IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
contribuem com a rejjeição
● -TRANSPLANTE: é a doação de um enxerto (células, órgãos ou tecidos ) de
um doador para um rceptor
Enxerto autólogo: enxerto transplantado de um indivíduo para o mesmo
individuo
● Enxerto singênico: entre dois indivíduos geneticamente idênticos
● Enxerto alogênico ( ou aloenxerto): entre dois indivíduos geneticamente
diferentes da mesma espécie
● Enxerto xenogenino ( ou xenoenxerto): transplantado entre indivíduos de
espécies diferentes
● Aloantigenos: moléculas reconhecidas como estranhas em enxertos
● Xenoantigenos: moléculas presentes nos xenoenxertos
● Alorreativos ou xenorreativos: linfócitos e anticorpos que reagem com os
aloantigenos ou xenoantigenos.
*O grande problema dos transplantes é a rejeição do sistema imune do receptor
aos antigenos do doador que são reconhecidos como estranhos
-A forma artificial de driblar a rejeição é imunossuprimir o receptor diminuindo a
ação do sistema imune do receptor de modo que ele não vai atacar de modo taõ
insisivo o orgão transplantado.a IMUNOSSUPRESSAO INIBE A AÇÃO DOS LINF T
-Quem usa imunossupressores fica mais suscetiveis a tumores e infecções
-As principais moléculas que vao gerar rejeição sao o MHC
-O MHC é sintetizado a partir de genes polimorficos o que sigifica que ele possui
uma grande variabilidade . Quando há moleculas diferentes entre o doador e o
receptor → rejeição
- O MHC-1 está presente em todas as celulas nucleadas e o MHC-2 está so nas
APCS
RECONHECIMENTO DO MHC PELAS CELULAS T
● DIRETO : o MHC alogenico é apresentado de forma intacta a célula T. Ou
seja, por uma APC do proprio doador
- é considerada uma reação cruzada pois celulas T que foram selecionadas
para ser restrita ao MHC proprio conseguem reconhecer mol do MHC
alogenico
-Pode gerar celulas TCD4 e CD8 que reconhecem antigenos do enxerto e
● INDIRETO: O MHC alogenico é processado e apresentado por uma APC do
receptor, sendo reconhecidos como antigenos proteicos estranhos
convencionais
-As moleculas do MHC sao proteinas altamente polimorficas→ cada
molecula do MHC alogenico pode gerar multiplos peptideos estranhos
que são reconhecidos por células T diferentes
-Como o aloantigeno é fagocitado , ele é apresentado por mol do MHC-2
-Antigenos de histocompatibilidade secundários: antigenos polimorficos que
induzem reações de rejeição fracas ou mais lentas do que as mol de MHC
O TCR SÓ RECONHECE O MHC PROPRIO
-No entanto, o TCR consegue reconhecer o MHC alogenico ( estranho) porque
moleculas do MHC alogenico podem imitar o determinante formado pelo MHC
proprio e o peptideo estranho . Isso pode ocorrer de duas formas:
● Sitios do MHC alogenico se encaixam no local de reconhecimento de
antigeno do TCR, fazedo um reconhecimento perfeito
● O peptideo apresentado pelo MHC participa da ligação ao TCR ou se ligar
apenas ao MHC
ATIVAÇÃO DE LINFOCITOS ALORREATIVOS
-A ativação do linfocito T alorreativo vai depender da apresentação do antígenos
pelas APCs pela via direta ou indireta
-A APC é transportada para um linfonodo e lá é apresentada para o linfocito T
naive que encontram os antígenos e são induzidos a proliferar e se diferenciar em
celulas efetoras → sensibilização a antígenos
-cELULAS T efetoras saem do linfonodo e vao para o local do enxerto provocar a
rejeição pela destruição das celulas alvo do doador (TCD8) ou pela secreção de
citocinas
-Muitas das celulas T que respondem a uma molecula alogenica do MHC, mesmo
na primeira exposiçao , são celulas T de memoria.
❖ É provavel que essas cel T tenham sido geradas durante
exposições anteriores a outros antigenos estranhoos e tenham
reaçao cruzada com moleculas alogenicas do MHC
❖ São mais rapidos e mais potentes na resposta do que as cel naive
❖ são mais resistentes a imunossupressão do que os naive e a
presença de grande numeros de linf de memoria pode levar a
resultados ruins em transplantes
-Na via indireta, ao sair dos linfonodos, as celulas T ativadas voltam para os
tecidos enxertados mas não geram a destruição do mesmo pois eles não
reconhecem o MHC do doador. → isso para TCD8
-Quando o linfocito TCD4 volta para os tecidos já ativadas ele procura MHC-2 e as
celulas do tecido expressam MHC-1, logo eles não mexem com as celulas do
tecido. Com isso, ele gera uma reação inflamatoria no local provocando problemas
ao tecido enxertado
tddk
FUNÇÃO DOS COESTIMULADORES EM RESPOSTAS DE CELULAS T A
ALOANTIGENOS
-Além do reconhecimento do aloantigeno, a coestmulação por B7 nas APCs é
importante para a ativação de celulas T alorreativas
-A rejeição de aloenxertos e a estimulação de celulas T alorreativas em uma
cultura mista de linfocitos pode ser inibida por agentes que bloqueiam as
moleculas B7
-o tempo de isquemia de um orgao pode determianr a frequencia e gravidade da
rejeição aguda. A isquemia e a morte de celulas no exerto durante o periodo de
remoção do doador para o receptor induz a liberação de grande quantidade de
coestimuladores nas APCS→ isso pode estimular respostas imunologicas contra o
enxerto
FUNÇÕES EFETORAS DE CELULAS T ALORREATIVAS
-Células T alorreativas CD4 e CD8 ue são ativados por antígenos de enxerto
causam rejeição por mecanismos distintos
-As T auxiliares CD4 se diferenciam em celulas efetoras produtoras de citocinas
que danificam enxertos por meio da inflamação mediada por citocina, semelhante
a hipersensibilidade do tipo tardia (DTH)
-Células TCD8 alorreativas se diferenciam em linfocitos T citotoxicos (CTL), que
matam celulas nucleadas no enxerto, que expressam as moleculas MHC
alogenicas de classe I . As CTL também secretam citocinas inflamatórias, que
podem danificar o enxerto.
-Somente CTL que sao gerados por reconhecimento direto de MHC alogenico
podem matar celulas de enxerto , enquanto as CTL ou cel T auxiliares geradas por
reconhecimento indireto ou direto podem causar danos mediados por citocinas
aos enxertos
-CTL CD8 geradas pelo alorreconhecimento direto reconhecem aloantigenos de
enxerto e podem matar as celulas de enxerto que expressam esses mesmos
antígenos. Os que são gerados pela via indireta são restritos ao MHC proprio e
não serão capazes de matar as celulas de enxerto estranhas porque estas celulas
nap expressam alelos MHC proprios.Logo, o principal mecaismo de rejeição da via
indireta é a iflamação causada pelas citocinas liberadas pelos TCD4 e TCD8
Efetoras
ATIVAÇÃO DE CELULAS B ALORREATIVAS E PRODUÇÃO DE ALOANTICORPOS
-Os anticorpos contra os antígenos do enxerto , chamados de anticorpos
doador-específicos, contribuem para a rejeição também. Esses aloanticorpos são
produzidos principalmente pela ativação de celulas B alorreativas dependentes
de celulas T auxiliares
-Os antigenos mais reconhecidos por aloanticorpos são as moleculas de HLA do
doador , incluindo as proteínas de classe I e de classe II do MHC
-A ativação de celulas B alorreativas é um exemplo de apresentação indireta de
antígenos
-Os anticorpos alorreativos produzidos em receptores de enxertos exercem os
mesmos mecanismos efetores que os anticorpos utilizam para combater infecções
→ ativação do complemento; neutrofilos, macrofagos e cel NK
-Como os antigenos do MHC são expressos nas celulas endoteliais, a maior parte
do dano mediado por aloanticorpos tem como alvo a vasculatura do enxerto
MECANISMOS EFETORES DA REJEIÇÃO
-Classificados de acordo com as caracteristicas histopatologicas da rejeição e a
evolução temporal
● REJEIÇÃO HIPERAGUDA:
-Acontece minutos ou horas após o tr ansplante
-Atualmente não ocorre muito
-ocorre oclusao trombotica dos vasos sanguineos do enxerto
- Ocorre devido a Anticorpos preexistentes do receptor que se ligam aos
antigenos endoteliais do doador que já estavam pre´-formados
-A ligação do anticorpo ao endotelio ativa o complemento → gera
mudanças no endotélio do enxerto que promove trombose
-Ativação do complemento devido a inflamação induz→ trombose, lesão
endotelial, necrose isquemica
-No inicio dos transplantes era Mediada por aloanticorpos IgM existentes
nas hemacias → Sistema ABO. Atualmente é raro ocorrer pois od
doadores e receptores sao selecionados de acordo com o ABO compativel
-Os casos que ainda ocorrem hoje são mediados por IgG dirigidos contra o
MHC do doador ou a antígenos expressos nas cel endoteliais vasculares →
esses anticorpos surgem por exposição previa a antígenos por trandfusão
sanguínea, transplante anterior ou multplas gestações.
-Vai ser hiperaguda porque já existe anticorpos pre-formados
-Dificil de reverter devido a rapidez na qual ocorre
-Em casos raros onde o enxerto é transferido para doadores e receptores
ABO-incompativeis , a sobrevida do enxerto pode ser melhorada por meio
de rigorosa depleção de anticorpos e de celulas B .Um possível
mecanismo dessa resistência à rejeição hiperaguda é um aumento na
expressão de proteínas reguladoras do complemento em células
endoteliais do enxerto, uma adaptação benéfica do tecido chamada
acomodação
● REJEIÇÃO AGUDA
-Ocorre nos primeiros 6 meses
-Ocorre lesão no parenquima e nos vasos sanguineos do enxerto devido a
ação de celulas T alorreativas e anticorpos
- O tempo para o início da rejeição aguda reflete o período necessário
para geração de células T efetoras alorreativas e anticorpos em resposta
ao enxerto. Pode ocorrer anos depois caso a imunossupressão sea
reduzida
-Provocado pelas respostas celulares e humoral
-Linfocitos T (principalmente CD8) reconhecem antigenos nos vasos
causando lesao nas celulas e gerado uma inflamação que iduz a trombose
e isquemia
→ Rejeição celular aguda:
-Mecanismo: Morte das celulas do parenquima e das celulas
edoteliais do enxerto mediada por CTL e inflamação causada por
citocinas produzidas por celulas T auxiliares
-Infiltração de macrofagos ( cel TH1 secretora de IFN-Y) e
linfocitos ( Cel TH17 secretando IL-17 para inflamação )
→ Rejeição aguda mediada por anticorpos
-Aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação aos
aloantigenos (mol de HLA) em celulas endoteliais vasculares,
causando lesão endotelial e trombose intravascular
-A ligação dos aloanticorpos à superfície das células endoteliais
desencadeia a ativação local do complemento, que provoca a lise
das células, o recrutamento e a ativação de neutrófilos, e a
formação de trombos.
-Aloanticorpos podem ainda se acoplar a receptores Fc em
neutrófilos e células NK, as quais então destroem as células
endoteliais
-a ligação do aloanticorpo à superfície endotelial pode alterar
diretamente a função endotelial por induzir sinais intracelulares
que aumentam a expressão de moléculas pró-inflamatórias e
pró-coagulantes de superfície.
● REJEIÇÃO CRONICA
-Ocorre meses ou anos apos
-Maior causa de falhas de aloenxertos de orgaos vascularizados PORQUE O FETO ALOGENICO NÃO É REGULADO PELA MÃE?
-As alterações patologicas vao depender do orgao que foi transplantado -Localização anatomica
mas a lesçao dominante da rejeição cronica em enxertos vascularizados é -Celulas do trofoblasto nao expressam do MHC
a oclusão arterial devido a prolifração de celulas musculares lisas dos -Trofoblasto de implantação expressa HLA-G (MHC HUMANO G)
vasos que nutrem o orgao , podendo levar a oclusao e isquemia -Decidua uterina-sitio imunologico privilegiado
-As alterações arteriais são chamadas de vasculopatias do enxerto ou
● Produção de TGF-beta por celulas deciduais (Treg)
arteriosclerose acelerada do enxerto
● Produção de citocinas Th2 (IL-44 e IL-10)
-Mecanismos: Ativação de celulas T alorreativas e secreção de IFN-Y e
● Niveis de triptofano decidual é baico
outras citocinas que estimulam a proliferação de celulas muscuulares
● Expressam altos niveis de inibidor C3 e C4 → inibição das
vasculares
anafilatoxinas c3a e c4a são quem recrutam a inflamação
-Conforme as lesões arteriais de arteriosclerose do enxerto progridem, o
fluxo sanguíneo para o parênquima do enxerto é comprometido e o -O antigeno alvo da rejeição é o HLA (A,B,C) para a resposta celular TCD8
parênquima é lentamente substituído por tecido fibrótico não funcional.
-Intensa produção de citocinas por macrofagos ● MHC-1: A,B,C,D
-Atuação de linf TCD4 pela via indireta ( ativando macrofagos para liberar ● MHC-2: DP,DQ,DR
citocinas) PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO DOS ALOENXERTOS
-As estrategias usadas para evitar ou retardar a rejeição são a imunossupressão
geral e a redução da força da reação alogenica específica
REJEIÇÃO CAUSA / VILAO MECANISMO -Um objetivo da pesquisa em transplantes é induzir a tolerancia doador-especifica
IMUNOLOGICO que permita a sobrevivencia do enxerto sem a realização de imunossupressão
inespecifica
Hiper aguda anticorpos(IgM e IgG) Ativação do complemento
preexistentes que se → Inflamação→ MÉTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DOS ALOENXERTOS
ligam aos antigenos trombose sem necrose -OS orgaos solidos usados em transplantes se originam de doadores vivos e
do ABO
falecidos e a sobrevivencia do enxerto apos o transplante varia de acordo com a
aguda Imunidade celular e Danos ao intescticio, fonte.
humoral parenquima e endotélio -A sobrevivência de enxertos de doadores falecidos é, em média, menor do que a
inflamação intersticial sobrevivência de enxertos de doadores vivos relacionados ou não relacionados,
endotelite→ inflamação porque ocorre mais lesão isquêmica nos órgãos removidos após a morte do
do endotelio doador
fibrose e necrose -No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade do
enxerto tem sido a de minimizar as diferenças alogênicas entre o doador e o
cronica Linfocitos T e Oclusao endotelial → receptor
citocinas aterosclerose
Fibrose ● Tipagem sanguinea -ABO e Rh
 ● Tipagem de tecidos -compatibilidade do HLA (quanto maior for o número
de alelos de MHC compatíveis entre o doador e o receptor, melhor a
sobrevida do enxerto)
-de todos os loci de classe I e de classe II do MHC, a compatibilidade de
HLA-A, HLA-B e HLA-DR é a mais importante para predizer a sobrevida dos
aloenxertos renais
● Triagem de anticorpos pre-formados ( feito com o teste do painel
reatividade de anticorpos -PRA → Detecta presença de anticorpos
reativos pre formados)
● compatibilidade cuzada
IMUNOSSUPRESSÃO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS
-Os fármacos imunossupressores que inibem ou matam os linfócitos T são os
principais agentes utilizados para tratar ou prevenir a rejeição dos enxertos
A) INIBIDORES DAS VIAS DE SINALIZAÇÃO DAS CEL T
- a ciclosporina se liga a calcineurina e inibe a ativação do NFAT e a
transcrição da IL-2
-ropamicina : inibe sinalização de IL-2
B) ANTIMETABÓLITOS
-As toxinas metabólicas que matam as células T em proliferação são
utilizadas em combinação com outros fármacos para tratar a rejeição do
enxerto.
C) BLOQUEIO DE FUNÇÃO OU DEPLEÇÃO DE ANTICORPOS
-Os anticorpos que reagem com estruturas da superfície de células T e
destroem ou inibem as células T são usados para o tratamento de
episódios de rejeição aguda
-Anti-CD3 → lise por fagocitose
D) BLOQUEIO DA COESTIMULAÇÃO
-Os fármacos que bloqueiam as vias de coestimulação de células T
reduzem a rejeição aguda do aloenxerto.
-CTLA-4 se liga a B7 e inibe produção de IL-2
METODOS PARA INDUZIR A TOLERANCIA DOADDOR-ESPECIFICA
-A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando o hospedeiro tolerante
aos aloantígenos do enxerto
-A toleracia nesse contexto significa que o sistema imunológico do hospedeiro nao
danifica o enxerto quando houver suspensao dos imunossupressores e evita : a
imunodeficiência que leva ao aumento da susceptibilidade às infecções e ao
desenvolvimento de tumores, e a toxicidade do fármaco
-Estrategias para induzir a tolerancia:
● Bloqueio do coestimulador: Os agentes nesse caso não induzem a
tolerancia mas suprimem as respostas imunes ao aloenxerto sem induzir a
tolerancia de longa duração
● Quimerismo hematopoietico: Transfusão de cel sanguineas do doador
para o receptor do enxerto inibe a rejeição.Se as células transfundidas do
doador ou a progênie das células sobrevivem durante longos períodos, o
receptor torna-se uma quimera
● transferencia ou indução de tregs: Gerar tregs doador-especificas
-O transplante hepatico é o uico que funciona na ausencia ou com pouca terapia
imunossupressora.
TRANSPLANTE XENOGENICO
-Transplante de outros mamiferos como procos
-Uma barreira imunológica essencial ao transplante xenogênico é a presença de
anticorpos naturais nos receptores humanos que causam a rejeição hiperaguda.
-As consequencias da ativação do complemento humano em cel suinas sçao mais
graves do que a ativação do complemento por anticorpos naturais em celulas
humanas alogenicas
-Os xenoenxertos também podem ser rejeitados pela resposta imune mediada por
células T
TRANSFUSÃO SANGUINEA E OS GRUPOS DE ANTIGENOS SANGUINEOS ABO E RH
-A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue total ou
células sanguíneas de um ou mais indivíduos são transferidos intravenosamente
para a circulação de outro indivíduo
-A principal barreira para as transfusões sanguíneas bemsucedidas é a resposta
imune contra moléculas da superfície celular que diferem entre os indivíduos
Os indivíduos que não expressam um antígeno de grupo sanguíneo em particular
produzem anticorpos IgM naturais contra esse antígeno. Se esses indivíduos
recebem hemácias expressando o aquele antígeno, os anticorpos preexistentes
ligam-se às células transfundidas, ativam o complemento e provocam reações de
transfusão,
ANTIGENOS DOS GRUPOS SANGUINEOS ABO
-Os antígenos ABO são carboidratos ligados a proteínas e lipídeos da superfície
celular, sintetizados por enzimas glicosiltransferases polimórficas, cuja atividade
varia dependendo do alelo herdado
-Os indivíduos que expressam um antígeno particular do grupo sanguíneo A ou B
são tolerantes a esse antígeno, enquanto os indivíduos que não o expressam
produzem anticorpos naturais que reconhecem o antígeno
-A incompatibilidade ABO entre a mãe e o feto geralmente não causa problemas
para o feto porque a maior parte dos anticorpos anticarboidratos são IgM e não
atravessam a placenta.
ANTIGENOS RH
-Os antígenos Rh são proteínas de superfície celular não glicosiladas e
hidrofóbicas, encontradas nas membranas das hemácias e estão estruturalmente
relacionadas a outras glicoproteínas com funções transportadoras nessas
membranas.
-O principal significado clínico dos anticorpos anti-Rh está relacionado às reações
hemolíticas nos fetos em desenvolvimento, as quais são semelhantes às reações
de transfusão.
-Mães Rh negativas gestando um feto Rh positivo podem ser sencibiizadas por
hemacias fetais que entram na circulação materna gerando anticorpos IgG
anti-Rh. Em gestaões subsequentes por feto Rh positivo os anticorpos podem
atravessar a placenta e destruir as hemacias fetais → ERITROBLASTOSE FETAL . A
doença pode ser previnida com administração de anticorpos anti-RhD para a mãe
dentro de 72 horas após o nascimento do primeiro bebê Rh positivo. O
tratamento previne que as hemácias Rh positivas do bebê que entraram na
circulação materna induzam a produção de anticorpos anti-Rh na mãe
TRANSPLANTE DE CELULAS-TRONCO (CTHs)
-as CTHs são mais frequentemente obtidas a partir do sangue de doadores, após o
tratamento com fatores estimuladores de colônias que mobilizam as
células-tronco da medula óssea
-O receptor é tratado antes do transplante com uma combinação de
quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para destruir as CTHs defeituosas e
para liberar nichos para as células-tronco transferidas. Após o transplante, as
células-tronco inoculadas repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam
em todas as linhagens hematopoiéticas.
-Mecanismos de cura das CTHs contra neoplasias hematopoieticas: resulta do
efeito enxerto x tumor → celulas T maduras e cel NK da medula ossea reconecem
antígenos das cel tumorais residuais e as destroi
-Problemas após um enxeto bem sucedido: estão frequentemente associados ao
transplante de CTHs: a GVHD e a imunodeficiência
● Doença do enxerto versus hospedeiro
-A GVHD é causada pela reação de células T maduras do enxerto,
presentes no inóculo de CTHs, com aloantígenos do hospedeiro
-Ocorre quando o hospedeiro est imunocomprometido e incapaz de
rejjeitar as celulas alogenicas do enxerto
-a reação é dirigida contra os antígenos de histocompatibilidade
 secundários do hospedeir
- pode também se desenvolver quando órgãos sólidos que contêm um
número significativo de células T são transplantados, tais como o intestino
delgado, o pulmão ou o fígado
-Principal limitação para o sucesso e causa de morte dos transplantes de
medula
-GVHD aguda: caracterizada pela morte de cel epitliasi da pele, fígado etc
e manifesta-se por erupções cutaneas
-GVHD cronica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos
mesmos órgãos, sem evidência de morte celular aguda
IMUNOLOGIA DOS TUMORES
-Tumor: massa celular devido a proliferação exarcebada de celulas
-Tumor benigno: não consegue gerar metastase → restrito a um determinado
tecido, não consegue romper a membrana basal
-Tumor maligno: realiza metastase, rompendo a membrana basal
-Os tumores estimulam respostas imunes adaptatvas especificas que podem
previnir ou limitar o crescimento e a disseminação dos canceres
ANTIGENOS TUMORAIS
-Os antigenos tumorais são antígenos produzidos por genes mutantes em
diferentes clones de celulas tumorais
-Tumores induzidos por virus os antigenos tumorais sao principalmente proteinas
estranhas produzidas por virus oncogenicos
NEOANTIGENOS
-Os neoantígenos proteicos de tumores são produtos de genes aleatoriamente
mutados. São produzidos por mutações ou deleçãoes em genes nao relacionados
ao desenvolvimento dos tumores
-Podem ser proteinas citosolicas ou nucleares degradadas por proteaddomos
podendo ser apresentados pelo MHC-1. Se forem fagocitados pelas cel dendriticas
os neotantgenos podem entrar na via de apresentação do MHC-2 ou sofrerem
apresentação cruzada via MHC-1
-A identificação de antigenos tumorais vem sendo usada para o desenvolvimento
de vacinas antitumorais
-O mesmo tipo de tumor em diferentes pacientes pode expressar conjuntos
distintos de antígenos
ANTIGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICOS
-Os produtos de vírus oncogênicos atuam como antigenos tumorais e induzem
respostas de celulas T especificas que podem erradicar tumores induzidos por
virus.
-Os virus estão associados com o desenvolvimento de vários tumores humanos →
epstein barr induz a linfomas de cel B e ao carcinoma nasofaringeo
-Os antigenos proteicos dos tumores virais são encontrados no nucleo, citoplasma
ou m.. plasmatica das cel tumorais
-A imunidade adaptativa pode previnir o crescimento de tumores induzidos por
virus de DNA→ a eficania da imunidade adaptativa virus-especifica para
prevenção de tumores está relacionada com a eliminação de celulas infectadas
ante do desenvolvimento dos cnceres . A vacinação para prevenção da infecção
tambem diminui a incidencia
PROTEINAS CELULARES SUPEREXPRESSAS
-Os antigenos tumorais podem ser:
● produtos de genes que estão silenciados em celulas normais e
reexpressos em cel tumorais,
● proteinas produzidas por celulas normais que são produzidos em excesso
por tumores
-Os principais tipos de antigenos tumorais não mutantes que são mais abundantes
em tumores do que nos tecidos normais incluem os de cancer/testiculo, proteinas
codificadas por genes amplificados e antigenos de diferenciação tecidual
● Os antigenos de cancer/tsticulo são proteinas expressas em gametas e
trofoblastos e em muitos tipos de canceres, mas não em tecidos
somaticos normais → EX: os antigenos associados ao melanoma
● Algumas proteinas são expressas em niveis anormalmente altos nas
celulas tumorais porque os genes codificadores dessas proteinas são
amplificados → EX: variante do fator de crescimento epiermico
oncogenico chamada He2/Neu superexpressa em canceres de mama
● Os antigenos de diferenciação sao encontrados normalmente em celulas
tumorais e nos tipos celulares de origem dos tumores, mas não em celulas
de outros tecidos → dois exemplos sao a tirosinase, enzima envolvida na
biossintese da melanina, e MART-1 uma proteina que atua no
funcionamento do melanossomo
OUTROS ANTIGENOS DE TUMORES
● Antigenos oncofetais: proteinas expressas em altos nivei em celulas
cancerosas e tecidos fetais , nos tecidos atultos e na circulaçao em varias
condiçoes inflamatórias
-Sua utilidade como marcador tumoral é limitada
-Os dois antigenos oncofetais mais estudados ão o antigeno
carcinoembrionário (CEA) e a alfa fetoproteina (AFP)
1. O CEA(CD66) é uma membrana glicosilada que atua como
molecula de adesão intercelular
-Sua alta expressão é restrita as celulas do intestino, pancreas e
figado durante os dois primeiros trimestres da gestação
- Sua expressão está aumentada em muitos carcinomas do cólon,
pâncreas, estômago e mam
2.AFP é uma glicoproteina circutante sintetizada e secretada
durante a vid fetal pelo saco vitelinico e pelo figado.
-Seus niveis podem estar altos em m pacientes com carcinoma
hepatocelular, tumores de células germinativas e,
ocasionalmente, em cânceres gástricos
● Antigenos glicoproteicos e glicolipídicos alterados : A maioria dos tumores
humanos e eperimentais expressam niveis acima do normal ou formas
anormais de glicoproteinas e glicolipídeos de superficie
RESPOSTAS IMUNES AOS TUMORES
-Praticamente todos os componentes do S. imune podem contribuir com a defesa
contra as cel tumorais
● Linfócito T:CD4 e CD8
- Kiling de celulas tumorais por CTLs CD8
-Vão exercer a função de imunovigilancia reconhecendo e destruindo
celulas potencialmente maliganas que expressam peptideos derivados de
antigenos tumorais e apresentados por MHC-1
-As respostas de cel TCD8 podem necessitar de apresentação cruzada dos
antigenos tumorais pelas celulas dendriticas
-As celulas tumorais não derivam de celulas apresentadoras de antigenos
e portanto não estao presentes nos orgaos linfoides secundarios onde
 podem exibir antigeno para as cel T naive. Também não exprssam
coestimuladores . Logo, a resposta de cl T a tumores são iniciados quando
as cel tumorais ou seus antigenos são processados dentro das APCs e
apresentados ao MHC-1 para ativar TCD8
- As células T auxiliares CD4 + contribuem para as respostas imunes
antitumorais por meio de vários mecanismos.A celula T auxiliar Th1 está
relacionada com um prognostico favoravel.
-As Th1 possuem efeitos antitumorais e intensificar as respostas da celula
TCD8 e ativar macrofagos pela secreção de TNF e IFN-Y
● Anticorpos (Cel B)
-Portadores de tumores podem produzir anticorpos contra varios antigenos
tumorais
-Os anticorpos podem matar celulas tumorais ao ativarem o complemento ou
inibirem a citotoxicidade celular dependente de anticorpo onde celulas NK ou
macrofagos com receptores Fc medeiam o Killing
● Celulas NK
-Capazes de destruir muitos tipos celulares tumorais e contribuir com a
imunovigilancia contra os canceres.
-é a primeira linha de defesa contra cel transformadas. sua ação é mediada pela
liberação de fatores citotoxicos ou de granzias e perforinas
-As celulas tumorais se tornam suscetiveis ao killing pelas celulas Nk quando
regulam negativamente a expressao do MHC de clase I ou quando regulam
positivamente a expressao de ligantes que ativam receptores da celula nk →
Celulas NK são ativadas na ausencia de MHC as celulas transformadas comumente
apresentam baixa epressaço de MHC-1 e esse é o sinal para as cel NK
-As celulas NK epressam receptores inibidores que se ligam as mol de MHC-1
expressa em cel sadias
-Podem ser ativadas para matar celulas tumorais cobertas com anticorpos
antitumorais, por citotoxicidade celular dependente de anticorpo
-A capacidade tumoricida das cel NK pode ser aumentada pelas citocinas IL-2,
IL-15 e IL-12
● MACRÓFAGOS
-São capazes tanto de inibir como de promover o crescimento e disseminação dos
canceres, dependendo do seu estado de ativação
-Cel Th1 se diferencia em macrofago → M1
→ M1 secreta: TNF-alfa ( mata cel endoteliais) e o GM-CSF (fator estimulador de
crescimento de granulocitos e mecrofaos ) e produção de oxido nitrico
-SE FOR A CEL Th2 A SER ATIVADA:
-Produzida por IL-4, IL-5, IL-13
-Ativação do M2 (macrofago 2)--> ESSE MACROFAGO NAO REALIZA FAGOCITOSE
-M2 secreta: VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) e TGF-beta (fator de
transformaçao do crescimento beta) → induzem a angiogenese (Aumenta a
irrigação do tumor e ele cresce)
O PAPEL DA IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA NA PROMOÇÃO DO CRESCIMENTO
TUMORAL
-o Sistema imune também pode contribuir com o crescimento de alguns tumores
solidos através da inflamação cronica
-As celulas do sistema imune inato são os culpados mais diretos pela promoção
tumoral
-Macrofagos M2 possuem um fator de crescimento VEGF que promovem a
angiogenese e de metaloproteinases que modificam o tecido extracelular →
Logo, a ativação crônica de algumas células imunes inatas é caracterizada por
angiogênese e remodelamento tecidual, que favorecem o crescimento e a
disseminação tumoral.
-Cel imunes inatas contribuem com a transformação maligna das celulas gerando
radicais livres que causam dano ao DNA e provocam mutações em genes
supressores tumorais e oncogenes
-O fator de transcrição NF-κB, um mediador-chave das respostas imunes inatas,
pode exercer um papel importante na progressão do câncer associada à
inflamação

-Macrofagos ativados alternativamente podem promover o crescimento tumoral
indiretamente, inibindo a imunidade antitumoral efetiva
-O sistema imune adaptativo pode intensificar o desenvolvimento tumoral de
varios modos→
● em resposta aos tumores, as cel dendriticas podem induzir TCD4 a se
diferenciarem em Th2 anti-inflamatorias ou cel T reguladoras (Tregs),
ambas supressoras de respostas imunes que destroem tumores
● Intensificação do desenvolvimennto e macrofagos M2 e outros tipos cel
tumorigenicos
● Cel B podem contribuir com a progressão tumoral secretando fatores que
induzem a proliferação de celulas imunes inatas presentes nos tumores
iniciais
EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNES PELOS TUMORES
-Principa caracteristica dos tumores
-A maioria dos mecanismos de evasão podem ser classificados como inibição ativa
de respostas imunes antitumorais ou perda dos antígenos que dirigem essas
respostas
● Pontos de controle imunes: inibição de respostas imunes
-Os tumores evadem das respostas de celulas T antitumorais engajando moleculas
inibidoras que normalmente atuam prevenindo a autoimunidade ou regulando as
respostas imunes aos microrganismos
-Inibição pelo CTLA-4 ou pelo PD-1
-Uma possível razão para os tumores explorarem CTLA-4 para regular as respostas
antitumorais é o fato de os antígenos tumorais serem apresentados por APCs na
ausência de imunidade inata forte e, portanto, com baixos níveis de
coestimuladores B7. Os níveis reduzidos podem ser suficientes para engajar o
receptor CTLA-4 de alta afinidade
-A via do PD-1 se liga ao PD-L1 inativando a cel T
-Outros receptores de inibição expressos pelas cel T tumorais: LAG-3,TIM-3,TIGIT
-Produtos secretados de cel tumorais (TGF-B) podem suprimir as respostas imunes
antitumorais → o TGF-B inibe as funções efetoras de linfocitos e macrofagos
-As tregs podem suprimir as respostas de celula T aos tumores
-celulas supressoras mieloides-derivadas (MDSCs) são precursores mieloides
imaturos que se acumulam na medual ossea, tecidos linfoides, sangue e tumores
de animais portadores de tumor e pacientes com cancer e suprimem as respostas
imunes antitumorais mediadas por celula T e inata.
-As MDSCs vao suprimir as respostas imunes inatas com as citocinas
IL-10, TFG-BETA, prostaglandinas e diferenciação em Tregs
PERDA DA EXPRESSÃO DE ANTIGENO TUMORAL
-As respostas imunes a células tumorais participam das pressões seletivas que
resultam na sobrevivência e crescimento de células tumorais variantes com
imunogenicidade reduzida.
-Imunoedição → os tumores se tornam menos imunogênicos com o passar do
tempo . A resposta imune conduz alterações nos tumores que os ajudam a evadir
a resposta
-Alem da perda de antigenos tumor-especificos a expressão do MHC de classe I
pode estar negativamente regulada nas cel tumorais para impedir seu
reconhecimento pelos CTLs
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
-
Porque buscam desenvolver a imunoterapia:
● A maioria das terapias contra cancer são baseadas em farmacos ou
radiação que matam celulas em divisão ou bloqueiam a divisão celular,
 alem de serem tratamentos que produzem efeitos prejudiciais nas celulas
normais em proliferação → o tratamento de cancer pode causar
morbidade e mortalidade por isso tem-se interesse em tratamentos
imunoterapicos As respostas imunes aos tumores podem ser especificas 2. Vacinação com antigenos tumorais
para cel tumorais e assim não lesam as celulas normais
-A vacinação de indivíduos portadores de tumores com antígenos tumorais pode
● O segundo motivo é que os farmacos citotoxicos tem fracassado em
resultar em respostas imunes intensificadas contra o tumor
promover beneficios duradouros na maioria dos cancers que acabam se
-As primeiras tentativas de reforçãr a imunidade antitumoral foram feitas com
espalhando pelo corpo , alem do seu sitio de origem . Como a memória de
imunoestimulação inespecífica.
longa duração é uma característica cardinal das respostas imunes
-A identificação de peptídeos reconhecidos por CTLs tumor-específicos e a
adaptativas, e a imunidade é sistêmica, é possível que tão logo seja
clonagem de genes codificadores de antígenos tumor-específicos reconhecidos
alcançada uma resposta imune adaptativa efetiva a um tumor, tal resposta
por CTLs forneceu numerosos antígenos candidatos à inclusão em vacinas
seja sustentada por um longo período e seja efetiva no corpo inteiro
antitumorais.
-De modo geral não é bem sucedido → devido a habilidade do cancer de evadir a
imunidade do hospedeiro e inibir as resp imune
1. BLOQUEIO DE PONTOS DE CONTROLE: BLOQUEANDO VIAS DE INIBIÇÃO
-Em sua maioria, as vacinas tumorais são vacinas terapêuticas que precisam ser
DAS CEL T
administradas depois de o hospedeiro ter desenvolvido o tumor (diferentemente
-O bloqueio de moleculas inibidoras da celula T é o mais promissor para
das vacinas de prevenção de infecções
intensificar efetivamente as respostas imunes dos pacientes aos seus
-O desenvolvimento de tumores induzidos por virus pode ser diminuido com a
tumores
vacinação preventiva usando antigenos virais ou virus vivos atenuados → ex: HPV
-Por os mecanismos de inibição estabelecerem pontoos de controle nas
respostas imunes, o meio de estimular respostas imunes com um farmaco
que inibe os inibidores é chamado de bloqueio de pontos de controle.EX:
● Anti-CTLA-4 : Bloqueia a ação do CTLA-4 e depletando tregs que
expressam altos niveis de CTLA-4. funcional em melanomas.
● Anti-PD-1 e anti-PD-L1 → mais efetivo que o anti-CTLA-4 e causam efeitos
menos graves -As estratégias de vacinação antitumoral empregam uma variedade de adjuvantes
-Ambos podem ser usador em conjunto e o resultado é mais efetivo e métodos de aplicação.
-Quem responde a esse tipo de terapia são celulas TCD8 que reconhecem
antígenos apresentados por mol de MHC-1 ● Mol pro-inflamatórias ( receptor do tipo toll, DNA CpG e dsRNA citocinas e
-Reações adversas: inflamação do colon, pulmao, figafo e etc→ em IL-2) são usadas para intensificar os numeros de celulas dendriticas
muitos casos essas reações podem ser controladas com anti-inflamatorios ativadas no sítio de vacinação.
como corticosteroides ou terapia de reposição hormonal . ● Antigenos tumorais são entregues na forma de vacinas de celulas
-Mais de 50% dos pacientes tratados com anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 não dendriticas . As cel dendriticas são purificadas de pacientes, incubadas
respondem a esses fármacos ou desenvolvem resistência após uma com antigenos tumorais e inoculadas de volta nos pacientes. Os desafios
resposta inicial. técnicos com as vacinas de células dendríticas são a necessidade de
 coletar as células de cada paciente e, então, de ter de expandi-las em
cultura celular
● As vacinas virais de DNA e os vetores virais codificados de antigenos
tumorais podem ser a melhor forma de induzir respostas de CTL , porque
antigenos codificados são sintetizados no citosol de celulas como as cel
dendriticas e entram na via do MHC de classe 1 na apresentação
3.Terapia celular adotiva com celulas T antitumorais
-A imunoterapia celular adotiva é a transferencia de celulas imunes mantidas em
cultura com reatividade antitumoral para um hospedeiro com tumor.
-As celulas imunes derivam do sangue de um paciente com cancer ou de um
tumor sólido e são tratadas in vitro, para serem numericamente expandidas e
assim intensificar sua atividade antitumoral , antes de ser reinfusionada de volta
no paciente.
● Terapia de cel T com receptor antigenico quimérico
-a terapia adotiva usando celulas T expressando receptores antigenicos
quimericos (CARs) é eficaz para algumas malignidades hematologicas.
-Os CARs são receptores produzidos por engenharia genética, com sítios
de ligação antígeno tumoral-específicos codificados por genes variáveis de
imunoglobulina (Ig) recombinante e caudas citoplasmáticas contendo
domínios de sinalização tanto do TCR como dos receptores de
coestimulação
● Terapia celular adotiva com celulas T tumor-especificas
-Células T específicas para antígenos tumorais podem ser coletadas do
tecido tumoral ou do sangue de um paciente, expandidas e ativadas in
vitro, e então reinoculadas em pacientes com câncer.
-Possue sucesso limitado pois celulas isoladas de pacientes apresentam
poucas cel T tumor-especificas potentes.
-A abordagem envolverá a coleta de células T do sangue ou de tumores de
pacientes, estimulação das células com o antígeno in vitro para aumentar
os números e a atividade funcional das células específicas para os
neoantígenos tumorais, e finalmente a transferência das células T ativadas
de volta no paciente
3-Imunoterapia passiva com anticorpos
- envolve a transferencia de anticorpos tumor-especificos em pacientes
-Rapido, especifico mas não leva a imunidade duradoura
4-Terapia de citocinas
-Os pacientes de câncer podem ser tratados com citocinas que estimulam a
proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK
DEFESAS CONTRA CEL TUMORAL
-Praticamente todos os componentes do S. imune podem contribuir com a defesa
contra as cel tumorais
● Cel T→ CD4 e CD8
● Cel B→ produção de IgG → ativa S complemento que ativa fagocitos
● Cel NK → é a primeira linha de defesa contra cel transformadas. sua ação
é mediada pela liberação de fatores citotoxicos ou de granzias e
perforinas
→Celulas NK são ativadas na ausencia de MHC
-as celulas transformadas comumente apresentam baixa epressaço de
MHC-1 e esse é o sinal para as cel NK
● Macrofagos funcionam como APC → podem induzir a lise do tumor
→ Cel Th1 se diferencia em macrofago → M1
→ M1 secreta: TNF-alfa ( mata cel endoteliais) e o GM-CSF (fator
estimulador de crescimento de granulocitos e mecrofaos )
● Citocinas envolvidas: IL-2, IFN-Y e TNF alfa
SE FOR A CEL Th2 A SER ATIVADA:
-Produzida por IL-4, IL-5, IL-13
-Ativação do M2 (macrofago 2)--> ESSE MACROFAGO NAO REALIZA FAGOCITOSE
-M2 secreta: VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) e TGF-beta (fator de
transformaçao do crescimento beta) → induzem a angiogenese (Aumenta a
irrigação do tumor e ele cresce)

DEFESA CONTRA O TUMOR

-Feito pelas celulas NK, TCD8 e Macrofago
-Liberam citocinas

ANTIGENOS TUMORAIS
-Duas familias:

● Antigenos tumorais exclusivos (especificos ): só estão presentes nas celuls

tumorais mas não nas cel normais do hospedeiro
● Antigenos associados a tumores (constituintes celulares normais): podem
ocorrer em algumas celulas normais, porem a expressao está aumentada
em celulas tumorais