IMUNOLOGIA DOS

TRANSPLANTES
 Transplantação
• Transferência de células
tecidos ENXERTO
órgão

• De um local para outro

 Por que transplantar?

• Busca da cura de doença por implante de

enxerto (do doador) em indivíduo que
precisa desse enxerto (receptor)

• Substituição de órgão não funcionante por

órgão normal
 Dificuldades para o sucesso da
transplantação
• Técnica cirúrgica de remoção, manutenção e reimplante do enxerto
DIFICULDADE SUPERADA!!!

• Falta de órgãos para transplantação

EUA, 2000: 73.000 pessoas aguardando transplante
tempo médio de espera de um rim: 800 dias
DIFICULDADE SÉRIA!

• Resposta imunitária de rejeição ao enxerto

PRINCIPAL BARREIRA!!!
 Sistema imunitário

• Dispõe de mecanismos sofisticados e

eficientes de conferir proteção contra
agentes estranhos

• Esses mecanismos causam rejeição de

tecido transplantado entre indivíduos que
não sejam geneticamente idênticos
Tentativas históricas de transplantação
• 1908, Alexis Carrel
troca de rins entre 9 gatos: fluxo urinário por 25 dias
órgão transplantado pode funcionar no receptor!
• 1935, Russia
transplante de rim humano: rejeição imediata e morte
(incompatibilidade ABO)
• Década de 1940, Peter Medawar
vítimas de queimaduras na Segunda Guerra
experimentos: rejeição é decorrente de resposta imune ao enxerto!
• 1954, Boston
transplante renal entre gêmeos idênticos: sucesso
 Hoje
• Rim
• Pâncreas
• Coração
• Pulmões
• Medula óssea
• Córnea
A lição da transfusão sanguínea
Sistema ABO

Antígeno Anticorpo
A anti-B
B anti-A
AB −
O anti-A + anti-B
 Compatibilidade ABO e
transplante de órgãos
• Compatibilidade ABO é crítica
• Endotélio vascular expressa antígenos ABO

vasos do enxerto
alvo de ataque por ac do receptor
Relação entre doador e receptor
 Doador

Enxerto de
pele

Receptor

Rejeição
dia 3
Rejeição secundária Rejeição secundária

Rejeição
dia 10 Rejeição primária
 Enxerto aceito Rejeição primária Rejeição secundária

3 dias

7 dias

14 dias
 Antígenos da Transplantação
Histocompatibilidade vs Histoincompatibilidade

Células transplantadas Células transplantadas

reconhecidas como reconhecidas como
próprias estranhas

Aceitação do enxerto Rejeição vigorosa

Desencadeada por quais ags?
Enxerto

Rejeição
Enxerto Enxerto Enxerto do pai Enxerto de F1 híbrido
singeneico alogeneico não rejeitado rejeitado
não rejeitado rejeitado por F1 híbrido pelo pai
 Antígenos da Transplantação

Codificados por genes

• polimórficos: ag que diferem entre indivíduos

da mesma espécie

• codominantes: F1(AxB) expressão de alelos A e B

tecidos de A e B vistos
como próprios
Identificação dos antígenos de
transplantação

Moléculas codificadas pelo MHC

Alvos de reações de rejeição

intensas e rápidas
 Organização simplificada do
complexo principal de histocompatibilidade humano (HLA)
Moléculas de MHC são
responsáveis por quase todas
as reações intensas e rápidas
de rejeição ao enxerto
 De que forma moléculas de
MHC alogenéicas são
apresentadas para as células T
de um receptor de enxerto?

Apresentação direta
Apresentação indireta
Apresentação direta de antígeno
alogenéico na transplantação

Célula T do receptor reconhece molécula de MHC não

processada presente na superfície de APCs do enxerto
Molécula de MHC self
apresenta peptídeo
estranho para a célula T,
selecionada exatamente
para reconhecer esse
complexo
Bases
moleculares do
Reconhecimento
reconhecimento
alogenéico ocorre sem a
contribuição do peptídeo
direto de MHC
ligado à molécula de MHC
do doador
alogenéico
pelo TCR

Reconhecimento
alogenéico ocorre com a
contribuição do peptídeo
ligado à molécula de MHC
do doador
 Apresentação indireta de antígeno
alogenéico na transplantação
Peptídeo derivado de molécula de MHC alogenéica é
apresentado por molécula de MHC self
(apresentação similar a de peptídeos derivados de antígenos protéicos estranhos convencionais)
 Papel das APCs
APC do doador APC do receptor
Enxerto Enxerto: transporta ags

Linfonodo Linfonodo

Ativação de T Ativação de T
aloreativas por aloreativas por
via direta via indireta
APC APC
Enxerto Receptor

APCs do doador migram APCs do receptor processam

para linfonodo regional e e apresentam peptídeos
estimulam células T derivados do enxerto
aloreativas do receptor

Reconhecimento direto Reconhecimento indireto

Quem reconhece o antígeno
alogenéico?

• Células T CD4+
• Células TCD8+

Evidências
• experimentais
• humanos: reação mista de linfócitos
 receptor doador
Reação
mista de
receptor
receptor linfócitos
(MLR)
Doador APC (célula
estimuladora)

receptor
Ativação de células
receptor
T alorreativas ocorre
por via direta
Doador
Doador célula
célula alvo
estimuladora
MHC I
MHC II
 Coestimulação na ativação de
linfócitos T aloreativos

B7 em APCs
Importante para a ativação de T aloreativas

Bloqueio de B7
Estratégia para evitar rejeição de enxerto
 Início da rejeição ao enxerto

APCs do doador migram a partir do

enxerto para os linfonodos regionais

Células T efetoras ativadas

destroem o enxerto, rapida e
especificamente
Mecanismos efetores
da rejeição a enxerto
Efetuação da resposta de
rejeição a aloenxertos

• Células T CD4+
• Células T CD8+
• Anticorpos

Levam a tres padrões de rejeição

Hiperaguda
Aguda
Crônica
 Rejeição Hiperaguda
• Ac circulantes pré-existentes no receptor
• Reação com ag endoteliais do enxerto
• Ativação do complemento
• Trombose, hemorragia

oclusão trombótica e hemorragia,

minutos após anastomose dos vasos
Rejeição hiperaguda de um transplante renal

1. Anticorpos circulantes pré-existentes no receptor

Alcançam o rim transplantado
2. Reação com antígenos endoteliais do enxerto
Ativação do complemento
3. Afluxo de neutrófilos
Liberação de enzimas líticas
4. Destruição de células endoteliais
Adesão de plaquetas á parede vascular lesada
Trombose, hemorragia

Oclusão trombótica e hemorragia, minutos após a anastomose dos vasos

 Rejeição hiperaguda
do enxerto
“Anticorpos naturais”
Aloanticorpos IgM, como os específicos
para antígenos ABO
Antígenos ABO são expressos em células
endoteliais
Dificuldade superada em alotransplantes
humanos
Constitui um importante problema na
xenotransplantação
 Rejeição Aguda
Linfócitos T aloreativos para MHC
reagem com MHC do endotélio e parênquima

TCD8+ TCD4+
Lise celular direta Liberação de citocinas
Recrutamento/ativação celular

NECROSE
na primeira semana do transplante
 Rejeição aguda do enxerto
TCD8+ reagem com aloantígenos
nas células endoteliais
no parênquima
Células TCD4+
secreção de citocinas
reações DTH
Aloanticorpos
ligação a parede vascular
ativação do complemento

Lesão tecidual inflamação aguda

necrose transmural de vasos
não há oclusão de vasos
 Rejeição crônica
“arterioesclerose do enxerto”
Progressos no controle da rejeição aguda

Rejeição crônica causa mais frequente de rejeição de transplantes

Linfócitos TCD4+ aloreativos

Reação DTH

Macrófagos induzidos a secretar fatores de crescimento de células musculares lisas

 Rejeição crônica
• Macrófagos secretam fatores de
crescimento para células musculares
lisas
• Células musculares lisas proliferam e
causam espessamento da parede de
artérias do enxerto
• Fibrose e perda da arquitetura e
função do órgão transplantado
Ocorre em períodos > 6 meses/ 1 ano

Oclusão arterial por

proliferação das células
musculares lisas da íntima
Hiperaguda Aguda Aguda Crônica

Glomérulo Interstício e Vaso

Artéria
túbulos
Prevenção e Tratamento da Rejeição ao Alotransplante

Meta: indução de tolerância específica no doador

Sobrevivência do enxerto, sem imunossupressão farmacológica

 Enquanto isso...
Drogas Imunossupressoras
que inibem a atividade matadora de linfócitos (ciclosporina)
que matam os linfócitos em proliferação (micofenato de mofetila)

Anticorpos específicos para estruturas de superfície de células T

AntiCD3
AntiCD-25

Drogas anti-inflamatórias: corticosteróides