Imunologia do transplante

Profa. MSc. Lígia Maria Micai Gomide

Introdução
Substituição de órgãos e tecidos
Transplante não funcionais por órgãos e tecidos
saudáveis

As células, tecidos ou órgãos que são retirados

de um indivíduo para serem transplantados Enxerto
(geralmente) em outro indivíduo
Introdução

Indivíduo que
Doador
fornece o enxerto

Receptor ou Indivíduo que

hospedeiro recebe o enxerto
Introdução
• Existem dois tipos de transplante:

Transplante Quando o enxerto é colocado em sua

ortotópico localização anatômica normal

Quando o enxerto é colocado em um

Transplante
lugar diferente da localização normal
heterotópico
daquele órgão
Introdução
Ortotópico Heterotópico
Princípios gerais da imunologia do transplante
• O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro indivíduo
geneticamente não idêntico leva à rejeição do transplante devido a uma
resposta imunológica adaptativa

A reação inflamatória, provocada pela

Rejeição resposta imune adaptativa a um tecido
enxertado
Princípios gerais da imunologia do transplante
• Enxerto autólogo: enxerto transplantado de um indivíduo
para o mesmo indivíduo

• Enxerto singênico: enxerto transplantado entre dois

indivíduos geneticamente idênticos
Tipos de
enxertos • Enxerto alogênico (ou aloenxerto): enxerto transplantado
entre indivíduos geneticamente diferentes da mesma
espécie

• Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto): enxerto

transplantado entre indivíduos de espécies diferentes
Princípios gerais da imunologia do transplante
Moléculas reconhecidas como
Aloantígenos
estranhas em aloenxertos

Moléculas reconhecidas como

Xenoantígenos
estranhas em xenoenxertos

Os linfócitos e anticorpos que

Alorreativos ou
reagem com aloantígenos ou
xenorreativos
xenoantígenos
Resposta imunológica adaptativa aos aloenxertos
Natureza dos aloantígenos

• Os antígenos que estimulam a resposta imunológica adaptativa contra aloenxertos são

proteínas de histocompatibilidade, codificadas por genes polimórficos que diferem
entre os indivíduos

As moléculas no enxerto
Devem ser polimórficas e
responsáveis por
apresentar codominância
desencadear a rejeição
Natureza dos aloantígenos
Codominância
• Polimorfismo: é a ocorrência de
variações fenotípicas em uma
população de uma espécie.

• Codominância: ocorre quando a

contribuição de ambos os alelos
são visíveis em um fenótipo, o que
significa que cada indivíduo herda
genes que codificam moléculas de
ambos os pais, e ambos os alelos
parentais são expressos.
Natureza dos aloantígenos

• Regras básicas da imunologia de transplantes:

1. As células ou órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente idênticos

(gêmeos idênticos ou membros da mesma linhagem pura de animais) nunca são
rejeitados

2. As células ou órgãos transplantados entre pessoas geneticamente não idênticas

ou entre membros de duas linhagens puras diferentes de uma espécie são
sempre rejeitados
Natureza dos aloantígenos

• Regras básicas da imunologia de transplantes:

3. A descendência de um cruzamento entre duas linhagens puras diferentes de

animais não vai rejeitar enxertos de qualquer um dos pais

4. Um enxerto derivado da prole de um acasalamento entre duas linhagens puras

diferentes de animas será rejeitado por qualquer um dos pais
Natureza dos aloantígenos

Moléculas responsáveis pelas

Moléculas do MHC
reações fortes (rápidas) de rejeição

Outras moléculas também podem Antígenos de

desencadear resposta imunológica histocompatibilidade
no receptor secundários
Reconhecimento dos aloantígenos pelas células T

• As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas para

reconhecimento pelas células T do indivíduo receptor de duas formas:

 Via de reconhecimento direto: quando as células T do indivíduo receptor do

enxerto reconhece moléculas do MHC intactas e não processadas no enxerto

 Via de reconhecimento indireto: quando as células T do indivíduo receptor

reconhecem peptídeos das moléculas do MHC do enxerto apresentadas pelas
APC do hospedeiro

• O reconhecimento dos aloantígenos pelas células T seja de forma direta ou indireta,

é o primeiro passo na maioria das formas de rejeição dos aloenxertos
Reconhecimento direto dos aloantígenos MHC nas células do doador

• Nesse caso, os linfócitos T reconhecem diretamente as moléculas do MHC exibidas

pelas células do enxerto, sem a necessidade de processamento e apresentação por
APC principalmente por dois motivos:

 Os receptores dos linfócitos T (TCRs) são específicos para moléculas do MHC,

independentemente do fato dessas moléculas serem estranhas ou próprias

 Durante o desenvolvimento das células T no timo, a seleção positiva promove a

sobrevivência de células T com fraca reatividade de MHC próprio, mas pode
haver muitas células T com forte reatividade às moléculas do MHC alogênicas
Reconhecimento indireto dos aloantígenos MHC nas células do doador

• Na via indireta, as moléculas do MHC alogênicas são capturadas e processadas

pelas APC do indivíduo receptor e os peptídeos derivados das moléculas de MHC
alogênicas são apresentados em associação a moléculas de MHC próprios.

• Como as moléculas de MHC são as mais polimórficas do genoma, cada molécula de

MHC alogênica pode dar origem a vários peptídeos que são estranhos ao hospedeiro,
cada um reconhecido por linfócitos T diferentes

• A apresentação indireta pode resultar no alorreconhecimento por células T CD4⁺

(através da via MHC classe II) ou por células T CD8⁺ (através da apresentação
cruzada)
Funções ativadoras e efetoras dos linfócitos T alorreativos

A ativação de linfócitos T alorreativos

• A maioria dos órgãos contem APCs residentes e, portanto, os órgãos transplantados

vão fornecer APCs que expressam moléculas de MHC do doador (MHC alogênicas),
bem como coestimuladores

• As APCs dos doadores (células dendríticas) migram para os gânglios linfáticos

regionais e apresentam moléculas MHC alogênicas não processadas às células T do
hospedeiro (via de alorreconhecimento direto)
Funções ativadoras e efetoras dos linfócitos T alorreativos

A ativação de linfócitos T alorreativos

• As células dendríticas do indivíduo receptor podem migrar para o enxerto, capturar

aloantígenos do enxerto e transportá-los de volta para os gânglios linfáticos
regionais, onde serão apresentados aos linfócitos T (via de alorreconhecimento
indireto)

Os linfócitos virgens que circulam

São ativados, entram em
nos linfonodos encontram esses
expansão clonal
aloantígenos
A ativação de linfócitos T
alorreativos

 Esse processo inicial de

reconhecimento dos
aloantígenos pelas células T é
denominado de sensibilização
para aloantígenos.

 As células T, já diferenciadas em
células T efetoras, migram de
volta para o enxerto e vão
mediar a rejeição, resultando em
uma lesão ao tecido enxertado
Funções efetoras das células T alorreativas

• As células T CD4⁺ alorreativas diferenciam-se em células efetoras produtoras de

citocinas que danificam os enxertos através da inflamação mediada por citocinas

• As células T CD8⁺ alorreativas diferenciam-se em linfócitos T citotóxicos (CTLs), que

matam as células do enxerto que expressam as moléculas do MHC classe I
alogênicas e podem também secretar algumas citocinas inflamatórias que
contribuem para o dano no enxerto

• Somente os CTLs gerados pelo alorreconhecimento direto matam as células do

enxerto, enquanto que os CTLs e células T auxiliares geradas pelo
alorreconhecimento indireto podem causar danos mediados por citocinas
Ativação de células B alorreativas e produção e função dos aloanticorpos

• Outro fator que contribui para a rejeição são os anticorpos produzidos contra os
antígenos do enxerto

Anticorpos produzidos
contra antígenos do Aloanticorpos
enxerto

Os antígenos reconhecidos Moléculas de MHC do

pelos aloanticorpos doador (classe I e II)
Ativação de células B alorreativas e produção e função dos aloanticorpos

• Os eventos que levam a geração de células produtoras de aloanticorpos são:

 Linfócitos B virgens reconhecem as moléculas de MHC estranhas (alogênicas),

internalizam e processam essas proteínas para apresentação

 Os peptídeos derivados dessas proteínas são reconhecidos pelos linfócitos T

auxiliares (previamente ativados pelos mesmos peptídeos)

 Os linfócitos T auxiliares estimulam a produção dos aloanticorpos pelas células B

Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto

• Rejeição hiperaguda

Padrões de rejeição • Rejeição aguda

• Rejeição crônica
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição hiperaguda

• É caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que começa dentro

de minutos a horas após os vasos sanguíneos do hospedeiro serem ligados aos vasos
do enxerto

Mediada por anticorpos preexistentes

Rejeição
na circulação que se ligam a antígenos
hiperaguda
endoteliais do doador
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição hiperaguda

Ligação antígeno- Ativa o Lesão endotelial e exposição

anticorpo complemento de proteínas da membrana
basal que ativam plaquetas

Fatores de coagulação são

Trombose e
liberados, ocorre Ocorre formação
destruição do
inflamação e as plaquetas de coágulo
enxerto
começam a se agregar
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição hiperaguda

• Inicialmente...
• Anticorpos do tipo IgM preexistentes contra
bactérias que normalmente colonizam o intestino e
Rejeição hiperaguda que realizavam reação cruzada com os aloantígenos
ocorria por:
• Anticorpos IgM para antígenos do grupo sanguíneo
ABO (expressos nas células endoteliais do doador)

Atualmente, diversos testes são feitos antes da realização dos transplantes para
que essas reações por anticorpos preexistentes sejam minimizadas
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição hiperaguda

• Atualmente...

Anticorpos IgG dirigidos contra as moléculas de

Rejeição hiperaguda
MHC do doador ou contra aloantígenos
ocorre por:
presentes nas células endoteliais vasculares

Esses anticorpos surgem como resultado de uma

exposição anterior a aloantígenos através de
transfusão de sangue ou transplante anterior
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição aguda

• A rejeição aguda é um processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do

enxerto mediado por células T alorreativas (rejeição aguda celular) e anticorpos
(rejeição aguda mediada por anticorpos)

• O tempo para o início da rejeição aguda reflete o tempo necessário para gerar células
T efetoras alorreativas e anticorpos em resposta ao enxerto (que pode variar de dias a
semanas)
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição aguda

Rejeição aguda celular

• Os principais mecanismos dessa rejeição são:

 Inflamação causada por citocinas produzidas por células T auxiliares

 Morte mediada pelos CTLs das células do parênquima do enxerto e células

endoteliais
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição aguda mediada por anticorpos

• Os aloanticorpos vão provocar rejeição aguda por ligação aos aloantígenos,

principalmente moléculas do MHC nas células endoteliais vasculares

• A ligação dos aloanticorpos aos aloantígenos das células endoteliais leva a ativação do
complemento e consequentemente à lesão endotelial

• A lesão endotelial vai levar a consequente formação de trombos, o que resulta em

trombose intravascular e destruição do enxerto
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição crônica

• A rejeição crônica se desenvolve durante meses ou anos e pode ou não ser precedida
por episódios clinicamente reconhecidos como rejeição aguda

Oclusão arterial que

Lesão observada
ocorre como resultado da Dano isquêmico e
na rejeição
proliferação de células do falha do enxerto
crônica
músculo liso do vaso
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Rejeição crônica

• O mecanismo por trás dessa rejeição envolve...

Ativação dos linfócitos As citocinas estimulam a

T alorreativos e proliferação de células Arteriosclerose
secreção de citocinas musculares lisas vasculares

Conforme o processo de arteriosclerose do enxerto progride, o

fluxo de sangue para o parênquima é comprometido e o
parênquima é lentamente substituído por tecido fibroso
Padrões e mecanismos de rejeição de enxerto
Prevenção de rejeição de aloenxertos
Métodos para reduzir a imunogenicidade de aloenxertos

• Testes clínicos são realizados para reduzir o risco de rejeição aos enxertos:

 Tipagem sanguínea ABO: determinação do tipo sanguíneo

 Tipagem de tecido: determinação dos alelos de MHC expressos nas células do

doador e do receptor

 Detecção de anticorpos pré-formados no receptor: os pacientes que necessitam

de aloenxertos devem ser testados para a presença de anticorpos pré-formados
contra moléculas de MHC do doador ou outros antígenos de superfície celular
Transplante xenogênico

Transplante entre animais de

Transplante xenogênico
espécies diferentes

• Esse tipo de transplante tem tido um maior enfoque devido ao número insuficiente
de doadores de órgãos humanos

• A principal barreira imunológica ao transplante xenogênico é a presença de

anticorpos naturais nos indivíduos receptores humanos, que provocam rejeição
hiperaguda
Transplante xenogênico
• Mesmo quando se previne a rejeição hiperaguda, os xenoenxertos são
frequentemente danificados por uma forma de rejeição vascular aguda que ocorre
de 2 a 3 dias após o transplante

• Quanto mais próxima a relação entre as espécies, como entre humanos e

chimpanzés, menor é a presença de anticorpos naturais.

• Apesar da proximidade entre os primatas e os humanos, os suínos são espécies

xenogênicas preferidas para doação de órgãos por apresentarem maior
compatibilidade anatômica
Transplante xenogênico
• Historicamente, vários órgãos de diferentes espécies de animais (como
chimpanzés, porcos e babuínos) foram transplantados em humanos

• Muitos sofreram a rejeição hiperaguda, porém, com uso de imunossupressores,

alguns sobreviveram até que um órgão humano pudesse ser transplantado

• Porém, além dos problemas de compatibilidade entre diferentes espécies e a

espécie humana, existem muitas questões éticas e de logística envolvidas nos
transplantes xenogênicos
Dúvidas?