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Efeitos Do Ad Sobre Receptores
Efeitos Do Ad Sobre Receptores
Efeitos Do Ad Sobre Receptores
Psicofarmacologia de antidepressivos
Resumo
O advento de medicamentos antidepressivos tornou a depresso um problema mdico, passvel de tratamento. Nas
ltimas cinco dcadas, a psicofarmacologia da depresso evoluiu muito e rapidamente. Os primeiros antidepressivos
os antidepressivos tricclicos (ADTs) e os inibidores da monaminooxidase (IMAOs) foram descobertos atravs da
observao clnica. Os ADTs apresentavam boa eficcia devido sua ao, aumentando a disponibilidade de norepinefrina
e serotonina. Seu uso foi limitado em funo do bloqueio de receptores de histamina, colinrgicos e alfa-adrenrgicos
que acarretavam efeitos colaterais levando baixa tolerabilidade e risco de toxicidade. Da mesma forma, o uso dos
IMAOs ficava comprometido em funo do risco da interao com tiramina e o risco de crises hipertensivas potencial-
mente fatais. A nova gerao de antidepressivos constituda por medicamentos que agem em um nico neurotransmissor
(como os inibidores seletivos de recaptao de serotonina ou de noradrenalina) ou em mltiplos neurotransmissores/
receptores, como venlafaxina, bupropion, trazodona, nefazodona e mirtazapina, sem ter como alvo outros stios recep-
tores cerebrais no relacionados com a depresso (tais como histamina e acetilcolina). Este artigo revisa a farmacologia
dos antidepressivos, particularmente quanto ao mecanismo de ao, farmacocintica, efeitos colaterais e interaes
farmacolgicas.
Descritores
Psicofarmacologia; antidepressivos; mecanismo de ao; efeitos colaterais; farmacocintica; interao farmacolgica
Abstract
Antidepressant drugs turned depression into a treatable medical problem. In the last five decades, the
psychopharmacology of depression has evolved rapidly. Early antidepressants tricyclic antidepressants (TCAs) and
monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) were discovered through clinical observation. The TCAs exhibited good
antidepressant efficacy due to the enhancement in serotonin and norepinephrine availability. Its use was limited
because of unwanted side effects and toxicity risk related to the blockade of histaminergic, cholinergic and alfa-
adrenergic receptors. MAOIs can interact with tyramine to cause potentially lethal hypertension and present potentially
dangerous interactions with various medications and over-the-counter drugs. The new generation of antidepressants
includes the single-receptor selective serotonin or norepinephrine inhibitors and the multiple-receptor-acting
antidepressants, such as venlafaxine, bupropion, trazodone, nefazodone, and mirtazapine. They do not act on other
receptor sites not related to depression (such as histamine or acetilcholine). This paper reviews the pharmacology of
antidepressants, including its mechanism of action, pharmacokinetics, side effects and drug-drug interactions.
Keywords
Psychopharmacology; antidepressants; mechanism of action; side effects; pharmacokinetics; drug interactions
ses de antidepressivos a partir da pesquisa de molculas desprovi- Tabela 1 - Classificao dos antidepressivos
das dos efeitos colaterais dos heterocclicos. Eles diferem dos cls-
Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)
sicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividade
No seletivos e Irreversveis
farmacolgica, modificando e atenuando os efeitos colaterais.2
iproniazida
Os antidepressivos no influenciam de forma acentuada o orga- isocarboxazida
nismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condies tranilcipromina
anmalas. Em indivduos normais no provocam efeitos estimu- fenelzina
lantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente Seletivos e Irreversveis
clorgilina (MAO-A)
70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs,
Seletivos e Reversveis
mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio
brofaromina
farmacolgico, necessitando outra classe de antidepressivos ou moclobemida
mesmo eletroconvulsoterapia.4 toloxatona
Apesar dos avanos na pesquisa no dispomos de uma explica- befloxatona
o completa e adequada do funcionamento dos antidepressivos, Inibidores no seletivos de recaptura de monoaminas (ADTs)
e assim servimo-nos de hipteses para entender seu mecanismo Inibio mista de recaptura de 5-HT/NE
de ao. Antidepressivos com estruturas qumicas diferentes pos- imipramina
suem em comum a capacidade de aumentar agudamente a dispo- desipramina
clomipramina
nibilidade sinptica de um ou mais neurotransmissores, atravs da amitriptilina
ao em diversos receptores e enzimas especficos. Apesar de es- nortriptilina
sencial, este efeito no explica a demora para se obter resposta doxepina
clnica (de 2 a 4 semanas em mdia), sugerindo que a resoluo maprotilina
dos sintomas da depresso requeira mudanas adaptativas na Inibidores seletivos de recapturade serotonina (ISRS)
neurotransmisso.2 A principal teoria aceita para explicar tal de- fluoxetina
paroxetina
mora a da subsensibilizao dos receptores ps-sinpticos. O
sertralina
aumento dos nveis de neurotransmissores por inibio da MAO citalopram
ou bloqueio das bombas de recaptura de monoaminas resulta nes- fluvoxamina
ta subsensibilizao, cuja resoluo se correlaciona com o incio Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN)
da melhora clnica.2 venlafaxina
Sero discutidos aspectos farmacolgicos dos antidepressivos duloxetina
disponveis no Brasil, mecanismos de ao propostos, Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA)
farmacocintica, perfil de efeitos colaterais e interaes nefazodona
farmacolgicas. trazodona
Etimulantes da recaptura de 5-HT (ERS)
Classificao tianeptina
Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN)
estrutura qumica ou as propriedades farmacolgicas. A estrutura reboxetina
cclica (anis benznicos) caracteriza os antidepressivos viloxazina
heterocclicos (tricclicos e tetracclicos). Os ADTs se dividem Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD)
em dois grandes grupos: as aminas tercirias (imipramina, amineptina
amitriptilina, trimipramina e doxepina) e as aminas secundrias bupropion
minaprina
(desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina). Maprotilina e
amoxapina so antidepressivos tetracclicos. As caractersticas Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptores
mianserina
farmacolgicas da maprotilina se assemelham aos ADTs e ela ser
mirtazapina
abordada dentro desta classe de antidepressivos. 5-HT: serotonina; NE: noradrenalina; DA: dopamina
Atualmente os antidepressivos, preferencialmente, so clas-
Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of
sificados em funo da ao farmacolgica, mais til na pr- psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber
tica clnica porque os antidepressivos de nova gerao no Publishers; 1999.
compartilham estruturas comuns. Atualmente podemos divi-
di-los de acordo com o mecanismo de ao proposto, aumen- Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)
tando a eficincia sinptica da transmisso monoaminrgica Mecanismo de ao
(particularmente de neurnios noradrengicos e/ou O mecanismo de ao dos IMAOs foi pouco estudado e ainda
serotonrgicos). Medicamentos antidepressivos produzem au- no est totalmente esclarecido.6 Sabe-se que a atividade da enzima
mento na concentrao de neurotransmissores na fenda monoaminoxidase (MAO) est inibida. Os subtipos da MAO, A
sinptica atravs da inibio do metabolismo, bloqueio de e B, esto envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina
recaptura neuronal ou atuao em autoreceptores pr- e dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina so
sinpticos5 (tabela 1). IMAOs no seletivos que se ligam de forma irreversvel s MAOs
la 3). Essas aes no se correlacionam necessariamente com efeito mente os ADTs dessensibilizam receptores b1 adrenrgicos,
antidepressivo, mas com efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueio serotonrgicos 5-HT2 e provavelmente 5-HT1A no sistema ner-
do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito teraputico.2 voso central. Sistemas mensageiros secundrios esto envolvidos
Contudo, esta ao aguda dos antidepressivos no sistema de nessas mudanas.3 AMP cclico, clcio, diacilglicerol e fosfolpides
transmisso monoaminrgica, por si s, no explicava a demora estimulam a fosforilao de quinases proteicas, possivelmente
para o incio da ao antidepressiva, observvel clinicamente aps envolvidas na sntese de catecolaminas. Podem aumentar a liga-
duas semanas de uso. Estudos recentes das vias receptoras ps- o de protena G a receptores subseqentemente
sinpticas e de mensageiros secundrios, assim como da expres- dessensibilizados, exercendo ao reguladora no receptor. Os
so gentica, podem desempenhar papel importante na elucidao hormnios (como estradiol e progesterona) so substncias tam-
das mudanas que ocorrem a longo prazo no funcionamento cere- bm implicadas na alterao da sensibilidade ou no nmero de
bral resultante da utilizao crnica de antidepressivos.2 receptores pelos ADTs, interferindo na capacidade de ligao da
Embora o mecanismo de ao exato no tenha sido totalmente imipramina ao hipotlamo.3
elucidado, sabe-se que os ADTs promovem agudamente aumento A ao antienurtica do hidrocloridro de imipramina no est
na eficincia da transmisso monoaminrgica (e possivelmente estabelecida. Acredita-se que esteja associada com o efeito
GABArgica), envolvendo os sistemas noradrenrgico e anticolinrgico da imipramina. O efeito antiobsessivo da
serotoninrgico atravs do aumento na concentrao sinptica de clomipramina talvez se correlacione com a inibio da recaptura
norepinefrina e serotonina por bloqueio de recaptura.3 Cronica- de serotonina e conseqente subsensiblizao compensatria dos
Tabela 3 - Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores Tabela 4 - Efeitos colaterais relacionados ao bloqueio de
receptores
Drogas Ach alfa-1 H1 5-HT1 5-HT2
Anticolinrgicos Histaminrgicos
Amitriptilina +++ +++ + +/- +
Desipramina + + + 0 +/- boca seca sonolncia
Doxepina + +++ +++ +/- + vista turva sedao
Imipramina + + + 0 + aumento da presso ocular fadiga
Nortriptilina + + + +/- + reteno urinria tontura
Protriptilina +++ + + 0 + taquicardia nusea
Trimipramina + + +++ 0 + constipao ganho de peso
Amoxapina + + + +/- +++ ganho de peso hipotenso
Maprotilina + + + 0 +/- confuso Potencializao de drogas
Trazodona 0 + +/- + + depressoras centrais
Fluoxetina 0 0 0 0 +/- disfunes sexuais
Fluvoxamina 0 0 0 0 0
Clomipramina + + + 0 + alfa-1 adrenrgicos 5-HT2 rgicos
Bupropion 0 0 0 0 0 hipotenso postural fadiga
Receptores: Ach = colinrgicos; alfa 1 = alfa adrenrgicos; taquicardia reflexa tontura
H = histamnicos tipo 1;5-HT1 = serotonrgicos tipo 1; nariz entupido alteraes de sono
5-HT2 = serotonrgicos tipo 2; 0 = sem efeito; +++ = efeito acentuado tontura irritabilidade
disfuno ertil e ejaculatria ganho de peso
Vertigens hipotenso
Tremores disfunes sexuais
Os cuidados devem ser mantidos por 15 dias aps a interrupo do PARNATE ou do NARDIL. Isto porque a inibio da enzima
monoaminooxidase continua por duas semanas. Aps este perodo de tempo, a dieta estar liberada.
Se por algum descuido voc comer algum alimento proibido e no sentir nenhuma reao negativa, no se sinta liberado (a). A quantidade
de TIRAMINA varia muito de amostra de alimento e, em outra ocasio, se voc comer o mesmo tipo de alimento, mas se seu contedo de
TIRAMINA for elevado, isto poder provocar uma crise de presso alta.
Os sintomas de uma crise de presso alta so: dor de cabea forte, palpitaes, pulso acelerado, suor intenso, sensao de calor na face,
tontura, sensao de desmaio, rigidez no pescoo, nusea, vmitos e ate convulses. Se estes sintomas ocorrerem contate seu mdico e
procure imediatamente um pronto socorro.
Fonte: Melo M, Moreno RA. Inibidores da monoaminooxidase (IMAOs): Qual a melhor dieta?. Boletim de Transtornos Afetivos e Alimenta-
res 1998, 3:4-5.
subtipos de receptores serotonrgicos. No transtorno do pnico, estimulao direta beta-adrenrgica e atividade agonista alfa-
os estudos sugerem prejuzo no funcionamento do sistema nervo- adrenrgica, resultando em aumento do tnus esfincteriano e tam-
so autnomo, que causa liberao excessiva de norepinefrina do bm por bloqueio central de recaptao.9
locus ceruleus. Pensa-se que os ADTs diminuam a taxa de dispa- Outras aes dos ADTs incluem efeito anticolinrgico perifri-
ro do locus ceruleus por regulao na funo de receptores a2 e b- co e central devido potente e elevada afinidade de ligao por
adrenrgicos e no turnover de noradrenalina. A ao antinevrlgica receptores muscarnicos; efeito sedativo pela forte afinidade de
dos ADTs no est necessariamente relacionada melhora da de- ligao por receptores histamina H1 e hipotenso ortosttica de-
presso. A analgesia pode ser mediada por mudanas na concen- vida a bloqueio alfa-adrenrgico. Alm disto, os ADTs so agen-
trao central de monoaminas, particularmente serotonina, alm tes antiarrtmicos da classe 1A que, como a quinidina, em doses
do efeito direto ou indireto dos ADTs nos sistemas opiides teraputicas diminuem moderadamente a conduo intraventricular
endgenos. Na lcera pptica, os ADTs so eficazes na melhora e em doses elevadas podem causar bloqueio grave de conduo e
da dor e ajudam na cicatrizao completa pela sua capacidade de arritmias ventriculares.9
bloquear receptores H2 nas clulas parietais e pelo efeito sedativo Farmacocintica
e anticolinrgico. Na bulimia nervosa parece haver efeito inde- Os ADTs so bem absorvidos completamente pelo trato
pendente da melhora da depresso. O mecanismo de ao envol- gastrintestinal, metabolizados em grande parte (55% a 80%) pelo
vido na incontinncia urinria pode incluir atividade efeito de primeira passagem, o pico plasmtico atingido mais
anticolinrgica, resultando no aumento da capacidade vesical, rapidamente (1 a 3 horas) por aminas tercirias (como a
amitriptilina) do que com aminas secundrias (desipramina e dermatite esfoliativa e fotossensibilidade; ocorrem em 2% a 4%
nortriptilina) que levam 4 a 8 horas para atingi-lo. So altamente dos pacientes nas duas primeiras semanas de tratamento.
lipoflicos, concentrando-se principalmente no miocrdio e em Gastrintestinais: raramente ocorrem alteraes de funo he-
tecidos cerebrais, se ligam a protenas plasmticas e sofrem meta- ptica.
bolismo primariamente heptico. Muitos ADTs apresentam Outros efeitos colaterais no menos importantes se referem que-
farmacocintica linear, isto , mudanas na dose levam a altera- les que podem ser confundidos com a prpria sintomatologia
o proporcional no nvel plasmtico. A vida mdia de elimina- depressiva. Esto includos neste item: ganho de peso, associado
o varia ( por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina ou no preferncia por carboidratos, principalmente com
de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o amitriptilina e imipramina; disfunes sexuais (reduo da libido,
estado de equilbrio atingido em cerca de 5 dias. A retardo ou inibio ejaculatria e inibio do orgasmo); alteraes
farmacocintica pode variar entre os sexos e a concentrao pode do sono (pesadelos, alucinaes hipnaggicas e hipnopmpicas).
diminuir antes da menstruao.5 Aumento de ansiedade e sndrome tricclica precoce podem
Durante a gestao possvel utilizar ADTs, evitando-se prefe- ocorrer nos primeiros dias de tratamento, principalmente em pa-
rencialmente no primeiro trimestre. Amitriptilina, clomipramina, cientes com ataques de pnico, e melhoram com associao de
desipramina e nortriptilina so antidepressivos que em estudos de benzodiazepnicos. Dificuldades de memria so mais comuns
reproduo em animais mostraram algum efeito adverso no feto e em idosos e no curso do tratamento profiltico. Os efeitos colaterais
com os quais no h estudos adequados e bem controlados em dos ADTs e sua relao com o bloqueio de receptores esto resu-
humanos. Contudo, no h relatos de associao significativa en- midos na tabela 5.
tre ADTs e malformaes congnitas descritos at o momento, Contra-indicaes: Os ADTs esto contra-indicados no
mesmo no primeiro trimestre.5,9 Os ADTs devem ser suspensos glaucoma de ngulo fechado. Efeitos na conduo cardaca nor-
duas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardacos, malmente no apresentam significado clnico, mas os ADTs
irritabilidade, desconforto respiratrio, espasmos musculares, con- so contra-indicados em bloqueios de ramo esquerdo, bloqueio
vulses ou reteno urinria em neonatos.9 AV total, alteraes na conduo intracardaca e infarto agudo
Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmente do miocrdio. O eletrocardiograma constitui um mtodo sen-
imipramina e amitriptilina, mas tambm nortriptilina e svel e deve ser solicitado quando se suspeita de alteraes car-
clomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meia- dacas e em pacientes acima de 50 anos.
vida longa.9 Sndrome de abstinncia ou de descontinuao: Em um pe-
Efeitos colaterais queno grupo de pacientes a interrupo abrupta de ADTs, princi-
Anticolinrgicos: associados ao bloqueio muscarnico, so os palmente aps tratamento prolongado, acompanhada de uma
mais freqentes e sua intensidade declina com o passar do tempo sndrome de abstinncia que ocorre nas primeiras 48 horas aps a
ou reduo do antidepressivo. So eles: boca seca (recomenda-se suspenso do antidepressivo. Os sintomas podem estar relaciona-
estimular higiene bucal freqente), viso turva (por dificuldade dos a um efeito rebote de hiperatividade colinrgica. Clinicamen-
de acomodao visual), obstipao (em idosos h risco de leo te a sndrome se caracteriza por sintomas de mal-estar geral, alte-
paraltico) e reteno urinria. raes gastrintestinais (nuseas, vmitos, diarria), ansiedade,
Cardiovasculares: aumento da freqncia cardaca, achatamen- irritabilidade, insnia, sonhos vvidos, movimentos parkinsonianos
to da onda T, raramente prolongamento do intervalo PR e aumen- ou acatisia. Podem ocorrer ataques de pnico, arritmias cardacas,
to do complexo QRS, dose-dependentes e observados em con- delirium e menos freqentemente agitao. Recomenda-se a di-
centraes plasmticas acima dos nveis teraputicos; hipotenso minuio gradativa da medicao ao longo de algumas semanas.
postural (idosos devem ser orientados e monitorados pelos riscos O esquema seguido no Gruda-IPq HCFMUSP consiste na reti-
de quedas e nestes casos a nortriptilina estaria mais indicada);10 as rada imediata de 50 % da dose e de 25 % a cada dois dias do
propriedades antiarrtmicas quinidina-smile dos ADTs favore- restante.11
cem seu uso em pacientes com extrassstoles ventriculares. Intoxicao (superdosagem): Caracterizada por confuso, con-
Neurolgicos: tremores de mos, sedao (principalmente vulses, alteraes de concentrao, sonolncia grave, alargamento
amitriptilina e maprotilina), latncia para lembrar, mioclonias, de pupilas, alterao da freqncia cardaca, febre, alucinaes,
parestesias, dificuldade para encontrar palavras e gagueira, agita- inquietao ou agitao, respirao curta ou difcil, cansao e fra-
o e hiperestimulao paradoxal, estados confusionais podem queza intensa e vmitos. O tratamento da intoxicao consiste em
ocorrer em idosos, raramente convulses (doses elevadas, aumento diminuio da absoro (esvaziamento gstrico com lavagem),
rpido, principalmente com maprotilina e clomipramina), movi- aumento da eliminao (administrao de pasta de carvo ativado
mentos coreoatetides e acatisia. Os pacientes devem ser orienta- seguida de estimulao catrtica), e tratamento especfico das
dos para no operar mquinas perigosas, dirigir veculos, caso intercorrncias cardiopulmonares.9
sonolentos, e evitar consumo de lcool. Interaes medicamentosas
Metablicos e endcrinos: aumento da secreo de prolactina, Interaes medicamentosas de significativa importncia entre
mas galactorria e amenorria secundria so raras. Outro efeito antidepressivos tricclicos e outros medicamentos comumente uti-
raro a hiponatremia da sndrome de secreo inadequada do lizados em idosos:7
hormnio antidiurtico, descrita com amitriptilina e clomipramina. Analgsicos: os ADTs possuem efeito antilgico, permitindo
Reaes cutneas: exantemas, urticria, eritema multiforme, que doses menores de analgsicos sejam empregadas.
Anestsicos: a administrao de halotano e pancurnio requer intraneuronais; a associao pode levar a efeitos colaterais como
cautela pelo efeito anticolinrgico dos ADTs; recomenda-se o uso diarria, vasodilatao cutnea ou mesmo sintomas maniformes;
de relaxantes musculares sem efeitos vagolticos e recomenda-se cuidado nesta combinao.
simpatomimticos. Aminas simpatomimticas: a administrao de noradrenalina
Agentes anticolinrgicos: a administrao conjunta de ADTs e ou outras aminas simpatomimticas em pacientes recebendo ADTs
antiparkinsonianos pode levar potencializao de efeitos pode levar a efeito sinrgico, aumentando o tnus simptico.
atropnicos. Sintomas de sndrome anticolinrgica podem ocor-
rer, tais como: ansiedade, agitao, desorientao, disartria, com- Antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de
prometimento de memria, alucinaes, mioclonias, convulses, serotonina (ISRSs)
taquicardia, arritmias, midrase, elevao da temperatura corpo- Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e
ral, obstipao intestinal e reteno urinria. sertralina so o resultado de pesquisa racional para encontrar me-
Anticoagulantes: relatos de casos isolados sugerem cuidados dicamentos to eficazes quanto os ADTs, mas com poucos pro-
na interao entre anticoagulantes e antidepressivos tricclicos, blemas de tolerabilidade e segurana. Os ISRSs inibem de forma
especialmente no que se refere anlise do tempo de protrombina potente e seletiva a recaptao de serotonina, resultando em
em pacientes que recebem tratamentos combinados. potencializao da neurotransmisso serotonrgica. Embora com-
Anticonvulsivantes: a carbamazepina pode aumentar o meta- partilhem o principal mecanismo de ao, os ISRS so estrutural-
bolismo de imipramina, doxepina e amitriptilina, reduzindo em mente distintos com marcadas diferenas no perfil
42% a 50 % os nveis plasmticos; ADTs reduzem o limiar farmacodinmico e farmacocintico. A potncia da inibio de
convulsgeno e podem comprometer o efeito de barbitricos; os recaptao da serotonina variada, assim como a seletividade
nveis plasmticos da fenitona podem ser elevados pela por noradrenalina e dopamina. Sertralina e paroxetina so os mais
imipramina, mas no por nortriptilina ou amitriptilina. potentes inibidores de recaptao.12 A potncia relativa da
Anti-hipertensivos: a guanetidina no deve ser utilizada em sertralina em inibir a recaptao de dopamina a diferencia
pacientes que fizerem uso de antidepressivos bloqueadores de farmacologicamente dos outros ISRSs. A afinidade por
recaptao de norepinefrina; a clonidina tambm deve ser evita- neuroreceptores, tais como sigmal, muscarnicos e 5-HT2c, tam-
da; metildopa e diurticos tiazdicos podem ser empregados, evi- bm difere muito. Mais ainda, a inibio da sintetase xido-ntrica
tando hipotenso e hipocalemia; verapamil e diltiazem podem pela paroxetina e possivelmente por outros ISRSs, pode ter efei-
inibir a metabolizao de imipramina por interao no sistema tos farmacodinmicos significativos. Citalopram e fluoxetina so
citocromo P450, podendo ser necessrio reduzir a dose do misturas racmicas de diferentes formas quiral que possuem per-
antidepressivo. fis farmacodinmico e farmacocintico variados. Fluoxetina possui
Bloqueadores histamnicos H2: a cimetidina pode inibir a metablito de ao prolongada e farmacologicamente ativo. Os
metabolizao heptica de ADTs, elevando nveis sricos e risco ISRSs tambm possuem perfis farmacocinticos variados, que
de toxicidade; ela pode aumentar a biodisponibilidade de incluem meia vida, farmacocintica linear versus no linear, efei-
imipramina, porm no de nortriptilina; suspender a cimetidina to da idade na sua depurao e no seu potencial de inibir isoenzimas
do paciente em uso crnico de ADTs pode reduzir os nveis sricos metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP).
teraputicos; sugere-se monitorao plasmtica ao introduzir e Estas diferenas farmacolgicas e farmacocinticas sustentam as
retirar cimetidina. diferenas clnicas cada vez mais importantes dos ISRSs.12
Levodopa: a associao pode ter efeito sinrgico nos sistemas Farmacocintica
colinrgicos e catecolaminrgicos, aumentando efeitos colaterais. Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de
Quinidina: associao com desipramina pode aumentar os n- ao, as diferenas entre as estruturas moleculares fazem com
veis sricos e o risco de toxicidade. que os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinticos
Reserpina: a reserpina depleta agudamente monoaminas diversos (tabela 5). Todos os ISRSs apresentam alta ligao
proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina Disfuno sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente
a nica que apresenta metablito com atividade clnica signifi- a retardo ejaculatrio em homens e anorgasmia em mulheres; a
cativa (inibio da recaptao de serotonina e inibio de paroxetina est associada a uma maior incidncia desses efeitos
isoenzimas do citocromo P 450) , a norfluoxetina. A meia-vida colaterais, o que poderia ser explicado por sua potncia na inibi-
prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessrio o da recaptao de serotonina e sua mnima atividade
para se atingir o estado de equilbrio apresentam significado clni- dopaminrgica.
co, como a maior latncia para o incio da ao antidepressiva.12 Sndrome serotonrgica: A seletividade de ao dos ISRSs, que
As concentraes plamticas de sertralina e citalopram so pro- explica a reduo no perfil de efeitos colaterais, pode, por outro
porcionais s doses administradas (farmacocintica linear), o que lado, aumentar o risco de interao com outras substncias que
no ocorre com fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cuja afetem a transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento de
farmacocintica no linear. Estes ISRSs diminuem seu metabo- sintomas que so freqentemente descritos como sndrome
lismo por ao inibitria dose-dependente das isoenzimas do serotonrgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxica-
citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose o por ISRSs ou mesmo com o emprego de doses teraputicas de
administrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam a substncias serotonrgicas associadas, como ADTs, IMAOs, ISRSs
aumentos desproporcionais nos nveis plasmticos, meias-vidas e e ltio. Tambm podem ocorrer na substituio entre substncias,
possivelmente efeitos colaterais.12 Os ISRSs so rapidamente ab- quando no se observa perodo de wash-out adequado para a total
sorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passa- eliminao da substncia. Foram descritos: alteraes cognitivas
gem, se ligam fortemente a protenas plasmticas, todos (em me- e comportamentais (confuso, hipomania, agitao), do sistema
nor proporo fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligao nervoso autnomo (diarria, febre, diaforese, efeitos na presso
proteica, aumentando seu nvel plasmtico. Metabolizados pri- arterial, nuseas e vmitos) e neuro-musculares (mioclonias,
mariamente pelo fgado, todos os ISRSs afetam as enzimas hiperreflexia, incoordenao e tremores).
metabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporo Sintomas de retirada (descontinuao): Os sintomas que apa-
sertralina) e podem comprometer o metabolismo de outras drogas recem na retirada dos ISRSs so clinicamente benignos, podem
metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que aparecer dentro de 1 a 10 dias aps a retirada da medicao (em-
fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. bora no caso da fluoxetina possam aparecer vrias semanas de-
O pico plasmtico da sertralina aumenta 30% quando o medica- pois, em funo de seu perfil farmacocintico.), e persistir por at
mento ingerido com alimentos, pela diminuio do metabolis- 3 semanas. Os sintomas mais freqentes so tonturas, vertigens,
mo de primeira passagem. ataxia, sintomas gastrintestinais (nuseas e vmitos), sintomas
Efeitos colaterais gripais, distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de sono (in-
Em funo de sua ao seletiva, apresentam perfil mais toler- snia, sonhos vvidos), e sintomas psquicos (irritabilidade, agita-
vel de efeitos colaterais, existindo tambm diferenas entre os o, ansiedade). Assim como acontece com outras substncias
principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, psicoativas, estes sintomas podem ser o resultado de alteraes
os efeitos colaterais mais freqentemente relatados so: adaptativas que mais freqentemente envolvem o ajustamento de
gastrintestinais (nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria), psi- receptores para compensar a atividade farmacolgica da droga
quitricos (agitao, ansiedade, insnia, ciclagem para mania, (efeito rebote). O aparecimento dos sintomas correlaciona-se com
nervosismo), alteraes do sono, fadiga, efeitos neurolgicos (tre- a queda nos nveis plasmticos dos ISRSs, o que explica sua mai-
mores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunes or incidncia na retirada de paroxetina e fluvoxamina do que du-
sexuais, reaes dermatolgicas.13 rante a retirada de fluoxetina. Entretanto, a maior ocorrncia des-
Gastrintestinais: os efeitos anticolinrgicos da paroxetina po- ses sintomas com a paroxetina pode ser explicada no apenas pelo
dem levar a maior incidncia de obstipao intestinal em detri- perfil farmacocintico, mas tambm por seus efeitos
mento de diarria; por outro lado, alguns estudos sugerem maior anticolinrgicos.13
incidncia de diarria com a sertralina em relao fluoxetina, e Cuidados a considerar em casos especiais
citalopram.13 Uso na gestao e lactao: no h evidncias de teratogeni-
Reaes dermatolgicas: mais freqentes com a fluoxetina. cidade em seres humanos. Foi relatada maior incidncia de partos
Freqentemente aparecem na forma de urticria, que pode estar prematuros com o uso de ISRSs no terceiro trimestre de gestao.
acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.13 Sintomas de abstinncia em neonatos, tais como tremores,
Efeitos psiquitricos: a fluoxetina parece estar mais relaciona- irritabilidade, inquietao e nervosismo puderam ser observados
da ao aparecimento de efeitos colaterais como agitao, insnia, (no caso da fluoxetina esto relacionados a nveis plasmticos de
ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, os fluoxetina e norfluoxetina). A fluoxetina e o citalopram so distri-
outros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o empre- budos para o leite materno em nveis teraputicos e seu uso em
go de doses mais elevadas. lactantes no recomendado. O lactente pode receber at 17% da
Alteraes de peso: a sertralina est associada a uma discreta dose materna de fluoxetina; com sertralina, paroxetina e
perda de peso no incio do tratamento; a fluoxetina parece ser fluvoxamina as concentraes encontradas so muito pequenas.
mais potente na inibio do apetite, com maior perda de peso no Entretanto, deve-se pesar individualmente a relao risco/benef-
incio do tratamento; a paroxetina, ao contrrio, foi associada a cio de seu uso.5,9 Para os demais ISRSs no h estudos conclusi-
ganho de peso, o que tambm foi relatado com o citalopram. vos em humanos.
Uso em hepatopatas: a reduo na metabolizao dos ISRSs sultado da inibio da recaptao de noradrenalina, desenvolven-
em pacientes com comprometimento heptico pode implicar na do-se em cerca de 3% dos pacientes que fazem uso de 100 mg/
necessidade de usar doses mais baixas. Pacientes com cirrose he- dia; 5% dos pacientes em uso de doses entre 101 e 200 mg/dia;
ptica alcolica apresentam depurao reduzida de fluoxetina, 7% dos pacientes em uso de doses entre 201 e 300 mg/dia; e
sertralina e fluvoxamina.5 13% dos pacientes em uso de doses acima de 300 mg/dia. Po-
Interaes medicamentosas rm, em menos de 1% dos pacientes o tratamento deve ser in-
Assim como o perfil farmacocintico, o potencial para interaes terrompido por este motivo.9 A magnitude do aumento nos n-
medicamentosas difere entre os vrios ISRSs. O principal meca- veis da presso arterial de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/dia
nismo das interaes medicamentosas dos ISRSs envolve a inibi- e de 7,5 mm/Hg com doses de 375 mg/dia. O tratamento da
o de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, hipertenso, quando necessrio, inclui o uso de drogas
CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C195 (tabela 6). antidepressivas.14 Os efeitos colaterais na esfera sexual aparen-
Alm dos ISRSs, outros compostos antidepressivos foram de- tam ser dose-dependentes e parece no haver desenvolvimento
senvolvidos e estudados a partir da dcada de 1980. Os de tolerncia. Podem ser relatados diminuio da libido,
antidepressivos de nova gerao apresentam um perfil reduzido anorgasmia, retardo ejaculatrio e impotncia.9
de efeitos colaterais e interaes medicamentosas, constituindo Cuidados a considerar em casos especiais
importantes opes no tratamento de episdios depressivos. En- No h estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e
tre os antidepressivos de nova gerao, descritos a seguir, esto coelhos empregando doses superiores s teraputicas em at 12
includos: venlafaxina, nefazodona, trazodona, reboxetina, vezes no evidenciaram efeitos teratognicos. No se sabe se a
bupropion e mirtazapina. venlafaxina excretada no leite materno, porm no foram rela-
tados problemas a este respeito. O uso em pacientes com doenas
Inibidor seletivo de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) cardiovasculaes e hipertenso deve ser bem avaliado, uma vez
Venlafaxina que a induo de elevao nos nveis da presso arterial ou a
Mecanismo de ao hipotenso postural podem agravar condies pr-existentes. O
A venlafaxina e seu metablito ativo O-desmetilvenlafaxina metabolismo da venlafaxina est alterado em pacientes com com-
(ODV) so inibidores seletivos da recaptao de serotonina e prometimento heptico e deve-se considerar reduo nas doses
noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade como em at 50% no caso de comprometimento heptico grave ou mo-
inibidores da recaptao de dopamina (clinicamente significa- derado. A excreo da venlafaxina pode ser alterada em pacien-
tivo apenas com doses elevadas). A potncia da inibio de tes com comprometimento renal. Pacientes com comprometimen-
recaptura de serotonina algo superior de recaptura de to leve ou moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacien-
noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina e tes em hemodilise devem receber 50% da dose, que deve ser
o ODV no apresentam afinidade por receptores adrenrgicos administrada aps a sesso de dilise.
alfa-1, receptores muscarnicos ou histamnicos e tambm no Interaes medicamentosas
inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de re- As interaes medicamentosas de significado clnico esto des-
ceptores beta-adrenrgicos aps dose nica, diferente de ou- critas na tabela 7.
tros antidepressivos que levam dessensibilizao desses re-
ceptores aps doses repetidas.14, 15 Inibidores de recaptura de serotonina e antagonista alfa 2
Farmacocintica (IRSAs)
A venlafaxina rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade Nefazodona
de 45%, e a ingesto com alimentos retarda, porm no compro- Mecanismo de ao
mete sua absoro. A liberao da venlafaxina da formulao de A nefazodona, uma fenilpiperazina, embora estrutural e qui-
liberao prolongada (XR) controlada pela membrana e micamente relacionada trazodona, difere desta
independe do pH. Embora a absoro da formulao de liberao farmacologicamente. O mecanismo de ao da nefazodona se d
prolongada ocorra em ritmo mais lento e em concentraes por meio da inibio da captao neuronal de serotonina e
plasmticas inferiores, o total absorvido o mesmo. A ligao noradrenalina. antagonista de receptores 5-HT2 e de receptores
proteica moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e 40% para alfa-1 adrenrgicos.9 A administrao crnica de nefazodona leva
o ODV). A venlafaxina sofre metabolizao heptica com impor- dessensibilizao de receptores 5-HT2a, porm no de recepto-
tante efeito de primeira passagem. O ODV formado por 0- res beta-adrenrgicos, sugerindo que no iniba a captao de
desmetilao pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). noradrenalina in vivo.14 Estudos in vitro no evidenciaram afini-
Estudos in vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 na dade significativa por receptores alfa-2 adrenrgicos, 5-HT1a,
metabolizao da venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menos colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, benzodiazepnicos,
ativo que o ODV). GABArgicos.14, 9 Promove subsensibilizao de receptores beta-
Efeitos colaterais adrenrgicos.5
Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados com o uso Farmacocintica
da venlafaxina so: nuseas, tonturas, sonolncia; com doses aci- A nefazodona absorvida rapidamente; a ingesto com ali-
ma de 225 mg/dia podem aparecer sintomas como hipertenso, mentos retarda a absoro e reduz a biodisponibilidade em
sudorese abundante, tremores.14 A hipertenso aparece como re- cerca de 20%. Sua biodisponibilidade ab- soluta baixa (20%
Beta bloqueadores Propranolol, metoprolol Diminuio da frequncia cardaca e sncope (efeito aditivo) foi relatado
Aumento de efeitos colaterais, letargia e bradicardia com fluoxetina e
fluvoxamina devido a diminuio do metabolismo de beta bloqueadores
(aumento de 5 vezes no nvel de propranolol com fluvoxamina). Aumento no
nvel de metoprolol (100%) com citalopram
Pindolol Aumento na concentrao de serotonina em stios ps sinpticos; aumento no
incio na resposta teraputica. Aumento na vida mdia do pindolol (aproximada
mente 28%) com fluoxetina; aumento no nvel plasmtico com paroxetina
devido inibio do metabolismo via CYP 2D6
Benztropina Aumento no nvel plasmtico de benztropina com paroxetina
Cafena Aumento nos nveis de cafena com fluvoxamina devido a inibio do metabo
lismo via CYP 1A2; a vida mdia aumenta de 5 a 31 horas. Aumento do
nervosismo e insnia
Bloqueadores de Nifedipina, verapamil Aumento de efeitos colaterais (cefalia, rubor, edema) devido inibio na
canal de clcio depurao de bloqueadores de canal de clcio por fluoxetina
Diltiazen Bradicardia em combinao com fluvoxamina
Tabela 6 (continuao)
Cimetidina Inibio do metabolismo e aumento nos nveis de sertralina (aproximadamente 25%) e
paroxetina (aproximadamente 50%)
Cisaprida Interao com fluoxetina, fluvoxamina e nefazodona; inibio do metabolismo de
cisaprida via CYP 3A4 resultando em aumento nos nveis da droga me com possvel
efeito cardiovascular
Claritromicina Relato de caso de aumento nos nveis de fluoxetina com delirium
Depressores do SNC lcool, antihistamnicos Potencializao do efeito depressor do SNC; risco baixo.A taxa de absoo de
fluvoxamina aumenta com etanol
Hidrato de cloral Aumento de sedao e efeitos colaterais com fluoxetina devido inibio do metabolis
mo de hidrato de cloral
Ciclobenzaprina Aumento dos efeitos colaterais da ciclobenzaprina com fluoxetina devido a inibio do
metabolismo
ciproheptadina Relato de reverso do efeito antidepressivo e antibulmico da fluoxetina e paroxetina
Digoxina Diminuio no nvel de digoxina em 185 relatada com paroxetina
Diidroergotamina Aumentodo efeito serotoninrgico com o uso intravenoso EVITE. Uso oral, retal ou
subcutneo pode ser feito com monitorizao
Ginkgo biloba Possvel aumento de petquias e sangramentos devido a combinao do efeito anti-
hemostase
Suco de toronja Diminuio no metabolismo de fluvoxamina e sertralina resultando em aumento nos
nveis plasmticos
Insulina Relato de aumento de sensibilidade insulina
Ltio Aumento do efeito serotoninrgico. Relato de mudanas no nvel e na depurao de
ltio. Cuidado com fluoxetina e fluvoxamina; neurotoxicidade e convulses relatadas.
Aumento do tremor e nusea relatados com sertralina e paroxetina. Efeito
antidepressivo aditivo em depresso resistente
L-triptofano Pode resultar em toxicidade central e perifrica; sndrome hipermetablica
(serotonrgica)
IMAO - B L-deprenil (selegilina) Casos de sndrome serotonrgica, hipertenso e mania quando combinado com fluoxetina
Narcticos Codena, oxicodona, hidrocodona Diminuio do efeito analgsico com fluoxetina e paroxetina devido inibio do
metabolismo da substncia ativa morfina, aximorfona e hidromorfona, respectivamente
Pentazocina, tramdol Relatos de toxicidade excitatria (serotonrgica) com fluoxetina, e pentazocina; com
paroxetina, sertralina e tramadol
Dextrometorfan Relatadas alucinaes visuais com fluoxetina
Metadona Elevao no nvel de metadona de 10 a 100% com fluvoxamina
Morfina, fentanil Aumento de analgesia
Omeprazol Aumento no nvel de citalopram devido a inibio do metabolismo via CYP 2C19
Prociclidina Aumento no nvel de prociclidina com paroxetina (aproximadamente 40%)
Inibidor de protease Ritonavir Aumento no nvel de sertralina devido competio pelo metabolismo; aumento
moderado no nvel de fluoxetina e paroxetina. Efeitos colaterais cardacos e neurolgi
cos relatados com fluoxetina devido elevao no nvel de ritonavir (aumento de 19% AUC)
Fumo - tasbagismo Aumenta o metabolismo de sertralina em 25% via CYP 1A2
Estimulantes Anfetamina, metilfenidato, Potencializao do efeito na depresso. Distimia e TOC, em pacientes com
pemoline comorbidade de transtorno de dficit de ateno e hiperatividade
Sulfoniluria Glyburida, tolbutamida Aumento de hipoglicemia relatada em diabticos. Aumento no nvel de tolbutamida
Agentes antidiabetes devido reduo (at 16%) na depurao com sertralina
Sumatriptan, Possvel aumento de efeitos serotonrgicos; exacerbao de enxaqueca relatado na
zolmitriptan combinao
Tacrina Aumento no nvel de tacrina com fluvoxamina; pico plasmtico aumenta at 5 vezes e
dimunio na depurao em 88% devido inibio do metabolismo via CYP 1A2
Teofilina Aumento no nvel de teofilina com fluvoxamina devido diminuio do metabolismo
via CYP 1A2
Drogas tireoideanas Triiodotironina (T3-liotironina) Potencializao do efeito antidepressivo. Elevao srica de tirotropina (e reduo na
concentrao da tiroxina livre) relatados com sertralina
Zolpidem Relato de alucinaes e delirium quando combinado com sertralina e paroxetina
Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.
da dose oral) e varivel, em funo do elevado metabolismo. de duas a quatro horas; os picos plasmticos so atingidos em
A nefazodona apresenta elevada distribuio tissular (volume cerca de uma hora e o estado de equilbrio em cinco dias (55%
de distribuio entre 0,22 e 0,87 l/kg) e ligao proteica (99%). dos pacientes sofrem excreo renal e 20% a 30%, excreo
A biotransformao heptica fornece trs metablitos ativos fecal).5,9
identificados: a hidroxinefazodona (OH-NEF), que tem perfil Efeitos colaterais
farmacolgico semelhante ao da nefazodona; a triazolodiona, Os efeitos colaterais de relevncia clnica mais freqentemente
com perfil similar, porm menor afinidade pelo receptor 5- relatados so: cefalia, boca seca, sonolncia, nuseas, obstipao
HT2a; e a meta-clorofenilpiperazina (mCPP), semelhante intestinal e ataxia; tambm foram relatados turvao de viso,
nefazodona e tambm agonista de receptores serotonrgicos 5- dispepsia, fraqueza e rash cutneo 9,16,17. Os efeitos cardiovascu-
HT2c. A meia-vida da nefazodona dose-dependente e varia lares da nefazodona descritos em estudos realizados na fase ante-
Fonte:Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999
rior comercializao incluem a queda nos nveis de presso arte- tambm apresenta algum grau de atividade serotonrgica ps-
rial (5,1% dos pacientes), hipotenso postural (2,8% dos pacien- sinptica.9,17
tes) e bradicardia (1,5% dos pacientes).17 Farmacocintica
Intoxicao: Os sintomas agudos da intoxicao pela nefazodona A trazodona bem absorvida pelo trato gastrintestinal e se
incluem hipotenso, nuseas, vmitos e sonolncia excessiva. O ingerida s refeies, ou imediatamente aps , pode haver aumen-
tratamento consiste em medidas de suporte e tratamento sintom- to na quantidade absorvida, reduo na concentrao mxima e
tico. A lavagem gstrica pode ser til para reduzir a absoro da aumento no tempo necessrio para atingir pico plasmtico. Em
nefazodona. geral os picos plasmticos so atingidos em duas horas. Apresen-
Cuidados a considerar em casos especiais ta alta ligao proteica (cerca de 90%) e sofre hidroxilao hep-
Gestao e lactao: no h estudos controlados sobre o uso tica. Sua meia-vida de 6 a 11 horas. A eliminao renal (75%,
da nefazodona em mulheres gestantes. Em estudos com animais, predominantemente como metablitos inativos) e biliar (20%).
no se observou o desenvolvimento de malformaes atribu- Seu metablito ativo o mCPP.9
veis nefazodona em coelhos e ratos expostos a doses cinco a Efeitos colaterais
seis vezes superiores s doses recomendadas.9 Orienta-se evitar Os efeitos colaterais mais freqentes da trazodona so:
seu uso no primeiro trimestre de gravidez. Tambm no co- sedao, hipotenso ortosttica, tonturas, cefalia, nuseas,
nhecida a distribuio da nefazodona e seus metablitos no leite boca seca. Reaes alrgicas e irritao gstrica podem apa-
materno. A Academia Americana de Pediatria classifica os IRSAs recer. Alguns relatos de casos sugerem associao entre a
como medicamentos em que seus efeitos na amamentao so trazodona e o aparecimento de arritmias em pacientes que j
desconhecidos, mas podem ser relevantes.5 apresentavam contraes ventriculares prematuras ou prolapso
Uso em pacientes com doenas cardiovasculares, cere- de vlvula mitral. A trazodona est associada ocorrncia de
brovasculares e em uso de drogas anti-hipertensivas: em funo priapismo (ereo peniana prolongada na ausncia de est-
dos efeitos cardiovasculares da nefazodona, recomenda-se caute- mulo). Neste caso, deve-se suspend-la. Sugere-se avaliar com
la nestes pacientes.9 o paciente a troca do antidepressivo caso perceba que a fre-
Uso em idosos: iniciar com doses menores; idosos podem qncia e a durao das erees est aumentando. O trata-
levar mais tempo para responder (at 12 semanas). Deve-se mento do priapismo consiste na injeo intra-cavernosa de
monitorar a ao no SNC e anticolinrgica, tendo cuidado soluo de epinefrina (1 mcg/ml). Outras disfunes sexuais
com a interao de outros medicamentos com ao semelhante tambm podem aparecer.9,17
devido ao risco de efeito somatrio (confuso, desorienta- Intoxicao: Casos de intoxicao por trazodona
o, delirium). Idosos so mais sensveis a efeitos freqentemente se caracterizam por apresentar sedao,
anticolinrgicos, ao risco de quedas por hipotenso e a preju- hipotenso, perda de coordenao muscular, nuseas e vmitos.
zo cognitivo.5 O tratamento consiste na reduo da absoro com lavagem gs-
Interaes medicamentosas trica e administrao de carvo ativado, na tentativa de aumento
A nefazodona um inibidor in vitro do citocromo P450 3A4 e da eliminao com diurese forada e na adoo de medidas de
a administrao de drogas metabolizadas por essa isoenzima re- monitorizao cardaca e de suporte.17
quer cautela. fraco inibidor in vitro da isoenzima 2D6 e no Cuidados a considerar em casos especiais
altera in vitro a isoenzima 1A2. As principais interaes O uso da trazodona na gestao est contra-indicado; estu-
medicamentosas da nefazodona esto descritas na tabela 8.5 dos animais associam o uso de trazodona a malformaes
Trazodona fetais.9 A trazodona excretada no leite materno e o aleita-
Mecanismo de ao mento contra-indicado. Em pacientes com comprometimen-
O mecanismo de ao postulado para a trazodona envolve a to heptico e/ou renal seu uso deve ser feito com cautela, em
inibio da recaptao de serotonina e noradrenalina.15 A longo funo de alteraes no metabolismo e excreo da droga.
prazo ocorre a dessensibilizao e diminuio no nmero de re- Interaes medicamentosas
ceptores beta-adrenrgicos e 5-HT2A. Apresenta atividade anta- As interaes medicamentosas clinicamente significativas en-
gonista de receptores alfa-1-adrenrgicos e anti-histamnicos, mais volvem substncias depressoras do SNC e IMAOs, e esto descri-
relacionadas aos seus efeitos colaterais. O metablito ativo mCPP tas na tabela 8.
taquicardia, impotncia, hesitao ou reteno urinria, ins- variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de eliminao do
nia, sudorese excessiva, obstipao intestinal, boca seca. Em hidroxibupropion de cerca de 20 horas. Os picos plasmticos
geral estes efeitos tm intensidade moderada, mesmo em do- do bupropion e do hidroxibupropion so de 1,5 e 3 horas, respec-
ses acima de 8 mg/dia.21 tivamente, pasando para 3 e 6 horas usando a formulao de libe-
Cuidados a considerar em casos especiais rao prolongada. A eliminao renal de 1% na forma inalterada,
Quanto ao uso na gestao e lactao ainda no h dados. Em acima de 60% como metablitos em 24 horas e acima de 80%
pacientes cardiovasculares a reboxetina pode levar a um au- em 96 horas; a eliminao fecal de 10%, principalmente na
mento de freqncia cardaca e a um leve decrscimo na pres- forma de metablitos.9
so arterial. Deve ser usada com precauo. Em pacientes Efeitos colaterais
idosos no h estudos. Entretanto, pacientes com hipertrofia O bupropion apresenta boa tolerabilidade. Entre os
prosttica podem sentir-se especialmente incomodados pela antidepressivos de nova gerao, apresenta o menor potencial de
reteno urinria. A meia-vida prolongada requer ajuste de induo de efeitos colaterais e a menor incidncia de
doses, ainda sem diretrizes definidas. A extensa metabolizao descontinuao do tratamento por intolerncia.16 Os efeitos
heptica sofrida pela reboxetina sugere a necessidade de ajus- colaterais mais freqentemente observados so agitao, ansie-
tes de doses em pacientes hepatopatas, porm neste caso tam- dade, rash cutneo, diminuio do apetite, boca seca e obstipao
bm no h condutas definidas.21 intestinal. Entretanto, o aumento do risco de induo de convul-
Interaes medicamentosas ses maior que o de outros antidepressivos, e mais freqente
A ausncia de interao com as enzimas do citocromo P450 com doses elevadas. A incidncia de convulses com a forma de
e a seletividade da ao conferem reboxetina baixo poten- liberao prolongada de 0,1% em doses at 300 mg/ dia e de
cial de interaes medicamentosas.18 Embora ainda no exis- 0,4% em doses acima de 400 mg/ dia. Com o uso da forma de
tam estudos definitivos sobre o assunto, os j realizados de- liberao imediata o risco passa para 0,4% com doses entre 300
monstraram que a reboxetina no apresenta interao e 450 mg/dia, podendo aumentar at dez vezes em doses entre
farmacocintica com o lorazepam em indivduos saudveis e 450 e 600 mg/dia.9 Para minimizar o risco de convulses reco-
tambm no se observou interao farmacodinmica (desem- menda-se que cada dose do composto de liberao imediata no
penho psicomotor ou cognitivo) com o lcool em estudo du- exceda 150 mg e do composto de liberao prolongada no ex-
plo-cego que incluiu nmero reduzido de pacientes.20 ceda 200 mg. Deve-se observar intervalo de 4 horas entre as do-
ses do composto de liberao imediata e de 8 horas entre as to-
Inibidor seletivo de recaptura de dopamina (ISRD) madas do composto de liberao prolongada.
Bupropion Intoxicao: Os efeitos clnicos da ingesto de doses elevadas
Mecanismo de ao de bupropion so: alucinaes, diminuio do nvel de conscin-
Embora no completamente conhecido, o mecanismo de ao cia, nuseas, vmitos, convulses (em 1/3 dos casos) e taquicardia,
do bupropion se d atravs de sua atividade noradrenrgica e que pode evoluir para bradicardia e assistolia.9 O tratamento da
dopaminrgica. O bupropion aumenta a liberao de noradrenalina intoxicao inclui medidas para diminuio da absoro. Paci-
corprea15 e um fraco inibidor in vitro da captao neuronal de entes estuporosos ou comatosos devem ser entubados; em segui-
noradrenalina e de dopamina, 9 porm de relevncia da realizar lavagem gstrica e administrao de carvo ativado a
farmacolgica.14 O hidroxibupropion seu metablito ativo.9 O cada 6 horas se a ingesto ocorreu nas ltimas 12 horas. No se
bupropion no inibe a monoaminoxidase e tem pouca afinidade recomenda o xarope de ipeca para induzir vmitos pelo risco de
pelo sistema serotonrgico.9,14,15 Tambm no interage com recep- convulses. No caso de convulses, administrar
tores histamnicos e colinrgicos, levando a uma maior benzodiazepnicos por via endovenosa. fundamental
tolerabilidade.14,15 monitorizar ECG e EEG por pelo menos 48 horas e equilbrio
Farmacocintica eletroltico e cido-bsico em pacientes com estado de mal
O bupropion rapidamente absorvido pelo trato intestinal, po- epiltico. Medidas gerais de suporte, como diurese forada, dilise
rm o metabolismo pr-sistmico elevado diminui sua ou hemoperfuso no so indicados, pois o bupropion e seus
biodisponibilidade. O bupropion e o hidroxibupropion apresen- metablitos apresentam lenta difuso dos tecidos para o plasma.9
tam alta ligao proteica (84% e 77%, respectivamente). O Cuidados a considerar em casos especiais
bupropion cruza rapidamente a barreira hematoenceflica e a pla- Estudos adequados e bem controlados em humanos ainda no
centa, sendo distribudo no leite materno. extensivamente foram realizados, porm sabe-se que o bupropion passa rapida-
metabolizado (inclusive metabolizao pr-sistmica) e trs de mente placenta. Seu uso na gestao no recomendado.17 O
seus metablitos apresentam alguma atividade, segundo estudos bupropion distribudo para o leite materno, oferecendo risco
em animais: o hidroxibupropion (formado principalmente pelo potencial (como convulses, por exemplo) para o lactente. Em
citocromo P450 2B6), com potncia equivalente ao bupropion, o pacientes geritricos acima de 60 anos no h limitaes ao uso
treoidrobupropion e o eritroidrobupropion, formados por de bupropion, mas alteraes metablicas relacionadas idade
hidroxilao e/ou reduo e que apresentam de 1/10 a 1/2 da po- podem causar intolerncia aos efeitos colaterais, e alteraes re-
tncia do bupropion. Sua meia-vida de distribuio de cerca de 3 nais e hepticas podem exigir reduo nas doses prescritas. Em
a 4 horas, a meia-vida de eliminao aps dose nica de 14 pacientes com histria de traumatismo craniano, tumores cere-
horas e, no estado de equilbrio, de cerca de 21 horas (podendo brais, quadros cerebrais orgnicos ou alteraes
Trazodona Nefazodona Bupropion Venlafaxina Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Paroxetina Mirtazapina
NE Recaptura + ++ + ++ + ++ ++ ++ +++ +
5-HT Recaptura ++ ++ +- +++ ++++ +++ ++++ ++++ +++++ +
DA Recaptura +- + ++ + +- + + ++ + -
Bloqueio 5-HT1 +++ +++ +- +- +- +- +- +- +- -
Bloqueio 5-HT2 ++++ +++ +- +- + ++ + + +- ++++
Bloqueio Ach - +- +- - - + +- ++ ++ ++
Bloqueio H1 ++ +- + - ++ + - +- +- +++++
Bloqueio 1 +++ +++ + - + + + ++ + ++
Bloqueio 2 ++ ++ +- +- +- +- + + + +++
Bloqueio D2 + ++ - - +- + ++ +- +- +
Seletivo NE<5-HT NE<5-HT NE>5-HT NE<5-HTNE<5-HT NE<5-HT NE<5-HT NE<5-HT NE<5-HT -
* A razo de valores Ki (constante intrnseca de dissociao) entre vrios neutrotransmissores/ receptores determina o perfil farmacolgico de
cada uma das drogas.
Chave: Ki (nM)> 100,000=-; 10,000-100,000=+-; 1000-10,000=+; 100-1000=++; 10-100=+++; 1-10=++++; 0.1-1=+++++
1/Ki (M)<0.001=-; 0.001-0.01=+-; 0.01-0.1=+; 0.1-1=++; 1-10=+++; 10-100=++++; 100-1000=+++++
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perfis farmacocinticos, de tolerncia e de interaes com ou- quer ser testado de maneira mais consistente. As tabelas 11,12 e
tras drogas bastante diferentes entre si. Apesar disto, os meca- 13 apresentam resumidamente os principais efeitos dos
nismos de ao propostos para cada um deles permanecem vin- antidepressivos atualmente disponveis na neurotransmisso, sua
culados s teorias monoaminrgica, de aumento da oferta de ao nos diferentes receptores, bem como suas apresentaes e
neurotransmissores na fenda sinptica, e da subsensibilizao faixas teraputicas preconizadas.
de receptores ps-sinpticos.1 Tabela 13 - Antidepressivos disponveis no Brasil, faixa
Comparando os novos antidepressivos aos clssicos ADTs e teraputica e apresentaes
IMAOs, verifica-se um esforo no sentido de aperfeioar cada
Medicamentos Apresentaes (mg) Faixa
vez mais a ao em stios receptores determinantes da eficcia
teraputica
clnica, evitando aqueles responsveis pelos efeitos colaterais. Do (mg/dia)
amplo espectro de ao dos antidepressivos clssicos passou-se
aos ISRSs, melhor tolerados, seguros na superdosagem e de ao imipramina drgeas: 10, 25 150 300
pamoato de imipramina cpsulas: 75, 150 150 300
praticamente restrita inibio da recaptao da serotonina. Ape-
amitriptilina comprimidos: 25 150 300
sar dos estudos existentes igualarem sua eficcia aos ADTs, per- nortriptilina cpsulas: 10, 25, 50, 75 25 150
manecem dvidas em relao resposta teraputica em deprimi- clomipramina drgeas: 10, 25
dos graves.23 Diferenas em farmacocintica e potencial de comprimidos: 75
ampolas (2ml): 25 150 300
interaes medicamentosas tornam o grupo heterogneo, passvel
maprotilina comprimidos: 25, 75
de indicaes em diferentes situaes clnicas. Os novos ampolas: (5ml): 25 75 225
antidepressivos buscavam aliar o amplo espectro de ao dos mianserina comprimidos: 30 30 90
antidepressivos clssicos tolerabilidade e segurana dos ISRSs. amineptina comprimidos: 100 100 200
fluoxetina cpsulas: 20 20 60
Assim surgiram moclobemida, trazodona, nefazodona, bupropion,
paroxetina cpsulas: 20 20 60
reboxetina, mirtazapina e venlafaxina, entre outros. Tambm so citalopram comprimidos: 20 20 60
diferentes nos aspectos farmacocinticos e no potencial de interao sertralina comprimidos: 50 50 200
com outras substncias, tornando-os teis clinicamente em di- fluvoxamina comprimidos: 100 50 - 300
trazodona comprimidos: 100 150 - 300
versos grupos de pacientes. Para vrios antidepressivos novos a
venlafaxina comprimidos: 37,5; 50, 75 75 - 375
segurana em gestantes e lactentes ainda no foi estabelecida. mirtazapina comprimidos: 30, 45 15 - 45
Quanto a amplido do espectro de ao neuroqumico tianeptina comprimidos: 12,5 12,5 - 50
corresponde a um real ganho em termos de eficcia clnica re- reboxetina comprimidos: 4 8 10
nefazodona comprimidos: 100, 150 200 - 600
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