal, heptico, melanoma. Eu escolhi alguns pra falar pra vocs, que so
muito interessantes pra vida e pra prova.
Antgeno Carcinoembrinico (CEA), uma protena de membrana e ta associada a adeso das clulas
em determinado tipos de cncer. normalmente presente nos embries, e tem uma pequena presena
na mucosa [..] e na mama durante a lactao. Quando voc tem um carcinoma de mama, pncreas,
fgado, ele fica muito aumentado. Ele um parmetro, junto com a clinica e imagem, para identificar
determinados tipos de cncer. O ELISA pode detectar tambm, no s a imunofenotipagem.
Normalmente mais que 10 nanogramas por mL pra cncer.
A outra a alfa-feto-protena (AFP), tambm encontrada durante o desenvolvimento fetal, e depois
do nascimento, substituda pela albumina, mas presente em baixas quantidades ainda. muito
importante nos carcinomas hepatocelulares, de clulas germinativas, estomago, pncreas, mas no
somente em casos de cncer, mas pode estar presente na hepatite, na colite e na cirrose. NO exame, esse
mais escuro positivo. Os valores normais, a gente vai detectar por ELISA, tem muitos marcadores que
so feitos por imunofenotipagem, mas o ELISA tambm pode ser utilizado, os valores normais so
abaixo de 10 nanogramas por mL.
Antgenos Glicolipdicos e Glicoproteicos
Ns temos glicolipideos nas membranas das clulas, e eles podem ser alterados e poderiam ser usados
nos tratamento, ou as glicoprotenas tambm. Podendo servir de base para uma terapia, e pelos testes
funcionam. Esse glicolipideos, alguns carboidratos e protenas, que vamos chamas de epitopos, em
alguns melanomas, eles podem ser alterados em determinados canceres, aparecendo um novo epitopo,
sendo isso alterado, se eu fizer uma droga, eu posso atacar exatamente aquele ponto. Sendo potencial
para freiar o desenvolvimento das clulas cancerosas.
CA125 (antgeno carboidrato) ou Muc16 (mucina 16), serve de marcadores importncia de recorrncia
de cncer de ovrio. Esta presente em vrios tumores malignos, endomtrio, tubas, mas ele tambm esta
presente em caso de endometriose, e aparece tambm durante a gravidez. CA199, esta presente em

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quantidade pequena no pncreas, estomago, endomtrio, mas fica aumentado em diversos canceres
como pncreas, gstrico, hepato e colon. Esta relacionado a recorrncia de cncer de pncreas e sobre
a presena de metstases
MUC1 ta presente normalmente nas glndulas, mas fica muito aumentado na mama na lactao e no
cncer, mas tambm, ovrio, prstata. Nesses tipos de cncer de mama, o alvo poderia ser na mucina,
sendo chamados de vacinas o tratamento, pro LT e destruindo a clula tumoral. Mesmo assim, podendo
haver efeitos colaterais inmeros. A mucina no se expressa em quantidades to pequenas. Em glndula
mamaria, TGI, fgado, pulmo, testculos, bexiga.
Antgenos de diferenciao especficos de tumores
Existem antgenos especficos de tumor, em geral, aparecem em estgios especficos do tumor, no
induzem uma resposta imune, infelizmente. Temos o CD10 e CD20, especficos da leucemia linfocitica
aguda. Quando voc tem esse marcador CD10 ou CALLA (antgeno da leucemia linfocitica aguda),
o paciente responde melhor a quimio e radioterapia, o prognostico melhor, mas pode ser encontrado
em vrios locais. Na leucemia linfocitica crnica, eu tenho como marcador CD3 e CD8.
Vou comentar da fosfatase cida prosttica (PAP) e o antgeno especifico prosttico (PSA), so dois
marcadores bem interessantes. So auxilio de diagnostico de cncer prosttico.
A PAP ta associada a carcinoma de prstata, mas
principalmente quando tem metstase. O PSA ele ta
associado tambm a um aumento, hipertrofia da
prstata que benigna. Se voc tiver um paciente com
duvida se ta com cncer ou no, o melhor pedir os
dois. Quando voc pede junto, auxilia muito mais o
diagnostico de cncer prosttico.

MECANISMOS IMUNOLGICOS EFETORES


Eu tinha dito a vocs que todos ns potencialmente podemos ter alguma clula cancerosa, qual clula
eu disse a vocs que a mais importante na defesa contra as clulas cancerosas? O linfcito T,
principalmente o CD8. Como que vai acontecer? Se ela funcionasse perfeitamente no teria cncer,
ela funciona. O primeiro que disse sobre essa clula, o nosso sistema imune deve ser capaz de
reconhecer essa clula transformada e destruda. O principal seria pelo Linfcito T citotxico. Ele faz
mas no 100% eficaz. Tanto a imunidade inata quanto a adaptativa esto envolvidas na defesa contra
essa clula cancerosa, o principal o linfcito T citotxico, mas podemos ter polimorfonucleares e
macrfagos, assim como as clulas NK. As clulas T que vao ser estimuladas, elas que vao ser alvo do
tratamento pra ficar mais forte. Os macrfagos vao fazer distino por aqueles mecanismos que a
gente j viu o TNF-, o xido ntrico, espcies reativas de oxignio.

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Se eu tivesse sempre defesa, eu no teria cncer.


Como as clulas cancerosas se escondem do
sistema imune? Elas se multiplicam demais.
Uma coisa importante a molcula de MHC de
classe I, nessas clulas cancerosas, essa
produo esta diminuda. Esses antgenos que
provocam a resposta imune no so to
imunognicos. Lembram que a gente estudou,
que alm das molculas de MHC, ns
precisamos daquelas molculas acessrias que
so co-estimuladoras, as clulas tumorais no
expressam essas molculas, o que torna inefetiva
a resposta do sistema imune. O pior que tudo,
que a clula cancerosa pode suprimir a
resposta imune, ele fazem tolerncia nos
linfcitos, elas induzem as clulas a produzir
TGF-, que suprime a resposta imune. Existem
clulas T reguladoras, existem clulas T
reguladoras que esto relacionadas as clulas tumorais, ento essas clulas cancerosas podem freiar
tanto a reposta imune inata quanto a adaptativa.

IMUNOTERAPIA
A imunoterapia pro cncer, um fator essencial, o ponto alto pra tratamento pra cncer. O problema
o valor, muito caro.
O que vai ter que acontecer? O objetivo destruir a clula. Pode ser destruindo a diviso celular.
Mas pode acabar agindo sobre clula normal tambm, no tem nenhum desses medicamentos que no
tem efeitos colaterais. Na imunoterapia, tem efeitos em funo da resposta imune, das citocinas, como
resultado da reao. Voc pode agir estimulando linfcitos T que vao agir contra o tumor, ou colocando
anticorpos que vao agir sobre a clula tumoral. Voc pode estimular clulas dendriticas para aumentar
a capacidade de estimulao de Ag, assim aumenta a efetividade das clulas T pra agir sobre o tumor.
Respostas imunes ativas
Vamos falar primeiro das clulas dendriticas, a funo apresentar Ag. Ela pode ser punada com o
tumor. Eu pego aquela mucina alterada e coloco com a clula dendritica, o que ela faz? Apresenta o
antgeno com a molcula MHC de classe I ou II, pode estimular T helper ou CD8. A finalidade a
ativao de clula T tumor especifica.
Eu posso tambm estimular a clula a ficar mais potente. Eu posso usar um DNA complementar
do antgeno, estimulando essa clula T. Pode fazer a estimulao direta de todas as clulas com MHC
de classe I, ou posso indiretamente, estimulando Linfcito T helper que vai agir sobre CD8. EU vou
mostrar o antgeno tumoral e assim estimular o organismo a responder contra o antgeno tumoral, ele
responde atravs da clula T, que o principal mecanismo de defesa contra as clulas tumorais. Outra
coisa que eu posso fazer estimular citocinas. Ento poderiam usar citocinas ou outras molculas coestimuladoras, a gente j viu que as clulas tumorais induzem respostas fracas ou inibem a resposta, ela
produz TGF-beta que [no entendi a palavra] a resposta. Usando citocinas e outras molculas co-

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estimuladoras, isso vai dar resposta gigante, com uma gama de efeitos colaterais e muitas vezes pode
levar at a bito.

Um outro jeito de estimular a clula T CD8, principalmente, esse B7 aquele co-receptor e a IL-2
aquela molcula que estimula a proliferao do prprio linfcito. Se eu colocar um gene dentro da
prpria clula tumoral que estimule a produo de B7 e Il-2, ele vai colocar na membrana junto com o
MHC essas molculas, potencializar a resposta desse linfcito T CD8.

Outra maneira de potencializar a resposta o fator estimulador de colnias de granulcitos e


macrfagos. Se eu colocar um gene desse na clula tumoral, ele vai estimular muito mais as clulas
dendriticas, que vai melhorar a ativao do T CD8, que vai aumentar muito mais a resposta contra a
clula tumoral. Nessa imunoterapia, alguns tratamentos esto utilizando, mas est sendo produzido em
laboratrios a preo de platina, que vale mais do que ouro.
Vocs sabem que o CTLA4, ele freia a resposta. Ento, pra que essas clulas seja estimulada, eu preciso
do epitopo, da APC, do MHC, do TCR, da clula T helper pra estimular a CD8. Quando tem que freiar

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a resposta, entra o CTLA4, se tiver o CTLA4 ligado a B7, isso no vai estimular a resposta da clula
CD4. Mas se eu inibir o CTLA4, o CD28 vai entrar aqui no lugar e vai estimular a resposta contra a
clula cancerosa, isso existe e tem um medicamento. O problema aqui so as respostas autoimunes,
como no vai ter o CTLA4 pra freiar a resposta, ela vai ficar muito ativa. Foi feito numa menina com
melanoma de pulmo, um tratamento com um anticorpo monoclonal anti-CTLA4, ela foi curada.
Esse Bacilo de Calmette-Guerin, o BCG, lembram da microbiologia. Ele tem uma capacidade tem
uma capacidade de estimular resposta imune humoral e inata. Ele um adjuvante, estimulando a
resposta imune, o organismo assim combate o cncer. O linfcito T tem um marcador pra CD3, se voc
colocar anticorpos anti-CD3, que vao agir estimulando o receptor e estimulando a resposta. Eles fizeram
Ag ligantes estimuladores via CD3. E citocinas que estimulam a proliferao, se voc estimular,
estimula resposta imune, o tratamento com citocinas voc no tem como controlar a resposta imune,
pode ser to exacerbada e levar ao bito. O tratamento com citocinas uma terapia sistmica (ela
frisou): a IL2, melanoma, cncer renal, como efeito colateral pode aumentar a permeabilidade vascular,
levar ao edema e choque; TNF, sarcoma e melanoma, pode levar a sndrome do choque sptico; IL12,
melanoma, pode alterar a funo heptica; IL6, cncer renal. importante saber que pode levar a esses
efeitos colaterais graves. Esse eu j falei, que o fator estimulador de colnia de granulocitos e
melanocitos, pode ser usado pra TMO, pois faz a medula trabalhar mais e se reconstituir, usado na
tiragem da medula via arterial, usa essa citocina, para fazer a medula crescer e expulsar clulas-fonte,
como a medula trabalha mais, pode causar dor nos ossos.
Imunoterapia passiva
Eu posso fazer a imunoterapia passiva, linfcitos T, anticorpos, muito difcil linfcito T especifico,
e acaba no sendo duradouro pois vao ser eliminados em no muito tempo.
Voc tira linfcitos do paciente, voc faz com que ele fique com clulas mais fortinhas, usando IL2,
atuando fazendo que ele prolifere. A eu devolvo e essas clulas vao atacar o tumor, fazendo a regresso.
No difcil de fazer.
Tem terapia com anticorpos monoclonais antitumorais, vao procurar depois, Herceptin ou
Trastuzumab, para HER-2 do cncer de mama, e vejam os efeitos colaterais, tambm tem o Glivec.
Tem um tipo de cncer de mama que tem um antgeno especifico, que
o produto oncogenico HER-2, esse anticorpo (trastuzumab) ataca
diretamente esse marcador desse cncer. Mulher com esse marcador,
o cncer mais agressivo, mas tem um tratamento mais eficaz; mulher
sem esse marcador, no to agressivo, mas no tem um tratamento
to eficaz.
Esses anticorpos antitumorais marcam a clula tumoral, ai vem a
clula NK, o complemento. O anticorpo sozinho no faz nada, s
marca a clula. Os grandes laboratrios fizeram Ab com substancias
radioativas ou toxicas, que quando ligam, matam a clula, isso
genial! Isso um ponto chave no tratamento da imunoterapia do
cncer. Tem problemas, a especificidade, a quantidade (num cncer
de mama, voc primeiro tem que tirar o tumor e depois fazer o
tratamento, pra no ter que usar uma quantidade gigante), tem efeito
sistmicos das toxinas, pois alguns produtos so txicos.

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A imunofenotipagem, vai ser falada nos seminrios, ela serve pra fazer diagnostico de vrios tipos de
cncer, mas a gente estudou principalmente nas leucemias linfoide ou mieloide, e podem ser agudas
ou crnicas. Extremamente importante pra identificar as leucemias, pra fazer o tratamento especifico.
Ela pode tambm detectar uma neoplasia residual, dai voc j faz o tratamento. Voc consegue fazer o
diagnostico diferencial. Elas se baseiam, por exemplo, se elas so tumores mais primordiais, vao ter
molculas mais primordiais, como HLA-DR. Se aparecer HLA-DR e CD34, quer dizer que so clulas
muito imaturas que esto sendo produzidas em grande quantidade. Se tiver marcadores mais maduros,
de linhagem linfoide se for B, CD19 ou CD22; se for T, CD3, CD7; se for NK, CD56; - ou mieloide
(como a MPO, CD33, CD35). O TdT, marcador da leucemia linfocitica aguda, se for de B, vai ter
CD56, se for T vai ter CD1, 3, 4, TCR.

A imunofenotipagem, vai ter os grficos, e voc vai ter que interpretar e identificar qual tipo de
leucemia. Ambas so LLA-B, mas o prognostico vai ser diferente de acordo com o marcador. Na
leucemia linfocitica crnica (LLC), vao ter tambm os marcadores que identificam cada tipo, se T
ou B.

As leucemias mieloides, tem uns bastes que parecem umas agulhinhas, que so os Bastes de Auer
que patognomnico para Leucemia mieloide aguda. Uma coisa muita importante, que vai ter muito
blasto no esfregao. Vai ter MPO que marca mieloide. Quando aparece CD64 clula mais madura.
Na leucemia mieloide crnica, vai ter o cromossomo Filadlfia. Que vai ter uma translocao entre
o cromossomo 22 e 9, isso vai estimular a produo da tirosino-quinase. Aqui a leucemia mieloide

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Imunologia, Data: 19/02/2016

crnica, o que vai auxiliar vai ser a citogenetica, pois o caritipo vai estar alterado. Aqui tem os grficos,
que vao ser utilizados pra identificar qual o tipo da LMC, baseando-se naquela tabela dos marcadores.