Manual Oncologia Sirio Libanes PDF

MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2011
MOC
Manual de Oncologia Clnica do Brasil
2011
9 Edio
Editores
Antonio Carlos Buzaid

Membro Integrante e Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do
Hospital Srio-Libans. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and
Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine,
Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University
School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department of
Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University
of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma
and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Fernando Cotait Maluf

Membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador
do Programa de Residncia de Oncologia Clnica do Hospital
Srio-Libans. Doutor em Urologia pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow
of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
EDITOR CONVIDADO
Caio M. Rocha Lima

Professor de Medicina da University of Miami. Codiretor do Programa
de Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo
Colorretal, Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive
Cancer Center. Investigador Principal do ECOG para University of Miami.
Ex-Associate Professor, University of Miami. Ex-Assistant Professor, H. Lee Moffitt
Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical
University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina.
Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil 2011 / 9 edio
Caio M. Rocha Lima
ISBN 978-85-99453-46-9
Proibida a reproduo total ou parcial deste livro sem a permisso escrita de
Dendrix Edio e Design Ltda.
Capa, projeto grfico e editorao eletrnica: Dendrix

Impresso: Editora Salesiana
Os autores e editores desta obra fizeram todo esforo para assegurar que as doses e as
indicaes dos frmacos, bem como dos procedimentos apresentados no texto, estivessem
de acordo com os padres vigentes poca da publicao. Em virtude dos constantes
avanos da Medicina e de possveis modificaes regulamentares referentes aos frmacos
e procedimentos apresentados, recomendamos que o leitor consulte sempre outras
fontes fidedignas, de modo a se certificar de que as informaes contidas neste livro
esto corretas. Isso particularmente importante no caso de frmacos ou procedimentos
novos ou pouco usados.
FICHA CATALOGRFICA
MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil

Editores: Antonio Carlos Buzaid, Fernando Cotait Maluf, Caio M. Rocha Lima.
9 ed. So Paulo: Dendrix Edio e Design Ltda., 2011.
ISBN 978-85-99453-46-9
1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf,

Fernando Cotait. III. Lima, Caio M. Rocha.
CDD 616 . 992

NLM QZ 200
Dendrix Edio e Design Ltda.

Rua Joaquim Floriano, 72/24 - Itaim Bibi
04534-000 - So Paulo - SP
Tel: 11 3168-7088
Fax: 11 3167-1148
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Autores
Adriana Z. S. Costa
Coordenadora de Enfermagem do Centro de Oncologia do Hospital
Srio-Libans.
Aina Marcia Freitas Colli

Gerente Tcnico-Assistencial. Diretoria Tcnica do Hospital Srio-Libans.
Aknar Calabrich
Mdica Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em
Oncologia). Ex-Residente e Mdica Assistente do Centro Oncologia Clnica do
Hospital Srio-Libans. Ttulo de especialista em Cancerologia pela Sociedade
Brasileira de Oncologia Clnica. Membro da ASCO (American Society of Clinical
Oncology) e ESMO (European Society of Medical Oncology).
lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia
e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na
University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow
do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Andrea Fargione
Hematologista do Hospital Srio-Libans.
Anelisa Kruschewsky Coutinho

Oncologista Clnica da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em
Oncologia). Responsvel pelo Departamento de Tumores Gastrintestinais.

Chefe Geral do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro
Integrante e Ex-Diretor Geral do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center.
Ex-Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical
Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine,
Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The
University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma
and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Bernardo Garicochea
Membro Associado e Coordernador do Aconselhamento Gentico do Centro
de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Professor Adjunto de Medicina Interna
da PUCRS e Diretor do Servio de Oncologia da PUCRS. Post Doc em Biologia
Molecular pelo Royal Post Graduate Medical School de Londres UK e Post Doc
em Oncogentica pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Caio M. Rocha Lima

Professor de Medicina da University of Miami. Codiretor do Programa de
Fase I do Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codiretor do Grupo Colorretal,
Hepatobiliar e Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center.
Investigador Principal do ECOG para University of Miami. Ex-Associate Professor,
University of Miami. Ex-Assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center, University
of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South Carolina.
Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of Medical
Oncology, Medical University of South Carolina.
Carlos Eduardo Altieri

Mdico Neurologista e membro do Ncleo de Cuidados do Paciente com
Dor do Hospital Srio-Libans.
Carlos Gil Ferreira

Coordenador de Pesquisa Clnica e membro do Grupo de Oncologia Torcica
do INCA. Diretor de Educao e Pesquisa do Instituto COI e Coordenador do Ncleo
de Oncologia Torcica da COI. Doutor em Biologia Molecular e Oncologia Torcica
pela Universidade Livre de Amsterd.
Carlos H. Barrios
Professor do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina
da PUCRS. Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital So Lucas.
Diretor do Instituto do Cncer do Hospital Me de Deus de Porto Alegre. Ex-Clinical
Fellow, Medical Oncology and Hematology, Barnes and Jewish Hospitals, Washington
University School of Medicine. Adjunct Professor, University of Miami School of Medicine.
Carlos Henrique Andrade Teixeira

Oncologista Clnico do Centro Paulista de Oncologia. Oncologista Clnico do
Instituto do Cncer do Estado de So Paulo, Octavio Frias de Oliveira da FMUSP.
Ex-mdico assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Carlos Sampaio
Oncologista Clnico. Diretor Mdico da Clnica AMO (Assistncia
Multidisciplinar em Oncologia) de Salvador, Bahia. Diretor do ETICA, Pesquisa
Clnica. Residncia Clnica Mdica/Hematologia da Universidade Federal da Bahia,
1992. Research Fellowship - Cleveland Clinic, Ohio-USA, 1993. Membro Titular da
SBOC, SBC, ASCO e ESMO.
Celso Arrais Rodrigues

Residncia Mdica e Doutorado em Hematologia pela UNIFESP-EPM.
Ps-Doutorado pela Universidade de Paris VII (Paris, Frana). Professor Adjunto
da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia do Departamento de Oncologia
Clnica e Experimental da UNIFESP-EPM. Mdico do Servio de Oncohematologia
e Transplante de Medula ssea do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Celso Massumoto
Doutor pela FMUSP. Ex-Clinical Fellow do Fred Hutchinson Cancer Center,
Seattle, Washington.
Ciro Eduardo de Souza

Mdico Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Clarissa Serdio Baldotto

Mdica pesquisadora da Coordenao de Pesquisa Clnica e Incorporao
Tecnolgica do Instituto Nacional do Cncer (INCA). Mdica Oncologista do Ncleo
de Oncologia Torcica, Clnicas Oncolgicas Integradas (COI) do Rio de Janeiro.
Daniel F. Saragiotto
Mdico Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Daniel Herchenhorn
Chefe do Servio de Oncologia Clnica do Hospital do Cncer e Instituto
Nacional de Cncer do Rio de Janeiro. Doutor em Oncologia pela FMUSP. Professor
Assistente do Curso de Ps-Graduao da PUC do Rio de Janeiro.
Drauzio Varella
Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans.
Eliana M. R. Lisboa
Coordenadora da Farmcia Oncolgica e da Unidade de Terapia Intensiva
do Hospital Srio-Libans.
Elias Abdo Filho
Oncologista Clnico do Hospital Srio-Libans e Mdico Assistente do Servio
de Oncologia do Instituto de Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de
Oliveira da FMUSP.
Erich Talamoni Fonoff

Mdico Neurocirurgio e membro do Ncleo de Cuidados do Paciente com
Dor do Hospital Srio-Libans. Coordenador do Laboratrio de Neuromodulao
e Dor Experimental do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Srio-Libans.
Mdico Assistente e Coordenador do grupo de Neurocirurgia Funcional do
Departamento de Neurologia da FMUSP e da Diviso de Neurocirurgia Funcional
do Hospital das Clnicas da FMUSP.
Fabiana Viola
Oncologista Clnica do Centro de Neuro-oncologia do Hospital Me de Deus
de Porto Alegre, RS. Oncologista clnica do Servio de Oncologia do Hospital So
Lucas PUCRS de Porto Alegre, RS.
Fabio A. B. Schutz
Research Fellow do Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, Massachusetts, EUA. Ex-Residente de Oncologia Clnica do Hospital
Srio-Libans.
Fernanda Capareli Azevedo

Mdica Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Oncologista do Instituto de Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de
Oliveira da FMUSP. Ex-residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.

Chefe da Oncologia Clnica do Centro de Oncologia do Hospital So Jos.
Ex-membro Integrante do Centro de Oncologia e Coordenador do Programa de
Residncia de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans. Doutor em Urologia pela
FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Fernando Sabino M. Monteiro

Oncologista Clnico da NUTEC (Ncleo de Terapia Especializada em
Cancerologia). Ex-mdico assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio
Libans. Membro titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica.
Gabriel Prolla
Oncologista Clnico do Instituto do Cncer Me de Deus. Doutor em Medicina
pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Fellowship em Hematology
and Oncology da New York University. Residncia em Medicina Interna e Oncologia
Clnica pelo Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA).
Gilberto Lopes
Mdico do Servio de Oncologia e Diretor Assistente para Investigao
Clnica do Johns Hopkins Singapore International Medical Centre em Cingapura.
Professor Assistente de Oncologia da Johns Hopkins University School of Medicine
em Baltimore, Maryland, EUA.
Gustavo dos S. Fernandes

Oncologista Clnico da Oncovida de Braslia, Distrito Federal.
Ingrid A. Mayer
Professora Assistente da Diviso de Hematologia/Oncologia da Vanderbilt
University Medical Center.
Jacques Tabacof
Oncologista Clnico e Hematologista do Hospital Srio-Libans e do Centro de
Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein. Diretor do Centro
Paulista de Oncologia (CPO). Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, The University
of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Joo Valverde Filho

Mdico Anestesiologista do Hospital Srio-Libans. Diretor do Centro de
Cuidados do Paciente com Dor do Hospital Srio-Libans e Coordenador do
Curso de Especializao em Dor do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital
Srio-Libans.
Jos Bines
Mdico do Servio de Oncologia do Instituto Nacional de Cncer. Ex-Clinical
Fellow of Medical Oncology, Northwestern University.
Manoel Jacobsen Teixeira

Mdico Neurocirurgio e Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com
Dor do Hospital Srio-Libans. Professor Titular da Disciplina de Neurocirurgia do
Departamento de Neurologia da FMUSP e Diretor da Diviso de Neurocirurgia
Funcional do Instituto de Psiquiatria da FMUSP.
Nivaldo Vieira
Diretor Tcnico-Cientfico da Clnica OncoHematos, Aracaju, Sergipe.
Doutorando do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo de Ribeiro Preto. Ex-Residente da Disciplina de
Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo. Ex-Residente do Programa de Residncia em Cancerologia do Hospital
Srio-Libans.
Rafael Schmerling
Membro Titular do Centro de Oncologia do Hospital So Jos. Ex-membro
Associado do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Ex-Oncologista
Clnico do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira,
da FMUSP.
Ricardo Marques
Membro Integrante do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans.
Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology and Hematology, British Columbia Cancer
Agency and Princess Margaret Hospital.
Rodrigo Guedes
Mdico Oncologista da Clnica AMO (Assistncia Multidisciplinar em
Oncologia). Ex-Mdico Assistente do Centro de Oncologia do Hospital Srio-
Libans. Ex-Residente de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
Rogrio Tuma
Mdico Neurologista, Diretor do Centro de Cuidados do Paciente com Dor do
Hospital Srio-Libans e Coordenador do Ncleo de Neurologia e Neurocirurgia
do Hospital Srio-Libanes. Ex-Clinical Fellow do Johns Hopkins University e Clinical
Fellow em Neuro-oncologia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Veridiana Pires de Camargo

Oncologista Clnica do Hospital Srio-Libans e Mdica Assistente do Servio
de Oncologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de
Oliveira, da FMUSP. Ex-Research Fellow, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
William Nassib William Jnior

Assistant Professor of Medicine, Department of Thoracic/Head & Neck Medical
Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Chefe dos
Residentes de Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans.
COLABORADORES
Reviso gramatical e ortogrfica
Ricardo Liberal
Revisor de textos formado em Letras Ingls/Portugus, com passagens por
editoras como Abril, Boitempo, Conrad, Saraiva e Meio&Mensagem.
Reviso mdica
Adriana Tourinho Ferreira Buzaid

Mdica Oncologista da Clnica Oncocenter
lvaro Alencar
Professor Adjunto da Texas Tech School of Medicine, Diviso de Oncologia
e Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de Hematologia/Oncologia na
University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow
do Melanoma and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Diogo Assed Bastos

Hematologista formado pelo HC-FMUSP. Residente de Oncologia Clnica do
Hospital Srio-Libans.
Nivaldo Vieira
Diretor Tcnico-Cientfico da Clnica OncoHematos, Aracaju, Sergipe.
Doutorando do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo de Ribeiro Preto. Ex-Residente da Disciplina de
Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo. Ex-Residente do Programa de Residncia em Cancerologia do Hospital
Srio-Libans..
PREFCIO
com grande prazer que apresentamos mais uma edio do
nosso Manual de Oncologia Clnica do Brasil, o MOC. Concebida
para ser utilizada no verdadeiro campo de batalha do oncologista
e do hematologista, a obra tem por objetivo levar ao leitor o
estado da arte no tratamento de tumores, com um texto conciso e
extremamente atualizado.
O MOC est atualmente em sua nona edio impressa em portugus

e quinta em espanhol, sendo vendido em vrios pases da Amrica Latina
e em Portugal. Alm disso, seu contedo est disponvel na Internet em
trs idiomas: portugus, espanhol e ingls.
O MOC atingiu a posio de um best seller no Brasil, assim como

no restante da Amrica Latina, graas s magnficas credenciais dos
colaboradores que o redigiram e ao trabalho da equipe editorial
responsvel por sua produo. Nesta nona edio, o corpo editorial
passa a contar com colaboradores de todo o Brasil, o que torna o MOC
ainda mais representativo de nosso pas.

Membro Integrante do Centro de
Oncologia do Hospital Srio-Libans

Coordenador do Programa de Residncia de
Oncologia Clnica do Hospital Srio-Libans
Caio M. Rocha Lima

Professor de Medicina da University of Miami,
Codiretor do Programa de Fase I do Sylvester Comprehensive
Cancer Center e Codiretor do Grupo Colorretal, Hepatobiliar e
Pancretico para o Sylvester Comprehensive Cancer Center
SUMRIO
I
Cncer de Mama, 1
1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2
2. Mama. Doena Localmente Avanada, 36
3. Mama. Doena Metasttica, 48
II
Cncer de Pulmo, 73
4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 74
5. Pulmo. Clulas Pequenas, 94
III
Cncer Gastrintestinal, 103
6. Esfago, 104
7. Estmago, 117
8. Intestino Delgado, 130
9. Reto, 135
10. Clon, 144
11. Pncreas Excrino, 167
12. nus, 177
13. Hepatocarcinoma, 185
14. Vias Biliares, 198
IV
Cncer Ginecolgico, 211
15. Ovrio. Epitelial, 212
16. Ovrio. Tumores Germinativos, 226
17. Ovrio. Cordo Sexual, 233
18. Carcinomas Uterinos, 237
19. Sarcomas Uterinos, 249
20. Crvice, 260
21. Doena Trofoblstica Gestacional, 275
22. Vulva, 287
V
Cncer Geniturinrio, 295
23. Tumor Germinativo de Testculo, 296
24. Bexiga, 318
25. Rim, 330
26. Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento
Local, 342
27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio, 360
28. Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio, 372
29. Pnis, 377
VI
Neoplasias Hematolgicas, 385
30. Leucemias Agudas, 386
31. Leucemias Crnicas, 402
32. Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 422
33. Linfoma de Hodgkin, 432
34. Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau, 441
35. Linfomas No-Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 448
36. Linfoma. Locais Especiais, 458
VII
Cabea e Pescoo, 483
37. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo, 484
38. Carcinoma de Nasofaringe, 498
39. Glndula Salivar, 505
VIII
Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 509
40. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 510
IX
Gliomas do Adulto, 521
41. Gliomas do Adulto, 522
X
Melanoma, 533
42. Melanoma, 534
XI
Sarcomas de Partes Moles do Adulto, 555
43. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 556
44. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 578
XII
Sarcomas sseos do Adulto, 591
45. Sarcomas sseos do Adulto, 592
XIII
Tumores Endcrinos, 609
46. Tumores Endcrinos, 610
XIV
Mesotelioma, 625
47. Mesotelioma, 626
XV
Timoma e Carcinoma Tmico, 637
48. Timoma e Carcinoma Tmico, 638
XVI
Tumores Neuroendcrinos, 645
49. Tumores Neuroendcrinos, 646
XVII
Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 661
50. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer, 662
XVIII
Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer, 673
51. Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer, 674
XIX
Guia de Medicamentos, 689
52. Guia de Medicamentos, 690
CID, 741
ndice Remissivo, 745

I
Cncer de Mama
1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2

2. Mama. Doena Localmente Avanada, 36
3. Mama. Doena Metasttica, 48
1.
Mama. Tratamento Adjuvante

Ricardo Marques, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios e Ingrid Mayer
C50
ESTADIAMENTO CLNICO (AJCC, 2010)
T1 2 cm (T1mi microinvaso 0,1 cm; T1a > 0,1 cm e 0,5 cm;

T1b > 0,5 cm e 1 cm; T1c > 1 cm e 2 cm); T2 > 2 cm e 5 cm;
T3 > 5 cm; T4: qualquer tamanho, com extenso direta para a parede
torcica (T4a), pele (T4b) ou ambos (T4c); (T4d) cncer inflamatrio.
N0: sem metstase regional; N1: metstase para linfonodos axilares
ipsilaterais mveis; N2a: metstase para linfonodos axilares ipsilaterais
fixos entre eles ou a outras estruturas; N2b: metstase clinicamente
aparente apenas em linfonodos da cadeia mamria interna ipsilateral,
na ausncia de metstase clinicamente aparente na cadeia axilar;
N3a: metstase para linfonodos da cadeia infraclavicular ipsilateral,
com ou sem envolvimento da cadeia axilar; N3b: metstase clinicamente
aparente na cadeia mamria interna ipsilateral, na presena de metstase
clinicamente positiva na regio axilar; N3c: metstase na cadeia
supraclavicular ipsilateral, com ou sem envolvimento da cadeia axilar
ou mamria interna. M1: metstase distncia.
Nota. O valor prognstico de clulas tumorais isoladas e

micrometstases linfonodais foi avaliado de forma retrospectiva em um
banco de dados da Holanda (estudo MIRROR) que incluiu pacientes
submetidas tcnica do linfonodo sentinela e com controle sistemtico
do modo de avaliao patolgica do linfonodo [N Engl J Med 361:653,
2009]. Esse estudo analisou o subgrupo de pacientes sem tratamento
adjuvante sistmico (permitindo avaliar o valor prognstico) e o subgrupo
de pacientes com tratamento adjuvante sistmico (permitindo avaliar a
reduo de risco com o tratamento adjuvante sistmico). A sobrevida livre
de doena em 5 anos entre as mulheres com clulas tumorais isoladas
ou micrometstase que no receberam adjuvncia foi significativamente
menor em comparao com o grupo de mulheres com linfonodos
negativos e sem tratamento adjuvante sistmico (76,5 versus 85,7%,
p<0,001). O prognstico foi pior tanto para as pacientes com clulas
tumorais isoladas (77,2 versus 85,7%, p<0,001) quanto para aquelas com
micrometstases (75,9 versus 85,7%, p=0,002). A sobrevida livre de doena
em 5 anos foi semelhante entre as pacientes com clulas tumorais isoladas
e micrometstases (77,2 versus 75,9%, p=0,77) [N Engl J Med 361:653, 2009].
A anlise multivariada incluindo disseco axilar no alterou os resultados
Mama. Tratamento Adjuvante 3
de forma significativa. A sobrevida livre de doena em 5 anos entre as

mulheres com clulas tumorais isoladas e micrometstases sem tratamento
adjuvante foi pior do que entre as pacientes com clulas tumorais isoladas
e micrometstases que receberam tratamento adjuvante sistmico
(76,5 versus 86,2%, p<0,001). Esse pior prognstico ocorreu tanto para
as pacientes com clulas tumorais isoladas (77,2 versus 83,0%, p=0,04)
quanto para aquelas com micrometstases (75,9 versus 87,9%, p<0,001).
Outras sries menores tambm mostraram que pacientes com pN0(i+)
tm pior evoluo do que pacientes com pN0 [Cancer 101:2509, 2004; Clin
Cancer Res 12:6696, 2006]. Em contraste, estudo populacional do registro de
cncer do sudoeste da Holanda envolvendo 6.803 pacientes com avaliao
do linfonodo sentinela no mostrou diferena de sobrevida entre as
pacientes com linfonodo negativo e as pacientes com clulas tumorais
isoladas (HR=0,42, IC de 95%: 0,14-1,32, p=0,14) ou micrometstases
(HR=0,88, IC de 95%: 0,61-1,27, p=0,48) no linfonodo sentinela, mesmo
aps ajuste para a idade, tamanho, grau ou tratamento adjuvante [Breast
Cancer Res Treat, 2010, Epub ahead of print]. A anlise prospectiva do
linfonodo sentinela de 790 pacientes do John Wayne Cancer Institute
com seguimento mediano de 8 anos tambm no mostrou diferena na
sobrevida livre de doena entre as pacientes com linfonodo negativo e
aquelas com clulas tumorais isoladas e micrometstases (95,8, 97,5 e
92%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:4679, 2009]. Entretanto, tratamento
adjuvante sistmico foi administrado em 91,6% das pacientes com clulas
tumorais isoladas, em 96% daquelas com micrometstases e em 66,1%
das pacientes com linfonodo negativo, no permitindo, assim, avaliar o
real prognstico do envolvimento linfonodal. A despeito da controvrsia
na literatura, favorecemos que pacientes com clulas tumorais isoladas
ou micrometstases considerem tratamento adjuvante sistmico baseado
primariamente no status hormonal e no HER-2. A classificao patolgica
dos linfonodos no novo estadiamento bastante extensa (veja Dica. a
seguir); para mais informaes, sugerimos consultar a stima edio do
AJCC Cancer Staging Manual (2010).
Dica. No estadiamento patolgico, vale ressaltar as seguintes

categorias: pN0: sem metstase em linfonodo regional identificada
histologicamente; pN0(i-): com IHQ negativa; pN0(i+): presena de
clulas malignas no maior que 0,2 mm, detectada por H&E ou IHQ,
incluindo clulas tumorais isoladas; pN1: micrometstase ou metstase
em um a trs linfonodos axilares, e/ou em linfonodo da mamria interna
detectado por linfonodo sentinela; pN1mi: micrometstase > 0,2 mm
e/ou mais que 200 clulas, mas no maior que 2 mm; pN1a: metstases
em um a trs linfonodos com pelo menos uma metstase > 2 mm;
pN1b: metstase em linfonodo da mamria interna com micrometstase
ou macrometstase detectada por linfonodo sentinela, mas no
clinicamente detectada; pN1c: metstases em um a trs linfonodos
4 Cncer de Mama
axilares e em linfonodo da mamria interna com micrometstase

ou macrometstase detectada por linfonodo sentinela, mas no
clinicamente detectada (por exame de imagem).
Agrupamento TNM simplificado
IA: T1N0M0; IB: T0-1N1mi M0; IIA: T0-1N1M0 ou T2N0M0; IIB:

T2N1M0 ou T3N0M0; IIIA: T0-2N2M0 ou T3N1-2M0; IIIB: T4N0-2M0;
IIIC: qqTN3M0; IV: qqTqqNM1.
Nota. No atual sistema de estadiamento, a presena de linfonodo

supraclavicular ipsilateral comprovadamente positivo (palpao e
puno-bipsia por agulha fina) no mais considerada como doena
metasttica, mas sim como categoria N3 (includa no novo grupo IIIC).
Essa mudana foi influenciada pela experincia do MD Anderson Cancer
Center (MDACC) com pacientes tratadas de modo agressivo, nas quais
a sobrevida livre de doena de 32%, em 10 anos, foi muito diferente da
do grupo de pacientes com doena metasttica [J Clin Oncol 19:628,
2001]. Esses dados foram corroborados por uma srie da British Columbia
Cancer Agency (BCCA), incluindo 233 pacientes, que mostrou, em
20 anos, sobrevida especfica de 24,1% para aquelas com metstase
supraclavicular isolada [J Clin Oncol 21:851, 2003].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Para pacientes com linfonodos negativos

ou at 10 linfonodos positivos, recomendamos radiografia de
trax, ultrassonografia (US) de abdome e pelve, cintilografia
ssea, desidrogenase lctica (DHL) e fosfatase alcalina (FA). Em
pacientes em estdio IIB, sugerimos substituir radiografia
de trax e US de abdome por tomografia computadorizada
(TC) de trax, abdome e pelve e, se disponvel, tomografia
computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC).
Nota. Em pacientes assintomticas em estdios I e II, alteraes

radiolgicas com estadiamento convencional representam
metstases em menos de 2% dos casos [J Clin Oncol 18:3503, 2000;
Ann Oncol 11:3, 2000]. Portanto, o diagnstico da doena metasttica
deve ser sempre confirmado histologicamente nesse grupo. Os testes
sugeridos servem primariamente como parmetro de comparao para
seguimento futuro. Exceo a essas recomendaes feita no caso
de pacientes com dez ou mais linfonodos positivos. Elas devem ser
avaliadas com TC de trax, abdome e pelve e com cintilografia ssea,
pois a doena metasttica pode ser detectada por esses mtodos em
aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. O exame

por PET-TC parece ser til em pacientes em estdio II de risco alto
e III (acima de dez linfonodos) [Radiol Clin North Am 42:1113, 2004;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:695, 2008; J Clin Oncol 26:4746, 2008;
Breast J 16:617, 2010], mas tem valor muito limitado naquelas em estdios
precoces, cuja taxa de verdadeiro-positivo muito baixa e a taxa de
falso-positivo da ordem de 10% [Radiographics 27:S215, 2007]. Por
exemplo, em um estudo prospectivo espanhol incluindo 60 pacientes
com T > 3 cm, o exame por PET-TC identificou metstase distncia em
13% das pacientes estudadas [J Clin Oncol 26:4746, 2008]. Em uma srie
retrospectiva com 70 pacientes em estdio IIB e III em que esse exame
foi comparado com estadiamento convencional (radiografia de trax,
US do abdome e MO), ele demonstrou metstases distncia em 10%
das pacientes [Breast J 16:617, 2010]. Uma srie que especificamente
avaliou o valor do exame por PET-TC no cncer de mama inflamatrio
mostrou presena de metstases distncia em 31% (18 pacientes de
59), enquanto o estadiamento convencional detectou metstases em
apenas 6 delas [Cancer 115:5038, 2009]. Todas as pacientes, antes do
tratamento, devem ter a determinao dos receptores hormonais (RH)
de estrognio (RE) e progesterona (RP) e do HER-2 (aplicvel somente
ao componente invasivo) antes do tratamento. No h indicao para
realizao de CEA e CA 15-3 nos estdios I e II.
Dica. Os exames imuno-histoqumicos devem ser realizados em

laboratrio de referncia e dotados de ampla experincia, pois os ndices
de falso-positivo e falso-negativo so altos. Os resultados dos receptores
hormonais devem ser dados em percentagem e no reportados
simplesmente como positivos ou negativos. Essa recomendao se
baseia em dados de um grande estudo retrospectivo (n=1.982), publicado
pelo grupo de San Antonio, que demonstrou que mesmo pacientes
com 1 a 10% das clulas positivas para RE se beneficiaram do uso de
tamoxifeno adjuvante, embora com menor impacto do que naquelas
com expresso mais forte do receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Assim,
mesmo tumores com baixa expresso de RH parecem se beneficiar
de hormonioterapia. A American Society of Clinical Oncology/College
of American Pathologists endossa essa recomendao e descreve em
detalhes como a bipsia e a pea cirrgica devem ser processadas e
analisadas [J Clin Oncol 28:2784, 2010].
TRATAMENTO LOCAL
Cirurgia
A cirurgia conservadora (resseco segmentar da mama) com

avaliao do status linfonodal axilar pela tcnica do linfonodo sentinela
6 Cncer de Mama
deve ser considerada o tratamento-padro para todas as pacientes em

estdios precoces. A realizao da disseco axilar para as pacientes
com linfonodo sentinela positivo deve ser individualizada. A publicao
recente do estudo ACOSOG Z0011, do American College of Surgeons
Oncology Group (ACOSOG), que randomizou as pacientes com cirurgia
conservadora e linfonodo sentinela positivo por exame histolgico (HE
ou congelao e sem imuno-histoqumica do linfonodo) para disseco
axilar ou observao, pode ajudar nessa deciso [Ann Surg 252:426, 2010].
A omisso da disseco axilar, no aumentou de forma significativa as
recidivas local (p=0,11) e regional (p=0,45), a sobrevida livre de doena
(p=0,14) ou a sobrevida global (p=0,25) aps um seguimento mediano
de 6,3 anos. Considerando-se as caractersticas das pacientes desse
estudo, a omisso da disseco axilar aps o linfonodo sentinela positivo
pode ser considerada para pacientes com idade maior que 50 anos,
com tumores T1 e T2 tratadas com cirurgia conservadora seguida de
tratamento adjuvante sistmico e radioterapia (RT) adjuvante e tumores
grau 1 e 2. A deciso sobre disseco axilar aps linfonodo sentinela
positivo deve ser individualizada para as demais apresentaes clnicas.
Radioterapia
A RT est, em princpio, indicada a todas as pacientes com cirurgia

conservadora e quelas submetidas mastectomia que preencham um
dos seguintes critrios: a) tumor > 5 cm ou que invada pele ou msculo;
b) mais de trs linfonodos positivos; c) linfonodos com extravasamento
extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Com base no banco de
dados da BCCA do Canad, tambm se deve considerar RT adjuvante
em pacientes com T1 e T2 de grau 3, com invaso linfovascular (risco de
recorrncia local de aproximadamente 20%) [Int J Radiat Oncol Biol Phys
62:175, 2005], e em pacientes com T1 e T2, um a trs linfonodos positivos, e
se idade < 45 anos ou > 25% dos linfonodos positivos ou com localizao
medial do tumor [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1337, 2005]. Dados
apresentados na ASCO 2010 do estudo CALGB 9343 demonstram que
possvel omitir a RT adjuvante para pacientes com mais de 70 anos tratadas
com cirurgia conservadora com margens livres, tumores menores que 2 cm
com receptor hormonal positivo e tratadas com tamoxifeno adjuvante por
5 anos [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Esse estudo randomizou pacientes
acima de 70 anos com T 2 cm tratadas com cirurgia conservadora com
margens livres e receptor hormonal positivo para RT e tamoxifeno versus
tamoxifeno sem RT. Aps 12 anos de seguimento mediano, houve uma
diferena significativa na recidiva local (2% para o grupo tratado com
tamoxifeno e RT versus 9% para o grupo tratado apenas com tamoxifeno,
p=0,0001). Entretanto, essa maior recidiva local no alterou a taxa de
mastectomia de resgate (2% tamoxifeno + RT versus 4% tamoxifeno
isolado, p=0,1779), sobrevida livre de metstase distncia (p=0,461),
sobrevida especfica por cncer de mama (p=0,4115) e sobrevida global

(SG) (p=0,8045) [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Utilizando-se critrios
mais rigorosos de margens livres (no estudo CALGB 9343 o critrio de
incluso determinava apenas ausncia de clulas tumorais na margem
cirrgica, sem necessidade de uma distncia mnima) e o uso crescente
de inibidores da aromatase (que claramente reduzem em torno de 50% a
chance de recidiva locorregional em relao ao tamoxifeno), o impacto
da RT na recidiva locorregional seria ainda menor. O hipofracionamento
no tratamento adjuvante foi recentemente revisto, e um consenso da
American Society of Radiation Oncology foi publicado [Int J Radiat Oncol
Biol Phys, 2010, Epub ahead of print]. De acordo com essas recomendaes,
as seguintes pacientes poderiam ter o seu fracionamento modificado
para uma menor durao (todos os critrios devem ser satisfeitos):
idade 50 anos, T1 ou T2 tratados com cirurgia conservadora, linfonodo
negativo e sem tratamento sistmico com quimioterapia (QT).
TRATAMENTO ADJUVANTE SISTMICO
Consideraes gerais
A escolha do tratamento adjuvante sistmico deve considerar o

subtipo de cncer de mama e o risco de recidiva. Os subtipos que
utilizaremos a seguir se fundamentam na responsividade aos tratamentos
atualmente disponveis e suas combinaes (hormonioterapia, QT
e o anticorpo monoclonal trastuzumabe). Para efeitos prticos,
esses subtipos so: a) responsivo a hormnio; b) HER-2 positivo; e c)
triplo negativo. A estimativa do risco de recidiva e morte por cncer
de mama pode ser feita utilizando o programa Adjuvant! Online
(www.adjuvantonline.com). A SG, a sobrevida especfica pelo cncer
de mama e a sobrevida livre de eventos previstas por esse programa
foram validadas com 4.083 pacientes, por meio de um banco de
dados independente da British Columbia [J Clin Oncol 23:2716, 2005].
Houve concordncia entre os valores estimados pelo programa e os
observados em 10 anos, com uma diferena de apenas 1%, exceto para
dois subgrupos de pacientes: idade entre 20 e 35 anos e presena de
invaso linfovascular. Na faixa etria entre 20 e 35 anos e em pacientes
com invaso linfovascular, sugere-se um ajuste, multiplicando-se
por 1,5 o valor estimado pelo programa [J Clin Oncol 23:2716, 2005].
Consideramos arbitrariamente (estando, portanto, sujeitos a crticas)
os seguintes grupos de risco, de acordo com as estimativas na ausncia
de tratamento adjuvante: 1) baixo pacientes sem necessidade de QT
adjuvante (risco de morte < 10%); 2) intermedirio pacientes entre
o risco baixo e o risco alto; e 3) alto pacientes com risco de morte
acima de 20%. A definio descrita a seguir no se aplica s histologias
especiais, mas somente aos carcinomas ductal ou lobular invasivos.
8 Cncer de Mama
Risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de

morte < 10%)
1. T 0,5 cm (incluindo microinvasivo) e HER-2 negativo
2. T entre 0,6 e 1 cm na ausncia de todos os seguintes fatores
de prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica,
idade < 35 anos e HER-2 positivo
3. T entre 1 e 2 cm, grau histolgico e nuclear 1 na ausncia de todos
os seguintes fatores de prognstico adverso: invaso vascular
ou linftica, idade < 35 anos e HER-2 positivo
Risco intermedirio (risco de morte entre 10 e 20%)
1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de
prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica e
idade < 35 anos
2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos seguintes
fatores de prognstico adverso: grau 2, invaso vascular ou
linftica ou idade < 35 anos
Risco alto (risco de morte > 20%)
1. T > 1 cm e HER-2 positivo*
2. Linfonodo positivo
3. Linfonodo negativo se T > 2 cm
*Tpico controverso, mas vrios autores consideram T < 1 cm e

HER-2 positivo como risco intermedirio/alto.
Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento
Indicao. Pacientes com tumores receptor hormonal positivo,

HER-2 negativo e linfonodo negativo. Considerar o uso do Oncotype DX
em pacientes ps-menopausa, com at trs linfonodos positivos e com
tumor HER-2 negativo e receptor hormonal positivo.
Recomendao. ndice de recorrncia (recurrence score, RS)

baixo (definido como < 18): hormonioterapia isolada. RS alto
(definido como > 31): QT seguida de hormonioterapia adjuvante.
O papel da QT adjuvante deve ser individualmente discutido
com as pacientes classificadas como pertencentes ao grupo de
risco intermedirio. Vale ressaltar que o estudo TAILORx define
os grupos de risco com valores de RS diferentes do Oncotype DX
(baixo risco < 11, intermedirio entre 11 e 25, e risco alto > 25).
Nota. O Oncotype DX um teste que avalia o perfil molecular do

tumor de mama e permite estimar o risco de recorrncia. Ele consiste na
anlise de 21 genes por RT-PCR, dos quais 16 relacionados ao tumor e 5,
genes de referncia. O resultado expresso como RS em 10 anos com
tamoxifeno adjuvante. Os resultados dos vrios estudos que avaliaram

o Oncotype DX esto resumidos a seguir:
Estudo/
Desenho Populao N Achado
Referncia
NSABP B14
[N Engl J Med T versus Obs. N-, RE+ 668 RS prognstico
351:2817, 2004]
RS prognstico
NSABP N20
e preditivo
[J Clin Oncol CMF +T versus T N-, RE+ 651
(alto RS se
24:3726, 2006]
beneficia de QT)
Kaiser
Permanente N-, RE+
S 30% tratadas 790 RS prognstico
[Breast Cancer (>80%)
Res 8:R25, 2006]
E2197 [J Clin
RS prognstico
Oncol 25:abstr AC versus AT N-, N+, RE+ 776
em N- e N+
526, 2007]
SWOG 8814 RS prognstico
(INT 0100) e preditivo
CAF-T versus T N+, RE+ 367
[Lancet Oncol (alto RS se
11:55, 2010] beneficia de QT)
TransATAC
RS prognstico
[J Clin Oncol T versus A N-, N+, RE+ 1.308
em N- e N+
28:1829, 2010]
Abreviaes: T: tamoxifeno; A: anastrozol; AC: doxorrubicina e

ciclofosfamida; AT: doxorrubicina e docetaxel; CMF: ciclofosfamida,
metotrexato e 5-FU; CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina e 5-FU;
N: linfonodo; RE: receptor de estrgeno; RS: recurrence score
(ndice de recorrncia).
Dos sete estudos reportados, exceto por um pequeno estudo com

somente 149 pacientes do MDACC [Clin Cancer Res 11:3315, 2005],
todos mostraram que o RS prognstico por anlise multivariada em
pacientes com linfonodo tanto negativo como positivo. Nos dois nicos
estudos que avaliaram o valor preditivo do RS (NSABP B20 e SWOG 8814),
observou-se que o benefcio da QT adjuvante foi significativo somente
em pacientes com RS alto. Vale ressaltar, entretanto, que todos esses
estudos so pequenos e retrospectivos e, portanto, com baixo poder para
10 Cncer de Mama
detectar pequenos ganhos da QT nas pacientes com RS intermedirio.

Com o intuito de melhor avaliar o papel do Oncotype DX na seleo do
tratamento adjuvante, est atualmente em andamento nos Estados
Unidos um grande estudo, chamado TAILORx. Esse estudo recrutar
mais de 10.000 mulheres que recebero tratamento com base no RS.
Mulheres com RS < 11 recebero somente hormonioterapia adjuvante.
Mulheres com RS > 25 recebero QT adjuvante e hormonioterapia
adjuvante. Mulheres com RS entre esses valores sero randomizadas
para QT seguida de hormonioterapia versus hormonioterapia isolada.
Orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama
Um estudo randomizado chamado Womens Intervention Nutrition

Study (WINS) mostrou que o consumo de frutas e vegetais (5 ou mais
pores por dia) aliado a atividade fsica (equivalente a andar por
30 minutos, 6 x por semana) reduz o risco de recorrncia do cncer de
mama [J Clin Oncol 25:2345, 2007]. Outro estudo randomizado mostrou
que a reduo da quantidade de gordura na dieta tambm benfica
[J Natl Cancer Inst 98:1767, 2006]. Em contraste, um terceiro estudo
randomizado chamado Womens Healthy Eating and Living (WHEL) no
mostrou diferena de sobrevida entre pacientes designadas dieta rica
em vegetais, frutas e fibras e baixa em gordura [JAMA 298:289, 2007].
Entretanto, nesse estudo, o balano de energia (refletido pelo peso)
foi semelhante entre os braos. Por outro lado, no estudo WINS, as
pacientes randomizadas para a dieta mais saudvel tiveram perda
de peso (mediana de 2,7 kg), o que parece ter grande relevncia
no impacto da sobrevida. De fato, a importncia do peso (ndice de
massa corprea IMC) na evoluo de pacientes diagnosticadas
com cncer de mama foi demonstrada de modo claro por um estudo
observacional conduzido pelo Danish Breast Cancer Cooperative
Group [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 18, 2009]. Dados sobre peso e
altura eram disponveis em 18.967 das 53.816 pacientes avaliadas.
Em anlise multivariada, as mulheres que tinham maior IMC tiveram
maior risco de recorrncia (IMC 25-30, HR=1,26, p=0,002; IMC > 30,
HR=1,38, p=0,003). Dados semelhantes foram observados em outro
estudo com menor nmero de pacientes [Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 18:1403, 2009]. Em relao ao consumo de lcool, o LACE, estudo
prospectivo que incluiu 1.897 pacientes com cncer de mama, mostrou
que o consumo de mais de 6 g de lcool por dia aumenta o risco de
recorrncia (HR=1,35, p=0,05) e de morte por cncer de mama (HR=1,51,
p=0,05) [J Clin Oncol 28:4410, 2010]. Em conjunto, esses estudos sugerem
que as mulheres diagnosticadas com cncer de mama devem dar
grande ateno ao seu peso, manter atividade fsica e consumir bebidas
alcolicas com muita moderao.
Quimioterapia
Consideraes gerais
De acordo com uma metanlise, a adio de QT ao tratamento

com tamoxifeno diminui o risco relativo de recidiva do cncer de
mama em 15% (HR=0,850,07) e o risco de morte por cncer de mama
em 11% (HR=0,890,08) [Lancet 365:1687, 2005]. No h dvida de
que a QT adjuvante aumenta a sobrevida de pacientes com cncer de
mama e que esquemas mais agressivos produzem maior ganho relativo
e absoluto. O ganho relativo basicamente semelhante nos vrios
estdios. Entretanto, o ganho absoluto depende diretamente do risco
de recorrncia. Ademais, quanto mais responsivo hormonioterapia for
o tumor, menor o ganho relativo da adio da QT hormonioterapia.
Por exemplo, carcinomas lobulares clssicos so pouco responsivos QT
[Lancet Oncol 8:55, 2007] e tm maior ganho com a hormonioterapia do
que com QT adjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Assim, no processo de
deciso de adicionar ou no QT hormonioterapia, o tipo histolgico
tambm entra na equao. Temos, dessa forma, que pesar a magnitude
do ganho absoluto versus a toxicidade inerente de cada tratamento. Se
houver indicao para QT, a hormonioterapia deve ser administrada
somente aps o trmino da QT. O uso concomitante de hormonioterapia
e QT pode diminuir a eficcia desta, conforme sugere o estudo
randomizado Intergroup 0100, que, com um seguimento de 8,9 anos,
comparou CAF seguido de tamoxifeno (T) (n=566) versus CAFT seguido
de T (n=550) versus T isolado (n=361) [Lancet 374:2055, 2009]. A sobrevida
livre de doena para CAF seguido de T foi de 60%, em comparao com
53% para CAF concomitante a T (HR=0,84, IC de 95%: 0,70-1,01, p=0,061).
Resultados semelhantes, embora no estatisticamente significativos,
foram observados em estudo espanhol com somente 474 pacientes [Ann
Oncol 15:79, 2004]. Em pacientes idosas com indicao de QT adjuvante e
na ausncia de contraindicao por comorbidades, devem ser prescritos
os esquemas habituais nas doses adequadas. Conforme demonstrado
no estudo CALGB 49907, a substituio dos esquemas tradicionais (CMF
ou AC) por capecitabina isolada em pacientes com idade 65 anos
mostrou uma pior sobrevida livre de doena para aquelas tratadas
com essa droga (HR=2,09, IC de 95%: 1,38-3,17, p<0,001) [N Engl J Med
360:2055, 2009]. Esse o maior estudo j conduzido em pacientes idosas
e demonstra de maneira inequvoca o valor da QT nesse grupo de
pacientes. Quanto ao tempo de incio da QT, um estudo retrospectivo
feito pelo International Breast Study Group, com 1.788 pacientes, reportou
que o uso da QT adjuvante iniciada mais de 3 semanas aps a cirurgia,
em pacientes com RH negativos, est associado a um menor impacto
na sobrevida [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Um estudo retrospectivo
12 Cncer de Mama
do Royal Marsden, com 1.161 pacientes, entretanto, no corroborou

esse achado [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Um estudo retrospectivo da
BCCA, com 2.594 pacientes, sugeriu que o impacto da QT adjuvante
significativamente menor se ela for iniciada num perodo superior
a 12 semanas aps a cirurgia [J Clin Oncol 24:4888, 2006]. O banco de
dados do Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM),
com 2.782 pacientes, no mostrou impacto no intervalo livre de doena
(ILD) se a QT for iniciada com menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas,
6 a 9 semanas ou mais que 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 101:215,
2007]. Da mesma forma, o Danish Breast Cancer Cooperative Group, que
avaliou o impacto do tempo de incio da QT em 7.501 pacientes tratadas
com CMF nos 3 meses aps a cirurgia, tambm no mostrou que o
incio mais precoce foi benfico [Br J Cancer 93:627, 2005]. Em suma,
embora os dados quanto ao incio da QT tenham inconsistncias, a maior
parte das sries no mostra efeito deletrio se a QT for administrada
tardiamente. Por agora, recomendamos iniciar o tratamento dentro de
12 semanas aps a cirurgia. importante ressaltar que pacientes obesas
que recebem dose de QT baseada no seu peso real no tm maior
incidncia de neutropenia febril e devem, portanto, receber QT com
doses plenas sem redues arbitrrias [Arch Intern Med 165:1267, 2005;
Eur J Cancer 43:544, 2006].
Cncer de mama HER-2 negativo
Risco intermedirio
Definio. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de

prognstico adverso: grau 3, invaso vascular ou linftica ou idade < 35 anos;
T entre 1 e 2 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognstico
adverso: grau 2 ou 3, invaso vascular ou linftica, idade < 35 anos.
Recomendao. As seguintes opes so consideradas

razoveis: 6 ciclos de CMF clssico (ciclofosfamida,
100 mg/m VO, do D1 ao D14, metotrexato, 40 mg/m EV, nos
D1 e D8, e 5-FU, 600 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou
9 ciclos (embora seja usual e aceito o uso de 6 ciclos) de CMF
EV (ciclofosfamida, 600 mg/m EV, metotrexato, 40 mg/m EV,
5-FU, 600 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos
de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/m VO, do D1 ao D14,
doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, 5-FU, 500 mg/m EV,
nos D1 e D8, a cada 28 dias), ou 6 ciclos de FEC100 (5-FU,
500 mg/m EV, epirrubicina, 100 mg/m EV, ciclofosfamida,
500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias), ou 6 ciclos de
FAC (5-FU, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV,
ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias)

ou 4 ciclos de TC (ciclofosfamida, 600 mg/m, e docetaxel,
75 mg/m EV, a cada 3 semanas).
Nota. Na metanlise de 2005, os mais variados esquemas de

QT (predominantemente baseada em CMF ou antracclico) foram
comparados com observao somente, indicando reduo relativa de
23% do risco de recidiva e de 17% do risco de morte [Lancet 365:1687, 2005].
Quando avaliado de acordo com a idade, observou-se um maior impacto
no tratamento de mulheres mais jovens do que naquelas com > 50 anos.
Da mesma maneira, a adio de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno
isolado levou maior reduo do risco de recorrncia em pacientes
jovens. Os resultados da metanlise focando apenas o subgrupo de
pacientes com RE pobre demonstram que o benefcio da QT adjuvante
substancial tanto para pacientes com < 50 anos como para aquelas
entre 50 e 69 anos [Lancet 371:29, 2008]. A metanlise tambm comparou
esquemas de tratamento contendo antracclicos com o esquema CMF ou
similares (sem antracclicos). Por exemplo, quando comparado ao CMF
ou similares, o esquema FEC proporcionou reduo relativa adicional
de 19 e 26% no risco de recorrncia e de morte, respectivamente.
Considerando-se as evidncias indiretas de que os antracclicos talvez
no sejam teis para as pacientes com HER-2 negativo [J Natl Cancer
Inst 100:14, 2008] e que o risco de leucemia/mielodisplasia assim como
cardiotoxicidade dos antracclicos poderia ser evitado, o esquema
TC (docetaxel e ciclofosfamida) destaca-se como uma excelente
alternativa. O estudo US Oncology 9735 comparou AC x 4 com TC x 4
em pacientes em estdios I a III (aproximadamente 50% das pacientes
com linfonodos negativos e em torno de 70% com receptores hormonais
positivos) [J Clin Oncol 27:1177, 2009]. Com 1.016 pacientes e seguimento
mediano de 7 anos, observou-se um aumento absoluto na SG de 5%
(HR=0,69, IC de 95%: 0,50-0,97; p=0,032) e na sobrevida livre de doena
de 6% (HR=0,74, IC de 95%: 0,56-0,98; p=0,033) em favor de TC [J Clin
Oncol 27:1177, 2009]. A taxa de neutropenia febril para mulheres com
< 65 anos foi de 4% para TC e de 2% para AC, enquanto em mulheres
com idade > 65 anos a taxa foi de 8 versus 4%. Todos os subgrupos se
beneficiaram com o uso de TC. AC provocou mais nusea e vmito,
enquanto TC mais edema, mialgia e artralgia. Recentemente, um
grupo canadense reportou incidncia de neutropenia febril de 50%
em pacientes tratadas com TC, razo pela qual esse grupo sugere o
emprego profiltico de G-CSF em pacientes tratadas com esse esquema
quimioterpico [J Clin Oncol 27:e101, 2009]. Caso se opte por no utilizar
o G-CSF como profilaxia primria, sugerimos realizar rotineiramente
hemograma semanal entre o primeiro e o segundo ciclos de QT a fim
de avaliar a intensidade da toxicidade hematolgica de cada paciente.
14 Cncer de Mama
Dica. Em pacientes portadoras de insuficincia cardaca ou que

tenham recebido QT adjuvante prvia contendo antracclico (p. ex., no
caso de tumor prvio contralateral), recomendamos o esquema TC
como primeira escolha.
Risco alto
Definio. Linfonodo positivo ou T > 2 cm e linfonodo negativo.
Recomendao. Para essas pacientes favorecemos QT baseada

em antracclico e taxano. Todos os esquemas recomendados
a seguir foram validados em estudos randomizados de
fase III. Quando o taxano escolhido for o paclitaxel, dever ser
administrado preferencialmente de modo semanal. A escolha
por um ou outro envolve peculiaridades de cada paciente e
familiaridade da equipe mdica com o esquema: 6 ciclos de
TAC (docetaxel, 75 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV, e
ciclofosfamida, 500 mg/m EV, todos no D1, a cada 21 dias) com
suporte de pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, no D2 (caso
no disponvel, G-CSF, 300 mcg SC, do D2 ao D14), associado
a ciprofloxacino, 500 mg VO, de 12/12 h, do D5 ao D14, ou AC
seguido de docetaxel (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV,
e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias,
seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a
cada 21 dias), ou 3 ciclos de FEC100 seguido de docetaxel
(3 ciclos de ciclofosfamida, 600 mg/m, epirrubicina,
100 mg/m EV, 5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas,
seguidos de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m EV, no D1, a
cada 21 dias), ou AC-T dose densa (4 ciclos de doxorrubicina,
60 mg/m EV, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV, ambos no
D1, a cada 14 dias, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV,
durante 3 h, a cada 14 dias, por 4 ciclos; o G-CSF, 300 mcg SC,
administrado do D2 ao D12 de cada um dos 8 ciclos), ou FEC90
(ciclofosfamida, 600 mg/m EV, epirrubicina, 90 mg/m EV,
5-FU, 600 mg/m EV, a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguido
de paclitaxel, 100 mg/m EV, durante 3 h, semanalmente,
por 8 semanas) ou AC seguido de paclitaxel semanal
(4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida,
600 mg/m EV, ambos no D1, a cada 21 dias, seguidos de
12 semanas consecutivas de paclitaxel, 80 mg/m EV, durante
1 h). Quando se usa este ltimo esquema, o qual favorecemos,
sugerimos a sequncia inversa, com o uso do paclitaxel primeiro
seguido do AC (ver captulo 2, Mama. Doena Localmente
Avanada para justificativa).
Nota. A mais recente metanlise, que excluiu o estudo TACT

Taxotere as Adjuvant Chemotherapy , incluiu 22.903 pacientes de
outros 13 estudos, avaliou o valor da adio de taxanos QT baseada
em antracclicos e demonstrou benefcio com a adio de taxanos
na reduo do risco relativo de recorrncia (HR=0,83, IC de 95%:
0,79-0,87, p<0,00001) e no risco de morte (HR=0,85, IC de 95%: 0,79-0,91,
p<0,00001) [J Clin Oncol 26:44, 2008]. O ganho foi independente da
expresso do RE, de grau de envolvimento linfonodal, tipo de taxano,
idade, estado menopausal e tipo de administrao do taxano (sequencial
ou concomitante). O estudo TACT, o maior a avaliar o papel de um taxano
na adjuvncia, incluiu 4.162 pacientes (aproximadamente 80% com
linfonodos positivos e 20% com linfonodos negativos de risco alto) e
comparou 8 ciclos de um esquema com antracclico (escolhido a critrio
da instituio) que inclua FEC ou E-CMF versus FEC por 4 ciclos, seguido
de docetaxel, 100 mg/m EV, por 4 ciclos (importante: ambos os braos
tinham o mesmo nmero de ciclos de QT). Com seguimento mediano
de 62 meses, no se observou nenhuma diferena na sobrevida livre
de doena entre o brao experimental com docetaxel e o brao com
antracclico (HR=0,95, IC de 95%: 0,85-1,08; p=0,44) [Lancet 373:1681,
2009]. Metanlise realizada pelos prprios autores, incluindo o estudo
TACT, mostrou que o benefcio da adio de taxanos na sobrevida livre de
doena persiste apesar dos resultados negativos desse estudo (HR=0,85,
IC de 95%: 0,81-0,90; p=0,004) [Lancet 373:1681, 2009]. Em relao ao
status do receptor hormonal e ao benefcio dos taxanos, as seguintes
observaes podem ser feitas: 1) o docetaxel beneficia pacientes com
receptor hormonal positivo e negativo. Anlise combinada dos estudos
BCIRG 001 (TAC versus FAC) e PACS 01 (6 ciclos de FEC100 versus 3 ciclos de
FEC100, seguidos de 3 ciclos de docetaxel) envolvendo 3.329 pacientes
e com determinao centralizada e padronizada dos receptores mostrou
reduo relativa de 21% (HR=0,79; IC de 95%: 0,66-0,93) no risco de
recidiva para as pacientes com RE positivo e de 31% (HR=0,69; IC de
95%: 0,54-0,97) para aquelas com RE negativo [J Clin Oncol 26:2636, 2008];
2) a administrao de paclitaxel semanal beneficia pacientes com RE
negativo e positivo, enquanto a administrao a cada 3 semanas ou em
regime de dose densa parece no conferir benefcio significativo para as
pacientes com RE positivo. Dois estudos do suporte a essa afirmao.
O estudo GEICAM 9906 randomizou 1.246 pacientes para 6 ciclos de
FEC90 ou 4 ciclos de FEC90, seguidos de 8 semanas consecutivas de
paclitaxel [J Natl Cancer Inst 100:805, 2008]. O brao com paclitaxel
semanal obteve uma reduo de 23% (HR=0,77, IC de 95%: 0,62-0,95;
p=0,022) no risco de recorrncia e no houve interao com o status
do RE. O estudo E1199 fez uma comparao entre 4 ciclos de AC a cada
3 semanas, seguidos de 4 ciclos de paclitaxel a cada 3 semanas com
paclitaxel semanal (12 semanas consecutivas de 80 mg/m), docetaxel
a cada 21 dias (4 ciclos) e docetaxel semanal (12 semanas consecutivas
16 Cncer de Mama
de 35 mg/m) [N Engl J Med 358:1663, 2008]. Aps seguimento mediano

de 63,8 meses, no houve diferena significativa entre paclitaxel e
docetaxel (HR=1,03, IC de 95%: 0,91-1,17; p=0,61). Entretanto, em
comparao com o esquema escolhido como padro no estudo (AC
seguido de paclitaxel a cada 3 semanas), houve reduo de 27% no
risco de recorrncia para o paclitaxel semanal (p=0,006) e de 23%
para o docetaxel a cada 3 semanas (p=0,02). A administrao semanal
de paclitaxel foi superior na sobrevida livre de doena tanto para as
pacientes com RE positivo (reduo relativa de risco de 31%, p=0,05)
quanto para RE negativo (reduo relativa de risco de 37%, p=0,07).
Em contrapartida, o impacto do esquema ACT em dose densa no
foi significativo em pacientes tratadas com tamoxifeno (reduo do
risco de recorrncia de 14%, p=0,26), mas significativo somente em
pacientes com RE negativo (reduo de risco de 25%, p=0,031) [JAMA
295:1658, 2006]. Quanto ao modo de administrao do docetaxel,
isto , sequencial versus concomitante com o antracclico, h dois
estudos que avaliaram essa questo. No estudo BCIRG 005, com 3.298
pacientes, todas com HER-2 negativo, a administrao concomitante
de antracclico e taxano utilizando o esquema TAC foi comparada
administrao sequencial (4 ciclos de AC, seguidos de 4 ciclos de
docetaxel, 100 mg/m, a cada 3 semanas) [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr
77, 2009]. Aps seguimento de 65 meses, a anlise final no mostrou
nenhuma diferena significativa na sobrevida livre de doena em 5 anos
(78,9% para TAC e 78,6% para AC-docetaxel, HR=1,002, IC de 95%:
0,86-1,16; p=0,98) ou na SG (88,1% para TAC e 88,9% para AC-docetaxel,
HR=0,91, IC de 95%: 0,75-1,11; p=0,37). O estudo NSABP B-30 comparou
4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m, a cada
3 semanas, com somente 4 ciclos de TAC e 4 ciclos de AT (doxorrubicina,
50 mg/m, e docetaxel, 60 mg/m) em 5.351 pacientes [N Engl J Med
362:2053, 2010]. Aps seguimento mediano de 73 meses, houve reduo
relativa significativa de 17% para a mortalidade com o AC-docetaxel
(p=0,03) quando comparado com 4 ciclos de AT e uma reduo no
significativa na mortalidade de 14% quando comparado com 4 ciclos
de TAC (p=0,09). O tratamento com AC-docetaxel teve uma reduo
significativa na probabilidade de recidiva, segunda malignidade
ou morte quando comparado com AT (p=0,001) ou 4 ciclos de TAC
(p=0,01) [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Em conjunto, esses estudos
demonstram que AC-docetaxel tem eficcia semelhante a TAC x 6 e que
a durao do tratamento tambm fundamental, pois TAC x 4 inferior
a AC-docetaxel. At hoje, a estratgia de dose densa foi avaliada em
quatro estudos randomizados, sumarizados na tabela a seguir:
RR do risco (%) SM
Estudo Descrio N (m)
Recorrncia Morte
ACT dose
CALGB 9741
densa 20 15
[J Clin Oncol 2.005 69
versus ACT (p=0,018) (p=0,12)
21:1431, 2003]
clssico
CEF x 6
versus ACT 33
NCIC CTG clssico
MA.21
2.104 NR 30,4
[J Clin Oncol ECT dose
28:77, 2010] densa 40
versus ACT
clssico
ECT dose
AGO trial
densa 28 24
[J Clin Oncol 1.284 62
versus ECT (p=0,0016) (p=0,0285)
28:2874, 2010]
clssico
GONO-MIG FEC14
[J Natl Cancer versus 1.214 12 13 125
Inst 97:1724, 2005] FEC21
Abreviaes: A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; T: paclitaxel;

E: epirrubicina; F: 5-fluorouracil; m: meses; NR: no reportado;
RR: reduo relativa; SM: seguimento mediano.
A estratgia de dose densa mostrou-se claramente benfica na

sobrevida livre de doena e na SG nos dois estudos que analisaram a
densificao de dose como nica diferena entre os grupos estudados
(AC-T no CALGB 9741 e INT C9741 e EC-T no AGO Trial). No estudo
GONO-MIG, no houve comparao entre doses adequadas da
epirrubicina (60 mg/m); portanto, esse no pode ser considerado um
estudo verdadeiro de dose densa. O estudo canadense NCIC CTG MA-21
utilizou como padro o esquema CEF e como tratamentos experimentais
os seguintes esquemas: 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel,
a cada 3 semanas, ou administrao de antracclico em dose densa
(6 ciclos de epirrubicina, 120 mg/m, e ciclofosfamida, 830 mg/m,
a cada 14 dias) seguido de 4 ciclos de paclitaxel, a cada 3 semanas
[J Clin Oncol 28:77, 2010]. A administrao de 4 ciclos de AC seguidos
de 4 ciclos de paclitaxel, a cada 3 semanas, foi inferior ao esquema
CEF na sobrevida livre de recidiva em 3 anos (85,0% para AC/T e 90,1%
18 Cncer de Mama
para CEF; HR=AC/T versus CEF de 1,49; IC de 95%: 1,12-1,99; p=0,0050).

Em conjunto, considerando-se todos os estudos reportados, pode-se
concluir que a adio de taxanos a antracclicos, assim como a estratgia
de dose densa na adjuvncia, adiciona um pequeno, porm real, ganho
absoluto na sobrevida de pacientes com risco elevado de recorrncia. A
escolha do esquema de tratamento deve levar em conta a experincia
de cada oncologista, a convenincia da paciente, comorbidades e a
capacidade de suporte s complicaes.
Dica. Com TAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h, do D1

ao D3. O elevado risco de neutropenia febril descrito com o uso do
esquema TAC (24,7%) [N Engl J Med 352:2302, 2005] pode ser reduzido
com o uso de fator de crescimento profiltico. O mais eficaz o uso de
pegfilgrastim, dose nica de 6 mg SC, 24 h aps o trmino da QT (com
ou sem ciprofloxacino preventivo), conforme demonstrado em estudo
randomizado em comparao com o G-CSF convencional (filgrastim ou
lenograstim) [Ann Oncol 19:292, 2008]. Houve uma reduo no nmero
de pacientes com neutropenia febril (18% com G-CSF versus 7% com
pegfilgrastim e 5% com pegfilgrastim + ciprofloxacino, p<0,0001).
Epfora (lacrimejamento excessivo) um problema relativamente
comum com docetaxel (principalmente com esquema semanal) e
decorre da estenose do ducto lacrimal. altamente recomendvel que
a paciente seja encaminhada para oftalmologista experiente, evitando,
assim, a necessidade de cirurgia mais radical [Cancer 98:504, 2003].
Cncer de mama positivo para HER-2 com T > 1 cm ou N+
Recomendao. Em pacientes com tumor positivo para HER-2

> 1 cm ou linfonodo positivo, recomendamos esquema de QT
baseado em trastuzumabe. Deve-se discutir individualmente
o tratamento adjuvante em pacientes com tumor < 1 cm. As
opes de tratamento incluem: esquema TCH (docetaxel,
75 mg/m EV, carboplatina, AUC 6 EV, e trastuzumabe,
8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de ataque no primeiro
ciclo, e depois 6 mg/kg EV durante 30 min, a cada 21 dias, por
6 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV,
a cada 3 semanas) ou esquema AC-TH com paclitaxel ou
docetaxel (doxorrubicina, 60 mg/m EV, e ciclofosfamida,
600 mg/m EV, ambas no D1, a cada 21 dias, por 4 ciclos,
seguidas de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h por 4 ciclos
ou semanalmente por 12 semanas, na dose de 80 mg/m EV
em 1 h, ou docetaxel, 100 mg/m EV, em combinao com
trastuzumabe, 8 mg/kg EV, durante 90 min, como dose de
ataque no primeiro ciclo, e depois 6 mg/kg EV, durante 30 min,
com cada dose de taxano, a cada 21 dias, por 4 ciclos, seguido de

40 semanas de trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas).
Em pacientes que concluram a QT sem trastuzumabe h menos
de 12 meses, recomendamos iniciar trastuzumabe isolado,
8 mg/kg EV, durante 90 min (como dose de ataque no primeiro
ciclo), e depois 6 mg/kg EV, durante 30 min, a cada 21 dias,
por 1 ano. Monitorar frao de ejeo (FE) a cada 3 meses.
Suspender trastuzumabe temporariamente se houver reduo
absoluta da FE 16% ou se a reduo absoluta for entre 10 e
15%, quando FE estiver abaixo do limite inferior da normalidade.
Checar novamente funo cardaca em 4 semanas e reintroduzir
trastuzumabe se FE estiver at 5% abaixo do limite inferior
da normalidade. Suspender definitivamente trastuzumabe
se houver duas suspenses temporrias consecutivas ou trs
suspenses temporrias no consecutivas.
Nota. Atualmente, existem seis estudos que avaliaram o papel de

trastuzumabe na adjuvncia em pacientes de risco alto para recorrncia
(em geral T > 1 cm ou N+) e com carcinoma de mama HER-2 positivo: o
NSABP B-31, o NCCTG 9831, o HERA, o BCIRG 006, o FinHer e o PACS-04.
Exceto pelo PACS-04, todos eles foram positivos. O estudo do NSABP
comparou o esquema AC por 4 ciclos, seguido de paclitaxel por 4 ciclos
com AC seguido de paclitaxel concomitantemente a trastuzumabe,
seguido de 40 semanas de trastuzumabe isolado. O resultado dos
estudos NSABP B-31 e NCCTG 9831 foram analisados em conjunto,
eliminando dessa anlise o brao AC seguido de paclitaxel, seguido de
trastuzumabe (chamado brao sequencial do NCCTG 9831) [N Engl J
Med 353:1673, 2005]. Quanto elegibilidade das pacientes, o estudo do
NSABP incluiu somente aquelas com linfonodo positivo, e o estudo do
NCCTG incluiu tambm pacientes de risco alto com linfonodo negativo,
definido como T > 1 cm se RH negativo e T > 2 cm se RH positivo. Com
um seguimento mediano de 3 anos, a anlise combinada mostrou um
aumento na sobrevida livre de doena com o trastuzumabe
concomitante com a QT (HR=0,48, IC de 95%: 0,41-0,57; p<0,0001) e na
SG (HR=0,65, IC de 95%: 0,51-0,84; p=0,0007) [J Clin Oncol 25:abstr 512,
2007]. Os eventos cardacos se mantiveram constantes aps 3 anos de
seguimento, com incidncia de 0,2% no brao controle e 2,5% no brao
do trastuzumabe [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. No estudo NSABP
B-31, a incidncia cumulativa de eventos cardacos, em 5 anos, foi de
3,8% no brao do trastuzumabe e 0,9% no brao controle [J Clin Oncol
25:abstr LBA513, 2007]. A anlise do estudo do NCCTG comparando os
trs braos (AC seguido de paclitaxel, AC seguido de paclitaxel, seguido
de trastuzumabe por 52 semanas, e AC seguido de paclitaxel
concomitantemente a trastuzumabe, seguido de 40 semanas de
20 Cncer de Mama
trastuzumabe isolado) foi atualizada no congresso de San Antonio 2009

[Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 80, 2009]. Esse estudo de grande
importncia, pois questionou se a administrao do trastuzumabe
concomitante ao paclitaxel superior administrao do trastuzumabe
sequencial ao paclitaxel. Com seguimento mediano de 5,5 anos, a
comparao entre o tratamento sequencial e o concomitante mostrou
uma reduo no risco de recidiva para o tratamento concomitante
(HR=0,77, IC de 95%: 0,61-0,96; p=0,019), embora no estatisticamente
significativa devido aos limites de significncia previamente
estabelecidos pelo estudo (p0,00116) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr
80, 2009]. A adio de trastuzumabe aps o trmino da QT (tratamento
sequencial) aumentou significativamente a sobrevida livre de doena
(71,9 para AC/T versus 80,1% para AC/TH; HR=0,67, IC de 95%: 0,55-0,82;
p=0,0005), mas no mostrou aumento na SG (HR=0,86, IC de 95%:
0,65-1,13; p=0,281) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 80, 2009], enquanto
o tratamento concomitante mostrou um aumento significativo na SG
(HR=0,65, IC de 95%: 0,51-0,84; p=0,0007) [J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007].
O estudo HERA avaliou o papel do trastuzumabe administrado de modo
sequencial e randomizou 5.090 pacientes para trs braos: QT isolada
a critrio do investigador versus QT isolada seguida de trastuzumabe,
8 mg/kg EV de dose de ataque, seguida de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas,
por 1 ano, versus QT isolada seguida de trastuzumabe por 2 anos
[N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para esse estudo eram elegveis pacientes
com linfonodo negativo de risco alto, definido como T > 1 cm, ou com
linfonodo positivo. Com seguimento mediano de 1 ano, a adio de
trastuzumabe aps QT resultou em reduo de 46% no risco de recidiva
(p=0,0001) e de 24% no de mortalidade (p=0,26) [N Engl J Med 353:1659,
2005], mas com seguimento de 4 anos, a reduo de risco de recorrncia
caiu para 24% (HR=0,76, IC de 95%: 0,66-0,87), embora ainda altamente
significativo (p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. No se
observou aumento da SG em grande parte devido administrao tardia
de trastuzumabe adjuvante no brao controle (crossover em
aproximadamente 50% dos pacientes). O estudo BCIRG 006 randomizou
3.200 pacientes com linfonodos positivos ou negativos de risco alto para
um de trs grupos: AC seguido de docetaxel (AC-T, brao controle)
versus AC seguido de docetaxel com trastuzumabe (AC-TH) versus
carboplatina com docetaxel com trastuzumabe (TCH). A atualizao
desse estudo em San Antonio 2009, agora com seguimento mediano
de 65 meses, demonstrou uma reduo no risco de recorrncia com
AC-TH (HR=0,64, IC de 95%: 0,53-0,78; p<0,001) e com o esquema TCH
(HR=0,75, IC de 95%: 0,63-0,90; p=0,04), alm de diminuio do risco de
morte com AC-TH (HR=0,63, IC de 95%: 0,48-0,81; p<0,001) e com TCH
(HR=0,77, IC de 95%: 0,60-0,99; p=0,038) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr
62, 2009]. No h diferena estatstica entre os braos AC-TH e TCH,
tanto em relao ao intervalo livre de doena quanto SG. Entretanto,
a taxa de insuficincia cardaca grau 3 ou 4 (NYHA) foi maior no brao

do AC-TH (1,9%) quando comparada com AC-T (0,66%) e TCH (0,37%).
Devido baixa incidncia de cardiotoxicidade e eficcia comparvel
do AC-TH, consideramos o esquema TCH como uma slida opo na
adjuvncia. Uma durao mais breve do trastuzumabe (9 semanas) foi
avaliada no estudo FinHer, de fase III. Nele, 1.010 pacientes com linfonodo
positivo ou negativo, se T > 2 cm e RP negativo, foram randomizadas
(primeira randomizao) para docetaxel por 3 ciclos, seguido de CEF
por 3 ciclos, ou vinorelbina, por 9 semanas, seguida de CEF por 3 ciclos
[N Engl J Med 354:809, 2006]. Pacientes com hiperexpresso do HER-2
(n=232) por CISH (Chromogenic in situ Hybridization) tiveram uma
segunda randomizao com trastuzumabe durante as 9 primeiras
semanas de QT concomitantemente a docetaxel ou vinorelbina versus
QT isolada. Aps um seguimento mediano de 62 meses, 9 semanas de
trastuzumabe no reduziu de forma significativa a sobrevida livre de
recidiva distncia (19,1% para o grupo tratado com trastuzumabe
versus 26,7% para o grupo controle, HR=0,65, IC de 95%: 0,38-1,12;
p=0,12) [J Clin Oncol 27:5685, 2009] ou o risco de morte (HR=0,55, IC de
95%: 0,27-1,11; p= 0,094). Entretanto, em uma anlise de subgrupo que
incluiu somente as pacientes tratadas com docetaxel com ou sem
trastuzumabe (n=112), a sobrevida livre de metstase distncia
permaneceu significativa (HR=0,32, IC de 95%: 0,12-089, p=0,029) [J Clin
Oncol 27:5685, 2009]. Embora esses dados sejam altamente provocadores,
devido ao pequeno nmero de pacientes includos, eles necessitam de
confirmao antes da sua adoo como um padro na adjuvncia. Com
um desenho de randomizao semelhante ao do FinHer, o estudo
PACS-004 randomizou inicialmente 3.010 pacientes para receber FEC
versus ED (epirrubicina associada a docetaxel) na adjuvncia e,
posteriormente, aps o trmino da QT e da RT, 528 pacientes HER-2
positivo foram randomizados para 1 ano de trastuzumabe versus
observao, seguindo o desenho do estudo HERA. Com seguimento
mediano de 48 meses, no se observou aumento do intervalo livre de
doena (HR=0,86, IC de 95%: 0,61-1,22; p=0,41) ou da SG (HR=1,27, IC
de 95%: 0,68-2,38) [J Clin Oncol 27:6129, 2009]. Anlise exploratria
mostrou HR=0,57 nos primeiros 18 meses e HR=1,04 entre os meses 18
e 48, sugerindo efeito transitrio do trastuzumabe. A diminuio do
benefcio clnico na estratgia sequencial est, de certa forma, em
conformidade com dados do HERA, que demonstrou reduo de risco
de recidiva de 46% com 1 ano de seguimento, uma queda para 36%
aps 2 anos de seguimento e uma queda para 24% com 4 anos de
seguimento, embora ainda permanea altamente significativo (HR=0,76,
IC de 95%: 0,66-0,87; p<0,0001) [The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009].
Esses dados tm a nosso ver menor importncia atualmente, pois, na
nossa opinio, a melhor opo de tratamento a combinao de QT
concomitante com trastuzumabe, e no a estratgia sequencial. Os
22 Cncer de Mama
resultados dos seis estudos de trastuzumabe na adjuvncia esto

sumarizados na tabela abaixo.
Estudo Esquema SM (m) % RRRR ICC (G3/4)

NSABP-B31 e AC-TH (paclitaxel
35 52 4,1%
NCCTG 9831 3/3 sem ou sem)
QT seguido de
HERA 48 24 0,54%
H x 1 ano
36 1,9%
AC-TH (docetaxel
BCIRG 006 65
3/3 sem) TCH
25 0,37%
D100 +
FinHer H x 3 seguido de 60 35*# 0
FEC60 x 3
QT seguido de
PACS 004 48 14# 1,7%
H x 1 ano
Abreviaes: H, trastuzumabe; ICC, insuficincia cardaca congestiva;

m, meses; RRRR, reduo relativa do risco de recorrncia; sem, semanas;
SM, seguimento mediano.
*sobrevida livre de metstase distncia
#
no estatisticamente significativo
Em suma, a adio do trastuzumabe mostrou, em quatro de seis

estudos, o maior aumento de intervalo livre de doena j observado na
adjuvncia, o que representa um grande progresso no tratamento de
pacientes com HER-2 positivos. Ademais, enfatiza a importncia de verificar
o status do HER-2 antes de iniciar o tratamento adjuvante ou neoadjuvante.
Nos estudos randomizados que avaliaram o papel do trastuzumabe
na adjuvncia, a elegibilidade incluiu predominantemente pacientes
com tumores > 10 mm. Quanto ao prognstico de pacientes com HER-2
positivo e tumor < 10 mm (N0), a literatura escassa e todos os estudos
so retrospectivos [J Clin Oncol 26:5697, 2008; J Clin Oncol 27:5693, 2009
e J Clin Oncol 27:5700, 2009]. As duas maiores sries (MDACC e Istituto
Europeo di Oncologia em Milo) sugerem que o prognstico das pacientes
com tumores positivos para HER-2 seja pior que o de pacientes com
tumores negativos para esse receptor. A srie do MDACC avaliou em
detalhe o prognstico de 965 pacientes com tumores <10 mm que no
receberam QT ou trastuzumabe na adjuvncia, das quais 98 (10%) tinham
tumores positivos para HER-2 (3+ por imuno-histoqumica ou R >2 por
FISH) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. Com um seguimento mnimo de 5 anos,
observou-se uma pior sobrevida livre de recorrncia para pacientes com
tumor positivo para HER-2 quando comparado com HER-2 negativo

(77,1 versus 93,7% em 5 anos, p<0,0001). A sobrevida livre de doena a
distncia em 5 anos tambm foi pior para pacientes com tumor positivo
para HER-2 quando comparado com HER-2 negativo (86,4 versus 97,2%
em 5 anos, p<0,0001). Anlise multivariada ajustando para status do
receptor hormonal, idade ao diagnstico, tamanho e grau nuclear mostrou
que pacientes com tumor positivo para HER-2 tm um risco aumentado
de recidiva (HR=2,68, IC de 95%: 1,44-5; p=0,002) e recidiva distncia
(HR=5,3, IC de 95%: 2,23-12,62; p=0,0002) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. No
foi feita uma anlise estatstica comparando a sobrevida entre os tumores
T1a (43 pacientes) e T1b (55 pacientes). Na srie de Milo, 150 pacientes
com tumores positivos para HER-2, linfonodo negativo e T <1 cm foram
pareadas com pacientes tratadas na mesma poca e com a mesma idade. A
amplificao do HER-2 associou-se com um aumento no estatisticamente
significativo no risco de recidiva (HR=2,4, IC de 95%: 0,9-6,5; p=0,09) [J Clin
Oncol 27:5693, 2009]. Vale ressaltar que a adoo do tamanho de 1 cm
nos estudos clnicos tem aspecto pragmtico; entretanto, o tratamento
adjuvante deve basear-se no risco e na eficcia do tratamento adjuvante
de reduzir esse risco. luz desses importantes estudos retrospectivos que
mostram alta taxa de recorrncia em pacientes com tumores positivos
para HER-2 mesmo com T< 1 cm, temos considerado o uso de QT baseada
em trastuzumabe para essas pacientes.
Hormonioterapia
Consideraes gerais
Nas pacientes com RH positivos (estrgeno, progesterona ou

ambos), a hormonioterapia adjuvante o tratamento mais importante.
Por exemplo, de acordo com a metanlise atualizada aps seguimento
de 15 anos, o uso de tamoxifeno por 5 anos reduz o risco de recidiva
do cncer de mama em aproximadamente um tero (HR=0,690,03;
2p<0,00001) e o risco de morte por cncer de mama em um quarto
(HR=0,760,03; 2p<0,00001) [Lancet 365:1687, 2005]. Esses benefcios
provavelmente esto subestimados considerando-se que, em
aproximadamente 20% das pacientes includas nos estudos, o status
dos receptores hormonais era desconhecido. Restringindo-se a
anlise ao grupo de pacientes com RH positivo, h reduo no risco
de recidiva de 41% (HR=0,590,03) e no risco de morte por cncer de
mama de 34% (HR=0,660,04) [Lancet 365:1687, 2005]. Dois importantes
estudos recentes demonstram uma forte influncia do IMC na poca
do diagnstico do cncer de mama e o benefcio da hormonioterapia
com o inibidor da aromatase anastrozol. Para as pacientes pr-
menopausa, o estudo ABCSG-12 mostrou que no h interao entre
aquelas com sobrepeso ou obesas (IMC 25 kg/m) e o benefcio do
24 Cncer de Mama
tamoxifeno associado ablao ovariana na sobrevida livre de doena

(HR=0,94, IC de 95%: 0,60-1,64, p=0,765) ou na SG (HR=0,83, IC de
95%: 0,35-1,93, p=0,659) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Entretanto,
anlise multivariada de regresso de Cox mostrou uma forte influncia
negativa do sobrepeso ou da obesidade e benefcio do anastrozol na
sobrevida livre de doena (HR=1,53, IC de 95%: 1,01-2,31, p=0,047) e na
SG (HR=1,93, IC de 95%: 1,04-3,58, p=0,039) [J Clin Oncol 28:abstr 512,
2010]. Nas pacientes ps-menopausa, anlise retrospectiva dos dados
do estudo ATAC tambm mostra a associao entre reduo da eficcia
do anastrozol e a obesidade [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. Mulheres com
IMC alto (>35 kg/m) tiveram um maior ndice de recidiva no seguimento
mediano de 100 meses do que as mulheres com IMC baixo (<23 kg/m)
(HR=1,39, IC de 95%: 0,06-1,82, p=0,03). Essa associao negativa foi
maior ainda para recidiva distncia. Mulheres com IMC alto tiveram
46% mais recidivas distncia do que as mulheres com IMC baixo
(HR=1,46, IC de 95%: 1,07-1,61, p=0,01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010].
O efeito do anastrozol mais pronunciado nas mulheres com IMC
baixo. Para mulheres com IMC menor que 23 kg/m, o HR ajustado
comparando anastrozol com tamoxifeno para todas as recidivas
de 0,64 (IC de 95%: 0,45-0,91) e 0,59 para as recidivas distncia (IC
de 95%: 0,39-0,89), enquanto para as mulheres com IMC maior que 30
kg/m o HR foi de 0,84 (IC de 95%: 0,61-1,14) para todas as recidivas e
0,96 para as recidivas distncia (IC de 95%: 0,68-1,36). A eficcia do
tamoxifeno foi igual ao longo de todos os grupos de IMC. Ao contrrio,
o anastrozol foi significativamente menos eficaz nas mulheres com
IMC maior que 30 kg/m do que naquelas com IMC < 28 kg/m (p=0,01)
[J Clin Oncol 28:3411, 2010]. No est claro o motivo dessa diminuio
de eficcia; pode ser um fenmeno farmacolgico (insuficincia da
dose de 1 mg de anastrozol em bloquear a aromatase) ou algum
aspecto da biologia tumoral nas mulheres obesas. Estudos futuros
analisando essa interao e o uso do letrozol e exemestano poderiam
ser esclarecedores. Se houver indicao para QT, a hormonioterapia
deve ser administrada somente aps o trmino daquela. A separao
entre pacientes pr-menopausa e ps-menopausa tambm crtica na
escolha da hormonioterapia. Em mulheres que ficam amenorreicas aps
QT adjuvante, deve-se ter grande cuidado para realizar essa averiguao
(se esto de fato com nveis hormonais de mulheres ps-menopausa)
antes de prescrever um inibidor da aromatase. Recomendamos que
essa avaliao hormonal seja repetida periodicamente, p. ex., a cada
3 meses, pois as pacientes podero voltar a ter atividade ovariana,
correndo at mesmo o risco de engravidar (a despeito de no menstruar).
Ademais, em mulheres que estavam recebendo tamoxifeno e iro
mudar para um inibidor da aromatase, deve-se ter ateno especial.
Esse ponto bem ilustrado em srie com 45 mulheres com > de 40 anos,
em que 27% delas tiveram recuperao da funo ovariana quando o
tratamento foi mudado para inibidor da aromatase [J Clin Oncol 24:2444,

2006]. Os autores recomendam que mulheres com < de 40 anos no
recebam inibidor da aromatase isolado e, se houver interesse em
utiliz-lo, deve-se suprimir a funo ovariana. Em mulheres com > de
40 anos, deve-se monitorar a funo ovariana por pelo menos 6 meses
(sugerimos 1 ano). As pacientes devem ser orientadas para informar
o mdico caso no estejam mais presentes os sintomas tpicos da
menopausa, como calores ou secura vaginal. Os nveis de estradiol em
pacientes em tratamento com um inibidor da aromatase devem estar
< 10 pmol/L (para converter pg/mL em pmol/L, deve-se multiplicar por
3,67). Caso contrrio, deve-se suprimir a funo ovariana ou mudar para
tamoxifeno [J Clin Oncol 24:2444, 2006]. A medio do nvel de estradiol
deve ser feita em laboratrio de referncia. importante ressaltar que
essa medio em pacientes que estejam recebendo exemestano
problemtica porque os metablitos desse agente produzem reao
cruzada na mensurao do estradiol [Clin Cancer Res 3:1101, 1997]. Assim,
sugerimos evitar o uso de exemestano na converso de tamoxifeno
para inibidor da aromatase em pacientes relativamente jovens.
Pacientes pr-menopausa
Recomendao. Tamoxifeno, 20 mg VO, 1x/dia, por 5 anos.
Nota. Tradicionalmente, QT seguida de hormonioterapia com

tamoxifeno, por 5 anos, o tratamento adjuvante sistmico tido como
padro para as pacientes pr-menopausa, pois, segundo metanlise, a
adio de QT hormonioterapia com tamoxifeno em mulheres com
menos de 50 anos (um corolrio de pr-menopausa) reduz o risco
relativo de recidiva em 36% e o risco relativo de morte pelo cncer
de mama em 35%, em comparao com tamoxifeno isolado [Lancet
365:1687, 2005]. A adio de supresso ovariana com anlogo de
LHRH para aquelas tratadas com QT e tamoxifeno no reduz de forma
significativa a recidiva (15,9% de reduo, p=0,37) ou a morte aps
recidiva (32,6% de reduo, p=0,14), segundo a metanlise de 2007
[Lancet 369:1711, 2007]. Uma anlise de subgrupo que incluiu somente
pacientes com menos de 40 anos mostrou uma reduo de risco de
recidiva de 32%, mas no atingiu significncia estatstica (p=0,12).
Entretanto, somente 203 pacientes foram includas nesse subgrupo,
o que diminui muito o poder estatstico [Lancet 369:1711, 2007]. O
estudo ABC Ovarian Ablation or Suppression, com 2.144 pacientes
pr-menopausa, tambm demonstrou que no houve aumento de
sobrevida livre de doena naquelas em estdios I a III aps adio de
ablao ovariana ao tamoxifeno versus tamoxifeno isolado (com ou
sem QT adjuvante) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. Quando se enriqueceu
26 Cncer de Mama
a anlise com somente pacientes com RE+ (39% da populao), a adio

de ablao ou supresso ovariana ao tamoxifeno tambm no foi
significativa (HR=0,84, IC de 95%: 0,59-1,2). Da mesma forma, quando se
restringiu a anlise ao subgrupo de 457 pacientes com idade < 40 anos,
a adio de supresso ovariana aps QT e tamoxifeno no aumentou
a SG (HR=0,92, IC de 95%: 0,64-1,31) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. A
anlise do subgrupo de pacientes suecas do estudo ZIPP randomizando
pacientes pr-menopausa entre controle (ausncia de tratamento
hormonal adjuvante), tamoxifeno, gosserrelina ou a combinao de
tamoxifeno com gosserrelina e seguidas por 12,3 anos permite avaliar
o papel da adio de gosserrelina quando as pacientes so tratadas com
tamoxifeno [Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S1-5, 2010]. A gosserrelina
isolada reduz o risco de recidiva em 32% (HR=0,68, IC de 95%: 0,53-0,89,
p=0,005); entretanto, para as pacientes tratadas com tamoxifeno
adjuvante, a adio de gosserrelina no trouxe benefcio na reduo
da recidiva (HR=1,05, IC de 95%: 0,80-1,38, p=0,72). Embora este no
seja o estudo ideal pela curta durao da hormonioterapia (2 anos
em todos os braos), mais uma prova conceitual de que a adio de
supresso ovariana fora de um estudo clnico no deve ser oferecida
s pacientes na prtica diria. O papel do cido zoledrnico como
agente antineoplsico , no momento, altamente controverso. O estudo
austraco ABCSG-12 avaliou especificamente o papel dessa droga na
adjuvncia e em pacientes pr-menopausa [N Engl J Med 360:679, 2009].
Esse estudo utilizou um desenho fatorial 2 x 2 e avaliou duas perguntas:
1) se o anastrozol em adio supresso ovariana com gosserrelina
superior ao tamoxifeno mais gosserrelina, ambos administrados
por 3 anos; e 2) se o cido zoledrnico (4 mg EV, de 6/6 meses, por
3 anos) tem a capacidade de reduzir a recidiva do cncer de mama.
A QT adjuvante no foi administrada para as pacientes. Atualizao
desse estudo aps seguimento mediano de 62 meses mostrou que
o anastrozol no foi superior ao tamoxifeno (HR=1,053, IC de 95%:
0,787-1,408; p=0,7271). Por outro lado, a adio do cido zoledrnico
reduziu o risco relativo de recorrncia em 34% (HR=0,669, IC de
95%: 0,499-0,897; p=0,0072). A droga reduziu os eventos de recidiva
locorregional, metstases distncia (sseas e no sseas) e cncer na
mama contralateral. No seguimento mediano de 62 meses, no houve
aumento de toxicidade renal ou osteonecrose de mandbula associada
com essa dosagem de cido zoledrnico. Esses resultados so de
difcil contextualizao na prtica clnica pelos seguintes motivos: 1)
QT para pacientes pr-menopausa o habitual, principalmente para
as que possuem linfonodos positivos (30% no ABCSG-12) e grau 3
(20% no estudo em questo); 2) supresso ovariana com gosserrelina
associada a tamoxifeno como tratamento isolado assim como durao
da hormonioterapia por apenas 3 anos tambm no so o padro;
3) seguimento mediano de 62 meses insuficiente na adjuvncia
hormonal para concluses definitivas; e 4) o nmero de eventos em

todo o estudo foi muito pequeno (186 para anlise de sobrevida livre
de doena e somente 73 bitos). Entretanto, a sobrevida livre de doena
(94% em 5 anos) e a SG (98,2% em 5 anos) so impressionantes, e
pouco provvel que o acrscimo de QT pudesse ter impacto muito
grande nessa situao. Por agora, no h evidncias de que a supresso
ovariana associada ao inibidor da aromatase deva ser recomendada. O
estudo AZURE randomizou 3.360 pacientes para cido zoledrnico ou
seguimento (grupo controle) durante o tratamento adjuvante sistmico
(no caso de hormonioterapia) ou aps o trmino da QT neoadjuvante
ou adjuvante [Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S4-5, 2010]. Aps um
seguimento mediano de 59,3 meses no houve diferena na sobrevida
livre de recidiva (HR=0,98, IC de 95%: 0,85-1,13, p=0,79) ou na sobrevida
livre de doena invasiva (HR=0,98, IC de 95%: 0,85-1,12, p=0,73) com
a adio do cido zoledrnico. Uma anlise exploratria avaliando
somente pacientes com baixos nveis de estradiol (ps-menopausa),
semelhantes s do ABCSG-12, demonstrou uma reduo de risco de
recorrncia estatisticamente significativa (HR=0,76, IC de 95%: 0,60-0,98).
Os dados do estudo ZO-FAST em mulheres ps-menopausa (isto , com
baixo nvel de estradiol) mostrou que o cido zoledrnico iniciado
conjuntamente com um inibidor da aromatase na adjuvncia, alm
de preservar a massa ssea, reduziu o risco relativo de recorrncia em
41% [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Estudos futuros devem especificamente
avaliar o impacto do cido zoledrnico em pacientes com baixo
nvel de estradiol. No obstante, at que este ponto seja mais bem
clarificado, no recomendamos o uso de cido zoledrnico como
terapia antineoplsica, embora continuemos a favorecer seu uso
na preveno de perda de massa ssea em pacientes tratadas com
inibidores da aromatase na adjuvncia.
Dica. Embora o uso de antidepressivos serotoninrgicos associados

ao uso de tamoxifeno possa ajudar no controle das ondas de calor, vrios
antidepressivos dessa classe podem reduzir a eficcia do tamoxifeno.
Essa diminuio ocorre porque a enzima CYP2D6, responsvel pela
converso do tamoxifeno em endoxifeno, pode ser inibida pelos
serotoninrgicos. Por exemplo, em um estudo, a paroxetina resultou
em diminuio de at 64% do nvel srico de endoxifeno, o metablito
ativo do tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 95:1758, 2003]. importante
ressaltar que aproximadamente 25% das drogas prescritas so
metabolizadas pela CYP2D6 [Pharmacogenomics J 5:6, 2005]. A relao
entre o polimorfismo da enzima CYP2D6, seu grau de atividade de
metabolizao do tamoxifeno e o prognstico do cncer de mama
apresenta resultados inconsistentes na literatura. At recentemente, a
maioria destes estudos no avaliavam de forma sistemtica os diversos
alelos, os grupos de pacientes no eram sistematicamente seguidos
28 Cncer de Mama
e controlados, alm do pequeno nmero de pacientes genotipados.

A avaliao dessa enzima em um subgrupo de pacientes do estudo
ATAC com seguimento de 10 anos e nas pacientes do estudo BIG 1-98
demonstra ausncia de relao entre os alelos nulos ou dos alelos com
atividade diminuda e o prognstico do cncer de mama. No estudo
ATAC, um subgrupo de 588 pacientes (18,8% do total das mulheres
tratadas com tamoxifeno) foi analisado e dividido em 5 subgrupos
de acordo com o tipo de metabolismo. O grupo de metabolizadores
extensos (ME) foi comparado com o grupo de metabolizadores pobres
(MP) e trs grupos de metabolizadores intermedirios (MI). No houve
nenhuma diferena significativa entre esses grupos (p=0,107). A
comparao entre os dois extremos (ME e MP) no mostrou diferena
(p=0,873). Restringindo-se a anlise ao alelo *4 (o alelo nulo mais
frequente), quando o grupo homozigoto (*4/*4) foi comparado com
o grupo homozigoto selvagem (*1/*1) tambm no houve diferena
significativa na recidiva (p=0,972). A anlise de um grupo maior de
pacientes no estudo BIG 1-98 tambm no mostrou nenhuma relao
entre os alelos da CYP2D6 e o intervalo livre de cncer de mama. Um
subgrupo de 1.029 pacientes tratadas exclusivamente com tamoxifeno
(sem QT adjuvante) foi analisado em 3 fentipos: MP, MI e ME. No
houve diferena entre esses 3 grupos (p=0,32 na anlise no ajustada
e p=0,35 na anlise ajustada para diferentes fatores de prognstico)
em relao sobrevida livre de cncer de mama. Tambm no houve
diferena restringindo-se a anlise aos subgrupos homozigoto (*4/*4)
e homozigoto selvagem (*1/*1) (p=0,34). O estudo BIG 1-98 tambm
analisou se h alguma correlao entre o incio de ondas de calor durante
o uso de tamoxifeno e o metabolismo segundo os grupos ME, MI e MP,
e no houve nenhuma diferena estatisticamente significativa (p=0,3).
Uma especulao frequente a possibilidade de que as pacientes com
ME para tamoxifeno poderiam ter um prognstico igual ou melhor
que as pacientes tratadas com inibidor da aromatase. O letrozol no
estudo BIG 1-98 foi superior ao grupo de pacientes ME tratadas com
tamoxifeno (HR=0,67, IC de 95%: 0,51-0,89 favorecendo o letrozol).
A genotipagem da CYP2D6 no est indicada para as pacientes que
sero tratadas com tamoxifeno. Ondas de calor aps uso dessa droga
no devem ser usadas como parmetro de sua eficcia. Em relao ao
uso concomitante de drogas inibidoras da CYP2D6 e tamoxifeno, um
importante estudo retrospectivo mostrou que pacientes tratadas com
tamoxifeno na adjuvncia e que recebem, concomitantemente, drogas
inibidoras da CYP2D6, tiveram maior risco de recorrncia do cncer
de mama [Breast Cancer Res Treat 101:113, 2007]. Uma lista parcial das
drogas e de seus respectivos graus de inibio da CYP2D6 est descrita
a seguir [modificado de J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Inibidores fracos ou
no inibidores provavelmente podem ser administrados com segurana
em pacientes recebendo tamoxifeno.
Paroxetina, fluoxetina, bupropiona, duloxetina,

Inibidores fortes
quinidina, ticlopidina, terbinafina e cinacalcet
Sertralina*, citalopram*, antidepressivos tricclicos,
clorpromazina, flufenazina, haloperidol, amiodarona,
Inibidores moderados verapamil, anlodipino, felodipino, nifedipino, ritonavir,
halofantrina, cloroquina, prometazina, hidroxizina,
celecoxibe, clemastina e cimetidina
Inibidores fracos ou Venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina,
no inibidores mirtazapina e escitalopram
*A sertralina e o citalopram so considerados inibidores fracos por

alguns autores, mas preferimos inclu-las como inibidores moderados
conforme reviso recente da Mayo Clinic [J Clin Oncol 28:1677, 2010].
Nessa reviso, os autores colocam diversas alternativas s vrias classes
de drogas que inibem a CYP2D6.
Hoje est disponvel no mercado um teste que determina o gentipo

da CYP2D6 (AmpliChip CYP450). Entretanto, no recomendamos o seu
uso rotineiro at que dados prospectivos estejam disponveis.
Pacientes ps-menopausa
Recomendao. As seguintes opes so apropriadas: um

inibidor (ou inativador) da aromatase (anastrozol, 1 mg VO/dia,
ou letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou exemestano, 25 mg VO/dia) por
5 anos, OU um inibidor (ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos
seguido de tamoxifeno por 2 a 3 anos at completar 5 anos, OU
tamoxifeno, 20 mg VO/dia, por 2 a 3 anos, seguido de inibidor
(ou inativador) da aromatase por 2 a 3 anos at completar 5 anos.
Embora a deciso de qual esquema escolher ser influenciada
principalmente pelo risco de eventos tromboemblicos,
massa ssea da paciente pr-tratamento e at mesmo custo do
tratamento, em pacientes de risco alto, temos favorecido iniciar
com um inibidor da aromatase. Para aquelas que j receberam
tamoxifeno por 5 anos, recomendamos 5 anos adicionais de um
inibidor da aromatase (o maior benefcio dessa estratgia ocorre
entre as pacientes de maior risco de recorrncia).
Nota. Os dados da metanlise dos inibidores da

aromatase IA (Aromatase Inhibitors Overview Group, AIOG) para pacientes
ps-menopausa com RE positivo mostram superioridade do IA sobre
tamoxifeno na comparao direta [J Clin Oncol 28:509, 2010]. Com o IA
30 Cncer de Mama
h uma reduo relativa de 23% no risco de recidiva (2p<0,00001), com

um ganho absoluto de 3,9% em 8 anos. Essa reduo maior na recidiva
contralateral isolada (41%, 2p=0,0009) do que na recidiva distncia
como primeiro evento (16%, 2p=0,009) ou qualquer recidiva distncia
(18%, 2p=0,002). No houve diferena significativa na mortalidade por
cncer de mama (2p=0,1), morte sem recidiva (2p=0,9) ou qualquer
tipo de morte (2p=0,3). A atualizao dos grupos de monoterapia
(tamoxifeno versus letrozol) do estudo BIG 1-98, agora com seguimento
mediano de 71 meses, mostrou aumento favorecendo o letrozol na
sobrevida livre de doena (HR=0,88, IC de 95%: 0,78-0,99; p=0,03 na
anlise de inteno do tratamento) e no tempo para recidiva distncia
(HR=0,85, IC de 95%: 0,72-1; p=0,05), mas sem aumento estatisticamente
significativo na SG (HR=0,87, IC de 95%: 0,75-1,02; p=0,08) [N Engl J
Med 361:766, 2009]. Entretanto, aps publicao dos resultados em
2005, que mostraram superioridade da monoterapia com letrozol
sobre o tamoxifeno, 619 pacientes (25,2%) do grupo do tamoxifeno
foram seletivamente tratadas com letrozol, a maioria entre os anos
3 e 5 e por um tempo mediano de 18 meses. A anlise estatstica foi
ento feita pelo grupo alocado inicialmente (anlise por inteno do
tratamento) e pelo recenseamento na ocasio da mudana para letrozol.
Essa anlise mostrou resultados muito semelhantes aos da anlise por
inteno de tratamento, embora, de acordo com o convencional nessa
situao, no haja testes de significncia estatstica. O AIOG tambm
analisou os resultados de 5 anos de monoterapia com tamoxifeno
versus tratamento sequencial de 2 a 3 anos com tamoxifeno, seguido
de IA at completar 5 anos [J Clin Oncol 28:509, 2010]. A estratgia de
troca pelo IA foi superior, com reduo absoluta na recidiva de 3,1% em
3 anos e 3,5% em 6 anos (2p<0,00001). Houve reduo relativa de risco
de 40% (2p=0,002) na recidiva local isolada, 35% na recidiva isolada
em mama contralateral (2p=0,03), 24% na recidiva distncia como
primeiro evento (2p=0,001) e 23% em qualquer recidiva distncia
(2p=0,0009). A reduo global para qualquer evento de recidiva foi de
29% (2p<0,00001). A troca por IA proporcionou reduo absoluta de
0,7% na mortalidade por cncer de mama, em 3 anos, e de 1,6% em
6 anos (2p=0,02). H um vis de seleo na maioria dos estudos de troca
por IA includos na metanlise considerando-se que a randomizao
ocorreu 2 a 3 anos aps o incio do estudo, excluindo-se, portanto, as
pacientes que haviam sofrido recidiva nesse perodo. A comparao
direta entre monoterapia com IA versus tratamento sequencial de
tamoxifeno seguido de IA ou IA seguido de tamoxifeno no evidenciou
diferena entre essas duas estratgias na sobrevida livre de doena
ou na SG nos 2 estudos (BIG 1-98 e TEAM), que randomizaram as
pacientes no incio da hormonioterapia [N Engl J Med 361:766, 2009 e
Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. No estudo BIG 1-98, entretanto,
a comparao de letrozol versus tamoxifenoletrozol evidenciou um
aumento no significativo em favor da monoterapia com letrozol para
a SG (HR=1,13, IC de 95%: 0,83-1,53) e no tempo at a metstase

distncia (HR=1,22, IC de 95%: 0,88-1,69) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A
comparao de monoterapia com letrozol versus tratamento sequencial
com letrozoltamoxifeno tambm no mostrou nenhuma diferena na
sobrevida livre de doena, na SG ou no tempo at a recidiva distncia.
O estudo TEAM, que comparou 5 anos de exemestano com 2 a 3 anos de
tamoxifeno seguido de exemestano, no mostrou nenhuma diferena
na sobrevida livre de doena (HR=0,97, IC de 95%: 0,88-1,08; p=0,604),
no tempo at recidiva (HR=0,94, IC de 95%: 0,83-1,06; p=0,293) ou na SG
(HR=1,00, IC de 95%: 0,89-1,14; p=0,999) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr
11, 2009]. Anlise mais detalhada do estudo BIG 1-98 mostra que, nos
primeiros 2 anos, h maior recidiva no grupo de pacientes que iniciaram
com tamoxifeno em comparao com letrozol (2,5% de recidiva com
letrozol e 4,1% com tamoxifeno; 0,9% de recidiva com letrozol e
1,3% com tamoxifeno para as pacientes com linfonodos negativos
e 4,7% com letrozol versus 7,9% com tamoxifeno para aquelas com
linfonodo positivo) [N Engl J Med 361:766, 2009]. A monoterapia com
IA superior monoterapia com tamoxifeno independentemente do
status do RP [J Clin Oncol 28:509, 2010; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 81,
2009] e da amplificao/superexpresso do HER-2 [J Clin Oncol 26:1059,
2008; Lancet Oncol 9:23, 2008]; portanto, esses resultados no devem ser
usados a fim de selecionar pacientes para tratamento preferencial com
IA. Os perfis de efeitos colaterais do tamoxifeno e dos IA so distintos. As
pacientes tratadas com IA tm maior incidncia de fratura ssea (devido
perda da massa ssea), artralgia/sintomas musculoesquelticos e
menor incidncia de ondas de calor, trombose, sangramento vaginal e
cncer de endomtrio [J Clin Oncol 25:486, 2007; Lancet 359:2131, 2002].
O estudo MA17, conduzido pelo National Cancer Institute of Canada
(NCIC), randomizou 5.187 mulheres que haviam recebido tamoxifeno
por 5 anos para tratamento com placebo ou letrozol por mais 5 anos.
Com seguimento mediano de 30 meses, as pacientes que receberam
letrozol tiveram reduo significativa do risco de recorrncia de 42%
(p<0,001) e de recorrncia distncia de 40% (p<0,001), mas ainda no
significativa do risco de morte (reduo de 18%, p=0,3) [N Engl J Med
349:1793, 2003, atualizado em J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Numa
atualizao desse estudo [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 13, 2009] a
continuidade do tratamento com letrozol resultou ser mais benfica
em termos de sobrevida livre de doena nas pacientes que estavam
na pr-menopausa no momento do diagnstico primrio. Estudo de
menor porte, conduzido pelo Austrian Breast and Colorectal Cancer Study
Group (ABCSG-6a), com 856 pacientes, mostrou resultados semelhantes
ao do NCIC com uso de anastrozol aps 5 anos de tamoxifeno, com
reduo do risco de recidiva de 38% (p=0,031), mas sem aumento
de SG [J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007]. O exemestano tambm foi
analisado na adjuvncia prolongada conforme o estudo conduzido
pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, o NSABP B-33
32 Cncer de Mama
[J Clin Oncol 26:1965, 2008]. Apesar do fechamento prematuro do estudo

e do crossover para exemestano, houve uma tendncia para maior
sobrevida livre de doena (91 versus 89% em 4 anos, HR=0,68; p=0,07) e
aumento estatisticamente significativo para a sobrevida livre de recidiva
(96 versus 94% em 4 anos, HR=0,44; p=0,004) [J Clin Oncol 26:1965, 2008].
Um estudo de fase II randomizado (MA.27) que comparou 5 anos de
anastrozol versus exemestano mostrou eficcia semelhante, embora
o brao do exemestano tenha demonstrado menor perda ssea
[Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-1, 2010].
Dica. No estudo ATAC, monitorizao de rotina da densidade ssea

mostrou que pacientes com massa ssea de base normal no desenvolvem
osteoporose, embora possam desenvolver osteopenia; mesmo pacientes
com osteopenia de base tm pequeno risco de desenvolver osteoporose
[J Clin Oncol 26:1051, 2008]. A maior taxa de perda de massa ssea ocorre
nos 2 primeiros anos de uso de inibidor da aromatase [J Clin Oncol 26:1051,
2008]. Recomendamos a estratgia do fluxograma a seguir para manejo,
preveno e tratamento da perda da massa ssea. A recomendao
do uso precoce de zoledronato em pacientes recebendo inibidor
da aromatase baseia-se nos dados preliminares dos estudos Z-FAST
(conduzido nos EUA) [J Clin Oncol 25:829, 2007] e ZO-FAST (conduzido
fora dos EUA) [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Outros bifosfonados, como
ibandronato [Clin Cancer Res 14:6336, 2008] e risedronato [J Clin Oncol
27:1047, 2009], tambm mostraram reduo da perda ssea em pacientes
tratadas com IA. H uma srie de estudos clnicos relacionando o nvel
srico de vitamina D com o cncer de mama. Estudo canadense com
seguimento mediano de 11,6 anos mostrou que a deficincia de vitamina
D no momento do diagnstico se associou com aumento no risco de
recidiva distncia (HR=1,94; IC de 95%: 1,16-3,25) e de morte (HR=1,71;
IC de 95%: 1,02-2,86). Essa associao permaneceu estatisticamente
significativa mesmo aps a correo para os fatores relacionados ao
tumor e tratamento [J Clin Oncol 27:3757, 2009]. Esses dados, entretanto,
no significam que a manuteno de nveis adequados de vitamina D
aps o tratamento curativo possa ter necessariamente impacto favorvel
no prognstico das pacientes. Um estudo recente analisou a deficincia
de vitamina D em pacientes com cncer de mama antes do incio da
hormonioterapia adjuvante com letrozol e o efeito da suplementao nas
pacientes com deficincia e insuficincia [Breast Cancer Res Treat 119:111,
2010]. A suplementao nas pacientes com deficincia ou insuficincia
aps 16 semanas mostrou uma menor morbidade das dores articulares
quando os nveis sricos de 25OHD foram superiores a 66 ng/mL (52 versus
19%, p=0,026). Devido alta prevalncia de deficincia/insuficincia
de vitamina D em pacientes com cncer de mama, recomendamos
checar o nvel srico de (25OH) vitamina D antes de iniciar qualquer
tratamento para osteopenia ou osteoporose [J Clin Oncol 27:2151, 2009,
Breast Cancer Res Treat 119:111, 2010]. As seguintes recomendaes sobre

o uso de vitamina D baseiam-se no guideline da Osteoporosis Canada
[CMAJ 182:1864, 2010 e CMAJ 182:E610, 2010] e da The North American
Menopause Society [Menopause 17:25, 2010] de acordo com o nvel
srico: nvel srico adequado (>75 nmol/L [>30 ng/mL]): 800-1.000 UI/dia
(20-25 cg)/dia; insuficincia (entre 25-75 nmol/L [10-30 ng/mL]) ou
deficincia (<25 nmol/L [<10 ng/mL]): como uma regra geral, o nvel
srico de 25(OH) vitamina D elevar em aproximadamente 1 ng/mL para
cada 100 UI/dia de vitamina D3 adicional [J Clin Endocrinol Metab 93:677,
2008; Am J Clin Nutr 80:1706S, 2004]. Por exemplo, uma paciente com nvel
srico de 20 ng/mL necessitar de pelo menos 1.200 UI/dia adicional de
vitamina D3 para atingir um nvel srico de 32 ng/mL. A meia vida srica
da 25(OH) vitamina D no corpo de 15 a 20 dias [Am J Clin Nutr 88:582S,
2008]. Com suplementao, o tempo necessrio para atingir novo estado
de equilbrio est entre 3 a 4 meses [Am J Clin Nutr 77:204, 2003]. Sendo
assim, nova mensurao da 25(OH) vitamina D no deve ser feita antes
de 3 meses aps incio da suplementao.
Paciente iniciando
tratamento com IA
Quaisquer fatores de risco:

T score -2,0 T score < -1,5; idade > 65 anos; T score < -2,0
Sem fatores de risco baixo IMC (< 20 kg/m); histria
familiar de fratura de quadril;
histria pessoal de fratura aps
50 anos; tabagismo; uso de
corticoide oral por > 6 meses.
cido zoledrnico cido zoledrnico

Suplementao
(4 mg de 6/6 meses) (4 mg de 6/6 meses)
Clcio e Vitamina D
Clcio e Vitamina D Clcio e Vitamina D
Monitorar riscos
Densitometria anual Densitometria anual
Densitometria anual*
Estratgia de manejo recomendada para pacientes em tratamento

com inibidores da aromatase.
*Diminuio de 5% na densidade mineral ssea (DMO) indica incio
de cido zoledrnico (4 mg de 6/6 meses); IMC= ndice de massa corprea
[Ann Oncol 19:1407, 2008].
34 Cncer de Mama
TIPOS HISTOLGICOS ESPECIAIS
Recomendao. Consideramos como histologias favorveis

os tipos mucinoso (ou coloide), tubular, cribiforme, adenoide
cstico e papilfero. s pacientes com esses tipos histolgicos,
recomendamos hormonioterapia adjuvante de acordo com
o status dos receptores. A princpio, no recomendamos QT
adjuvante para esses subtipos histolgicos se tumor for RH
positivo. Favorecemos QT adjuvante para o medular tpico,
embora controverso. O medular atpico deve ser tratado como
carcinoma ductal.
Nota. Embora raros, alguns tipos histolgicos merecem considerao

devido diferena no prognstico e, consequentemente, no manejo
clnico. Os carcinomas mucinoso (coloide), tubular, cribiforme, adenoide
cstico e papilfero tm um prognstico melhor quando comparados
ao carcinoma ductal invasivo, desde que os critrios histolgicos
aplicados ao diagnstico sejam rgidos e o tamanho inferior a 3 cm
[Histopathology 20:479, 1992]. Carcinomas ductais invasivos com reas
de padro histolgico especial, embora de prognstico melhor do
que as formas sem especificao, no devem ser classificados como
especiais, mas de tipo misto [Histopathology 20:479, 1992]. Tumores
de tipo especial com at 3 cm tm risco baixo de recidiva e de bito
e menor chance de comprometimento linfonodal [Histopathology
20:479, 1992; Histopathology 7:525, 1983; Hum Pathol 21:333, 1990;
Cancer 71:2507, 1993; J Clin Oncol 11:2090, 1993; J Clin Epidemiol 50:283,
1997; Histopathology 27:219, 1995; Cancer 94:2119, 2002]. O carcinoma
medular tpico, sobretudo com dimenses de at 3 cm, tem prognstico
intermedirio entre ductais sem especificao e os tipos especiais
[Histopathology 20:479, 1992]. O National Comprehensive Cancer
Network (NCCN), arbitrariamente, recomenda considerar QT adjuvante
nas histologias favorveis se T > 3 cm ou linfonodo positivo, mas essa
opinio no compartilhada por vrios especialistas. Ademais, o NCCN
no considera o carcinoma medular tpico como histologia favorvel
e recomenda tratamento como se fosse carcinoma ductal. Formas de
carcinoma de tipo medular sem todas as caractersticas histolgicas
que o definem foram previamente chamadas de carcinoma medular
atpico e no refletem melhor prognstico do que as formas ductais
e lobulares. A ocorrncia de carcinomas medulares tpicos, bem como
medular atpico e carcinomas ductais de alto grau sem expresso de
receptores hormonais e HER-2 (triplo negativo), em mulheres jovens,
deve alertar para a possibilidade de mutao no BRCA1, principalmente
se houver histria familiar positiva [J Natl Cancer Inst 90:1138, 1998;
Cancer 40:1365, 1977; Hum Pathol 19:1340, 1988]. O componente
neuroendcrino em neoplasias mamrias no interfere no prognstico

[Histopathology 40:215, 2002].
Dica. Esses tipos histolgicos devem sempre ser confirmados por

patologistas de referncia na rea de cncer de mama, principalmente
quando houver necessidade de distinguir carcinoma medular do
medular atpico.
(Os autores agradecem patologista Dra. Filomena Carvalho pela

valiosa colaborao no tpico Tipos histolgicos especiais).
2.
Mama. Doena Localmente Avanada

Carlos H. Barrios, Antonio C. Buzaid, Ricardo Marques e Ingrid A. Mayer
C50
ESTADIAMENTO AJCC
Ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax,

abdome e pelve, cintilografia ssea, desidrogenase lctica
(DHL), fosfatase alcalina (FA) e, se disponvel, incluir tomografia
computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC). Estudos
adicionais devem ser orientados de acordo com os sintomas
que a paciente possa apresentar.
Nota. Pacientes com >10 linfonodos comprometidos devem

ser estadiadas com pelo menos TC de trax, abdome e pelve e
cintilografia ssea, pois doena metasttica detectada por esses
mtodos de imagem em aproximadamente 23% dos casos [J Clin
Oncol 14:66, 1996]. Estudo que avaliou 1.076 pacientes assintomticas
com de cncer de mama opervel avaliou o papel da radiografia de
trax, da ultrassonografia (US) de abdome e da cintilografia ssea no
estadiamento pr-operatrio. Uma anlise multivariada demonstrou
correlao entre a presena de metstases distncia, o nmero de
linfonodos positivos (>3, p=0,065; >10, p=0,002) e o tamanho do tumor
(>5 cm, p=0,08). Os autores concluram que a relao custo-benefcio
no justifica tais exames no estadiamento de pacientes com tumores
5 cm e trs linfonodos [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas
as pacientes devem ter, antes do incio do tratamento, determinao
de receptores hormonais (estrgeno RE e progesterona RP) e HER-2
por imuno-histoqumica, ou, se disponvel, por hibridizao in situ
por fluorescncia (FISH) (obrigatrio se HER-2 2+). A bipsia pr-QT
neoadjuvante deve ser adequada para essas determinaes, que so
essenciais para a definio do tratamento. O valor do exame por PET-TC
em detectar metstases distncia em pacientes estadiadas com TC e
cintilografia ssea varia de 8 a 13% [J Clin Oncol 22:1253, 2004; J Clin Oncol
26:4746, 2008]. J em pacientes com cncer de mama inflamatrio, esse
exame revelou presena de metstases distncia em aproximadamente
um tero dos casos [J Nucl Med 50:231, 2009; Cancer 115:5038, 2009]. Nas
Mama. Doena Localmente Avanada 37
pacientes com axila clinicamente negativa, a pesquisa do linfonodo

sentinela (LS) pode ser considerada. As pacientes portadoras de LS
negativo antes do incio da QT neoadjuvante podem ser poupadas de
uma disseco linfonodal axilar [J Clin Oncol 27:abstr e11604, 2009]. Nas
pacientes com axila clinicamente suspeita, recomendada a avaliao
patolgica (puno aspirativa por agulha fina ou core bipsia orientada
por US) dos linfonodos axilares. Se a axila estiver comprometida, a
paciente dever ser submetida a uma disseco axilar no momento da
cirurgia definitiva. Em casos com axila clinicamente negativa, a avaliao
do LS aps a realizao da QT neoadjuvante parece ser to til e confivel
quanto o procedimento realizado em pacientes no submetidas QT
neoadjuvante no que diz respeito a sua taxa de deteco, incidncia de
falso-negativo e acurcia [J Clin Oncol 27:726, 2009].
TRATAMENTO
Consideraes gerais
O tratamento com QT neoadjuvante tem sido associado a um

aumento na taxa de cirurgias conservadoras. Alm desse importante
resultado, o estudo B18, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP), que comparou o valor da QT neoadjuvante com o da
adjuvante usando o esquema AC, demonstrou que a sobrevida das
pacientes a mesma se a QT for administrada antes ou depois da cirurgia
[J Clin Oncol 26:778, 2008]. Duas metanlises recentes comparando
adjuvncia versus neoadjuvncia confirmam esses achados [J Natl Cancer
Inst 97:188, 2005; Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007]. Ao mesmo
tempo, vrios estudos demonstram que a obteno de uma resposta
patolgica completa (RCp) aps QT neoadjuvante se correlaciona com
uma melhor sobrevida. Naquelas com RCp, frequentemente relatada
uma sobrevida livre de doena em torno de 80%, com seguimento
de at 8 anos [J Clin Oncol 17:460, 1999; J Clin Oncol 26:778, 2008]. Na
maioria dos estudos, a taxa de RCp situa-se entre 5 e 40%. A aplicao
dos critrios de estadiamento TNM do American Joint Committee on
Cancer ao tumor residual aps a QT neoadjuvante permite prever com
relativa acurcia as probabilidades de sobrevida livre de doena e
sobrevida global (SG) das pacientes submetidas QT pr-operatria
[J Natl Cancer Inst 97:1137, 2005; J Clin Oncol 25:4414, 2007]. Deve-se
salientar que a definio de RCp implica a ausncia de carcinoma invasivo
na mama e nos linfonodos axilares. A presena de componente residual
in situ no constitui fator prognstico adverso nas pacientes em que
se verifica completo desaparecimento do componente invasivo [J Clin
Oncol 25:2650, 2007]. O tipo histolgico tambm exerce influncia na
resposta QT. Pacientes portadoras de carcinoma lobular clssico,
tipicamente RE positivo, HER-2 negativo e de baixo grau, apresentam
38 Cncer de Mama
ndice de RCp significativamente inferior ao das pacientes portadoras

de carcinoma ductal invasivo [Lancet Oncology 8:55, 2007; J Clin Oncol
28:3552, 2010]. A despeito de exibirem menor taxa de RCp, essas
pacientes apresentam sobrevida livre de doena e SG significativamente
mais longas que as portadoras de carcinoma ductal invasivo tratadas
com o mesmo esquema de QT neoadjuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005;
Ann Oncol 17:1228, 2006]. Quando comparadas a tumores com expresso
de receptores hormonais, as neoplasias triplo negativas apresentam
uma maior taxa de RCp (22 versus 11%, p=0,034), mas tambm maior
chance de recidiva, razo pela qual tm sobrevida livre de doena e SG
inferiores quelas alcanadas pelas demais pacientes. Apesar disso, o
prognstico das triplo negativas que alcanam RCp superponvel ao das
demais, ilustrando, tambm nesse contexto, a importncia prognstica
da RCp [J Clin Oncol 26:1275, 2008]. Em tumores inoperveis depois
da QT neoadjuvante, apesar de no haver diferena significativa em
termos de SG entre a utilizao da cirurgia isoladamente e o emprego
da radioterapia (RT), as taxas de controle local parecem ser superiores
quando ambas, cirurgia e RT, so includas na terapia multimodal [Cancer
Res 47:3889, 1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother
Oncol 25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. Estudo retrospectivo
do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que, at no cncer
inflamatrio, a adio da cirurgia ps-QT de induo aumenta a sobrevida
em 5 anos das pacientes com boa resposta QT (62 versus 43%, p=0,018)
[Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. Alm disso, o seguimento por 20 anos dessa
mesma instituio, realizado com 178 pacientes portadoras de cncer
inflamatrio, demonstrou sobrevida livre de doena de 28% em 15 anos
para as pacientes tratadas com terapia combinada multimodal (QT
neoadjuvante, cirurgia, QT adjuvante e RT); as que foram tratadas com
uma nica modalidade tiveram sobrevida livre de doena menor que 5%
[Cancer Chemother Pharmacol 40:321, 1997]. Esses dados sugerem que
a incluso da cirurgia na terapia multimodal para o cncer inflamatrio
seja benfica. luz dos dados da quimioterapia (QT) adjuvante com
trastuzumabe, o tratamento neoadjuvante de pacientes com cncer de
mama localmente avanado deve ser dividido de acordo com o status
do HER-2 (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante).
Tumores HER-2 positivos
Pacientes relativamente jovens e com bom ndice de desempenho
Recomendao. QT neoadjuvante com TCH ou AC-TH (ver

captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante). Aps cirurgia, iniciar RT
conjuntamente com trastuzumabe, 8 mg/kg (dose de ataque),
seguido de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por um total de
40 semanas. Caso o tumor expresse receptores hormonais,

iniciar hormonioterapia adjuvante logo ao findar a QT e,
concomitantemente, iniciar trastuzumabe como agente nico,
conforme descrito no captulo 1. Em pacientes que permanecem
inoperveis aps QT, considerar tratamento com QT e RT, como
descrito em Tumores HER-2 negativos, a seguir.
Nota. A importncia do uso do trastuzumabe neoadjuvante baseia-se

no somente nos resultados alcanados na adjuvncia, mas tambm em
dois estudos prospectivos e randomizados desenhados especificamente
com o propsito de avaliar o papel do medicamento nesse contexto
clnico. O estudo NOAH incluiu pacientes com doena HER-2 positiva,
localmente avanada ou inflamatria (T3N1 ou T4, ou doena N2 ou N3,
ou portadoras de envolvimento linfonodal supraclavicular). As pacientes
foram tratadas com QT associada ou no ao trastuzumabe. O esquema de
QT consistia de 3 ciclos de doxorrubicina em combinao com paclitaxel
seguido de 4 ciclos de paclitaxel isolado seguido de 3 ciclos de CMF.
Trastuzumabe foi administrado concomitantemente QT numa primeira
dose de 8 mg/kg, seguido a cada 3 semanas por 6 mg/kg, at completar
1 ano. O objetivo primrio do estudo foi avaliar a sobrevida livre de
eventos (tempo decorrido entre a randomizao e a ocorrncia de recidiva
de doena ou progresso, ou bito por qualquer causa). A sobrevida livre
de eventos aos 3 anos foi significativamente maior nas pacientes tratadas
com QT e trastuzumabe (71 versus 56%; HR=0,59; p=0,013). A taxa de
RCp alcanada nas pacientes tratadas com a combinao tambm foi
significativamente maior (43 versus 23%, p=0,002). Apesar de a QT ter
sido administrada concomitantemente com o trastuzumabe, a taxa de
insuficincia cardaca sintomtica foi de apenas 2% [Lancet 375:377, 2010].
Outro estudo randomizado conduzido no MDACC avaliou a administrao
de trastuzumabe e QT (paclitaxel seguido de FEC) versus QT isolada
[Clin Cancer Res 13:228, 2007]. Nele, 42 pacientes foram tratadas com
4 ciclos de paclitaxel, na dose de 225 mg/m, em 24 h, a cada 21 dias,
seguidos de 4 ciclos de FEC75, tambm administrado a cada 21 dias,
associado ou no a trastuzumabe administrado durante toda a QT. O
objetivo primrio do estudo foi comparar as taxas de RCp. Com somente
42 pacientes includas, de 162 inicialmente planejadas, observou-se uma
diferena altamente significativa na taxa de RCp entre os braos (65,2
versus 26,3%) em favor do esquema com trastuzumabe, levando o
comit de monitorao a interromper o estudo prematuramente. Desde
a interrupo, 22 pacientes adicionais foram tratadas com esquema
contendo trastuzumabe, observando-se uma taxa global de RCp de
54%. Com seguimento mediano de 27 meses, a frao de ejeo no
grupo controle foi de 65% (IC de 95%: 35-70) e de 60% (IC de 95%:
52-71) no grupo tratado com trastuzumabe. Ainda que esses dados
40 Cncer de Mama
sejam muito provocativos, sugerindo elevada taxa de RCp alcanada

aparentemente sem dano cardaco relevante, deve-se enfatizar que o
pequeno nmero de pacientes tratadas e a consequente superposio
dos ICs de 95% nos obrigam a encarar com cautela esses resultados. Por
essa razo, temos favorecido o esquema TCH como primeira opo tanto
na neoadjuvncia como na adjuvncia. Vale, contudo, mencionar que esse
esquema teraputico, desenvolvido no MDACC, constitui uma das opes
de tratamento neoadjuvante recomendada pelo National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) em sua verso mais recente [NCCN v2, 2010].
Analisados em conjunto, os resultados desses dois estudos prospectivos
permitem concluir que a associao de QT e trastuzumabe aumenta
claramente a eficcia do tratamento neoadjuvante, podendo, assim,
ser rotineiramente considerada no tratamento de pacientes portadoras
de tumores HER-2 positivos. Vrias outras combinaes de QT com
trastuzumabe tm sido avaliadas na neoadjuvncia em estudos de fase II,
incluindo vinorelbina com docetaxel, capecitabina com docetaxel
e gencitabina com paclitaxel, todos com resultados preliminares
promissores [J Clin Oncol 25:1232, 2007; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr
5105, 2009; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5115, 2009]. Trs estudos
importantes recentemente apresentados no Congresso de Cncer
de Mama de San Antonio 2010 focaram no tratamento neoadjuvante
de pacientes com doena HER-2 positiva. O GERPARQUINTO fez uma
comparao direta entre trastuzumabe e lapatinibe combinados com
QT (EC-docetaxel) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-1, 2010]. O objetivo
primrio do estudo era a taxa de RCp (definido como ausncia de tumor
na mama e na axila). A combinao com trastuzumabe conseguiu
uma melhor taxa de RCp (31,3 versus 21,7%, p<0,05). Ademais, o grupo
tratado com lapatinibe apresentou 10% a mais de descontinuaes
por toxicidade. O NeoSphere, um estudo randomizado de fase II,
explorou a combinao de trastuzumabe e docetaxel com ou sem
pertuzumabe (anticorpo monoclonal que se liga ao domnio II do
receptor HER-2 inibindo sua dimerizao) ou a combinao dos dois
anticorpos isoladamente [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-2, 2010]. O
tratamento quimioterpico foi complementado aps a cirurgia com FEC
ou docetaxel mais FEC no grupo que no recebeu QT neoadjuvante. A
definio de RCp contemplou somente a resposta na mama. As taxas
de RCp foram 29,0% para trastuzumabe com docetaxel, 45,8% para
trastuzumabe em combinao com pertuzumabe e docetaxel, 16,8%
para trastuzumabe com pertuzumabe, e 24,0% para a combinao de
pertuzumabe com docetaxel. O terceiro o estudo Neo-ALTTO, em
que foram comparados os esquemas de lapatinibe (L), trastuzumabe
(T) e lapatinibe com trastuzumabe (LT) nas primeiras 6 semanas.
Aps esse perodo de tratamento com os agentes anti-HER-2 isolados,
paclitaxel foi adicionado a todos os braos por mais 6 semanas de
tratamento seguido de cirurgia. Aps a cirurgia, as pacientes receberam
FEC adjuvante e a complementao com o mesmo tratamento anti-HER-2

administrado inicialmente at completar 52 semanas [Cancer Res 70 (24
Suppl):abstr S3-3, 2010]. O objetivo do estudo era comparar a taxa de
RCp definida como ausncia de tumor invasor na mama. As taxas de
RCp foram 24,7% (L+P), 29,5% (T+P) e 51,3% (LT+P) (LT+P versus T+P,
p=0,0001). A incorporao de lapatinibe resultou em mais diarreia e
alteraes de enzimas hepticas. Em conjunto, esses estudos sugerem
que a combinao de trastuzumabe com QT resulta em uma taxa de RCp
um pouco superior combinao de lapatinibe com QT e que o bloqueio
duplo do HER-2 em combinao com QT claramente aumenta sua eficcia.
Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo
Recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou

extremamente debilitadas que no so candidatas QT
neoadjuvante com trastuzumabe e cujo tumor receptor
hormonal positivo (preferencialmente com RE e RP positivos),
favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol,
1 mg/dia; exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol, 2,5 mg/dia;
todos VO, por pelo menos 3 meses (de preferncia 6 meses),
concomitantemente com trastuzumabe.
Nota. Os dados relativos ao emprego concomitante de

trastuzumabe e hormonioterapia so ainda limitados e se restringem a
pacientes com cncer metasttico. Dois estudos avaliaram essa questo.
O estudo TAnDEM, que randomizou 207 pacientes portadoras de cncer
de mama metasttico e HER-2 positivo para receber anastrozol com ou
sem trastuzumabe, mostrou maior taxa de resposta (20,3 versus 6,8%,
p=0,018) e aumento do tempo livre de progresso (4,8 versus 2,4 meses,
HR=0,63, IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,0016) em favor da combinao, mas
sem aumento da SG [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Resultados semelhantes,
tambm em pacientes com doena metasttica, foram observados em
outro estudo randomizado, o EGF30008, que avaliou lapatinibe em
combinao com letrozol versus letrozol isolado. Nele, a combinao
resultou em um aumento significativo na sobrevida livre de progresso
(8,2 versus 3 meses; HR=0,71, p=0,019), assim como em uma maior
taxa de benefcio clnico (48 versus 29%; p=0,003) [J Clin Oncol 27:5538,
2009]. Esses estudos do suporte ao uso da combinao de inibidor
de aromatase e trastuzumabe na neoadjuvncia em pacientes nas
quais a QT possa estar contraindicada. Estudos adicionais sobre essa
estratgia so necessrios. importante ressaltar que o tratamento
neoadjuvante com terapia endcrina dever ser mantido por um tempo
mais prolongado (pelo menos 3 a 6 meses), uma vez que as respostas
podem no ser evidentes logo no incio [J Clin Oncol 27:abstr 591, 2009].
42 Cncer de Mama
Tumores HER-2 negativos
Pacientes relativamente jovens
Recomendao. QT neoadjuvante com um dos esquemas de

QT contendo um antracclico e um taxano usados na adjuvncia
para pacientes de risco alto (ver esquemas quimioterpicos
no captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante). Para pacientes
jovens e com doena localmente avanada, considerar o
esquema de paclitaxel semanal, 80 mg/m, por 12 semanas,
seguido de AC metronmico e denso, que consiste em
doxorrubicina, 24 mg/m EV, semanalmente, em combinao
com ciclofosfamida, 60 mg/m VO, diariamente, com suporte
de G-CSF por 15 semanas. Para pacientes que no podem
receber antracclicos, favorecemos a combinao de docetaxel,
60 mg/m EV, no D1, e vinorelbina, 45 mg/m EV, no D1, a
cada 2 semanas, com G-CSF e profilaxia com quinolonas e
laxativos por at 6 ciclos, ou docetaxel, 75 mg/m EV, associado
ciclofosfamida, 600 mg/m, administrados a cada 21 dias, por
6 ciclos. Desde que no haja progresso de doena durante o
tratamento, recomendamos administrao de toda a QT antes
da cirurgia. Aps a interveno, prosseguir com RT e, quando
indicada, hormonioterapia. Quando existe indicao inicial
de RT baseada nas caractersticas do tumor no momento do
diagnstico (T > 5 cm ou com comprometimento de pele, p. ex.) a
RT deve ser realizada aps a cirurgia, mesmo que seja alcanada
uma RCp, ou seja, a indicao de RT no se modifica pelo
resultado da QT neoadjuvante. Para tumores inoperveis e que
no respondem QT neoadjuvante inicial, sugerimos utilizar RT
de forma isolada ou associada a um esquema quimioterpico
alternativo, buscando tornar a doena opervel. Sugerimos um
dos seguintes esquemas: gencitabina, 100 mg/m, e cisplatina,
30 mg/m EV, semanalmente, durante toda a RT, ou vinorelbina,
30 mg/m, nos D1 e D14, a cada 4 semanas, associada ao 5-FU,
200 mg/m/dia EV IC, continuamente (durante a RT), ou
capecitabina, 1.650 mg/m/dia VO, em duas administraes,
continuamente (durante a RT), ou paclitaxel, 30 mg/m EV,
2x/semana, durante a RT.
Nota. Embora o valor da adio de um taxano ao esquema

quimioterpico neoadjuvante com antracclicos indique resultados
conflitantes em termos de SG, os dados da adjuvncia com taxanos
mostraram claramente um ganho, como reportado em metanlise
[J Clin Oncol 26:44, 2008]. Essa discrepncia entre dados de neoadjuvncia
e adjuvncia se deve, em grande parte, ao fato de os estudos de

neoadjuvncia terem sido realizados com a incluso de um menor
nmero de pacientes, com, consequentemente, um menor poder
estatstico. Maior estudo randomizado, o B-27 do NSABP avaliou
2.411 pacientes tratadas com neoadjuvncia versus adjuvncia. O estudo
comparou AC x 4, seguido de docetaxel x 4, seguido de cirurgia versus
AC x 4, seguido de cirurgia versus AC x 4, seguido de cirurgia, seguido de
4 ciclos de docetaxel adjuvante [J Clin Oncol 24:2019, 2006]. As pacientes
tratadas com AC seguido de docetaxel neoadjuvante tiveram maior taxa
de RCp, em comparao com os dois braos de apenas AC neoadjuvante
(26,1 versus 12,9 e 14,5%, respectivamente) e diminuio de 17% da
taxa de recorrncia, em comparao com AC x 4 (p=0,04). Entretanto,
no houve aumento significativo da SG em 5 anos [AC=81,3%;
AC docetaxel=82,2% (p=0,57) e AC cirurgia docetaxel=79,6%
(p=0,53)] e no h diferena na taxa cumulativa de recorrncia a distncia
(p=0,98). Atualizao desse estudo, com seguimento mediano de
8,5 anos, demonstra os mesmos resultados [J Clin Oncol 26:778, 2008].
Convm ressaltar que o brao de AC x 4, seguido de cirurgia, seguido
de docetaxel teve diminuio de somente 9% da taxa de recorrncia
em comparao com AC x 4 (p=0,32) versus 15% para o brao do AC,
seguido de docetaxel administrado antes da cirurgia (p=0,08). Esse fato
ilustra a importncia de evitar a tcnica de sanduche, na qual a QT
interrompida a fim de realizar-se a cirurgia, completando-se o tratamento
aps o procedimento. Ademais, dentre as pacientes que tiveram resposta
parcial (RP) com AC x 4, somente aquelas que receberam docetaxel
neoadjuvante (isto , imediatamente aps AC) tiveram aumento do
intervalo livre de doena (32%, p=0,003), em comparao com as que
receberam docetaxel adjuvante (10%, p=0,40). Em relao s pacientes
que obtiveram RCp, independentemente da adio de taxano, esse
estudo confirma que elas tm uma evoluo melhor em 5 anos tanto na
sobrevida livre de doena (82,6 versus 66,4%), como na SG (92,4 versus
79,1%), quando comparadas s que no atingiram RCp [J Clin Oncol
21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat 90:169, 2005]. Dentre os esquemas
sem antracclicos na neoadjuvncia, ressaltamos um estudo que avaliou
em 59 pacientes a administrao de vinorelbina e docetaxel, a cada
2 semanas, com G-CSF e profilaxia com quinolonas e laxativos. A taxa
de resposta global foi de 98%, com resposta clnica completa (RC) de
63% e RCp de 20% [Clin Breast Cancer 6:511, 2006]. Outra estratgia
recentemente avaliada a administrao de QT metronmica em dose
densa. Estudo de fase III do Southwest Oncology Group, SWOG 0012,
randomizou 269 pacientes com cncer de mama localmente avanado
(incluindo inflamatrio) para AC, a cada 3 semanas, por 5 ciclos versus
AC metronmico e denso (doxorrubicina, 24 mg/m EV, semanalmente,
ciclofosfamida, 60 mg/m VO, diariamente) com suporte de G-CSF
por 15 semanas, seguido de 12 semanas de paclitaxel, 80 mg/m EV,
44 Cncer de Mama
semanalmente, em ambos os braos. O objetivo primrio do estudo era

a RCp. O brao com QT metronmica teve RCp de 26 versus 19% para o
brao padro [J Clin Oncol 24:abstr LBA537, 2006]. Essa estratgia pode
representar uma opo interessante a considerar em pacientes jovens.
Outro ponto importante se refere melhor sequncia de administrao
dos citostticos. Esse ponto foi respondido pelo estudo ingls Neo-tAnGo,
que tinha um desenho fatorial 22 e comparou a sequncia EC (90/600)
x 4 ciclos seguidos de paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 2 semanas,
com ou sem gencitabina, 2.000 mg/m EV, a cada 2 semanas, x 4 ciclos
versus paclitaxel (com ou sem gencitabina) seguido de EC. O desfecho
primrio era a RCp. Foram randomizadas 831 pacientes, das quais 25%
tinham tumor localmente avanado ou cncer de mama inflamatrio. A
taxa de RCp foi de 17% com ou sem a adio de gencitabina. Entretanto,
a sequncia de TG seguido de EC resultou em uma taxa de RCp de
20% em comparao com 15% para a sequncia de EC seguido de
TG (p=0,03) [J Clin Oncol 27:abstr 522, 2009]. Esse estudo demonstra
que a administrao de paclitaxel antes de EC parece ser a mais eficaz,
sequncia esta que, por coincidncia, a mais usada nos protocolos do
MDACC. importante enfatizar que, em pacientes que no respondem
ao tratamento quimioterpico neoadjuvante inicialmente administrado,
a modificao do esquema quimioterpico parece no aumentar a
eficcia da estratgia, pois a taxa de RCp essencialmente semelhante,
quer seja mantido o mesmo tratamento, quer sejam introduzidas
novas medicaes. Esse conceito foi analisado no estudo GeparTrio
[J Natl Cancer Inst 100:542, 2008; J Natl Cancer Inst 100:552, 2008]. A
essas pacientes, devemos propor tratamento radioterpico isolado,
ou, preferencialmente, associado QT (vide acima). A combinao de
RT com gencitabina e cisplatina semanais [Radiat Oncol 4:24, 2009] ou
capecitabina [Am J Clin Oncol 30:78, 2007] ou paclitaxel, 2x/semana
[Clin Cancer Res 12:1570, 2006], mostrou-se eficaz em induzir respostas
antes de se tentar uma abordagem cirrgica. O papel do bevacizumabe
em combinao com quimioterapia foi avaliado no estudo GeparQuinto
que comparou EC-docetaxel com ou sem bevacizumabe e no mostrou
diferena na RCp (15 versus 17,5%) entre os braos [Cancer Res 70
(24 Suppl):abstr S4-6, 2010].
Pacientes muito idosas e com tumor receptor hormonal positivo
Recomendao. Em pacientes muito idosas e/ou extremamente

debilitadas que no so candidatas QT neoadjuvante e cujo
tumor receptor hormonal positivo, preferencialmente com RE
e RP positivos, favorecemos a hormonioterapia neoadjuvante
com anastrozol, 1 mg/dia; exemestano, 25 mg/dia, ou letrozol,
2,5 mg/dia; todos VO. As pacientes devem ser avaliadas para
resposta 2 a 3 meses aps o incio do tratamento e, caso no

haja progresso clnica, devem continuar com hormonioterapia
neoadjuvante por 6 a 12 meses antes de considerar uma cirurgia.
Nota. Em pacientes ps-menopausa com cncer de mama

localmente avanado, opervel e com ambos os receptores hormonais
positivos, uma opo de terapia neoadjuvante na tentativa de propiciar
uma cirurgia conservadora o uso da hormonioterapia. Estudo de
fase III incluindo 324 pacientes ps-menopausa, inelegveis para
cirurgia conservadora de mama e com receptores hormonais positivos,
comparou letrozol, 2,5 mg/dia, com tamoxifeno, 20 mg/dia, no
tratamento neoadjuvante, por 4 meses. O letrozol foi superior ao
tamoxifeno em termos da taxa de resposta (60 versus 41%, p=0,004)
e da taxa de cirurgia conservadora (48 versus 36%, p=0,036) [J Clin
Oncol 19:3808, 2001]. O estudo IMPACT (semelhante ao ATAC, mas na
neoadjuvncia), com 330 pacientes avaliveis, tambm comparou,
por 3 meses, hormonioterapia neoadjuvante com anastrozol versus
tamoxifeno versus a combinao de ambos e mostrou maior taxa de
cirurgia conservadora com anastrozol isolado, embora no tenha
ocorrido diferena na taxa de resposta objetiva entre os trs braos
[J Clin Oncol 23:5108, 2005]. No Congresso de San Antonio de 2008, um
grupo francs reportou sua experincia retrospectiva com o uso de
hormonioterapia neoadjuvante, que incluiu 204 pacientes tratadas entre
1984 e 2003 [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. Interessantemente,
aps o tratamento hormonioterpico, um tratamento conservador pde
ser realizado em 49% das pacientes (cirurgia combinada com RT em
dois teros das pacientes e RT exclusiva nas demais). Com seguimento
mediano de 14 anos, a taxa de sobrevida livre de doena metasttica
aos 5 e 10 anos foi, respectivamente, de 78 e 63%. Entre as pacientes
submetidas ao tratamento local conservador, a sobrevida livre de
recorrncia local de 5 e 10 anos foi de 97 e 85%, respectivamente [Cancer
Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. importante salientar que, muito
embora a durao ideal da hormonioterapia neoadjuvante no tenha
sido ainda estabelecida, est claro que as taxas de respostas a esse tipo
de tratamento esto diretamente ligadas sua durao. Por exemplo,
em um estudo, a taxa de resposta clnica completa passou de 9,5% aos
3 meses de tratamento para 29 e 36% aos 6 e 12 meses, respectivamente
[Breast Cancer Res Treat 113:145, 2009; J Steroid Biochem Mol Biol 95:97,
2005]. No congresso de San Antonio 2009, foram apresentados os
resultados preliminares de um estudo multicntrico ingls desenhado
para avaliar a durao ideal de letrozol neoadjuvante na tentativa de
conseguir cirurgia conservadora [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 1082,
2009]. Todas as 103 pacientes que participaram da anlise eram seguidas
com US da mama para mensurao tumoral a cada 2 meses com o
46 Cncer de Mama
mximo tempo de avaliao de 12 meses. Aps uma reduo rpida nos

primeiros 4 meses, a taxa de resposta foi mais lenta, porm constante
por 6 meses adicionais. Os autores concluem que o tempo habitual de
4 a 6 meses de IA neoadjuvante deve ser revisado. Ao optar-se pela
utilizao de hormonioterapia neoadjuvante, deve-se ter em mente
que esse tratamento poder necessitar de durao mais prolongada
em comparao s tradicionais 16 a 24 semanas de tratamento da QT
neoadjuvante. Quanto ao melhor IA a ser usado na neoadjuvncia (e
por consequncia na adjuvncia), o estudo ACOSOG Z1031, incluindo
374 pacientes, estdio II e III com forte expresso de receptor de
estrgeno (Allred 6 a 8), comparou anastrozol versus letrozol versus
exemestano e no mostrou diferena na taxa de resposta global entre os
braos (da ordem de 60 a 70%) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S1-2, 2010].
Analisados em conjunto, esses estudos permitem concluir que a
hormonioterapia neoadjuvante constitui uma opo segura e eficaz
a ser oferecida a pacientes que tenham contraindicao mdica QT
ou que optem por no receb-la e que no h diferena significativa
entre o tipo de IA usado.
Situaes especiais
Recorrncia local ps-mastectomia
Recomendao. Considerar tratamento com QT, levando-se

em conta o status do HER-2 e dos receptores hormonais
(ver captulo 3, Mama. Doena Metasttica). Se possvel, ressecar
os focos de doena aps o tratamento com QT e tratar com RT
para melhor controle regional.
Nota. Entre 80 e 90% das recorrncias locais aparecem at 5 anos

aps a mastectomia. Apesar do tratamento local agressivo, a maior parte
dessas pacientes, eventualmente, desenvolver metstases distncia e
aproximadamente 50% delas morrero com doena locorregional no
controlada. Em pacientes mastectomizadas, a sobrevida aps recorrncia
local de aproximadamente 40% em 5 anos e 25% em 10 anos [Cancer
58:1214, 1986; Semin Radiat Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000].
O subgrupo de pacientes com recorrncia local isolada e intervalo livre
de doena superior a 1 ano parece ter melhor prognstico [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 21:299, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:853, 1997]. Devido inexistncia de estudos
randomizados avaliando o valor da QT antes ou aps o tratamento
cirrgico ou radioterpico no contexto da recidiva locorregional, a
recomendao teraputica dever ser individualizada, levando-se em
considerao o risco alto de desenvolvimento de metstases distncia
nessas pacientes. Para definir a melhor abordagem teraputica nas

recorrncias ps-mastectomia importante considerar se a paciente
recebeu RT adjuvante prvia ou no. Um estudo randomizado de
pacientes com recorrncia local ps-mastectomia e receptores
hormonais positivos mostrou que tamoxifeno aps RT promove
aumento significativo da sobrevida livre de doena em 5 anos
(59 versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994].
Recorrncia local ps-cirurgia conservadora e RT adjuvante
Recomendao. Mastectomia. Considerar tratar com QT

aps a cirurgia e, se o tumor for receptor hormonal positivo,
hormonioterapia (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante).
Como no h estudos clnicos conduzidos nesse contexto, essa
recomendao dever levar em considerao a realizao de
QT adjuvante aps tratamento original e o perodo livre de
doena. Em pacientes que apresentam recidiva precoce, com
curto intervalo livre de doena e previamente submetidas
QT adjuvante com antracclicos e taxanos, no favorecemos a
administrao de nova QT adjuvante.
Nota. A recorrncia aps cirurgia conservadora e RT tem melhor

prognstico que a recorrncia local ps-mastectomia. Vrios estudos
mostram sobrevida, em 5 anos, de 65 a 85% em pacientes com
recorrncias locais isoladas tratadas com mastectomia [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31A:690, 1995; J Natl Cancer Inst 87:19,
1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. Na srie de Yale, 433 pacientes
foram acompanhadas por 8 anos ps-cirurgia conservadora e RT e 8%
tiveram recorrncia local. A taxa de sobrevida em 5 anos, desse grupo, foi
de 59%. Os fatores associados melhor sobrevida, em anlise univariada,
foram: doena local <3 cm e sem envolvimento da derme (p<0,01),
tempo livre de recorrncia prolongado (p<0,03) e local de recorrncia
na mama em ponto distante do tumor original (p<0,01) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 21:293, 1991]. Anlise prospectiva de quatro estudos do
German Breast Cancer Study Group sugere que o status histolgico nodal,
o grau do tumor, o status do RE e o intervalo livre de doena tm impacto
significativo no prognstico [J Clin Oncol 18:1696, 2000]. Na experincia
do NSABP, aps recorrncia local, as pacientes com linfonodo positivo
submetidas cirurgia conservadora apresentaram taxa de sobrevida,
em 5 anos, de 60%, e as pacientes com linfonodo negativo, de 75%
[J Clin Oncol 24:2028, 2006].
3.
Mama. Doena Metasttica

Antonio C. Buzaid, Ricardo Marques, Carlos H. Barrios e Ingrid A. Mayer
C50
COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao da paciente com suspeita de

metstases deve incluir hemograma, exames de funo heptica,
clcio, tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e
pelve, cintilografia ssea. Recomendamos a realizao de
ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro em todas as
pacientes sintomticas e favorecemos nas assintomticas se tumor
for HER-2 positivo ou triplo negativo. Em casos selecionados, a
tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC)
pode ser til. Marcadores tumorais (CEA, CA15-3), se elevados,
podem ajudar no seguimento das pacientes.
Nota. O mapeamento por PET-TC no estadiamento ou na deteco

de recorrncia do cncer de mama possui sensibilidade entre 86 e 92%
e especificidade entre 75 e 90%, respectivamente [World J Surg 25:829,
2001; Nucl Med Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. Seu
valor preditivo positivo, quando associado elevao de marcadores
tumorais, de quase 100% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Um estudo
recente que comparou a sensibilidade e especificidade do PET-TC com
a cintilografia ssea mostrou que o PET-TC tem maior sensibilidade
sugerindo que no necessrio pedir a cintilografia quando se pede
um PET-TC [J Clin Oncol 28:3154, 2010]. Ademais, o PET-TC parece ser
til no seguimento de pacientes em tratamento com doena ssea
predominante, principalmente naquelas que no tm marcadores
tumorais elevados [Breast Cancer Res Treat 105:87, 2007]. Quanto
incidncia de metstases cerebrais, uma srie retrospectiva realizada
antes da era do trastuzumabe com 9.524 pacientes portadoras
de cncer de mama inicial e que foram recrutadas em 10 estudos
adjuvantes conduzidos pelo International Breast Cancer Study Group
(IBCSG) identificou a hiperexpresso do HER-2 como fator de risco para
o envolvimento do sistema nervoso central [Ann Oncol 17:935, 2006]. A
incidncia de metstases cerebrais em pacientes positivas para HER-2
varia na literatura de 21 a 48% [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009].
A incidncia de metstases cerebrais em pacientes com tumores triplo
Mama. Doena Metasttica 49
negativos semelhante dos tumores HER-2 positivos [Cancer, 2010,

Epub ahead of print]. Dados de trs estudos de fase III que avaliaram
o papel de trastuzumabe na adjuvncia mostraram que a incidncia
de metstases cerebrais foi semelhante em pacientes tratadas com
esquemas contendo essa droga quando em comparao com aquelas
que no a receberam [revisado em J Clin Oncol 27:5278, 2009]. Esses
dados sugerem que o uso de trastuzumabe no aumenta o risco
do desenvolvimento de metstases cerebrais. Estudo retrospectivo
sugere que o seguimento de pacientes portadoras de cncer de mama
metasttico HER-2 positivo com RNM do crebro aumenta a deteco
de metstases assintomticas. Esse estudo mostrou tambm que,
nessas pacientes, a utilizao de radioterapia (RT) do crebro total
diminui o risco de morte neurolgica em relao quelas tratadas
quando da apresentao de metstases cerebrais sintomticas
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1134, 2010]. No nosso servio, em pacientes
com doena sistmica HER-2 positiva ou triplo negativa controlada fora
do sistema nervoso central, temos favorecido seguimento do crebro
com RNM a cada 6 meses, mesmo nas assintomticas.
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA
Fatores que influenciam a seleo do tratamento
Os principais fatores so a expresso de HER-2 e de receptor

hormonal (RH), os locais de metstases (predominantemente
visceral versus ssea), o estado menopausal, o tipo de quimioterapia
(QT) administrada anteriormente e o intervalo livre de doena.
Para efeitos prticos, quatro parmetros iniciais so usados na
seleo do tratamento:
Metstases viscerais predominantes e/ou doena agressiva sintomtica

HER-2 positivo,
QT + trastuzumabe
RH negativo
QT + trastuzumabe. Quando alcanada mxima resposta
HER-2 positivo,
(ou toxicidade), suspender QT e continuar tratamento
RH positivo
com trastuzumabe associado a hormonioterapia
HER-2 negativo,
QT at mxima resposta seguida de hormonioterapia
RH positivo
HER-2 negativo,
QT agressiva + bevacizumabe*
RH negativo
50 Cncer de Mama
Metstases sseas predominantes, partes moles e/ou doena indolente

HER-2 positivo, QT + trastuzumabe ou trastuzumabe como agente
RH negativo isolado em casos altamente selecionados
Hormonioterapia + trastuzumabe ou lapatinibe e,
HER-2 positivo, quando PD, suspender hormonioterapia e iniciar QT com
RH positivo trastuzumabe ou QT + trastuzumabe at mxima
resposta, seguida de trastuzumabe + hormonioterapia
HER-2 negativo, Hormonioterapia inicialmente. Ao esgotar opes de
RH positivo hormonioterapia, iniciar QT individualizada
HER-2 negativo,
QT individualizada
RH negativo
Abreviaes: QT, quimioterapia; PD, progresso de doena; RH, receptor

hormonal (receptor de estrgeno positivo e/ou progesterona positivo).
*bevacizumabe permanece aprovado pelo European Medicines

Agency (EMEA) na primeira linha em combinao com paclitaxel somente
(no mais com docetaxel), mas sua indicao foi retirada da bula nos
Estados Unidos pelo Food and Drug Administration (FDA) em 16/12/10.
A ANVISA, agncia regulatria do Brasil, manteve, semelhana do EMEA,
a aprovao do bevacizumabe com paclitaxel somente.
Discordncia imuno-histoqumica entre

tumor primrio e metstase
Discordncia imuno-histoqumica entre tumor primrio e

metstase tem sido reportada por vrios grupos e varia de 5 a 30%
revisado recentemente [The Oncologist 15:1164, 2010]. Todas as sries
so retrospectivas. Embora muitos autores acreditem que esse tipo de
converso possa representar uma evoluo biolgica de fato, em parte
modificada por presso de seleo dos tratamentos administrados, a
converso pode representar tambm um fenmeno metodolgico, ligado
ao teste de determinao do status de HER-2 utilizado, condio do tecido
no bloco de parafina e at mesmo a um problema de amostragem, visto
que o tumor sabidamente heterogneo. A necessidade de interpretao
cautelosa pode ser ilustrada por uma srie recente do Instituto Karolinska
apresentada em San Antonio 2010 [Cancer Res (Suppl 24):abstr S3-5, 2010].
Essa srie, que avaliou a taxa de converso de receptores hormonais (RH)
e HER-2, sugere que a evoluo das pacientes ditada pelo novo fentipo
e no pelas caractersticas do tumor primrio. Isto , pacientes com tumor
RH positivo que depois se tornou negativo ou pacientes com tumor RH
negativo que depois se tornou positivo se comportaram de acordo com
o achado da imuno-histoqumica da metstase e no do tumor original.
Entretanto, conforme enfatizado por Pusztai et al., deve-se ter muito cuidado
com essa interpretao [The Oncologist 15:1164, 2010]. Por exemplo, se o
teste estiver errado ou por amostragem ou um problema metodolgico,
as pacientes que aparentemente mudaram de receptor positivo para
negativo ficariam privadas de uma nova linha de hormonioterapia e por
isso evoluram pior. Para reduzir o risco de um problema metodolgico, os
autores recomendam que, quando da realizao da imuno-histoqumica
da nova bipsia, deve-se realizar, quando possvel, a imuno-histoqumica
do tumor primrio ao mesmo tempo [The Oncologist 15:1164, 2010].
Pacientes com metstases predominantemente

viscerais e/ou doena agressiva sintomtica
HER-2 positivo, RH negativo
Recomendao. Para pacientes sem exposio prvia a

trastuzumabe na adjuvncia ou com exposio encerrada h
mais de 6 meses (tempo de corte arbitrrio), recomendamos
como primeira opo trastuzumabe, dose de ataque de
4 mg/kg EV, durante 30 min, seguido de 2 mg/kg/semana EV,
durante 30 min, associado a paclitaxel, 80 mg/m EV, durante
1 h, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, ou vinorelbina,
30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, combinada
com trastuzumabe, 8 mg/kg EV, no primeiro ciclo, e depois
6 mg/kg EV, a cada 3 semanas. Em pacientes que precisam
de resposta rpida (com crise visceral ou muito sintomticas),
favorecemos a adio da carboplatina ao esquema com
paclitaxel semanal, na dose de AUC 2 EV, nos D1, D8 e D15,
a cada 4 semanas. Como opes secundrias, recomendamos
trastuzumabe, dose de ataque de 8 mg/kg EV, durante 90 min,
seguido de 6 mg/kg EV, durante 30 min, associado a paclitaxel,
175 mg/m EV, durante 3 h, ou a docetaxel, 75 mg/m EV, em
combinao com carboplatina na dose de AUC 6 EV, todos
a cada 21 dias, ou a docetaxel como agente nico na dose
de 100 mg/m EV, a cada 21 dias. Tratar at mxima resposta
ou toxicidade limite. Nesse ponto, favorecemos suspender a
QT, mantendo trastuzumabe como agente isolado. Na fase
de manuteno, a dose de trastuzumabe pode ser alterada
(caso tenha sido inicialmente empregado o esquema semanal)
para 6 mg/kg EV, durante 30 min, a cada 3 semanas.
Recomendamos que as pacientes que receberam trastuzumabe
na adjuvncia, encerrada at 6 meses do aparecimento de
metstase (tempo de corte arbitrrio), sejam tratadas como
se fossem refratrias combinao dessa droga com QT
(ver Tratamento de Segunda ou Terceira Linha).
52 Cncer de Mama
Nota. A aprovao do trastuzumabe na primeira linha em combinao

com QT baseou-se em um nico estudo de fase III, que comparou
trastuzumabe combinado QT (paclitaxel para pacientes que haviam
recebido antracclicos na adjuvncia, e antracclicos com ciclofosfamida
para quem no recebeu antraciclina previamente) versus QT somente e
mostrou aumento da taxa de resposta, de sobrevida livre de progresso e
de sobrevida global (SG) [N Engl J Med 344:783, 2001]. Entre as pacientes que
receberam trastuzumabe e paclitaxel, a resposta global (RG) foi de 38%,
em comparao com 16% naquelas tratadas com paclitaxel somente. O
aumento da sobrevida mediana foi de 45% para as pacientes com expresso
de HER-2 3+ (de 20 para 29 meses). Esses resultados foram corroborados
por um estudo randomizado de fase II (n=186), que comparou docetaxel,
100 mg/m EV, a cada 3 semanas, isoladamente, versus docetaxel (mesma
dose) com trastuzumabe (dose usual). O estudo demonstrou tambm
aumento de RG para o brao do trastuzumabe (61 versus 34%, p=0,0002),
tempo livre de progresso (11,7 versus 6,1 meses, p=0,0001), durao de
resposta (11,7 versus 5,7 meses, p=0,009) e SG (31,2 versus 22,7 meses,
p=0,0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. importante enfatizar que somente
pacientes com tumores positivos para HER-2 por hibridizao in situ por
fluorescncia (FISH) se beneficiam do tratamento com trastuzumabe na
doena metasttica [Oncology 61:14, 2001; Anticancer Drugs 12:S11, 2001;
Oncology 63:39, 2002]. Apenas 24% dos tumores positivos para HER-2 2+
so positivos por FISH, enquanto 89% dos tumores positivos para HER-2
3+ o so [Breast Cancer Res Treat 93:3, 2005]. Portanto, pacientes com
tumores HER-2 3+ podem receber tratamento com trastuzumabe sem
confirmao por FISH, enquanto aquelas com tumores HER-2 2+ precisam
obrigatoriamente de FISH para confirmao. O papel da adio de um
agente platinante a um taxano, em combinao com trastuzumabe, foi
avaliado em dois estudos randomizados, um contendo paclitaxel e outro,
docetaxel. O estudo com paclitaxel (n=188) comparou trastuzumabe e
paclitaxel versus trastuzumabe, paclitaxel (175 mg/m) e carboplatina
(AUC 6), e mostrou que a adio de carboplatina aumentou a taxa de RG
(52 versus 36%, p=0,04) e levou a um acrscimo significativo do tempo livre
de progresso (10,7 versus 7,1 meses, p=0,03). Em pacientes com HER-2 3+,
as taxas de RG com e sem carboplatina foram de 57 versus 36% (p=0,03),
e o tempo livre de progresso foi de 13,8 versus 7,6 meses (p=0,005). Nesse
subgrupo, houve tambm aumento da SG de mais de 10 meses (41,5
versus 30,6 meses), porm estatisticamente no significativo [J Clin Oncol
24:2786, 2006]. Embora a incidncia de neutropenia e trombocitopenia
tenha sido maior no grupo tratado com carboplatina, a ocorrncia de
neutropenia febril foi a mesma nos dois grupos. Em contraste com o
estudo da combinao de paclitaxel e trastuzumabe, o outro estudo
que comparou docetaxel, 100 mg/m, associado a trastuzumabe
versus docetaxel, 75 mg/m, em combinao com carboplatina, AUC 6,
no mostrou diferena entre os braos em termos de resposta, tempo
livre de progresso e SG [J Clin Oncol 29:149, 2010]. Entretanto, as doses

de docetaxel foram diferentes nos dois braos. Quanto ao modo de
administrao dos taxanos, um pequeno estudo randomizado (n=91) de
fase II conduzido pelo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) sugeriu
que a combinao de trastuzumabe com paclitaxel e carboplatina
administrados semanalmente mais ativa e mais bem tolerada que a
mesma combinao administrada a cada 3 semanas, com RG de 81 versus
65%, mediana do tempo livre de progresso de 13,8 versus 9,9 meses e
SG de 3,2 versus 2,3 anos, respectivamente [Clin Breast Cancer 6:425, 2005].
Ademais, dois estudos randomizados (nos quais trastuzumabe no
foi utilizado) demonstraram que paclitaxel semanal mais ativo que
paclitaxel administrado a cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:LBA 1005,2007;
J Clin Oncol 26:1642, 2008] e, portanto, o modo de administrao semanal
fortemente favorecido. Vale ressaltar que isso no se aplica ao docetaxel,
que mostrou eficcia um pouco maior quando usado a cada 3 semanas
em vez de semanalmente [Cancer 112:1455, 2008]. A justificativa para o
uso de vinorelbina em combinao com trastuzumabe na primeira linha
se baseia em um estudo de fase III chamado HERNATA, que randomizou
284 pacientes para tratamento com trastuzumabe em combinao com
docetaxel ou vinorelbina. No houve diferena na taxa de resposta,
no tempo livre de progresso ou na sobrevida global entre os braos
[J Clin Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Confirmando os resultados de
outro pequeno estudo [Cancer 110:965, 2007], esse estudo demonstra
que a combinao de trastuzumabe com vinorelbina representa uma
slida opo na primeira linha, a qual associada a menor toxicidade do
que com docetaxel.
Dica. A insuficincia cardaca induzida pelo trastuzumabe , em

geral, reversvel. Na experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC),
dentre 25 pacientes que tiveram insuficincia cardaca induzida por
trastuzumabe e foram retratadas com o anticorpo, somente 3 (12%)
tiveram recorrncia, demonstrando assim que a maioria delas pode ser
retratada com risco baixo [J Clin Oncol 23:7820, 2005]. Dados recentes
do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostram que
trastuzumabe na dose de at 6 mg/kg pode ser administrado em
30 min com segurana [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 3150, 2009]. Aps
16 semanas de administrao semanal, ele pode ser aplicado a cada
3 semanas, pois os nveis sricos so mantidos na faixa teraputica
[J Clin Oncol 21:3965, 2003].
HER-2 positivo, RH positivo
Recomendao. Trastuzumabe com QT, conforme descrito

anteriormente. Aps mxima resposta ou toxicidade inaceitvel,
54 Cncer de Mama
continuar trastuzumabe, 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, e

iniciar hormonioterapia de acordo com o estado menopausal.
Nota. No est claro se pacientes com HER-2 positivo so

mais responsivas aos inibidores de aromatase em comparao ao
tamoxifeno. A literatura mostra resultados conflitantes. Por exemplo,
dois estudos com poucas pacientes demonstraram que as portadoras
de tumores positivos para HER-2 tiveram melhor resposta aos inibidores
de aromatase [J Clin Oncol 19:3808, 2001; J Clin Oncol 23:5108, 2005].
Em contrapartida, estudo com 305 pacientes (HER-2 positivo em 9,2%
delas) no mostrou diferena de resposta a letrozol neoadjuvante
entre tumores HER-2 positivos e negativos (71% para ambos os grupos)
[J Clin Oncol 24:3019, 2006]. importante ressaltar que o bloqueio do
HER-2 crtico para maior eficcia da hormonioterapia (conforme
discutido, a seguir, em Pacientes com metstases predominantemente
sseas, partes moles e/ou doena indolente, HER-2 positivo, RH positivo).
Dica. A definio exata de menopausa varia na literatura.

Recomendamos uma opo mais conservadora, como aquelas usadas
pelo IBCSG: > 52 anos, com pelo menos 1 ano de amenorreia, ou
52 anos, com pelo menos 3 anos de amenorreia, ou 56 anos com
histerectomia (obviamente, sem ooforectomia) ou, em caso de dvida,
evidncia hormonal de insuficincia ovariana (estradiol < 20 pg/mL e
FSH > 20 mIU/mL) [J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Essa definio mais
conservadora importante, pois os inibidores de aromatase s atuam
quando os nveis estrognicos forem mnimos. Na dvida, portanto, se
a paciente est ou no em menopausa, checar nvel de estradiol e FSH
(ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante).
HER-2 negativo, RH negativo
Recomendao. A seleo do esquema de QT a ser empregado

depende do tratamento quimioterpico previamente utilizado.
Para pacientes sem QT anterior ou que receberam esquema
contendo antracclico e/ou taxano na adjuvncia h mais
de 12 meses, recomendamos tratamento com paclitaxel,
90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, em combinao com
bevacizumabe, 10 mg/kg EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas.
Para pacientes que receberam antracclicos na adjuvncia, alm
da combinao de paclitaxel e bevacizumabe, considerar o uso
de poliquimioterapia com um dos seguintes regimes: docetaxel,
75 mg/m EV, no D1, e capecitabina, 2.000 mg/m/dia, dividida
em duas tomadas VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou
gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e D8, e paclitaxel,

175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina,
1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1,
a cada 3 semanas. Para pacientes que receberam antracclicos e
taxanos na adjuvncia e tm recorrncia decorridos menos de
12 meses do trmino da adjuvncia, recomendamos esquema
com capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas,
do D1 ao D14, a cada 3 semanas, isoladamente, ou, se houver
necessidade de maior taxa de resposta objetiva, em combinao
com vinorelbina ou gencitabina (ver esquemas adiante em
Tratamento de Segunda ou Terceira Linha).
Nota. No h, at o momento, estudo randomizado que tenha

comparado, na primeira linha, a associao de dois quimioterpicos (por
exemplo, taxano + gencitabina ou capecitabina) versus a associao de
bevacizumabe e um agente quimioterpico. Portanto, para as situaes
que necessitem de resposta, ambas as estratgias so aceitveis. O
papel do bevacizumabe no tratamento de primeira linha do cncer de
mama metasttico foi avaliado em trs estudos de fase III: ECOG 2100,
AVADO e o RIBBON-1. No primeiro, 722 pacientes com cncer de mama
metasttico e sem tratamento anterior para doena metasttica foram
randomizadas para paclitaxel isolado, 90 mg/m EV, nos D1, D8 e D15,
a cada 4 semanas, ou paclitaxel (mesmo esquema) em combinao
com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A adio do
bevacizumabe resultou em aumento da taxa de resposta (48,9 versus
22,2%, p=0,0001) e em aumento significativo do tempo livre de progresso
(11,4 versus 5,8 meses, HR=0,42, IC de 95%: 0,34-0,52; p<0,001), mas
no em aumento da SG [N Engl J Med 357:2666, 2007]. Vale ressaltar que
os dados reportados pelo ECOG [N Engl J Med 357:2666, 2007] foram
confirmados por um comit de reviso independente, dando ainda mais
valor aos resultados desse estudo [J Clin Oncol 27:4966, 2009]. Esses dados
levaram aprovao do bevacizumabe tanto na comunidade europeia
como nos Estados Unidos. Entretanto, em 12/2010 o FDA removeu a
indicao de bevacizumabe para cncer de mama metasttico e o EMEA
removeu a indicao de bevacizumabe com docetaxel, mas manteve a
indicao de bevacizumabe com paclitaxel semanal. O estudo AVADO,
com 736 pacientes, comparou docetaxel, 100 mg/m EV, a cada 3 semanas
(em combinao com placebo), versus docetaxel na mesma dose em
combinao com bevacizumabe, 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg EV, a cada
3 semanas. Com um seguimento mediano de 25 meses, observou-se
um aumento significativo da taxa de resposta (46,4% para docetaxel
e placebo, 55,2% para docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg, e
64,1% para docetaxel e bevacizumabe, 15 mg/kg) e do tempo livre
de progresso (8,1 meses para docetaxel e placebo, 9 meses para
56 Cncer de Mama
docetaxel e bevacizumabe, 7,5 mg/kg [HR ajustado=0,80, IC de 95%:

0,65-1,00; p=0,0450], e 10 meses para docetaxel e bevacizumabe,
15 mg/kg [HR ajustado=0,67, IC de 95%: 0,54-0,83; p=0,0002]) [J Clin Oncol
28:3239, 2010]. No houve diferena na SG entre os braos do estudo. J o
RIBBON-1, apresentado na ASCO 2009, randomizou 1.237 pacientes sem
QT prvia para doena metasttica para vrios tipos de QT com ou sem
bevacizumabe, 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas [J Clin Oncol 27:abstr 1005,
2009]. O esquema quimioterpico era escolhido pelo mdico atendente
dentre uma de trs opes: capecitabina como agente nico, um taxano
(docetaxel ou nab-paclitaxel) ou regime contendo antracclico (AC,
EC, FAC ou FEC). Quando comparado com capecitabina isolada, a
adio de bevacizumabe capecitabina mostrou aumento na taxa de
resposta (23,6 versus 35,4%, p=0,0097) e no tempo livre de progresso (6,2
versus 9,8 meses, HR=0,68, IC de 95%: 0,54-0,86; p=0,0011). Resultados
semelhantes foram observados com a adio de bevacizumabe aos
pacientes tratados com taxanos e regime contendo antracclico, com
aumento tanto na taxa de resposta (37,9 versus 51,3%, p=0,0054) como
no tempo livre de progresso (8,3 versus 10,7 meses, HR=0,64, IC de
95%: 0,52-0,80; p<0,0001). Em suma, os trs estudos demonstram que a
adio de bevacizumabe a taxanos aumenta significativamente a taxa de
resposta assim como o tempo livre de progresso, e o estudo RIBBON-1
demonstrou que a adio de bevacizumabe a outros agentes, como
capecitabina, e regime contendo antracclicos tambm benfica. Assim,
os trs estudos preencheram o desfecho primrio, que era tempo livre
de progresso. A despeito da menor magnitude do benefcio observado
com a adio de bevacizumabe quimioterapia nos estudos AVADO e
RIBBON-1, no se podem desconsiderar os robustos resultados do estudo
E2100, tanto em termos de resposta quanto tempo livre de progresso.
A luz destes dados, os autores esto de acordo com a deciso do EMEA
e discordam da deciso do FDA. A metanlise de 2005 que avaliou
monoquimioterapia versus poliquimioterapia mostrou que esta resulta
em um importante aumento na taxa de resposta objetiva e no tempo
livre de progresso, mas resulta em somente um discreto aumento na
SG [Cochrane Database Syst Rev:CD003372, 2005]. Em metanlise mais
recente, combinaes baseadas em taxanos mostraram-se superiores
a combinaes baseadas em antracclicos em termos de resposta e
tempo livre de progresso, mas no de SG [J Clin Oncol 26:1980, 2008].
Vale ressaltar que o aumento da SG observado na metanlise de 2005 se
deve em grande parte no disponibilidade do agente experimental para
o brao controle. Esse ponto corroborado pela ausncia de aumento na
SG em quatro estudos randomizados em que os braos de tratamento
tinham acesso a todas as drogas [J Clin Oncol 21:588, 2003; J Clin Oncol
22:2587, 2004; Cancer 101:704, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 570, 2006].
Independentemente do impacto na SG, pacientes com doena visceral
agressiva e risco iminente de morte, a chamada crise visceral (p. ex.,
metstases hepticas extensas ou linfangite carcinomatosa), necessitam

de regimes iniciais com alta taxa de resposta para paliao rpida e sada
da situao crtica. Portanto, nesse grupo de pacientes, favorecemos
tratamento poliquimioterpico. Em contrapartida, s pacientes pouco
sintomticas e com doena mais indolente, recomendamos o uso de
monoterapia administrada de modo sequencial, levando-se em conta
a toxicidade e a qualidade de vida. Em relao a pacientes previamente
tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica),
estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a
combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel
isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], a combinao de paclitaxel com
gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008],
a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel
isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina
e docetaxel tem atividade semelhante (mas menos txica) da
combinao de capecitabina e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009].
Com taxa de resposta da ordem de 40%, esses regimes representam
slidas opes para pacientes previamente tratadas com antracclicos e
que precisam de resposta objetiva rpida.
Dica. Pacientes em uso de bevacizumabe devem ser

monitorizadas frequentemente para o aparecimento de hipertenso
(que geralmente responde bem a medicaes convencionais) e
proteinria. Embora ainda experimentais, uma nova classe de drogas,
os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1), mostrou-se
extremamente promissora em combinao com carboplatina e
gencitabina em pacientes com tumores triplo-negativos [N Engl J
Med, 2010, Epub ahead of print] e como agente nico em tumores
BRCA1 e 2 mutados [N Engl J Med 361:123, 2009]. Dados preliminares de
um pequeno estudo de fase II mostraram que cisplatina como agente
nico muito ativa em pacientes portadoras de mutao do BRCA1
com tumores triplo-negativos [Breast Cancer Res Treat 115:359, 2009].
HER-2 negativo, RH positivo
Recomendao. Iniciar com QT, selecionando o regime de

acordo com a extenso e a agressividade da doena. Quando
a paciente atingir mxima resposta (em geral se usam, no
mximo, 6 ciclos), iniciar hormonioterapia de acordo com o
estado menopausal, conforme descrito a seguir.
Nota. Em casos selecionados de pacientes com pouca doena

visceral, pode-se iniciar tratamento somente com hormonioterapia.
O uso simultneo de QT e hormonioterapia no oferece vantagem
58 Cncer de Mama
em termos de sobrevida e parece diminuir a eficcia do tratamento,

quando comparado ao uso sequencial dessas modalidades
[J Clin Oncol 16:3439, 1998] (ver captulo1, Mama. Tratamento Adjuvante).
Pacientes com metstases predominantemente

sseas, partes moles e/ou doena indolente
HER-2 negativo, RH positivo
Recomendao. Hormonioterapia. Pacientes pr-menopausa:

sem tratamento prvio, recomendamos ablao ovariana
(ooforectomia ou gosserrelina, 3,6 mg SC, mensalmente, ou
10,8 mg SC, a cada 3 meses) em combinao com tamoxifeno,
20 mg VO/dia (primeira opo), ou com um inibidor/inativador
de aromatase (segunda opo). Naquelas previamente tratadas
com tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos ablao
ovariana (ooforectomia ou gosserrelina) em combinao com
inibidor/inativador de aromatase. Pacientes ps-menopausa:
sem tratamento prvio ou que tm recorrncia mais de
12 meses aps suspenso de inibidor/inativador da aromatase,
recomendamos um inibidor/inativador de aromatase
(anastrozol, 1 mg VO/dia, letrozol, 2,5 mg VO/dia, ou
exemestano, 25 mg VO/dia). Naquelas previamente expostas a
tamoxifeno na adjuvncia, recomendamos inibidor/inativador
de aromatase ou fulvestranto, 500 mg (1 ampola de 250 mg
em cada ndega) IM, nos D1, D15 e D29, e depois mensalmente
(regime aprovado pelo FDA). Em pacientes previamente tratadas
com inibidor de aromatase no esteroidal (anastrozol ou
letrozol) na adjuvncia ou como primeira linha para doena
metasttica, recomendamos tamoxifeno, exemestano ou
fulvestranto. Naquelas que receberam exemestano como
tratamento de primeira linha, recomendamos inibidor de
aromatase no esteroidal (letrozol ou anastrozol), fulvestranto
ou tamoxifeno. Para pacientes pr ou ps-menopausa que
malogram vrias linhas de hormonioterapia, considerar acetato
de megestrol, 160 mg VO, 1x/dia, e estradiol, 2 mg VO, 3x/dia.
Nas pacientes pr-menopausa, deve-se manter a ablao
ovariana quando usar estradiol.
Nota. Pacientes com tumores positivos para receptor de estrgeno

e de progesterona tm taxa de resposta maior ao tamoxifeno do
que aquelas cujo tumor tem somente um dos receptores positivos
(aproximadamente 77 versus 30 a 40%) [Breast 14:458, 2005]. Nas
pacientes pr-menopausa, um estudo clssico que avaliou a combinao
de ablao ovariana (com anlogo de LHRH) com tamoxifeno versus

tamoxifeno isolado demonstrou um aumento significativo de SG com a
combinao de anlogo de LHRH e tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 92:903,
2000]. Uma metanlise de quatro estudos randomizados que comparou
anlogo de LHRH mais tamoxifeno versus LHRH isolado em pacientes
pr-menopausa mostrou aumento na taxa de resposta, no tempo livre
de progresso e na SG [J Clin Oncol 19:343, 2001]. Em uma pequena
srie com 19 pacientes pr-menopausa que haviam progredido com
anlogo do LHRH e tamoxifeno, observou-se benefcio clnico em 75%
delas mantendo o anlogo de LHRH e iniciando anastrozol [Br J Cancer
90:590, 2004]. Em pacientes ps-menopausa, inibidores/inativadores
seletivos de aromatase, como anastrozol, letrozol e exemestano,
mostram eficcia um pouco superior do tamoxifeno no tratamento
hormonal de primeira linha, em termos de RG e sobrevida livre de
progresso [J Clin Oncol 18:3748, 2000; J Clin Oncol 18:3758, 2000;
J Clin Oncol 19:2596, 2001; Am J Clin Oncol 26:317, 2003; J Clin Oncol
26:4883, 2008]. Aps progresso com inibidores de aromatase em
primeira linha (anastrozol), o tamoxifeno na segunda linha produz
RG de 10,1% (12 dentre 119 pacientes tratadas) e estabilizao de
doena em aproximadamente 50% dos casos [Eur J Cancer 39:2310,
2003]. Como segunda linha, em pacientes ps-menopausa que
malogram tamoxifeno na primeira linha, os inibidores de aromatase
demonstraram eficcia semelhante (RG variando de 10 a 24%) ao acetato
de megestrol, mas com menor toxicidade [N Engl J Med 348:2431, 2003].
Fulvestranto um supressor do receptor de estrgeno, aprovado
para tratamento hormonal de segunda linha (aps progresso com
tamoxifeno), com base em dois estudos randomizados de fase III que
o compararam ao anastrozol, mostrando eficcia similar entre os dois
braos [J Clin Oncol 20:3386, 2002; J Clin Oncol 20:3396, 2002]. Estudos de
fase II com fulvestranto em terceira ou quarta linha de hormonioterapia
mostraram resposta objetiva de 5 a 14% [Eur J Cancer 41:2655, 2005;
J Clin Oncol 24:1052, 2006; Ann Oncol 18:64, 2007]. Um estudo de fase II
que avaliou a eficcia do exemestano (inibidor esteroidal irreversvel)
na segunda ou terceira linha em pacientes que progrediram com
anastrozol ou letrozol (inibidores no esteroidais reversveis) observou
RG de 6,6% e estabilizao de doena em cerca de 18% dos casos
[J Clin Oncol 18:2234, 2000]. O contrrio tambm foi reportado. Em um
pequeno estudo com 18 pacientes que inicialmente foram tratadas com
exemestano e quando da progresso foram tratadas com anastrozol
ou letrozol, 4 obtiveram resposta objetiva [Oncology 69:471, 2005].
Como tanto exemestano como fulvestranto resultavam em benefcio
clnico em pacientes que malogravam inibidores no esteroidais,
foi conduzido um estudo de fase III (EFECT) com 693 pacientes que
comparou exemestano versus fulvestranto. Esse estudo no mostrou
diferena de atividade entre as drogas em termos de RG (7,4 versus
60 Cncer de Mama
6,7%), benefcio clnico (23,3 versus 18,5%), tempo livre de progresso

(3,7 meses em ambos os braos) ou SG [J Clin Oncol 26:1664, 2008].
Assim, tanto exemestano como fulvestranto representam opes
apropriadas de hormonioterapia aps falha aos inibidores de aromatase
no esteroidais usados na primeira linha. Quanto dose ideal de
fulvestranto, um estudo de fase III (CONFIRM) que incluiu 736 pacientes
que malograram um inibidor de aromatase ou um antiestrognio
randomizou as pacientes para dose-padro de 250 mg IM, mensalmente
(F250), versus 500 mg (F500, 2 injees de 250 mg) IM, nos D1, D15 e D29,
e depois mensalmente. O brao F500 resultou em um aumento no tempo
livre de progresso de 5,5 para 6,5 meses (HR=0,80, IC de 95%: 0,68-0,94,
p=0,006), o desfecho primrio do estudo [J Clin Oncol 28:4594, 2010].
No houve diferena na taxa de resposta (9,1 versus 10,2%) ou na SG. No
congresso de San Antonio 2010, foram atualizados os dados do FIRST, um
estudo randomizado de fase II incluindo 205 pacientes que avaliou na
primeira linha a atividade de fulvestranto, 500 mg (F500) administrado
de modo igual ao CONFIRM, versus anastrozol, 1 mg/dia, em pacientes
com cncer de mama metasttico. Com seguimento mediano de
16,5 meses, observou-se um aumento significativo no tempo livre de
progresso em favor do fulvestranto (23,4 versus 13,1 meses, HR=0,66,
p=0,01) [Cancer Res (Suppl 24):abstr S1-3, 2010]. Em conjunto, os estudos
CONFIRM (na segunda linha) e FIRST (na primeira linha) demonstram que
a dose de 500 mg de fulvestranto mais eficaz que a dose inicialmente
recomendada pela bula, levando recentemente a sua aprovao pelo
FDA. Os estrgenos em dose alta como DES e estradiol, empregados
no tratamento do cncer de mama h mais de 30 anos, so tambm
uma opo a considerar. Recentemente, ressurgiu o interesse nesse
tipo de hormonioterapia. No Congresso de San Antonio de 2008, foram
apresentados dois trabalhos sobre o uso de estrgenos em dose alta
como tratamento de resgate. O primeiro, recentemente reportado, foi
um estudo randomizado de fase II que avaliou duas doses de estradiol:
6 e 30 mg/dia [JAMA 302:774, 2009]. Pacientes eram elegveis se tivessem
recebido um inibidor de aromatase por pelo menos 6 meses sem
progresso ou se apresentassem recorrncia aps pelo menos 2 anos de
tratamento com inibidor de aromatase na adjuvncia. A taxa de benefcio
clnico foi de 25% nas 32 pacientes tratadas na dose de 30 mg/dia e de
29% nas 34 tratadas na dose de 6 mg/dia. O outro estudo foi retrospectivo
e avaliou a eficcia de DES, 15 mg/dia, ou estradiol (em geral na dose
de 30 mg/dia). Dentre 25 pacientes avaliveis, os autores reportaram
resposta objetiva em 6 (24%), incluindo uma resposta completa no
fgado de 22 meses de durao [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6129, 2009].
A taxa de benefcio clnico foi de 40% com durao mediana de
9 meses. Os efeitos colaterais mais comuns com estrgenos em dose
alta incluem sangramento vaginal, nusea, reteno hdrica e eventos
trombticos. No havendo contraindicao, considerar emprego de
profilaxia de trombose utilizando heparina de baixo peso molecular

ou anticoagulante oral para pacientes tratadas com estradiol. Entre
as estratgias para reverso de resistncia a hormonioterapia est
o uso de um inibidor da mTOR. No congresso de San Antonio 2010
foi apresentado um estudo randomizado de fase II que avaliou o uso
de tamoxifeno versus tamoxifeno em combinao com everolimo
(10 mg/dia) em pacientes com cncer de mama metasttico refratrias a
inibidor de aromatase. O desfecho primrio foi taxa de benefcio clnico
que aumentou de 42,1 para 61,1% (p=0,045). Observou-se tambm um
aumento significativo no tempo livre de progresso (HR=0,53, p=0,0026)
e na SG (HR=0,32, p=0,0019) [Cancer Res (Suppl 24) 70:abstr S1-6, 2010].
Anlise exploratria sugere que pacientes com resistncia hormonal
secundria so os que mais se beneficiam da adio de everolimo. Essa
estratgia pode ser considerada em casos selecionados.
Dica. A piora de sintomas, como dor ssea e hipercalcemia nas

primeiras 3 semanas aps incio do uso de tamoxifeno, ou estrgenos
em dose alta pode significar somente um rebote (flair), no sendo
indicao para suspender o tratamento hormonal [JAMA 240:2644,
1978]. Todas as pacientes com metstases sseas devem receber
denosumabe (se disponvel), 120 mg SC mensalmente, ou zoledronato,
4 mg EV, durante 15 min, mensalmente, para diminuir a incidncia
de complicaes sseas. Denosumabe um anticorpo monoclonal
humanizado que se liga ao RANKL (receptor activator of nuclear factor B
ligand), um mediador importante na atividade osteoclstica e que foi
aprovado pelo FDA para pacientes com metstases sseas em novembro
de 2010. A superioridade do denosumabe foi demonstrada em estudo
de fase III incluindo 1.020 pacientes com metstases sseas de cncer
de mama no qual se observou uma reduo significativa de eventos
relacionados ao esqueleto quando comparado com zoledronato
(HR=0,82, IC de 95%: 0,71-0,95, p=0,01) [J Clin Oncol 28:5132, 2010]. Tanto
o zoledronato quanto o denosumabe esto associados a osteonecrose
de mandbula e maxila, principalmente aps manipulao dentria
[Lancet Oncol 7:508, 2006]. No estudo randomizado de denosumabe
versus zoledronato a taxa de osteonecrose foi semelhante entre os
braos (2,0 versus 1,4%, p=0,39). O tratamento dessa complicao inclui
cirurgia, antibioticoterapia e cmera hiperbrica, mas, em geral, no
muito eficaz [Cancer 104:83, 2005]. Pequeno estudo retrospectivo
em pacientes com mieloma mltiplo sugeriu que, aps 1 ano, a
mudana na administrao de zoledronato para cada 3 meses reduz
a incidncia de osteonecrose [Leukemia 21:1545, 2007]. Assim, aps
1 ano, sugerimos mudar a frequncia de administrao para cada
3 meses. Estudo randomizado para avaliao dessa estratgia de
administrao est em andamento.
62 Cncer de Mama
HER-2 positivo, RH negativo
Recomendao. Como primeira opo, recomendamos tratar

como pacientes portadoras de metstases viscerais. Como
segunda opo, recomendamos iniciar com trastuzumabe como
agente nico adicionando QT quando da progresso de doena.
Nota. A princpio, o impacto na sobrevida com o uso de

trastuzumabe em combinao com QT justifica uma abordagem
agressiva nessas pacientes, a despeito da ausncia de metstases
viscerais. Alguns autores, entretanto, com base em dados preliminares
e experincia pessoal, recomendam para pacientes com doena ssea
e assintomtica o uso de trastuzumabe isolado com adio de QT
quando da progresso com essa droga [J Clin Oncol 23:4247, 2005]. H,
entretanto, poucos e conflitantes dados na literatura. Na ASCO 2008,
foram apresentados dados de um pequeno estudo randomizado de
fase II chamado HERTAX. O estudo incluiu 101 pacientes que foram
randomizados para trastuzumabe em combinao com docetaxel,
100 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou trastuzumabe isolado at
progresso e depois docetaxel isolado (sem trastuzumabe).
Considerando todas as fases do tratamento, as taxas de resposta,
tempo livre de progresso e SG foram de 73 versus 50% (p=0,02),
9,4 versus 10,8 meses (p=0,42) e 30,5 versus 20,2 meses (p=0,15) para
o brao de trastuzumabe mais docetaxel versus trastuzumabe
seguido de docetaxel, respectivamente [J Clin Oncol 26:abstr 1014,
2008]. Um estudo japons de fase III, entretanto, desafiou esses achados
[Breast Cancer Res Treat 119:127, 2010]. Diferentemente do HERTAX, ele
comparou docetaxel em combinao com trastuzumabe como terapia
inicial versus trastuzumabe como agente nico seguido de docetaxel
em combinao com trastuzumabe quando da progresso com
trastuzumabe isolado. Vale ressaltar que o estudo foi suspenso pelo
comit de monitoramento aps a incluso de somente 105 pacientes
(devido ao maior nmero de mortes por doena no brao com
trastuzumabe isolado). Como esperado, a taxa de resposta objetiva foi
de 71 versus 15% e o tempo livre de progresso foi de 445 versus 137 dias
em favor da combinao usada inicialmente. No obstante, quando
se analisou a taxa de resposta com adio de docetaxel ao brao
inicialmente tratado com trastuzumabe isolado, no houve diferena
significativa entre os braos, embora tenha havido uma tendncia em
favor da combinao usada inicialmente (67,9 versus 47,2%). A despeito
de a sobrevida mediana no ter sido atingida, j se observou um
aumento na SG em favor do brao da combinao de trastuzumabe e
docetaxel usada inicialmente (HR=2,72; IC de 95%: 1,03-7,18; p=0,0352),
o que levou interrupo do estudo pelo comit de monitoramento.
Assim, at que a questo de tratamento sequencial versus concomitante

seja mais bem esclarecida, temos dado preferncia combinao de
trastuzumabe com QT como tratamento inicial mesmo em pacientes
sem doena visceral importante. O uso de trastuzumabe isolado seria,
portanto, uma opo secundria. Em estudos de fase II, a taxa de
resposta ao trastuzumabe como agente nico em pacientes com HER-2
3+ por Herceptest de 35 e 15% em pacientes sem e com QT prvia,
respectivamente [J Clin Oncol 20:719, 2002; J Clin Oncol 17:2639, 1999].
HER-2 positivo, RH positivo
Recomendao. Duas opes podem ser consideradas: a) tratar

inicialmente com hormonioterapia associada ao bloqueio do
HER-2 com trastuzumabe ou lapatinibe e, quando houver PD,
tratar com QT e manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe
at mxima resposta. Nesse ponto, suspender QT e manter o
bloqueio do HER-2 at PD; ou b) tratar com QT em combinao
com trastuzumabe at mxima resposta e depois suspender a QT
e iniciar hormonioterapia mantendo o bloqueio do HER-2 at PD.
Nota. Dois estudos randomizados de fase III avaliaram o impacto

do bloqueio do HER-2 em combinao com um inibidor de aromatase
em pacientes na ps-menopausa. O estudo EGF 30008 comparou
hormonioterapia isolada com letrozol associada ou no a lapatinibe
tanto para pacientes com HER-2 positivo quanto HER-2 negativo. Na
populao de 219 pacientes com HER-2 positivo, a adio de lapatinibe
a letrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de 3 para 8,2 meses
(HR=0,71, IC de 95%: 0,53-0,96; p=0,019), a taxa de resposta de 15 para
28% (p=0,021) e o benefcio clnico de 29 para 48% (p=0,003) [J Clin Oncol
27:5538, 2009]. No houve aumento de SG nesse estudo; entretanto,
at o momento da anlise, menos de 50% dos eventos necessrios
para uma anlise definitiva haviam ocorrido. Estudo chamado TAnDEM
comparou anastrozol com trastuzumabe versus anastrozol isolado em
pacientes com cncer de mama metasttico e HER-2 positivo. Em anlise
baseada na inteno de tratamento incluindo 208 pacientes, a adio de
trastuzumabe a anastrozol aumentou a sobrevida livre de progresso de
2,4 para 4,8 meses (HR=0,63, IC de 95%: 0,47-0,84; p=0,016); restringindo-se
a anlise ao grupo de pacientes com confirmao em laboratrio central
do receptor de estrognio (150 pacientes), esse aumento foi de 3,8 para
5,6 meses, p=0,006 [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Houve tambm aumento
no benefcio clnico com a adio de trastuzumabe a anastrozol
(27,9 para 42,7%, p=0,026). Vale ressaltar, entretanto, que no est
totalmente claro se o uso inicial de trastuzumabe com hormonioterapia
e adio de QT quando da progresso com a hormonioterapia teria o
64 Cncer de Mama
mesmo impacto na SG que o uso inicial de trastuzumabe com QT seguido

de hormonioterapia (aps mxima resposta com a QT). No h nenhum
estudo que oriente qual deve ser a estratgia aps a progresso nesse
grupo de pacientes; a adio de QT a opo mais razovel. Devido a todas
essas incertezas, a opo de iniciar com QT + trastuzumabe at mxima
resposta e, a este ponto, suspender a QT e iniciar a hormonioterapia
mantendo o bloqueio do HER-2 mantm-se como slida mesmo em
pacientes com doena predominantemente ssea.
HER-2 negativo, RH negativo
Recomendao. Para pacientes com mais de 12 meses desde

a QT anterior ou sem QT prvia, recomendamos agentes
quimioterpicos isolados ou em combinao, escolhidos de
modo individualizado. Para pacientes com tempo inferior a
12 meses desde a QT anterior, favorecemos regime diferente
do usado na terapia adjuvante. A escolha do regime deve
levar em considerao a magnitude da sintomatologia e a
extenso da doena. Pode-se considerar (se disponvel) o uso
de bevacizumabe em combinao com paclitaxel semanal
conforme descrito na sesso Pacientes com metstases
predominantemente viscerais e/ou doena agressiva sintomtica,
HER-2 negativo, RH negativo.
Nota. A escolha do regime quimioterpico de primeira linha

tem pouco ou nenhum impacto na sobrevida de pacientes com
cncer de mama metasttico. Portanto, o regime escolhido deve ser
individualizado. Por exemplo, estudo randomizado de fase III com
325 mulheres mostrou que capecitabina tem taxa de resposta similar
de CMF como primeira linha (21 versus 18%), mas resultou em discreto
aumento da SG, sendo uma boa opo em pacientes com doena pouco
agressiva [J Clin Oncol 25:abstr 1031, 2007]. Outra droga interessante
a doxorrubicina lipossomal peguilada. Essa recomendao se
baseia num estudo randomizado com 509 pacientes, que comparou
doxorrubicina lipossomal peguilada com doxorrubicina convencional
e mostrou semelhana no tempo livre de progresso e na SG. Houve
menor toxicidade cardaca e mnima alopecia com a doxorrubicina
lipossomal peguilada; no entanto, observou-se aumento da sndrome
mo-p, mucosite e hiperpigmentao [Ann Oncol 15:440, 2004]. Um
estudo de fase II multicntrico mostrou uma resposta objetiva de 38%
e um tempo livre de progresso de 12,2 meses com a combinao de
doxorrubicina lipossomal peguilada (35 mg/m) com ciclofosfamida
(600 mg/m) EV a cada 3 semanas, em pacientes pr-tratadas h
mais de 12 meses com doxorrubicina (e/ou taxano) na adjuvncia
[J Clin Oncol 27:5906, 2009]. Na nossa experincia, a doxorrubicina

lipossomal peguilada representa uma opo interessante em pacientes
nas quais a alopecia no aceitvel ou nas mais idosas e com maior
risco de cardiotoxicidade. Conforme discutido no item Pacientes
com metstases predominantemente viscerais e/ou doena agressiva
sintomtica, HER-2 negativo, RH negativo, favorecemos a adio de
bevacizumabe ao paclitaxel, pois isso aumenta a taxa de resposta e o
tempo de livre de progresso de modo significativo.
TRATAMENTO DE SEGUNDA OU TERCEIRA LINHA
Tumores HER-2 positivos
Recomendao. Considerar uma das seguintes opes:

1) suspender trastuzumabe e iniciar lapatinibe, 1.250 mg/dia VO,
em dose nica, em jejum (5 comprimidos de 250 mg), em
combinao com capecitabina, 2.000 mg/m VO, do D1 ao
D14, a cada 3 semanas, ou 2) continuar com trastuzumabe
e adicionar capecitabina, 2.000 mg/m, do D1 ao D14, em
duas tomadas VO, a cada 3 semanas. A despeito da ausncia
de estudos randomizados, nas pacientes que progridem aps
a segunda linha com um agente anti-HER-2, temos favorecido
manter o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe e combinar
com outros agentes citotxicos no usados anteriormente,
como, p. ex.: vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente;
gencitabina, 1.200 mg/m EV, durante 30 min, nos D1 e D8, a
cada 3 semanas; gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 min, e
cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Outra
opo a considerar o bloqueio duplo do HER-2 mantendo
trastuzumabe em dose plena e adicionando lapatinibe,
1.000 mg/dia VO, em dose nica, em jejum.
Nota. A justificativa para a manuteno do bloqueio do receptor

HER-2 na segunda linha, aps progresso com esquema contendo
trastuzumabe, baseia-se em dois estudos randomizados de fase III. Um
deles avaliou a eficcia do lapatinibe, uma molcula que inibe o HER-1
(EGFR) e o HER-2, em pacientes refratrias tanto a trastuzumabe quanto
a QT, incluindo antracclicos e taxanos. As pacientes foram randomizadas
para capecitabina com ou sem lapatinibe. O brao da combinao
mostrou aumento significativo do tempo livre de progresso (8,4 versus
4,4 meses, HR=0,49, IC de 95%: 0,34-0,71; p<0,001), objetivo primrio
do estudo [N Engl J Med 355:2733, 2006]. Esse estudo levou aprovao
de lapatinibe em combinao com capecitabina aps progresso com
trastuzumabe e QT. Entretanto, teve uma falha importante: a ausncia
66 Cncer de Mama
de um terceiro brao que inclusse capecitabina e mantivesse o bloqueio

do HER-2 com trastuzumabe. Diarreia, rash e sndrome mo-p foram
os efeitos colaterais mais importantes da combinao. O outro estudo
(GBG 26), conduzido por um grupo alemo, avaliou a manuteno de
trastuzumabe em combinao com capecitabina versus capecitabina
isolada em pacientes com HER-2 positivo aps progresso na primeira
linha com esquema contendo trastuzumabe [J Clin Oncol 27:1999,
2009]. Das 156 pacientes avaliadas, a maioria teve progresso com
trastuzumabe e taxanos na primeira linha. Com seguimento mediano
de 15,6 meses, observou-se aumento tanto na taxa de resposta com
capecitabina e trastuzumabe (48 versus 27%) quanto no tempo livre
de progresso (8,2 versus 5,6 meses, HR=0,69; p=0,0338), mas no houve
diferena estatstica na SG (25,5 versus 20,4 meses, HR=0,76; p=0,26).
Em conjunto, esses dois estudos de fase III do suporte manuteno
do bloqueio do HER-2 com lapatinibe ou trastuzumabe na segunda
linha de tratamento em pacientes que tiveram progresso de doena na
primeira linha com esquemas contendo trastuzumabe. O lapatinibe
como agente nico mostrou modesta atividade antitumoral em sistema
nervoso central em pacientes previamente irradiadas e tratadas com
trastuzumabe. Em dois estudos de fase II, a taxa de resposta objetiva
foi de 6% em 241 pacientes [Clin Cancer Res 15:1452, 2009] e de 2,6%
em 39 [J Clin Oncol 26:1993, 2008], respectivamente. Num protocolo de
extenso, as pacientes que progrediram com lapatinibe como agente
isolado receberam a adio de capecitabina. Das 40 tratadas, 20%
apresentaram resposta em metstases cerebrais [Clin Cancer Res 15:1452,
2009]. Portanto, essa combinao representa uma opo a ser considerada
para pacientes com metstases cerebrais que progrediram com RT de
crebro total e trastuzumabe e no so candidatas a RT estereotxica
(veja Dica. a seguir sobre interao de anticonvulsivantes e esteroides
com lapatinibe). Embora no haja dados de estudos randomizados
sobre se ou no benfico manter o bloqueio do HER-2 aps a segunda
linha, temos favorecido, nesse contexto, a sua manuteno com
trastuzumabe [Clin Breast Cancer 9 (Suppl 2):S50, 2009]. Em estudos de
fase II, o trastuzumabe mostrou-se ativo quando combinado com vrios
agentes na segunda ou terceira linha. Por exemplo, em dois estudos
de fase II conduzidos em pacientes extensamente pr-tratadas com
esquemas contendo trastuzumabe, a combinao de gencitabina
e trastuzumabe demonstrou resposta parcial (RP) em 19 e 32% delas
[Clin Breast Cancer 5:142, 2004; Cancer Chemother Pharmacol 62:903,
2008], enquanto a combinao de cisplatina, 30 mg/m, gencitabina,
750 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, e trastuzumabe
mostrou resposta de 40% em 20 pacientes tratadas [Clin Oncol (R Coll
Radiol) 17:630, 2005]. Outra estratgia que foi avaliada naquelas que
tiveram progresso com antracclicos, taxanos e trastuzumabe foi
o bloqueio duplo do HER-2 com a combinao de lapatinibe com
trastuzumabe. Um estudo de fase III com 296 pacientes comparou

lapatinibe como agente nico versus lapatinibe em combinao com
trastuzumabe em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas
contendo QT com trastuzumabe. Embora a taxa de resposta tenha sido
semelhante entre os braos (6,9 para lapatinibe versus 10,3% para a
combinao), observou-se aumento significativo na taxa de benefcio
clnico (RC+RP+DS > 6 meses) de 12,4 para 24,7% (p=0,01) e no tempo
livre de progresso (HR=0,73, IC de 95%: 0,57-0,93; p=0,008) em favor
da combinao desse estudo [J Clin Oncol 28:1124, 2010]. Os dados de
sobrevida foram atualizados no congresso de mama de San Antonio
de 2009 e mostraram aumento da SG de 9,5 para 14 meses (HR=0,76,
IC de 95%: 0,57-0,97, p=0,026) [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 61, 2009].
Embora a combinao de lapatinibe com trastuzumabe represente
mais uma opo a se considerar em pacientes refratrios a vrias
linhas de tratamento baseado em trastuzumabe, a ausncia de um
brao que mantivesse terapia com essa droga em combinao com
outros agentes citotxicos enfraquece, em parte, o valor do estudo.
Na ASCO 2010, foram apresentados dados preliminares de um estudo
de fase II que avaliou o papel do everolimo em reverter a resistncia
combinao de paclitaxel com trastuzumabe. Pacientes foram tratadas
com a combinao de paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada
4 semanas, trastuzumabe nas doses habituais, em combinao com
everolimo, 10 mg VO/dia. Das 25 pacientes avaliveis para eficcia, uma
RP foi observada em 5 (20%) com 14 (56%) das pacientes com doena
estvel, com toxicidade manejvel [J Clin Oncol 28:abstr 1013, 2010].
Essa estratgia pode ser considerada quando as opes habituais forem
esgotadas. Entre as drogas experimentais anti-HER-2 mais promissoras,
atualmente em fases finais de avaliao clnica, incluem-se pertuzumabe
e trastuzumabe-DM-1 (TDM-1).
Dica. A absoro do lapatinibe afetada pelo tipo de alimento

ingerido. A orientao atual que a medicao seja sempre ingerida
em jejum. Ao contrrio do trastuzumabe, o lapatinibe extensamente
metabolizado pelo sistema P450 (especificamente as enzimas CYP3A4
e CYP3A5). Assim, deve-se ter grande cuidado com a administrao
de drogas que inibem ou induzem essas enzimas, tentando evit-las,
se possvel. Ademais, o suco de toranja (grapefruit) pode aumentar o
nvel de lapatinibe e tambm deve ser evitado. Em pacientes usando
fortes inibidores, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, tionavir, saquinavir,
telitromicina e voriconazol, recomendvel a reduo da dose de
lapatinibe para 500 mg/dia (orientao de bula, j que no h estudos
clnicos). Se o inibidor for suspenso, deve-se esperar 1 semana como
perodo de washout antes de aumentar o lapatinibe para dose plena.
Em pacientes usando fortes indutores, como dexametasona, fenitona,
68 Cncer de Mama
carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital

e erva de So Joo (St. Johns wort), a dose de lapatinibe deve ser
aumentada de acordo com a tolerncia at 4.500 mg/dia (orientao de
bula, j que no h estudos clnicos). semelhana do trastuzumabe, o
lapatinibe deve ser suspenso em caso de reduo da frao de ejeo,
podendo ser reiniciado se a funo cardaca for normalizada e a paciente
estiver assintomtica. A diarreia induzida pelo lapatinibe deve ser
tratada agressiva e precocemente.
Tumores HER-2 negativos
Refratrios a antracclicos
Recomendao. Nas pacientes que no precisam de resposta,

paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas,
ou docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, a cada 3 semanas, representa
slidas opes. Entretanto, outros agentes podem ser
usados nesse contexto, e a deciso deve ser individualizada.
Por exemplo, capecitabina representa uma boa opo em
pacientes que no aceitam alopecia e no tm necessidade
de resposta objetiva. J naquelas que precisam de resposta,
recomendamos combinao de QT com um dos seguintes
esquemas: docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, e capecitabina,
2.000 mg/m/dia, dividida em duas tomadas VO, do D1 ao D14,
a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1
e D8, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas,
ou gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel,
75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas.
Nota. Quanto seleo das drogas que devem ser usadas na

segunda linha, no h regras estabelecidas. Nos estudos clnicos, as
drogas mais habitualmente usadas aps falha aos antracclicos so
os taxanos. A dose e o modo de administrao (schedule) influem na
atividade deles. Por exemplo, em estudo de fase III com 527 pacientes
que comparou docetaxel, 100 mg/m, versus 75 mg/m versus
60 mg/m EV, a cada 3 semanas, como QT de segunda linha, a taxa de
RG foi de 36 versus 23,3 versus 22,1%, e a sobrevida livre de progresso
foi de 18,6 versus 13,9 versus 13,7 meses, respectivamente [J Clin
Oncol 24:4963, 2006]. Estudo randomizado conduzido pelo MDACC
com 118 pacientes refratrias a antracclicos na doena metasttica
comparou docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas, versus docetaxel,
35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e mostrou que a
taxa de resposta com docetaxel a cada 3 semanas foi superior (35,6
versus 20,3%), embora no tenha havido diferena no tempo livre de
progresso ou na SG [Cancer 112:1455, 2008]. Quando se avaliam os

dados tanto na doena metasttica como na adjuvncia, observa-se que
paclitaxel mais ativo quando administrado semanalmente, enquanto
docetaxel mais ativo quando administrado a cada 3 semanas.
Como j enfatizado, a combinao de QT resulta em maior taxa de
resposta do que agentes nicos. Em relao a pacientes previamente
tratadas com antracclicos (adjuvncia ou doena metasttica),
estudos randomizados de fase III nesse contexto mostraram que a
combinao de capecitabina com docetaxel superior a docetaxel
isolado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], a combinao de paclitaxel com
gencitabina superior a paclitaxel isolado [J Clin Oncol 26:3950, 2008],
a combinao de docetaxel com gencitabina superior a docetaxel
isolado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] e a combinao de gencitabina e
docetaxel tem atividade semelhante da combinao de capecitabina
e docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009]. Outros esquemas mostraram
atividade em estudos de fase II nesse contexto clnico. Por exemplo, a
combinao de paclitaxel infusional, 120 mg/m, durante 96 h, iniciado
no D1, com vinorelbina, 30 mg/m EV, nos D8 e D15, a cada 3 semanas,
com suporte de G-CSF, demonstrou RG de 50% em 32 pacientes tratadas
[J Clin Oncol 17:1407, 1999]. Srie com 30 pacientes mostrou RG de 30%
com carboplatina, AUC 5, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos
D1 e D8, a cada 3 semanas [Clin Breast Cancer 5:117, 2004].
Refratrios a antracclicos e taxanos
Recomendao. Para pacientes que no precisam de resposta,

capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1
ao D14, a cada 3 semanas, a droga-padro. Outros agentes
em monoterapia com atividade nesse contexto incluem:
vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente, gencitabina,
1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, agentes
platinantes, irinotecano, 100 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada
3 semanas (esquema modificado da Mayo Clinic), ixabepilona,
40 mg/m EV, a cada 3 semanas, e eribulina, 1,4 mg/m EVP,
nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Para pacientes que precisam
de resposta, favorecemos (se disponvel) a combinao
de ixabepilona, 40 mg/m EV, no D1, com capecitabina,
2.000 mg/m/dia VO, em duas tomadas, do D1 ao D14, a
cada 21 dias, ou (como segunda opo) a combinao de
vinorelbina, 30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV (aps
vinorelbina), ambas nos D1 e D8, a cada 3 semanas (ambas
as combinaes so baseadas em estudos de fase III). Outras
combinaes com atividade (baseadas somente em estudos
de fase II) incluem capecitabina, 2.000 mg/m/dia VO, em duas
70 Cncer de Mama
tomadas, do D1 ao D14, com vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e

D8, a cada 3 semanas, ou capecitabina, 1.500 mg/m/dia VO, em
duas tomadas, do D1 ao D14, com gencitabina, 800 mg/m EV,
nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV,
e gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 min, nos D1 e D8,
a cada 3 semanas, ou gencitabina, 1.500 mg/m EV, durante
30 min, seguida de carboplatina, AUC 2,5, a cada 2 semanas, ou
GEMOX gencitabina, 1.000 mg/m EV, no D1, durante 30 min,
e oxaliplatina, 100 mg/m EV, durante 2 horas, no D2, a cada
2 semanas, ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, durante 2 horas, no
D1, 5-FU, 1.000 mg/m EV IC, do D1 ao D4.
Nota. A capecitabina foi aprovada com base em um estudo

multicntrico de fase II com 162 pacientes que mostrou RG de
20% e durao de resposta de 8,1 meses. Entre as 42 pacientes que
falharam com antracclicos e paclitaxel, a RG foi de 29% [J Clin Oncol
17:485, 1999]. Vrios agentes nicos que mostraram atividade em
pacientes extensamente pr-tratadas incluem vinorelbina (RG em
segunda ou terceira linha varia entre 12 e 47% [Oncologist 4:17, 1999;
Acta Oncol 47:735, 2008; Breast 17:180, 2008]), gencitabina (RG de 19%
em 26 pacientes [J Clin Oncol 13:2731, 1995]), docetaxel (RG de 18%
em 46 pacientes [J Clin Oncol 16:3362, 1998]) e irinotecano (RG de
23% em 52 pacientes tratadas com esquema semanal e de 14% em
51 tratadas com esquema a cada 3 semanas [J Clin Oncol 22:2849, 2004]).
A ixabepilona, um estabilizador do microtbulo a primeira epotilona
a entrar no mercado, mostrou, como agente nico, RG da ordem de 10%
em pacientes resistentes a taxano [J Clin Oncol 25:3399, 2007], antracclico
e capecitabina [J Clin Oncol 25:3407, 2007]. Ela foi aprovada pelo FDA
como agente nico em pacientes refratrias a antracclicos, taxanos e
capecitabina. Foi aprovada tambm em combinao com capecitabina,
com base em dois estudos de fase III que compararam ixabepilona e
capecitabina versus capecitabina isolada. Os estudos BMS 048 e BMS
046 [J Clin Oncol 25:5210, 2007] incluram 1.221 e 752 pacientes refratrias
a antracclicos e taxanos na doena metasttica, respectivamente. Os seus
resultados foram atualizados no Breast Cancer Symposium de 2008 [Breast
Cancer Symposium:abstr 186, 2008]. Tanto a taxa de resposta objetiva
(BMS 048, 43 versus 29%; BMS 046, 42 versus 23%) como o tempo livre de
progresso (BMS 048, 6,2 versus 4,4 meses; BMS 046, 5,3 versus 3,8 meses)
foram significativamente superiores no brao da combinao em ambos
os estudos. Houve tambm uma tendncia a aumento na SG. Os mais
importantes efeitos colaterais da ixabepilona so a neutropenia e a
neuropatia, clinicamente semelhantes s observadas com os taxanos, mas
com rpida resoluo (em menos de 9 semanas) aps suspenso da droga
[Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6140, 2009]. Outra combinao que se baseia
em estudo de fase III para pacientes resistentes a antracclicos e taxanos

vinorelbina com gencitabina. Em estudos de fase II incluindo pacientes
refratrias a regimes contendo antracclicos e taxanos (na maioria delas),
as taxas de resposta reportadas foram da ordem de 50% [J Clin Oncol
20:37, 2002; Breast Cancer Res Treat 78:29, 2003]. Mais recentemente, o
Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de Mama (GEICAM) reportou
os resultados de um estudo de fase III que comparou vinorelbina,
30 mg/m EV, e gencitabina, 1.200 mg/m EV, ambas nos D1 e D8, a cada
3 semanas, versus vinorelbina isolada em 252 pacientes pr-tratadas
com antracclicos e taxanos. O brao da combinao mostrou aumento
significativo no tempo livre de progresso (6 versus 4 meses, p=0,0028)
e uma tendncia a maior taxa de resposta (36 versus 26%, p=0,093),
mas sem impacto na SG [Lancet Oncol 8:219, 2007]. Essa combinao
representa uma opo a considerar quando se necessita de resposta
e a ixabepilona no est disponvel. Todas as outras combinaes
de drogas em pacientes previamente tratadas com antracclicos e
taxanos se baseiam somente em estudos de fase II. A combinao
de capecitabina com vinorelbina produziu resposta da ordem de
50% em pequenos estudos de fase II [J Korean Med Sci 19:547, 2004;
Ann Oncol 16:64, 2005; Clin Breast Cancer 8:149, 2008]. Resultados
semelhantes foram observados com a combinao de vinorelbina com
5-FU protrado (em lugar da capecitabina) [J Clin Oncol 18:3370, 2000;
Clin Oncol (R Coll Radiol) 20:152, 2008]. A combinao de capecitabina
com gencitabina mostrou respostas que variam de 10 a 48,7% [Clin Breast
Cancer 6:158, 2005; Oncology 72:308, 2007]. A combinao de um agente
platinante com gencitabina foi tambm avaliada no tratamento do
cncer de mama extensamente pr-tratado. Por exemplo, a combinao
de cisplatina e gencitabina mostrou, em varias sries, taxas de respostas
de 26 at 50% (a maioria das pacientes havia malogrado pelo menos
dois regimes) [J Clin Oncol 18:2245, 2000; Cancer Chemother Pharmacol
57:640, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 1084, 2007; Invest New Drugs 26:363, 2008;
Chemotherapy 55:155, 2009; J Clin Oncol 27:2163, 2009]. A combinao de
carboplatina com gencitabina produziu RG da ordem de 30% em dois
estudos de fase II e mais bem tolerada que a combinao de cisplatina
e gencitabina [Oncology 73:407, 2007; Clin Breast Cancer 8:178, 2008].
O esquema GEMOX mostrou RG que varia de 7,5 a 35% em pacientes
anteriormente tratadas com antracclicos e taxanos [Breast Cancer Res
Treat 88:abstr 5062, 2004; Am J Clin Oncol 29:490, 2006; Oncology 70:273,
2006; Breast J 13:165, 2007]. Em um estudo de fase II incluindo 60 pacientes
refratrias a antracclicos e taxanos, a combinao de oxaliplatina
com 5-FU mostrou taxa de resposta de 27%, com tempo mediano
de progresso de 4,8 meses [J Clin Oncol 20:2551, 2002]. Resultados
semelhantes foram observados por outros grupos com essa combinao
[Ann Oncol 14:537, 2003; Anticancer Drugs 14:549, 2003]. Na ASCO 2010,
foram apresentados os resultados de um estudo de fase III (EMBRACE)
72 Cncer de Mama
que comparou eribulina (um no taxano que inibe o microtbulo) versus

esquema escolhido pelo oncologista em 762 pacientes que malograram
pelo menos um antracclico e um taxano. Houve um aumento significativo
na SG (13,7 versus 10,7 meses, HR=0,82, IC de 95%: 0,66-0,99, p=0,04), o
desfecho primrio do estudo, assim como na taxa de resposta objetiva
(12,2 versus 4,7%, p=0,002) em favor da eribulina [J Clin Oncol 28:CRA
1004, 2010]. Os efeitos colaterais mais importantes foram neutropenia
e neuropatia. Com base nesse estudo, o FDA aprovou em novembro de
2010 a eribulina para o tratamento do cncer de mama metasttico.
II
Cncer de Pulmo
4. Pulmo. Clulas No Pequenas, 74

5. Pulmo. Clulas Pequenas, 94
4.
Pulmo. Clulas No Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira,
Ricardo Marques e Antonio C. Buzaid
C34
ESTADIAMENTO (AJCC, 2010)
TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncias de tumor

primrio; Tis: tumor in situ; T1: tumor 3 cm circundado por pulmo ou
pleura visceral e sem evidncia broncoscpica de invaso mais proximal
que o brnquio lobar; T1a: tumor 2 cm; T1b: tumor > 2 cm e 3 cm;
T2: tumor > 3 cm e 7 cm e/ou envolvimento do brnquio principal 2 cm
ou mais distal carina, e/ou invaso da pleura visceral, e/ou associao
com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende regio
hilar, mas no envolve todo o pulmo; T2a: tumor > 3 cm e 5 cm;
T2b: tumor > 5 cm e 7 cm; T3: tumor > 7 cm ou tumor de qualquer
tamanho que diretamente invade a parede torcica (incluindo tumor
de sulco superior), diafragma, nervo frnico, pleura mediastinal,
pericrdio parietal, ou tumor no brnquio principal a menos de 2 cm
da carina, mas sem o seu envolvimento, ou presena de atelectasia
ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmo, ou ndulos tumorais
separados no mesmo lobo; T4: tumor de qualquer tamanho que invade
mediastino, corao, grandes vasos, traqueia, nervo larngeo recorrente,
esfago, carina, corpo vertebral (chamado T4 invasivo) ou ndulos
tumorais separados em diferentes lobos ipsilaterais. NX: linfonodos
no podem ser avaliados; N0: sem metstase em linfonodos regionais;
N1: metstases em linfonodos peribrnquicos e/ou hilares ipsilaterais
e linfonodos intrapulmonares; N2: metstases em mediastino
ipsilateral e/ou linfonodos subcarinais; N3: metstases em mediastino
contralateral, hilo contralateral, escaleno ipsilateral ou contralateral ou
linfonodos supraclaviculares. M0: ausncia de metstases distncia;
M1: metstase distncia; M1a: ndulos tumorais separados em lobos
contralaterais, ndulos pleurais, ou derrame pleural ou pericrdico
maligno; M1b: metstase distncia.
Agrupamento TNM simplificado
Carcinoma oculto: T0N0M0; 0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2aN0M0;

IIA: T2bN0M0, T2aN1M0; IIB: T2bN1M0, T3N0M0; IIIA: T3N1M0,
T1-3N2M0, T4N0-1M0; IIIB: qqTN3M0, T4N2M0; IV: qqTqqNM1.
Pulmo. Clulas No Pequenas 75
Nota. Os novos estadiamento e classificao TNM de cncer de

pulmo foram adotados em janeiro de 2010 e se baseiam em um banco
de dados internacional com mais de 68.000 pacientes [J Thorac Oncol
2:706, 2007]. Deve-se notar, entretanto, que a grande maioria dos estudos
discutidos neste captulo se baseou no estadiamento antigo (AJCC 2002).
COMO ESTADIAR
Recomendao. Hemograma com plaquetas, desidrogenase

lctica (DHL), fosfatase alcalina, enzimas hepticas, bilirrubinas
totais e fraes, creatinina e clcio srico, tomografia
computadorizada (TC) de trax e abdome superior, ressonncia
nuclear magntica (RNM) de crebro (principalmente nos
adenocarcinomas) e cintilografia ssea. Considerar tomografia
computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel,
principalmente nos estdios clnicos II e III (se o exame por PET-TC
for realizado no h necessidade de TC e cintilografia ssea). A
realizao do exame por PET-TC no elimina a necessidade de
realizao da RNM de crebro. Em pacientes com adenopatia
mediastinal suspeita por TC de trax ou PET-TC, h necessidade
de obter comprovao histolgica da presena ou ausncia do
comprometimento linfonodal atravs de ultrassonografia (US)
endoscpica com bipsia e/ou mediastinoscopia.
Nota. Pacientes assintomticos e candidatos cirurgia curativa

tm uma probabilidade de identificao de metstase de 5% para o
crebro, 3% para os ossos, 2% para o fgado e 8% para as suprarrenais
[Am J Respir Crit Care Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. Nos estdios
clnicos I e II, a possibilidade de metstase cerebral varia de acordo
com a histologia, sendo 2% para o carcinoma epidermoide e 8% para
o adenocarcinoma [Thorax 47:106, 1992]. A incidncia de massa em
suprarrenal encontrada na TC de abdome superior em pacientes sem
suspeita de cncer de 0,6%, e 70 a 95% dessas massas so adenomas
benignos e no funcionais [Surgery 110:1014, 1991; Endocr Rev 16:460,
1995]. A incidncia de metstase em suprarrenal em pacientes com
cncer de pulmo candidatos cirurgia menor do que 10% quando o
tamanho da leso < 2 cm, mas a positividade aumenta para 60% quando
o ndulo > 2 cm e < 4 cm [J Clin Oncol 9:1462, 1991; J Thorac Cardiovasc
Surg 107:584, 1994]. Portanto, pacientes com leses > 2 cm devem
prosseguir com bipsia por agulha fina guiada pela TC ou US. Pequenos
ndulos pulmonares, alm do tumor primrio, so encontrados em 10 a
20% de pacientes potencialmente operveis, e 60 a 80% desses ndulos
so benignos [Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1993]. Portanto, a
cirurgia nunca deve ser contraindicada em pacientes com um segundo
76 Cncer de Pulmo
ndulo pulmonar sem que seja realizada avaliao histolgica dos

ndulos pulmonares. A TC de trax helicoidal apresenta sensibilidade
de 86% e especificidade de 67% para o diagnstico de metstases
em linfonodos mediastinais, enquanto o exame por PET-TC apresenta
sensibilidade de 94% e especificidade de 59%. O uso dos dois mtodos
em paralelo capaz de excluir metstases linfonodais com relativa
segurana se os dois exames forem negativos; entretanto, se qualquer
um dos mtodos demonstrar suspeita de envolvimento linfonodal,
recomenda-se comprovao histolgica [J Clin Oncol 23:8348, 2005].
Exames por PET-TC falsos-positivos podem ocorrer em quaisquer
doenas inflamatrias, principalmente nas granulomatosas, tanto
em linfonodos quanto no parnquima pulmonar [Semin Nucl Med
32:240, 2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Estudo randomizado
com 337 pacientes demonstrou superioridade do exame por PET-TC
associado imagem cerebral em relao imagem convencional (TC
de trax e abdome, cintilografia ssea e imagem cerebral) na avaliao
inicial de pacientes em, supostamente, estdios I-IIIA. O exame por
PET-TC identificou corretamente estdio superior, evitando cirurgia
desnecessria em 14% dos casos versus 7% com imagem convencional
(p=0,046) e erroneamente subestadiou 15% dos casos versus 30% com
imagem convencional (p=0,00003) [Ann Intern Med 151:221, 2009]. Na
mesma linha, um estudo dinamarqus com 189 pacientes inicialmente
candidatos a cirurgia demonstrou que a adio de PET-TC ao mtodo de
estadiamento convencional diminui o nmero de toracotomias fteis
e o total de toracotomias [N Engl J Med 361:32, 2009]. Em estudo com
113 pacientes, a US endoscpica foi um pouco superior ao exame por
PET-TC na avaliao de adenopatia mediastinal (acurcia de 93 versus
83%) [Am J Respir Crit Care Med 175:345, 2007], e seu uso crescente. O
estudo ASTER demonstrou que em pacientes potencialmente cirrgicos,
com PET-TC sugestivo de linfadenopatia hilar ou mediastinal no
volumosa e/ou tumor central, o uso de US endoscpica (brnquica e
esofgica) seguida de mediastinoscopia teve sensibilidade superior
mediastinoscopia isolada na deteco de doena N2/N3 (sensibilidade
de 94 versus 80%, p=0,04) e reduziu o nmero de toracotomias fteis
(7 versus 18%, p=0,009) [J Clin Oncol 28:abstr 7000, 2010].
Dica. Em pacientes com foco nico de captao extrapulmonar,

identificado por PET-TC, recomenda-se a obteno de comprovao
histolgica, j que em 46% das vezes o diagnstico da leso no est
correlacionado ao tumor pulmonar primrio (81% so leses benignas e
19% so segundas neoplasias primrias) [J Clin Oncol 23:6846, 2005]. Em
pacientes com carcinoma bronquolo-alveolar, esse exame tem menor
sensibilidade no estadiamento devido sua baixa captao de FDG;
dessa forma, deve-se ter grande cautela na sua interpretao nesses
pacientes [Am J Med Sci 334:311, 2007].
TRATAMENTO ADJUVANTE
Estdio patolgico IA
Recomendao. Quimioterapia (QT) adjuvante no est

indicada para pacientes operados em estdio patolgico IA.
Nota. Como no h nenhum estudo que incluiu especificamente este

grupo de pacientes sabidamente detentores de um bom prognstico ,
no recomendamos nenhuma forma de tratamento adjuvante.
Estdio patolgico IB e II (sem comprometimento linfonodal)
Recomendao. Considerar QT adjuvante em pacientes

com tumor > 4 cm, mesmo que no haja comprometimento
linfonodal [(ver esquemas em Estdios patolgicos II (N1+) a IIIA)].
Nota. Nem a metanlise Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)

[J Clin Oncol 26:3552, 2008], nem os estudos clnicos randomizados de
fase III International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), JBR.10, Adjuvant
Navelbine International Trialist Association (ANITA) ou Adjuvant Lung
Project Italy 33 (ALPI) mostraram benefcio clnico significativo na
sobrevida deste grupo de pacientes com tratamento adjuvante
baseado em cisplatina. O estudo CALGB 9633, com 344 pacientes,
todos em antigo estdio IB (antigo T2N0), randomizados para
carboplatina e paclitaxel versus observao, no confirmou o
aumento de sobrevida global (SG) inicialmente relatado na ASCO
2003 [J Clin Oncol 26:5043, 2008]. Na ltima atualizao, esse estudo
no demonstrou nem aumento na sobrevida livre de doena (89
versus 56 meses, HR=0,80, IC de 90%: 0,62-1,02, p=0,065), nem na SG
(95 versus 78 meses, HR=0,83, IC de 90%: 0,64-1,08, p=0,125). Embora
esse estudo seja estatisticamente negativo, o nmero reduzido de
pacientes (n=384) no permite a demonstrao de pequenos ganhos.
Em anlise de subgrupo no previamente planejada, houve benefcio
estatisticamente significativo da QT adjuvante na SG de pacientes com
tumores 4 cm (HR=0,69, IC de 90%: 0,48-0,99, p=0,043). Da mesma
forma, anlise de subgrupo, tambm no previamente planejada, dos
pacientes em antigo estdio IB 4 cm no estudo JBR.10 demonstrou
benefcio de QT adjuvante, embora estatisticamente no significativo
(HR=0,66; IC de 95%: 0,39-1,14; p=0,13) [J Clin Oncol 28:29, 2010].
Portanto, consideramos a utilizao de QT adjuvante baseada em
cisplatina para essa subpopulao, conforme discutido para os
estdios patolgicos II a IIIA.
78 Cncer de Pulmo
Estdios patolgicos II (N1+) a IIIA
Recomendao. QT adjuvante por 4 ciclos, baseada em cisplatina

e vinorelbina (cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada
4 semanas, e vinorelbina, 25 mg/m EV, semanalmente). No
h evidncias em estudos randomizados de que outros regimes
sejam eficazes. Entretanto, em analogia equivalncia dos vrios
esquemas na doena metasttica, poderiam ser considerados
por extrapolao os seguintes regimes: cisplatina, 75 mg/m EV,
no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos
D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel,
75 mg/m EV, a cada 3 semanas; cisplatina, 75 mg/m EV, e
pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (esse esquema
somente para histologia no escamosa). Favorecemos
radioterapia (RT) adjuvante aps o trmino da QT em pacientes
com margens positivas ou exguas, mltiplos linfonodos
mediastinais comprometidos, extravasamento extracapsular
ou disseco mediastinal linfonodal inadequada.
Nota. A recomendao de QT adjuvante segue as diretrizes

publicadas pela ASCO [J Clin Oncol 25:5506, 2007], e fundamenta-se
na metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3552, 2008] e em trs estudos
prospectivos e randomizados: IALT, JBR.10 e ANITA. O estudo IALT
randomizou 1.867 pacientes nos antigos estdios I a IIIA [N Engl J Med
350:351, 2004] para receber QT baseada em cisplatina, 80 mg/m, a cada
3 semanas, por 4 ciclos, ou 100 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 a 4 ciclos,
ou 120 mg/m, a cada 4 semanas, por 3 ciclos, associada a etoposdeo
ou a um alcaloide da vinca (vimblastina, vinorelbina ou vindesina)
ou apenas para observao aps a cirurgia. A QT foi iniciada dentro de
2 meses aps a cirurgia. A maioria dos pacientes (56%) recebeu cisplatina
combinada com etoposdeo; 27% receberam cisplatina combinada
com vinorelbina. A distribuio por estdios (classificao antiga AJCC,
2002) era de 37% para IB, 24% para II e 39% para IIIA. Aproximadamente
74% deles receberam uma dose de cisplatina cumulativa superior a
240 mg/m. O intervalo livre de doena e a SG foram superiores no grupo
da QT, com reduo de risco relativo de recorrncia de 17% (HR=0,83,
IC de 95%: 0,74-0,94, p<0,003) e reduo do risco relativo de morte de
14% (HR=0,86, IC de 95%: 0,76-0,98, p<0,03). Em termos absolutos, a SG
em 5 anos foi de 44,5 e 40,4% para o grupo da QT versus observao,
respectivamente. Os resultados de longo prazo (7,5 anos de seguimento)
do estudo IALT foram publicados em 2009. A reduo de risco relativo de
morte foi de 9% (HR=0,91, IC de 95%: 0,81-1,02, p=0,10), com perda do
benefcio de sobrevida aps 5 anos. A sobrevida livre de doena no longo
prazo permanece estatisticamente superior no brao de QT (HR=0,88,
IC de 95%: 0,78-0,98, p=0,02). Houve aumento no nmero de mortes

no relacionadas ao cncer no grupo que recebeu QT, especialmente
aps 5 anos [J Clin Oncol 28:35, 2009]. Apesar de desapontadores, esses
resultados no modificam a indicao de QT adjuvante, uma vez que
a sobrevida livre de doena permanece favorvel nesse grupo, assim
como outros estudos com tempo longo de seguimento (ANITA 7 anos,
discutido a seguir, e JBR.10 anlise aps 9,3 anos de seguimento
[J Clin Oncol 28:29, 2010]) no mostram perda do benefcio de SG. O
estudo randomizado JBR.10, envolvendo 482 pacientes em antigos
estdios IB e II (classificao AJCC 2002), randomizou os pacientes para
receber cisplatina e vinorelbina versus observao. O tratamento
adjuvante quimioterpico mostrou uma reduo significativa (p=0,04)
de 30% do risco relativo de morte e aumento absoluto da SG de 15%
em 5 anos (69 versus 54%) [N Engl J Med 352:2589, 2005]. O estudo ANITA
tambm avaliou o papel da cisplatina e vinorelbina na adjuvncia.
Aps acompanhamento de 840 pacientes pelo tempo mediano de
76 meses, a sobrevida foi de 65,7 meses no grupo tratado com QT e de
43,7 meses no grupo randomizado para observao. Houve um ganho
absoluto de sobrevida de 8,6% aos 5 anos, mantido aps 7 anos (8,4%)
[Lancet Oncol 7:719, 2006]. Esses dados representam uma reduo relativa
de 20% no risco de morte (HR=0,80, IC de 95%: 0,66-0,96, p=0,017). O
melhor esquema a ser utilizado na adjuvncia no est claro. Entretanto,
favorecemos os regimes baseados em cisplatina e vinorelbina,
considerando-se que os estudos positivos utilizaram essa combinao.
A ausncia de aumento de sobrevida com o esquema de carboplatina
e paclitaxel no estudo CALGB 9633 desfavorece a sua indicao, salvo
nas situaes com contraindicaes para o uso da cisplatina. O uso
de QT adjuvante baseada em cisplatina em pacientes idosos (> 65 a
70 anos) corroborado por anlises de subgrupo do estudo JBR.10 [J Clin
Oncol 25:1553, 2007] e da metanlise LACE [J Clin Oncol 26:3573, 2008].
Em relao QT neoadjuvante, os estudos clnicos disponveis foram
realizados com nmero reduzido de pacientes, mas demonstraram, em
geral, um aumento na sobrevida [N Engl J Med 330:153, 1994 (resultados
atualizados aps 7 anos em Lung Cancer 26:7, 1999); J Natl Cancer Inst
86:673, 1994 (resultados atualizados em Lung Cancer 21:1, 1998); J Clin
Oncol 20:247, 2002 (resultados atualizados em J Clin Oncol 28:abstr
7003, 2010)]. O papel da RT adjuvante para pacientes completamente
ressecados ainda controverso. Estudo antigo (de 1986) randomizado
com 230 pacientes demonstrou uma reduo significativa das taxas de
recorrncia local somente no subgrupo daqueles com doena N2 que
receberam RT ps-operatria versus observao, sem aumento de SG
[N Engl J Med 315:1377, 1986]. Metanlise recentemente atualizada, com
2.232 pacientes, demonstrou um efeito deletrio da RT ps-operatria na
SG daqueles com doena N0 ou N1. Entretanto, pacientes com doena
N2 ou estdio III obtiveram um benefcio no significativo com a RT
80 Cncer de Pulmo
adjuvante [Lancet 352:257, 1998; Lung Cancer 47:81, 2005]. Esses dados
foram corroborados por uma anlise retrospectiva do banco de dados
SEER americano, incluindo 7.465 pacientes. Os que possuam doena
N0 ou N1 e receberam RT externa adjuvante apresentaram aumento da
mortalidade em 5 anos (sobrevida em 5 anos para N0: 31 versus 41% e
para N1: 30 versus 34%). Para estdio patolgico N2, entretanto, houve
um aumento estatisticamente significativo da sobrevida em 5 anos
para o grupo que recebeu RT em relao ao grupo que no recebeu
essa modalidade de tratamento (27 versus 20%) [J Clin Oncol 24:2998,
2006]. Portanto, no recomendamos RT externa adjuvante de rotina
para todos os pacientes, especialmente porque os dados de literatura
disponveis foram obtidos antes que a QT adjuvante tivesse se tornado
tratamento-padro. Entretanto, a RT externa sequencial QT pode ser
considerada para os indivduos que apresentam caractersticas de alto
risco aps a resseco cirrgica, tais como margens positivas ou exguas,
mltiplos linfonodos mediastinais comprometidos, extravasamento
extracapsular ou disseco mediastinal linfonodal inadequada.
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA
Estdios clnicos N2 volumoso, N3, ou T4 invasivo
Recomendao. Para pacientes com bom ndice de desempenho

e relativamente jovens indica-se QT concomitante com RT. No
nosso servio, adotamos o esquema do SWOG S9504, que
consiste de cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1, D8, D29 e D36,
e etoposdeo, 50 mg/m EV, do D1 ao D5 e do D29 ao D33
(concomitante RT de 61 Gy). Outro regime aceitvel consiste
em carboplatina, AUC 2 EV, e paclitaxel, 40-50 mg/m EV
semanalmente, concomitante com RT, seguidos de 2 ciclos de
consolidao com carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel,
200 mg/m2 EV, no D1, a cada 21 dias. Para pacientes com baixo
ndice de desempenho ou idosos, recomenda-se QT de induo,
seguida de RT de consolidao ou RT isolada.
Nota. Pacientes em estdios clnicos N2 volumoso, N3 e T4 invasivo

podem desfrutar de sobrevidas longas com o tratamento de RT e QT
concomitantes. Entretanto, a toxicidade relacionada concomitncia
considervel, e o benefcio clnico est intimamente relacionado ao
ndice de desempenho, idade e perda de peso. Portanto, justifica-se
a diviso desse tratamento em dois subgrupos: ndice de desempenho
adequado e pacientes com baixo ndice de desempenho e/ou idosos.
Alm disso, esses pacientes devem ser extensamente estadiados
com exames de imagem para descartar a presena de doena
metasttica (e, consequentemente, contraindicao para o tratamento

concomitante). Por exemplo, metstase distncia foi detectada em
24% dos pacientes em estdio III, candidatos RT, com a utilizao do
exame por PET-TC [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:287, 2001]. Pelo menos
trs estudos randomizados, comparando QT de induo seguida de RT
(esquema sequencial) versus QT concomitante com RT, mostraram um
pequeno aumento na sobrevida e no controle local para o tratamento
concomitante [J Clin Oncol 17:2692, 1999; Lung Cancer 46:87, 2004;
J Clin Oncol 23:5910, 2005]. A anlise da sobrevida em 4 anos do estudo
RTOG 9410, comparando os tratamentos sequencial e concomitante,
confirma o aumento de sobrevida para o concomitante em detrimento
do sequencial (21 versus 12%) [Proc ASCO 22:abstr 2499, 2003]. Estudo
francs envolvendo 205 pacientes mostrou sobrevida mediana de
14,5 meses para o sequencial versus 16,3 meses para o concomitante. A
sobrevida em 2, 3 e 4 anos foi superior para o grupo concomitante (39, 25
e 21 versus 26, 19 e 14%, respectivamente), embora no tenha havido
significncia estatstica (p=0,24). Uma possvel explicao foi o excesso de
bitos precoces no grupo concomitante (25 versus 17), particularmente
morte por toxicidade (10 versus 3). Como esperado, houve tambm
um excesso de esofagite no grupo concomitante (32 versus 3%)
[J Clin Oncol 23:5910, 2005]. Recente atualizao da metanlise publicada
em 1995 confirma um benefcio de sobrevida pequeno, porm real, de
QT e RT concomitantes. Houve uma reduo absoluta do risco de morte
de 4,5% em 5 anos em favor do tratamento concomitante quando
comparado estratgia sequencial (p=0,004) [J Clin Oncol 28:2181, 2010].
At recentemente, o uso de docetaxel na consolidao, aps o trmino
de QT e RT concomitantes, era bastante popular devido a estudos de fase II
realizados pelo SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, atualizado em Clin Lung
Cancer 8:116, 2006]. Entretanto, o Hoosier Oncology Group (HOG) reportou
os resultados de um estudo de fase III randomizado com 147 pacientes,
demonstrando ausncia de benefcio de docetaxel como consolidao,
quando a QT utilizada concomitante RT baseada em cisplatina e
etoposdeo [J Clin Oncol 26:5755, 2008]. A adio de QT de induo antes
do tratamento de radioquimioterapia concomitante foi avaliada em dois
estudos randomizados e tampouco demonstrou benefcio em relao
radioquimioterapia isolada, no devendo ser, portanto, rotineiramente
empregada [J Clin Oncol 25:1698, 2007; J Clin Oncol 23:5883, 2005].
importante enfatizar que a carboplatina concomitante RT no foi
superior RT isolada em um estudo randomizado [J Clin Oncol 17:4, 1999],
e que os estudos com superioridade do tratamento quimioterpico
empregaram a cisplatina. Favorecemos, portanto, o uso do esquema
extensamente empregado nos estudos do SWOG, que inclui cisplatina
e etoposdeo [J Clin Oncol 21:2004, 2003]. Recentemente, um estudo
multicntrico japons demonstrou que carboplatina e paclitaxel
concomitantes RT foram bem tolerados e apresentaram sobrevida em
82 Cncer de Pulmo
5 anos em comparao ao esquema de segunda gerao MVP (sobrevida

em 5 anos de 19,8 versus 17,5%, respectivamente), considerado at
ento padro no Japo devido aos resultados de estudo anterior de
fase III [J Clin Oncol 28:3739, 2010]. Apesar de o estudo no ter atingido
o objetivo primrio de no inferioridade, os resultados sugerem que
a combinao de carboplatina e paclitaxel uma opo aceitvel.
Deve-se notar, porm, que todos os estudos empregando carboplatina
e paclitaxel concomitantes RT utilizaram 2 ciclos de consolidao com
doses plenas de QT aps a RT, e recomendamos essa estratgia quando
se utiliza QT baseada em carboplatina e paclitaxel. O papel da resseco
cirrgica, aps a induo com RT concomitante QT em pacientes
em estdio IIIA N2 versus tratamento exclusivo com RT concomitante
com QT, foi avaliado no estudo INT 0139 [Lancet 374:379, 2009]. Houve
aumento do perodo livre de progresso (12,8 versus 10,5 meses) e da
porcentagem de pacientes livres de progresso aos 5 anos (22 versus
11%), sem aumento de sobrevida. Entretanto, a mortalidade no grupo
cirrgico foi maior quando comparada ao grupo tratado sem cirurgia
(8 versus 2%). Portanto, no favorecemos o uso de QT concomitante
RT para os pacientes candidatos ao tratamento quimioterpico
neoadjuvante, seguido de cirurgia.
Dica. Os esquemas de QT concomitante RT so altamente txicos

e demandam suporte nutricional adequado durante o tratamento, bem
como cuidadosa avaliao prvia da funo pulmonar e da integrao
multidisciplinar. Em pacientes que se queixam de dispneia ou cansao
2 a 3 meses aps findar o tratamento combinado, deve-se pensar sempre
em pneumonite como primeira hiptese diagnstica.
Estdio IV
Pacientes com bom ndice de desempenho (ECOG 0 a 2) e

idade < 70 anos
Recomendao. Se factvel, obter de incio pesquisa de mutao

do EGFR nos pacientes com tipo histolgico no escamoso
(especialmente em no fumantes ou asiticos). Para portadores
de mutao do EGFR, recomendamos o emprego de um inibidor
de tirosina quinase no tratamento de primeira linha (erlotinibe,
150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia). Para os
pacientes nos quais a mutao do EGFR est ausente ou o
status da mutao de EGFR desconhecido, recomendamos
tratamento de primeira linha com QT. Para aqueles com tipo
histolgico no escamoso e sem hemoptise, recomendamos
QT associada com bevacizumabe, 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV,
a cada 3 semanas. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes

regimes de QT em combinao com bevacizumabe: cisplatina,
75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV,
em 30 minutos, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina,
AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a
cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel,
75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou pemetrexede,
500 mg/m EV, em 10 minutos, associado a carboplatina, AUC 6,
ou a cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, administrados no D1,
a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar bevacizumabe,
15 mg/kg ou 7,5 mg/kg EV, a cada 3 semanas, de manuteno
at progresso. Para os pacientes inelegveis para bevacizumabe
(o que inclui tipo histolgico escamoso), considerar QT associada
com cetuximabe, 400 mg/m EV (dose de ataque), seguido de
250 mg/m/semana. Sugerimos 4 a 6 ciclos de um dos seguintes
esquemas de QT em combinao com cetuximabe: cisplatina,
75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e vinorelbina, 25 mg/m EV,
nos D1 e D8, a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 6 EV,
no D1, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada
3 semanas; ou cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e
gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D8,
a cada 3 semanas. Aps 4 a 6 ciclos, continuar cetuximabe,
250 mg/m/semana, de manuteno at progresso. Nos
pacientes para os quais bevacizumabe e cetuximabe no
esto indicados e/ou disponveis, recomendamos 3 a 4 ciclos de
cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 horas, e docetaxel, 75 mg/m EV,
no D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e
paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas;
carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a
cada 3 semanas; ou pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos,
associado a carboplatina, AUC 6, ou a cisplatina, 75 mg/m EV,
em 3 horas, administrados no D1, a cada 3 semanas (este ltimo
regime dever ser empregado apenas nos portadores de tumores
no epidermoides). Em pacientes com tipo histolgico no
escamoso, damos preferncia a regimes contendo pemetrexede
em funo de sua eficcia e perfil de toxicidade.
Nota. O estudo IPASS randomizou 1.217 pacientes asiticos, no

fumantes ou ex-fumantes leves, para receber tratamento de primeira
linha com gefitinibe, 250 mg/dia, ou carboplatina e paclitaxel. A
sobrevida livre de progresso foi estatisticamente superior no grupo
que recebeu gefitinibe (HR=0,74, IC de 95%: 0,65-0,85, p<0,001). Anlise
de subgrupo demonstrou que o benefcio na sobrevida livre de
progresso ocorreu devido ao efeito do inibidor de tirosina quinase nos
84 Cncer de Pulmo
portadores de mutao do EGFR (sobrevida livre de progresso mediana

de 9,6 versus 6,3 meses para gefitinibe versus carboplatina e paclitaxel,
respectivamente, p<0,001). Em contrapartida, pacientes sem mutao
do EGFR tiveram uma sobrevida livre de progresso mediana de somente
1,5 ms com gefitinibe versus 5,5 meses com QT (p<0,001). A SG foi
semelhante nos grupos que receberam gefitinibe ou QT, tanto para os
pacientes com mutao do EGFR como para aqueles sem essa mutao
[Ann Oncol 21:viii1, abstr LBA2, 2010]. Nesse estudo, ficou claro que a
pesquisa dessa mutao constitui a nica forma adequada de
selecionarmos pacientes que podero receber um inibidor de tirosina
quinase em primeira linha [J Clin Oncol 27:abstr 8006, 2009; N Engl J Med
361:947, 2009]. Trs outros estudos asiticos com gefitinibe versus QT
[N Engl J Med 362:2380, 2010; 13th World Conference on Lung Cancer: PRS.4,
2009; Lancet Oncol 11:121, 2010] corroboram a superioridade, na primeira
linha, de inibidores de tirosina quinase em pacientes com mutao do
EGFR, no que se refere sobrevida livre de progresso. Similarmente,
estudo espanhol avaliando erlotinibe em portadores de mutao do
EGFR (primeira ou segunda linha) demonstrou altas taxas de resposta
(71%), sobrevida mediana livre de progresso (14 meses) e SG mediana
(27 meses) sem diferenas entre os pacientes que receberam o inibidor
de tirosina quinase como primeira ou segunda linha
[N Engl J Med 361:958, 2009]. Em contrapartida, o estudo TORCH (97%
de no asiticos) resultou em uma pior sobrevida mediana de pacientes
no selecionados randomizados para erlotinibe de primeira linha versus
cisplatina e gencitabina (7,7 versus 10,8 meses, p=0,002), demonstrando
que o uso de inibidores de tirosina quinase na primeira linha est
contraindicado em ocidentais sem mutao do EGFR ou com status de
mutao desconhecido [J Clin Oncol 28:abstr 7508, 2010]. Dois estudos
clnicos randomizados de fase III avaliaram a eficcia da associao de
bevacizumabe QT de primeira linha [N Engl J Med 355:2542, 2006; J Clin
Oncol 27:1227, 2009]. O estudo do ECOG comparou a combinao de
carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe mesma combinao sem
a terceira droga. O grupo que recebeu os trs medicamentos apresentou
aumento da taxa de resposta global (RG) (15 versus 35%, p<0,001) e da
sobrevida mediana (10,3 versus 12,3 meses, HR=0,79, IC de 95%:
0,67-0,92, p=0,003) em relao ao grupo tratado somente com
carboplatina e paclitaxel [N Engl J Med 355:2542, 2006]. Pacientes com
tipo histolgico escamoso no foram eleitos para o estudo devido ao
aumento do risco de hemoptise fatal previamente observado com
bevacizumabe nesse grupo [J Clin Oncol 22:2184, 2004]. O estudo AVAIL
comparou a combinao de cisplatina, gencitabina e bevacizumabe
EV nas doses de 15 mg/kg e 7,5 mg/kg a cada 3 semanas (dois grupos)
mesma combinao sem a terceira droga. Ambos os grupos tratados
com bevacizumabe tiveram aumento da taxa de RG [20 versus 34%
para 7,5 mg/kg (p<0,001) e 30% para 15 mg/kg (p=0,0023)] e do perodo
livre de progresso [6,1 versus 6,7 meses para 7,5 mg/kg (p=0,003) e
6,5 meses para 15 mg/kg (p=0,03)] [J Clin Oncol 27:1227, 2009]. A SG
mediana superou 1 ano, mas no foi diferente entre os trs grupos. Esse
estudo demonstrou que os braos com bevacizumabe foram superiores
ao sem bevacizumabe independentemente da dose empregada;
entretanto, o desenho do estudo no permite que seja realizada
comparao entre as duas doses desse agente. O uso de bevacizumabe
em combinao com carboplatina e docetaxel [Cancer 116:2401, 2010]
ou com carboplatina e pemetrexede seguro e apresenta resultados
promissores em estudos de fase II [J Clin Oncol 27:3284, 2009]. Dados
recentes dos estudos PASSPORT e ATLAS demonstram que
bevacizumabe pode ser usado seguramente em pacientes com
metstases cerebrais, desde que tratadas (com RT de crebro total,
radiocirurgia ou neurocirurgia), e que no possuam evidncia de
progresso clnica ou por exames de imagem por pelo menos 4 semanas
aps o tratamento das metstases [J Clin Oncol 26:abstr 8043, 2008; J Clin
Oncol 27:5255, 2009]. Uma anlise retrospectiva que inclui vrios estudos
de pacientes com diferentes tipos de cncer tratados com esquemas
baseados em bevacizumabe e que tinham envolvimento do sistema
nervoso central (SNC) sem tratamento prvio no mostrou um risco
aumentado de sangramento no sistema nervoso central quando
comparado com pacientes sem envolvimento do SNC [Clin Cancer Res
16:269, 2010]. Com base nesses dados, a European Medicines Agency
(EMEA) retirou da bula que envolvimento do SNC, mesmo sem
tratamento, seja uma contraindicao para tratamento com
bevacizumabe. O papel do cetuximabe no cncer de pulmo de clulas
no pequenas foi avaliado pelo estudo FLEX, que randomizou
1.125 pacientes para QT com cisplatina e vinorelbina versus QT em
combinao com cetuximabe. Houve aumentos significativos na
sobrevida mediana (11,3 versus 10,1 meses, HR=0,87, IC de 95%:
0,76-0,99, p=0,044) e na taxa de RG com a adio de cetuximabe (36
versus 29%, p=0,010), mas no da sobrevida livre de progresso (4,8
meses em ambos os braos) [Lancet 373:1525, 2009]. Apesar de pequeno,
o aumento de SG real e, portanto, cetuximabe pode ser considerado
na primeira linha em combinao com QT, especialmente em pacientes
inelegveis para bevacizumabe. A associao de cetuximabe a outros
esquemas quimioterpicos foi analisada em outros estudos
randomizados usando carboplatina e paclitaxel/docetaxel, ou
cisplatina/carboplatina e gencitabina, que demonstraram pequeno
aumento da sobrevida livre de progresso com o uso do anticorpo
[J Clin Oncol 25:5777, 2007; J Clin Oncol 28:911, 2010]. Metanlise
envolvendo quatro estudos (n=2.018 pacientes) confirma o pequeno
aumento de SG com a associao de cetuximabe a QT de primeira linha
baseada em platina (HR=0,87, IC de 95%: 0,79-0,96, p=0,004)
[Lung Cancer 70:57, 2010]. Nos pacientes em que anticorpos no sero
86 Cncer de Pulmo
utilizados, normalmente no possvel determinar superioridade entre

as diversas combinaes de QT disponveis. Entretanto, um estudo
recente demonstrou que a eficcia dos regimes de QT pode sofrer
influncia do tipo histolgico do tumor. Por exemplo, um estudo de
fase III comparou a eficcia da associao de cisplatina com gencitabina
da cisplatina com pemetrexede e no demonstrou diferena
estatisticamente significativa entre cisplatina e pemetrexede em
comparao com cisplatina e gencitabina na SG (10,3 versus
10,3 meses), no perodo livre de progresso (4,8 versus 5,1 meses) e na
resposta objetiva (31 versus 28%), respectivamente, quando os pacientes
foram analisados em conjunto [J Clin Oncol 26:3543, 2008]. Entretanto,
uma anlise de subgrupo pr-planejada avaliou a eficcia dos esquemas
em funo dos tipos histolgicos e mostrou superioridade da SG para
a combinao de cisplatina e pemetrexede versus cisplatina e
gencitabina para o adenocarcinoma [n=847, 12,6 versus 10,9 meses
(HR=0,84, IC de 95%: 0,71-0,99, p=0,03)] e clulas grandes [n=153, 10,4
versus 6,7 meses (HR=0,67, IC de 95%: 0,48-0,96, p=0,03)]; e uma
tendncia superioridade (p=0,05) em favor da combinao com
gencitabina para o tipo epidermoide [n=473, 9,4 versus 10,8 meses
(HR=1,23, IC de 95%: 1-1,51, p=0,05)]. Houve benefcio com o uso de
pemetrexede em relao toxicidade hematolgica, necessidade de
transfuso, de eritropoietina e de G-CSF. Favorecemos o emprego
dessa combinao pela sua menor toxicidade e por sua superior eficcia
em adenocarcinomas e carcinomas de grandes clulas. Outros quatro
grandes estudos randomizados de fase III foram publicados e no
mostraram clara superioridade entre os esquemas de
carboplatina/paclitaxel, cisplatina/docetaxel, carboplatina/docetaxel,
cisplatina/gencitabina e cisplatina/vinorelbina [J Clin Oncol 19:3210,
2001; J Clin Oncol 20:4285, 2002; N Engl J Med 346:92, 2002; J Clin Oncol
21:3016, 2003]. A taxa de resposta esperada nesse contexto varia entre
25 e 30% para estdio IV e 50% para estdio IIIB. No h clara vantagem
em termos de resposta e sobrevida com dose de cisplatina superior a
75 mg/m, havendo apenas um aumento na toxicidade. A substituio
da cisplatina por carboplatina certamente reduz a toxicidade;
entretanto, parece haver comprometimento da sobrevida em pacientes
com bom ndice de desempenho clnico. Uma metanlise de oito estudos
clnicos (cinco deles contendo um agente platinante com um
quimioterpico de terceira gerao) mostrou aumento na resposta com
a cisplatina em relao carboplatina, mas sem aumento da sobrevida
(p=0,515) [J Clin Oncol 22:3852, 2004]. No entanto, a anlise do subgrupo
das combinaes envolvendo um agente de terceira gerao mostrou
uma SG 11% maior para a cisplatina versus carboplatina, ambas
combinadas ao mesmo agente de terceira gerao (p=0,039). Nesses
esquemas, de toxicidade elevada, recomendamos somente a realizao
de 3 a 4 ciclos de tratamento. Essa recomendao se baseia em trs
estudos randomizados de fase III. Um estudo com 308 pacientes

comparou 3 versus 6 ciclos de mitomicina C, vimblastina e cisplatina
e no mostrou aumento de sobrevida em 6 ciclos [J Clin Oncol 19:1336, 2001].
Outro estudo de fase III com 230 pacientes comparou 4 ciclos de
carboplatina e paclitaxel versus QT at progresso e tampouco mostrou
aumento de sobrevida [J Clin Oncol 20:1335, 2002]. Houve, entretanto,
aumento de toxicidade (p. ex., a taxa de neuropatia grau 2 a 4 aumentou
de 20 para 43% nos pacientes que receberam 4 versus 8 ciclos). Em um
terceiro estudo randomizado empregando carboplatina e vinorelbina,
3 ciclos tambm no foram superiores a 6 ciclos de QT no que se refere
a qualidade de vida, sobrevida livre de progresso e SG
[Br J Cancer 95:966, 2006].
Pacientes com baixo ndice de desempenho, idade superior a

70 anos ou contraindicao para o uso de anlogos da platina
Recomendao. Se possvel, obter anlise de mutao do

EGFR antes de estabelecer a conduta definitiva. Para pacientes
portadores dessa mutao, recomendamos tratamento de
primeira linha com erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe,
250 mg VO, 1x/dia. Para aqueles com EGFR sem mutao ou
desconhecido, recomendamos tratamento de primeira linha com
QT. Para idosos com bom ndice de desempenho, favorecemos
carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel, 90 mg/m EV, nos D1,
D8 e D15, a cada 4 semanas. Outras opes menos favorecidas
incluem agente isolado ou combinaes que no contenham
cisplatina. Os agentes e os esquemas mais frequentemente
utilizados neste caso so: docetaxel, 60 mg/m EV, a cada
3 semanas; gencitabina, 1.000 a 1.250 mg/m EV, nos D1, D8
e D15, a cada 28 dias; vinorelbina, 25 a 30 mg/m/semana EV;
vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, seguida de gencitabina, 1.000
a 1.200 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias, ou vinorelbina,
20 mg/m EV, seguida de gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1,
D8 e D15, a cada 4 semanas. A adio de bevacizumabe nessa
populao deve ser individualizada devido ao aumento de
toxicidade e aparente menor benefcio clnico. Para pacientes
do sexo feminino no candidatas a QT, considerar erlotinibe,
150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia, mesmo
que sem mutao do EGFR.
Nota. O papel do gefitinibe de primeira linha em pacientes

idosos e/ou com baixo ndice de desempenho (incluindo ECOG 3 e 4)
portadores de mutao do EGFR foi avaliado em estudo de fase II japons
com 30 indivduos. A taxa de resposta e a SG mediana foram de 66%
88 Cncer de Pulmo
e 17,8 meses, respectivamente. Houve uma melhora do ndice de

desempenho de ECOG 3 para 1 em 68% dos casos [J Clin Oncol
27:1394, 2009]. O estudo TOPICAL avaliou erlotinibe versus placebo em
670 pacientes no candidatos a QT de primeira linha (84% com ndice
de desempenho 2 ou 3). No houve diferena na SG na populao geral.
Entretanto, em anlise de subgrupo pr-planejada, houve aumento de
SG nos pacientes de sexo feminino (sobrevida mediana de 4,3 meses para
placebo versus 5,3 meses para erlotinibe, p=0,025), com benefcio clnico
aparentemente mantido nas mulheres sem mutao de EGFR (93%
delas, em anlise preliminar) [J Clin Oncol 28:abstr 7504, 2010]. O primeiro
estudo randomizado de fase III, especificamente restrito a pacientes
idosos (com mais de 70 anos), foi conduzido pelo Elderly Lung Cancer
Vinorelbine Study Group (ELVIS). Esse estudo comparou vinorelbina
versus terapia de suporte e mostrou um aumento de sobrevida e melhor
qualidade de vida para o brao da vinorelbina [J Natl Cancer Inst 91:66,
1999]. Gridelli et al. reportaram o resultado do estudo Multicenter Italian
Lung Cancer in the Elderly Study (MILES), que comparou vinorelbina
versus gencitabina versus vinorelbina combinada gencitabina.
Nesse estudo, com 698 pacientes, tambm especificamente desenhado
para idosos, a combinao de vinorelbina/gencitabina no se
mostrou superior aos agentes isolados [J Natl Cancer Inst 95:362, 2003].
Outro pequeno estudo italiano randomizado, entretanto, mostrou
superioridade da combinao de gencitabina e vinorelbina sobre
vinorelbina isolada [J Clin Oncol 18:2529, 2000]. Na ASCO 2010, foram
apresentados os resultados do estudo francs comparando QT com dois
agentes (carboplatina e paclitaxel) versus agente nico (vinorelbina
ou gencitabina), envolvendo 451 pacientes com idade de 70-89 anos e
ndice de desempenho 0-2. Houve um aumento na sobrevida mediana
no brao que recebeu carboplatina e paclitaxel (10,4 versus 6,2 meses,
p=0,0001), com perfil de toxicidade tolervel, tornando esse esquema o
novo padro para idosos [J Clin Oncol 28:abstr 2, 2010]. Estudo japons
randomizou 182 pacientes com idade mediana de 76 anos para
docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, ou vinorelbina, 25 mg/m,
nos D1 e D8, a cada 3 semanas. A taxa de resposta objetiva foi de
22,7% com docetaxel versus 9,9% com vinorelbina (p=0,019), e houve
aumento estatisticamente no significativo de SG nessa populao
(14,3 versus 9,9 meses, p=0,138) [J Clin Oncol 24:3657, 2006]. Anlise
retrospectiva de vrios estudos randomizados de fase III mostrou que
a QT em idosos (acima de 70 anos) com bom desempenho fsico tem o
mesmo benefcio clnico que em pacientes jovens com bom ndice de
desempenho [J Natl Cancer Inst 95:341, 2003], porm com maior risco de
toxicidade, especialmente com uso de cisplatina. Damos preferncia ao
uso da combinao para idosos com bom ndice de desempenho e de
agentes isolados para os demais pacientes. Deve-se notar que, apesar
de regimes baseados em agentes platinantes serem popularmente
empregados na primeira linha em pacientes com cncer de pulmo

metasttico, uma metanlise demonstrou que no existe diferena na
sobrevida em 1 ano quando se comparam combinaes baseadas em
platina com combinaes baseadas em agentes no platinantes de
terceira gerao, sendo o perfil de toxicidade mais favorvel quando se
utiliza esta ltima estratgia de tratamento [J Clin Oncol 23:2926, 2005].
Em uma anlise retrospectiva e no planejada realizada no estudo
ECOG 4599, que avaliou o papel da adio do bevacizumabe QT
com carboplatina e paclitaxel, verificou-se aumento de toxicidade
no acompanhado de aumento de sobrevida nos indivduos com idade
superior a 70 anos [J Clin Oncol 26:60, 2008]. Assim, recomendamos que
a adio do bevacizumabe nessa populao seja individualizada. Se
bevacizumabe for necessrio, favorecemos utiliz-lo em combinao
com carboplatina e paclitaxel administrados semanalmente em razo
de sua menor toxicidade medular.
TRATAMENTO DE MANUTENO
Recomendao. No recomendamos tratamento de

manuteno de rotina para todos os pacientes. Entretanto,
essa estratgia merece ser exposta e discutida individualmente
com todos eles. Pacientes que obtiveram doena estvel ou
resposta parcial/completa a 4 a 6 ciclos de QT de primeira
linha, que possuam bom ndice de desempenho e ausncia de
toxicidade severa so candidatos potenciais ideais ao emprego
dessa estratgia. As opes de tratamento de manuteno
incluem: pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos, a
cada 3 semanas (somente naqueles com tipo histolgico no
escamoso), erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, como agente nico,
ou erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, associado a bevacizumabe,
7,5 ou 15 mg/kg EV, a cada 21 dias (se bevacizumabe foi
utilizado no esquema de primeira linha). Continuar o tratamento
at progresso ou toxicidade excessiva.
Nota. A recomendao do uso de pemetrexede de manuteno

baseia-se em estudo randomizado de fase III com 663 pacientes. Nele,
demonstrou-se tanto aumento de sobrevida livre de progresso (4 versus
2 meses, p<0,00001) como de SG (13,4 versus 10,6 meses, p=0,012) nos
pacientes tratados com pemetrexede de manuteno aps 4 ciclos
de QT baseada em cisplatina (associada a gencitabina ou taxano)
versus observao. O benefcio ocorreu quase que exclusivamente
em histologia no escamosa. A SG em histologia no escamosa foi
de 15,5 meses para pemetrexede versus 10,3 meses para observao
(HR=0,70, p=0,002). Entretanto, apenas 67% dos pacientes no brao
90 Cncer de Pulmo
randomizado para observao receberam QT de segunda linha aps

progresso e somente 18% com pemetrexede [Lancet 374:1432, 2009].
O papel do erlotinibe na manuteno foi avaliado no estudo SATURN,
de fase III, que avaliou o uso de erlotinibe de manuteno ou placebo
em pacientes sem progresso aps 4 ciclos de QT de primeira linha
baseada em platina. Houve aumento da sobrevida livre de progresso
(HR=0,71; IC de 95%: 0,62-0,82; p<0,0001) e da SG (HR=0,81; p=0,0088)
para os pacientes randomizados para erlotinibe [Lancet Oncol 11:521,
2010]. semelhana do estudo com pemetrexede, somente 72% dos
indivduos no grupo placebo receberam tratamento de segunda linha
(21% com inibidores de EGFR). O benefcio em sobrevida global foi maior
naqueles com doena estvel aps QT de primeira linha, o que levou
a agncia regulatria europeia (European Medicines Agency EMEA) a
restringir o uso de erlotinibe de manuteno somente a essa populao
de pacientes. A combinao de erlotinibe e bevacizumabe como
tratamento de manuteno foi avaliada no estudo ATLAS, de fase III,
que comparou o uso de erlotinibe e bevacizumabe versus placebo
e bevacizumabe em pacientes que no progrediram com a QT de
primeira linha com esquema baseado em platina e bevacizumabe.
Similarmente ao SATURN, houve aumento da sobrevida livre de
progresso nos pacientes randomizados para erlotinibe (HR=0,722;
IC de 95%: 0,592-0,881; p=0,0012) [J Clin Oncol 27:abstr LBA8002, 2009].
Na anlise final, houve uma tendncia a aumento de SG estatisticamente
no significativa (HR=0,9; IC de 95%: 0,74-1,09; p=0,2686) [J Clin Oncol
28:abstr 7526, 2010]. Somente 55,5% dos indivduos no grupo placebo
receberam tratamento de segunda linha (39,7% com inibidores de
EGFR). Apesar de promissores, os dados desses estudos que avaliaram
tratamentos de manuteno no permitem uma forte recomendao
dessa estratgia como rotina, uma vez que a maioria dos pacientes
randomizados para placebo no teve acesso ao mesmo tratamento
experimental na segunda linha aps progresso inicial. Especula-se
que os benefcios da sobrevida livre de progresso e da SG seriam
minimizados caso o crossover no grupo placebo tivesse sido maior. Esse
fato confirmado por um pequeno estudo randomizado avaliando
tratamento de segunda linha com docetaxel imediato (ou seja, logo
aps o trmino da primeira linha) versus docetaxel tardio (somente
no momento da progresso). Houve um pequeno aumento de SG
estatisticamente no significativo para o grupo de docetaxel imediato
(12,3 versus 9,7 meses; p=0,853); entretanto, essa diferena foi dissipada
quando a anlise incluiu apenas os pacientes do grupo docetaxel tardio
que realmente receberam a droga no momento da progresso (12,3
versus 12,5 meses) [J Clin Oncol 27:591, 2009]. Em conjunto, esses estudos
demonstram a importncia de oferecer tratamento de segunda linha, seja
imediatamente depois da QT de primeira linha, ou aps a documentao
de progresso. Dessa forma, pacientes que no receberem tratamento
de manuteno imediato devem ser acompanhados de perto, para que

no se perca a oportunidade de oferecer tratamento de segunda linha
no momento da progresso.
TRATAMENTO DE SEGUNDA OU TERCEIRA LINHA
Recomendao. Pemetrexede, 500 mg/m EV, em 10 minutos,

a cada 3 semanas (recomendado somente para pacientes
com tipo histolgico no escamoso), ou docetaxel semanal,
30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias (favorecido
para pacientes com tipo histolgico escamoso), ou erlotinibe,
150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe, 250 mg VO, 1x/dia. Se o
pemetrexede for utilizado, deve-se iniciar cido flico, 0,4 a
1 mg VO, 1x/dia, e vitamina B12, 1.000 mg IM, a cada 9 semanas,
por pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir rash
cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO 12/12 h, um dia antes,
no dia do pemetrexede e um dia depois. Para pacientes que
falharam ao tratamento quimioterpico de segunda linha,
indica-se o uso do erlotinibe, 150 mg VO, 1x/dia, ou gefitinibe,
250 mg VO, 1x/dia.
Nota. Dois estudos randomizados demonstraram que o uso de

docetaxel como segunda linha de QT para pacientes com ndice de
desempenho adequado pode levar maior paliao dos sintomas,
produzindo um pequeno aumento na sobrevida, quando comparado
apenas a cuidados clnicos otimizados ou regime de ifosfamida com
vinorelbina [J Clin Oncol 18:2095, 2000; J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Embora
a taxa de resposta objetiva nesses estudos tenha sido baixa (em torno
de 10%), houve benefcio clnico traduzido por aumento de sobrevida e
melhora da qualidade de vida em um estudo [J Clin Oncol 18:2095, 2000]
e aumento no perodo livre de progresso e sobrevida em 1 ano no
outro [J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Um importante estudo randomizado
de fase III comparou docetaxel a pemetrexede como segunda linha
de tratamento. A taxa de resposta (8,8 versus 9,1%), o tempo livre de
progresso (2,9 versus 2,9 meses) e a SG (7,9 versus 8,3 meses) foram
semelhantes nos dois braos, respectivamente [J Clin Oncol 22:1589, 2004].
O perfil de toxicidade do pemetrexede, entretanto, foi significativamente
melhor: neutropenia febril (2 versus 13%, p<0,0001), neuropatia grau 2
(3 versus 8%, p=0,014) e menor taxa de hospitalizao por neutropenia
febril (2 versus 16%, p<0,0001). Ademais, pemetrexede no produz
alopecia. Confirmando os dados de primeira linha, anlise de subgrupo
do estudo de segunda linha demonstrou que pemetrexede foi inferior
a docetaxel nos pacientes com carcinoma escamoso (SG mediana
de 6,2 versus 7,4 meses, respectivamente, p=0,018), ao passo que
92 Cncer de Pulmo
pemetrexede foi superior a docetaxel no subgrupo de histologia

no escamosa (SG mediana de 9,3 versus 8 meses, respectivamente,
p=0,048) [Oncologist 14:253, 2009]. Dessa forma, pemetrexede no
deve ser utilizado em pacientes com tipo histolgico escamoso.
Considerando a toxicidade hematolgica (principalmente neutropenia
febril e suas consequncias, como internao hospitalar) como a principal
toxicidade do docetaxel na segunda linha, um estudo alemo planejado
estatisticamente para mostrar equivalncia entre docetaxel, 75 mg/m,
a cada 3 semanas, e docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m EV, nos D1, D8
e D15, a cada 28 dias, confirmou igual eficcia e melhor tolerabilidade
para o brao semanal [J Clin Oncol 23:8389, 2005]. Portanto, consideramos
esse esquema uma das opes na segunda linha. Esses resultados
foram recentemente corroborados por uma metanlise comparando
cinco estudos de docetaxel semanal versus a cada 3 semanas [J Clin
Oncol 25:1377, 2007]. Inibidores de tirosina quinase esto indicados na
segunda e terceira linhas. Digno de nota, inibidores de tirosina quinase
so os nicos medicamentos avaliados na terceira linha em estudos
randomizados. Em estudo multicntrico randomizado (BR.21) conduzido
pelo National Cancer Institute (NCI) do Canad com 731 pacientes
anteriormente tratados com um ou dois esquemas de QT, o erlotinibe
foi comparado ao placebo, demonstrando melhora na qualidade de
vida e aumento significativo da SG desses pacientes (6,7 meses para
erlotinibe versus 4,7 meses para o placebo; SG em 1 ano de 31 versus
22%, respectivamente). O aumento de SG ocorreu em quase todos
os pacientes (incluindo, por exemplo, homens de etnia no asitica)
[N Engl J Med 353:123, 2005]. O estudo randomizado de fase III Iressa
Survival Evaluation in Lung Cancer ISEL, que comparou gefitinibe versus
placebo em pacientes refratrios QT, no mostrou aumento de sobrevida
[Lancet 366:1527, 2005]. Isso levou retirada do gefitinibe dos mercados
europeu e americano. Entretanto, gefitinibe mostrou aumento de
sobrevida em dois subgrupos de pacientes: orientais (9,5 versus 5,5 meses,
reduo de risco de 34%, p=0,01) e nunca fumantes (8,9 versus
6,1 meses, reduo de risco de 33%, p=0,012). Mais recentemente, foi
reportado o maior estudo de segunda/terceira linha j realizado em
cncer de pulmo de clulas no pequenas (estudo INTEREST). Foram
randomizados 1.466 pacientes para docetaxel versus gefitinibe. Com
um seguimento mediano de 7,6 meses, observou-se uma sobrevida
mediana de 8 meses para docetaxel e de 7,6 meses para gefitinibe
(HR=1,02, IC de 96%: 0,905-1,15), atingindo significncia estatstica para
no inferioridade. Dessa forma, pela primeira vez demonstrou-se eficcia
semelhante entre QT e um inibidor de tirosina quinase no tratamento de
resgate, com uma melhora da qualidade de vida em favor de gefitinibe.
Esses dados corroboram o uso de gefitinibe como uma opo QT
citotxica para pacientes que falharam primeira linha de tratamento
[Lancet 372:1809, 2008]. Estudo de fase III grego tambm demonstrou
eficcia comparvel de erlotinibe em relao a pemetrexede na segunda

ou terceira linha [J Clin Oncol 28:abstr 7519, 2010]. A mutao de EGFR
e/ou a amplificao de EGFR com o FISH tambm tm sido relacionadas
ao aumento de resposta e sobrevida livre de progresso de erlotinibe e
de gefitinibe, sem serem indicativos de benefcio em SG at o momento
[N Engl J Med 353:133, 2005; J Clin Oncol 28:744, 2010]. Sexo feminino,
histologia de adenocarcinoma, etnia oriental e ausncia de exposio ao
tabaco tambm so caractersticas associadas a maiores taxas de resposta
nos indivduos tratados com gefitinibe ou erlotinibe [Lancet 366:1527,
2005; N Engl J Med 353:133, 2005]. Os resultados dos estudos INTEREST
e IPASS levaram reaprovao, em 2009, de gefitinibe no mercado
europeu para pacientes portadores da mutao de EGFR, em qualquer
linha de tratamento. Entretanto, enfatizamos que, com base nos estudos
BR.21 e INTEREST, erlotinibe e gefitinibe permanecem opes aceitveis
para tratamento de segunda ou terceira linha, mesmo em pacientes
cujo tumor no apresente mutao de EGFR. A eficcia de gefitinibe
e erlotinibe parece ser semelhante em estudo de fase II randomizado
[J Clin Oncol 28:abstr 7551, 2010] e estudo retrospectivo [Cancer 116:3025,
2010]. A combinao de QT com inibidores do EGFR (gefitinibe e
erlotinibe) foi avaliada em quatro estudos randomizados, apresentando
resultados negativos [J Clin Oncol 22:777, 2004; J Clin Oncol 22:785, 2004;
J Clin Oncol 25:1545, 2007; J Clin Oncol 23:5892, 2005].
Dica. A adio de cido flico e vitamina B12 ao pemetrexede

confere reduo da toxicidade gastrintestinal e neutropenia.
Recomendamos a suspenso do uso dos anti-inflamatrios no
hormonais pelo menos 5 dias antes e at 2 dias aps o uso do
pemetrexede, pois essas medicaes reduzem o seu clearance e
aumentam a toxicidade.
5.
Pulmo. Clulas Pequenas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira,
Ricardo Marques e Antonio C. Buzaid
C34
ESTADIAMENTO (VALCSG*)
Doena limitada
Tumor confinado a um hemitrax e linfonodos regionais que podem

ser envolvidos em um s campo de radioterapia (RT). Linfonodos
mediastinais contralaterais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais
so geralmente classificados como doena limitada. Um tero dos casos
apresenta-se com doena limitada, e a sobrevida mediana varia de
12 a 20 meses, com at 20% dos pacientes podendo alcanar sobrevida
livre de progresso longa quando submetidos a tratamento combinado
de quimioterapia (QT) e RT [J Thorac Oncol 1:270, 2006].
Doena extensa
Doena que no seja limitada. Inclui tambm derrame pleural

maligno. Linfonodos hilares contralaterais e linfonodos supraclaviculares
contralaterais so geralmente classificados como doena extensa. Dois
teros dos casos apresentam-se com doena extensa, e a sobrevida
mediana varia de 7 a 11 meses.
Dica. O estadiamento AJCC usado para cncer de pulmo de clulas

no pequenas no , em geral, usado em casos de clulas pequenas, pois
a maioria dos pacientes no se apresenta com doena potencialmente
ressecvel. Entretanto, em pacientes cuja doena foi ressecada, o
estadiamento AJCC (baseado na mesma classificao TNM para cncer
de pulmo de clulas no pequenas) pode diferenciar subgrupos com
prognsticos distintos [J Thorac Oncol 4:1049, 2009].
*Veterans Administration Lung Cancer Study Group
COMO ESTADIAR
Recomendao. Hemograma, funo heptica, desidrogenase

lctica (DHL), creatinina, sdio, tomografia computadorizada (TC)
Pulmo. Clulas Pequenas 95
do trax, do abdome e da pelve, mapeamento sseo e

ressonncia nuclear magntica (RNM) do crebro. Se esses
exames forem negativos, considerar realizao de bipsia de
medula ssea. Se a tomografia computadorizada por emisso
de psitrons (PET-TC) estiver disponvel, realiz-la com RNM do
crebro para estadiamento.
Nota. A determinao da extenso da doena importante, pois

pacientes com doena limitada so tratados com intuito curativo e de
modo agressivo, enquanto pacientes com doena extensa so tratados
com intuito paliativo. A presena de comprometimento isolado da
medula ssea baixa (5%), e este deve ser, portanto, o ltimo exame
a ser realizado, pois na maioria dos pacientes a doena metasttica
ser identificada nos outros exames [Oncology 12:647, 1998]. Vrios
estudos que compararam PET-TC com o estadiamento convencional
(TC, cintilografia ssea e bipsia de medula ssea) indicam que, alm
de simplificar potencialmente o estadiamento, esse exame pode
aumentar sua acurcia [J Clin Oncol 22:3248, 2004; Ann Oncol 18:338, 2007;
Clin Lung Cancer 9:30, 2008]. Em conjunto, sugerem que o estadiamento
poderia ser realizado com um exame por PET-TC e complementado por
RNM de crebro. A avaliao de resposta com PET-TC aps QT de induo
em pacientes portadores de doena limitada parece ter importncia
prognstica. Por exemplo, em um estudo, a sobrevida mediana aps
QT dos pacientes com exame por PET-TC negativo e positivo foi de,
respectivamente, 29 e 10,3 meses [Clin Med Res 6:72, 2008].
TRATAMENTO
Doena limitada
Recomendao. Cisplatina, 60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo,

120 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, por 4 ciclos,
com RT concomitante hiperfracionada acelerada (1,5 Gy 2x/dia
em 30 tratamentos num perodo de 3 semanas, dose total
de 45 Gy), durante o primeiro ciclo de QT. Pr-medicar com
granisetrona, 3 mg, e dexametasona, 20 mg EV, do D1 ao D3.
Em caso de disfuno renal, neuropatia ou contraindicao
hidratao, a cisplatina pode ser substituda por carboplatina,
AUC 5 a 6 EV, no D1, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao
D3, a cada 3 semanas. Pacientes que obtm resposta parcial
ou completa devem realizar RT profiltica de crnio (PCI) aps
a QT. Em pacientes debilitados e idosos (> 70 anos), sugerimos
carboplatina (em vez de cisplatina), AUC 5 EV, no D1, e
etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, em combinao com RT.
96 Cncer de Pulmo
Nota. Vrios estudos randomizados e metanlises procuraram avaliar

o papel da RT torcica no tratamento do carcinoma de pequenas clulas
com doena limitada. Trs metanlises, publicadas no incio da dcada
de 90, mostraram que a RT contribui para o aumento da sobrevida
desses pacientes [N Engl J Med 327:1618, 1992; J Clin Oncol 10:890, 1992;
Anticancer Res 14:333, 1994]. Em seguida, outras quatro metanlises
foram realizadas (uma delas j publicada duas vezes), procurando definir
o melhor momento da introduo da RT na estratgia de tratamento
desses pacientes [Cancer Treat Rev 33:461, 2007; J Clin Oncol 24:1057, 2006;
Ann Oncol 17:543, 2006; J Clin Oncol 22:4837, 2004; Oncologist 9:665,
2004]. Ficou claro que a introduo precoce da RT (preferencialmente
iniciada dentro dos primeiros 30 dias do incio da QT) contribui
sobremaneira para alcanarmos melhores resultados e aumento de
sobrevida. Anlise de subgrupo conduzida em uma das metanlises
sugeriu que o maior benefcio do tratamento combinado parecia
ocorrer entre pacientes com idade inferior a 55 anos (HR=0,72), em
relao aos pacientes com idade superior a 70 anos (HR=1,07) [N Engl
J Med 327:1618, 1992]. Entretanto, dois outros estudos sugeriram que
o benefcio proporcionado pelo tratamento combinado ocorre
independentemente da idade do paciente [J Clin Oncol 14:821, 1996;
Cancer 89:1953, 2000]. A RT hiperfracionada mostrou-se superior RT
convencional em estudo randomizado de fase III. Esse estudo, que
comparou a QT com EP e RT convencional versus a mesma QT com a
RT hiperfracionada em 417 pacientes, mostrou aumento de sobrevida
global (SG) (19 versus 23 meses, p=0,04) [N Engl J Med 340:265, 1999].
Entretanto, a RT hiperfracionada est associada a um aumento de
efeitos colaterais, sendo esofagite a toxicidade limitante. Embora os
resultados de estudos randomizados mostrem uma consistente reduo
da incidncia de metstases cerebrais nos pacientes que receberam
PCI, o impacto em termos de sobrevida modesto. Metanlise mostrou
aumento absoluto da sobrevida de 5,4% em 3 anos com uma reduo
da incidncia de metstases cerebrais de 58,6% no grupo controle
versus 33,3% no grupo da RT [N Engl J Med 341:476, 1999]. Com relao
melhor QT a ser utilizada em combinao com a RT, consideramos
EP o esquema-padro. A administrao concomitante de doses plenas
dessas duas drogas e RT proporciona sobrevida mediana superior a
20 meses, sobrevida, aos 2 anos, superior a 40% e sobrevida, aos 5 anos,
de 20% [J Clin Oncol 20:3054, 2002]. A importncia dessas duas drogas no
tratamento dessa neoplasia foi tambm documentada numa metanlise
publicada pelo European Lung Cancer Working Party [Lung Cancer 30:23,
2000]. Ademais, em pacientes com doena limitada, EP foi superior
combinao de ciclofosfamida, epirrubicina e vincristina em estudo
noruegus randomizado de fase III, bem como em anlise retrospectiva
do National Cancer Institute envolvendo outros esquemas baseados em
ciclofosfamida [J Clin Oncol 20:4665, 2002; Mayo Clin Proc 72:901, 1997]. A
modificao do esquema quimioterpico com aumento da intensidade

de dose ou com a adio de um terceiro agente compromete a habilidade
de administrarmos o tratamento concomitante de maneira apropriada,
em funo de nos depararmos com elevada toxicidade hematolgica,
pulmonar e/ou esofgica. Por exemplo, estudo recente do Radiation
Therapy Oncology Group, avaliando a associao de paclitaxel a EP,
concomitantemente RT, administrada 2x/dia (45 Gy em 3 semanas),
mostrou resultados semelhantes em termos de sobrevida, mas
ocasionou toxicidade esofgica significativa (36% graus 3/4) e 6% de
mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 23:4991, 2005]. Deve-se
notar que a impossibilidade de administrarmos a QT em doses plenas
concomitantemente RT impacta negativamente na sobrevida alcanada
[J Clin Oncol 24:3823, 2006]. O uso de fatores de crescimento durante
a radioquimioterapia envolvendo o mediastino est contraindicado
devido a um aumento do risco de plaquetopenia prolongada e
mortalidade por toxicidade (principalmente pulmonar) observado em
estudo randomizado de EP +/- GM-CSF [J Clin Oncol 13:1632, 1995]. Outra
questo relevante diz respeito ao tratamento de pacientes portadores de
doena limitada acompanhada de derrame pleural ipsilateral. Um grupo
japons reportou anlise retrospectiva do tratamento de pacientes nessa
situao, na qual os autores sugerem que pacientes nos quais ocorra
resoluo do derrame pleural aps QT de induo podem no apenas
ter sobrevida mediana mais longa se tratados em seguida com esquema
concomitante de QT e RT, como podem at mesmo alcanar sobrevida
prolongada (10% em 3 anos) [J Thorac Oncol 3:723, 2008].
Dica. No raro paciente que se apresenta com ndulo perifrico e

cuja bipsia por agulha mostrou cncer de pulmo de clulas pequenas,
recomendamos a realizao de mediastinoscopia. Se negativa,
recomendamos resseco cirrgica, pois em muitos desses casos pode
haver tumor misto ou a patologia pode estar errada (confuso com
tumor carcinoide). Caso seja confirmado carcinoma de clulas pequenas,
esses pacientes devem receber, aps a cirurgia, 4 ciclos de EP adjuvante.
O prognstico dos pacientes que no tm envolvimento linfonodal
mediastinal bom, com sobrevida da ordem de 50% em 5 anos
[J Clin Oncol 6:832, 1988; J Thorac Oncol 3:1267, 2008]. Em pacientes que
so levados cirurgia sem diagnstico, nos quais se constata presena de
carcinoma de pequenas clulas com envolvimento linfonodal, devemos,
aps a cirurgia, realizar tratamento adjuvante com QT e RT mediastinal.
Doena extensa
Recomendao. Somente QT. Sugerimos uma das seguintes

alternativas como tratamento de primeira linha: cisplatina,
98 Cncer de Pulmo
60 mg/m EV, no D1, e etoposdeo, 120 mg/m EV, do D1 ao

D3, repetidos a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina,
60 mg/m EV, no D1, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1,
D8 e D15, a cada 4 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina,
30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1 e
D8, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Outras opes incluem
carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m, a cada
21 dias, por 4 ciclos, carboplatina, AUC 5 a 6, e etoposdeo,
100 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, e carboplatina,
AUC 6, e paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 h, a cada 3 semanas,
por 4 ciclos. Em pacientes que obtiveram resposta parcial
ou completa QT e no desenvolveram doena em sistema
nervoso central, deve-se prosseguir com PCI (iniciar, no mximo,
5 semanas aps o trmino da QT).
Nota. EP considerado o tratamento-padro em pacientes no

asiticos com doena extensa. Recente estudo britnico de fase III (n=280,
doena limitada ou extensa) comparando EP versus ACE (doxorrubicina,
ciclofosfamida e etoposdeo) demonstrou SG mediana semelhante
nos dois braos de tratamento (10,6 versus 9,7 meses, respectivamente,
p=0,45). Entretanto, ACE foi associado a maiores taxas de infeco e
hospitalizao. Ademais, em pacientes com doena limitada, ACE teve
tendncia a sobrevida mediana inferior (10,9 meses) em relao a EP
(12,6 meses, p=0,51) [Br J Cancer 99:442, 2008]. Dois estudos randomizados
de fase III no demonstraram aumento de sobrevida com o esquema
EP versus CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) ou
CAV alternado com EP em doena extensa [J Clin Oncol 10:282, 1992;
J Natl Cancer Inst 83:855, 1991]. Entretanto, metanlise publicada no ano
2000 sugeriu pequeno benefcio dos esquemas baseados em cisplatina
em relao a esquemas que no continham platinantes [Br J Cancer
83:8, 2000]. Estudo de fase III com 219 pacientes comparou 4 ciclos de
carboplatina e paclitaxel versus 4 ciclos de CAV e mostrou taxa de
resposta semelhante (61 versus 59%), mas aumento na sobrevida em
1 ano (6 versus 13%, p=0,014), com menor incidncia de infeco grau
3 ou 4 em favor do esquema carboplatina e paclitaxel (35 versus 56%)
[J Clin Oncol 24:abstr 7059, 2006]. Diversos estudos clnicos procuraram
melhorar os resultados alcanados pelos esquemas citados acima. A
adio de ifosfamida ao esquema EP resultou num pequeno ganho em
termos de sobrevida. Entretanto, em funo da maior toxicidade, esse
esquema no foi rotineiramente incorporado prtica clnica [J Clin Oncol
13:2594, 1995]. A adio de paclitaxel ao esquema EP resultou em maior
toxicidade sem ganho de sobrevida, sendo, portanto, contraindicada
[J Clin Oncol 23:3752, 2005]. Metanlise avaliando o papel da intensidade
de dose, bem como outros estudos randomizados de intensificao
de dose foram consistentemente negativos [J Clin Oncol 9:499, 1991;

Br J Cancer 85:1444, 2001]. Assim, conclui-se que, neste momento, a
intensificao de dose dos regimes de QT e a adio de uma terceira
droga quimioterpica aos esquemas consagrados no encontram
respaldo cientfico para adoo na prtica clnica diria. Um estudo
japons randomizado com 154 pacientes comparou EP versus cisplatina
e irinotecano e reportou aumento significativo tanto da resposta global
(RG) (89 versus 67%, p=0,013) quanto da SG (12,8 versus 9,4 meses,
p=0,002) em favor de cisplatina e irinotecano [N Engl J Med 346:85, 2002].
Em contrapartida, dois estudos multicntricos norte-americanos com
221 e 671 pacientes que compararam cisplatina e irinotecano versus
cisplatina e etoposdeo no mostraram diferena na sobrevida
mediana entre os dois braos de tratamento [J Clin Oncol 24:2038,
2006; J Clin Oncol 27:2530, 2009]. Os autores concluram que, para a
populao norte-americana, a combinao de etoposdeo e cisplatina
continua sendo o esquema de referncia no tratamento dos portadores
de carcinoma de pulmo de pequenas clulas com doena extensa.
Recentemente, estudo escandinavo de fase III mostrou que a combinao
de carboplatina, AUC 4, e irinotecano, 175 mg/m a cada 21 dias,
superior combinao de carboplatina, AUC 4, e etoposdeo oral,
120 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, proporcionando sobrevida
mediana significativamente mais longa (8,5 versus 7,1 meses). O estudo
destaca-se por ter sido conduzido em uma proporo significativa de
pacientes idosos (35% com mais de 70 anos) e com baixo ndice de
desempenho (45% dos pacientes com ndice de desempenho 2 a 4) e
representa uma opo interessante para essa populao [J Clin Oncol
26:4261, 2008]. Estudo recente conduzido pelo European Organisation
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) avaliou o papel da PCI em
pacientes com doena extensa. Pacientes que alcanaram qualquer
resposta QT de induo foram randomizados para receber ou no PCI.
Aqueles que receberam PCI apresentaram reduo significativa do risco
de desenvolvimento de metstases cerebrais sintomticas (15 versus 40%
em 1 ano, HR=0,27, IC de 95%: 0,16-0,44, p<0,001) e aumento de sobrevida
em 1 ano (27 versus 13%). Vale ressaltar que mais de 90% dos pacientes
tinham o ndice de desempenho inicial de 0 ou 1. Consequentemente, no
sabemos se essa estratgia traz benefcio para pacientes com baixo ndice
de desempenho e que apresentam resposta modesta QT de induo
[N Engl J Med 357:664, 2007]. Resultados de curto prazo (de at 3 meses
de seguimento) mostram detrimento significativo em alguns aspectos
da qualidade de vida naqueles que receberam PCI, especialmente no
que se refere a fadiga e alopecia [J Clin Oncol 27:78, 2009]. Pacientes
com doena extensa e resposta completa a 3 ciclos de QT nos stios de
metstase extratorcicos podem se beneficiar de radioquimioterapia
concomitante de consolidao para o trax (sobrevida de 5 anos de
9,1%) [J Clin Oncol 17:2092, 1999].
100 Cncer de Pulmo
Dica. Vrios estudos mostram que, em pacientes com metstases

cerebrais sincrnicas e sem tratamento prvio com QT, a taxa de
resposta das metstases cerebrais QT semelhante taxa de resposta
sistmica QT [Eur J Cancer Clin Oncol 24:545, 1988; J Clin Oncol 7:916,
1989; Med Oncol Tumor Pharmacother 6:207, 1989; Br J Cancer 61:147, 1990;
Ann Oncol 4:579, 1993]. Em contrapartida, uma srie que incluiu 22 pacientes
assintomticos e com metstases cerebrais sincrnicas mostrou uma
taxa de resposta no crebro de somente 27%, comparada a uma taxa de
resposta sistmica de 73% [J Clin Oncol 24:2079, 2006]. No nosso servio,
favorecemos em pacientes com metstases cerebrais sincrnicas o uso
inicial de QT isolada com seguimento de perto. Se no houver resposta no
sistema nervoso central, iniciamos RT para o crebro total.
REGIMES DE SALVAMENTO
Consideraes gerais
Apesar de utilizada h muitos anos, a QT de segunda linha teve seu

valor demonstrado somente em recente estudo europeu de fase III. Nele,
pacientes com doena extensa previamente tratados e considerados
inelegveis para QT endovenosa foram randomizados para receber
topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias, ou o
melhor tratamento de suporte. A SG, objetivo primrio do estudo, foi
de 13,9 semanas para os pacientes tratados sem QT e de 25,9 semanas
para os pacientes tratados com topotecano oral, uma diferena
altamente significativa. Ademais, a qualidade de vida daqueles tratados
com QT foi significativamente melhor [J Clin Oncol 24:5441, 2006]. O
tratamento quimioterpico pode ser utilizado at mesmo em terceira
linha, permitindo alcanar, mesmo nesse contexto, repostas em 25% dos
pacientes [Lung Cancer 52:339, 2006]. O regime com QT de segunda ou
terceira linha a ser utilizado deve ser individualizado de acordo com a
agressividade da doena e com a condio clnica do paciente. Apenas em
pacientes com bom ndice de desempenho ou que precisem de resposta
rpida, recomendamos empregar combinaes de quimioterpicos
para os outros, sugerimos utilizar agentes isolados. Pacientes que
no respondem QT ou tm recorrncia dentro de 3 meses aps o
incio desse tratamento so chamados refratrios, enquanto aqueles
que respondem inicialmente e tm recorrncia depois de 3 meses so
chamados de sensveis QT. As alternativas incluem os agentes nicos
e as combinaes quimioterpicas que se seguem.
Agentes isolados
Topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas, ou

topotecano, 4 mg/m EV semanalmente. No primeiro estudo randomizado
de fase III na segunda linha (211 pacientes que apresentaram recorrncia

aps, no mnimo, 60 dias do trmino da QT inicial), 107 pacientes foram
randomizados para receber topotecano, 1,5 mg/m/dia EV, por 5 dias,
a cada 3 semanas, e 104 para receber CAV. As taxas de RG (24,3 versus
18,3%) e sobrevida mediana (25 versus 24,7 semanas) no foram
diferentes entre os dois grupos, mas houve maior proporo de pacientes
com melhora sintomtica no brao de topotecano [J Clin Oncol 17:658,
1999]. O uso do topotecano na dose de 4 mg/m EV em 30 minutos,
semanalmente, mostrou taxa de resposta de 13% entre os 47 pacientes
sensveis e de 3% entre os 34 pacientes refratrios, mas com menor
toxicidade hematolgica do que o esquema de 5 dias consecutivos
[J Clin Oncol 24:abstr 7083, 2006]. Uma alternativa a topotecano EV
o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m/dia, do D1 ao D5, a cada 21 dias
(no disponvel comercialmente no Brasil) [J Clin Oncol 24:5441, 2006].
Anrubicina, 40 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas

(RG de 50%, n=16, refratrios, e RG de 52%, n=44, sensveis) [J Clin
Oncol 24:5448, 2006]. Em um segundo estudo que comparou anrubicina
versus topotecano, em pacientes com doena sensvel, a RG foi de
53 versus 21%, e em pacientes com doena refratria, a RG foi de
17 versus 0%, respectivamente [J Clin Oncol 26:5401, 2008]. Os resultados
so particularmente encorajadores naqueles com doena refratria, e
a droga est sendo avaliada em estudo de fase III. A anrubicina j est
comercialmente disponvel no Japo.
Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas

(RG de 13%, n=38, refratrios) [Ann Oncol 12:557, 2001].
Paclitaxel, 175 mg/m EV, em 3 horas, a cada 3 semanas (RG de 29%,

n=24, refratrios) [Br J Cancer 77:347, 1998]. O paclitaxel semanalmente
(80 mg/m) mostrou trs respostas parciais em 11 pacientes com doena
sensvel e duas respostas parciais em 10 pacientes com doena refratria
[Anticancer Res 26:777, 2006].
Etoposdeo, 50 mg/m/dia VO, por 21 dias, a cada 28 dias

(RG de 45,5%, n=22) [J Clin Oncol 8:1613, 1990].
Combinaes quimioterpicas
Cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 60 mg/m EV, ambos nos D1,

D8 e D15, a cada 4 semanas (RG de 80%, n=25, refratrios ou sensveis)
[Lung Cancer 44:121, 2004].
Carboplatina, AUC 5, no D1, e irinotecano, 50 mg/m, nos D1

e D8, a cada 3 semanas (RG de 68,2%, n=22, refratrios ou sensveis;
102 Cncer de Pulmo
em pacientes com doena sensvel, resposta de 92,3%) [Lung Cancer

40:333, 2003], ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e irinotecano
150 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (RG de 50%, n=40, sensveis)
[J Clin Oncol 27:1401, 2009].
Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, paclitaxel, 80 mg/m EV,

nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas (RG de 20%, n=10, refratrios;
RG de 29%, n=21, sensveis) [Cancer Chemother Pharmacol 58:203, 2006].
Paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, e carboplatina, AUC 6 EV, no D2, a

cada 4 semanas (RG de 25%, n=32, refratrios) [Ann Oncol 12:193, 2001],
ou paclitaxel, 175 mg/m EV, e carboplatina, AUC 7, a cada 3 semanas,
por 5 ciclos (RG de 73%, n=35, refratrios) [J Clin Oncol 17:927, 1999].
Etoposdeo, 80 mg/m EV, do D1 ao D3, e irinotecano, 70 mg/m EV,

nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias, com G-CSF, do D4 ao D21, exceto
nos dias do irinotecano (RG de 71%, n=24 total, a maioria sensvel)
[J Clin Oncol 16:3329, 1998].
Irinotecano, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, e ifosfamida,

1,5 g/m EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias (RG de 52,9%, n=34, refratrios
e sensveis) [Chemotherapy 49:200, 2003].
Irinotecano, 100 mg/m EV, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV,

nos D1 e D8, a cada 3 semanas (RG de 21%, n=35, refratrios e sensveis)
[Clin Lung Cancer 7:133, 2005].
III
Cncer Gastrintestinal
6. Esfago, 104
7. Estmago, 117
8. Intestino Delgado, 130
9. Reto, 135
10. Clon, 144
11. Pncreas Excrino, 167
12. nus, 177
13. Hepatocarcinoma, 185
14. Vias Biliares, 198
6.
Esfago
Gabriel Prolla e Caio M. Rocha Lima
C15
TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncia de leso

primria; Tis: displasia de alto grau; T1a: tumor invade a lmina prpria
ou muscular da mucosa; T1b: tumor invade a submucosa; T2: tumor
invade a muscular prpria; T3: tumor invade a adventcia; T4a: tumor
ressecvel que invade estruturas adjacentes, como pleura, pericrdio
ou diafragma; T4b: Tumor irressecvel que invade outras estruturas
adjacentes, como aorta, corpo vertebral, traqueia etc. NX: linfonodos
regionais no avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais;
N1: com metstases em um a dois linfonodos regionais; N2: com
metstases em trs a seis linfonodos regionais; N3: com metstases
em sete ou mais linfonodos regionais. M0: sem metstase distncia;
M1: com metstase distncia.
Estdio (sobrevida em 5 anos): Carcinoma Epidermoide 0:

TisN0M0Gr1qqL (70%); IA: T1N0M0Gr1qqL (70%); IB: T1N0M0Gr2-3qqL,
T2-3N0M0Gr1distal (60%); IIA: T2-3N0M0Gr1superior/mdio,
T2-3N0M0Gr2-3distal; (53%); IIB: T2-3N0M0Gr2-3superior/mdio,
T1-2N1M0qqGrqqL (40%); IIIA: T1-2N2M0qqGrqqL, T3N1M0qqGrqqL,
T4aN0M0qqGrqqL (25%); IIIB: T3N2M0qqGrqqL (18%);
IIIC: T4aN1-2M0qqGrqqL, T4bqqNM0qqGrqqL, qqTN3M0qqGrqqL
(14%); IV: qqTqqNM1 (0%). Adenocarcinoma 0: TisN0M0Gr1
(82%); IA: T1N0M0Gr1-2 (77%); IB: T1N0M0Gr3, T2N0M0Gr1-2
(64%); IIA: T2N0M0Gr3 (50%); IIB: T3N0M0qqGr, T1-2N1M0qqGr
(40%); IIIA: T1-2N2M0qqGr, T3N1M0qqGr, T4aN0M0qqGr (25%);
IIIB: T3N2M0qqGr (18%); IIIC: T4aN1-2M0qqGr, T4bqqNM0qqGr,
qqTN3M0qqGr (15%); IV: qqTqqNM1qqGr (0%).
Nota. Para o agrupamento em estdios, o TNM de 2010 identificou

como importante o tipo histolgico, o grau histolgico e a localizao
(nos estdios I e II). A diferena em sobrevida entre adenocarcinoma e
carcinoma epidermoide foi manejada com agrupamentos em estdios
distintos. Nos estdios de carcinoma epidermoide utiliza-se (L) localizao
(esfago superior, mdio e distal), (Gr) grau histolgico (graus 1 a 4) junto
com o TNM. Nos casos de adenocarcinoma acrescenta-se o Gr apenas. Os
linfonodos regionais foram redefinidos e incluem linfonodos periesofgicos,
Esfago 105
desde linfonodos cervicais at linfonodos celacos. Os dados de sobrevida,

por estdio, apresentados a seguir foram extrapolados das curvas de
sobrevida de 4.627 pacientes tratados com resseco apenas e analisados
para elaborao do TNM [Cancer 116:3763, 2010; Ann Surg Oncol 17:1721,
2010]. Os dados para estdio IV foram mantidos da edio anterior. No
estadiamento pelo AJCC de 2010, o esfago dividido em trs pores:
o esfago superior, da frcula esternal borda inferior da veia zigos; o
esfago mdio, da borda inferior da veia zigos at as veias pulmonares
inferiores; e o esfago distal, das veias pulmonares inferiores at o estmago.
Anatomicamente, o esfago cervical vai da hipofaringe at a frcula
esternal. As duas histologias mais frequentes so carcinoma epidermoide
(esfago superior e mdio) e adenocarcinoma (distal). Os adenocarcinomas
tendem a se originar em pacientes obesos e com refluxo gastroesofgico,
enquanto os carcinomas epidermoides esto mais associados ao
tabagismo e ao etilismo. Os adenocarcinomas esto localizados abaixo
da bifurcao da carina em 94% dos pacientes, enquanto os carcinomas
epidermoides tm contato com a rvore traqueobrnquica em 75% dos
casos [Semin Radiat Oncol 17:38, 2007]. Uma srie alem com 1.059 pacientes
demonstrou maior sobrevida nos pacientes com adenocarcinoma quando
comparado ao carcinoma epidermoide [Ann Surg 234:360, 2001].
Dica. Endoscopicamente, as trs pores do esfago apresentam a

seguinte distncia aproximada da arcada dentria: o esfago superior
est entre 20 e 25 cm; o esfago mdio, entre 25 e 30 cm; e o esfago
distal, entre 30 e 45 cm. Os tumores localizados na juno gastroesofgica
so divididos em trs tipos: AEGI, tumores do esfago distal que invadem
a juno gastroesofgica; AEGII, tumores verdadeiramente da crdia
gstrica; e AEGIII, tumores gstricos subcrdicos. O TNM de 2010 agrupa
os adenocarcinomas de esfago e os trs tipos de AEG, incluindo os
adenocarcinomas de crdia, dentro dos primeiros 5 cm de estmago
que se estendem juno gastroesofgica.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Aps diagnstico endoscpico, a avaliao

mnima consiste em exame fsico completo, tomografia
computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve e
avaliao laboratorial. O esofagograma e a ultrassonografia
endoscpica (USE) so teis na avaliao, no estadiamento e
no acompanhamento. A USE tem grande valor nos pacientes
candidatos a tratamento conservador. Ocasionalmente, se a
agulha do endoscpio no tiver que atravessar o tumor primrio,
o que pode levar a sua contaminao, a USE pode ser utilizada para
puno aspirativa por agulha fina (PAAF) de linfonodos suspeitos.
106 Cncer Gastrintestinal
Nos tumores localizados no esfago mdio, acima da carina,

a broncoscopia obrigatria para excluso de envolvimento
brnquico. Se disponvel, a tomografia computadorizada por
emisso de psitrons (PET-TC) recomendada, sendo muito til
tanto no estadiamento como no planejamento teraputico e na
avaliao de resposta. O exame por PET-TC e a USE no tm valor
no estadiamento dos pacientes que j foram diagnosticados com
doena metasttica por outros mtodos.
Nota. A USE apresenta alta sensibilidade e especificidade para

os estadiamentos T e N, principalmente quando associada a PAAF de
linfonodos suspeitos [World J Gastroenterol 14:1479, 2008]. Uma recente
reviso demonstrou que o estadiamento com USE capaz de mudar o
manejo teraputico em cerca de 25% dos pacientes [Int J Technol Assess
Health Care 24:25, 2008]. O exame por PET-TC mais sensvel que a TC para
a avaliao da doena metasttica, no revelada por outros mtodos, em
uma proporo considervel de pacientes, com mudana na conduta
em ate 20% dos casos em algumas sries [J Clin Oncol 18:3202, 2000;
J Nucl Med 49:480, 2008; Oncol Rep 20:857, 2008; Eur J Nucl Med Mol Imaging
36:354, 2009; Clin Radiol 64:699, 2009]. Para a doena nodal esse exame tem
acurcia baixa, pois muitas vezes os linfonodos so eclipsados pela alta
captao no tumor primrio [Br J Cancer 98:547, 2008]. A captao elevada
de fluorodeoxiglicose (FDG) est correlacionada a pior prognstico [Cancer
94:921, 2002; Nucl Med Commun 29:628, 2008]. Nos pacientes candidatos
a quimioterapia (QT) e radioterapia (RT), o exame por PET-TC demonstra
benefcio na mudana do campo da RT em 56 a 61% dos casos [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 63:340, 2005; Radiother Oncol 93:447, 2009; Dis Esophagus
23:493, 2010]. Ele tambm um potencial marcador de resposta ao
tratamento com QT e RT, tanto pela reduo do standardized uptake value
(SUV), quanto pela reduo do volume da leso captante [Ann Oncol 13:361,
2002; J Thorac Cardiovasc Surg 136:205, 2008; Ann Thorac Surg 86:1131, 2008].
Entretanto, esse exame no deve ser utilizado como preditor de resposta
patolgica, pois apresenta especificidade baixa (44%) e valor preditivo
negativo baixo (35%) [J Am Coll Surg 206:879, 2008]. O estudo MUNICON
indica a possibilidade de o exame por PET-TC predizer um grupo de melhor
prognstico aps um ciclo de QT (com reduo de 35% no SUV entre o
D1 e o D14) nos pacientes com adenocarcinoma da juno gastroesofgica
submetidos QT neoadjuvante [Lancet Oncol 8:797, 2007].
Dica. O esofagograma bastante til para avaliao da extenso

da leso esofgica e da resposta objetiva durante o tratamento no
cirrgico. Nveis elevados de protena C reativa indicam maior risco
de morbidade cirrgica e pior prognstico [Br J Cancer 94:568, 2006;
World J Gastroenterol 12:3746, 2006].
Esfago 107
TRATAMENTO
Estdios 0 e I (Tis e T1a)
Recomendao. A mucosectomia endoscpica definitiva,

com margens livres, ou outras tcnicas ablativas (p. ex., terapia
fotodinmica) so as opes preferenciais de tratamento
primrio para este grupo de pacientes. O tratamento deve
ser realizado em servios e por profissionais com experincia
nesse tipo de procedimento. No h necessidade de tratamento
neoadjuvante ou adjuvante.
Nota. A mucosectomia endoscpica ou o uso de braquiterapia

exclusiva ou em combinao com RT externa so opes teraputicas
com resultados excelentes em pacientes com tumores T1N0 [World J
Surg 25:424, 2001; Surg Endosc 21:820, 2007; Gastroenterology 118:670,
2000; Endoscopy 39:779, 2007; Surg Endosc, 2010, Epub ahead of print;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:623, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:525,
1999; Gastrointest Endosc Clin N Am 10:595, 2000]. Estudo retrospectivo com
742 pacientes com cncer de esfago em estgio precoce (0 ou I), do banco
de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), demonstrou
sobrevida cncer-especfica semelhante entre pacientes submetidos
ao tratamento endoscpico (n=99) ou resseco cirrgica (n=643)
[Am J Gastroenterol 103:1340, 2008]. A ocorrncia de displasia de alto grau
no esfago de Barrett est associada a risco elevado de adenocarcinoma
de esfago. Terapia endoscpica de ablao por radiofrequncia resultou
em erradicao completa da metaplasia intestinal em 77,4% dos casos em
estudo randomizado com reduo significativa na incidncia de cncer
(1,2 versus 9,3%, p=0,045) [N Engl J Med 360:2277, 2009].
Estdio I (>T1a)
Esfago superior (ou cervical)
Recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT,

consistindo em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em
associao com paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de
carboplatina, AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras
opes de QT incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1
das semanas 1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso
contnua (IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou
cisplatina, 30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV,
ambos nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT.
Nota. Os tumores localizados no tero superior do esfago

esto associados maior mortalidade cirrgica [Br J Surg 92:1029,
2005], e os pacientes com carcinoma invasivo inicial, que no so
candidatos resseco cirrgica, apresentam resultados semelhantes
quando tratados de forma combinada ou com cirurgia [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 42:269, 1998; J Clin Oncol 25:1160, 2007]. A opo de
paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV,
semanalmente, durante as 5 semanas de RT, baseia-se nos resultados
desse esquema em estudo de fase III, na neoadjuvncia, onde houve
aumento da sobrevida global (SG) e um baixo ndice de toxicidade
graus 3 e 4 [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. O esquema com cisplatina
e irinotecano, no estudada no mbito de fase III, representa
outra opo devido a sua baixa toxicidade quando comparado
a 5-FU e cisplatina e com bons ndices de resposta completa e
sobrevida mediana [Oncology 18:22, 2004; Br J Cancer 95:705, 2006].
Em pacientes idosos e com baixo desempenho, uma possibilidade
5-FU, 750-1.000 mg/m/dia EV IC, por 4 dias, nas semanas 1 e 5,
combinado mitomicina C, 7-10 mg/m EV, nos D1 e D29, e RT
[Br J Cancer 96:1823, 2007]. A taxa de SG em 2 anos atingida com esse
esquema em pacientes idosos em estdios II e III foi de 64%. O uso de RT
exclusiva tambm pode ser considerado nos pacientes com T1N0 restrito
mucosa e com menos de 5 cm de extenso (devidamente estadiados
com USE). Nesses pacientes, a SG e a sobrevida livre de recorrncia local
foram de 82 e 86%, respectivamente [J Clin Gastroenterol 39:495, 2005].
Esfago mdio
Recomendao. A resseco cirrgica a modalidade

curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de
esfago mdio. Nos pacientes que declinam ou no so
candidatos esofagectomia, recomendamos tratamento
combinado definitivo de RT e QT (ver Esfago superior).
Nota. Cirurgia o tratamento de escolha nos pacientes com

tumores T1N0. A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica
so opes a considerar em casos altamente selecionados (ver Esfago,
Estdios 0 e I). A presena de disseminao linfonodal por leses T1
limitadas mucosa bastante infrequente. Entretanto, em tumores
que atingem a submucosa, a incidncia de 36% para carcinoma
epidermoide e 20% para adenocarcinomas. A sobrevida aos 5 anos
para leses T1 tambm diferente, sendo 83% para adenocarcinomas
e 62% para carcinoma epidermoide [Ann Surg 242:566, 2005]. Outro
estudo demonstrou que a probabilidade de comprometimento
linfonodal nos pacientes sem invaso de submucosa baixa em
Esfago 109
comparao queles com invaso de submucosa (1 versus 38%,

respectivamente) [World J Surg 25:424, 2001]. Uma srie recente do
MSKCC demonstrou que uma maior extenso da linfadenectomia est
associada a uma sobrevida melhor em todos os pacientes, excetos
os situados nos extremos (pTisN0M0, tumores bem diferenciados
pN0M0 e 7 linfonodos positivos). Esse estudo sugere que extenso
da linfadenectomia depende da classificao do T: o recomendado
10 linfonodos para T1, 20 linfonodos para T2 e 30 linfonodos para
T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010].
Esfago distal
Recomendao. A resseco cirrgica a modalidade

curativa-padro para pacientes com tumor ressecvel de
esfago distal utilizando-se a tcnica de resseco trans-hiatal
ou resseco de Lewis; anastomose por puxamento do estmago
no segmento torcico ou cervical; interposio de ala jejunal
ou colnica no segmento torcico ou cervical.
Nota. Nas ltimas duas dcadas, observou-se aumento da incidncia

do adenocarcinoma de esfago [Br J Cancer 101:855, 2009; Cancer 83:2049,
1998]. Cirurgia o tratamento de escolha para pacientes que apresentam
tumores T1N0 ou com displasia de Barrett de alto grau com focos de
carcinoma invasivo, com sobrevida superior a 5 anos em mais de 80%.
Fatores associados a maior morbidade cirrgica so: idade de 75 versus
55 anos, volume expiratrio forado em 1 s (VEF1) < 60%, insuficincia
cardaca congestiva, doena arterial coronariana, doena vascular
perifrica, hipertenso, diabetes mellitus dependente de insulina, risco
anestsico pela American Society of Anesthesiology, tabagismo e uso de
corticoides. A mortalidade perioperatria em centros de baixo volume
de esofagectomias de cerca de 10%, mas em centros especializados
de 2,7% [J Thorac Cardiovasc Surg 137:587, 2009]. A resseco por via
torcica ou trans-hiatal parece conferir resultados semelhantes no longo
prazo [Ann Thorac Surg 85:424, 2008; J Gastrointest Surg 12:1907, 2008].
A mucosectomia endoscpica e a terapia fotodinmica so opes a
considerar em casos selecionados (ver Esfago, Estdios 0 e I).
Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)
Esfago superior (ou cervical)
Recomendao. Tratamento definitivo com RT e QT, consistindo

em 5.040 cGy em 25 fraes por 5 semanas, em associao com
paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina,

AUC 2 EV, semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT
incluem cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas
1 e 5, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua
(IC), do D1 ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina,
30 mg/m EV, seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos
nos D1, D8, D22 e D29, combinados RT.
Nota. Ver Estdio I, Esfago superior (ou cervical).
Esfagos mdio e distal
Recomendao. Tratamento combinado com QT e RT, seguido

por cirurgia (trimodalidade), particularmente nos pacientes com
tumores epidermoides. Esse tratamento consiste em 5.040 cGy
em 25 fraes por 5 semanas, em associao com paclitaxel,
50 mg/m EV, em 1 h, seguido de carboplatina, AUC 2 EV,
semanalmente, durante a RT. Outras opes de QT incluem
cisplatina, 75 mg/m EV, em 3 h, no D1 das semanas 1 e 5,
e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua (IC), do D1
ao D4, durante as semanas 1 e 5, ou cisplatina, 30 mg/m EV,
seguida de irinotecano, 65 mg/m EV, ambos nos D1, D8, D22
e D29, combinados RT. Em pacientes com adenocarcinoma,
particularmente do esfago distal e da juno gastroesofgica,
pode-se considerar a trimodalidade ou a QT perioperatria
nos moldes do adenocarcinoma gstrico (ECF por 3 ciclos,
seguido de cirurgia, seguida de ECF por 3 ciclos) (ver captulo 7,
Estmago sobre cncer gstrico). No nosso servio favorecemos
a QT perioperatria.
Nota. A justificativa para o uso de QT + RT em vez de RT isolada

no tratamento de cncer de esfago baseia-se no estudo RTOG 85-01,
conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group, que comparou,
em pacientes com tumores T1-3N0 ou T1-3 com linfonodos positivos,
tratamento combinado de QT (cisplatina e 5-FU) com RT versus RT
exclusiva e demonstrou aumento significativo de sobrevida em 5 anos
(26 versus 0%) em favor do tratamento combinado [JAMA 281:1623, 1999;
N Engl J Med 326:1593, 1992]. Com base em 3 estudos randomizados
recomendamos, em pacientes selecionados e com bom desempenho,
as trs modalidades de tratamento combinadas: QT + RT seguidas por
cirurgia. Realizado pelo Cancer and Leukemia Group B, o estudo CALGB
9781, limitado pelo baixo recrutamento, randomizou 56 pacientes
para tratamento neoadjuvante com QT combinada a RT seguida de
Esfago 111
cirurgia versus cirurgia somente. Observou-se aumento significativo

de SG em 5 anos a favor do tratamento multimodal (39 versus 16%,
p=0,002) [J Clin Oncol 26:1086, 2008]. Um estudo randomizado irlands
demonstrou aumento significativo de SG em 3 anos em pacientes com
adenocarcinoma predominantemente do esfago distal (32 versus 6%,
p=0,01), favorecendo o grupo tratado com QT e RT neoadjuvantes,
seguidas de cirurgia versus cirurgia exclusiva [N Engl J Med 335:462,
1996]. O estudo CROSS randomizou 363 pacientes ressecveis com
ambas as histologias (74% com adenocarcinoma) para QT combinada
RT versus cirurgia. A QT consistia em paclitaxel, 50 mg/m EV, em 1 h, e
carboplatina, AUC 2 EV, nos D1, D8, D15, D22 e D29 durante a RT (41,4 Gy
em 23 fraes de 1,8 Gy). Houve vantagem para o brao da trimodalidade
em resseces completas R0 (92,3 versus 67%, p<0,002), na SG mediana
(49 versus 26 meses, (HR=0,67, IC 95%: 0,49-0,91) e na SG aos 3 anos (59
versus 48%). No houve diferenas na morbimortalidade entre ambos
os braos e houve uma baixa incidncia de toxicidades graus 3 e 4
no brao da QT combinada RT [J Clin Oncol 28:abstr 4004, 2010]. No
caso de se optar por tratamento neoadjuvante combinado, a resseco
cirrgica deve ser efetuada entre 4 e 6 semanas aps o trmino do
tratamento combinado para minimizar a morbimortalidade cirrgica
[J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 56:328, 2003]. No existe esquema-padro de QT
combinada RT neoadjuvante. Embora o regime de cisplatina e 5-FU
utilizado classicamente pelo RTOG seja ainda muito empregado, damos
preferncia ao esquema de carboplatina e paclitaxel semanal durante
a RT baseado nos resultados do estudo CROSS. Pacientes com carcinoma
epidermoide podem ter mais morbidade ao tratamento de QT + RT
seguido de cirurgia. Aps QT + RT definitiva (50,4 Gy), a esofagectomia
de resgate depois de falha de tratamento (persistncia de doena) ou
recidiva local esteve associada maior morbimortalidade cirrgica
imediata, mas a sobrevida em 5 anos foi comparvel de pacientes com
cirurgia planejada aps neoadjuvncia [GI ASCO:abstr 7, 2009]. Fatores
como resposta patolgica completa ao tratamento combinado indicam
maior chance de resseces R0, menos recorrncias e melhor sobrevida
em 5 anos [Ann Surg 241:810, 2005]. O papel da QT neoadjuvante exclusiva
uma opo, pelo menos para pacientes com adenocarcinomas.
Estudo conduzido pelo Medical Research Council (MRC) ingls, com
802 pacientes randomizados para receber 2 ciclos pr-operatrios de
cisplatina e 5-FU ou apenas a resseco cirrgica, demonstrou reduo
de 21% na mortalidade com o uso da QT [Lancet 359:1727, 2002]. Todavia,
no estudo multi-institucional americano do CALGB, com 467 pacientes,
no houve beneficio com 3 ciclos pr-operatrios de cisplatina e 5-FU
ou apenas com a resseco cirrgica. O estudo MAGIC, que randomizou
503 pacientes com adenocarcinoma opervel do estmago ou esfago
distal (25% dos pacientes) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios,
seguidos de 3 ciclos ps-operatrios, demonstrou uma reduo no risco

de morte de 25% em favor do brao com QT [N Engl J Med 355:11, 2006].
O papel da QT pr-operatria em pacientes com carcinoma epidermoide
est menos definido. Um estudo cooperativo japons (JCOG 9204)
randomizou 330 pacientes para QT neoadjuvante versus adjuvante e
observou ganho de SG em favor do tratamento neoadjuvante (HR=0,64,
IC de 95%: 0,45-0,91, p=0,014) [J Clin Oncol 26:abstr 4510, 2008]. No
h estudo definitivo que tenha comparado QT + RT neoadjuvante
versus QT neoadjuvante sem RT. Um estudo de fase III alemo, com
apenas 126 pacientes com adenocarcinoma de TEG, randomizou os
pacientes para QT neoadjuvante versus QT + RT neoadjuvante, ambos
seguidos de esofagectomia. Esse estudo demonstrou maior taxa de
resposta completa no brao de QT + RT (2 versus 15,6%; p=0,03), mas
sem diferena nos ndices de ressecabilidade ou toxicidade entre
os braos. Observou-se um aumento de SG em favor da QT + RT
(33,1 versus 21,1 meses), mas sem diferena estatstica (HR=0,67, IC
de 95%: 0,41-1,07, p=0,1) possivelmente devido ao pequeno nmero
de pacientes [J Clin Oncol 27:851, 2009]. No h consenso sobre a
curabilidade dos pacientes com tumor do esfago distal com linfonodos
celacos comprometidos. Embora a maior parte dos centros trate esses
pacientes como estdio IV, alguns centros consideram essas leses
ressecveis [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660, 1998]. Recentemente, foi
publicada experincia de instituio nica sugerindo que os pacientes
com histologia epidermoide de esfago e estdio IVA, pelo TNM 2002
(sem metstases viscerais, mas com linfonodo no regional), submetidos
a tratamento com inteno curativa (QT + RT +/ cirurgia) podem atingir
taxas de SG semelhantes de pacientes em estdio III (SG em 2 anos
de 23,9 e 33%, respectivamente) [J Clin Oncol 27:abstr e15659, 2009].
Apesar de favorecermos a QT/RT neoadjuvante ou, opcionalmente,
somente QT neoadjuvante nos adenocarcinomas, existe uma srie de
estudos negativos para essas indicaes [N Engl J Med 337:161, 1997;
J Clin Oncol 19:305, 2001; Lancet Oncol 6:659, 2005; J Clin Oncol 25:3719, 2007;
J Clin Oncol 28:abstr 4005, 2010]. Portanto, importante selecionarmos
os pacientes (bom ndice de desempenho e sem comorbidades
excessivas) e conhecermos a mortalidade cirrgica do nosso meio antes
de elegermos tratamentos combinados.
Dica. A colocao de enterostomia por puno durante a

esofagectomia proporciona introduo imediata de nutrio enteral
aps a resseco [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar passagem de
sonda de Dobbhoff ou gastrostomia nos pacientes em que se espera ou
que apresentem esofagite limitante durante o tratamento, pois se deve
manter cuidadosamente o estado nutricional daqueles submetidos a
tratamento combinado [Chest Surg Clin N Am 7:551, 1997].
Esfago 113
Estdio IV
Recomendao. QT sistmica com cisplatina, 75 mg/m EV, no

D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D5, a cada 28 dias,
ou oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, no D1, e capecitabina,
1.700 mg/m VO, em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas,
ou cisplatina, 30 mg/m EV, e irinotecano, 65 mg/m EV, em
90 min, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. Considerar paclitaxel
semanalmente, 80 mg/m EV, em pacientes com ndice de
desempenho ruim. Pacientes com adenocarcinoma de juno
gastresofgica devem ser tratados como neoplasia gstrica
(ver captulo 7, Estmago, Estdio IV).
Nota. Os adenocarcinomas so tratados em analogia aos tumores de

estmago (ver Estmago). J para os carcinomas epidermoides, pode-se
utilizar a combinao de cisplatina e irinotecano devido a sua boa
tolerabilidade e seu alto ndice de resposta (resposta global de 57%,
resposta completa de 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. A administrao nos
D1 e D8, a cada 3 semanas, mais tolervel que a administrao nos D1, D8,
D15 e D22, a cada 6 semanas [Oncology (Williston Park) 18:22, 2004]. O uso
de oxaliplatina, 130 mg/m EV, em 2 h, e capecitabina, 1.700 mg/m VO,
em 2 tomadas, por 14 dias, a cada 3 semanas, demonstrou, em estudo de
fase II, uma taxa de resposta objetiva em 35% de 43 pacientes tratados em
primeira linha [Ann Oncol 17:29, 2006]. Esquema semelhante FOLFOX
(5-fluorouracil, oxaliplatina e leucovorin) tambm uma opo [Ann
Oncol 16:1320, 2005]. Em pacientes com m condio clnica, sugerimos
paclitaxel semanal (RG da ordem de 15%) [Ann Oncol 18:898, 2007]. O
uso de terapias moleculares tem apresentado resultados promissores,
mas ainda so consideradas experimentais. Estudo de fase II randomizado
comparou a adio de cetuximabe a trs esquemas de QT: ECF, FOLFOX
ou CI (cisplatina e irinotecano). O esquema eleito para seguir adiante
em estudo de fase III foi a combinao de cetuximabe e FOLFOX, com
taxa de resposta de 53,6%, sobrevida mediana de 12,4 meses e melhor
perfil de toxicidade [J Clin Oncol 28:abstr 4006, 2010]. Estudo de fase II
com 47 pacientes avaliou a combinao de irinotecano, 65 mg/m, nos
D1 e D2, cisplatina, 30 mg/m, nos D1 e D8, e bevacizumabe, 15 mg/kg,
no D1, a cada 21 dias. Tumores gstricos e da juno gastresofgica
foram recrutados. Resultados promissores incluindo taxa de resposta
de 65% e sobrevida mediana de 12,3 meses foram observados
[J Clin Oncol 24:5201, 2006]. No entanto o estudo de fase III AVAGAST,
que avaliou a incorporao de bevacizumabe QT com cisplatina e
capecitabina, incluindo 13% de pacientes com adenocarcinoma da
juno gastroesofgica, foi negativo para seu objetivo primrio, que
era SG [J Clin Oncol 28:abstr LBA4007, 2010]. O estudo TOGA, que avaliou
a incorporao de trastuzumabe QT, foi positivo em todos os seus

objetivos (taxa de resposta, sobrevida livre de progresso e sobrevida
global) e incluiu 18% de pacientes com adenocarcinoma da juno
esofagogstrica. O paciente deve ter imuno-histoqumica positiva 3+
para Her-2 ou FISH +, que mais frequente no adenocarcinoma tipo
intestinal [Lancet 376:687, 2010].
SITUAES ESPECIAIS
Paliao de disfagia
Recomendao. A QT sistmica a primeira opo para

tratamento de disfagia nos pacientes que apresentam doena
metasttica e sem QT anterior (ver Estdio IV). Para pacientes
com disfagia e doena localmente avanada, damos preferncia
ao uso de QT combinada RT [ver Esfago, Estdios T1b-4a
e N0/N+ (I a IIIC)]. Outras opes de tratamento devem ser
individualizadas e incluem stent, laser, terapia fotodinmica
e braquiterapia. Para melhores resultados, principalmente em
pacientes com bom estado geral, consolidar com RT.
Nota. Em termos de melhora da disfagia, a QT sistmica tem alto

ndice de resposta, com eficincia de cerca de 90% [J Clin Oncol 17:3270,
1999]. Os stents, que oferecem resultado imediato, com baixa morbidade,
so ideais para leses do tero mdio do esfago ou aquelas associadas
fstula brnquica. Eles so menos tolerados em leses do esfago
cervical e, no esfago distal, podem migrar para o estmago. Cinco
pequenos estudos randomizados, que compararam stents plsticos e
metlicos, favoreceram estes ltimos, em virtude de menor permanncia
no hospital, com tendncia a melhor qualidade de vida e menor
mortalidade [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest Endosc 43:478, 1996;
Br J Surg 89:985, 2002]. H evidncia acumulada sugerindo que os stents
podem ser considerados a primeira opo de tratamento em pacientes
com tumores avanados de esfago irressecveis, com expectativa
de vida inferior a 3 meses, sobretudo pela rpida paliao da disfagia
com baixos ndices de complicao e custo-efetividade [Lancet Oncol
10:240, 2009]. A principal complicao do stent metlico o crescimento
do tumor para seu interior. O laser e a terapia fotodinmica podem
ser considerados nas leses dos esfagos cervical e distal que no
sejam passveis de tratamento combinado ou colocao de stent.
Quando disponvel, a braquiterapia tambm produz bons resultados
em pacientes com leses nos teros mdio e inferior [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 53:127, 2002]. A esofagectomia paliativa no indicada, pois
est associada a altos ndices de morbidade e de mortalidade.
Esfago 115
Margem de resseco positiva
Recomendao. Considerar RT combinada QT, se no realizada

no pr-operatrio (ver Esfago mdio).
Nota. Apesar do argumento relacionado aos benefcios da RT

combinada QT em pacientes com doena visvel, a recomendao
desse tratamento, aps a cirurgia, para paciente com margem positiva,
deve ser analisada em relao a outros fatores de risco, como o
ndice de desempenho, complicaes ps-operatrias etc. Estudos
retrospectivos sugerem que a maioria desses pacientes tem recorrncia
sistmica, limitando o papel da RT adjuvante [Am J Surg 139:711, 1980;
Ann Thorac Surg 83:1993, 2007]. A QT adjuvante isolada e/ou observao
so alternativas aceitveis na ausncia de melhores dados de literatura.
Fstula traqueoesofgica
Recomendao. Colocao de stent esofgico, seguido de

tratamento quimioterpico sistmico exclusivo (ver Estdio IV)
ou tratamento combinado [ver Esfago, Estdios T1b-4a e N0/
N+ (I a IIIC)].
Nota. condio de prognstico reservado. Embora o tratamento

combinado tenha sido considerado contraindicado no passado, o seu
uso parece no agravar essa condio [Cancer 72:1513, 1993].
Recidiva local
Recomendao. Tratamento combinado com QT e RT [ver

Esfago, Estdios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)]. A QT sistmica
exclusiva recomendada aos pacientes tratados anteriormente
com RT (ver Estdio IV).
Nota. Os pacientes que desenvolvem recorrncia local tm mau

prognstico, mas o tratamento agressivo local justificado para
paliao e controle regional. A esofagectomia de salvamento um
procedimento de alta morbidade e mortalidade quando efetuado
nos pacientes tratados anteriormente com QT combinada RT.
Esse procedimento deve ser reservado apenas queles com tumor
inicialmente de bom prognstico (T1-2N0M0), com longo perodo livre
de progresso e nos quais a resseco completa poder ser efetuada
[J Thorac Cardiovasc Surg 123:175, 2002].
ACOMPANHAMENTO
Recomendao. Apesar de no haver comprovao de

benefcio para deteco precoce de recorrncia, no nosso
servio recomendamos exame fsico e exames laboratoriais a
cada 3 meses, por 2 anos, e, em seguida, semestralmente, por
mais 3 anos. Exames de imagem e esofagograma ou endoscopia
so opcionais, mas podem ser feitos em visitas alternadas. Se
disponvel, o exame por PET-TC deve ser utilizado quando
houver suspeita de recorrncia por exames de laboratrio ou
de imagem convencional.
Nota. No h consenso na literatura. As recomendaes baseiam-se

na experincia dos autores.
Dica. O estado nutricional desses pacientes merece ateno

constante e interveno especializada.
7.
Estmago
Gabriel Prolla, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C16
pTis: carcinoma in situ; pT1a: tumor invade a lmina prpria ou

muscular da mucosa; pT1b: tumor invade a submucosa; pT2: tumor
invade a muscular prpria; pT3: tumor penetra o tecido conjuntivo
subseroso, mas no invade peritnio visceral ou estruturas adjacentes;
pT4a: tumor invade serosa (peritnio visceral); pT4b: tumor
invade estruturas adjacentes; pN0: sem metstases linfonodais;
pN1: metstases em um a dois linfonodos regionais; pN2: metstases
em trs a seis linfonodos regionais; pN3a: metstases em sete a
15 linfonodos regionais; pN3b: metstases em 16 ou mais linfonodos
regionais. M0: sem metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
0: pTispN0M0 (76%); IA: pT1pN0M0 (71%), IB: pT2N0M0 (60%);

IIA: pT1pN2M0, pT2pN1M0, pT3N0M0 (46%); IIB: pT1pN3M0, pT2pN2M0,
pT3pN1M0, pT4apN0M0 (31%); IIIA: pT2pN3M0, pT3pN2M0, pT4apN1M0
(19%); IIIB: pT3pN3M0, pT4apN2M0, pT4bpN1M0, pT4bpN0M0 (14%);
IIIC: pT4apN3M0, pT4bpN3M0, pT4bpN2M0 (8%); IV: qqpTqqNM1
(2%). Sobrevida em 5 anos de acordo com dados do SEER Database
em 7.233 pacientes submetidos gastrectomia entre 1998 e 2006.
No entanto, a maioria dos pacientes nesta srie tinha menos de
16 linfonodos examinados [J Clin Oncol 28:abstr 4023, 2010].
Nota. Embora o estadiamento TNM seja bastante reproduzvel e

represente o fator prognstico mais importante em cncer gstrico, pelo
menos 15 linfonodos avaliveis so necessrios para uma previso correta.
Obtm-se ainda melhor estratificao prognstica de sobrevida quando
a anlise baseada em pelo menos 30 linfonodos [Br J Surg 89:1405, 2002;
World J Surg 27:330, 2003; Am J Surg 186:23, 2003]. A presena de clulas
tumorais isoladas em linfonodo por imuno-histoqumica no parece
influenciar no prognstico dos pacientes submetidos resseco D2
[Ann Surg Oncol 16:609, 2009; Am J Surg Pathol 29:1135, 2005].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Estadiamento pr-operatrio com endoscopia,

tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve.
CEA, CA 19-9 e CA 125 so de valor questionvel. Em paciente
sem evidncia de metstase distncia, recomendamos
ultrassonografia (US) endoscpica. Favorecemos laparoscopia
perioperatria com coleta de lavado peritoneal nos pacientes
candidatos cirurgia (exceto nos pacientes com tumores T1-2N0
diagnosticado pela US endoscpica).
Nota. O estadiamento cauteloso fundamental para a determinao

do tratamento definitivo, podendo-se separar os pacientes potencialmente
ressecveis em dois grupos: risco baixo (estdio clnico T1-2N0) e risco alto
(estdio clnico T3-4 ou N+) [J Clin Oncol 11:2380, 1993]. A US endoscpica
tem acurcia (entre 76 e 85%) superior TC convencional para determinar
o estdio T. A TC e a US endoscpica tm acurcia entre 60 e 79% na
deteco de metstases linfonodais. Os dois exames so complementares
para estadiamento de doena localizada [Surg Endosc 14:951, 2000;
World J Gastroenterol 9:254, 2003; World J Gastroenterol 14:4011, 2008].
Comparao entre US endoscpica e TC multislice sugere acurcia
semelhante para determinar o estdio T (74,7 e 76,9%, respectivamente) e
o estdio N (66 e 62,8%, respectivamente) [J Gastroenterol Hepatol 25:512,
2010]. A laparoscopia pr ou perioperatria altera o plano de tratamento
em 40% dos casos e detecta metstases distncia em cerca de 23%
dos pacientes com doena considerada localizada, evitando-se assim
uma cirurgia desnecessria [Ann Surg 225:262, 1997; Am J Surg 191:134,
2006]. O ganho da laparoscopia perioperatria com coleta de lavado
peritoneal, entretanto, restringe-se aos pacientes com tumores pelo
menos T3-4 diagnosticados pela US endoscpica (taxa de deteco de
doena peritoneal de 25 versus 4% para T1/T2) [J Am Coll Surg 208:173,
2009]. A presena de lavado peritoneal positivo para clulas neoplsicas
indicao de mau prognstico [Ann Surg Oncol 5:411, 1998; Ann Surg Oncol
12:347, 2005]. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons
(PET-TC) tem baixa deteco nos tumores do tipo difuso e acurcia
inferior TC no diagnstico de envolvimento linfonodal e carcinomatose
peritoneal, no sendo recomendvel na rotina [Gastric Cancer 9:192,
2006; Korean J Radiol 7:249, 2006; Cancer 103:2383, 2005]. Ademais, o
exame por PET-TC no mostra captao em aproximadamente 30%
dos tumores gstricos, e a sensibilidade ainda menor em tumores do
tipo anel de sinete [Eur J Nucl Med Mol Imaging 29:525, 2002; Eur J Nucl
Med Mol Imaging 30:288, 2003]. Existe, entretanto, um potencial papel
desse exame na avaliao precoce de resposta durante a neoadjuvncia
[Clin Cancer Res 14:2012, 2008]. A elevao pr-operatria do CA 125
Estmago 119
um forte preditor de disseminao peritoneal [Cancer 83:2488, 1998;

Endoscopy 34:569, 2002]. A superexpresso de HER-2 est presente em
cerca de 10 a 20% dos pacientes (asiticos e ocidentais), sendo mais
prevalente na histologia intestinal (26 a 91%) [World J Surg 33:2112, 2009;
Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Estudos em populaes
sul-americanas indicam que apenas cerca de 5% dos pacientes
apresentam hiperexpresso de HER-2 [J Clin Oncol 27:abstr e15679, 2009;
Rev Col Bras Cir 36:131, 2009].
Dica. Em pacientes com pouca distensibilidade gstrica durante

exame endoscpico e que apresentam bipsias superficiais negativas
para malignidade, deve-se levantar a hiptese de linite plstica. Nesses
casos, o exame contrastado do estmago pode ser bem caracterstico
(estmago em forma de cantil de couro) e a bipsia endoscpica
profunda obrigatria, podendo ser auxiliada pela US endoscpica.
TRATAMENTO
Estdio Patolgico TisN0M0
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva ou

mucosectomia.
Nota. Os resultados obtidos com resseco cirrgica

curativa (resseco completa da leso) conferem ndices de
curabilidade superiores a 90%, com baixa morbidade. Os japoneses
publicaram resultados excelentes com resseco endoscpica em
pacientes selecionados [Gut 48:225, 2001; Surgery 129:714, 2001;
Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. No entanto, as resseces endoscpicas
exigem grande experincia e cuidadosa seleo de pacientes, devendo
ficar restritas a centros especializados.
Estdio Clnico ou Patolgico T1N0M0
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva.
Nota. A resseco cirrgica exclusiva confere ndices de cura de mais

de 80% para o estdio I, com baixa morbidade. Resseces subtotais com
margens negativas promovem menor morbidade perioperatria, e seus
resultados geralmente so equivalentes aos de gastrectomias totais,
sendo preferveis na maioria dos casos. Mesmo microscpica, a margem
positiva confere pior prognstico [Ann Surg Oncol 16:2738, 2009]. A
cirurgia laparoscpica tem resultados semelhantes aos da cirurgia aberta
em termos de morbidade e mortalidade [Ann Surg 251:417, 2010]. No

entanto, para que a cirurgia laparoscpica se torne rotina, devem-se
aguardar resultados no longo prazo. Embora o nvel de resseco
padro no esteja definido, a resseco completa dos linfonodos
perigstricos (D1) o mnimo aceitvel. O estadiamento torna-se
mais acurado com resseco dos linfonodos do segundo escalo (D2),
operao rotineira no Japo, onde so registrados melhores resultados
[J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin Oncol 22:2767, 2004]. Entretanto,
dois grandes estudos randomizados ocidentais no demonstraram
aumento significativo de sobrevida global (SG) com a resseco D2
quando comparada resseco D1; nesses estudos, observou-se
maior morbidade cirrgica, especialmente em pacientes com mais de
70 anos ou submetidos esplenectomia e/ou pancreatectomia distal
[Lancet Oncol 11:439, 2010; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer 79:1522,
1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004]. Todavia, a atualizao de um desses
estudos (estudo holands) aps 15 anos de seguimento mostrou que a
morte relacionada ao cncer gstrico recorrente foi maior nos pacientes
submetidos cirurgia D1 (48%) em comparao D2 (37%), mas essa
diferena no foi suficiente para levar a melhora na SG (D1 de 21% e
D2 de 29%, p=0,34) [Lancet Oncol 11:439, 2010]. Comparada resseco
D2 clssica, a resseco D2 acompanhada de resseco dos linfonodos
para-articos no melhorou os ndices de SG [N Engl J Med 359:453, 2008].
Estdio Clnico cT2-4 ou cN+M0
Recomendao. Tratamento quimioterpico neoadjuvante por

3 ciclos, seguido de resseco cirrgica e quimioterapia (QT)
adjuvante por 3 ciclos adicionais. Recomendamos o uso de ECF
5-FU, 200 mg/m/dia EV IC, durante 3 semanas, cisplatina,
60 mg/m EV, no D1, epirrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada
3 semanas. No entanto, consideramos altamente aceitveis
variaes do ECF, como EOX epirrubicina, 50 mg/m EV,
no D1, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, e capecitabina,
1.250 mg/m/dia VO, em duas tomadas, por uso continuado
a cada 3 semanas. Opes secundrias incluem os regimes
baseados em 5-FU e platinas, taxanos ou irinotecano.
Nota. A justificativa para o uso da QT neoadjuvante em cncer gstrico

se baseia no estudo MAGIC. Esse estudo randomizou 503 pacientes com
adenocarcinoma opervel do estmago (74%), esfago distal (15%) e
juno gastroesofgica (11%) para ECF por 3 ciclos pr-operatrios,
seguido de cirurgia, seguida de 3 ciclos ps-operatrios (90,7%
receberam toda QT pr-operatria, mas apenas 41,6% dos pacientes
receberam a QT ps-operatria planejada) versus cirurgia apenas (brao
Estmago 121
controle). No se observou diferena na morbidade cirrgica entre

os dois braos (45,7 versus 45,3%), mas houve maior incidncia de
cirurgia considerada curativa (79,3 versus 70,3%, p=0,003) e de tumores
T1 e T2 (51,7 versus 36,8%, p=0,002) nos pacientes tratados com QT.
Com um seguimento mediano de 4 anos, observou-se um aumento da
sobrevida livre de progresso (HR=0,66, IC de 95%: 0,53-0,81, p<0,001)
e da SG (HR=0,75, IC de 95%: 0,6-0,93, p=0,009) a favor do brao com
QT [N Engl J Med 355:11, 2006].
Estdio Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0
Recomendao. Nos pacientes tratados inicialmente com

resseco cirrgica curativa, recomendamos tratamento
adjuvante com QT e radioterapia (RT), nos moldes do estudo
INT-0116, com incio entre a terceira e a sexta semanas aps a
cirurgia. O tratamento consiste de 1 ciclo de DL-leucovorin,
20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV, em bolus, seguido
de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos do D1 ao D5; a
partir do D28, RT com 4.500 cGy por 5 semanas, combinada
a DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV,
em bolus, seguido de 5-FU, 400 mg/m EV, em bolus, ambos
por 4 dias na semana 1 de RT e por 3 dias na semana 5 de RT;
1 ms aps o fim da RT, foram administrados 2 ciclos adicionais
de DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV,
em bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m EV, em bolus, ambos
do D1 ao D5, a cada 4 semanas. O regime quimioterpico do
INT-0116 hoje considerado ultrapassado, e por isso temos
favorecido a utilizao de cisplatina, 20 mg/m EV semanal, e
capecitabina, 1.150 mg/m/dia VO, divididas em 2 tomadas de
segunda a sexta-feira durante a RT, seguidas de ECF (ou uma
de suas variantes) por 2 a 4 ciclos aps a RT. Em situaes em
que a RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com
QT exclusiva com ECF ou uma de suas variantes, como o EOX.
Embora estudado como adjuvncia apenas no Japo, o uso de
S-1 oral, 30 mg/m, 2x/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas, por
1 ano, uma opo aceitvel.
*as doses de leucovorin no MOC so dadas para a forma DL

(dextro-levgira) que duas vezes maior que a forma L (levgira). Ambas
as formas so igualmente eficazes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
Nota. O papel do tratamento adjuvante com QT e RT foi abordado pelo

estudo randomizado intergrupo INT-0116. Com 556 pacientes portadores
de adenocarcinoma gstrico (80%) ou da juno gastroesofgica (20%)
ressecados, esse estudo demonstrou aumento mediano de sobrevida

(36 versus 27 meses, p=0,005) nos casos tratados com o esquema combinado
de 5-FU e RT, em comparao aos submetidos observao somente
[N Engl J Med 345:725, 2001]. Sua atualizao com 10 anos de seguimento
mediano confirmou manuteno do benefcio da radioquimioterapia em
termos de SG (HR=1,32, p=0,004) e sobrevida livre de doena (HR=1,51,
p<0,001). Esse benefcio estendeu-se a todos os grupos de pacientes
independentemente de estdio T ou N, disseco D1 ou D2, exceto
histologia difusa, predominante em mulheres (anlise de subgrupo)
[J Clin Oncol 27:abstr 4515, 2009]. O regime quimioterpico do INT-0116
hoje considerado ultrapassado, e por isso o estudo CRITICS est comparando
a radioquimioterapia adjuvante com cisplatina e capecitabina (cisplatina,
20 mg/m IV semanalmente, e capecitabina, 1.150 mg/m/dia) [Ann Oncol
21:530, 2010] seguida de quimioterapia adjuvante com uma variante do
esquema ECF contendo cisplatina, epirrubicina e capecitabina. Na
indicao de tratamento adjuvante, deve-se atentar para a o grau de
infiltrao do tumor na parede gstrica (classificado como T2). Os pacientes
com tumor T2N0 com infiltrao at somente a muscular prpria apresentam
sobrevida em 5 anos semelhante aos pacientes T1, enquanto aqueles com
tumor que se estende at a subserosa tm claramente um pior prognstico
[Br J Surg 96:398, 2009]. Por essa razo no recomendamos tratamento
adjuvante para os pacientes com tumor T2N0 com infiltrao at a muscular
prpria somente. Em situaes em que a neoadjuvncia no foi feita e a
RT no possvel, considerar tratamento adjuvante com QT exclusiva com
ECF ou uma de suas variantes, como o EOX. O papel da radioquimioterapia
nos pacientes submetidos resseco D2 foco de grande discusso e no
est bem definido na literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356,
2004]. O estudo ARTIST est avaliando especificamente o papel da QT e
da RT adjuvantes ps-operatrias em pacientes submetidos resseco
D2 [J Clin Oncol 27:abstr 4537, 2009]. importante salientar que em outros
dois estudos randomizados anteriores (estudo ingls com 436 pacientes
e o estudo da European Organisation for Research and Treatment of Cancer
[EORTC] com 115 pacientes) no se observou benefcio de sobrevida com
a incluso de RT adjuvante [Lancet 343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535,
1989]. Com relao QT adjuvante exclusiva, um estudo randomizado
japons demonstrou benefcio para pacientes que no receberam QT pr-
operatria. Aps a cirurgia (resseco D2), 529 pacientes foram observados
ou receberam 1 ano de S-1. Os pacientes expostos ao S-1 apresentaram
sobrevida em 3 anos de 81 contra 71% dos que foram apenas observados
(p=0,002) [N Engl J Med 357:1810, 2007]. Ressaltamos que a dose utilizada
no ocidente menor do que a dose tolerada pelos japoneses [Cancer
Chemother Pharmacol 59:285, 2007]. Portanto, em locais onde a combinao
de RT e QT no seja factvel ou quando o paciente foi submetido a uma
resseco D2, julgamos apropriado discutir apenas o uso de QT adjuvante
por 1 ano, utilizando preferencialmente o S-1 [Clin Cancer Res 9:134, 2003],
ou, na sua ausncia, UFT e leucovorin ou capecitabina, j que ambos
Estmago 123
tambm so fluoropirimidinas orais [Br J Surg 94:1468, 2007; Int J Clin

Oncol 14:85, 2009]. Quanto ao impacto da QT adjuvante aps a cirurgia,
existem vrias metanlises que do suporte ao seu uso. Uma metanlise
incluindo 23 estudos de QT adjuvante com 4.919 pacientes demonstrou
uma reduo do risco de morte para o brao QT (diferentes esquemas)
versus observao de 15% (HR=0,85, IC de 95%: 0,8-0,9), alm de benefcio
em outros desfechos, como sobrevida livre de doena e risco de recorrncia
[Eur J Surg Oncol 34:1208, 2008]. Outra metanlise, que incluiu 17 estudos
com 3.838 pacientes e que obteve dados individuais dos pacientes,
demonstrou uma reduo do risco de morte de 18% (HR=0,82, IC de
95%: 0,76-0,90; p<0,001) em favor do brao da QT adjuvante (baseada
em fluoropirimidinas) [JAMA 303:1729, 2010]. Para pacientes debilitados,
que no se recuperaram bem da cirurgia, achamos apropriado oferecer
apenas observao.
Dica. Nos pacientes para os quais se definiu inicialmente a cirurgia, a

colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode auxiliar na definio
do campo de irradiao. Devido alta toxicidade, o planejamento
cuidadoso do campo de irradiao e da dosimetria fundamental. A
combinao de RT e QT exige cuidados para que no se causem mais
malefcios do que benefcios, e somente deve ser feita por mdicos com
bastante experincia nesse tipo de tratamento. importante iniciar o
tratamento somente quando o paciente estiver ingerindo pelo menos
1.500 quilocalorias/dia e fazer a introduo precoce de antiemticos,
suplementos alimentares e fracionamento da dieta para manter um bom
estado geral do paciente durante o tratamento. Caso isso no funcione,
considere a colocao de sonda para alimentao enteral.
Estdio Clnico cT4 ou cN3M0 (aparentemente irressecvel)
Recomendao. QT como tratamento inicial. Favorecemos a

adio de trastuzumabe nos pacientes com hiperexpresso
de HER-2 (ver Estdio Clnico M1). Considerar a possibilidade de
cirurgia em pacientes com doena localmente avanada que se
tornam operveis aps QT, com ou sem RT.
Nota. O tratamento pr-operatrio pode tornar ressecveis at 40

a 50% dos pacientes com doena localmente avanada, inicialmente
considerada irressecvel [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg
26:1155, 2002], e o resgate cirrgico desses pacientes parece resultar
em aumento da sobrevida [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918,
2001]. Entretanto, deve-se ter grande cautela com essa estratgia, pois o
uso de QT pr-operatria pode estar associado mortalidade induzida
por tratamento, dependendo da agressividade do regime utilizado. No
h um regime quimioterpico-padro, mas vrias opes so aceitveis,
incluindo, entre outros, DCF, FLOT, ECF, EOX e 5-FU com uma das platinas
ou irinotecano (ver Estdio Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0). O uso
de QT seguida por QT/RT neoadjuvante pode ser considerado, mas seu
benefcio real ainda incerto [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:1430, 2009].
O papel do trastuzumabe em pacientes com HER-2 positivos discutido
em estdio clnico M1, a seguir.
Estdio Clnico M1
Tratamento de Primeira Linha
Recomendao. I niciar tratamento sistmico,

independentemente de o paciente apresentar ou no
sintomatologia da doena, pois essa ao resulta em
prolongamento significativo da sobrevida. Checar o status do
HER-2 (IHQ ou FISH). Nos pacientes com hiperexpresso de
HER-2 (3+ pela IHQ ou FISH positivo), administrar trastuzumabe,
8 mg/kg (dose ataque), seguido por 6 mg/kg, a cada 21 dias,
em combinao com regimes de QT baseados em platina e
fluoropirimidinas. Sugerimos como primeira opo um dos
seguintes esquemas de QT sistmica no contendo antracclico:
XELOX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas
a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no
D1, repetidas a cada 3 semanas), CF (cisplatina, 75 mg/m,
no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, a cada
28 dias), XP (capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em
2 tomadas, a cada 12 horas, por 14 dias, e cisplatina,
80 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), FOLFOX
(oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 horas, no D1, combinada
a DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV,
durante 2 horas, seguido por 5-FU, 400 mg/m EV em bolus,
e 5-FU, 2.400 mg/m EV IC, de 46 h, a cada 2 semanas), DCF
(docetaxel, 75 mg/m EV, cisplatina, 75 mg/m EV, ambos no
D1, e 5-FU, 750 mg/m EV IC, do D1 ao D5, a cada 3 semanas)
ou FLOT (oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m,
DL-leucovorin, 200 mg/m (ou L-leucovorin, 100 mg/m)* EV,
seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em 24 horas, a cada 2 semanas).

Nota. Em relao ao impacto da QT versus melhor suporte clnico na

doena metasttica, uma metanlise recente demonstrou aumento na
SG em pacientes submetidos QT (HR=0,37; IC de 95%: 0,24-0,55) assim
Estmago 125
como uma superioridade de esquemas de poliquimioterapia sobre 5-FU

monoterapia, embora custa de maior toxicidade [Cochrane Database Syst
Rev 3:CD004064, 2010]. Quando foram comparados esquemas contendo
cisplatina/5-FU com ou sem antracclicos (HR=0,82; IC de 95%: 0,62-0,95)
e esquemas contendo 5-FU/antracclicos com ou sem cisplatina (HR=0,82;
IC de 95%: 0,73-0,2), houve benefcio de SG para esquemas incluindo 5-FU,
antracclicos e cisplatina. Tanto a comparao entre esquemas contendo
irinotecano com esquemas sem irinotecano quanto a comparao entre
esquemas com e sem docetaxel demonstraram benefcio no significativo
a favor dos esquemas com docetaxel ou irinotecano [Cochrane Database
Syst Rev 3:CD004064, 2010]. H vrios estudos randomizados avaliando
diferentes combinaes para o tratamento de doena metasttica. O
regime CF (cisplatina e 5-FU) continua popular na Europa continental e
ainda usado como brao controle em diversos estudos. O estudo REAL-2
randomizou 1.002 pacientes em quatro regimes, substituindo a cisplatina
pela oxaliplatina e o 5-FU pela capecitabina: ECF (epirrubicina,
cisplatina e 5-FU), ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), EOF
(epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU) e EOX (epirrubicina, oxaliplatina
e capecitabina). As taxas de resposta foram semelhantes nos quatro
braos, mas o regime EOX mostrou maior taxa de sobrevida em 1 ano
(46,8 versus 37,7%, p=0,02) e SG superior (11,2 versus 9,9 meses, p=0,02)
quando comparado ao ECF [N Engl J Med 358:36, 2008]. Ademais,
anlise exploratria dos dados de pacientes do REAL-2 sugeriu menor
incidncia de eventos tromboemblicos nos esquemas que continham
oxaliplatina em comparao queles com cisplatina (EOF/EOX versus
ECF/ECX 7,6 versus 15,1%; p=0,0003), sendo a cisplatina identificada
como fator de risco para tromboembolismo na anlise multivariada
(HR=0,51, IC de 95%: 0,34-0,76, p=0,001) [J Clin Oncol 27:3786, 2009].
Regimes contendo irinotecano ou docetaxel tambm foram testados em
estudos randomizados em pacientes com doena avanada. Em estudo de
fase III, a combinao do irinotecano, leucovorin e 5-FU infusional (ILF)
mostrou atividade semelhante da combinao de 5-FU e cisplatina (CF)
tanto em termos de resposta objetiva (CF 25,8 versus ILF 31,8%) quanto
de sobrevida global (CF 8,7 versus ILF 9 meses) [Ann Oncol 19:1450, 2008].
Em estudo randomizado de fase II, a adio de cisplatina ao regime de
irinotecano, 5-FU e leucovorin no conferiu benefcio adicional ao
ILF [Ann Oncol 19:729, 2008]. Um estudo de fase III com 457 pacientes
demonstrou a superioridade do esquema DCF (docetaxel, cisplatina,
5-FU) em relao ao CF quanto a resposta objetiva (37 versus 25%), tempo
livre de progresso (5,6 versus 3,7 meses) e SG (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin
Oncol 24:4991, 2006]. Entretanto, DCF um esquema que envolve alta
toxicidade, demanda o uso de G-CSF para reduzir taxa de neutropenia
febril e deve ser utilizado somente em pacientes relativamente jovens
e com timo ndice de desempenho. Vrias modificaes do esquema
DCF tm sido avaliadas. Por exemplo, um estudo de fase II randomizado
com 87 pacientes comparou mDCF (docetaxel, 40 mg/m EV, no D1,
cisplatina, 40 mg/m EV, no D1, leucovorin, 400 mg/m EV, no D1, e

5-FU, 2.000 mg/m EV IC, em 48 h, a cada 14 dias) ao DCF com G-CSF. A
taxa de resposta (52 versus 32%), o tempo para falha do tratamento (8,6
versus 5,9 meses) e a sobrevida global (15,1 versus 12,6 meses) foram todos
favorveis ao mDCF, apesar de no serem estatisticamente diferentes.
Ademais, as toxicidades hematolgica e no hematolgica foram menores
no brao do mDCF [J Clin Oncol 28:abstr 4014, 2010]. O esquema FLOT
(oxaliplatina, 85 mg/m EV, docetaxel, 50 mg/m, ambos EV no D1,
leucovorin, 200 mg/m EVB, seguido de 5-FU, 2.600 mg/m EV, em
24 horas, a cada 2 semanas), tambm uma variante do DCF, foi avaliado
em 59 pacientes com cncer gstrico metasttico e mostrou uma taxa
de RG de 58% e boa tolerncia [Ann Oncol 19:1882, 2008]. Tanto o mDCF
quanto o FLOT representam boas opes para substituir o regime DCF. O
esquema FOLFOX demonstrou resposta objetiva de 43% no tratamento
de primeira linha, consistente com outros regimes de primeira linha
[Am J Clin Oncol 29:371, 2006]. Em comparao direta ao regime IROX
(irinotecano e oxaliplatina), o FOLFOX demonstrou superioridade em
termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:abstr 4536, 2009].
Quando comparado ao regime FLP (cisplatina bissemanal com 5-FU
e leucovorin semanais), oxaliplatina combinada a 5-FU e leucovorin
resultou em menor toxicidade (exceto neuropatia) sem diferena em SG.
Em pacientes com idade > 65 anos, o regime com oxaliplatina resultou em
maior resposta objetiva (41,3 versus 16,7%), sobrevida livre de progresso
(6 versus 3,1 meses) e SG (13,9 versus 7,2 meses) quando comparado ao FLP
[J Clin Oncol 26:1435, 2008]. A no inferioridade do regime XP (cisplatina
+ capecitabina) em relao a CF foi corroborada em um estudo de fase III
[Ann Oncol 20:666, 2009]. Estudo de fase III randomizado comparando
cisplatina e S-1 com cisplatina e 5-FU no demonstrou vantagem em
sobrevida com cisplatina e S-1, mas confirmou menor toxicidade com
essa combinao [J Clin Oncol 28:1547, 2010]. Aproximadamente 5-20%
dos tumores gstricos apresentam hiperexpresso de HER-2, que muito
mais frequente no cncer gstrico tipo intestinal do que no tipo difuso
ou misto [Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Estudo de fase III
randomizado, chamado ToGA, avaliou o papel da adio de trastuzumabe
QT em primeira linha no cncer gstrico. Nesse estudo, 594 pacientes
de 3.807 avaliados com cncer gstrico avanado tiveram positividade
de 3+ em IHC ou positividade por FISH para HER-2 e foram randomizados
para QT baseada em cisplatina combinada a uma fluoropirimidina
(5-FU ou capecitabina) ou mesma QT mais trastuzumabe. Com
um seguimento mediano de 17,1 meses, observou-se um aumento na
taxa de resposta objetiva (47,3 versus 34,5%, p=0,0017), assim como
na SG em favor do brao com trastuzumabe (13,8 versus 11,1 meses,
HR=0,74; IC de 95%: 0,6-0,91, p=0,0048) [Lancet 376:687, 2010]. Esse
estudo estabelece o uso de trastuzumabe em combinao com uma
platina e uma fluoropirimidina como um novo padro em pacientes
com tumor HER-2 positivo. O estudo de fase III denominado de AVAGAST
Estmago 127
avaliou o papel da adio de bevacizumabe ao esquema de cisplatina

e capecitabina. Os resultados no demonstraram benefcio em SG, que
era o objetivo primrio, com um aumento no significativo da mediana
de SG de 10,1 para 12,1 (p=0,1) meses no brao com bevacizumabe. No
obstante, os objetivos secundrios foram alcanados, com um aumento da
taxa de resposta (37 versus 46%, p=0,0315) e sobrevida livre de progresso
(5,3 versus 6,7 meses, p=0,0037) favorecendo o brao com bevacizumabe
[J Clin Oncol 28:LBA4007, 2010].
Dica. Considerando a natureza paliativa do tratamento, deve-se dar

preferncia a regimes de baixa toxicidade e razovel taxa de resposta
global, com o qual o oncologista esteja familiarizado. Essa opo deve
ser considerada principalmente nos casos que envolvem pacientes com
baixo ndice de desempenho.
Tratamento de Segunda Linha
Recomendao. Em pacientes com bom ndice de

desempenho, considerar o uso de irinotecano, 180 mg/m
(isolado ou combinado com fluoropirimidina), ou paclitaxel,
80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas. Na escolha das
drogas, deve-se dar preferncia s drogas ativas que no foram
usadas na primeira linha, com exceo de fluoropirimidinas
(que podem ser reutilizadas).
Nota. At recentemente, ganhos de sobrevida no haviam sido

demonstrados com QT aps progresso. O benefcio em SG de QT de
segunda linha foi demonstrado recentemente em um pequeno estudo
de fase III, que foi fechado precocemente devido ao baixo recrutamento
de pacientes. Foram randomizados 40 pacientes para irinotecano
monoterapia ou suporte clnico exclusivo. A sobrevida mediana favoreceu
o irinotecano: 123 dias comparado com 72,5 dias para o tratamento
suporte (HR=2,85, IC de 95%: 1,41-5,79, p=0,0027). Tambm houve
melhora dos sintomas associados ao tumor em 44% dos pacientes
tratados com irinotecano comparado a 4% dos pacientes em suporte
clnico exclusivo [J Clin Oncol 27:abstr 4540, 2009]. Estudos de fase II com
esquemas semelhantes a FOLFIRI na segunda linha demonstraram
taxas de resposta entre 17 e 21%, sobrevida livre de progresso de 2,5 a
3,2 meses e sobrevida mediana de 7,6 a 9,1 meses [Br J Cancer 92:1850, 2005;
Jpn J Clin Oncol 38:589, 2008]. Atividade na segunda linha ou na terceira
linha tambm foi demonstrada com taxanos e oxaliplatina [Anticancer
Res 23:4219, 2003; Cancer Chemother Pharmacol 63:433, 2009; Gastric Cancer
12:206, 2009; Cancer Res Treat 42:24, 2010]. FOLFOX-4 foi avaliado em
estudo de fase II com 42 pacientes com bom ndice de desempenho, sendo
utilizado em segunda, terceira ou quarta linha. A taxa de resposta foi de
21%, com mediana de sobrevida livre de progresso e sobrevida mediana

de 3 e 6,2 meses, respectivamente [Cancer Res Treat 42:24, 2010]. Dois
estudos de fase II avaliaram o uso de paclitaxel semanal e relataram taxas
de resposta entre 16 e 24%, sobrevida livre de progresso de 2,6 a 4,2 meses
e sobrevida mediana de 7,8 a 8 meses [Anticancer Res 27:2667, 2007;
Anticancer Res 29:2863, 2009]. A deciso sobre tratar pacientes que
progridem durante ou aps tratamento de primeira linha deve se basear
na seleo cuidadosa dos casos, levando em considerao o ndice de
desempenho, resposta primeira linha, histrico de drogas utilizadas e
volume de doena metasttica. Pacientes com doena pouco responsiva
primeira linha, baixo desempenho clnico e maior volume de doena
metasttica tm baixa chance de obter benefcio e podem apresentar
toxicidade cumulativa dos tratamentos [Lancet Oncol 10:903, 2009].
SITUAES ESPECIAIS
Doena residual ou irressecvel ps-gastrectomia
Recomendao. Considerar RT combinada QT (ver Estdio

Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0) ou QT sistmica paliativa
(ver Estdio Clnico M1).
Nota. O uso de RT combinada QT (geralmente com

fluoropirimidinas) pode controlar a doena localmente e melhorar
a sobrevida de pacientes selecionados [Semin Oncol 23:390, 1996;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000]. Embora apresente resultados
promissores em pacientes operados com o intuito curativo, o papel da RT
intraoperatria na doena residual ou irressecvel ainda mal definido.
Dica. A colocao de clipes metlicos no intraoperatrio pode

auxiliar na definio do campo de irradiao.
Recidiva
Recomendao. QT sistmica paliativa, como descrito

anteriormente. Considerar RT (isolada ou combinada QT)
apenas nos pacientes com recidiva local exclusiva (ver Estdio
Patolgico pT2b-4N0 ou qqTpN+M0).
Nota. O diagnstico da recidiva confere um prognstico bastante

reservado aos pacientes, independentemente da presena de sintomas
[Hepatogastroenterology 47:1489, 2000]. Pacientes com fatores
prognsticos inicialmente adversos, como doena localmente avanada,
linfonodos positivos e invaso vascular e/ou linftica, tm risco maior
Estmago 129
de recidiva precoce (< 2 anos) [Cancer 89:255, 2000]. O tratamento

local da recidiva parece no ter impacto significativo na sobrevida dos
pacientes, exceto em raros casos de recidiva local exclusiva, que podem
se beneficiar da RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].
Carcinomatose peritoneal
Recomendao. QT sistmica paliativa (ver Estdio Clnico M1).

Em pacientes altamente selecionados, considerar cirurgia de
citorreduo com QT intraperitoneal hipertrmica.
Nota. Alguns grupos tm reportado uma sobrevida prolongada

com cirurgia citorredutora agressiva seguida de QT intraperitoneal
hipertrmica em pacientes com carcinomatose peritoneal por
cncer gstrico, particularmente naqueles em que se consegue
uma cirurgia citorredutora completa (taxa de cura da ordem de
20%) [J Clin Oncol 21:799, 2003; Cancer Radiother 12:653, 2008;
Eur J Surg Oncol 34:1246, 2008; Ann Surg Oncol 17:2370, 2010;
J Surg Oncol 101:457, 2010; J Surg Oncol 102:361, 2010]. Considerando a
alta morbidade (da ordem de 30%) e a mortalidade (da ordem 5%) com
peritonectomia e QT intraperitoneal hipertrmica, temos favorecido
esse tipo abordagem somente em pacientes relativamente jovens e
sem comorbidades. Vale ressaltar que no h estudos randomizados
para confirmar esses resultados e auxiliar na seleo dos pacientes.
Tumor de Krukenberg
Recomendao. Resseco da leso metasttica por

pan-histerectomia, seguida de QT sistmica paliativa
(ver Estdio Clnico M1).
Nota. Nas sries de tumores metastticos para os ovrios de origem no

ginecolgica, o estmago o primrio mais frequente, com quase 50% dos
casos [Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 149:97, 2010]. Caracterizado por leso
metasttica ovariana de tumor composto por clulas em anel de sinete, o
tumor de Krukenberg representa cerca de 30% das leses metastticas
ovarianas de tumores de origem no ginecolgica. A resseco cirrgica
completa parece conferir aumento de sobrevida [Gynecol Oncol 89:314, 2003].
Como a disseminao peritoneal parece ser a evoluo final nessas pacientes
[Int J Clin Oncol 8:67, 2003], recomendamos tratamento quimioterpico
paliativo aps a resseco cirrgica. Existe racional para QT intraperitoneal
nos moldes da doena de ovrio ou para citorreduo com peritonectomia
e QT intraperitoneal hipertrmica. Contudo, so necessrios estudos para
melhor definir o papel dessa abordagem.
8.
Intestino Delgado
Daniel F. Saragiotto, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C17
TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de

tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1a: tumor invade a lmina
prpria; T1b: tumor invade a submucosa; T2: tumor invade a muscular
prpria; T3: tumor invade a subserosa ou o tecido perimuscular no
peritonizado (mesentrio ou retroperitnio) com at 2 cm de extenso;
T4: tumor perfura o peritnio visceral ou invade outras estruturas ou
rgos (incluindo outras alas de intestino delgado e parede abdominal),
ou invade mais de 2 cm do mesentrio ou retroperitnio. NX: linfonodos
regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em
linfonodos regionais; N1: metstase em 1 a 3 linfonodos regionais;
N2: metstase em 4 ou mais linfonodos regionais. MX: metstases
distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases
distncia; M1: presena de metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0 ou T2N0M0; Estdio IIA:

T3N0M0; Estdio IIB: T4N0M0; Estdio IIIA: qqTN1M0; Estdio IIIB:
qqTN2M0; Estdio IV: qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de abdome,

trnsito intestinal, preferencialmente com tcnica de duplo
contraste, alm de endoscopia digestiva alta (leses duodenais)
e colonoscopia (leses de leo terminal). Leses em reas de
difcil acesso ou localizao incerta podem ser avaliadas por
endoscopia com cpsula de vdeo, quando disponvel.
Nota. Tumores diagnosticados no intestino delgado so mais

frequentemente metastticos e no primrios. As neoplasias primrias
do intestino delgado podem ser benignas ou malignas, caracterizando-se
por sintomas de obstruo intestinal, sangue oculto positivo, ictercia
ou perda de peso. Historicamente, o adenocarcinoma (discutido neste
captulo) representava a maior parte dos tumores malignos primrios
Intestino Delgado 131
de intestino delgado [Am J Gastroenterol 89:699, 1994; Int J Oncol 33:1121,

2008], porm dados mais atualizados mostram uma mudana desse
cenrio. Dos tumores malignos primrios de intestino delgado, cerca
de 44% so tumores neuroendcrinos, 33% so adenocarcinomas,
15% so linfomas e 7% so tumores estromais gastrintestinais (GIST)
[Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Em relao aos
adenocarcinomas duodenais, estes podem ser divididos histologicamente
em pancreatobiliar e intestinal, sendo o primeiro subtipo de pior
prognstico [BMC Cancer 8:170, 2008]. Devido amplitude dos possveis
diagnsticos, a confirmao patolgica das leses imprescindvel. Nos
tumores duodenais, a endoscopia digestiva alta fundamental para a
obteno de tecido tumoral, podendo ser um procedimento curativo
em leses benignas [Am J Surg 151:654, 1986]. As neoplasias primrias do
intestino delgado so preferencialmente localizadas no duodeno (56%),
seguidas pelo jejuno (16%) e leo (13%), no sendo identificadas em 15%
dos casos [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Em
geral, a colonoscopia possibilita realizar bipsia de leses localizadas
no leo terminal [Gastrointest Endosc 33:390, 1987]. A TC importante
no estadiamento, j que, em geral, os adenocarcinomas apresentam-se
clinicamente como doena avanada (carcinomatose, metstase
heptica e/ou envolvimento linfonodal regional). O estudo do intestino
delgado com duplo contraste parece ser mais sensvel que o estudo
contrastado convencional para a deteco de tumores do intestino
delgado [AJR 153:741, 1989]. A endoscopia por cpsula de vdeo apresenta
resultados bastante superiores ao estudo contrastado, particularmente em
casos de sangramento oculto [Endoscopy 37:960, 2005], e tem sido utilizada
com sucesso na deteco de tumores pequenos do intestino delgado
[Dig Dis Sci 52:1026, 2007]. A tomografia computadorizada por emisso de
psitrons (PET-TC) muito utilizada na avaliao de linfomas e tumores de
estroma (GIST) dessa regio, mas ainda no parte rotineira da avaliao
de adenocarcinomas do intestino delgado [Ann Surg Oncol 9:799, 2002].
Dica. Pacientes com diagnstico de doena de Crohn, doena

celaca (enteropatia induzida por glten), polipose adenomatosa
familiar e HNPCC (sndrome de Lynch) apresentam maior risco de
desenvolver neoplasia primria de intestino delgado associada a plipos
adenomatosos ou displasia [J Gastroenterol 35:856, 2000].
TRATAMENTO
Estdios I e II
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. Duodenectomia

parcial para leses na terceira e na quarta pores do duodeno;
e resseco parcial nas leses intestinais.
Nota. A resseco cirrgica curativa em pacientes em

estdios I e II confere ndices de sobrevida superiores a 75%
[Ann Surg Oncol 1:290, 1994; Am J Gastroenterol 89:699, 1994].
A pancreatoduodenectomia radical (com gastrectomia distal)
parece no causar impacto negativo na qualidade de vida dos
pacientes, quando comparada pancreatoduodenectomia-padro
[J Gastrointest Surg 7:1, 2003].
Estdio III
Recomendao. Resseco cirrgica. A utilizao de tratamento

adjuvante em pacientes com linfonodos positivos no est
definida. Embora no haja literatura que d embasamento ao
uso de QT sistmica adjuvante em tumores de intestino delgado,
esta frequentemente utilizada em tumores de estdio III. Nesse
caso, recomendamos os mesmos regimes usados na adjuvncia
em clon: mFOLFOX6 ou XELOX (ver captulo10, Clon).
Nota. A presena de metstase linfonodal, estdio avanado (tumor

T3 a T4) e margem positiva de resseco so fatores de pior prognstico
que apontam para uma eventual utilizao de tratamento adjuvante.
O acometimento linfonodal, em sries diferentes, demonstra taxas de
sobrevida em 5 anos de 22 a 27% apenas [Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009].
A raridade desses tumores, no entanto, torna invivel a realizao de
estudos prospectivos e, portanto, no existem, nem se esperam, estudos
de fase III que embasem tal recomendao [Arch Surg 135:635, 2000;
Cochrane Database Syst Rev:CD005202, 2007]. Apesar da ausncia
de evidncia, o uso de quimioterapia (QT) adjuvante nestes casos
cresceu nas ltimas dcadas, de 8,1% em 1985 para 23,8% em 2005
[Ann Surg 249:63, 2009]. Anlise retrospectiva incluindo 54 pacientes
tratados no MD Anderson Cancer Center (MDACC) demonstrou ganho
de sobrevida livre de doena em favor do uso de tratamento adjuvante
(QT sistmica, na maioria dos casos associada a radioterapia [RT], com
HR=0,27; IC de 95%: 0,07-0,98, p=0,05) na populao como um todo,
com aparente ganho de sobrevida no subgrupo de pacientes com risco
alto de recidiva (definido por taxa de acometimento linfonodal 10%)
[Acta Oncol 49:474, 2010].
Tumor irressecvel ou estdio IV
Recomendao. Considerar QT sistmica com regime que

inclua agente platinante nos pacientes com adenocarcinoma
de intestino delgado localmente avanado ou em estdio IV.
Intestino Delgado 133
Recomendamos o esquema CAPOX, que consiste em

capecitabina, 750 mg/m, duas vezes ao dia, do D1 ao D14, e
oxaliplatina, 130 mg/m, no D1, a cada 21 dias, ou mFOLFOX6,
que consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1,
DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin 200 mg/m)* EV,
no D1 (conjuntamente com oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m EV
bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV,
em infuso contnua, por 46 h. Considerar cirurgia paliativa com
derivao digestiva em pacientes com sintomas obstrutivos.

Nota. Mais da metade dos pacientes diagnosticados com tumores

de intestino delgado se apresentam com doena metasttica ou
localmente avanada. O desenvolvimento de sintomas obstrutivos
naqueles com neoplasia proximal irressecvel uma das complicaes
mais temidas, sendo tratada com derivao cirrgica ou, em centros
com experincia, com a colocao de stent [Endoscopy 39:784, 2007].
As neoplasias avanadas de duodeno e jejuno proximal parecem
comportar-se como as de estmago, enquanto as neoplasias mais distais
tendem a se comportar como as de clon [Asian J Surg 13:204, 1990].
No passado, tratamentos sistmicos semelhantes aos descritos para
neoplasias de estmago eram utilizados nos casos de neoplasias mais
proximais; e tratamento semelhante ao de neoplasia de clon nos casos
mais distais. Todavia, o uso de uma das platinas combinadas com 5-FU
parece conferir vantagem de sobrevida para esses pacientes com cncer
de intestino delgado. [Oncology 69:290, 2005]. Em anlise retrospectiva
com 80 pacientes, aqueles tratados com esquemas baseados em
cisplatina e 5-FU apresentaram maior ndice de resposta e sobrevida
livre de progresso [Cancer 113:2038, 2008]. Estudo de fase II, conduzido
pelo MDACC, avaliando a combinao de capecitabina e oxaliplatina
(CAPOX) em pacientes com adenocarcinoma periampolar (12) e de
intestino delgado (18), demonstrou taxa de resposta objetiva de 50%,
com tempo para progresso de 11,3 meses e sobrevida mediana de
20,4 meses [J Clin Oncol 27:2598, 2009]. Por essa razo, combinaes
incluindo oxaliplatina e 5-FU ou capecitabina so preferidas. Um
estudo retrospectivo francs multicntrico avaliou a eficcia de vrios
esquemas incluindo FOLFOX em 48 pacientes, 5-FU infusional em
10 pacientes, FOLFIRI em 19 e 5-FU infusional com cisplatina em
16. A sobrevida livre de progresso foi de 7,7, 6,9, 6 e 4,8 meses,
enquanto a sobrevida mediana foi de 13,5, 17,8, 10,6 e 9,3 meses,
respectivamente. Nessa srie, o esquema FOLFOX se destaca como o
mais eficaz em termos de sobrevida global [Ann Oncol 21:1786, 2010].

No h nenhum estudo importante avaliando o uso de terapias de
segunda linha, mas consideramos razovel a utilizao de regimes
comumente usados no tratamento de tumores de estmago e clon.
Por exemplo, estudo de fase II do Cancer and Leukemia Group B com
regime FAM, composto por 5-FU, 600 mg/m, nos D1, D8, D29 e D36,
doxorrubicina, 30 mg/m, nos D1 e D29, e mitomicina C, 10 mg/m, no
D1, apresentou taxa de resposta de 18,4% (sendo 2 respostas completas
e 5 respostas parciais), similar s taxas de resposta observadas em
pequenas sries de pacientes tratados com regimes diversos, utilizados
em cncer de estmago e clon [Oncologist 10:132, 2005]. Estudo com
o uso de FOLFIRI como tratamento de segunda linha em 8 pacientes
que haviam recebido 5-FU e um agente platinante demonstrou 50%
de doena estvel e sobrevida livre de progresso de 5 meses. Um
paciente apresentou resposta biolgica completa [Oncology 69:290,
2005]. O uso de gencitabina como monoterapia em segunda linha
limitado, tendo demonstrado atividade em 1 de 2 pacientes tratados
[Cancer 113:2038, 2008]. Recentemente foi mostrado que naqueles
com adenocarcinoma de intestino delgado a expresso de VEGF-A
e EGFR alta (96 e 71%, respectivamente), porm o papel de drogas
contra esses alvos moleculares ainda no foi estudado nesse cenrio
[Br J Cancer 102:144, 2010]. Relato de caso com bevacizumabe em
conjunto com gencitabina e oxaliplatina em paciente com doena
avanada sugere que bevacizumabe deve ser estudado no tratamento
do adenocarcinoma de intestino delgado [Gut 57:1631, 2008]. Um estudo
de fase II ser iniciado brevemente com bevacizumabe, capecitabina
e oxaliplatina em adenocarcinoma de intestino delgado e ampola de
Vater (www.clinicaltrials.gov). A frequncia de mutao do KRAS pode
ser similar do cncer colorretal [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Uma pequena
casustica com 6 pacientes demonstrou que 5 apresentaram mutao
no cdon 12 [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Dois estudos em andamento
investigam a efetividade e a viabilidade de agentes inibidores do
EGFR: estudo de fase II avaliando a combinao de panitumumabe,
capecitabina e oxaliplatina em tumores KRAS selvagens e estudo de
fase I avaliando a associao de gencitabina, oxaliplatina e erlotinibe
(www.clinicaltrials.gov).
9.
Reto
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C20
ESTADIAMENTO
Ver captulo 10, Clon.
Nota. Anatomicamente, o reto a poro do intestino grosso

delimitada inferiormente pela linha pectnea. Estende-se superiormente
por cerca de 15 cm, quando a tnia desaparece, compondo a
musculatura longitudinal do reto. dividido em reto baixo (at 5 cm
da borda anal), reto mdio (entre 5 e 10 cm da borda anal) e reto alto
(entre 10 e 15 cm da borda anal). Apenas o reto alto peritonizado em
sua poro anterior e lateral. Embora a definio anatmica e cirrgica
da extenso do reto possa variar de acordo com o cirurgio, um painel
de especialistas props, como delimitao entre o reto e o clon, a
distncia de 12 cm a partir da borda anal (por proctoscopia rgida)
[J Natl Cancer Inst 93:583, 2001]. importante determinar a distncia
entre o limite inferior do tumor e a borda anal. Nas leses localizadas
no reto baixo, a determinao dessa distncia decisiva na indicao
de amputao do reto e colostomia definitiva.
COMO ESTADIAR
Recomendao. A mesma apresentada no captulo 10, Clon,

com adio de ultrassonografia (US) endoscpica ou ressonncia
nuclear magntica (RNM) do reto.
Nota. O estadiamento define grupos de risco para recidiva

local, conforme o grau de penetrao do tumor e a existncia
de linfonodos regionais comprometidos. Tanto a US endorretal
[Cancer Invest 16:572, 1998] quanto a RNM com tcnica de duplo contraste
[Ann Surg Oncol 7:732, 2000] so eficazes no estadiamento, com acurcia
em torno de 80% para determinar o estdio T e 60% para o estdio N.
O uso de bobina endorretal no foi superior a tcnicas menos invasivas
de RNM [Am J Surg 185:328, 2003; Int J Colorectal Dis 18:385, 2003].
Uma metanlise que avaliou a sensibilidade e a especificidade entre
os mtodos de US endorretal, tomografia computadorizada (TC) e
RNM no estadiamento concluiu que a estimativa de envolvimento
linfonodal e de rgos adjacentes comparvel entre os mtodos.
Quanto ao grau de invaso local do tumor, a US endorretal o mtodo

mais sensvel (90%) [Radiology 232:773, 2004]. As baixas sensibilidade e
especificidade na avaliao dos linfonodos so explicadas pela presena
de metstase mesmo em linfonodos de 2 mm. Em mulheres, a adio
da US transvaginal pode ser til no estadiamento, especialmente
quando h dificuldades de avaliao com US endorretal, como nos
tumores estenosantes, tumores de localizao muito alta ou muito baixa
[AJR Am J Roentgenol 187:90, 2006; AJR Am J Roentgenol 190:1495, 2008].
Tanto a US endorretal quanto a RNM e a TC so insatisfatrias para
reestadiar pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante e pouco se
correlacionam com o achado operatrio [Dis Colon Rectum 48:722, 2005;
J Am Coll Surg 207:7, 2008]. Estudos recentes parecem indicar que a
tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode
ser til para avaliar a resposta patolgica ao tratamento pr-operatrio
combinado [J Nucl Med 47:1241, 2006; AJR Am J Roentgenol 187:W202, 2006].
Dica. Aps tratamento neoadjuvante com quimioterapia (QT) e

radioterapia (RT), o TNM do estadiamento cirrgico deve ser precedido
pela letra y. Por exemplo, paciente que tinha um tumor de reto em
estdio clnico T3N0 (cT3N0) e que tem resposta patolgica completa
aps o tratamento neoadjuvante descrito como ypCR.
TRATAMENTO INICIAL
Consideraes gerais
A introduo da resseco total do mesorreto claramente influenciou

os resultados observados em sries recentes, tornando o cirurgio um fator
prognstico de alta relevncia [Br J Surg 89:1142, 2002; Ann Surg 235:449,
2002; Eur J Cancer 44:1710, 2008]. Anlise de 3.791 pacientes submetidos
a estudos clnicos multicntricos americanos segregou os pacientes em
quatro grupos de risco, de acordo com a porcentagem de sobrevida em
5 anos: baixo (T1-T2N0), 90%; intermedirio (T1-T2N1 e T3N0), 65 a 73%;
moderadamente alto (T1-2N2, T3N1e T4N0), 48 a 58%; e alto (T3N2, T4N+),
30 a 36% [J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Recentemente, o SEER database, em
reviso de 35.829 pacientes com cncer do reto validou a anlise anterior,
embora com taxas de 7-10% menores em sobrevida para a maioria das
categorias TN, e ressaltou a importncia da relao entre nmero de
linfonodos positivos e prognstico [J Clin Oncol 28:256, 2010].
Tumores de risco baixo (T1-2N0)
Estdios clnicos 0 e I. Leso bem ou moderadamente diferenciada,

SEM invaso vascular, linftica ou perineural, SEM componente mucinoso
e ausncia de budding.
Reto 137
Recomendao. Reto baixo resseco local transanal. O uso

de tratamento adjuvante nestes casos deve ser individualizado.
Alguns grupos favorecem aplicao adjuvante de RT, combinada
ou no com QT. Reto mdio e alto resseco anterior baixa
com resseco total do mesorreto, buscando margem proximal
de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de
tratamento adjuvante.
Nota. Em pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente

diferenciados, sem invaso vascular, linftica ou perineural e sem
componente mucinoso, pode-se realizar a resseco local transanal
com segurana, desde que seja atingida margem negativa aps
a resseco local [Cancer 73:2716, 1994; World J Gastroenterol 9:871,
2003]. O seguimento importante, j que a incidncia de recidiva local,
neste subgrupo, de cerca de 15% [Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Um
grande estudo retrospectivo utilizando o National Cancer Database
avaliou 2.124 pacientes com tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente
com cirurgia convencional ou resseco local. Com seguimento
mediano de 8 anos, a recorrncia local foi de 14,3% para resseco
local e de 8,5% para resseco convencional, mas a morbidade
cirrgica foi menor para resseco local (5,6 versus 14,6%, p<0,001)
[Ann Surg 245:726, 2007]. Um estudo retrospectivo do SEER database
com mais de 2.000 pacientes demonstrou que a sobrevida global (SG)
e o controle local dos pacientes submetidos a amputao ou resseco
transanal + RT foram semelhantes para pacientes tanto com leso T1
como T2N0. Os pacientes com leso T1N0 apresentam bom prognstico
e podem ser tratados com resseco exclusiva; j os T2N0 parecem
se beneficiar de RT adjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 4032, 2009]. O
tratamento combinado de RT e QT neoadjuvantes resseco local
em estdio ultrassonogrfico T2N0, embora com resultados preliminares
promissores com resposta patolgica completa (RCp) de 44%, ainda
deve ser considerado investigacional [J Clin Oncol 28:abst 3510, 2010].
A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
demonstrou que a RT exclusiva neoadjuvante em pacientes com
tumor T2 baixo pode aumentar a ressecabilidade, com preservao
de esfncter. Os ndices de resposta completa foram de 15%, e os de
preservao esfincteriana, de 78% [J Clin Oncol 23:4905, 2005]. O uso de
US endorretal pode auxiliar na deteco de at um tero dos casos de
recidivas assintomticas no diagnosticadas por toque retal ou exames
proctolgicos [Dis Colon Rectum 47:818, 2004].
Estdios clnicos 0 e I. Leso pouco diferenciada ou indiferenciada,

ou COM invaso vascular, linftica ou perineural, ou COM componente
mucinoso ou presena de budding.
Recomendao. Reto baixo considerar resseco local

transanal seguida de tratamento adjuvante [ver Estdios II e III
(T3N0 ou T1-4N1-2)]. A princpio, evitar ao mximo a amputao
do reto. Reto mdio e alto resseco anterior baixa com
resseco total do mesorreto, buscando margem proximal
de 5 cm e distal de 2 cm. Neste caso, no h necessidade de
tratamento adjuvante.
Nota. Tcnicas mais antigas de resseco conferem pior prognstico

devido ao maior ndice de margem positiva e perfurao do tumor
[J Clin Oncol 23:9257, 2005]. Com exceo da amputao do reto, opes
cirrgicas exclusivas, como a resseco local transanal, a fulgurao
e a abraso com laser, tm resultados inferiores quanto ao controle
local. A presena de budding, definido como pequeno aglomerado
de clulas indiferenciadas na fronteira invasiva do tumor, confere pior
prognstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993; Dis Colon Rectum 45:628,
2002; Hepatogastroenterology 50:388, 2003; Anticancer Res 25:1269, 2005].
Uma reviso japonesa com 244 pacientes T2 identificou tumores pouco
diferenciados e invaso linfovascular como fatores de risco independentes
para envolvimento linfonodal [Dis Colon Rectum 53:1393, 2010].
Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)
Recomendao. Tratamento neoadjuvante seguido, aps

6 a 8 semanas, de resseco anterior baixa com resseco total
do mesorreto. A margem de resseco distal ideal dever ser
de pelo menos 2 cm, sendo 1 cm o mnimo aceitvel. Almejar
a preservao do esfncter anal, sempre que possvel. O
tratamento neoadjuvante consiste de RT (4.500 cGy + boost
de 540 cGy) combinada QT. Favorecemos capecitabina,
1.650 mg/m/dia VO, em duas tomadas, 5 dias por semana, em
todos os dias de RT, ou UFT, 300 mg/m/dia VO, e leucovorin,
90 mg/dia VO, ambos em trs tomadas, durante 5 dias por
semana ou 5-FU, 225 mg/m/dia, EV, em infuso contnua
concomitantemente a todas as doses de RT. Outra opo
DL-leucovorin, 20 mg/m (ou L-leucovorin, 10 mg/m)* EV,
seguido de 5-FU, 350 mg/m/dia EV em bolus, por 5 dias, na
semana 1 e na semana 5 de RT. O tratamento quimioterpico
adjuvante (por 4 meses) deve ser considerado aps a cirurgia
definitiva. Como existe uma forte correlao entre o estdio
patolgico TNM aps QT + RT neoadjuvante e o prognstico,
quanto QT adjuvante temos adotado no nosso servio uma
abordagem baseada no risco de recorrncia (extrapolao
Reto 139
do cncer de clon). Nos pacientes com linfonodo positivo

no espcime cirrgico (ypN+), recomendamos o uso de QT
adjuvante com mFOLFOX6 ou XELOX por 4 meses. Nos
pacientes com resposta patolgica completa (ypCR), ypT1N0 e
ypT2N0, recomendamos somente o uso de uma fluoropirimidina
isolada por 4 meses. Nos pacientes com ypT3N0, a conduta
deve ser individualizada. Sugerimos o uso de fluoropirimidina
isolada em pacientes nos quais o antomo patolgico da pea
cirrgica mostre um efeito antitumoral significativo da QT + RT e
um esquema baseado em oxaliplatina naqueles cujo antomo
patolgico mostre um efeito antitumoral pouco expressivo.

Nota. A partir do consenso do National Institutes of Health (NIH),

de 1990, o tratamento combinado passou a ser indicado a todos os
pacientes em estdios II e III [JAMA 264:1444, 1990]. O melhor momento
para o tratamento combinado em cncer de reto foi estabelecido por
dois estudos randomizados: um alemo e o estudo NSABP R-03. O
estudo alemo incluiu 823 pacientes em estdio clnico T3-4 ou N+
e comparou tratamento combinado de RT (50,4 Gy) e QT com 5-FU
aplicado no pr-operatrio versus no ps-operatrio. O tratamento
pr-operatrio resultou em reduo da recidiva local (6 versus 13%,
p=0,006), menor taxa de toxicidade aguda graus 3 e 4 (27 versus 40%,
p=0,001) e tardia (14 versus 24%, p=0,01) e aumento das chances de
preservao do esfncter anal (39 versus 19%, p=0,004). No houve
diferena de sobrevida entre os grupos [N Engl J Med 351:1731, 2004].
Apesar das vantagens documentadas no estudo alemo, no existe
um consenso quanto necessidade de tratamento neoadjuvante para
pacientes T3N0 na era da resseco do mesorreto. A desvantagem
que uma parcela de pacientes que no necessitam de tratamento acaba
recebendo QT e RT neoadjuvantes. Por exemplo, no estudo alemo j
citado, 18% dos pacientes estadiados clinicamente como T3, T4 ou N+ no
pr-operatrio e randomizados para cirurgia imediata (seguida de QT e
RT adjuvantes) tiveram estdio patolgico pT1 ou pT2. Em contrapartida,
uma srie retrospectiva com 188 pacientes em estdio T3N0 previamente
determinado por US endorretal e RNM revelou que 22% deles
apresentaram linfonodos positivos na pea cirrgica aps tratamento
combinado. Alm do mais, a incidncia de linfonodo positivo na pea
cirrgica foi to mais alta quanto mais alto foi o estdio patolgico T.
Pacientes em estdio pT3-4 tiveram uma taxa de envolvimento linfonodal
de 36% [J Clin Oncol 26:368, 2008]. Portanto, favorecemos tratamento
pr-operatrio para todos pacientes T3N0 uma vez que no h como

selecionar aqueles potencialmente subtratados. O estudo NSABP R-03
tambm avaliou a questo de tratamento combinado neoadjuvante
versus adjuvante, randomizando 267 pacientes. Apesar do recrutamento
menor que o planejado, houve benefcio em sobrevida livre de doena
(SLD) (64,7 versus 53,4%, p=0,011) e tendncia a maior SG em 5 anos
(74,5 versus 65,6%, p=0,065), ambos para os pacientes submetidos
neoadjuvncia. A taxa de RCp foi de 15% [J Clin Oncol 27:5124, 2009]. A
resposta patolgica completa (RCp) aps tratamento neoadjuvante o
fator prognstico mais importante para SLD em 5 anos, que nestes casos
excede o ndice de 90% [J Clin Oncol 23:8688, 2005; Ann Surg 241:829,
2005; Ann Surg Oncol 13:1047, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665,
2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:99, 2008]. importante ressaltar que
a recomendao atual ainda a cirurgia, mesmo para pacientes com
resposta clnica completa aps tratamento neoadjuvante [Dis Colon
Rectum 51:10, 2008]. Com relao ao tipo de tratamento neoadjuvante,
a combinao de RT e QT superior RT ou QT exclusivas para controle
local, assim como na sobrevida causa-especfica [J Clin Oncol 26:3687,
2008]. Quanto substituio do 5-FU pela capecitabina, outro estudo
randomizado alemo incluindo 401 pacientes (392 avaliveis) comparou
capecitabina, 1.650 mg/m/dia, versus 5-FU, 225 mg/m/dia, associado
RT neoadjuvante. A capecitabina demonstrou tendncia a maior taxa
de reduo do estadiamento (52 versus 39%, p=0,16), assim como menor
ndice de neutropenia no complicada (25 versus 35%, p=0,04), mas maior
taxa de sndrome mo-p (31 versus 2%, p<0,0001) [J Clin Oncol 27:abstr
4014, 2009]. Estudos preliminares de combinaes contendo oxaliplatina
e 5-FU pareciam promissores [J Clin Oncol 19:2433, 2001]. Entretanto,
dois estudos de fase III (com mesmo desenho), ACCORD [J Clin Oncol
28:1638, 2010] e STAR [J Clin Oncol 27:abstr CRA4008, 2009], totalizando
1.345 pacientes randomizados, no confirmaram esses achados, e,
portanto, o uso de regime baseado em oxaliplatina concomitante RT
neoadjuvante no recomendvel. Embora na maioria dos estudos que
avaliaram o papel do tratamento neoadjuvante com QT e RT os pacientes
tenham recebido QT adjuvante aps a cirurgia definitiva, este permanece
um tpico de intenso debate. Um estudo europeu randomizado, EORTC
22921, com quatro braos incluindo 1.011 pacientes com leses T3qqN
ou T4N0, avaliou RT (45 Gy) pr-operatria combinada ou no a 5-FU,
350 mg/m/dia, e DL-leucovorin, 20 mg/m/dia (ou L-leucovorin,
10 mg/m) EV em bolus, por 5 dias, na primeira e na quinta semanas de RT,
seguido de uma segunda randomizao para o mesmo regime de QT por
4 ciclos no ps-operatrio ou observao [N Engl J Med 355:1114, 2006].
O tratamento combinado pr-operatrio apresentou maior ndice de
reduo tumoral (p<0,001) e reduo do estadiamento (p<0,001) quando
comparado RT exclusiva. Os ndices de ressecabilidade (95,4%) e de
preservao do esfncter (52,8 versus 50,5%, p=0,47) foram semelhantes
Reto 141
nos dois braos custa de maior toxicidade grau 3 no brao combinado

(13,9 versus 7,4%, p<0,001). No houve diferena de SG nos quatro
braos, independentemente da aplicao ou no de QT combinada
ou adjuvante [N Engl J Med 355:1114, 2006]. Todavia, observou-se uma
tendncia em favor da QT adjuvante na sobrevida livre de doena em
5 anos (58 versus 52%, HR=0,87, IC de 95%: 0,72-1,04, p=0,13) e na
SG (67 versus 63%, HR=0,85, IC de 95%: 0,68-1,04, p=0,12) em favor
da adjuvncia. importante salientar que o estudo teve um nmero
pequeno de pacientes por brao, diminuindo assim seu poder estatstico.
Uma anlise de subgrupo posterior, no planejada, em 785 pacientes
que tiveram resseco R0 e ausncia de doena metasttica aps a
cirurgia mostrou melhora na SG nos pacientes que tiveram reduo do
estdio aps tratamento para pT0-2, mas no para pT3-4 [J Clin Oncol
25:4379, 2007]. Esses dados sugerem que a resposta ao tratamento
pr-operatrio seja preditiva ao benefcio do tratamento adjuvante.
Alguns estudos retrospectivos sugerem que o uso de QT adjuvante
aps tratamento combinado com QT + RT neoadjuvante tem benefcio
na SG [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:S297,
2004], particularmente nos pacientes com resposta pr-operatria ao
tratamento combinado [Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Ann Surg Oncol
17:1758, 2010]. Vale ressaltar que no h dados de estudos prospectivos
e randomizados que avaliaram o papel da QT adjuvante aps tratamento
neoadjuvante com QT e RT. No obstante, existe uma forte correlao
entre o estdio patolgico aps QT e RT neoadjuvantes e o prognstico.
Por exemplo, na maior srie da literatura oriunda do estudo alemo
de QT e RT neoadjuvantes [N Engl J Med 351:1731, 2004], 385 pacientes
foram detalhadamente analisados para o grau de regresso tumoral
e estadiamento TNM ps-tratamento [J Clin Oncol 23:8688, 2005].
Nos pacientes com ypCR ou yp<T2N0, a SLD em 5 anos supera 85%,
enquanto naqueles com ypqqTN+, a SLD em 5 anos foi de somente 46%.
O prognstico do grupo ypT3N0 heterogneo. Embora a SLD em 5 anos
para todo o grupo tenha sido de 82%, a SLD em 5 anos para pacientes
com efeito antitumoral pouco expressivo aps tratamento combinado foi
de 69%, quando comparada a uma SLD em 5 anos de 88% para aqueles
com significativo efeito antitumoral [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. luz
desses dados, temos sugerido a QT adjuvante por 4 meses, totalizando
6 meses de tratamento, com base no estadiamento patolgico aps
tratamento combinado, selecionando os esquemas por extrapolao
dos estudos de adjuvncia de cncer de clon.
Dica. Quando se deseja preservar o esfncter anal, importante

avaliar sua funo durante o planejamento teraputico, pois a aplicao
de tratamento combinado pode levar a uma deteriorao significativa
dessa funo [Arch Surg 138:257, 2003]. Aps resseco completa do
mesorreto, a anlise minuciosa da pea cirrgica fundamental para
avaliar a qualidade tcnica da resseco, tendo tambm importncia

prognstica na deciso teraputica. Como opo aos pacientes com
suspeita de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD),
sugerimos RT de 4.500 cGy + 540 cGy e raltitrexede, 2,6 mg/m EV,
durante 15 min, a cada 3 semanas, durante e aps a RT, por 6 meses
[Ann Oncol 11:1023, 2000].
Estdio IV
Recomendao. Em pacientes com metstases sincrnicas

ressecveis ou potencialmente ressecveis, favorecemos
inicialmente o tratamento sistmico (ver captulo 10, Clon,
item Doena ressecvel ou potencialmente ressecvel) seguido
de RT + QT para o reto [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)].
Quando possvel, considerar cirurgia para doena metasttica
e para o reto. Nos pacientes incurveis, considerar tratamento
visando controle plvico (radioterpico e/ou cirrgico) associado
ao tratamento sistmico. Naqueles em que a cirurgia implica a
amputao do reto, considerar tratamento exclusivo com RT
combinada QT para aumentar o controle plvico. Em pacientes
selecionados, tratamento sistmico como modalidade nica
recomendado, principalmente quando o volume de doena
metasttica importante.
Nota. No h diretrizes-padro para os pacientes com cncer de reto

que se apresentam com metstases distncia. Julgamos de grande
importncia o controle da doena plvica no que concerne qualidade
de vida dos pacientes sintomticos. Nossa recomendao se baseia em
bom senso e experincia pessoal dos autores.
TRATAMENTO DA RECIDIVA LOCAL
Recomendao. Resseco cirrgica agressiva combinada

RT intraoperatria, quando possvel. Favorecemos o uso de
QT neoadjuvante agressiva (usando os mesmos esquemas do
cncer de clon metasttico e de acordo com o status do KRAS),
seguido de cirurgia. A RT pode ser combinada neoadjuvncia
em pacientes que no receberam dose mxima de RT plvica
anteriormente [ver Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)].
Nota. Cerca de 10% dos pacientes apresentam recidiva local

do tumor de reto aps tratamento curativo inicial. Este quadro, se
no controlado, em geral evolui para uma situao clnica de difcil
Reto 143
manejo e associada a grande morbidade (dor, secreo ftida e

infeco recorrente). O diagnstico precoce importante. A bipsia
guiada por US endorretal, o exame por PET-TC, a TC helicoidal e a RNM
podem auxiliar no diagnstico dos casos suspeitos de recidiva local
[Surgery 129:164, 2001; Radiology 182:549, 1992; Int J Oncol 20:691,
2002]. Em pacientes selecionados, o manejo cirrgico agressivo pode
proporcionar, alm da melhora dos sintomas, possvel aumento
de sobrevida [Dis Colon Rectum 40:150, 1997]. A recorrncia plvica
isolada uma entidade potencialmente curvel com cirurgia somente;
entretanto, essa curabilidade baixa, da ordem de apenas 20 a 36%
em 5 anos [J Clin Oncol 21:3623, 2003; Ann Oncol 16:756, 2005]. A RT
intraoperatria pode ajudar no controle local [Ann Surg 223:177, 1996].
J a RT como tratamento exclusivo da recidiva local proporciona
controle local e de sintomas apenas por perodo limitado
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:427, 1998]. Como o risco de metstase
distncia elevado, favorecemos QT neoadjuvante semelhante usada
no estdio IV de clon (com ou sem RT) com o objetivo de melhor
selecionar os pacientes a receber tratamento cirrgico agressivo.
SEGUIMENTO
Ver captulo 10, Clon, item Acompanhamento sugerido, com a

adio de proctoscopia nas visitas de rotina ao cirurgio.
10.
Clon
Anelisa K. Coutinho, Caio Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C18
TX: tumor no avalivel; T0: sem evidncia de tumor primrio;

Tis: carcinoma in situ: intraepitelial ou com invaso de lmina
prpria; T1: tumor infiltra a submucosa; T2: tumor infiltra a muscular
prpria; T3: tumor infiltra atravs da muscular prpria at os tecidos
pericolorretais; T4a: tumor penetra a superfcie do peritnio visceral; T4b:
tumor invade diretamente ou est aderido a outros rgos ou estruturas.
Obs.: classificaes V e L devem ser usadas para identificar presena ou
ausncia de invaso vascular ou linftica respectivamente, enquanto
PN para invaso perineural stio-especfico. NX: linfonodos regionais
no avaliveis; N0: sem metstases linfonodais; N1: metstases em 1 a
3 linfonodos regionais; N1a: metstase em 1 linfonodo regional; N1b:
metstase em 2 a 3 linfonodos regionais; N1c: depsito de tumor (DT) na
subserosa, no mesentrio, ou nos tecidos periclicos no peritonizados
ou perirretais, sem metstases linfonodais regionais. N2: metstases em
4 ou mais linfonodos regionais; N2a: metstases em 4 a 6 linfonodos
regionais; N2b: metstases em 7 ou mais linfonodos regionais. M0: sem
metstases distncia; M1: metstases distncia; M1a: metstase(s)
confinada(s) a um rgo ou stio (ex: fgado, pulmo, ovrio, linfonodo no
regional); M1b: metstase(s) em mais de 1 rgo ou stio ou no peritnio.
Agrupamento (TNM)
O estadiamento da neoplasia colnica cirrgico e define os

grupos prognsticos (AJCC, 2010). A sobrevida (doena especfica)
estimada em 5 anos de acordo com o banco de dados do Surveillance,
Epidemiology, and End Results (SEER) est colocada entre parnteses
[J Clin Oncol 28:264, 2010].
0: TisN0M0; I: T1-2N0M0 (>95%); IIA: T3N0M0 (85,5%); IIB: T4aN0M0

(79,6%); IIC: T4bN0M0 (58,4%); IIIA: T1-2 N1/N1cM0 (87,6%) ou T1N2aM0
(68,5%); IIIB: T3-T4aN1/N1cM0 ou T2-3N2aM0 ou T1-2N2bM0 (60 a
68,7%); IIIC: T4aN2aM0 ou T3-4aN2bM0 ou T4bN1-2M0 (19,7 a 34,9%);
IVA: qqTqqNM1a; IVB: qqTqqNM1b (<20%, dados no includos no
banco de dados do SEER).
Clon 145
Dica. O estadiamento da neoplasia colnica inicial cirrgico, e o

nmero de linfonodos analisados pelo patologista fator prognstico
importante. A definio N0 requer no mnimo 12 linfonodos avaliados
e negativos [J Clin Oncol 21:2912, 2003; Ann Surg Oncol 16:3080, 2009;
J Clin Oncol 28:abstr 3608, 2010]. Tambm no estdio III o nmero de
linfonodos negativos na amostra um fator prognstico importante
[J Clin Oncol 24:3570, 2006].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Toque retal, colonoscopia, radiografia de trax

ou tomografia computadorizada (TC) do trax, de abdome total
e pelve, funo heptica, desidrogenase lctica (DHL) e antgeno
carcinoembrinico (CEA). Considerar uso de TC de trax e de
especialmente no estadiamento pr-operatrio em pacientes
com metstases potencialmente ressecveis.
Nota. Quando comparado a outros mtodos de imagem, o exame

por PET-TC particularmente til na deteco de leses extra-hepticas
em pacientes com metstases hepticas potencialmente ressecveis
[J Clin Oncol 20:388, 2002; J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 1):S1, 2007]. A
ultrassonografia (US) intraoperatria aumenta a deteco de metstases
hepticas no suspeitadas em pacientes com tumores localmente
avanados [Arch Surg 129:431, 1994].
Dica. Nos pacientes operados em carter de urgncia ou com leses

suboclusivas, importante a realizao de colonoscopia completa
no ps-operatrio, para que se comprove a ausncia de tumores
ou plipos sincrnicos [J Clin Oncol 18:3586, 2000]. A ressonncia
nuclear magntica pode ser usada em vez de TC em pacientes com
contraindicao ao contraste iodado.
TRATAMENTO
Estdios 0 e I
Recomendao. Resseco cirrgica oncolgica exclusiva.
Nota. A probabilidade de cura desses pacientes alta e no h

indicao de tratamento adjuvante.
Estdio II
Recomendao. Resseco cirrgica oncolgica, com retirada

apropriada dos linfonodos, seguida de discusso quanto
quimioterapia (QT) adjuvante, conforme a estratificao de
risco. Pacientes sem fatores de risco e com instabilidade de
microssatlites de alta frequncia (MSI-H) tm risco baixo de
recorrncia e no recomendamos QT adjuvante. Pacientes
com fatores de risco (como tumores primrios perfurados
ou obstrudos, com clulas em anel de sinete, aneuploides,
pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou
perineural, ou com deleo do cromossomo 18q, bem como
casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no
espcime cirrgico) devem ser considerados para QT adjuvante
por 6 meses. Favorecemos o uso de fluoropirimidina oral:
capecitabina na dose de 2.000 mg/m VO, em 2 tomadas, do D1
ao D14, a cada 3 semanas, por 8 ciclos, ou UFT, 300 mg/m/dia,
dividido em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia, do D1 ao
D28, a cada 5 semanas, por 5 ciclos. O regime do Roswell Park
leucovorin, 500 mg/m EV, durante 2 h, seguido de 5-FU,
500 mg/m EV, 1 h aps o incio do leucovorin, 1x/semana, por
6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos, assim como LV5FU2
composto por DL-leucovorin, 200 mg/m (ou L-leucovorin,
100 mg/m)*, em 2h de infuso, seguido por 5-FU, 400 mg/m
bolus, e 600 mg/m, em 22 h de infuso contnua, por 2 dias,
a cada 14 dias, por 12 ciclos, so opes para pacientes no
candidatos terapia oral. Se a opo for por monoterapia com
fluoropirimidina, este tratamento somente deve ser indicado nos
casos com estabilidade de microsatlites (MSS) ou instabilidade
de microsatlite de baixa-frequncia (MSI-L). Na presena de
MSI-H e um ou mais fatores de risco alto, julgamos adequado
avaliar uso de esquema baseado em oxaliplatina (ver Estdio III)
uma vez que fluoropirimidina isolada no parece beneficial
neste subgrupo. Ressaltamos, entretanto, que a incluso de
oxaliplatina no tratamento adjuvante no rotineiramente
recomendada nos pacientes em estdio II.

Nota. O benefcio da QT adjuvante no estdio II ainda controverso.

Uma metanlise com 3.302 pacientes, sendo 1.440 em estdio II tratados
com esquemas baseados em 5-FU, comparados com observao,
Clon 147
demonstrou benefcio absoluto significativo em sobrevida livre de

doena da ordem de 4% [J Clin Oncol 22:1797, 2004]. A atualizao de
outra metanlise com 37 estudos, avaliando 20.317 pacientes, 4.187
em estdio II, mostrou reduo relativa do risco de morte de 14% com
5-FU/leucovorin sistmico no grupo de estdio II, entretanto, sem
significncia estatstica [J Clin Oncol 22:3395, 2004]. Os resultados do
estudo QUASAR de QT adjuvante, baseada em 5-FU, envolvendo 2.963
pacientes em estdio II, favorecem o tratamento [Lancet 370:2020, 2007].
Aps um seguimento mediano de 5,5 anos, esse estudo mostrou uma
reduo relativa do risco de recorrncia de 22% (p=0,001) e de 18%
do risco de morte (p=0,008). Em termos absolutos, houve aumento
da sobrevida de 3-6% no grupo que recebeu adjuvncia. A MSI-H
observada em cerca de 10 a 15% dos pacientes e um marcador de
melhor prognstico [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Os pacientes em estdio II,
com MSI-H e sem outros fatores de risco parecem no se beneficiar de
QT adjuvante [N Engl J Med 349:247, 2003; J Clin Oncol 28:3380, 2010].
Uma anlise de 457 pacientes demonstrou inclusive um detrimento
em sobrevida para os pacientes em estdio II portadores de MSI-H
tratados com 5-FU como droga isolada [J Clin Oncol 28:3219, 2010] e
portanto no est indicado monoterapia com fluoropirimidinas neste
subgrupo. Os critrios de risco alto para o estdio II so: tumores primrios
perfurados ou obstrudos, tumores com clulas em anel de sinete,
aneuploides, pobremente diferenciados, com invaso linfovascular ou
perineural [J Clin Oncol 27:5131, 2009], com deleo do cromossomo 18q
e casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espcime
cirrgico [Ann Surg 235:458, 2002; J Clin Oncol 21:2912, 2003]. Algumas
sries identificaram CEA pr-operatrio elevado como fator de risco alto
[World J Surg 23:721, 1999; Dis Colon Rectum 51:503, 2008]. Algoritmos de
assinatura gentica esto sendo estudados para avaliao de prognstico
e benefcio teraputico, porm, ainda no esto validados para uso
clnico rotineiro [J Clin Oncol 28:3937, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3513,
2010; J Clin Oncol 28:abstr 3503, 2010]. Dentre os estudos que compararam
uma fluoropirimidina oral versus endovenosa na adjuvncia, temos os
resultados publicados do estudo X-ACT com 1.987 pacientes em estdio III
(pacientes em estdio II no participaram do estudo) randomizados para
capecitabina, 2.500 mg/m/dia VO, por 14 dias, a cada 3 semanas, ou
5-FU/leucovorin (regime da Mayo Clinic), ambos por 24 semanas. Com
3,8 anos de seguimento mediano, observou-se uma forte tendncia
de melhor sobrevida livre de progresso e SG (p=0,052 e p=0,076,
respectivamente) e menor taxa de recorrncia em favor da capecitabina
(p=0,04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. O estudo do National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06 (NSABP C-06), com
1.608 pacientes em estdios II e III, randomizados para UFT, 300 mg/m/dia,
divididos em 3 tomadas, + leucovorin, 90 mg/dia, versus 5-FU/leucovorin
(regime do Roswell Park), demonstrou, aps 62,3 meses de seguimento
mediano, benefcio semelhante para os dois regimes em sobrevida

livre de progresso e SG [J Clin Oncol 24:2059, 2006]. Considerando-se
as vantagens de uma droga oral e sua reduo de recorrncia tumoral,
preferimos a capecitabina ou o UFT + leucovorin no tratamento
adjuvante dos pacientes em estdio II. Embora padro e mais benfico
nos pacientes em estdio III [Cancer 109:1082, 2007; Curr Oncol 17:17,
2010], o uso de oxaliplatina em estdio II no confere benefcio de SG. O
estudo MOSAIC (ver Estdio III, a seguir) demonstrou que a probabilidade
de SG em 6 anos nos pacientes em estdio II tratados com FOLFOX4 ou
5-FU/leucovorin idntica (86,8%, HR=1,0, p=0,986) [J Clin Oncol 27:3109,
2009]. Mesmo na anlise exploratria do estudo MOSAIC em pacientes em
estdio II de risco alto, a SG em 6 anos demonstrou reduo absoluta de
1,7% no risco de morte (85 e 83,3%, HR=0,91, p=0,648). A atualizao do
estudo NSABP C-07 demonstrou que a probabilidade de sobrevida livre de
progresso em 4,5 anos nos pacientes em estdio II tratados com FLOX ou
5-FU/leucovorin foi de 84,2 e 81%, respectivamente, demonstrando uma
reduo de risco absoluto de recorrncia de 3,2%, no estatisticamente
significativa [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. A despeito do menor impacto
nos pacientes com estdio II, o esquema FOLFOX poder ser considerado
uma opo de tratamento no subgrupo de risco alto, mas claramente no
recomendado para estdio II de risco baixo [J Clin Oncol 28:abstr 3524,
2010]. Ademais, nos pacientes em estdio II MSI-H, mas pertencentes ao
subgrupo de risco alto pela presena de outros fatores, o tratamento
com FOLFOX tambm pode ser considerado uma vez que o uso de uma
fluoropirimidina isoladamente no se mostrou benfico.
Dica. A capecitabina e o UFT podem provocar grandes aumentos

de RNI em pacientes anticoagulados com varfarina, podendo
causar srios sangramentos [J Clin Oncol 23:4719, 2005]. Nesses casos,
favorecemos o uso de heparina de baixo peso molecular. Suspeite
de deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) quando a
toxicidade observada com o uso de 5-FU, UFT ou capecitabina for grave
(alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia). Devido ao
risco alto de letalidade, esses pacientes NO podero ser retratados com
5-FU, UFT ou capecitabina, [Clin Cancer Res 7:1149, 2001]. No tratamento
de diarreia de graus 3 e 4, usar loperamida, dose inicial de 4 mg VO,
seguida de 2 mg a cada 2 h, at a resoluo [J Clin Oncol 22:2918, 2004].
Se a diarreia persistir, iniciar uma quinolona VO, seguida de octreotida,
100 mcg SC, 3x/dia, at a resoluo [J Clin Oncol 11:148, 1993; J Clin Oncol
22:2918, 2004]. Das drogas comumente empregadas no tratamento
adjuvante de clon, somente a capecitabina predominantemente
eliminada pelos rins. Reduo em 25% na dose sugerida para pacientes
com funo glomerular entre 30 a 50 mL/min. Em pacientes com funo
glomerular < 30 mL/min, o uso da capecitabina contraindicado
(www.gene.com/gene/products/information/xeloda/pdf/pi.pdf).
Clon 149
Estdio III
Recomendao. Resseco cirrgica oncolgica seguida de

QT adjuvante por 6 meses. Recomendamos mFOLFOX6, que
consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante 2 h, no D1,
DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, no
D1 (conjuntamente com a oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m EV
bolus (logo aps leucovorin), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m EV,
em infuso contnua, por 46 h, no D1, a cada 2 semanas, por
12 ciclos. Outras opes aceitveis incluem FOLFOX4, FLOX
(oxaliplatina, 85 mg/m, nas semanas 1, 3 e 5, a cada 8 semanas,
combinada com 5-FU, 500 mg/m, e DL-leucovorin, 500 mg/m
(ou L-leucovorin, 250 mg/m)* EV em bolus, semanalmente,
por 6 semanas, a cada 8 semanas, por 3 ciclos) ou XELOX
(capecitabina, 2.000 mg/m/dia, divididos em 2 tomadas,
a cada 12 horas, por 14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV,
no D1, repetidas a cada 3 semanas, por 8 ciclos). Regimes
monoterpicos (ver Estdio II) podem ser considerados em
situaes especiais, como em pacientes com comorbidades
ou em idosos aps anlise individualizada.

Nota. O tratamento adjuvante confere benefcio na reduo de

recorrncia predominantemente nos 2 primeiros anos de acompanhamento,
resultando no aumento de sobrevida global (SG), principalmente no
estdio III [J Clin Oncol 25:4569, 2007; J Clin Oncol 27:872, 2009]. O estudo
MOSAIC, com 2.246 pacientes em estdios II e III, comparou FOLFOX4
com 5-FU/leucovorin (5-FU/leucovorin infusional por 48 horas) na
adjuvncia [N Engl J Med 350:2343, 2004] e demonstrou que a probabilidade
de SG em 6 anos, nos pacientes em estdio III tratados com FOLFOX4 ou
5-FU/leucovorin, foi de 72,9 e 68,7%, respectivamente [HR=0,80, IC de 95%:
0,65-0,97, p=0,023], representando um ganho absoluto na SG de 4,2%
[J Clin Oncol 27:3109, 2009]. A neutropenia de graus 3 e 4 foi de 41%, levando
os grupos cooperativos americanos a adotar o esquema mFOLFOX6, que
evita o bolus de 5-FU e leucovorin no D2, como regime-padro nos seus
estudos. Um segundo estudo, NSABP C-07, com 2.407 pacientes em estdios
II (28,8%) e III (71,2%), confirmou os resultados do MOSAIC. Nesse estudo,
a dose de oxaliplatina correspondeu a 75% da dose total acumulada no
MOSAIC, e usou-se um regime com 5-FU em bolus (esquema FLOX) [J Clin
Oncol 25:2198, 2007]. Em sua mais recente atualizao, a probabilidade de
sobrevida livre de progresso em 5,5 anos nos pacientes tratados com
FLOX ou 5-FU/leucovorin foi de 69,4 e 64,2% (p=0,002) respectivamente,

demonstrando uma reduo de risco absoluto de recorrncia de 5,2% [J Clin
Oncol 26:LBA 4005, 2008; J Clin Oncol 25:2198, 2007]. O ndice de mortalidade
observado no esquema FLOX na adjuvncia foi de 1,2% (semelhante ao do
5-FU/leucovorin), e a toxicidade global de graus 3 e 4 foi de 50% (diarreia,
principalmente). Em anlise de 3 anos, o esquema XELOX apresenta
benefcio na reduo de recorrncia (HR=0,80; p=0,0045) semelhante aos
esquemas FOLFOX e FLOX [Eur J Cancer 7:LBA 5, 2009]. Em contraste aos
estudos com oxaliplatina, aqueles avaliando o uso de irinotecano no
tratamento adjuvante de pacientes com cncer de clon em estdio III
foram todos negativos [J Clin Oncol 25:3456, 2007; J Clin Oncol 27:3117, 2009;
Ann Oncol 20:674, 2009]. Embora haja sugesto de benefcio na sobrevida
livre de recorrncia em pacientes com MSI-H tratados com irinotecano
(HR=0,76, IC de 95%: 0,64-0,88, p=0,07), o consenso que o uso dessa droga
est contraindicado no tratamento adjuvante [J Clin Oncol 27:1814, 2009].
O bevacizumabe tampouco recomendado no tratamento adjuvante de
clon, pois o estudo NSABP C-08, que randomizou pacientes em estdios II
e III para mFOLFOX6 ou mFOLFOX6 + bevacizumabe, foi negativo para
SG [J Clin Oncol 27:LBA4, 2009]. A adio do cetuximabe ao mFOLFOX6
no tratamento adjuvante de pacientes com cncer de clon em estdio III,
com KRAS selvagem, tambm foi negativo e, portanto, no recomendado
[J Clin Oncol 28:abstr 3508, 2010]. Pacientes idosos derivam o mesmo
benefcio relativo da QT adjuvante com fluoropirimidinas [N Engl J Med
345:1091, 2001], mas a durao do tratamento deve ser superior a 5 meses
para se obter benefcio na reduo de mortalidade [J Clin Oncol 24:2368,
2006]. O impacto de esquemas contendo oxaliplatina na adjuvncia em
pacientes com mais de 70 anos mostrou resultados conflitantes. O estudo
ACCENT no demonstrou benefcio com regimes contendo oxaliplatina
em pacientes com mais de 70 anos [J Clin Oncol 27:abstr 4010, 2009]. Todavia,
a anlise no considerou variveis como toxicidade, reduo de doses,
retardo no tratamento ou risco de morte por outras causas que no cncer
de clon entre indivduos idosos ou mais jovens. O estudo MOSAIC tambm
demonstrou menor benefcio da adjuvncia com FOLFOX nos pacientes
com mais de 70 anos [J Clin Oncol 28:abstr 3522, 2010]. Em contraste, o
estudo N016968, que avaliou XELOX na adjuvncia, mostrou vantagem
na SLD independentemente da idade [J Clin Oncol 28:abstr 3521, 2010].
Outro fator a ponderar para a dissociao de resultados que os estudos
MOSAIC e N016968 combinaram a oxaliplatina com o 5-FU infusional ou
com a capecitabina, enquanto o ACCENT analisou os estudos MOSAIC
e NSABP C-07. O NSABP C-07 empregou a combinao da oxaliplatina
com 5-FU bolus no brao experimental, que pode ser associado com mais
toxicidade gastrintestinal [J Clin Oncol 25:2198, 2007]. A deciso a respeito do
esquema quimioterpico no grupo de pacientes idosos deve ser pautada
no somente na idade cronolgica, mas tambm no ndice de desempenho
e em comorbidades associadas.
Clon 151
Dica. Os pacientes em estdio III formam um grupo heterogneo,

e uma anlise retrospectiva de 20.702 desses pacientes mostrou que o
nmero total de linfonodos avaliados um fator prognstico independente
do nmero de linfonodos positivos [J Clin Oncol 24:3570, 2006]. Embora
tenha sido inicialmente associada queda nas taxas de resposta em
anlise preliminar, a infuso de gluconato de clcio e de sulfato de
magnsio, pr e ps-infuso de oxaliplatina, promoveu reduo da
neuropatia, sem alterar as taxas de resposta, progresso de doena
ou SG aps a anlise final dos dados, voltando a ser recomendada
[J Clin Oncol 26:abstr 4009, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008;
J Clin Oncol 26:1188, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 4025, 2009]. Uma anlise
retrospectiva com 1.587 pacientes mostrou que a probabilidade de
desenvolver neuropatia sensorial perifrica relacionada dose cumulativa
de oxaliplatina similar entre pacientes portadores ou no de diabetes,
previamente assintomticos [Ann Oncol 21:754, 2010]. Naqueles tratados
com o esquema FOLFOX e que recebem varfarina, deve-se monitorar o
tempo de protrombina, pois em aproximadamente um tero dos casos
h elevao de RNI [J Clin Oncol 21:736, 2003].
Estdio IV
Consideraes gerais
Vrios fatores influenciam o resultado do tratamento de pacientes

em estdio IV. Naqueles com doena sincrnica, o tratamento sistmico
exclusivo, isto , sem resseco do tumor primrio, seguro quando
no h sinais de obstruo ou sangramento [J Clin Oncol 27:3379, 2009;
J Clin Oncol 28:abstr 3527, 2010]. Entretanto, nos indivduos em que se
considera a resseco das leses metastticas, a resseco com intento
curativo do tumor primrio imprescindvel [Ann Surg Oncol 16:361, 2009].
A ressecabilidade de metstases fator associado a ganhos significativos
em sobrevida e deve ser considerada na escolha da estratgia teraputica
em pacientes em estdio IV. Embora se observe um aumento real na
sobrevida de pacientes selecionados submetidos a resseco heptica
(sobrevida em 5 anos da ordem de 60%), o ndice de recorrncia pode
chegar a 80% dos casos [J Clin Oncol 27:3677, 2009; Ann Surg 240:644, 2004].
Outros fatores que devem influenciar a escolha do tratamento so: o ndice
de desempenho, a presena de comorbidades e o estado do KRAS no
tumor. Cerca de 40% dos indivduos apresentam tumores com mutaes
de KRAS, o que leva a uma resistncia total a tratamentos direcionados
via do EGFR, incluindo o cetuximabe e o panitumumabe. Portanto,
somente aqueles com KRAS selvagem devem ser tratados com essas
drogas [J Clin Oncol 26:374, 2008]. Logo, para planejamento teraputico
mais preciso, recomenda-se a avaliao do status KRAS ao diagnstico da
doena metasttica. Aproximadamente 8-12% dos pacientes tm mutao
do BRAF [N Eng J Med 361:98, 2009]. O BRAF mutado um marcador

somente prognstico, mas no preditivo de benefcio ao cetuximabe
[J Clin Oncol 28:abstr 3506, 2010; Ann Oncol 21:vi1, 2010].
Doena irressecvel: KRAS selvagem (sem possibilidade de

cirurgia curativa)
Recomendao. Recomendamos tratamento com cetuximabe

ou bevacizumabe em combinao com mFOLFOX6 ou FOLFIRI.
O esquema FOLFIRI consiste em irinotecano, 180 mg/m EV,
durante 90 min, seguido de DL-leucovorin, 400 mg/m (ou
L-leucovorin, 200 mg/m)* EV, durante 2 h, com irinotecano,
seguido por 5-FU, 400 mg/m EV bolus, seguido por 5-FU,
2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, a cada 2 semanas;
e o regime mFOLFOX6 consiste em oxaliplatina, 85 mg/m EV,
durante 2 h, no D1, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin,
200 mg/m)* EV, durante 2 h (junto com a oxaliplatina no D1),
e 5-FU, 400 mg/m EV bolus (logo aps leucovorin), seguido de
5-FU, 2.400 mg/m EV, em infuso contnua, por 46 h, no D1, a
cada 2 semanas. O cetuximabe deve ser administrado com uma
dose de ataque de 400 mg/m EV, seguido por 250 mg/m EV
semanais ou, alternativamente, na dose de 500 mg/m EV a cada
2 semanas. A dose de bevacizumabe de 5 mg/kg EV em 10 min
a cada 2 semanas. Caso a bomba de infuso no esteja disponvel,
considerar o esquema XELOX (capecitabina, 2.000 mg/m/dia,
divididos em 2 tomadas, a cada 12 h, por 14 dias, e oxaliplatina,
130 mg/m EV, no D1, repetidas a cada 3 semanas), porm,
deve-se evitar essa combinao com cetuximabe. Em pacientes
nos quais o uso de bomba de infuso ou de capecitabina no
possvel, considerar a aplicao de 5-FU em bolus combinado com
oxaliplatina, Nordic FLOX (oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante
2 h, no D1, 5-FU, 500 mg/m EV em bolus, + DL-leucovorin,
60 mg/m (ou L-leucovorin, 30 mg/m)* EV em bolus, nos D1 e D2,
a cada 2 semanas). Os pacientes devem ser tratados at mxima
resposta ou toxicidade. Nesse ponto, favorecemos a continuao
da fluoropirimidina com o anticorpo monoclonal durante a
suspenso temporria da oxaliplatina ou do irinotecano.

Nota. O estudo N9741, avaliando trs combinaes quimioterpicas,

FOLFOX4, IFL e IROX (oxaliplatina e irinotecano), demonstrou
aumento de resposta para FOLFOX4 (45 versus 31 versus 35%,
Clon 153
respectivamente) e do tempo livre de progresso, em comparao com

IFL (8,7 versus 6,9 meses, p=0,0014). Quanto sobrevida, o FOLFOX4
foi tambm significativamente superior ao IFL (19,5 versus 15 meses,
p=0,0001) [J Clin Oncol 22:23, 2004]. O esquema mFOLFOX6 mais
conveniente ao paciente, pois no h necessidade de bolus de 5-FU no
D2 [J Clin Oncol 26:3523, 2008]. O regime combinando capecitabina e
oxaliplatina, que no exige o uso de bomba de infuso, apresenta
resultados bastante similares aos obtidos com o uso de FOLFOX [J Clin
Oncol 26:2006, 2008]. O esquema Nordic FLOX tambm uma opo
para aplicao em bolus do 5-FU, quando no h possibilidade de uso
de bomba de infuso [Acta Oncol 42:827, 2003; J Clin Oncol 22:31, 2004].
Dois estudos randomizados de fase II conduzidos pelo grupo GERCOR
avaliaram a estratgia de suspenso temporria da QT. O OPTIMOX1,
com 620 pacientes tratados com FOLFOX4 continuamente versus
FOLFOX7 por 6 ciclos, seguido de 5-FU/leucovorin por 12 ciclos ou at
progresso, demonstrou que a suspenso da oxaliplatina no impactou
a SG [J Clin Oncol 24:394, 2006]. J o OPTIMOX2 demonstrou que a
descontinuao completa da QT (oxaliplatina e 5-FU/leucovorin) foi
associada a uma forte tendncia a menor SG, quando comparada
suspenso apenas da oxaliplatina, mantendo-se o 5-FU/leucovorin
[J Clin Oncol 27:5727, 2009]. Por essa razo, no favorecemos a suspenso
completa da QT rotineiramente. O estudo randomizado CONcePT,
fatorial 2 X 2, avaliou o uso de FOLFOX mais bevacizumabe com
oxaliplatina contnua versus intermitente (a cada 8 ciclos) at a
progresso de doena ou toxicidade. A segunda randomizao testou
a suplementao do clcio e magnsio na preveno da neurotoxicidade
pela oxaliplatina. Esse estudo foi descontinuado precocemente devido
a recomendao do comit de monitoramento em virtude de observao
preliminar de que a administrao de clcio e magnsio resultava em
menor taxa de resposta ao FOLFOX + bevacizumabe. Essa preocupao,
entretanto, no foi confirmada quando o estudo foi mais bem analisado
e os dados foram revisados por um painel externo. Apesar do baixo
nmero baixo de pacientes, somente 139 analisados, o uso de
oxaliplatina intermitente resultou em tempo livre de progresso
superior ao uso da oxaliplatina contnua (25 versus 18 semanas,
HR=0,58, IC de 95%: 0,41-0,83, p=0,0025) [J Clin Oncol 26:abstr 4010,
2008]. O estudo BICC-C, com 430 pacientes, mostrou que FOLFIRI
apresenta menor toxicidade do que IFL (modificado) e aumento no
tempo livre de progresso (7,6 versus 5,9 meses, p=0,004) [J Clin Oncol
25:4779, 2007], desbancando o IFL como tratamento de primeira linha.
Um estudo de fase III comparou FOLFIRI versus FOLFOX6 como
tratamento de primeira linha, seguido de crossover aps progresso. Os
regimes mostraram eficcia semelhante em termos de resposta (56
versus 54%), sobrevida livre de progresso (8,5 versus 8 meses) e SG (21,5
versus 20,6 meses) [J Clin Oncol 22:229, 2004], confirmando que ambas
as combinaes so igualmente ativas. A importncia das terapias de
alvo molecular no tratamento do cncer de clon crescente. Um estudo

randomizado de fase II com 104 pacientes, avaliando o papel do
bevacizumabe (anticorpo contra o fator de crescimento do endotlio
vascular VEGF) em combinao com 5-FU e leucovorin como
tratamento de primeira linha, demonstrou um aumento significativo
do tempo livre de progresso (9 versus 5,2 meses) e uma tendncia ao
aumento da SG (21,5 versus 13,8 meses) e da resposta objetiva (40 versus
17%) em favor do tratamento combinado [J Clin Oncol 21:60, 2003]. A
adio de bevacizumabe ao regime IFL em pacientes sem tratamento
anterior demonstrou aumento da taxa de resposta (45 versus 35%,
p=0,004), do tempo livre de progresso (10,6 versus 6,2 meses, p<0,001)
e da SG (20,3 versus 15,6 meses, p<0,001), quando comparada ao IFL
associado a placebo [N Engl J Med 350:2335, 2004]. Esse estudo resultou
na aprovao do bevacizumabe pela agncia FDA no tratamento do
estdio IV de clon. Outro estudo de fase III demonstrou que a
combinao de 5-FU, leucovorin e bevacizumabe consiste em um
esquema com eficcia similar ao IFL e perfil de toxicidade aceitvel
[J Clin Oncol 23:3502, 2005]. A associao de bevacizumabe a regimes
contendo oxaliplatina menos encorajadora. Um estudo de fase III
randomizado, com 1.401 pacientes, mostrou que o tempo livre de
progresso aumenta quando o bevacizumabe combinado com
XELOX/FOLFOX (8 versus 9,4 meses, HR=0,83, IC de 97,5%: 0,72-0,95,
p=0,0023), mas sem impacto significativo na taxa de resposta (38%) ou
na SG (19,9 versus 21,3 meses, p=0,076) [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um
fator que pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo
foi a descontinuao precoce da QT e do bevacizumabe. Embora essa
seja uma anlise de subgrupo, quando apenas os pacientes que
continuaram em tratamento aps 6 meses foram avaliados, a diferena
no tempo de progresso se torna bem mais significativa (7,9 versus
10,4 meses, HR=0,63, p<0,0001), sugerindo que a continuao do
tratamento, at a progresso, aumente o benefcio desse esquema. O
estudo MACRO, que incluiu 480 pacientes e comparou XELOX
mais bevacizumabe at progresso versus XELOX x 6 ciclos
seguido de bevacizumabe isolado de manuteno, sugere que o
uso de bevacizumabe de manuteno no inferior a continuar com
XELOX e bevacizumabe [J Clin Oncol 28:abstr 3501, 2010]. Outros
estudos que esto em andamento iro responder melhor a essa questo.
A combinao de cetuximabe (anticorpo contra EGFR) com FOLFIRI
em indivduos sem tratamento anterior demonstrou, em estudo
randomizado com 1.217 pacientes (CRYSTAL), um aumento significativo
na resposta objetiva (46,9 versus 38,7%, p=0,004) e um aumento
pequeno, mas significativo, no tempo livre de progresso (8,9 versus
8 meses, HR=0,85, IC de 95%: 0,72-0,99, p=0,048) [N Engl J Med 360:1408,
2009]. Quando apenas pacientes com tumores KRAS selvagem so
includos na anlise, nota-se um impacto ainda maior na resposta
objetiva (57,3 versus 39,7%, p<0,0001), assim como uma reduo de
Clon 155
20% no risco de morte (p=0,0093) [GI ASCO:abstr 281, 2010; J Clin Oncol
28:abstr 3570, 2010]. O cetuximabe tambm foi avaliado em combinao
com o FOLFOX4 em primeira linha em dois estudos: o OPUS (fase II
randomizado) e o MRC COIN (fase III randomizado). No OPUS, com
337 pacientes, o grupo com tumores de KRAS selvagem apresentou
aumento na resposta objetiva (61 versus 37%, p=0,011) e um modesto
aumento no tempo livre de progresso (7,7 versus 7,2 meses, p=0,0163),
favorecendo os casos que receberam o cetuximabe [J Clin Oncol 27:663,
2009]. O MRC COIN incluiu 1.630 pacientes que foram randomizados
para cetuximabe combinado ou no ao esquema XELOX ou OxMdG
(variao de oxaliplatina + 5-FU/leucovorin) [Br J Cancer 100:251, 2009].
Embora se tenha observado um aumento na taxa de resposta
favorecendo a combinao com cetuximabe nos indivduos com KRAS
selvagem (64 versus 57%, p=0,049), no se observou diferena na
sobrevida livre de progresso e na SG nesses casos. Entretanto,
observou-se diferena de sobrevida livre de progresso nos pacientes
tratados com XELOX ou OxMdG quanto combinao com o
cetuximabe, em favor da combinao OxMdG. A anlise de toxicidade
demonstrou que a combinao de XELOX + cetuximabe resultou em
aumento significativo de toxicidade graus 3/4, principalmente diarreia
e nusea, necessitando de reduo significativa de dose em metade dos
pacientes. Isso provavelmente explica o impacto negativo do
cetuximabe combinado ao esquema XELOX [Br J Cancer 100:251, 2009;
J Clin Oncol 28:abstr 3502, 2010]. O panitumumabe tambm foi avaliado
em combinao com o FOLFOX4 em primeira linha em estudo de fase III
randomizado (PRIME) com 1.183 pacientes. semelhana dos dados
com cetuximabe, tambm se observou, no grupo com tumores de KRAS
selvagem, aumento na resposta objetiva (55 versus 48%) e no tempo
livre de progresso (9,6 versus 8 meses, p=0,023), favorecendo os
indivduos que receberam panitumumabe, alm de tendncia a
aumento de sobrevida nesse grupo (23,9 versus 19,7 meses, HR=0,83,
p=0,07) [GI ASCO:abstr 283, 2010]. Dois estudos randomizados de fase III,
PACCE e CAIRO2, demonstraram que no h benefcio no uso de
anticorpos combinados em primeira linha. O primeiro, com mais de
1.000 pacientes, concluiu que a combinao de panitumumabe,
bevacizumabe e QT contendo oxaliplatina resulta em aumento de
mortalidade em 60 dias (20 versus 15%), reduo da sobrevida livre de
progresso (9,9 versus 11 meses, HR= 1,27) e da SG (HR=1,43)
[J Clin Oncol 27:672, 2009]. O estudo CAIRO2, com 755 pacientes,
comparou o uso de CAPOX com bevacizumabe versus a mesma
combinao mais cetuximabe. A combinao de ambos os anticorpos
monoclonais no apresentou aumento da taxa de resposta ou da SG e
resultou em um tempo livre de progresso inferior ao apresentado com
o uso da QT apenas com bevacizumabe (9,4 versus 10,7 meses, p=0,01)
[N Engl J Med 360:563, 2009]. Portanto, a combinao de anticorpos est
contraindicada na primeira linha.
Dica. No tratamento baseado em oxaliplatina, orientar os pacientes
a no beber lquidos gelados ou pegar em superfcies frias durante e aps
1 semana da infuso. Aps alguns ciclos de oxaliplatina pode ocorrer
reao de hipersensibilidade droga. Essa reao deve ser prontamente
atendida, e em geral o uso de corticoides e anti-histamnicos efetivo.
Avaliao criteriosa deve ser feita a respeito de nova exposio droga e,
neste caso, considerar protocolos especficos de dessensibilizao [Eur J
Cancer 41:2262, 2005; Oncologist 9:546, 2004; Ann Pharmacother 39:966, 2005]
(para frmula de dessensibilizao, consulte o site do MOC FRMULAS
MDICAS). A combinao de oxaliplatina e 5-FU deve ser considerada como
primeira linha nos pacientes com ictercia e insuficincia heptica induzidas
por neoplasia, j que o irinotecano deve ser evitado em indivduos com
ictercia. A capecitabina tambm pode ser usada naqueles com insuficincia
heptica moderada [Clin Cancer Res 5:1696, 1999]. A oxaliplatina pode ser
utilizada, sem reduo de dose, em pacientes com insuficincia renal
(clearance de creatinina > 20 mL/min) e heptica [J Clin Oncol 21:2664, 2003;
Clin Cancer Res 13:3660, 2007]. Recomendamos o uso de pr-medicao com
atropina, 0,5 mg EV ou SC, antes do irinotecano, para minimizar a incidncia
de diarreia aguda durante sua infuso (devido ao efeito colinrgico) [Curr
Med Chem 12:1343, 2005]. Uma elevao inicial do CEA, chamada CEA surge,
pode alcanar o pico em at 56 dias aps o primeiro ciclo e ser observada
em 15% dos pacientes tratados que, eventualmente, alcanam resposta
objetiva [J Clin Oncol 21:4466, 2003]. Portanto, toda elevao inicial de CEA
deve ser confirmada por exames de imagem para detectar progresso
de doena. A colocao de Port nos pacientes usando bevacizumabe
no apresenta complicaes significativas. Por exemplo, em uma srie
recente, 3,1% daqueles que tiveram Port colocado sofreram deiscncia,
acarretando a sua remoo, e isso foi mais frequente em pacientes cuja
ltima dose de bevacizumabe ocorreu dentro de 10 dias da cirurgia
[J Vasc Interv Radiol 20:624, 2009]. O bevacizumabe aumenta a incidncia de
eventos tromboemblicos arteriais, hipertenso e, embora rara, perfurao
gastrintestinal [Semin Oncol 33(5 Suppl 10):S26, 2006]. Uma anlise
retrospectiva incluindo 6.055 pacientes no mostrou aumento de risco
de tromboembolismo venoso com a associao de QT e bevacizumabe,
quando comparado com QT isolada [J Clin Oncol 28:abstr 3604, 2010]. No
caso de um evento tromboemblico venoso, a adio de anticoagulao
plena concomitante ao uso de bevacizumabe no parece aumentar de
modo significativo o risco de sangramento at mesmo no SNC [Neuro
Oncol 10:355, 2008]. Recomenda-se no realizar uma grande cirurgia eletiva
at 42 dias do ltimo tratamento com bevacizumabe e no reinici-lo
at 28 dias aps o procedimento, devido ao aumento na incidncia de
complicaes de cicatrizao ou sangramento [J Surg Oncol 91:173, 2005;
J Clin Oncol 26:5254, 2008]. O cetuximabe pode resultar em reaes
alrgicas graves, principalmente durante a primeira infuso; portanto,
os pacientes devem ser sempre pr-medicados e monitorados de perto
Clon 157
[J Clin Oncol 28:abstr 3561, 2010]. A incidncia de reaes alrgicas menor

em ciclos subsequentes. Um estudo espanhol de fase I demonstrou que
o cetuximabe pode ser administrado a cada 2 semanas na dose de
500 mg/m [Oncologist 13:113, 2008]. Por convenincia, temos adotado
esse esquema de administrao na nossa prtica.
Doena irressecvel: KRAS mutado (sem possibilidade de

cirurgia curativa)
Recomendao. QT sistmica com FOLFIRI em combinao

com bevacizumabe, na dose de 5 mg/kg EV, no D1, a cada
2 semanas. Alternativamente, recomendamos a combinao
de mFOLFOX6 com bevacizumabe. Caso a bomba de
infuso no esteja disponvel, considerar o regime XELOX
com bevacizumabe (os esquemas esto descritos no item
anterior). O paciente deve ser tratado at mxima resposta ou
toxicidade. Quando da suspenso da QT, favorecemos continuar
com bevacizumabe isolado at progresso de doena.
Nota. Pacientes que apresentam tumores com mutaes de

KRAS no devem receber cetuximabe ou panitumumabe e parecem
responder particularmente bem a regimes com oxaliplatina. No estudo
OPUS, por exemplo, os indivduos com mutaes de KRAS tratados
com FOLFOX tiveram uma taxa de resposta objetiva de 49% e um
tempo livre de progresso de 8,6 meses [J Clin Oncol 27:663, 2009],
superando numericamente at mesmo os 7,7 meses obtidos pela
combinao de FOLFOX e cetuximabe naqueles com KRAS selvagem.
Achados semelhantes foram observados nos estudos CAIRO2 e PRIME.
O bevacizumabe atua indiretamente nas clulas tumorais, e seu
mecanismo de ao no afetado por mutaes do KRAS. Portanto,
em pacientes com mutaes de KRAS, o bevacizumabe segue como
o agente-alvo de escolha para casos tratados com FOLFIRI. A adio
de bevacizumabe ao FOLFOX ou ao XELOX no resultou em ganho
de SG no tratamento de primeira linha em pacientes no selecionados
de acordo com o KRAS [J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Um fator que
pode ter influenciado negativamente o resultado desse estudo foi a
descontinuao da QT e do bevacizumabe antes da progresso da
doena. A manuteno do bevacizumabe at a progresso, mesmo
aps a suspenso da QT por toxicidade, pode ser considerada, embora
de benefcio ainda no inteiramente comprovado.
Dica. O teste para a mutao de KRAS deve ser feito por PCR
ou sequenciamento, examinando-se os cdons 12 e 13 (xon 2)
do gene KRAS.
Doena ressecvel ou potencialmente ressecvel
Recomendao. QT sistmica neoadjuvante por 2 a 3 meses

ou, em pacientes com doena potencialmente ressecvel,
at as leses se tornarem ressecveis, seguida de resseco
curativa. A seleo do tratamento depende do estado do
KRAS. Naqueles com KRAS selvagem, favorecemos o uso de
mFOLFOX6 ou FOLFIRI, ambos com cetuximabe. Devido a
maior chance de esteato-hepatite com os esquemas contendo
irinotecano,damos preferncia ao regime mFOLFOX6 com
cetuximabe. Evitar o uso de XELOX com cetuximabe [vide
resultados do MRC COIN em Doena irressecvel: KRAS selvagem
(sem possibilidade de cirurgia curativa)]. Para pacientes com
mutaes de KRAS, favorecemos o esquema FOLFOXIRI, que
consiste em irinotecano, 165 mg/m EV, durante 60 min, no
D1, seguido logo aps por oxaliplatina, 85 mg/m EV, durante
2 h, no D1, DL-leucovorin, 400 mg/m (ou L-leucovorin,
200 mg/m)* EV, no D1, seguido de 5-FU, 3.200 mg/m EV,
durante 48 h, a cada 2 semanas, ou a combinao de mFOLFOX6
ou FOLFIRI com bevacizumabe. Vale ressaltar que o
bevacizumabe deve ser suspenso pelo menos 6 semanas
antes da cirurgia. Aps a cirurgia, favorecemos QT sistmica
adjuvante com mFOLFOX6 at completar 12 ciclos de
tratamento, incluindo o pr e o ps-cirrgico.

Nota. A recomendao de QT perioperatria em pacientes com

metstases hepticas baseia-se no estudo European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40983 (estudo EPOC). Esse
estudo randomizou 364 pacientes com doena metasttica heptica
ressecvel para cirurgia imediata versus 6 ciclos de FOLFOX4 seguidos de
cirurgia, seguida de 6 ciclos de FOLFOX4. Os ndices de ressecabilidade
foram de 83% nos dois braos. Quando se analisam os resultados, apenas
para os pacientes elegveis, a sobrevida livre de progresso em 3 anos foi
superior para o brao contendo QT (36,2 versus 28,1%, p=0,041) [Lancet
371:1007, 2008]. Esse estudo estabelece o valor do tratamento sistmico
perioperatrio em indivduos com metstases hepticas ressecveis.
Acreditamos que esses dados possam ser extrapolados a outros stios
de doena (ex: pulmonar) [Ann Thorac Surg 70:380, 2000; Ann Thorac Surg
66:231, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998; Clin Colorectal Cancer 4:101,
2004]. O CEA normal um dos principais fatores de impacto prognstico
na resseco de metstases pulmonares, alm de nmero pequeno
Clon 159
de metstases ( 3), ausncia de linfonodos hilares ou mediastinais e

metstases metacrnicas [Jpn J Clin Oncol 36:643, 2006; Ann Thorac Surg
84:324, 2007; Br J Surg 96:1058, 2009; Interact Cardiovasc Thorac Surg
9:640, 2009]. At o momento, 6 ciclos devem ser considerados o limite na
neoadjuvncia para pacientes com doena ressecvel devido ao potencial
risco de toxicidade heptica induzido pela QT [J Clin Oncol 24:4983, 2006;
J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. Pacientes com resposta
ao tratamento devem ser encaminhados cirurgia assim que tecnicamente
possvel, pois o desaparecimento das leses hepticas decorrente do
tratamento sistmico no indica curabilidade, j que h persistncia de
doena em 83% das vezes no stio da doena original [J Clin Oncol 24:3939,
2006]. A QT neoadjuvante tambm se mostrou eficaz na converso da
doena inicialmente irressecvel em ressecvel. Em avaliao retrospectiva
do grupo francs (Hospital Paul Brousse) com 872 pacientes com
metstases hepticas, 701 foram tratados com FOLFOX4 e 95 (13,5%)
foram convertidos em ressecveis. A sobrevida em 5 anos desse grupo foi
de 34% [Ann Surg Oncol 8:347, 2001]. Os indivduos curados tinham trs ou
menos metstases hepticas, menores que 3 cm, e tiveram resposta QT
de primeira linha [J Clin Oncol 27:1829, 2009]. importante salientar que os
pacientes submetidos resseco cirrgica em progresso tumoral aps
QT sistmica apresentam sobrevida significativamente inferior quando
comparados queles com resposta [Ann Surg 240:1052, 2004]. Por essa razo
favorecemos esquemas de tratamento com taxa de resposta objetiva alta.
A taxa de ressecabilidade de metstases parece maior com uso de regimes
baseados em oxaliplatina, corroborando o uso de esquema FOLFOX
como modalidade preferencial de tratamento nessa situao [J Clin Oncol
22:229, 2004; J Clin Oncol 20:2651, 2002; J Clin Oncol 25:1670, 2007; Ann
Oncol 20:1842, 2009]. Um pequeno estudo de fase II que incluiu somente
111 pacientes, chamado CELIM, avaliou a associao de cetuximabe com
FOLFOX ou FOLFIRI em indivduos com metstases hepticas irressecveis.
A taxa de resposta confirmada em casos de tumor KRAS selvagem foi de
70%, com uma taxa de ressecabilidade de 38 e 30% para os braos de
FOLFOX e FOLFIRI, respectivamente [Lancet Oncol 11:38, 2010]. No estudo
observacional BEAT, o bevacizumabe combinado com FOLFOX/XELOX ou
FOLFIRI tambm conferiu aumento da taxa de ressecabilidade heptica
[Ann Oncol 20:1842, 2009]. Ademais, um estudo retrospectivo do MD
Anderson Cancer Center (MDACC) que avaliou 219 pacientes com resseco
de metstases hepticas aps tratamento neoadjuvante com FOLFOX
com ou sem bevacizumabe mostrou que a adio de bevacizumabe
aumentou a taxa de resposta patolgica. Entretanto, o aumento no
nmero de ciclos de QT neoadjuvante (< 8 versus > 9 ciclos) no impactou
favoravelmente na resposta patolgica [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. A
recomendao para o uso do esquema FOLFOXIRI em indivduos que
precisam de resposta se baseia em um estudo conduzido pelo grupo
italiano GONO, com 244 pacientes, que comparou FOLFOXIRI com FOLFIRI
e demonstrou aumento significativo da taxa de resposta (66 versus 41%,
p=0,0002) e da SG (22,6 versus 16,7 meses, p=0,032). O FOLFOXIRI tambm

resultou em aumento do nmero de pacientes com metstases hepticas
irressecveis que foram eventualmente operados (36 versus 12%, p=0,017)
[J Clin Oncol 25:1670, 2007]. A resseco de metstases pulmonares e
hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela selecionada
de indivduos com doena relativamente limitada e com bom ndice de
desempenho [Ann Surg Oncol 13:1538, 2006; J Am Coll Surg 203:408, 2006].
Dica. A QT est associada ao desenvolvimento de toxicidade heptica,

geralmente reversvel aps a suspenso do tratamento. A oxaliplatina
est associada a uma sndrome similar veno-oclusiva e esplenomegalia,
e o irinotecano esteato-hepatite especialmente em pacientes com
IMC > 27 ou que desenvolvem hiperglicemia [J Clin Oncol 24:2065, 2006;
Surgery 145:362, 2009]. A sndrome de obstruo sinusoidal relacionada
oxaliplatina parece estar associada a maior recorrncia e menor
sobrevida, em relao aos pacientes que no a desenvolveram [Ann
Surg Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Alguns estudos demonstraram
reduo significativa da incidncia e severidade da sndrome de obstruo
sinusoidal induzida por oxaliplatina, nos casos tratados com esquema
associado a bevacizumabe, sugerindo efeito protetor desse anticorpo
[Cancer 110:2761, 2007; Eur J Surg Oncol 35:515, 2009]. Um estudo
retrospectivo do MDACC sugere que indivduos tratados com mais de
9 ciclos de FOLFOX com ou sem bevacizumabe tm maior risco de
insuficincia heptica aps a cirurgia [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. At
agora, no existem dados concretos do ndice de toxicidade heptica
do FOLFOXIRI [J Clin Oncol 24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006].
O uso de oxaliplatina est comumente associado trombocitopenia
transitria por supresso de medula. No entanto, uma parcela substancial
de pacientes apresenta esplenomegalia, com 24% apresentando aumento
de mais de 50% no volume do bao, com trombocitopenia persistente. A
esplenomegalia nesses casos foi correlacionada a um maior grau de dano
sinusoidal heptico por oxaliplatina. A identificao desses pacientes
importante, pois, ocasionalmente, a esplenectomia ou embolizao
esplnica necessria para que o tratamento continue naqueles que ainda
apresentam benefcio com o uso da medicao [J Clin Oncol 28:2549, 2010].
Regimes quimioterpicos de resgate
Recomendao. Como regra geral, pacientes com progresso

aps tratamento de primeira linha devem receber um regime
quimioterpico ainda no utilizado (baseado em oxaliplatina
ou irinotecano). Para aqueles com tumores com KRAS
selvagem, recomendamos a introduo de cetuximabe (caso
no tenha sido usado na primeira linha), 400 mg/m EV, durante
120 min (dose de ataque na primeira semana), seguido por
Clon 161
250 mg/m EV, durante 60 min, semanalmente, ou, como

alternativa, 500 mg/m EV a cada 2 semanas, associado QT
usada no resgate. O bevacizumabe tambm pode ser usado na
segunda linha, caso no tenha sido utilizado anteriormente. A
manuteno dos mesmos anticorpos monoclonais empregados
em primeira linha aps progresso no deve ser indicada de
rotina na segunda linha. Oxaliplatina e bevacizumabe no
devem ser usados como agentes nicos em segunda linha. Nos
indivduos resistentes ao tratamento sistmico e com metstases
predominante ou exclusivamente hepticas, pode-se considerar
QT intra-arterial ou, se disponvel, radioembolizao com
trio-90, como tratamento de resgate (ver esquema a seguir).
Nota. Pacientes que recebem oxaliplatina, irinotecano e 5-FU em

algum momento de sua evoluo apresentam aumento significativo de
SG (p=0,0008) [J Clin Oncol 22:1209, 2004], o que enfatiza a necessidade
de exposio ao maior nmero possvel de terapias ativas como forma de
maximizar o tempo de sobrevida. O uso de bevacizumabe na segunda
linha baseia-se em um estudo randomizado de fase III (E3200 com
829 pacientes anteriormente tratados com QT baseada em irinotecano
e 5-FU, mas que no haviam recebido bevacizumabe na primeira linha)
que comparou o esquema FOLFOX + bevacizumabe, 10 mg/kg, versus
FOLFOX isolado versus bevacizumabe isolado como tratamentos de
segunda linha. Esse estudo mostrou um aumento significativo em favor
da combinao na resposta objetiva (22,7 versus 8,6%, p<0,0001), no
tempo livre de progresso (7,3 versus 4,7 meses, HR=0,61, p<0,0001) e
na SG (12,9 versus 10,8 meses, HR=0,75, p=0,0011) [J Clin Oncol 25:1539,
2007]. Pacientes tratados com bevacizumabe como agente nico tiveram
uma taxa de resposta de apenas 3,3% e no apresentaram benefcio no
tempo livre de progresso. Embora dois estudos observacionais (ARIES e
BRiTE) apontem para benefcio da manuteno do bevacizumabe aps
progresso com regime contendo bevacizumabe na primeira linha,
essa prtica no considerada padro [J Clin Oncol 26:5326, 2008; J Clin
Oncol 28:abstr 3595, 2010]. O estudo SWOG S0600/iBET, que randomiza
entre FOLFIRI ou irinotecano mais cetuximabe ou bevacizumabe
pacientes com cncer metasttico de clon com KRAS selvagem que
progrediram aps primeira linha com FOLFOX e bevacizumabe, ir
avaliar prospectivamente o benefcio da manuteno do bevacizumabe
aps a progresso de doena. O estudo de fase III EPIC (a anlise de
KRAS no foi realizada para selecionar os pacientes) demonstrou que a
adio de cetuximabe ao irinotecano em segunda linha, aps regime
com oxaliplatina, resulta em aumento significativo na resposta objetiva
(16,4 versus 4,2%, p<0,0001), na sobrevida livre de progresso (4 versus
2,6 meses, p<0,0001) e melhora na qualidade de vida, mas sem vantagem
na SG [J Clin Oncol 26:2311, 2008]. O crossover foi permitido e metade dos
pacientes no inicialmente tratados com cetuximabe receberam esse

tratamento de terceira linha. Os mesmos resultados foram obtidos com
panitumumabe combinado ao esquema FOLFIRI em estudo de fase III
[J Clin Oncol 28:abstr 3565, 2010; Ann Oncol 21(suppl 6):abstr O-0015, 2010].
O estudo BOND (a anlise de KRAS no foi realizada para selecionar
os pacientes), que avaliou o uso de cetuximabe como agente nico
ou em combinao com irinotecano em pacientes refratrios a este
medicamento, reportou taxa de resposta de 10,8 e 23%, respectivamente,
com aumento significativo do tempo livre de progresso (HR=0,54,
p<0,001), mas sem impacto na SG [N Engl J Med 351:337, 2004]. Esses
dados sugerem que o cetuximabe tem capacidade de reverter a
resistncia ao irinotecano em um grupo pequeno de indivduos tratados,
independentemente da linha em que utilizado. O cetuximabe possui
atividade prpria em cerca de 10% dos casos, podendo ser usado
em pacientes que no toleram QT. O estudo NCI-C/AGITG de fase III
demonstrou que o cetuximabe aumenta a sobrevida livre de progresso
e a SG quando comparado ao suporte clnico [N Engl J Med 357:2040, 2007].
Nos casos com KRAS selvagem, o cetuximabe resultou em 9,5 meses
de SG versus 4,8 meses no brao de suporte clnico (HR=0,55, IC de 95%:
0,41-0,74; p<0,0001) [N Engl J Med 359:1757, 2008]. interessante notar
que, ao contrrio da QT convencional, o benefcio no uso do cetuximabe
parece manter-se idntico, independente da linha de tratamento
utilizada. O panitumumabe, anticorpo monoclonal totalmente
humano contra EGFR, tem atividade semelhante ao cetuximabe, mas
com menor incidncia de reao alrgica grave, podendo ser utilizado
em indivduos que tiveram reao ao cetuximabe [Cancer Chemother
Pharmacol 63:1017, 2009]. O panitumumabe tambm funciona apenas
em pacientes com KRAS selvagem [Clin Colorectal Cancer 7:162, 2008;
Clin Colorectal Cancer 7:184, 2008] e no h evidncia de que sirva para
resgatar aqueles cujos tumores tenham progredido com cetuximabe.
No existem regimes claramente ativos aps o uso das terapias descritas
acima, mas o grupo ingls reportou resposta objetiva de 15% e sobrevida
mediana de 9 meses com o uso de mitomicina C, 7 mg/m, a cada
42 dias, com capecitabina, 1.250 mg/m, em duas tomadas, em ciclos de
14 dias, seguidos por 7 dias de descanso [Br J Cancer 93:510, 2005]. Estudo
italiano de fase II em 50 pacientes com metstases hepticas irressecveis,
politratados com pelo menos trs linhas de terapia sistmica, avaliou
eficcia da radioembolizao heptica com microesferas de trio-90.
A taxa de resposta foi de 24% com uma sobrevida livre de progresso
de 3,7 meses e uma SG de 12,6 meses [Br J Cancer 103:324, 2010]. Outro
estudo de fase III, que comparou 5-FU infusional isolado versus 5-FU
combinado radioembolizao com microesferas de trio-90 em
46 pacientes extensamente pr-tratados com doena metasttica
heptica, demonstrou um aumento no tempo para progresso heptica
em favor da terapia combinada (5,5 versus 2,1 meses, HR=0,38, p=0,003)
[J Clin Oncol 28:3687, 2010]. Apesar de o trio-90 ainda no estar disponvel
Clon 163
no Brasil, esta pode ser uma modalidade teraputica interessante para

um subgrupo restrito de pacientes politratados.
Dica. A toxicidade dermatolgica ocorre em cerca de 80% dos

pacientes tratados com cetuximabe, e seu aparecimento se d entre
as semanas 1 e 3 de tratamento. A presena de reao intensa na pele
eleva significativamente os ndices de resposta objetiva do cetuximabe
como agente nico, assim como a SG na ordem de 1,9 para 9,5 meses,
quando comparada ausncia de reao [J Clin Oncol 22:1201, 2004;
J Clin Oncol 24:4914, 2006]. Com base nessa observao, um estudo
sugere que, nos pacientes com ausncia de reao cutnea ou naqueles
que a desenvolveram em grau leve, o escalonamento das doses do
cetuximabe at 500 mg/m semanalmente possa aumentar as taxas
de resposta [J Clin Oncol 25:abstr 4037, 2007]. Pacientes que apresentam
reao acneiforme severa ao cetuximabe devem interromper seu uso
por 1 a 2 semanas, at a melhora do quadro. Caso o quadro se repita
com a reintroduo da droga, considere a reduo de dose em 20% aps
nova suspenso do tratamento. O uso tpico de gel de clindamicina
1%, 2x/dia, e vibramicina, 100 mg VO 2x/dia (ou minociclina), em uso
contnuo, parece ter benefcio no controle dos sintomas [J Clin Oncol
25:5390, 2007]. O uso do creme de vitamina K1, tpico, profiltico,
reduziu a frequncia e a incidncia de toxicidade cutnea em indivduos
tratados com cetuximabe [Ann Oncol 21:abstr PD-0016, 2010]. Naqueles
recebendo cetuximabe, recomendamos monitorar o nvel srico
de magnsio, pois, em aproximadamente 17% deles, pode haver
hipomagnesemia severa [J Natl Cancer Inst 97:1221, 2005].
SITUAES ESPECIAIS
Deficincia de DPD
Pacientes que apresentam toxicidade inusitada com uso de 5-FU

ou outras fluoropirimidinas podem ter deficincia de DPD, uma enzima
essencial para a metabolizao do 5-FU. Em geral, a toxicidade observada
inclui alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarreia. Esses
pacientes NO podero ser retratados com 5-FU, UFT ou capecitabina,
devido ao risco de letalidade. A incidncia global na populao
caucasiana de aproximadamente 1 a 2% [Clin Cancer Res 7:1149, 2001;
Clin Cancer Res 9:4363, 2003]. Para esses indivduos, a melhor opo
o uso de raltitrexede, um inibidor direto da timidilato sintetase, no
metabolizado pela DPD. Sua toxicidade semelhante do 5-FU, porm
menos frequente [J Clin Oncol 16:2943, 1998]. No deve ser utilizado em
pacientes com depurao de creatinina inferior a 60 mL/min, devido
aos riscos de toxicidade (at letalidade) [Eur J Cancer 38:1204, 2002]. O
raltitrexede pode ser combinado com a oxaliplatina e o irinotecano.
Metstases hepticas e pulmonares
Recomendao. Tratamento quimioterpico sistmico

neoadjuvante, com resseco das metstases pulmonares
e hepticas, em caso de doena relativamente localizada e
boa resposta QT inicial. Considerar tratamento adjuvante
aps resseco, completando 6 meses de QT (ver Regimes
quimioterpicos de resgate).
Nota. A resseco de metstases pulmonares e hepticas pode

conferir sobrevida longa em uma parcela pequena e altamente
selecionada de pacientes. Podem beneficiar-se de resseco agressiva
indivduos com nveis normais de CEA pr-toracotomia, leses
pulmonares metacrnicas e metstase pulmonar solitria combinada
a pequena quantidade de leses hepticas [J Thorac Cardiovasc Surg
118:1090, 1999; Ann Thorac Surg 66:214, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998].
Recidiva locorregional
Recomendao. Resseco cirrgica do local de recorrncia,

seguida de radioterapia (RT) (em casos selecionados). Considerar
tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou
adjuvante, em analogia aos pacientes com metstases hepticas
(ver Regimes quimioterpicos de resgate).
Nota. A resseco de recidiva intra-abdominal, quando esse o nico

local de doena, est associada a ndices de cura da ordem de 10 a 20%.
Devido ao elevado risco de recorrncia sistmica, deve-se considerar
tratamento quimioterpico sistmico neoadjuvante ou adjuvante,
em analogia aos pacientes com metstases hepticas (ver Regimes
quimioterpicos de resgate). O uso de RT aps a resseco recomendvel,
especialmente em leses restritas pelve ou, em casos selecionados,
onde esse tratamento possa ser aplicvel. Dados retrospectivos sugerem
um aumento no controle regional e no tempo livre de progresso [Ann
Intern Med 129:27, 1998; J Clin Oncol 11:1112, 1993; Int J Radiat Oncol Biol
Phys 38:1019, 1997]. Considerar RT intraoperatria, quando disponvel.
CEA em elevao, sem doena detectvel

por mtodos convencionais
Recomendao. Tentar identificar o local de metstase com TC

de trax, abdome e pelve. O exame por PET-TC est indicado, se
Clon 165
disponvel. Caso contrrio, repetir exames de imagem

regularmente. No considerar incio de QT sistmica at que
haja prova de recorrncia por confirmao patolgica ou
exame de imagem.
Nota. Estudos retrospectivos sugerem que o CEA seja o exame

mais eficaz na deteco precoce de metstases [Ann Surg 228:59, 1998].
Nos pacientes com elevao consecutiva do CEA e sem evidncia de
leso metasttica no exame fsico, na TC de trax, abdome e pelve e na
colonoscopia, o uso do exame por PET-TC mostrou-se til na deteco de
leses metastticas [Ann Surg Oncol 4:610, 1997; Arch Surg 134:503, 1999;
Hepatogastroenterology 53:348, 2006]. Em indivduos com elevao de
CEA e sem evidncia de metstase por imagem, recomenda-se que se
avalie a presena de disfuno renal ou heptica, bem como a presena
de outros tumores que possam ser a fonte do CEA, por exemplo, a
presena de um carcinoma medular de tireoide. No h indicao
para o incio de QT em pacientes com CEA elevado, mas sem prova de
recorrncia do tumor.
Carcinomatose peritoneal exclusiva
Recomendao. Considerar tratamento sistmico (ver Estdio IV).

Nos pacientes com bom ndice de desempenho, pequeno
volume tumoral e que podem ser submetidos resseco
completa dos implantes, considerar tratamento quimioterpico
intraperitoneal com mitomicina C, 17,5 mg/m, seguida de
8,8 mg/m, a cada 30 min, em 2 doses (no ultrapassar dose
total de mitomicina C de 70 mg), associada hipertermia, aps
a resseco completa. A peritonectomia um procedimento
com alta morbidade e significativa mortalidade, devendo ser
feita apenas por cirurgies com grande experincia.
Nota. O tratamento combinado para carcinomatose peritoneal est

relativamente bem definido na literatura [Semin Oncol 35:183, 2008].
Um estudo de fase III holands, com 105 pacientes apresentando
envolvimento peritoneal, comparou QT sistmica versus QT sistmica
em combinao com cirurgia de citorreduo e QT hipertrmica
intraperitoneal com mitomicina C. Com um acompanhamento
mediano de 21,6 meses, o estudo demonstrou um aumento de SG
de 22,3 versus 12,6 meses (p=0,032), sendo o ganho mais expressivo
em indivduos com citorreduo completa [J Clin Oncol 21:3737, 2003].
Neutropenia a toxicidade mais frequente nesse regime, ocorrendo
em aproximadamente 39% dos casos [Ann Surg Oncol 16:2181, 2009].
Dois grandes estudos retrospectivos com cirurgia citorredutora e QT

hipertrmica corroboram o potencial curativo dessa estratgia, que
da ordem de 10 a 20%, primariamente em pacientes que conseguem
cirurgia R0 [J Clin Oncol 22:3284, 2004; Ann Surg 251:896, 2010].
importante ressaltar que esse tipo de cirurgia realizada em poucos
centros e tem uma alta morbidade e uma mortalidade da ordem de 4%.
ACOMPANHAMENTO SUGERIDO*
1 ao 2 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA

de 3 em 3 meses*, radiografia ou TC de trax de 6 em 6 meses e TC de
abdome e pelve de 6 em 6 meses. Colonoscopia entre 1 e 2 anos.
3 ao 5 ano exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA

de 6 em 6 meses*, radiografia ou TC de trax e TC abdome e pelve
anual. Colonoscopia de 3 em 3 anos. O seguimento mais intensivo est
associado ao melhor prognstico, principalmente nos pacientes em
estdio II e com tumor retal [J Clin Oncol 24:386, 2006].
*A ASCO publicou diretrizes de seguimento [J Clin Oncol 23:8512, 2005]

e recomenda avaliao clnica a cada 3 a 6 meses nos primeiros 3 anos
e a cada 6 meses no 4 e 5 anos, CEA a cada 3 meses nos primeiros
3 anos, TC de trax, abdome e pelve anualmente nos primeiros 3 anos,
colonoscopia 3 anos aps a cirurgia inicial e a cada 5 anos se normal, e
retossigmoidoscopia flexvel a cada 6 meses para pacientes com cncer
de reto no irradiados.
Nota. Aproximadamente 85% das recorrncias acontecem nos

primeiros 3 anos aps o diagnstico [J Clin Oncol 26:2336, 2008]. O
papel de um seguimento intenso em pacientes com cncer colorretal
permanece controverso [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Metanlise com
1.342 pacientes, que avaliou o valor de um seguimento intenso com
exames de imagem e CEA em comparao com grupo controle, mostrou
uma reduo da mortalidade de 19% (p=0,007). Essa reduo foi ainda
maior (27%) em indivduos que foram seguidos com TC e frequente
checagem do CEA [BMJ 324:813, 2002]. Um segundo estudo prospectivo
confirma a deteco de metstases assintomticas naqueles seguidos
com TC e CEA, principalmente nos 2 primeiros anos, proporcionando
ndices de at 23% de resseco curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004].
O benefcio de seguimento igual em pacientes em estdio precoce
(I e IIA) ou avanado (IIB e III) [J Clin Oncol 27:3671, 2009]. luz desses
dados, favorecemos um seguimento intenso em nossos pacientes. O
exame por PET-TC no est estabelecido para o seguimento de rotina.
11.
Pncreas Excrino
Anelisa K. Coutinho, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C25
TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncia de leso

primria; Tis: carcinoma in situ, inclusive PanIn III (pancreatic intraepitelial
neoplasia); T1: tumor limitado ao pncreas e 2 cm; T2: tumor limitado
ao pncreas e > 2 cm; T3: tumor estende-se alm do pncreas, mas
no invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior;
T4: tumor invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica
superior (tumor primrio irressecvel). NX: linfonodos regionais no
avaliveis; N0: sem metstases em linfonodos regionais; N1: metstases
em linfonodo(s) regional(is). MX: metstase distncia no avalivel;
M0: sem metstase distncia; M1: com metstase distncia.
Agrupamento por estdios, simplificado
0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0;

III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1.
Nota. Clinicamente o tumor de pncreas classificado em leso

ressecvel e irressecvel, j que a ressecabilidade a condio de
maior relevncia prognstica quanto sobrevida global (SG) at
20% em 5 anos versus < 1% em 5 anos, respectivamente. Nomograma
desenvolvido pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
prediz a sobrevida de pacientes com cncer de pncreas em 1, 2 e
3 anos (www.mskcc.org) [Ann Surg 240:293, 2004]. As leses encontram-se,
na maioria dos casos, na cabea do pncreas. Leses no corpo ou na
cauda apresentam-se, majoritariamente, em fases mais avanadas e so
comumente irressecveis.
COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao mnima consiste em exame fsico

completo, radiografia de trax e tomografias computadorizadas
(TCs) helicoidais, ou preferencialmente com mltiplos
detectores, de abdome e de pelve. Alm disso, a avaliao
laboratorial (incluindo CA 19-9 e CEA) complementa a
investigao. Nos pacientes com leso localizada, exames

como ultrassonografia (US) endoscpica, ressonncia nuclear
magntica (RNM) e tomografia computadorizada por emisso
de psitrons (PET-TC) visam identificar pacientes no passveis
de resseco potencialmente curativa. No pr-operatrio de
pacientes com doena ressecvel por estudos radiolgicos,
a laparoscopia convencional, ou com US intraoperatria,
recomendada particularmente em pacientes com tumores do
corpo ou cauda de pncreas. A citologia onctica do lavado
peritoneal vem sendo realizada com menor frequncia como
parte do estdio pr-operatrio.
Nota. A TC de abdome com protocolo para pncreas (trifsica e

com cortes finos) tem eficcia superior a 80% na demonstrao de
ressecabilidade, definida como ausncia de leses extrapancreticas,
patncia da confluncia entre a veia mesentrica superior e a veia porta e
ausncia de extenso do tumor ao tronco celaco ou artria mesentrica
superior [Am J Surg 167:104, 1994]. Uma srie sugere que o uso da TC
helicoidal associado US endoscpica tem acurcia de 83% na previso
de ressecabilidade e de 65% na previso de envolvimento linfonodal
[Am J Gastroenterol 99:492, 2004] e que seria suficiente para o estadiamento
da maioria dos pacientes [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006].
Tambm a associao da TC helicoidal TC angiografia pode ser til,
aumentando o valor preditivo negativo para ressecabilidade de 70%
para 96% [Am J Roentgenol 168:971, 1997]. Um esquema de graduao
escalonada correlaciona os achados na TC angiografia com probabilidade
de irressecabilidade [HPB (Oxford) 12:115, 2010]. O papel do exame por
PET-TC no algoritmo diagnstico do cncer de pncreas ainda no est
definido. Um potencial benefcio do exame seria proporcionar identificao
de leses metastticas de pequeno volume no visualizadas por TC, mas
at hoje os diversos estudos so conflitantes nesse aspecto. Portanto,
ainda consideramos PET-TC um exame complementar de estadiamento,
sendo til quando h dvidas em relao a achados nos outros exames
de imagem utilizados [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006; Semin
Nucl Med 36:248, 2006; World J Gastroenterol 14:64, 2008; HPB (Oxford)
11:4, 2009]. A confirmao histopatolgica de neoplasia fundamental
no s para guiar o tratamento como para prever o prognstico,
principalmente nos pacientes clinicamente irressecveis [Best Pract Res
Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Embora cerca de 90% dos tumores de
pncreas sejam adenocarcinomas (ductal ou variantes), existem pacientes
com outros tipos histolgicos, como tumor de ilhota pancretica, tumores
carcinoides (< 10% dos casos) [ver captulo 49, Tumores Neuroendcrinos]
ou, mais raramente, neoplasias papilferas mucinosas do pncreas,
cujo prognstico significativamente melhor, com sobrevida, em
Pncreas Excrino 169
5 anos, de 43 a 77% [Ann Surg 239:788, 2004; Arch Surg 125:1502, 1990;
Ann Surg 212:432, 1990]. Outras entidades incluem: pancreatite crnica,
pseudotumor pancretico, pancreatite autoimune e linfoma. Sugerimos
bipsia tipo core guiada por TC ou US (percutnea ou endoscpica). Nos
pacientes com doena clinicamente ressecvel e que no sero submetidos
a tratamento neoadjuvante, pode-se proceder diretamente cirurgia, sem
confirmao patolgica pr-operatria. Nos pacientes que so potenciais
candidatos a interveno cirrgica aps tratamento neoadjuvante,
deve-se dar preferncia ao diagnstico histolgico pr-tratamento por
bipsia realizada por US endoscpica [Am J Gastroenterol 95:2248, 2000].
A US com bipsia tem menor risco terico de contaminao peritoneal
por clulas cancerosas [J Clin Oncol 15:1439, 1997] do que a biopsia por
via percutnea [Am J Surg 161:26, 1991]. A laparoscopia convencional
ou associada US intraoperatria permite a identificao de pacientes
com doena irressecvel em aproximadamente 30% dos pacientes [J Am
Coll Surg 208:87, 2009], particularmente os tumores de corpo e cauda
de pncreas, e pode ser usada seletivamente quando h essa suspeita
[J Gastrointest Surg 1:245, 1997; Hepatogastroenterology 40:430, 1993].
Nveis elevados de CA 19-9 (>100 U/mL) e tumor de cabea do pncreas
> 3 cm tambm podem ser considerados parmetros para indicao de
laparoscopia em pacientes com doena radiologicamente ressecvel
[Ann Surg Oncol 16:1727, 2009]. Os nveis de CA 19-9 encontram-se
elevados em cerca de 90% dos pacientes com cncer de pncreas, mas
no tm valor diagnstico [Cancer 57:779, 1986]. Uma potencial funo
do CA 19-9 a de biomarcador preditivo de resposta e de sobrevida
nos pacientes com doena irressecvel em tratamento quimioterpico
[Clin Cancer Res 16:986, 2010].
TRATAMENTO
Doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0)
Recomendao. Para tumores da cabea do pncreas, o

procedimento cirrgico de escolha a duodenopancreatectomia
(Whipple) e, a pancreatectomia distal (na leso corpo-caudal).
Manobras cirrgicas que garantam melhor drenagem das vias
biliares e esvaziamento gstrico devem ser consideradas em
casos selecionados. Nos pacientes submetidos resseco
completa, recomendamos quimioterapia (QT) sistmica
adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 min,
nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 6 meses. Discutir, em
casos selecionados de risco alto, adjuvncia com radioterapia
(RT) ao trmino da QT adjuvante, 4.500 cGy + 540 cGy em
boost, associada a 5-FU, 500 mg/m/dia EV, em bolus, por 3 dias
consecutivos, no incio e no final da RT; ou RT, 4.500 cGy + 540 cGy

em boost, com 5-FU, 375 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos, nas
semanas 1 e 5 de RT. Uma alternativa consiste em administrar
QT adjuvante com gencitabina, 1.000 mg/m, durante 30 min,
nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, por 1 ciclo, seguido de
radioquimioterapia com 5-FU, 250 mg/m/dia EV IC, durante
toda a RT (50,4 Gy) adjuvante, seguido de 3 ciclos adicionais
de gencitabina. No nosso servio, favorecemos o uso da
capecitabina, 1.600 mg/m/dia, em duas tomadas, de segunda
a sexta-feira, durante a RT, em lugar do 5-FU.
Nota. A resseco cirrgica ainda o nico tratamento curativo, mas

com sobrevida em 3 e 5 anos de apenas 15 e 8%, respectivamente [Arch
Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549, 2004; Semin Oncol 34:311, 2007].
Em centros de referncia, a duodenopancreatectomia est associada a
4% de mortalidade e cerca de 45% de taxa de complicaes [Arch Surg
139:718, 2004]. Em anlise retrospectiva do Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER) com 1.915 pacientes, demonstrou-se que a realizao
de uma linfadenectomia com mais de 10 linfonodos examinados est
associada a maior sobrevida em pacientes com doena N0 [Pancreas
37:19, 2008]. O uso de RT adjuvante, combinada QT, baseia-se num
antigo e pequeno estudo randomizado do Gastrointestinal Tumor
Study Group (GITSG), com apenas 43 pacientes, que sugeriu que a RT
combinada ao 5-FU leva a um aumento do controle local e da SG
dos pacientes submetidos resseco completa, principalmente nos
tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985; Cancer 59:2006, 1987]. Entretanto,
um estudo randomizado do European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), com 114 pacientes, mostrou um aumento
no significativo de sobrevida (p=0,099) [Ann Surg 230:776, 1999], e
a anlise do estudo ESPAC-1, do European Study Group for Pancreatic
Cancer, com 289 pacientes, sugeriu uma reduo da sobrevida dos
pacientes que receberam RT [N Engl J Med 350:1200, 2004]. Atualmente,
muitos servios no aplicam RT de rotina, reservando-a para situaes
de risco alto de recorrncia local, como comprometimento de linfonodos
e margens comprometidas. Os regimes com gencitabina combinada
RT so muito txicos e caram em desuso. O uso de RT com intensidade
modulada de feixe (IMRT) combinada capecitabina, 1.600 mg/m/dia,
de segunda a sexta-feira, durante a RT, parece ser efetivo e menos txico
(7% de toxicidade G3/4) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:454, 2004]. O papel
da RT intraoperatria incerto. Uma anlise retrospectiva de 99 pacientes
com cncer de pncreas no demonstrou benefcio em controle local
nem sobrevida com essa modalidade [Ann Surg Oncol 16:2116, 2009].
Quanto ao papel da QT adjuvante, tanto o ESPAC-1 [N Engl J Med 350:1200,
2004] quanto o estudo alemo CONKO 001 demonstraram aumento de
sobrevida para os pacientes com tumores de pncreas ressecados que
Pncreas Excrino 171
se submeteram QT adjuvante com 5-FU/leucovorin ou gencitabina,

respectivamente, em comparao observao. O mais recente deles,
o estudo alemo, evidenciou aumento da SG em favor do brao com
gencitabina (22,8 versus 20,2 meses; p=0,005). A sobrevida em 3 e 5 anos
foi de 36,5 e 21% com gencitabina versus 19,5 e 9% no brao controle
[J Clin Oncol 26:abstr LBA4504, 2008]. Na ASCO 2009, foram apresentados
os dados do ESPAC-3 [JAMA 304:1073, 2010], estudo que randomizou
1.088 pacientes para 6 meses de gencitabina ou 5-FU/leucovorin (5-FU,
425 mg/m, e leucovorin, 20 mg/m EV, do D1 ao D5) adjuvante. A anlise
dos resultados no demonstrou diferena estatisticamente significativa
quanto SG (23 versus 23,6 meses para 5-FU/leucovorin e gencitabina,
respectivamente, p=0,56). Embora ambos os regimes demonstrem
mesma eficcia na adjuvncia, favorecemos o uso de gencitabina
devido ao perfil de toxicidade mais favorvel, em comparao ao 5-FU.
Quanto combinao de QT e QT + RT adjuvante, o Radiation Therapy
Oncology Group conduziu o estudo RTOG-9704, randomizado de fase III,
no qual 451 pacientes receberam tratamento com 5-FU infuso contnua
ou gencitabina, ambos por um perodo de 3 semanas (1 ciclo) pr e por
12 semanas (3 ciclos) ps-RT combinada a 5-FU administrado por infuso
contnua. Nos pacientes com tumores de cabea, observou-se uma
diferena na SG (20,5 versus 16,9 meses) e sobrevida em 3 anos (31 versus
22%) a favor da gencitabina, porm estatisticamente no significativa
(p=0,09) [JAMA 299:1019, 2008]. Dados coletados de 1.092 pacientes
submetidos resseco cirrgica na Mayo Clinic e no Johns Hopkins
Hospital e de 2.877 pacientes do Florida Cancer Registry apontam para
benefcio significativo da QT + RT adjuvante quando comparadas com
cirurgia isolada [Ann Surg Oncol 17:981, 2010; Arch Surg 145:49, 2010].
Outra opo adotada por alguns grupos o tratamento neoadjuvante
(pr-operatrio) dos pacientes com doena clinicamente ressecvel,
desde que haja confirmao anatomopatolgica e visualizao do tumor
por TC [J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Nesses casos, o esquema utilizado
varivel, mas centrado no uso da gencitabina como agente nico
ou combinada com outras drogas citotxicas. O uso de FOLFIRINOX
(ver tratamento de pacientes em Estdio IV) na neoadjuvncia ainda
no foi estudado. Os dados superiores de eficcia do FOLFIRINOX
em comparao gencitabina incluindo a taxa superior de resposta
(31 versus 9,4%) sugerem que esse regime possa ser benfico em
pacientes selecionados. Ainda no recomendamos esse esquema na
neoadjuvncia em pacientes ressecveis devido ausncia de estudos.
Em estudos prospectivos e retrospectivos, o tratamento neoadjuvante
parece estar associado a pequeno ganho na ressecabilidade [Am Surg
64:686, 1998; Cancer 89:314, 2000; Int J Gastrointest Cancer 34:121, 2003]. O
grupo do MD Anderson Cancer Center (MDACC) prope o uso de esquemas
mais curtos de RT (3.000 cGy durante 2 semanas) na neoadjuvncia, que
parece ter menor toxicidade e igual eficcia [J Clin Oncol 15:928, 1997;
Ann Surg Oncol 8:123, 2001; J Clin Oncol 26:3487, 2008; J Clin Oncol 26:3496,
2008]. Estudos randomizados comparando os tratamentos neoadjuvante

e adjuvante esto em andamento. Nos pacientes tratados de forma
neoadjuvante, a colocao de stents biliares por via endoscpica segura
[J Clin Oncol 18:860, 2000].
Dica. Aps a cirurgia, a suplementao com enzimas pancreticas

pode auxiliar na reduo de sintomas gastrintestinais e na manuteno
do estado nutricional do paciente. Deve-se iniciar creon na dose de
1 comprimido VO no caf, 2 no almoo e 2 no jantar, e aumentar a
dose conforme a necessidade. A obstruo biliar pode aumentar o
CA 19-9, cuja medida fidedigna deve ser feita aps a descompresso
[Gut 35:707, 1994]. Nos centros onde o servio de RT no tenha experincia
no tratamento de neoplasia de pncreas, o tratamento combinado no
deve ser indicado em virtude de seu potencial efeito deletrio.
Doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0)
Recomendao. Considerar tratamento sistmico exclusivo

com gencitabina ou suas combinaes, ou, em pacientes
relativamente jovens e sem comorbidades, o esquema
FOLFIRINOX (ver Estdio IV). A RT combinada QT deve ser
considerada como tratamento de consolidao aps QT sistmica
exclusiva apenas nos pacientes com doena restrita ao pncreas
e no candidatos a cirurgia (doena localmente irressecvel).
Nota. Um pequeno estudo randomizado conduzido pelo GITSG

sugere que a RT combinada QT confere um aumento de sobrevida
em pacientes com tumores irressecveis em comparao RT
exclusiva [Cancer 48:1705, 1981]. Um estudo francs randomizado
com 119 pacientes comparou gencitabina, como agente nico,
com a combinao de 5-FU, cisplatina e RT. O estudo foi suspenso
precocemente, pois se identificou uma diferena substancial na
sobrevida mediana a favor do grupo tratado apenas com gencitabina
(13 versus 8,6 meses, p=0,03) [Ann Oncol 19:1592, 2008]. O Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) apresentou na ASCO 2008 os
resultados do estudo E4201. Com 74 pacientes, esse estudo demonstrou
benefcio significativo de sobrevida mediana no grupo submetido
combinao de RT com gencitabina em relao gencitabina isolada
em tumores irressecveis, entretanto, com maior toxicidade [J Clin Oncol
26:abst 4506, 2008]. Em contrapartida, um estudo fase II randomizado
demonstrou maior toxicidade e ausncia de benefcio da associao
de gencitabina, cisplatina e RT comparado com 5-FU e RT [Br J Cancer
101:1853, 2009]. O grupo francs Groupe dEtude et de Recherche Clinique
en Oncologie et Radiothrapie (GERCOR) fez uma anlise retrospectiva
de 181 pacientes includos em estudos prospectivos de fases II e III
Pncreas Excrino 173
e concluiu que a estratgia de tratamento quimioterpico inicial,

seguido de RT combinada QT de consolidao, pode aumentar a
sobrevida de pacientes que no apresentaram progresso durante a
QT [J Clin Oncol 25:326, 2007]. Em concluso, os dados da literatura so
escassos e conflitantes, mas alguns estudos sugerem que, na doena
localmente avanada, pode ser benfica a combinao de QT + RT,
precedida ou no de gencitabina isolada [Br J Cancer 96:1183, 2007;
Cancer 110:47, 2007; J Clin Oncol 27:2269, 2009].
Estdio IV
Recomendao. O tratamento paliativo, sendo fundamental

o controle da dor e de outros sintomas. Como tratamento
de primeira linha, para pacientes relativamente jovens com
funes heptica (incluindo bilirrubina < 1,5 vezes o limite
superior da normalidade), renal e hematolgica preservadas e
excelente ndice de desempenho, recomendamos o esquema
FOLFIRINOX (oxaliplatina, 85 mg/m, em 2 h, DL-leucovorin,
400 mg/m (ou L-leucovorin, 200 mg/m)*, em 2 h, irinotecano,
180 mg/m, em 90 min, 5-FU, 400 mg/m bolus, seguido de
2.400 mg/m em 46 h). Para pacientes em boa condio
clnica e que no so candidatos ao regime FOLFIRINOX,
recomendamos gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 min, nos
D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, como agente nico ou em
combinao com erlotinibe, 100 mg VO/dia, continuamente,
ou em combinao com capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO,
em duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas (esquema
GemCap). Como tratamento de segunda linha, recomendamos
(para pacientes previamente tratamentos com gencitabina
com ou sem erlotinibe) o esquema mFOLFOX6 ou XELOX
(ver captulo 10, Clon, para doses). Procedimentos cirrgicos
e prteses endoscpicas podem paliar sintomas nos pacientes
com ictercia obstrutiva ou obstruo gstrica pelo tumor. A
resseco de metstases no confere benefcio ao paciente.
O uso da RT combinada QT deve ser reservado a casos
selecionados que necessitem de melhor controle local
[ver Doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0)].

Nota. O uso da gencitabina isolada est associado a uma resposta

objetiva de apenas 5 e 9% e a uma taxa de benefcio clnico de 24%.
Somente 18% dos pacientes esto vivos em 1 ano; esses resultados,
embora desanimadores, foram superiores em termos de SG quando

comparado aos obtidos com a utilizao de 5-FU em bolus em um estudo
de fase III [J Clin Oncol 15:2403, 1997]. O papel da adio da capecitabina
gencitabina foi avaliado em estudo randomizado de fase III com
533 pacientes com doena avanada que comparou gencitabina isolada,
1.000 mg/m/semana, por 7 semanas consecutivas, a cada 8 semanas, ou
combinada a capecitabina (GemCap, gencitabina, 1.000 mg/m, nos
D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e capecitabina, 1.660 mg/m/dia VO, em
duas tomadas, por 21 dias, a cada 4 semanas) [J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Os
pacientes no grupo combinado tiveram taxas significativamente maiores
de resposta objetiva (19,1 versus 12,4%) e sobrevida livre de progresso
(HR=0,78) com uma tendncia para aumento de SG (HR=0,86; p=0,08) e
mnimo aumento da toxicidade grau 3 ou 4. O benefcio foi observado em
todos os subgrupos analisados. Adicionalmente, em anlise de subgrupo
de pacientes com bom ndice de desempenho (KPS 90 ou 100%), um
estudo suo com 319 pacientes demonstrou ganho significativo em
sobrevida mediana para a combinao gencitabina, 1.000 mg/m,
nos D1 e D8, e capecitabina, 1.300 mg/m/dia VO, em duas tomadas,
por 14 dias a cada 3 semanas, comparada com gencitabina isolada
[J Clin Oncol 25:2212, 2007]. Metanlises que avaliaram a combinao
gencitabina e capecitabina versus gencitabina isolada tambm
favorecem a associao [J Clin Oncol 25:2607, 2007; J Clin Oncol 27:5513,
2009]. Embora a combinao de gencitabina com oxaliplatina tenha
apresentado bons resultados em estudos iniciais, esses resultados no se
confirmaram com o estudo E6201, do Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG), com 832 pacientes em trs braos [J Clin Oncol 27:3778, 2009].
O grupo controle recebeu gencitabina isolada (1.000 mg/m/semana,
durante 30 min), e os braos experimentais receberam GEMOX
(gencitabina, 1.000 mg/m, durante 100 min, no D1, e oxaliplatina,
100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas) ou um esquema de infuso lenta
de gencitabina (1.500 mg/m, durante 150 min, semanalmente), no
havendo diferena significativa nos resultados. Um estudo italiano
randomizou 400 pacientes com carcinoma de pncreas avanado ou
metasttico para receber gencitabina isolada ou combinao semanal
de gencitabina com cisplatina. E, da mesma forma, tambm no
demonstrou superioridade no grupo da associao (SG de 8,3 versus
7,2 meses a favor de gencitabina; HR=1,1, p=0,38) [J Clin Oncol 28:1645,
2010]. Recente metanlise avaliando o papel de esquemas combinando
gencitabina a outras drogas revelou benefcio em sobrevida livre de
progresso e resposta objetiva, porm com aumento da toxicidade
[Br J Cancer 99:6, 2008]. A adio de agentes biolgicos gencitabina
(bevacizumabe, cetuximabe, tipifarnibe, marimastate) no resultou
em benefcio em SG em comparao com gencitabina somente [J Clin
Oncol 28:3617, 2010; J Clin Oncol 28:3605, 2010; J Clin Oncol 22:1430, 2004;
Br J Cancer 87:161, 2002]. Exceo foi o estudo de fase III apresentado pelo
Pncreas Excrino 175
National Cancer Institute of Canada (NCIC), com 569 pacientes portadores

de adenocarcinoma avanado de pncreas, que comparou gencitabina,
1.000 mg/m EV, semanalmente por 3 semanas, a cada 4 semanas,
combinada com erlotinibe, 100 mg VO/dia, ou com placebo. O brao
de gencitabina e erlotinibe demonstrou superioridade em termos de
SG (mediana de 6,24 versus 5,91 meses; HR=0,82; p=0,038) e sobrevida
livre de progresso (mediana de 3,75 versus 3,55 meses; HR=0,77;
p=0,004) [J Clin Oncol 25:1960, 2007]. A taxa de resposta foi de 8,6% para
os pacientes tratados com gencitabina e erlotinibe versus 8% para os
tratados com gencitabina isolada. Com base nesses dados, o erlotinibe
foi aprovado no tratamento do cncer de pncreas metasttico. As
justificativas para o uso do esquema FOLFIRINOX no cncer de pncreas
metasttico incluem estudo promissor de fase II [J Clin Oncol 23:1228,
2005], levando a estudo randomizado de fase II com a gencitabina [J Clin
Oncol 25:abstr 4516, 2007], culminando eventualmente com o estudo de
fase III PRODIGE 4/ACCORD 11, apresentado na ASCO 2010 (este ltimo
incluiu os pacientes tratados no estudo randomizado de fase II). Nesse
estudo, 342 pacientes com doena metasttica foram randomizados
para receber FOLFIRINOX ou gencitabina. Os resultados favoreceram
significativamente o grupo FOLFIRINOX com resposta parcial de 31
versus 9,4% (p=0,0001), sobrevida global mediana de 11,1 versus 6,8
meses (p<0,0001) e sobrevida livre de progresso de 6,4 versus 3,3 meses
(p<0,0001). Apesar de maior toxicidade no grupo FOLFIRINOX, com
neutropenia graus 3 e 4 em mais de 45% e neutropenia febril em 5,4%,
a toxicidade foi manejvel, e o esquema resultou em maior durao na
manuteno da qualidade de vida quando comparado com a gencitabina
(p=0,001) [J Clin Oncol 28:abstr 4010, 2010]. Recomenda-se seleo de
pacientes com ndice de desempenho ECOG 0-1, bilirrubinas < 1,5 LSN e
incrementar a terapia de suporte incluindo uso de fatores estimuladores
de colnias de granulcitos. Em relao ao esquema de segunda linha,
o estudo CONKO-3 randomizou 168 pacientes refratrios a gencitabina
para tratamento com leucovorin e 5-FU (FF) ou oxaliplatina, leucovorin
e 5-FU (OFF). A sobrevida mediana foi superior para OFF em relao
a FF (4,8 e 2,3 meses, respectivamente; p=0,007) [J Clin Oncol 26:abstr
4508, 2008]. Com base nesse estudo e em vrios estudos de fase II,
consideramos razovel o tratamento de resgate baseado na combinao
de oxaliplatina com leucovorin e 5-FU ou capecitabina (FOLFOX ou
XELOX) [Ann Oncol 18:vi124, 2007; Br J Cancer 101:1658, 2009]. O grupo
alemo apresentou os resultados do estudo AIO-PK 0104, que avaliou o
tratamento sequencial de segunda linha. Os pacientes foram alocados
para iniciar com gencitabina e erlotinibe seguidos de capecitabina em
segunda linha, ou capecitabina e erlotinibe seguidos de gencitabina
em segunda linha. No houve diferena significativa no tempo para
recorrncia aps a segunda linha e , portanto, aceitvel o uso de
capecitabina nessa indicao [J Clin Oncol 28:LBA4011, 2010].
Dica. O tratamento de pacientes com doena em estdio IV

essencialmente paliativo. Deve-se atentar para o controle da dor com
o uso de opioides. A neurlise percutnea do plexo celaco tambm
pode promover controle da dor por alguns meses [Cancer 78:605, 1996]. A
ateno deve estar redobrada aos aspectos nutricionais e de sintomas que
apontem um esvaziamento gstrico deficiente, presena de esteatorreia
ou sangramento digestivo alto por infiltrao tumoral. O cncer de
pncreas est associado a alta incidncia de acidentes tromboemblicos,
que varia de 17 a 57% dos casos [Lancet Oncol 5:655, 2004]. O estudo
CONKO-004 (Charit Onkologie-004) randomizou 312 pacientes
com cncer avanado de pncreas para QT com ou sem a adio de
enoxaparina, 1 mg/kg SC/dia, nos primeiros 3 meses, seguida de
40 mg SC/dia [J Clin Oncol 28:abstr 4033, 2010]. A incidncia de evento
tromboemblico foi significativamente menor no brao da enoxaparina
com reduo de 9,87 para 1,25% em 3 meses e de 15,3 para 5% em
12 meses. Apesar de o estudo ter alcanado o seu objetivo principal, no
recomendamos o uso profiltico rotineiro de heparina de baixo peso
uma vez que no houve impacto no TLP e na SG, alm do elevado custo
e da inconvenincia ao paciente. Pacientes anteriormente tratados com
RT e que, subsequentemente, receberam QT com gencitabina podem
apresentar inflamao tecidual do tipo radiation-recall, principalmente
em rgos internos [Cancer 100:1793, 2004].
SEGUIMENTO
Recomendao. Exame fsico, exames laboratoriais (incluindo

CA 19-9 nos pacientes com elevao do marcador) e radiografia
de trax a cada 6 e 8 semanas.
Nota. A queda dos nveis de CA 19-9 (> 20 ou > 50%) aps QT

baseada em gencitabina se correlaciona ao aumento de sobrevida
[Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35, 2002;
J Clin Oncol 20:1182, 2002; Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol
27:abstr e15637, 2009]. Em anlise retrospectiva de 308 pacientes
submetidos a resseco potencialmente curativa, o surgimento de
sintomas e/ou elevao do CA 19-9 precedeu ou foi concomitante
recorrncia de doena em 85% dos casos [J Clin Oncol 28:abst 4113, 2010].
Dica. Em pacientes tratados com gencitabina e que apresentem

dispneia de causa no definida, com ou sem febre, pensar sempre
em pneumonite pelo frmaco. Uma TC de trax de cortes finos o
melhor exame para o diagnstico. A dispneia tratada com suspenso
temporria do frmaco e uso de corticosteroides sistmicos.
12.
nus
Carlos H. Teixeira, Antonio C. Buzaid e Caio M. Rocha Lima
C21
DESCRIO
A maioria dos cnceres anais tem origem epidrmica (epidermoides,

cloacognicos, basaloides, clulas transicionais), frequentemente so
curveis e sensveis quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) e esto
associados infeco por human papilloma virus (HPV). Os fatores
prognsticos mais importantes so o tamanho, o grau de diferenciao,
o local (canal anal medial ou lateral, margem anal) e a presena de
metstases inguinais sincrnicas. O adenocarcinoma do canal anal
uma condio rara que deve ser tratada como adenocarcinoma de reto
baixo (ver captulo 9, Reto). O carcinoma espinocelular da margem anal
tem bom prognstico e deve ser tratado como tumor de pele.
TNM. TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia
de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor 2 cm; T2: tumor
> 2 cm e 5 cm; T3: tumor > 5 cm; T4: tumor de qualquer tamanho
que invade rgo(s) adjacente(s), por exemplo, vagina, uretra, bexiga;
(envolvimento isolado do msculo esfincteriano, parede do reto, tecido
subcutneo ou pele adjacente no so considerados T4). NX: linfonodos
regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases
em linfonodos; N1: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is);
N2: metstase(s) em linfonodo(s) unilateral(is) ilaco(s) interno(s) e/ou
inguinal(is); N3: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is) e inguinal(is)
e/ou ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is) bilateral(is). MX: metstases
distncia no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases
distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
Sobrevida em 5 anos. Estdio 0: TisN0M0 (~100%); Estdio I:

T1N0M0 (~100%); Estdio II: T2-3N0M0 (~90%); Estdio IIIA: T1-3N1M0
e T4N0M0 (~70%); Estdio IIIB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0 (~50%);
Estdio IV: qqTqqNM1 (~0%).
COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao inicial do cncer anal requer exame

retal e inguinal cuidadoso, exame endoscpico e ultrassonografia
(US) endorretal. Aps bipsia incisional diagnstica, sugerimos
tomografia computadorizada (TC) de abdome e de pelve e,
se disponvel, tomografia computadorizada por emisso de
psitrons (PET-TC) para avaliao de linfonodos (acometimento
mais frequente se o tumor inicial for maior que 2 cm) e do
fgado. Linfonodos inguinais suspeitos devem ser aspirados por
agulha fina; se o resultado for inconclusivo, fazer bipsia limitada
(no praticar disseco linfonodal). Metstases distncia so
incomuns ao diagnstico inicial (< 15%); no entanto, sugerimos
a realizao de TC de trax.
Nota. Na avaliao da extenso do cncer do canal anal, o exame

endoscpico e a US endorretal so de grande valia [Acta Radiol 29:337,
1988]. Duas sries incluindo 21 e 41 pacientes sugerem que a adio
do exame por PET-TC ao estadiamento convencional detecta doena
previamente no suspeita em 20 a 24% dos pacientes [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 65:720, 2006; Mol Imaging Biol 7:309, 2005]. O benefcio
desse exame tambm foi demonstrado por uma srie britnica com
61 pacientes na qual ele alterou o estadiamento TNM em 23% dos
casos, o plano de tratamento em 3% e o campo de RT em 13% dos
pacientes [Br J Cancer 100:693, 2009]. Alm do seu valor no estadiamento,
no congresso da American Society of Clinical Oncology (ASCO) de
2010 foi apresentado um trabalho cuja avaliao com PET-TC pr e
ps-radioquimioterapia foi correlacionada com taxa de resposta e
resultados de sobrevida. A resposta metablica vista no exame por
PET-TC foi um forte preditor para sobrevida livre de progresso assim
como para sobrevida global [J Clin Oncol 28:abstr 4105, 2010].
TRATAMENTO INICIAL
Para efeito de tratamento, os pacientes podem ser selecionados

clinicamente, conforme o estadiamento: tumores superficiais (Tis-T1),
leses de risco baixo (T2-3, N0), leses de risco alto (T4, N+) ou com
metstase distncia (M1).
Leso superficial (Tis-1 N0)
Recomendao. Resseco transanal com margem negativa

ou RT isolada.
nus 179
Nota. A exciso local implica margem de segurana de 1 cm, sem

necessidade de enxerto de pele. Entretanto, devido ao frequente
envolvimento de toda a rea (field defect) por HPV, recorrncias locais
so muito comuns aps tratamento cirrgico [Br J Surg 86:1063, 1999],
tornando a RT, com sua alta taxa de controle local (89%), uma opo
mais atraente. Se o tumor de margem anal ocupar mais da metade da
circunferncia do nus, a preservao da funo esfincteriana no ser
possvel, devendo-se optar por tratamento com RT isolada ou QT e RT
combinadas [Am J Surg 149:95, 1985]. Vale ressaltar que recorrncias
tardias no so raras nesses pacientes, que devem, portanto, ser
seguidos por longos perodos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:479, 2005].
Leso T2-4N0 ou N+
Recomendao. RT externa com 45 a 54 Gy totais (T2) e 54 a 59,4

Gy (T3 e T4) durante 5 semanas, associada QT sistmica. Dentre
os esquemas quimioterpicos mais utilizados, recomendamos
o regime modificado de Nigro, com mitomicina C, 10 mg/m
(no exceder mais de 20 mg por dose) EV, no D1, seguida de
5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4,
ambos nas semanas 1 e 5 da RT. Se o paciente desenvolver
neutropenia grave aps o primeiro ciclo de mitomicina C, no
administr-la na quinta semana. Podem-se aplicar redues
de dose da mitomicina C na quinta semana conforme a
toxicidade hematolgica da primeira dose: 7,5 mg/m se
o nadir de leuccitos ficar entre 1.000 e 2.400/mm e o de
plaquetas entre 50.000 e 85.000/mm; 5 mg/m se o nadir de
leuccitos ficar abaixo de 1.000/mm e o de plaquetas, abaixo de
50.000/mm. Caso no haja acesso bomba de infuso de 5-FU,
recomendamos substituir o 5-FU por capecitabina, 825 mg/m,
duas vezes ao dia (meia hora aps o caf e meia hora aps
o jantar), somente nos dias de tratamento radioterpico. No
regime com capecitabina, a dose da mitomicina C EV de
12 mg/m no D1 somente, e no se repete na quinta semana.
Uma segunda opo seria cisplatina, 75 mg/m EV, no D1,
seguida de 5-FU, 1.000 mg/m EV, em infuso contnua, do D1
ao D4, nas semanas 1 e 5 da RT. No necessria a resseco
de leso residual mnima ps-tratamento inicial (ver Doena
residual mnima aps tratamento inicial).
Nota. Dois grandes estudos randomizados europeus compararam

tratamento radioterpico associado a 5-FU e mitomicina C versus RT
exclusiva, demonstrando uma reduo significativa na taxa de recidiva
local assim como da necessidade de colostomia, mas sem aumento de
sobrevida global (SG) com a adio da QT [J Clin Oncol 15:2040, 1997;

Lancet 348:1049, 1996]. Em estudo randomizado do Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG), o tratamento radioterpico combinado de 5-FU
com mitomicina C mostrou-se superior ao tratamento radioterpico
combinado com apenas 5-FU, tanto para controle local quanto para
a reduo da necessidade de colostomia, embora tampouco tenha
demonstrado impacto na SG em 4 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Em
vrios estudos, a mdia de resposta completa observada foi de 84%
(90% em T1/T2, 50% em T3/T4), controle local de 73% e sobrevida de
77% em 5 anos [J Clin Oncol 14:2527, 1996; Cancer J Sci Am 2:205, 1996;
Ann Surg 215:150, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. O
uso da capecitabina em substituio ao 5-FU foi avaliado em estudo
multicntrico de fase II combinando mitomicina C e RT; 77% atingiram
resposta completa aps 4 semanas do trmino do tratamento. Embora
necessitem ser comprovados em estudo de fase III, esses resultados
representam uma opo para pacientes que no tm acesso a 5-FU
infusional [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:119, 2008]. A combinao de
5-FU e cisplatina foi avaliada em vrios estudos retrospectivos e de
fase II, com resultados favorveis [J Clin Oncol 14:3121, 1996; Ann Oncol
8:575, 1997, Eur J Cancer 45:2782 2009, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,
Epub ahead of print]. O nico estudo de fase III (n=940) comparando
o papel de cisplatina e 5-FU combinado a RT versus o tratamento
combinado padro de 5-FU e mitomicina C com RT foi apresentado
na ASCO em 2009. Nele, no houve diferena estatstica quanto aos
ndices de resposta completa aos 6 meses objetivo primrio (95,4
versus 94,5%, p=0,53) com melhor perfil de toxicidade hematolgica G3/
G4 no brao de cisplatina (13,4 versus 24,7%, p<0,001) e sem diferena
estatstica para toxicidade no hematolgica G3/G4 (64,6 versus 60,2%,
p=0,17); no mesmo estudo tambm foi avaliado o uso de cisplatina
de manuteno por 2 meses aps uma segunda randomizao,
sendo os dados de sobrevida livre de recorrncia (HR=0,89, IC de
95%: 0,68-1,18, p=0,42) e SG (HR=0,79, IC de 95%: 0,56-1,12, p=0,19)
negativos para manuteno. Esse estudo confirma o esquema Nigro
como tratamento-padro e endossa a indicao de cisplatina no
tratamento combinado em situaes nas quais a mitomicina C no
pode ser administrada [J Clin Oncol 27:abstr LBA4009, 2009]. O uso
de QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguida de RT
combinada a mitomicina C e 5-FU, apresentou resultados promissores
em pacientes com doena localmente avanada (T4 ou N) em estudos
de fase II [Ann Oncol 8:575, 1997]. Com base neles, o RTOG conduziu um
estudo randomizado (RTOG 98-11) com 682 pacientes recrutados que
comparou o regime clssico de RT combinada com mitomicina C e 5-FU
versus QT de induo com 2 ciclos de cisplatina e 5-FU, seguidos de
RT combinada a cisplatina e 5-FU. Embora no tenha havido diferena
nus 181
entre o brao-padro e o brao experimental em termos de SG (75

versus 70%, p=0,10) e intervalo livre de doena aos 5 anos (60 versus
54%, HR=1,2; IC de 95%: 0,93-1,55, p=0,17), houve diferena significativa
na sobrevida livre de colostomia aos 5 anos em favor do brao-padro
(taxa de colostomia em 5 anos de 10 versus 19%, HR=1,68, IC de 95%:
1,07-2,65, p=0,02) [JAMA 299:1914, 2008]. A incidncia de metstases
inguinais sincrnicas varia de 10 a 25%, estando estas associadas a
pior sobrevida e a maior taxa de recorrncia local [J Clin Oncol 15:2040,
1997; Cancer 92:77, 2001]. A porcentagem de falha local, aps a terapia
inicial em pacientes N0, de 19 versus 36% para N1 a N3 [Cancer 79:2329,
1997], e a sobrevida em 5 anos de pacientes N0 e N1 a N3 de 81 e 57%,
respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Ainda assim,
o clssico esquema de Nigro permanece como o tratamento-padro no
cncer do canal anal, mesmo em pacientes com risco alto. O papel de
novas tecnologias de RT, como a RT de intensidade modulada (IMRT),
associadas ao tratamento quimioterpico foi avaliado em algumas
sries. Dois estudos apresentados na ASCO de 2008 demonstraram um
melhor perfil de toxicidade gastrintestinal e dermatolgico com o uso de
IMRT; entretanto, foram divergentes quanto a toxicidade hematolgica
e taxa de controle local; estudos mais robustos esto sendo conduzidos
pelo RTOG [J Clin Oncol 25:4581, 2007; J Clin Oncol 26:abstr 4608, 2008;
J Clin Oncol 26:abstr 15593, 2008].
Dica. Se o paciente j foi submetido a uma exciso local, por

exemplo, cncer de canal anal descoberto incidentalmente durante
hemorroidectomia, deve-se aplicar RT combinada QT; mas a dose
entre 30 e 34 Gy suficiente [J Surg Oncol 70:71, 1999]. Idosos com mais
de 75 anos podem se beneficiar de tratamento combinado com RT e
QT com doses mais baixas (5-FU, 600 mg/m, do D1 ao D4 e do D29
ao D32, e mitomicina C, 9,5 mg/m EV, no D1 apenas) sem aparente
prejuzo de eficcia sobrevida em 5 anos de 54% e controle local
de 79% [Cancer 85:26, 1999]. Sugerimos sempre o teste de HIV em
pacientes jovens e que estejam expostos ou que apresentem fatores
de risco. Avaliando 167 pacientes retrospectivamente, o MD Anderson
Cancer Center (MDACC) colocou o HIV (junto com estado linfonodal)
como fator preditivo independente, em anlise multivariada, de baixa
SG [Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:794, 2007]. Em geral, indivduos HIV
positivos e negativos devem ser tratados similarmente; entretanto,
vrios pequenos estudos, a maioria retrospectivos, demonstraram
que a tolerncia terapia combinada menor em pacientes HIV
positivos com CD4 < 200/mm, histria de infeces oportunistas,
complicaes relacionadas imunodeficincia e que receberam doses
maiores que 30 Gy de radiao; requerendo, por vezes, modificaes
de doses de QT e RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:1101, 1997;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:127, 1999; Radiat Oncol 1:29, 2006]. A
eficcia do tratamento nos HIV positivos parece ser semelhante dos HIV
negativos [Dis Colon Rectum 51:73, 2008; Aliment Pharmacol Ther 30:414,
2009; Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:143, 2009; Clin Transl Oncol 11:609, 2009].
Metstase distncia (M1)
Recomendao. QT paliativa.
Nota. Em vista do nmero limitado de casos, poucos so os estudos

a respeito do tratamento de doena metasttica. Fgado e pulmo so os
rgos mais acometidos. No h tratamento-padro. Sugerimos o uso
da combinao de 5-FU com cisplatina [Am J Clin Oncol 16:536, 1993;
Acta Oncol 32:33, 1993], mas agentes quimioterpicos nicos, tais como
cisplatina [Cancer Treat Rep 69:891, 1985] e carboplatina [Clin Oncol
(R Coll Radiol) 5:57, 1993], tambm podem ser empregados. H relatos de
resposta a irinotecano [Tumori 87:58, 2001], cetuximabe isolado com
correlao de resposta ao status de KRAS [Oncology 77:293, 2009] e
cetuximabe com irinotecano [Dis Colon Rectum 50:395, 2007]. Mais
recentemente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportou os
resultados de um estudo de fase II com mitomicina C, doxorrubicina e
cisplatina (MAP). De 20 pacientes tratados, dos quais somente 4 tinham
recebido QT prvia com mitomicina C, 14 (60%) tiveram resposta parcial
[Invest New Drugs 24:447, 2006]. A Mayo Clinic realizou um pequeno
estudo piloto com CCNU/bleomicina e reportou resposta objetiva em
3 de 7 pacientes tratados [Invest New Drugs 24:447, 2006]. O papel de
terapias regionais em pacientes com doena metasttica limitada foi
objeto de estudo que avaliou resseco heptica, ablao ou ambas;
em um subgrupo de 27 pacientes com carcinoma anal, a sobrevida livre
de doena e a SG foram de 9,6 e 22,3 meses, respectivamente; portanto,
a terapia regional pode ser uma opo desde que haja uma indicao
individual e criteriosa [Ann Surg Oncol 14:2807, 2007].
Doena residual mnima aps tratamento inicial
Recomendao. Observao somente, sem bipsias de rotina,

com seguimento de perto a cada 6 a 8 semanas, exame fsico,
anuscopia e TC de abdome e pelve. Realizar resseco transanal
apenas se houver sinais de progresso local.
Nota. Ainda h muita controvrsia a respeito de quando e como

avaliar a doena residual aps terapia primria no cirrgica. Um estudo
demonstrou que tumores anais podem continuar regredindo por 3 a
nus 183
12 meses depois de completado o tratamento inicial. Nesse estudo, no

se instituiu terapia de resgate nos pacientes cujo tumor continuava a
regredir, somente seguimento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991].
TRATAMENTO DA DOENA RECORRENTE
Canal anal
Recomendao. Resseco abdominoperineal e

linfadenectomia imediata ou tratamento de resgate com
cisplatina, 100 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV,
em infuso contnua, do D1 ao D4, com um boost de radiao
(9 Gy). Se houver progresso (50% dos casos), seguir com
resseco abdominoperineal associada linfadenectomia.
Nota. Em estudo randomizado do RTOG, QT sistmica

com cisplatina e 5-FU resgatou 50% dos pacientes com
progresso local aps mitomicina C e 5-FU combinados com RT
[J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Como terapia de resgate de primeira linha,
a resseco abdominoperineal resulta numa sobrevida em 5 anos da
ordem de 40% (variando de 33 a 69,4%) e, em geral, tem uma taxa de
complicao cirrgica relativamente alta [Ann Surg Oncol 1:105, 1994;
Dis Colon Rectum 35:574, 1992; Dis Colon Rectum 41:1488, 1998;
Cancer 86:405, 1999; J Gastrointest Surg 5:383, 2001; Br J Surg 89:1425,
2002; Dis Colon Rectum 47:1136, 2004; Dis Colon Rectum 48:16, 2005; Ann
Surg Oncol 14:2780, 2007; J Gastrointest Surg 11:1744, 2007; Ann Surg
Oncol 14:478, 2007; J Clin Oncol 27:abstr e15635, 2009]. De acordo com
a experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com
62 pacientes, a presena de margem positiva e/ou linfonodo positivo
resultou em pior evoluo [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004]. Em pacientes
operados com intuito curativo, 79% das recorrncias aconteceram nos
primeiros 2 anos e, em 74% dos casos, eram locorregionais.
Metstase inguinal metacrnica isolada
Recomendao. Disseco dos linfonodos inguinais seguida de

RT combinada QT de resgate (ver em tratamento da doena
recorrente, Canal anal).
Nota. O aparecimento de metstase metacrnica um evento

raro (~8% dos casos). A literatura , portanto, relativamente escassa.
Na maior srie da literatura, dentre 19 pacientes com recorrncia
inguinal metacrnica (que no tinham recebido RT anterior para a
regio inguinal) e que foram tratados com cirurgia e radioquimioterapia,

41,4% apresentaram sobrevida em 5 anos [Cancer 92:77, 2001]. Em uma
srie do MSKCC com 62 pacientes, 5 tiveram recorrncia inguinal e
foram operados, e 3 permaneceram sem doena aos 21, 82 e 84 meses
de seguimento [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004].
Seguimento
Avaliar inicialmente o paciente de 6 a 8 semanas aps o trmino

da radioquimioterapia; depois, a cada 6 semanas, com toque retal e
anuscopia at remisso completa; depois, a cada 3 meses, por 2 anos; a
cada 6 meses, nos 3 anos seguintes; e anualmente, aps 5 anos.
13.
Hepatocarcinoma
Anelisa K. Coutinho, Gilberto Lopes e Caio M. Rocha Lima
C22.0
Tumor primrio (T). TX: tumor primrio no pode ser avaliado;

T0: sem evidncia de tumor primrio; T1: tumor solitrio sem invaso
vascular; T2: tumor solitrio com invaso vascular ou mltiplos tumores,
nenhum > 5 cm; T3a: mltiplos tumores > 5 cm; T3b: Tumor solitrio
ou mltiplos tumores de qualquer tamanho, envolvendo ramo principal
da veia porta ou veia heptica; T4: invaso direta de rgos adjacentes
(exceto vescula biliar) ou perfurao do peritnio visceral. Linfonodos
regionais (N). NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados;
N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena
de metstases em linfonodos regionais. Metstases distantes (M).
M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio I: T1N0M0; Estdio II: T2N0M0; Estdio IIIA: T3aN0M0;

Estdio IIIB: T3bN0M0; Estdio IIIC: T4N0M0; Estdio IVA: qqTN1M0;
Estdio IVb: qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Hemograma, provas de funo heptica

incluindo desidrogenase lctica (DHL) e albumina,
coagulograma, alfafetoprotena (AFP), sorologia para hepatites
B e C, endoscopia digestiva alta, tomografia computadorizada
(TC) e ressonncia nuclear magntica (RNM) do abdome e/ou
ultrassonografia (US) heptica com contraste (se disponvel) e
TC de trax (para avaliao de metstases). A cintilografia ssea
est indicada em pacientes com sintomas sseos e naqueles
candidatos a transplante heptico.
Nota. A RNM define melhor o volume tumoral caso o paciente

necessite de planejamento cirrgico ou radioterpico, sendo, portanto,
complementar TC helicoidal nesses casos. Nos pacientes com leses
suspeitas de hepatocarcinoma (HCC), o uso de TC helicoidal multifsica
aumenta a sensibilidade de deteco em at 98%, sendo bastante

dependente da tcnica usada (fases arterial, portal e ps-contraste)
[Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79, 2003; AJR 180:1593, 2003].
A presena de trombose da veia porta causada pelo hepatocarcinoma
importante na deciso teraputica e pode ser diagnosticada por
TC, RNM e US com Doppler [AJR 165:573, 1995; AJR 168:719, 1997]. A
endoscopia digestiva alta define a presena de varizes de esfago, sendo
importante na avaliao de hipertenso portal e do risco de hemorragia
digestiva alta. A bipsia nos pacientes com imagem tpica e elevao de
AFP 400 ng/mL no absolutamente necessria, j que esses achados
so considerados patognomnicos da doena. Entretanto, a bipsia nos
pacientes com AFP 100 ng/mL e leses com menos de 3 cm deve ser
considerada com cautela, pois os ndices falsos-positivos so cerca de
20%, alm do risco potencial de implantao de clulas neoplsicas no
trajeto da agulha [Ann Surg 234:206, 2001]. Os mtodos de imagem para
avaliar leses pequenas (< 2 cm) conferem sensibilidade e especificidade
da ordem de 20%. Isso se deve s caractersticas de hipovascularidade
das leses, que so comuns a ndulos de regenerao, displsicos ou
hepatocarcinoma bem diferenciado [Radiology 219:445, 2001]. Nesses
casos, arteriografia e portografia, ambas por TC, apresentam sensibilidade
bastante superior na caracterizao das leses [AJR 178:885, 2002]. A
tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) tem
valor limitado no diagnstico de hepatocarcinoma [Ann Nucl Med
14:121, 2000]. Embora o grau de captao de FDG seja muito varivel
nos carcinomas hepatocelulares, o exame por PET-TC pode ser til
no estadiamento para deteco de metstases extra-hepticas. No
obstante, na maior srie da literatura, observou-se uma elevada taxa de
falsos-positivos fazendo com que esse exame no seja ainda includo
rotineiramente na prtica clnica [Oncology 72:104, 2007]. A adio do
traador 11C- acetato ao 18F-FDG aumenta a sensibilidade para deteco
da leso primria com PET-TC [J Nucl Med 49:1912, 2008]. O uso de US
com contraste de microbolhas pode auxiliar no diagnstico de leses
focais em fgado cirrtico [Eur Radiol 17:F73, 2007].
Dica. A definio da etiologia de ndulos pequenos (geralmente

< 2 cm) em fgado cirrtico ainda bastante limitada por mtodos de
imagem. Muitas vezes, a experincia de cada servio com mtodos
de imagem e a evoluo do paciente so importantes na deciso
teraputica de cada caso.
AVALIAO PROGNSTICA DO PACIENTE
A avaliao prognstica dos pacientes com hepatocarcinoma

fundamental na deciso teraputica. As classificaes
prognsticas mais comumente utilizadas so o ndice de Child-Pugh
Hepatocarcinoma 187
(de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], a classificao de Okuda (de 1 a 3)

[Cancer 56:918, 1985], o ndice do Cancer of the Liver Italian Program
(CLIP) (de 1 a 6) [Hepatology 28:751, 1998; Hepatology 31:840, 2000], que
incorpora as outras duas classificaes anteriores, o Barcelona Clinic
Liver Cancer (BCLC, de A a D) [Semin Liver Dis 19:329, 1999] e o sistema
de estratificao criado pela Mayo Clinic, chamado Mayo End-Stage
Liver Disease (MELD) [Hepatology 33:464, 2001]. Anlise retrospectiva
de pacientes com HCC avanado tratados no Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC) no perodo de 5 anos mostrou que as classificaes
CLIP, CUPI e GETCH tiveram a maior capacidade em predizer prognstico
[J Clin Oncol 28:2889, 2010]. Outra anlise recente incluindo 1.713 pacientes
elegeu o CLIP como o melhor modelo prognstico em HCC [Cancer
116:3006, 2010]. O ndice de Child-Pugh leva em considerao os nveis
de bilirrubina, tempo de protrombina (TP), albumina, o grau de ascite
e encefalopatia e divide os pacientes em trs grupos distintos (A, B e
C) de acordo com a gravidade da insuficincia heptica. A classificao
do BCLC serve fundamentalmente para orientao teraputica; ela
classifica o paciente em cinco estdios e integra as classificaes de
Child-Pugh, Okuda, TNM e ndice de desempenho [Lancet 362:1907, 2003].
O consenso da American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de
2010 apontou a classificao BCLC como apropriada para recomendao
teraputica e a usaremos neste captulo para este fim [HPB (Oxford)
12:289, 2010]. O sistema MELD de avaliao prognstica, desenvolvido
para pacientes candidatos a transplante heptico, foi criado pela Mayo
Clinic aps a avaliao dos seus pacientes em lista de transplante entre
1990 e 1999. Por meio desse sistema, os pacientes so posicionados na
lista conforme a gravidade de sua enfermidade [Hepatology 33:464, 2001].
Dica. A variante fibrolamelar rara, mas apresenta melhor

prognstico, sendo associada a tumores bem circunscritos, com
50 a 75% de ressecabilidade, pouca elevao da AFP (5% dos casos)
e pouca associao cirrose e hepatite B [Cancer 106:1331, 2006;
Am J Gastroenterol 104:2617, 2009]. Em comparao, a variante mista
ou combinada com o colangiocarcinoma tem pior prognstico
[World J Surg 33:1916, 2009]. As classificaes prognsticas so clnicas e
de fcil reproduo e utilizao. Este captulo se baseia fortemente nos
seguintes critrios de seleo:
CHILD-PUGH:
Bilirrubina (mg/dL): 1-1,9: 1; 2-2,9: 2; > 2,9: 3

TP (RNI): < 1,7: 1; 1,7 a 2,3: 2; > 2,3: 3
Albumina (g/dL): > 3,5: 1; 2,8-3,5: 2; < 2,8: 3
Ascite: ausente: 1; pequena: 2; moderada: 3
Encefalopatia: ausente: 1; grau 1 ou 2: 2; grau 3 ou 4: 3
Soma dos pontos: 5 a 6: A; 7 a 9: B; 10 a 15: C

Sobrevida em 1 ano: A: 67%; B: 37%; C: 18%
OKUDA:
Tamanho do tumor: 50% do fgado positivo; < 50% negativo

Ascite: detectvel positivo; ausente negativo
Albumina: 3 g/dL positivo; > 3 g/dL negativo
Bilirrubina: 3 mg/dL positivo; < 3 mg/dL negativo
Estdio: I: sem critrio positivo; II: 1 ou 2 critrios positivos; III: 3 ou 4
critrios positivos
Sobrevida em 1 ano: I: 82%; II: 36%; III: 14%
BCLC:
Estdio 0: tumor nico < 2 cm; Child A, Okuda I

Estdio A: assintomtico; tumor nico < 5 cm ou trs tumores
< 3 cm; Okuda I; podendo apresentar hipertenso portal ou bilirrubina
aumentada
Estdio B: assintomtico; Child A-B; tumor multinodular, sem
invaso vascular ou metstase, Okuda I-II
Estdio C: sintomtico, Child A-B; tumor invasivo ou metstases
linfonodais ou distncia presentes, Okuda I-II
Estdio D: sintomas importantes ou Child C ou Okuda III
Sobrevida: A: 50 a 75% em 5 anos; B: 50% em 3 anos; C: 50% em
6 meses; D: 50% < 3 meses
TRATAMENTO
Consideraes gerais
O diagnstico de hepatocarcinoma geralmente est associado

cirrose heptica (em cerca de 80% dos casos) induzida por diferentes
causas e em diferentes fases de evoluo [Hepatology 7:122, 1987]. A
determinao da funo heptica de pacientes cirrticos e sua evoluo
o passo inicial fundamental que definir a agressividade do tratamento
para o hepatocarcinoma. Atualmente, as nicas estratgias teraputicas
curativas para o hepatocarcinoma so o transplante heptico e a
resseco cirrgica. Estratgias radioablativas podem ser consideradas
curativas em pacientes selecionados (leso nica < 3 cm), embora seus
resultados sejam considerados inferiores aos da resseco cirrgica,
sendo, portanto, reservadas a pacientes sem condies clnicas para
cirurgia [J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:397, 2001]. Para transplante
heptico devem ser considerados todos os pacientes com cirrose
heptica e em condies clnicas compatveis com doena restrita ao
Hepatocarcinoma 189
fgado e sem sinais de invaso vascular macroscpica. Conforme o

Critrio de Milo, pacientes com leso nica < 5 cm ou at 3 leses
de at 3 cm so os melhores candidatos [N Engl J Med 334:693, 1996]
[ver Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)]. evidente que
a seleo de pacientes quanto ao risco de recorrncia e ao risco de
morbidade/mortalidade com o procedimento fundamental para
otimizar o uso dos poucos rgos disponveis, sendo a aplicao do
sistema MELD importante nessa estratgia [Liver Transpl 10:36, 2004].
Recentemente foi incorporado no Brasil o sistema MELD para priorizao
de pacientes na fila de espera para um rgo de doador morto. Como a
fila de transplante longa, as estratgias para controle temporrio da
doena heptica devem ser consideradas. Nessa situao, favorecemos
ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao,
conforme descrito a seguir. Em pacientes com doena inicial, MELD < 8
e sem evidncia de hepatite, a resseco cirrgica deve ser considerada
[J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Pacientes cirrticos, elegveis para
transplante heptico e que apresentam leses ressecveis, alm de
critrios clnicos favorveis para resseco (presso da veia porta
< 10 mm Hg, ausncia de trombocitopenia e funo heptica preservada),
tambm devem ser considerados inicialmente para resseco heptica
curativa [Semin Liver Dis 25:181, 2005; Liver Transpl 11:1242, 2005; Ann Surg
Oncol 16:1560, 2009]. A utilizao de fontes alternativas de rgos de
doadores vivos permanece controversa e deve ser considerada apenas
nos melhores candidatos. Naqueles com prognstico mais reservado,
a possibilidade de transplante domin pode ser considerada. A idade
fator limitante para transplante heptico, que deve ser restrito a
pacientes com boa condio fsica e idade inferior a 70 anos. Nos raros
casos de hepatocarcinoma em fgado no cirrtico, a resseco cirrgica
a melhor opo curativa. O uso de terapia antiviral em pacientes com
vrus da hepatite B e diagnstico recente de HCC aumenta a chance de
cirurgia curativa e a sobrevida [J Clin Oncol 28:abst 4028, 2010]. Vrios
estudos descreveram reativao do vrus de hepatite B em pacientes
realizando tratamento quimioterpico. O risco de reativao de
aproximadamente 20 a 50% em pacientes HBsAg positivos [Ann Oncol
15:1661, 2004; J Med Virol 62:299, 2000]. Um nmero crescente de estudos
mostrou que o uso de lamivudina profiltica reduz a incidncia de
reativao do vrus e a sua severidade em pacientes HBsAg positivos.
Em uma metanlise de 14 estudos envolvendo 275 pacientes recebendo
quimioterapia (QT) e lamivudina, observou-se que o uso de lamivudina
profiltica reduz o risco de reativao e hepatite relacionada a HBV em
aproximadamente 80% [Ann Intern Med 148:519, 2008]. A durao ideal
do tratamento profiltico com lamivudina no est clara. Sugerimos que
seja mantido por pelo menos 6 meses aps o trmino da QT conforme
guideline publicado pela American Association for the Study of Liver
Diseases [Hepatology 45:507, 2007].
Pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A)
Recomendao. Quando a lista de espera inferior a 6 meses,

favorece-se transplante heptico como modalidade de
tratamento inicial em pacientes elegveis, particularmente os
cirrticos e os Child-Pugh B(8/9). Considerar procedimentos de
ablao por radiofrequncia, alcoolizao ou quimioembolizao
naqueles listados para transplante e que tm tempo de espera
superior a 6 meses. Considerar hepatectomia parcial com
margem negativa restrita aos pacientes Child-Pugh A e B(7) e
sem hipertenso portal.
Nota. Os melhores pacientes para transplante heptico so aqueles

com cirrose heptica e tumor nico < 5 cm ou at trs tumores < 3 cm, sem
sinais de invaso vascular ou doena extra-heptica (Critrios de Milo
Mazzaferro). A sobrevida global (SG) desse grupo de transplantados foi
de 85% em 4 anos [N Engl J Med 334:693, 1996]. Quando comparados aos
pacientes com hepatectomia parcial, aqueles tratados com transplante
heptico apresentaram SG similar em 5 anos (32 versus 31%), mas a
sobrevida livre de recorrncia em 5 anos foi superior (60 versus 14 a
20%) [J Hepatol 26:1274, 1997; Hepatology 31:899, 2000]. Quando se
avalia o impacto do custo do tratamento proposto e sua eficcia, o
transplante heptico benfico se realizado entre 6 e 12 meses de
espera. J a resseco heptica positiva nos pacientes cujo transplante
tem previso de espera de mais de 18 meses [N Engl J Med 339:380,
1998]. Recente anlise do International Registry of Hepatic Tumors in
Transplant demonstrou que nos ltimos 20 anos houve aumento na taxa
de cura, associada reduo da morbidade e da recorrncia [Liver Transpl
15:574, 2009]. Fatores como funo heptica, tumor nico ou mltiplo
e hepatite viral parecem no interferir nos resultados observados
com transplante heptico para o tratamento de hepatocarcinoma.
J a presena de tumor > 5 cm, invaso vascular, tumores pouco
diferenciados e metstase ganglionar so fatores preditivos negativos
importantes que contraindicam transplante heptico convencional
[Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151, 1999]. A resseco cirrgica
seguida de transplante heptico confere a melhor estratgia de resgate
para os pacientes que sofrem recorrncia e mantm os Critrios de
Milo na recorrncia [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008; Ann Surg Oncol
15:1383, 2008; Transplantation 86:641, 2008; Ann Surg Oncol 16:1560,
2009]. Os melhores candidatos resseco cirrgica exclusiva so os
pacientes Child-Pugh A, com valores normais de bilirrubina, ausncia
de sinais clnicos de hipertenso portal (plaquetopenia, esplenomegalia
e varizes de esfago), com tumor nico, com dimetro < 5 cm (sem
invaso vascular), assintomticos e MELD < 8 [Gastroenterology
Hepatocarcinoma 191
111:1018, 1996; Hepatology 30:1434, 1999; J Gastrointest Surg 12:1699,

2008]. Hiperbilirrubinemia, hipertenso portal e deteriorao clnica
devem ser consideradas critrios de inoperabilidade, apesar de o
hepatocarcinoma ser ressecvel [World J Surg 29:124, 2005]. A extenso
da resseco depende da funo heptica do paciente, avaliada pelos
critrios prognsticos e/ou pelo teste da depurao de indocianina
verde. Nos casos de ausncia de cirrose, at 2/3 do fgado podem ser
retirados cirurgicamente. A sobrevida em 5 anos com cirurgia de 37 a
41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001; Ann Surg Oncol
16:1832, 2009]. A embolizao de veia porta pode ser til na induo de
hipertrofia heptica, quando o volume estimado de fgado remanescente
insuficiente. O maior impacto desse procedimento se d na reduo da
mortalidade perioperatria [Ann Surg 247:49, 2008; Surgery 145:399, 2009;
HPB (Oxford) 12:289, 2010]. Os resultados com hepatectomia parcial em
pacientes com cirrose por vrus da hepatite B (Child-Pugh A e B) ou sem
cirrose so semelhantes [J Clin Oncol 18:1094, 2000]. A recorrncia tumoral
nos pacientes submetidos hepatectomia parcial predominantemente
heptica e em geral ocorre nos 3 primeiros anos de seguimento [Arch
Surg 129:738, 1994]. O tratamento adjuvante ps-hepatectomia parcial
continua sendo controverso [Cochrane Database Syst Rev:CD001199,
2009]. No entanto, h trs estratgias ocasionalmente utilizadas: a
primeira a administrao ps-operatria de uma dose de 1.850 a
2.400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol I-131 intra-arterial, com reduo da
taxa de recorrncia e aumento da sobrevida livre de doena, mas com
benefcio duvidoso na SG em comparao com a observao [Lancet
353:797, 1999; J Nucl Med 49:362, 2008; Ann Surg 247:43, 2008]. A segunda
o uso de interferon, que parece reduzir a recorrncia e a mortalidade
em 2 anos em pacientes com hepatite C ps-hepatectomia parcial
[Hepatology 32:228, 2000; Hepatol Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71,
2005; Br J Surg 96:975, 2009]. O uso de quimioembolizao intra-heptica
ps-hepatectomia conferiu benefcio na sobrevida livre de progresso
(p=0,004) e na SG (p=0,048) em estudo de fase III com 115 pacientes em
estdio IIIA [J Cancer Res Clin Oncol 135:1437, 2009]. O resgate cirrgico
uma modalidade eficaz e deve ser considerado para pacientes com
carcinoma fibrolamelar recorrente [Cancer 106:1331, 2006] ou naqueles
com HCC em fgado no cirrticos [J Gastroenterol 44:1190, 2009].
Pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A)
Recomendao. Injeo percutnea de lcool (IPA) ou ablao

por radiofrequncia (RFA).
Nota. IPA ou RFA guiada por US ou TC indicada preferencialmente

para pacientes com tumores < 3 cm, menos de trs tumores e na
ausncia de ascite [Hepatology 16:353, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001;

J Hepatol 42:535, 2005]. A sobrevida em 5 anos de cerca de 33% [World J
Surg 19:801, 1995]. Um estudo que comparou 102 pacientes randomizados
para RFA ou IPA (n=52 e n=50, respectivamente) demonstrou que a
sobrevida em 2 anos foi similar em ambos os grupos (98 versus 88%,
p=0,14), mas a sobrevida livre de doena em 2 anos foi melhor no
grupo de RFA (64 versus 43%, p=0,012) [Radiology 228:235, 2003]. Esses
resultados foram confirmados por trs outros estudos randomizados
para RFA e IPA [Gastroenterology 129:122, 2005; Gut 54:1151, 2005; Scand
J Gastroenterol 43:727, 2008] e, recentemente, por uma metanlise
[BMC Gastroenterol 9:31, 2009]. Entretanto, a IPA prefervel RFA em
leses adjacentes a ductos biliares (principalmente leses localizadas
no segmento IV) ou alas intestinais devido ao risco de leses biliares
ou intestinais [Eur J Ultrasound 13:159, 2001]. Em centros especializados,
tcnicas de hidrodisseco combinadas a RFA podem ser usadas em
leses superficiais. Embora exista um pequeno estudo prospectivo que
compare IPA versus resseco cirrgica apoiando seu uso em pacientes
com uma ou duas leses de at 3 cm, no consideramos a IPA uma
modalidade curativa. H inclusive risco de semear clulas tumorais
e dificuldade na localizao de todos os ndulos existentes com IPA
ou RFA [Ann Surg 242:36, 2005]. O uso de radioterapia (RT) externa,
seja com ftons ou 3DCRT, parece ser uma estratgia promissora em
pacientes altamente selecionados [J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer
Res 11:3799, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1152, 2006].
Dica. O seguimento radiolgico aps a RFA difcil, devendo-se

tomar cuidado para no confundir reao inflamatria perifrica com
tumor residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001].
Pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B)
Recomendao. Considerar tratamento neoadjuvante com

quimioembolizao intra-arterial (QEAH) com lipiodol I-131
associado cisplatina, 50 mg, e/ou doxorrubicina, 25 a 50 mg
intra-arterial, seguida de gelfoam seletivo ou, se disponvel,
quimioembolizao neoadjuvante utilizando microesferas
carregadas com doxorrubicina. Considerar a possibilidade de
hepatectomia parcial ou transplante heptico nos pacientes com
boa resposta clnica [ver Pacientes operveis, doena ressecvel
(BCLC 0 e A)]. Nos pacientes com risco alto para QEAH ou que
recusam o procedimento, pode-se considerar sorafenibe
neoadjuvante [ver Pacientes inoperveis, doena irressecvel,
trombose de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)].
Hepatocarcinoma 193
Nota. Nos pacientes com tumores que excedem os Critrios de Milo,

o tratamento multimodal pode ser considerado. O uso de QEAH eficaz
na reduo do tumor a fim de torn-lo elegvel para transplante em cerca
de 33% dos pacientes em estdio III, conferindo resultados semelhantes
aos observados naqueles em estdio II [Ann Surg 248:617, 2008]. Nas
diretrizes do consenso da AHPBA de 2010, a quimioembolizao figura
entre as opes citorredutoras prvias ao transplante [HPB (Oxford)
12:302, 2010]. Controversa em relao ao aumento em sobrevida, a
QEAH parece conferir melhora significativa da sobrevida livre de doena
em pacientes submetidos a transplante heptico posteriormente, em
especial naqueles que apresentam extensa necrose tumoral com o
procedimento [Ann Surg 226:688, 1997; Am J Transplant 6:2644, 2006;
Liver Transpl 13:272, 2007]. Uma metanlise mostrou que a embolizao
arterial melhora a sobrevida em 2 anos, quando comparada com terapia
de suporte, com benefcio significativo para o uso de quimioembolizao
com cisplatina ou doxorrubicina (nenhum benefcio foi observado
com embolizao arterial isolada). De modo geral, o tratamento induziu
respostas objetivas em 35% dos pacientes [Hepatology 37:429, 2003].
Um pequeno estudo randomizado de quimioembolizao versus
embolizao versus tratamento conservador demonstrou aumento de
sobrevida quando a quimioembolizao foi comparada a tratamento
conservador (HR=0,47, p=0,025). A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 82
e 63% para quimioembolizao, 75 e 50% para embolizao, e 63 e
27% para tratamento conservador (p=0,009), respectivamente [Lancet
359:1734, 2002]. Os agentes quimioterpicos mais frequentemente
usados na quimioembolizao so cisplatina, 50 mg, doxorrubicina,
25 a 50 mg, e mitomicina C, 20 mg, sozinhos ou em combinao com
lipiodol I-131, seguido de gelfoam. Dados recentes sugerem que
o uso de nova partcula embolizante, que consiste de microesferas
carregadas com doxorrubicina, parece conferir melhores resultados
do que agentes embolizantes convencionais [J Clin Oncol 27:abstr 4524,
2009; J Clin Oncol 27:abstr 4523, 2009; J Surg Oncol 101:476, 2010]. Os
pacientes com maior chance de benefcio so os que possuem ndulos
nicos, menores que 5 cm e sem invaso vascular [J Clin Oncol 25:abstr
4541, 2007]. O estudo PRECISION V avaliou 212 pacientes alocados
para QEAH convencional, com doxorrubicina, 50-75 mg/m, ou
QEAH com microesferas carregadas com doxorrubicina. Apesar de
melhor resposta objetiva e maior tolerabilidade no grupo de QEAH
com microesferas, no houve superioridade estatstica [Cardiovasc
Intervent Radiol 33:41, 2010]. A embolizao utilizando materiais com
radioistopos, tais como esferas cobertas com Ytrio90 ou lipiodol I-131,
no considerada padro, mas representa uma opo razovel de
tratamento em pacientes selecionados, baseando-se apenas em
estudos de fase II [Gastroenterology 138:52, 2010; Eur Radiol 19:951,
2009; Q J Nucl Med Mol Imaging 53:348, 2009]. O uso sequencial do
sorafenibe aps 1 a 2 quimioembolizaes no mostrou aumento

significativo do tempo para progresso, devendo ser considerado ainda
investigacional nesse contexto [ASCO GI:LBA128, 2010]. Entretanto, alguns
estudos avaliam a combinao concomitante de sorafenibe com QEAH
(com doxorrubicina), que se mostra uma opo segura e promissora
[J Clin Oncol 28:abstr TPS 178, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 4026, 2010;
ASCO GI:abstr 254, 2010; ASCO GI:abstr 216, 2010].
Dica. A reduo de pelo menos 50% nos nveis basais de AFP

aps tratamento com QEAH est associada a benefcio de sobrevida
livre de progresso e SG [J Clin Oncol 27:5734, 2009]. A QEAH um
procedimento de alta complexidade e deve ser realizada apenas em
centros de referncia. Pacientes de risco para o procedimento so
aqueles com manipulao anterior de vias biliares (abscesso heptico),
diabetes, reduo de filtrao glomerular (insuficincia renal) e trombose
parcial da veia porta (insuficincia heptica). Considerar sempre
hidratao vigorosa com SF 0,9% (superior a 100 mL/h) por pelo menos
12 h antes do procedimento. Considerar profilaxia com quinolona
ou cefalosporina de terceira gerao nos pacientes submetidos a
grandes reas de embolizao ou com manipulao anterior das vias
biliares. Favorecemos embolizao superseletiva, sempre que possvel.
Considerar embolizao restrita a um lobo heptico por procedimento,
com intervalos no inferiores a 30 dias.
Pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose

de veia porta ou doena metasttica (BCLC C)
Recomendao. Sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia (em jejum),

at sinais evidentes de progresso. Nos pacientes para os quais
o sorafenibe no est disponvel, considerar QT sistmica ou
tratamento de suporte somente.
Nota. Em estudo de fase II com 137 pacientes, sorafenibe

demonstrou resposta objetiva em 2,2%, resposta mnima em 5,8%
e estabilizao de doena por 16 semanas em 33,6% [J Clin Oncol
24:4293, 2006]. O estudo de fase III SHARP com 602 pacientes confirmou
benefcio significativo de aumento de SG (10,7 versus 7,9 meses, HR=0,69
p<0,001) e sobrevida livre de progresso (5,5 versus 2,8 meses, HR=0,58,
p<0,001) quando o sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia, foi comparado a
placebo. Os ndices de resposta objetiva confirmaram os dados do
estudo de fase II, com resposta parcial de 2,3% [N Engl J Med 359:378,
2008]. Sorafenibe a nica opo de tratamento sistmico com ganho
comprovado de sobrevida, mesmo quando aplicado em populao
asitica [Lancet Oncol 10:25, 2009]. Um estudo fase II com 98 pacientes
Hepatocarcinoma 195
Child-Pugh A e 38 Child-Pugh B tratados com sorafenibe sugere perfil de

toxicidade similar, entretanto com pior evoluo e maior deteriorao
da cirrose nos pacientes Child-Pugh B [J Clin Oncol 26:abst 4518, 2008].
importante salientar que o benefcio dessa droga naqueles com cirrose
avanada (Child-Pugh B8/9) no est claro e, portanto, a extrapolao
dos dados deve ser cuidadosa. Pequeno estudo de fase II avaliando
sunitinibe em HCC demonstrou resposta objetiva de 2,7% e significativa
toxicidade [Lancet Oncol 10:794, 2009]. Em abril de 2010 foi comunicada
a descontinuao do estudo de fase III que comparava sunitinibe com
sorafenibe por maior incidncia de efeitos adversos srios e ausncia
de benefcio em sobrevida para o brao do sunitinibe. O lapatinibe
tambm demonstrou baixas taxas de resposta objetiva [Clin Cancer
Res 15:5895, 2009; Cancer Chemother Pharmacol 64:777, 2009]. A QT
sistmica no parece oferecer vantagem de sobrevida versus terapia
de suporte [J Hepatol 11:181, 1990]. No obstante, nos pacientes que
no tenham acesso, ou que no possam tolerar o tratamento com
sorafenibe, pode-se considerar o uso de QT sistmica. Doxorrubicina
como agente nico ou em combinao foi a substncia mais estudada.
Um estudo de fase III com 170 pacientes comparou o esquema PIAF
(cisplatina, interferon, doxorrubicina e 5-FU) com doxorrubicina
isolada e no mostrou aumento significativo de resposta (20,9 versus
10,5%) ou SG (8,67 versus 6,83 meses) [J Natl Cancer Inst 97:1532, 2005].
O estudo EACH comparou FOLFOX4 com doxorrubicina e mostrou
maior taxa de resposta (8 versus 3%), aumento significativo no tempo
livre de progresso (TLP) e uma tendncia a melhor sobrevida para
FOLFOX4, porm no estatisticamente significativo [J Clin Oncol 28:abstr
4008, 2010]. Outra opo aceitvel como agente nico capecitabina,
com resposta de 11% em 37 pacientes tratados [Cancer 101:578, 2004].
Dentre as combinaes analisadas, o estudo de fase II avaliando a
combinao GEMOX (gencitabina e oxaliplatina) mostrou resposta da
ordem de 20%, com boa tolerncia, podendo ser usada sem necessidade
de reduo de dose em pacientes ictricos [Cancer 109:1384, 2007].
Combinaes de quimioterpicos parecem conferir maiores ndices
de resposta objetiva quando comparadas a um nico frmaco, mas
sem benefcio evidente na sobrevida. Portanto, a combinao de
quimioterpicos deve apenas ser considerada quando se faz necessria
uma resposta rpida para controle de sintomas. Alm do sorafenibe,
h atualmente um nmero considervel de terapias de alvo molecular
em estudo, algumas com resultados preliminares promissores como
droga nica ou em combinao com agentes quimioterpicos. Dentre as
diversas drogas testadas, bevacizumabe como agente nico apresentou
resposta em 13% e estabilizao da doena em 6 meses de 65% em
46 pacientes tratados [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. A combinao de
GEMOX com bevacizumabe resultou em 20% de resposta objetiva
em 33 pacientes testados [J Clin Oncol 24:1898, 2006]; e GEMOX
com cetuximabe tambm alcanou 20% de resposta objetiva em

45 pacientes estudados [Cancer 112:2733, 2008]. A combinao de
XELOX com bevacizumabe resultou em 11% de resposta objetiva
em 30 pacientes [J Clin Oncol 25:abstr 4574, 2007], e a combinao de
capecitabina e bevacizumabe demonstrou resposta objetiva de 9%
em 45 pacientes analisados [Br J Cancer 102:981, 2010]. Em um estudo de
fase II, a combinao de erlotinibe e bevacizumabe resultou em taxa
de resposta de 28% em 57 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:843, 2009;
J Clin Oncol 27:abstr 4522, 2009]. Um estudo de fase II randomizou
96 pacientes Child-Pugh A para sorafenibe associado a doxorrubicina,
na dose de 60 mg/m a cada 21 dias, ou placebo associado a
doxorrubicina. Os resultados favoreceram a combinao sorafenibe e
doxorrubicina em taxa de resposta objetiva (4 versus 2%), em sobrevida
livre de progresso (6,9 versus 2,8 meses) e em sobrevida global mediana
(13,7 versus 6,5 meses, p=0,0129) [ASCO GI:abstr 128, 2008]. Em alguns
pacientes com doena assintomtica e com comportamento indolente,
a opo por observao e suporte clnico pode ser justificada.
Dica. Deve-se restringir o uso de bevacizumabe em pacientes com

hipertenso portal e varizes esofagianas devido ao aumento de eventos
de sangramento [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. O uso de sorafenibe
em pacientes com disfuno renal ou heptica est associado
a baixa tolerabilidade da droga. Por essa razo, sugerimos iniciar a
droga escalonando a dose nas 2 primeiras semanas de tratamento
[J Clin Oncol 27:1800, 2009]. Indutores da CYP3A4, como fenitona,
carbamazepina, rifampicina, erva de So Joo e dexametasona, entre
outros, podem reduzir o nvel srico de sorafenibe e devem ser evitados.
Child-Pugh C (BCLC D)
Recomendao. Suporte clnico.
Nota. Embora tenha havido reduo da morbidade no transplante

heptico e esta seja a nica modalidade curativa conhecida para os
pacientes com hepatocarcinoma e descompensao heptica grave,
sua utilizao em pacientes com funo heptica limtrofe deve ser
considerada com muita cautela. Favorecemos suporte clnico somente
para esses pacientes. Embora o sorafenibe no tenha problemas de
biodisponibilidade em pacientes com funo heptica limtrofe, os
dados de segurana e benefcio clnico no esto disponveis para esse
grupo. Por essa razo, recomendamos muita cautela na extrapolao
dos dados do estudo SHARP para aqueles com Child-Pugh C.
Hepatocarcinoma 197
ACOMPANHAMENTO DE PACIENTES DE RISCO
O hepatocarcinoma est associado a leses hepticas crnicas, como

hepatites B e C, alcoolismo e exposio a toxinas como a aflatoxina, por
exemplo. Em pacientes com hepatite viral ativa ou com leso heptica
estabelecida (cirrose), a incidncia de hepatocarcinoma de 1 a 4% ao
ano. Aqueles que apresentam fatores de risco devem ser acompanhados
rotineiramente com mtodos de imagem e AFP, visando ao diagnstico
precoce do hepatocarcinoma. Nomogramas foram desenvolvidos para
predizer o risco de pacientes com hepatite crnica desenvolverem HCC
e podem ser utilizados na prtica clnica [J Clin Oncol 28:1660, 2010;
J Clin Oncol 28:2437, 2010].
14.
Vias Biliares
Daniel F. Saragiotto e Caio M. Rocha Lima
C22.1
CONSIDERAES GERAIS
Os tumores da rvore biliar podem originar-se da vescula biliar,

do ducto cstico (carcinoma de vescula biliar) ou do epitlio dos
ductos biliares (colangiocarcinomas). Os colangiocarcinomas, por sua
vez, podem ser intra ou extra-hepticos (hilares e distais). A resseco
cirrgica a estratgia principal no tratamento dessas neoplasias,
e, devido a diferenas nesse procedimento, os colangiocarcinomas
extra-hepticos so divididos em hilares (ou tumor de Klatskin),
envolvendo a juno dos ductos hepticos direito e esquerdo, e distais,
localizados no ducto heptico comum ou ducto coldoco. A classificao
de Bismuth-Corlette divide os tumores hilares em cinco tipos conforme
sua disposio anatmica e auxilia na determinao de ressecabilidade
[Ann Surg 215:31, 1992]. Os colangiocarcinomas intra-hepticos
podem se originar dos pequenos ductos biliares (colangiocarcinomas
perifricos) ou de ductos intra-hepticos maiores, proximais bifurcao
(colangiocarcinomas intra-hepticos propriamente ditos). Embora no
sejam exatamente tumores de vias biliares, os tumores da ampola de
Vater tambm sero discutidos neste captulo.
Carcinoma de vescula biliar

tumor primrio; Tis: tumor in situ; T1a: tumor invade a lmina prpria;
T1b: tumor invade a camada muscular; T2: tumor invade o tecido
conjuntivo perimuscular sem extenso alm da serosa; T3: tumor perfura
a serosa ou invade o fgado e/ou um rgo ou estrutura adjacente;
T4: tumor invade veia porta principal ou artria heptica ou invade
mltiplos rgos ou estruturas extra-hepticas. NX: linfonodos regionais
no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos;
N1: presena de metstases em linfonodos da regio de ducto cstico,
ducto biliar comum, artria heptica e/ou veia porta; N2: presena de
metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica
superior e/ou tronco celaco. MX: metstases distncia no podem
ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases
distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0; Estdio II: T2N0M0;
Vias Biliares 199
Estdio IIIA: T3N0M0; Estdio IIIB: T1-3N1M0; Estdio IVA: T4N0-1M0;

Estdio IVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma intra-heptico
TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia

de tumor primrio; Tis: tumor in situ (tumor intraductal); T1: tumor
solitrio sem invaso vascular; T2a: tumor solitrio com invaso
vascular; T2b: mltiplos tumores, com ou sem invaso vascular;
T3: tumor com perfurao do peritnio visceral ou envolvendo as
estruturas extra-hepticas locais por invaso direta; T4: tumor com
invaso periductal. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados;
N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1: presena
de metstases em linfonodos regionais. MX: metstases distncia
no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia;
M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0;
Estdio II: T2N0M0; Estdio III: T3N0M0; Estdio IVA: T4N0M0 ou
qqTN1M0; Estdio IVB: qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extra-heptico (peri-hilar)

tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor histologicamente
confinado ao ducto biliar com extenso at a camada muscular ou tecido
fibroso; T2a: invaso alm da parede do ducto biliar at tecido adiposo
ao redor; T2b: invaso de parnquima heptico adjacente; T3: invaso de
ramo unilateral da veia porta ou artria heptica; T4: invaso da veia porta
principal ou de seus ramos bilateralmente ou artria heptica comum
ou ramificao biliar de segunda ordem bilateralmente ou ramificao
biliar de segunda ordem unilateral com envolvimento da veia porta
contralateral ou da artria heptica. NX: linfonodos regionais no podem
ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos regionais; N1:
presena de metstases em linfonodos regionais (ao longo do ducto
cstico, ducto biliar comum, artria heptica e veia porta); N2: presena
de metstases em linfonodos periarticos, pericavais, artria mesentrica
superior e/ou linfonodos do tronco celaco. MX: metstases distncia
no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1:
metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio I: T1N0M0; Estdio II:
T2a-bN0M0; Estdio IIIA: T3N0M0; Estdio IIIB: T1-3N1M0; Estdio IVA:
T4N0-1M0; Estdio IVB: qqTN2M0 ou qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extra-heptico (distal)

tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor histologicamente
confinado ao ducto biliar; T2: invaso alm da parede do ducto biliar;

T3: invaso de vescula biliar, pncreas, duodeno ou outros rgos
adjacentes sem o envolvimento do plexo celaco ou da artria mesentrica
superior; T4: invaso do plexo celaco ou da artria mesentrica superior.
NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de
metstases em linfonodos regionais; N1: presena de metstases
em linfonodos regionais. MX: metstases distncia no podem ser
avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia; M1: metstases
distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio IA: T1N0M0; Estdio IB: T2N0M0;
Estdio IIA: T3N0M0; Estdio IIB: T1-3N1M0; Estdio III: T4qqNM0;
Estdio IV: qqTqqNM1.
Ampola de Vater
TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia de tumor
primrio; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor limitado ampola de Vater ou
esfncter de Oddi; T2: tumor invade a parede do duodeno; T3: tumor
invade o pncreas; T4: tumor invade tecidos moles peripancreticos
ou outros rgos/estruturas adjacentes. NX: linfonodos regionais
no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstases em linfonodos;
N1: metstase em linfonodos regionais. MX: metstases distncia
no podem ser avaliadas; M0: ausncia de metstases distncia;
M1: metstases distncia. Estdio 0: TisN0M0; Estdio IA: T1N0M0;
Estdio IB: T2N0M0; Estdio IIA: T3N0M0; Estdio IIB: T1-3N1M0;
Estdio III: T4qqNM0; Estdio IV: qqTqqNM1.
DIAGNSTICO
Recomendao. Bipsia guiada por ultrassonografia

endoscpica (USE) o mtodo diagnstico preferido. A citologia
pode ser diagnstica, mas tem baixa sensibilidade. Bipsias
percutneas ou laparoscpicas devem ser evitadas uma vez que
podem levar semeadura de clulas cancerosas em seu trajeto.
Nota. O diagnstico patolgico do colangiocarcinoma desafiante.

Os tumores so frequentemente hipocelulares, de difcil acesso e presentes
em emaranhado de tecido fibrosado. A necessidade de diagnstico
pr-cirrgico em pacientes com doena localizada e massa tumoral da
vescula biliar detectada por mtodo de imagem questionvel. Em
nossa instituio, indivduos nessas condies so levados diretamente
cirurgia. Nos casos em que o diagnstico pr-operatrio necessrio,
o estudo citolgico do suco biliar por colangiografia percutnea ou
endoscpica o mtodo mais frequentemente utilizado; entretanto,
apresenta baixa sensibilidade. A bipsia guiada por USE dever ser o
Vias Biliares 201
mtodo diagnstico preferido, quando disponvel, com sensibilidade

de at 89% [Am J Gastroent 99:45, 2004; Cytopathology 17:42, 2006].
Os carcinomas de vescula biliar iniciais (T1-2N0M0) so, em geral,
diagnosticados durante ou aps colecistectomia para leso benigna,
sendo, portanto, estadiados cirurgicamente [Surgery 124:831, 1998].
Nas leses T1, a avaliao do comprometimento do ducto cstico
importante. J nas leses T2, a avaliao do peritnio e dos linfonodos
regionais necessria devido ao alto ndice de envolvimento dessas
estruturas [Cancer 42:330, 1978; Cancer 64:98, 1989; Cancer 83:423, 1998]. A
maioria dos tumores ampulares detectada por colangiopancreatografia
retrgrada endoscpica. Todavia, a biopsia inicial, quando negativa (at
50% dos casos), insuficiente para excluir cncer [Gastrointest Endosc
36:588, 1990]. A realizao de estudos moleculares (mutao KRAS, PCR
ou imuno-histoqumica para p53), bipsias mltiplas e bipsia 48 h ou
mais aps a esfincterotomia pode aumentar a sensibilidade do mtodo.
A utilizao de USE aumenta a sensibilidade diagnstica e auxilia no
estadiamento [Cancer 105:289, 2005]. Em centros especializados, a USE
intraductal demonstrou maior acurcia que a comum na avaliao de
invaso ductal e no estdio T [Gastrointest Endosc 66:740, 2007].
COMO ESTADIAR
Recomendao. A ressonncia nuclear magntica (RNM) com

colangiorressonncia (CRNM) o teste radiolgico preferido
para o estadiamento dos tumores de vias biliares e deve ser
realizada antes da drenagem biliar, pois a avaliao da patologia
das vias biliares por CRNM comprometida se ocorre o colapso
das vias biliares aps drenagem. Tomografia computadorizada
(TC) de abdome uma alternativa em locais onde a CRNM no
est disponvel. A USE pode ser til. Considerar o estadiamento
laparoscpico nos pacientes com colangiocarcinoma
extra-heptico passvel de resseco cirrgica. Incluir TC de
trax, provas de funo heptica, CEA, CA 19-9 e, se disponvel,
tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC).
Nota. A acurcia de mtodos de imagem em 3D por TC ou CRNM

semelhante do exame de colangiografia contrastada direta [Surgery
142:666, 2007]. A CRNM o teste radiolgico preferido para tumores de
vias biliares e pode auxiliar no diagnstico e no estadiamento [J Magn
Reson Imaging 7:696, 1997; J Comput Assist Tomogr 26:405, 2002]. Em
tumores peri-hilares, a CRNM e a colangiopancreatografia retrgrada
endoscpica (CPRE) foram comparadas e observou-se superioridade
da CRNM na definio da extenso do tumor e da causa da ictercia
[Am J Gastroenterol 95:432, 2000]. A CRNM deve ser realizada antes da
drenagem biliar, pois a avaliao da patologia das vias biliares por esse
mtodo comprometida se ocorre o colapso das vias biliares aps
drenagem. A TC de abdome, preferencialmente com a metodologia
de colangiografia por TC, uma alternativa em pacientes que no
possam se submeter CRNM ou em centros no qual o exame no
esteja disponvel. O exame por PET-TC deve ser considerado como
parte do estadiamento em indivduos com doena localizada antes da
considerao cirrgica, pois, em cerca de 30% dos casos estudados,
houve mudana no plano teraputico devido deteco de metstases
distncia [J Gastrointest Surg 8:90, 2004]. Entretanto, esse exame possui
baixa acurcia na deteco de acometimento de linfonodos regionais
ou de carcinomatose peritoneal [Nucl Med Commun 22:1277, 2001;
Hepatology 33:1029, 2001; J Surg Oncol 84:74, 2003; J Surg Oncol 98:438,
2008]. O exame por PET-TC apresenta sensibilidade de 85% na deteco
de colangiocarcinomas do tipo nodular, porm, no colangiocarcinoma
do tipo infiltrativo, a sensibilidade de apenas 18%. Para tumores
de vescula biliar, a sensibilidade est em aproximadamente 78%
[J Gastrointest Surg 8:90 2004]. Nos pacientes com plipos na vescula
biliar e suspeita de neoplasia inicial, a avaliao por USE pode ser de
grande valor para o diagnstico a fim de melhor avaliar o grau de
invaso tumoral [Am J Surg 181:65, 2001; Gastrointest Endosc 50:659, 1999].
Naqueles portadores de colangiocarcinoma extra-heptico passvel
de resseco cirrgica, o estadiamento cirrgico laparoscpico pode
detectar metstases hepticas, implantes peritoneais e presena de
linfonodos N2, que contraindicam um procedimento cirrgico [Ann
Oncol 10 (Suppl 4):20, 1999]. Nos casos potencialmente ressecveis, o
estudo de volumetria heptica, dos vasos hepticos e da necessidade
de drenagem biliar pr-operatria deve ser cuidadosamente realizado.
No existem padres definidos quanto aos critrios de irressecabilidade
local para os colangiocarcinomas, j que alguns autores consideram
linfonodos hilares e invaso portal como passveis de resseco curativa
[J Hepatobiliary Pancreat Surg 15:41, 2008; Cancer 112:2417, 2008].
TRATAMENTO DA DOENA NO METASTTICA
Carcinoma de vescula biliar
Leso T1NXM0
Recomendao. Colecistectomia simples nos pacientes com

suspeita clnica de neoplasia estdio T1a. Indivduos com ducto
cstico comprometido devem ter o ducto coldoco removido,
seguido de reconstruo da rvore biliar. Naqueles em estdio
T1b, os dados so controversos. Favorecemos, nesses casos,
Vias Biliares 203
a colecistectomia radical com disseco linfonodal extensa

quando o diagnstico e o estdio forem realizados no
pr-operatrio. No indicado tratamento adjuvante.
Nota. O achado incidental de neoplasia em colecistectomias

laparoscpicas de cerca de 1%. Pacientes com pT1a ou T1b submetidos
colecistectomia simples com margem negativa tm ndice de
sobrevida em 10 anos prximo a 90%. No h, em geral, envolvimento
linfonodal ou doena residual nesses casos durante reexplorao
[Br J Surg 88:675, 2001]. Portanto, indivduos sem evidncia de invaso
transmural no necessitam obrigatoriamente de complementao
cirrgica adicional [Int Surg 88:175, 2003]. Todavia, se no pr-operatrio
houver suspeita de tumor da vescula biliar por mtodo de imagem,
avaliao adicional da profundidade de envolvimento do tumor
primrio com USE favorecida. Em casos de T1a, colecistectomia
aberta ou laparoscpica so os mtodos curativos recomendados.
Tratando-se de T1b, colecistectomia com disseco hepatoduodenal
recomendada [Ann Surg 247:835, 2008]. Em uma srie, o envolvimento
linfonodal aps disseco linfonodal radical foi observado em 24%
dos pacientes [J Gastrointest Surg 13:722, 2008]. Anlise retrospectiva
do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sugere benefcio
para a disseco linfonodal em tumores T1b e T2, com SG de 123 versus
22 meses, favorecendo a disseco linfonodal (p<0,0001) [Surgery 146:
706, 2009]. Nessa mesma srie no houve benefcio para resseco
do leito heptico. Em tumores incidentais T2, foi encontrada doena
residual durante a reexplorao cirrgica em 25% dos casos, sendo
esta associada a um aumento na sobrevida em 5 anos em pacientes
N0 (35 versus 55%, p=0,03) [Ann Surg 247:104, 2008; Arch Surg 144:441,
2009]. O uso de cirurgia laparoscpica em pacientes com suspeita de
carcinoma de vescula biliar controverso e est associado recorrncia
na rea do Port [Eur J Surg Oncol 26:95, 2000; Surg Endosc 14:712, 2000].
Leso T2-4N0-1M0
Recomendao. Colecistectomia radical com disseco

linfonodal extensa e resseco do leito vesical heptico,
visando resseco completa sempre que possvel. Considerar
tratamento adjuvante com 5-FU e radioterapia (RT) externa
de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal, como
descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas
Excrino), particularmente nos pacientes submetidos
resseco radical curativa com linfonodos positivos e invaso
de parnquima heptico. Aps paciente findar tratamento com
5-FU e RT, favorecemos, a despeito da ausncia de dados,

quimioterapia (QT) adjuvante com cisplatina/gencitabina ou
capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim do
captulo em Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel).
Nota. Embora o prognstico para esses pacientes seja reservado

(10 a 15% de sobrevida em 5 anos), cirurgias radicais parecem conferir
aumento de sobrevida para alguns pacientes, mesmo havendo
envolvimento linfonodal ou invaso do parnquima, fatores que
conferem um pior prognstico. No h, entretanto, consenso sobre o
tipo de cirurgia ideal [Eur J Surg Oncol 26:160, 2000; J Gastrointest Surg
8:183, 2004; Hepatogastroenterology 51:215, 2004; World J Gastroenterol
11:748, 2005]. Invaso da rvore biliar com elevao de enzimas hepticas
no impede a realizao de resseco radical do tumor [World J Surg
29:72, 2005]. Embora muito discutida, executar novamente a resseco
radical com intuito de obter margens negativas parece conferir
benefcio de sobrevida. Devido raridade da doena, no existem
estudos randomizados de fase III que demonstrem benefcio com o
tratamento adjuvante. Mesmo aps resseco completa, as taxas de
recorrncia locorregional so altas, elevando o interesse no benefcio
potencial da RT. Anlise retrospectiva do SEER database com cerca de
3.000 pacientes sugere ganho de sobrevida global (SG) em favor dos
pacientes submetidos RT adjuvante (8 versus 14 meses; p<0,001) [J Surg
Oncol 96:8, 2007]. Todavia, o uso de RT exclusiva para tumor de vescula
biliar, apesar da pouca morbidade, apresenta resultados inferiores em
comparao resseco cirrgica radical [Can Med Assoc J 118:59, 1978;
Am Surg 67:277, 2001]. Experincia da Mayo Clinic com 73 pacientes
submetidos radioquimioterapia adjuvante (50,4 Gy) com 5-FU sugere
benefcio em SG (HR=0,3; IC de 95%: 0,13-0,69; p=0,004) aps ajuste
para variveis prognsticas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:150, 2009]. H
relato de experincia de instituio nica em pacientes com resseco
completa e margens negativas, tratados com RT externa e QT com 5-FU
aps a cirurgia com 64% de sobrevida em 5 anos [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 52:167, 2002]. Entretanto, importante salientar que os carcinomas
de vescula biliar tendem a recorrer mais precocemente e a distncia,
quando comparados aos colangiocarcinomas [Cancer 98:1689, 2003].
Quanto QT adjuvante exclusiva, um pequeno estudo randomizado
incluindo somente 112 pacientes com carcinoma de vescula biliar
demonstrou benefcio significativo para o uso de mitomicina C e 5-FU
adjuvante, em comparao a observao (p=0,04) [Cancer 95:1685, 2002].
Embora no existam estudos prospectivos avaliando o papel de QT
adjuvante com gencitabina/cisplatina ou gencitabina/capecitabina,
favorecemos seu uso em pacientes com risco alto de recorrncia, isto
, pacientes com linfonodos positivos e/ou invaso de parnquima
heptico, em analogia ao cncer de pncreas.
Vias Biliares 205
Colangiocarcinoma intra-heptico
Leso qqTN0-1M0
Recomendao. Hepatectomia parcial com 2 cm de margem

negativa. Considerar tratamento adjuvante com 5-FU e RT
externa de 54 Gy para o leito tumoral e a regio linfonodal,
como descrito em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas
Excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT,
favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante
com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina
por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento
da Doena Metasttica ou Irressecvel).
Nota. Embora seja a melhor opo teraputica quando factvel, a

hepatectomia parcial realizada em menos de 20% dos pacientes. A
presena de margens negativas, ausncia de linfonodos comprometidos
e o baixo grau de diferenciao do tumor so fatores prognsticos
importantes aps a resseco [Ann Surg 245:755, 2007]. Entretanto,
a margem cirrgica como fator isolado parece ser menos importante
como preditor de recorrncia quando a resseco completa factvel
[Ann Surg Oncol 15:2787, 2008]. O uso de RT adjuvante parece conferir
ganho de SG (11 versus 6 meses, p=0,0138) em anlise retrospectiva de
3.839 pacientes no SEER database [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1495,
2008]. Evidentemente, essa recomendao deve ser limitada a pacientes
selecionados e centros de referncia. O uso de transplante heptico
apresenta resultados variados, provavelmente relacionados seleo de
indivduos [HPB (Oxford) 9:98, 2007]. Apesar da experincia positiva da Mayo
Clinic [Surgery 140:331, 2006], o uso de transplante heptico no tratamento
de colangiocarcinoma intra-heptico ainda apresenta ndices elevados de
recorrncia [Transplantation 69:1633, 2000; Am J Gastroenterol 96:1164, 2001].
A sobrevida aps transplante ortotpico de 74 e 38% em 1 e 5 anos,
respectivamente [J Gastrointest Surg 12:117, 2008]. No Brasil, o transplante em
colangiocarcinoma no considerado padro e restrito a doadores vivos.
Colangiocarcinoma hilar
Leso qqTN0-1M0
Recomendao. Resseco radical, incluindo retirada do

ducto biliar extra-heptico, resseco heptica ampliada
(segmentectomias ou lobectomia), disseco linfonodal e
reconstruo biliar e vascular para atingir margem negativa.
Considerar tratamento adjuvante, como usado em cncer de

pncreas (ver captulo 11, Pncreas Excrino). Aps paciente
findar tratamento com 5-FU e RT, favorecemos, a despeito da
ausncia de dados, QT adjuvante com cisplatina/gencitabina
ou capecitabina/gencitabina por 6 ciclos (ver esquemas no fim
do captulo em Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel).
Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com

impacto na sobrevida. Atualmente, resseces amplas so possveis
em centros de referncia com mortalidade inferior a 10% [Arch Surg
128:871, 1993; Ann Surg 228:385, 1998; J Am Coll Surg 187:358, 1998;
Hepatogastroenterology 48:994, 2001]. A definio intraoperatria da
margem de resseco pode no corresponder anlise final da pea
cirrgica [Ann Surg Oncol 15:2104, 2008]. Nos pacientes em que se
planejam resseces hepticas volumosas, como hepatectomia direita,
a embolizao do ramo portal direito possibilita hipertrofia do volume
heptico remanescente em 3 a 4 semanas [Hepatology 21:434, 1995]. O
uso de RT adjuvante combinada QT tem sido considerado em pacientes
selecionados em analogia a outros tumores gastrintestinais e apresenta
resultados promissores [HPB (Oxford) 7:278, 2005]. A RT externa exclusiva
parece ter pouco benefcio no colangiocarcinoma hilar [J Hepatobiliary
Pancreat Surg 7:115, 2000]. Um estudo retrospectivo com 192 pacientes
portadores de colangiocarcinoma sugeriu que a aplicao de tratamento
adjuvante com QT combinada a RT melhora a sobrevida de indivduos com
colangiocarcinoma distal (p=0,04) [Am Surg 67:839, 2001]. Um segundo
estudo retrospectivo com 94 pacientes confirmou esses achados (p=0,05),
e o benefcio foi independente do estadiamento [Am Surg 70:743, 2004].
O uso de 5-FU ou capecitabina combinado com RT bem tolerado em
pacientes com colangiocarcinoma [Radiat Oncol 1:41, 2006]. Devido
baixa resposta com QT sistmica, o uso exclusivo de QT adjuvante foi
desapontador [J Clin Oncol 11:1286, 1993; Hepatogastroenterology 47:644,
2000], embora um estudo retrospectivo recente, com 115 pacientes, sugira
potencial benefcio do uso de QT adjuvante [Ann Surg Oncol 15:2113, 2008].
A despeito dos dados conflitantes, temos dado preferncia, no nosso
servio, ao tratamento adjuvante combinando RT e QT, nos mesmos
moldes descritos para os tumores de pncreas [ver captulo 11, Pncreas
Excrino, item Doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0)].
Colangiocarcinoma distal
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0)
Recomendao. Duodenopancreatectomia para atingir

margem negativa. Considerar tratamento adjuvante, como
Vias Biliares 207
usado em cncer de pncreas (ver captulo 11, Pncreas

Excrino). Aps paciente findar tratamento com 5-FU e RT,
favorecemos, a despeito da ausncia de dados, QT adjuvante
com cisplatina/gencitabina ou capecitabina/gencitabina
por 6 ciclos (ver esquemas no fim do captulo em Tratamento
da Doena Metasttica ou Irressecvel).
Nota. A resseco completa a nica modalidade curativa com

impacto na sobrevida [Arch Surg 128:871, 1993]. Os resultados obtidos
com resseces hepticas expandidas (R0) conferem ndices de
sobrevida em 5 anos de 26%, apresentando altos ndices de recidiva
local. Considerao sobre o tratamento adjuvante se faz necessria
[Arch Surg 139:514, 2004]. A sobrevida dos pacientes com essa tcnica
superior daqueles com neoplasia de pncreas submetidos resseco
completa e que apresentam linfonodos negativos [Br J Surg 83:1712,
1996]. O uso de radioquimioterapia perioperatria parece conferir
benefcio em casos selecionados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 73:148, 2009].
Tumor irressecvel
Recomendao. Considerar tratamento combinado de QT e RT

nos pacientes com colangiocarcinomas extra-hepticos (distais).
Considerar QT sistmica naqueles com carcinoma de vescula
biliar (ver Tratamento da Doena Metasttica ou Irressecvel).
Reconsiderar cirurgia radical nos casos passveis de resseco
aps tratamento inicial. O tratamento com quimioembolizao
heptica (TACE) nos indivduos com colangiocarcinoma
intra-heptico e hilar ainda considerado de investigao, mas
pode ser uma opo em instituies com larga experincia.
Nota. O efeito de TACE em pacientes com colangiocarcinomas

intra-hepticos parece semelhante ao provocado naqueles com
carcinoma hepatocelular [Cancer 113:1614, 2008; J Gastrointest Surg
12:129, 2008]. Estudos retrospectivos sugerem que o uso de RT combinada
com QT para doena localmente avanada e irressecvel parece produzir
respostas significativas, com a possibilidade de uma resseco com
margens negativas em casos selecionados [Br J Surg 76:448, 1989; Am J
Surg 174:605, 1997]. Embora no existam dados definitivos que embasem
tal prtica, recomendamos o uso de tratamento combinado de RT e
QT nos mesmos moldes descritos para os tumores de pncreas [ver
captulo 11, Pncreas Excrino, item Doena clinicamente ressecvel (T1-
3N0-1M0)]. O uso de ablao por radiofrequncia pode ser justificado
em indivduos altamente selecionados com doena irressecvel
[World J Gastroenterol 14:4540, 2008].
Ampola de Vater
Tumor ressecvel (qqTN0-1M0)
Recomendao. A cirurgia de Whipple (com preservao

do piloro) o tratamento de escolha. Considerar
tratamento adjuvante, como usado em cncer de pncreas
(ver captulo 11, Pncreas Excrino), para tumores estdio > T2
ou linfonodos comprometidos.
Nota. Em pacientes estadiados como T1N0 por USE e com tumores

< 6 mm, a ampulectomia pode ser considerada uma opo teraputica
nos tumores bem diferenciados. Outras tcnicas, incluindo resseco
endoscpica (endoscopic snare) [J Gastrointest Surg 8:932, 2004], ablao
por laser [Endoscopy 31:745, 1999] e terapia fotodinmica [Gut 36:853,
1995], podem ser consideradas em pacientes de risco cirrgico alto;
contudo, a cirurgia de Whipple ainda o tratamento de escolha. Os
portadores de adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam um
prognstico bem mais favorvel, com ndices de SG em 5 anos de 64%
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:735, 2008].
TRATAMENTO DA DOENA METASTTICA OU IRRESSECVEL
Recomendao. QT paliativa com a combinao de gencitabina,

1.000 mg/m EV, infundidos em 30 min, e cisplatina, 25 mg/m,
ambas EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. Nos pacientes que no
podem receber cisplatina, considerar o esquema GEMOX
(gencitabina, 1.000 mg/m EV, infundidos em 100 min, no D1,
e oxaliplatina, 100 mg/m EV, no D2), a cada 2 semanas. Outras
combinaes baseadas em gencitabina e/ou fluoropirimidinas
so opes aceitveis: CAPOX (oxaliplatina, 130 mg/m EV, no
D1, e capecitabina, 1.000 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao D14, a
cada 3 semanas) ou GemCap (gencitabina, 1.000 mg/m EV,
nos D1 e D8, e capecitabina, 650 mg/m VO, 2x/dia, do D1 ao
D14, a cada 3 semanas).
Nota. Recente metanlise de 104 estudos clnicos (1.368 pacientes)

sugeriu diferenas no comportamento biolgico dos tumores do trato
biliar, sendo os carcinomas de vescula biliar mais sensveis QT sistmica
do que os colangiocarcinomas (resposta objetiva de 36 versus 18%),
mas com tendncia menor sobrevida mediana (7,2 versus 9,3 meses).
Ficou demonstrada tambm a superioridade de regimes contendo
gencitabina, sobretudo em combinao com agentes platinantes
Vias Biliares 209
[Br J Cancer 96:896, 2007]. Um grande estudo de fase III multicntrico

randomizado, o ABC-02, com 410 pacientes, confirmou a superioridade
da combinao de gencitabina com cisplatina (GemCis) sobre
gencitabina isolada. A sobrevida livre de progresso foi superior
no brao da combinao (8 versus 5 meses; p<0,001), assim como a
sobrevida mediana global (11,7 versus 8,1 meses; HR=0,64, IC de 95%:
0,52 a 0,80, p<0,001), resultando em uma reduo do risco de bito de
30%. No foram observadas diferenas significativas entre as taxas de
resposta objetiva, e o benefcio do tratamento foi semelhante entre os
diferentes tipos de tumores do trato biliar [N Engl J Med 362:1273, 2010].
A extenso da infuso da gencitabina, de 30 para 10 mg/m/min, pode
ser considerada. A substituio da cisplatina pela oxaliplatina (GEMOX)
em vrios estudos de fase II sugere atividade semelhante ao esquema
GemCis com taxas de resposta de 30% e tempo mediano de progresso
de 6 meses, alm de representar uma opo em pacientes que podem
no tolerar a cisplatina [Ann Oncol 15:1339, 2004; Ann Oncol 17:vii68, 2006;
Br J Cancer 95:848, 2006]. Tambm com base em estudo de fase II, outra
opo a substituio da cisplatina pela carboplatina (AUC5 no D1)
na associao com a gencitabina [HPB (Oxford) 12:418, 2010]. Esquemas
baseados em fluoropirimidinas demonstraram o benefcio da QT sobre
o tratamento de suporte exclusivo, com taxas de resposta de 10% e
sobrevida mediana de aproximadamente 6 meses [Ann Oncol 7:593,
1996; Am J Clin Oncol 23:425, 2000; Oncologist 13:415, 2008]. semelhana
do que ocorre com regimes baseados em gencitabina, a adio de
agentes platinantes a esquemas com fluoropirimidinas parece aumentar
a sobrevida e taxas de resposta. Dois estudos de fase II de capecitabina
com cisplatina demonstraram taxas de resposta de 21 e 40% e SG de 9,1 e
12,4 meses, respectivamente [Ann Oncol 14:1115, 2003; Cancer Chemother
Pharmacol 60:321, 2007]. Um estudo de fase II recente reportou uma
taxa de resposta de 27% com CAPOX em pacientes com carcinoma de
vescula biliar, colangiocarcinoma hilar e extra-heptico. Esse regime
parece ser menos ativo nos colangiocarcinomas intra-hepticos [Br J
Cancer 98:309, 2008]. A combinao de gencitabina e capecitabina
(GemCap) tambm demonstrou ser ativa, com taxas de resposta em
torno de 30% e SG de 12 meses em dois outros estudos de fase II [J Clin
Oncol 23:2332, 2005; Ann Surg Oncol 14:3202, 2007; Cancer 110:1307, 2007].
O irinotecano demonstrou apenas atividade modesta em estudos de
fase II, com taxas de resposta de cerca de 10% e tempo para progresso
< 4 meses em combinaes com 5-FU e gencitabina [Oncology 17
(9 Suppl 8):23, 2003; Am J Clin Oncol 30:319, 2007]. Hiperexpresso do
receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) tem sido observada
em tumores avanados do trato biliar, sugerindo que a combinao
com cetuximabe pode aumentar eficcia da QT. Estudo de fase II
com 30 pacientes, 18 com colangiocarcinoma intra-heptico, 9 com
colangiocarcinoma extra-heptico e 3 com carcinoma da vescula biliar
avaliando a atividade de GEMOX em combinao com cetuximabe

(500 mg/m, a cada 2 semanas) mostrou uma taxa de resposta objetiva
em 63% (total de 19 pacientes, incluindo 3 respostas completas). Aps
resposta ao tratamento com GEMOX e cetuximabe, 9 pacientes foram
submetidos a procedimento cirrgico com intuito curativo. A SG foi
de 15,2 meses (SG ainda no alcanada para aqueles submetidos
resseco secundria) e de 11,6 meses nos pacientes no cirrgicos. A
eficcia do tratamento foi independente da deteco de mutao do
KRAS (12% KRAS mutado) [Lancet Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Na
ASCO 2009, foram reportados os resultados de toxicidade e de eficcia do
estudo de fase II randomizado BINGO, com 101 pacientes randomizados
ao GEMOX com ou sem cetuximabe. O estudo demonstrou que a
combinao tem toxicidade aceitvel. Os resultados de eficcia iniciais
demonstraram progresso livre de doena em 4 meses (objetivo principal
do estudo) de 61 e 44%, respectivamente. Ainda no foram divulgados
os dados finais de eficcia desse estudo [J Clin Oncol 27:abstr 4520,
2009]. Mutaes ativadoras do EGFR so detectveis em at 15% dos
tumores avanados do trato biliar. Um estudo de fase II com erlotinibe
em pacientes previamente tratados revelou taxas de resposta de 7%
em 42 indivduos avaliados, mas o status de mutao do EGFR no
foi testado [J Clin Oncol 24:3069, 2006]. Outro estudo mais recente de
fase II com 53 pacientes combinou bevacizumabe, 10 mg/kg quinzenal,
e erlotinibe, 150 mg/dia por 28 dias seguidos, em pacientes com
colangiocarcinoma ou tumor de vescula biliar, demostrando taxa de
resposta parcial de 12%, doena estvel em 51% dos casos e sobrevida
mediana de 9,9 meses [J Clin Oncol 28:3491, 2010].
IV
Cncer Ginecolgico
15. Ovrio. Epitelial, 212

16. Ovrio. Tumores Germinativos, 226
17. Ovrio. Cordo Sexual, 233
18. Carcinomas Uterinos, 237
19. Sarcomas Uterinos, 249
20. Crvice, 260
21. Doena Trofoblstica Gestacional, 275
22. Vulva, 287
15.
Ovrio. Epitelial
Fernando C. Maluf, Aknar Calabrich e Antonio C. Buzaid
C56
ESTADIAMENTO (FIGO)/TNM (AJCC, 2010)
Estdio I: tumor limitado aos ovrios; IA/T1a: tumor limitado a

um ovrio, com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou
lquido asctico, ausncia de tumor em superfcie externa de ovrio e
cpsula ovariana intacta; IB/T1b: igual a IA s que tumor limitado aos
dois ovrios; IC/T1c: estdio IA ou IB com tumor na superfcie externa
do ovrio, ruptura de cpsula ovariana, presena de clulas malignas no
lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio II/T2: tumor invadindo um
ou dois ovrios, com extenso para cavidade plvica; IIA/T2a: invaso
das tubas uterinas ou tero com ausncia de clulas malignas no lavado
peritoneal ou lquido asctico; IIB/T2b: extenso para outros rgos
plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal e
lquido asctico; IIC/T2c: estdio IIA ou IIB, com clulas malignas no
lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio III: tumor invadindo
um ou dois ovrios, com comprometimento peritoneal extraplvico
ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal;
IIIA/T3a: invaso microscpica de peritnio da cavidade abdominal,
ausncia de tumor em linfonodos; IIIB/T3b: implantes em peritnio
da cavidade abdominal 2 cm, ausncia de tumor em linfonodos;
IIIC: implantes em peritnio da cavidade abdominal > 2 cm (IIIC/T3a) ou
comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou inguinal (IIIC/N1).
Estdio IV/M1: invaso distncia excluindo metstase peritoneal,
invaso de parnquima heptico, invaso de pleura somente se for
positivo para clulas malignas.
Agrupamento TNM (AJCC)
I: T1N0M0; IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; IC: T1cN0M0; II: T2N0M0;

IIA: T2aN0M0; IIB: T2bN0M0; IIC: T2cN0M0; III: T3N0M0; IIIA: T3aN0M0;
IIIB: T3bN0M0; IIIC: T3cN0M0; T1-T3N1M0; IV: T1-3N0-1M1.
Dica. Em algumas circunstncias, a cpsula rompida pelo cirurgio.

A anlise retrospectiva de estudos mais antigos no mostrou que a
ruptura da cpsula durante a cirurgia afetava adversamente o prognstico
[Int J Gynaecol Obstet 56:147, 1997; J Clin Oncol 14:2968, 1996]. Entretanto,
Ovrio. Epitelial 213
estudos mais recentes sugerem que o prognstico comprometido

caso ocorra a ruptura [Oncology 65:29, 2003; Lancet 357:176, 2001; Obstet
Gynecol 113:11, 2009]. Nesses casos, favorecemos tratamento adjuvante
nas pacientes com tumores em estdio superior a IA grau 1. O valor
absoluto do CA 125 em pacientes em estdio I parece se correlacionar
com a sobrevida global (SG) em 5 anos ( 30 U/mL-95% versus
> 30 U/mL-82%, p=0,028) e pode ser usado na deciso teraputica
sobre tratamento adjuvante [J Clin Oncol 23:5938, 2005]. Alm disso,
CA 125 >12 U/mL aps trmino da adjuvncia est associado a maior
risco de recorrncia, com sobrevida livre de progresso em 5 anos de
apenas 37,5% [Gynecol Oncol 116:57, 2010].
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento do tumor de ovrio deve ser

patolgico, isto , por laparotomia, que permite estadiamento
acurado e tratamento citorredutor. Antes da cirurgia, obter
radiografia de trax, tomografia computadorizada (TC) do
abdome e da pelve e CA 125. Em caso de carcinoma mucinoso,
o apndice deve ser sempre removido, pois pode se tratar de
um tumor primrio de apndice com metstase em ovrio.
Nota. Citorreduo tima definida quando todos os tumores

residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima definida quando
existe qualquer tumor residual > 1 cm. A citorreduo tem implicao
direta na SG. Ela tambm parece ser benfica a pacientes com doena
em estdio IV, particularmente naquelas com derrame pleural [J Clin
Oncol 26:83, 2008]. A extenso da linfadenectomia, preferencialmente
com a remoo de 10 linfonodos, parece ter relevncia nas taxas
de sobrevida das pacientes em estdio I, em particular naquelas em
estdio IC e com tumores de alto grau [Obstet Gynecol 109:12, 2007]. Em
pacientes com doena em estdio I e idade frtil, seguro preservar
o tero e o ovrio contralateral mantendo-se os outros mesmos
princpios da cirurgia citorredutora. Um dos maiores estudos, incluindo
211 pacientes, revelou taxa de recorrncia aps a cirurgia conservadora
de somente 8,5%, e 96,8% ainda apresentavam menstruaes regulares
independentemente da exposio quimioterapia (QT) adjuvante
[J Clin Oncol 28:1727, 2010]. Estudos retrospectivos que compararam a
evoluo de pacientes em estdio I tratadas com cirurgia conservadora
no demonstraram efeito detrimental quando comparados as
pacientes em que o tero e o ovrio contralateral foram removidos
[Int J Gynecol Cancer 19:1199, 2009; Cancer 115:4118, 2009].
214 Cncer Ginecolgico
TRATAMENTO INICIAL
Estdio patolgico I
Recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes com

doena em estdio IA grau 3, IB grau 2 ou 3, IC de qualquer
grau e em todos os estdios com carcinomas de clulas claras.
Favorecemos (como primeira opo) carboplatina, AUC 6 EV,
durante 30 min, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, durante
1 h, nos D1, D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, por um
total de 6 ciclos, ou, alternativamente (como segunda opo),
carboplatina como agente nico, AUC 6 EV, a cada 3 semanas.
Nota. O papel da QT adjuvante baseada em platina em pacientes com

cncer de ovrio em estdios iniciais de risco alto (IA grau 3, IB grau 2 ou 3,
IC e IIA) e em todas as pacientes com carcinoma de clulas claras est
bem estabelecido e se fundamenta, principalmente, nos resultados de
dois estudos de fase III de QT adjuvante versus observao, com um total
de 925 pacientes. Esses estudos foram conduzidos pelo International
Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) e pela European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) atravs do estudo Adjuvant
ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (ACTION). Em conjunto, mostraram
aumento significativo tanto na sobrevida livre de recorrncia em 5 anos
(reduo de risco relativo de recorrncia de 36%, HR=0,64, IC de 95%:
0,50-0,82, p=0,001), como na SG em 5 anos (reduo de risco relativo de
morte de 33%, HR=0,67, IC de 95%: 0,50-0,90, p=0,008) em favor do brao
contendo regime baseado em platina [J Natl Cancer Inst 95:105, 2003].
Atualizao do estudo ICON 1, com seguimento mediano de 9 anos, que
comparou QT baseada em platina imediatamente aps a cirurgia versus
quando da recidiva em 477 pacientes com doena precoce, demonstrou
benefcio absoluto em 10 anos de 8% de SG em favor da QT imediata
(HR=0,74, IC de 95%: 0,53-1,02, p=0,066) e de 10% de sobrevida livre de
recorrncia (HR=0,70, IC de 95%: 0,52-0,95, p=0,023) [J Clin Oncol 25:abstr
5509, 2007]. Recente metanlise incluindo 1.277 pacientes provenientes
de cinco estudos randomizados reportou aumento da sobrevida livre de
progresso (HR=0,67, IC de 95%: 0,53-0,84) e reduo do risco de morte
(HR=0,71, IC de 95%: 0,53-0,93) em pacientes que receberam QT adjuvante.
O benefcio, segundo essa metanlise, foi restrito s pacientes com
estadiamento incompleto e naquelas com caractersticas patolgicas de
risco alto [Cochrane Database Syst Rev:CD004706, 2009]. A recomendao
do uso do paclitaxel semanal baseia-se em um estudo randomizado
japons de fase III com 637 pacientes em estdios II a IV, que comparou
o esquema convencional de carboplatina, AUC 6 EV, com paclitaxel,
180 mg/m EV, ambos no D1, a cada 3 semanas, por 6 a 9 ciclos, versus
carboplatina, AUC 6 EV, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1,
D8 e D15, repetidos a cada 3 semanas, tambm por 6 ciclos. A taxa de
sobrevida livre de progresso do brao de paclitaxel semanal foi superior
(28 versus 17,2 meses, p=0,001), assim como a taxa de SG em 3 anos
(72 versus 65%, p=0,03) [Lancet 374:1331, 2009]. Mesmo no tendo includo
pacientes em estdio I, consideramos que esse regime deve ser estendido
a pacientes em estdio precoce de risco alto. O nmero de ciclos de QT
foi avaliado por estudo de fase III conduzido pelo Gynecologic Oncology
Group (GOG), no qual 427 pacientes em estdios I de risco alto e II foram
randomizadas para 3 versus 6 ciclos de carboplatina e paclitaxel. Com um
seguimento mediano de 6,8 anos, observou-se reduo relativa na taxa de
recorrncia de 24% (p=0,18) com probabilidade de recorrncia estimada,
em 5 anos, de 20,1 versus 25,4% para 6 versus 3 ciclos, respectivamente
[Gynecol Oncol 102:432, 2006]. Em recente atualizao, a sobrevida livre de
recorrncia em 5 anos nas pacientes com histologia seroso-papilfera foi
superior no brao que recebeu 6 ciclos (83 versus 60%, p=0,007) [Gynecol
Oncol 116:301, 2010]. Assim, favorecemos 6 ciclos de QT adjuvante para
pacientes em estdio I de risco alto. Em pacientes com baixo ndice
de desempenho ou com comorbidades que imponham risco alto de
toxicidade com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina,
AUC 6 EV, durante 30 min, como agente nico. Em um estudo randomizado
com 2.074 pacientes, a carboplatina foi similar, em termos de SG, aos
esquemas de ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina, carboplatina
e paclitaxel [Lancet 360:505, 2002].
Estdios II a IV
Pacientes que clinicamente tm baixo volume de doena
Definio. Pacientes que no tm ascite e tm pouco volume

de doena por TC de abdome e pelve e nas quais, de acordo com
ginecologista oncologista, provavelmente seria possvel uma
citorreduo cirrgica tima com baixa morbidade.
Recomendao. Cirurgia realizada por ginecologista

oncologista, com o intuito de atingir citorreduo tima. Nas
pacientes em estdios II e III que no tiveram citorreduo
tima ou so portadoras de comorbidades relevantes que
contraindiquem administrao de QT intraperitoneal (QT IP),
recomendamos 6 ciclos de QT com carboplatina e paclitaxel
semanal, como descrito anteriormente em Estdio patolgico I.
Em pacientes em estdio III com citorreduo tima (resduo
< 1 cm), recomendamos QT IP e EV, que consiste de cisplatina,
75 mg/m (estudo original usou 100 mg/m), diluda em 2 litros
de SF aquecido e infundido to rpido quanto possvel via IP no

D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, e 60 mg/m
por via IP, no D8 (diludo em 2 litros de SF aquecido), por 6 ciclos.
Em pacientes em estdio II a IV em m condio geral e que
no podem receber taxanos, recomendamos carboplatina
como agente nico, AUC 6 EV, durante 30 min, por 6 a 9 ciclos.
Nota. A justificativa para a utilizao de QT IP em pacientes em

estdio III que tiveram citorreduo tima se baseia principalmente
em um estudo conduzido pelo GOG [N Engl J Med 354:34, 2006]. Nele,
429 pacientes em estdio III e com tumor residual 1 cm foram
randomizadas para paclitaxel, 135 mg/m EV, durante 24 h, no D1, e
cisplatina, 75 mg/m EV, no D2, versus paclitaxel, 135 mg/m EV, durante
24 h, no D1, e cisplatina, 100 mg/m IP, no D2, seguida de paclitaxel,
60 mg/m IP, no D8, por 6 ciclos. Embora somente 42% das pacientes do
brao da QT IP tenham recebido o tratamento designado, em geral por
problemas de cateter, observou-se um aumento do intervalo livre de
progresso (18,3 versus 23,8 meses, HR=0,80, IC de 95%: 0,64-1,0, p=0,05)
assim como da SG (49,7 versus 65,6 meses, HR=0,75, IC de 95%: 0,58-0,97,
p=0,03) em favor da QT IP. O brao da QT IP teve maior toxicidade em
termos de dor, assim como toxicidade hematolgica, gastrintestinal,
metablica e neurolgica, com consequente piora da qualidade de vida
durante o tratamento. Diante do mais acentuado perfil de toxicidade
desse tratamento, recomendamos somente o tratamento EV a pacientes
com comorbidades relevantes ou quelas com aderncias intestinais
severas [N Engl J Med 354:34, 2006]. Ademais, devido elevada toxicidade
da cisplatina na dose de 100 mg/m, temos usado, como sugerido por
Markman e Walker [J Clin Oncol 24:988, 2006], uma dose menor (75 mg/m)
de cisplatina IP. Em pacientes no candidatas ao tratamento com QT IP
ou naquelas em estdio II e IV, favorecemos QT sistmica somente com
carboplatina e paclitaxel semanal, com base em estudo randomizado
japons, descrito em Estdio patolgico I [Lancet 374:1331, 2009]. O
paclitaxel pode ser substitudo com segurana pelo docetaxel, de acordo
com as comorbidades da paciente, como a neuropatia [J Natl Cancer Inst
96:1682, 2004]. Como citado no estdio I, em pacientes com baixo ndice
de desempenho ou comorbidades que imponham risco alto de toxicidade
com poliquimioterapia, recomendamos carboplatina como agente nico
[Lancet 360:505, 2002]. O tratamento de manuteno com QT no cncer
de ovrio no se mostrou benfico em termos de SG alm de maior
toxicidade, em particular neuropatia perifrica [Gynecol Oncol 114:195,
2009; J Clin Oncol 27:4642, 2009]. Recente estudo randomizado (GOG 218),
incluindo 1.873 pacientes, demonstrou aumento da sobrevida livre de
progresso com a combinao de carboplatina e paclitaxel associados a
bevacizumabe durante as fases de induo e manuteno, porm ainda
sem ganho na SG. Esses dados, apesar de encorajadores, no colocam a

adio de bevacizumabe QT como parte do tratamento-padro de
primeira linha [J Clin Oncol 28:abstr LBA1, 2010]. Caso a histologia seja de
carcinoma mucinoso, deve-se sempre realizar estudo cuidadoso com
padro de expresso de citoqueratina para auxiliar na diferenciao
do local primrio (citoqueratina 20 + e CDX2 + sugerem stio primrio
intestinal). Alm disso, deve-se sempre avaliar o apndice e realizar
colonoscopia para descartar tumor primrio do trato gastrintestinal se
o padro de imuno-histoqumica for sugestivo de origem intestinal.
Os carcinomas mucinosos tm uma evoluo pior e parecem menos
responsivos QT baseada em platina [Gynecol Oncol 117:491, 2010]. Por
exemplo, em uma srie incluindo 27 pacientes com carcinoma mucinoso
e 54 pacientes com histologia seroso-papilfera e endometrioide, a taxa
de resposta QT naquelas com carcinoma mucinoso foi de somente
26% comparada com 64,9% para as histologias usuais. Ademais, essas
pacientes apresentaram piores taxas de sobrevida livre de progresso
(5,7 versus 14,1 meses, p<0,001), assim como SG (12 versus 36,7 meses,
p<0,001) [J Clin Oncol 22:1040, 2004]. No entanto, ainda no definido o
esquema ideal de QT para esses tipos de tumor. O GOG est avaliando o
esquema XELOX nesse grupo de pacientes. Responsvel por 4 a 12% dos
tumores epiteliais de ovrio, o carcinoma de clulas claras tem tambm
comportamento mais agressivo do que os outros subtipos mais comuns
e parece menos responsivo combinao de carboplatina e taxano.
Em vrias sries retrospectivas, a taxa de resposta varia de 32 a 66% para
carcinoma de clulas claras [Gynecol Oncol 94:197, 2004; Gynecol Oncol
102:285, 2006; Asian Pac J Cancer Prev 10:041, 2009], ante 55 a 81% para
outras histologias [Cancer 88:2584, 2000; Gynecol Oncol 102:285, 2006;
Asian Pac J Cancer Prev 10:1041, 2009]. Em contrapartida, um pequeno
estudo randomizado japons de fase II com 99 pacientes, que comparou
carboplatina e paclitaxel versus cisplatina e irinotecano, demonstrou
similares taxas de sobrevida livre de progresso [Int J Gynecol Cancer 20:240,
2010]. A combinao de mitomicina C com irinotecano tambm se
mostrou ativa nos pacientes com carcinoma de clulas claras e mucinoso
[Ann Acad Med Singapore 27:650, 1998; Gynecol Oncol 97:893, 2005].
Dica. A cisplatina administrada por via IP bem absorvida e,

portanto, devem-se tomar os mesmos cuidados que na cisplatina EV,
como hidratao e uso de antiemticos. Deve-se, durante 2 h, assegurar
que a paciente, a cada 15 min, mude de posio (decbito lateral direito
e esquerdo, posio supina e Trendelenburg) e que o soro administrado
via peritoneal esteja entre 40 e 42 C de temperatura. Quanto ao papel
da linfadenectomia plvica e para-artica nos casos de cncer de ovrio
avanado, um estudo retrospectivo incluindo 1.924 pacientes mostrou
que a realizao da linfadenectomia foi associada a vantagem na
sobrevida global em 5 anos (HR=0,74, IC de 95%: 0,59-0,94, p=0,012).
O maior benefcio da linfadenectomia foi observado nas pacientes

com pouca doena residual e linfonodos clinicamente suspeitos. Por
outro lado, naquelas com doena residual acima de 1 cm, o ganho
de realizar a linfadenectomia foi marginal, sugerindo que ela no
crtica em situaes nas quais a citorreduo tima no atingida
[J Clin Oncol 28:1733, 2010].
Pacientes que clinicamente tm grande volume de doena
Definio. Pacientes que tm ascite identificada clinicamente

ou envolvimento peritoneal identificado por TC de abdome e pelve
e em quem, provavelmente, no seria possvel uma citorreduo
cirrgica tima ou, se essa fosse realizada, estaria associada a alta
morbidade cirrgica.
Recomendao. Em pacientes com doena de grande volume

ou naquelas em que se tentou uma citorreduo inicial, mas
que foi subtima (doena residual > 1 cm), favorecemos
QT neoadjuvante com carboplatina, AUC 6 EV, durante
30 min, no D1, com paclitaxel, 80 mg/m EV, durante 1 h,
nos D1, D8 e D15, a cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de
cirurgia de citorreduo (chamada de citorreduo de intervalo
nas pacientes em que a abordagem inicial foi subtima).
Recomendamos mais 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Em casos
selecionados, em que se obteve citorreduo tima com
a cirurgia (incluindo a cirurgia de intervalo), favorecemos
considerar tratamento com QT IP, como descrito anteriormente.
Nota. A recomendao da QT neoadjuvante por 3 ciclos seguida

de citorreduo cirrgica se baseia em um grande estudo de fase III,
conduzido pela European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Gynecological Cancer Group (EORTC-GCG 55971) em associao
com o National Cancer Institute of Canada (NCIC). Foram randomizadas
670 pacientes em estdio IIIC e IV para cirurgia de citorreduo inicial
seguida de 6 ciclos de QT com um esquema base de platina (em geral
carboplatina/paclitaxel) ou para 3 ciclos de QT neoadjuvante seguidos
de cirurgia de intervalo seguida de 3 ciclos de QT aps a cirurgia. Com
um seguimento mediano de 4,7 anos, o estudo no mostrou nenhuma
diferena na sobrevida livre de progresso (ambos 12 meses) ou na SG
(29 versus 30 meses) entre os braos. Entretanto, a taxa de complicao
cirrgica foi muito menor nas pacientes que receberam QT neoadjuvante
seguida de cirurgia de intervalo, incluindo menor mortalidade
ps-operatria (0,7 versus 2,5%), infeco (1,7 versus 8,1%) e hemorragia
de grau 3/4 (4,1 versus 7,4%) [N Engl J Med 363:943, 2010]. Esse estudo
demonstra de modo definitivo que a QT neoadjuvante , portanto, a

melhor abordagem em pacientes com grande volume de doena e no
candidatas citorreduo tima e/ou potencialmente expostas a cirurgia
de elevada morbidade. At a apresentao desse estudo, os dados
relativos citorreduo de intervalo mostravam resultados conflitantes.
Quanto QT, favorecemos como esquema sistmico de primeira linha a
combinao de carboplatina e paclitaxel semanal, com base em estudo
randomizado japons descrito em Estdio patolgico I. Ademais, em
pacientes relativamente jovens, motivadas e submetidas citorreduo
tima (doena residual 1 cm), sugerimos discutir tratamento com QT IP.
Essa extrapolao se baseia nos dados favorveis da QT IP e em dados
de estudos de fase II que sugerem potencial benefcio dessa estratgia
[Gynecol Oncol 112:444, 2009].
Dica. importante confirmar histologia primria ovariana antes

de iniciar o tratamento neoadjuvante no intuito de descartar tumores
de origem no trato gastrintestinal, linfoma ou metstase de neoplasia
mamria. Uma opo, alm da laparoscopia, a bipsia de peritnio
guiada por TC ou por ultrassonografia (US), capaz de determinar o stio
primrio em mais de 90% dos casos [BJOG 114:46, 2007].
Seguimento aps tratamento inicial para estdios I a IV
Seguimento clnico a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses

nos 3 anos adicionais, depois anualmente. A solicitao do CA 125 nas visitas
mdicas deve ser a critrio do mdico e do paciente, pois o tratamento da
recidiva no momento do aumento dos nveis de CA 125 somente no se
mostrou benfico em termos de SG em comparao com o tratamento
iniciado quando da progresso clnica [J Clin Oncol 27:abstr 1, 2009]. Com
base nesses dados, recomendamos tratamento na recorrncia quando da
presena de sintomas e/ou progresso radiolgica. Exames de imagem
incluindo TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) devem ser solicitados
na suspeita clnica de recorrncia.
TRATAMENTO DE RESGATE
Doena sensvel a platina (intervalo do ltimo

tratamento base de platina > 6 meses)
Recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica (sintomas

e/ou progresso radiolgica). Favorecemos como primeira
opo a combinao de carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 min,
com doxorrubicina lipossomal peguilada, 30 mg/m EV,
em 3 h, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. Em pacientes com
comorbidades significativas, considerar carboplatina como

agente nico, AUC 5 a 6 EV, a cada 3 semanas, por 6 ciclos.
Considerar citorreduo de resgate, previamente ao incio
do tratamento sistmico sugerido acima, em pacientes
selecionadas (segundo caractersticas descritas abaixo) e cuja
avaliao pr-cirrgica por imagem (incluindo tomografia
computadorizada por emisso de psitrons [PET-TC] se
disponvel) sugira que se possa atingir citorreduo completa.
Reservar outros agentes quimioterpicos (ver no fim do captulo),
caso haja progresso durante ou em menos de 6 meses do
ltimo ciclo do tratamento base de platina.
Nota. A justificativa para iniciar o tratamento quando da recidiva

clnica e no conforme o nvel do CA 125 se baseia nos estudos de
fase III MRC OV05 e EORTC 55955, nos quais se avaliou o momento
ideal do tratamento sistmico na recorrncia. Dos 1.442 pacientes
com carcinoma epitelial de ovrio em remisso completa aps QT
baseada em platina, 529 apresentaram recidiva e foram analisadas. Elas
foram seguidas com CA 125 a cada 3 meses. Aquelas cujo marcador
atingiu valores 2x acima do limite superior da normalidade foram
randomizadas para tratamento precoce (paciente e mdico informados
sobre o resultado do CA 125) ou tratamento tardio quando clinicamente
indicado (paciente e mdico NO informados sobre o resultado do
CA 125). Como esperado, o tempo mediano para iniciar tratamento no
brao da QT precoce e tardia foi de 0,8 e 5,6 meses, respectivamente
(p<0,00001). Entretanto, a taxa de SG foi similar nos dois braos
(p=0,98), sendo que as pacientes tratadas no momento da recidiva
bioqumica experimentaram maior toxicidade e pior qualidade de
vida (p=0,001) [J Clin Oncol 27:abstr 1, 2009]. Com base nesse estudo,
tanto para pacientes com doena resistente a platina quanto para
pacientes com doena sensvel a platina, recomenda-se tratamento
quando clinicamente indicado e no com base somente no CA 125.
At recentemente o retratamento com carboplatina e paclitaxel era o
padro para pacientes que tinham doena recorrente sensvel a platina.
A introduo da doxorrubicina lipossomal peguilada como primeira
opo nesse contexto se baseia em um estudo randomizado chamado
CALYPSO conduzido pelo Gynecologic Cancer Intergroup. As 976 pacientes
com carcinoma epitelial de ovrio recorrente aps 6 meses do
ltimo tratamento com platina e previamente tratado com taxano (na
primeira ou segunda recorrncia) foram randomizadas para 6 ciclos de
carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada
3 semanas, versus carboplatina, AUC 5 EV, no D1, com doxorrubicina
lipossomal peguilada, 30 mg/m EV, a cada 4 semanas. A taxa de
sobrevida livre de progresso (objetivo primrio) foi de 11,3 meses no
brao contendo doxorrubicina lipossomal peguilada comparada

com 9,4 meses no brao contendo paclitaxel (HR=0,82, IC de 95%:
0,72-0,94, p=0,005) [J Clin Oncol 28:3323, 2010]. Como esperado, o perfil
de toxicidade foi bem distinto entre os braos. Houve mais mucosite
e sndrome mo-p no brao contendo doxorrubicina lipossomal
peguilada, enquanto o brao com paclitaxel teve mais neuropatia e
alopecia, e a taxa de descontinuao por toxicidade foi maior no brao
com paclitaxel (15 versus 6%, p<0,001). Para pacientes com importantes
comorbidades ou contraindicao a poliquimioterapia, carboplatina
como agente nico permanece como uma opo a considerar em
virtude da menor toxicidade em comparao combinao. Vrios
estudos sugerem que quanto mais distante do tratamento inicial,
isto , quanto maior o intervalo livre do agente platinante, maior a
taxa de resposta com a reintroduo da carboplatina. Por exemplo,
no estudo clssico de Markman et al., houve resposta de 27% entre
as 26 pacientes com intervalo livre entre 5 e 12 meses, 33% entre as
23 pacientes com intervalo livre entre 13 e 24 meses e 59% entre as
33 pacientes com intervalo livre maior que 24 meses [J Clin Oncol 9:389,
1991]. O papel da citorreduo de resgate permanece controverso, mas
favorecemos essa estratgia em pacientes com caractersticas favorveis
para uma citorreduo completa. Em recente metanlise incluindo
2.019 pacientes, a citorreduo de resgate parece estar associada
a vantagem na sobrevida, sendo esse benefcio quase que restrito
quelas que tm resseco completa do tumor recorrente [Gynecol
Oncol 112:265, 2009]. Em um estudo retrospectivo com 267 pacientes
(ECOG 0), os autores identificaram os seguintes fatores preditivos de
se atingir a resseco macroscpica completa: resseco completa
na primeira cirurgia ou estdio inicial I ou II; ausncia de ascite ou
caso presente < 500 mL e ausncia de carcinomatose peritoneal pelos
exames de imagem [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006]. Em pacientes com as
quatro variveis favorveis, a taxa de resseco macroscpica completa
foi de 79%. A taxa de sobrevida mediana nas pacientes submetidas a
resseco macroscpica completa foi de 45,2 meses em comparao
a somente 19 meses nas pacientes com doena residual (p<0,0001).
Alm da remoo macroscpica completa do tumor, o uso de QT
ps-operatria base de platina foi associada a taxas superiores de
SG (p=0,01) [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006], e, portanto, deve fazer
parte do tratamento aps a cirurgia. Nas pacientes que apresentarem
somente alguns dos critrios favorveis, pode-se proceder com
laparoscopia de estadiamento para avaliar a possibilidade ou no de
citorreduo, com o intuito de resseco completa macroscpica. O
exame por PET-TC parece til no estadiamento das pacientes que so
consideradas para citorreduo de resgate. Por exemplo, em um estudo
prospectivo incluindo 90 pacientes com doena recorrente pelo CA 125,
esse exame detectou novos stios de doena em 68% delas, a maioria
abaixo do diafragma (em particular no peritnio e nos linfonodos), em

comparao aos exames de imagem convencionais. Houve mudana
no manejo em 60% dos casos [Gynecol Oncol 112:462, 2009].
Dica. Hipersensibilidade a carboplatina relativamente comum em

pacientes retratadas com essa droga (isto , pacientes que receberam
mais de 6 ciclos de terapia), principalmente quando o retratamento
ocorre por mais de 12 meses versus < 12 meses aps o tratamento
anterior (incidncia de 26 versus 56,5%) [Gynecol Oncol 105:81, 2007].
H duas opes para tratar essas pacientes: substituir a carboplatina
por outra platina, como cisplatina (e, de maneira menos estabelecida,
oxaliplatina), ou dessensibilizar a paciente. Em uma srie com
7 pacientes que previamente haviam demonstrado hipersensibilidade a
carboplatina, 5 foram tratadas com cisplatina sem reao, 1 teve reao
a cisplatina e no pde continuar o tratamento e 1 morreu de choque
anafiltico [Gynecol Oncol 84:378, 2002]. Em outra, dentre 10 pacientes
com histria de hipersensibilidade a carboplatina e que foram tratadas
com cisplatina, apenas 1 teve uma leve reao alrgica [Anticancer Res
23:3465, 2003]. Em outra srie incluindo 6 pacientes que apresentaram
reao de hipersensibilidade a carboplatina, 5 foram tratadas com
cisplatina sem nenhuma reao [Int J Gynecol Cancer 15:780, 2005].
Na maior srie da literatura, dentre 24 pacientes com histria prvia
de hipersensibilidade a carboplatina e que foram subsequentemente
tratadas com cisplatina, 16 (75%) no tiveram nenhuma reao de
hipersensibilidade e 6 tiveram reao considerada no sria [Am J Obstet
Gynecol 197:199, 2007]. Em conjunto, essas sries, apesar de pequenas,
demonstram que a cisplatina pode ser usada na maioria das pacientes
que tiveram reao de hipersensibilidade a carboplatina. No obstante,
deve-se ter grande cautela e usar todas as medidas necessrias para
diminuir o risco de hipersensibilidade (esteroide, bloqueio anti-H1 e
H2), pois reaes severas, incluindo mortes, j foram descritas. Em um
relato de caso de 2 pacientes com histria de hipersensibilidade severa
a carboplatina e que foram tratadas com oxaliplatina, no se observou
nenhuma reao alrgica [J Clin Oncol 20:353, 2002]. Outra abordagem
dessensibilizar a paciente a carboplatina. Em srie igual, observou-
se reao de hipersensibilidade, a maioria de grau moderado a grave,
em 23 de 57 (40%) pacientes que foram retratadas com carboplatina
[Cancer 104:640, 2005]. Os autores conseguiram retratar com sucesso
20 das 23 pacientes (87%) com um esquema de dessensibilizao
administrado em 6 h de durao. Uma srie recente do Dana-Farber
Cancer Institute, usando um protocolo de dessensibilizao de 12 passos,
teve uma taxa de sucesso semelhante, confirmando o valor dessa
tcnica [Gynecol Oncol 99:393, 2005]. Uma ordem modelo do protocolo
de dessensibilizao usado no nosso servio est disponvel na seo
FRMULAS do site do MOC do Brasil.
Doena refratria a platina ou resistente (intervalo do

ltimo tratamento base de platina 6 meses)
Recomendao. Iniciar tratamento na recidiva clnica. As

opes incluem doxorrubicina lipossomal peguilada,
30 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas; gencitabina,
1.000 mg/m EV, em 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada
4 semanas; topotecano, 2,5 a 4 mg/m EV, nos D1, D8 e
D15, a cada 4 semanas; paclitaxel semanal, 80 mg/m EV,
nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; etoposdeo oral, 30 a
50 mg/m/dia, do D1 ao D21, a cada 4 semanas; vinorelbina,
25 mg/m EV, semanalmente; ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1
ao D3 (com mesna, 750 mg/m VO, pr e 4 h aps ifosfamida),
a cada 3 semanas; pemetrexede, 900 mg/m EV, no D1, a cada
3 semanas, e bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas,
com ou sem ciclofosfamida oral, 50 mg/dia, continuamente.
Em pacientes pouco sintomticas, considerar hormonioterapia
com tamoxifeno, 20 a 40 mg/dia, inibidor da aromatase ou
fulvestranto, 250 mg IM, mensalmente. A escolha da droga
deve ser individualizada.
Nota. Nessas pacientes, as taxas de resposta com cisplatina

ou carboplatina so muito pequenas. Portanto, outros agentes
quimioterpicos esto indicados. A doxorrubicina lipossomal
peguilada foi avaliada em estudo de fase III com 474 pacientes, que
foram randomizadas para esse medicamento na dose de 50 mg/m EV,
a cada 4 semanas, ou topotecano, 1,5 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada
21 dias. Nesse estudo, observou-se reduo de 18% no risco de morte
com a doxorrubicina lipossomal peguilada [Gynecol Oncol 95:1, 2004].
Vale ressaltar que a dose de 50 mg/m dessa droga usada no estudo de
fase III e em estudos de fase II associada alta incidncia de sndrome
mo-p. Como no estabelecida uma clara relao de dose-resposta
de doxorrubicina lipossomal peguilada, em geral, so recomendadas
doses menores, isto , 30 a 40 mg/m, a cada 4 semanas. Medidas
profilticas primrias para reduzir a incidncia da sndrome mo-p
incluem uso de calados confortveis, evitar contato com gua quente
e uso tpico profiltico de hidratantes nas mos e nos ps. Quando h
presena de sinais da sndrome no dia da vspera do ciclo seguinte,
recomenda-se no administrar a doxorrubicina lipossomal peguilada
at a resoluo completa do quadro clnico, aumentando-se os intervalos
entre os ciclos e/ou reduzindo as doses. Como esse medicamento
associado a reaes alrgicas graves em 7% das pacientes, recomenda-se
pr-medicao com dexametasona, 20 mg EV, cimetidina, 300 mg EV,
e difenidramina, 50 mg EV. Outra caracterstica desse agente o
tempo mais prolongado para se observar resposta clnica, comparado

a outros agentes citotxicos. Portanto, deve-se esperar pelos menos
3 ciclos para avaliao de resposta. Dois estudos randomizados que
compararam, na segunda linha, doxorrubicina lipossomal peguilada
versus gencitabina demonstraram similares taxas de sobrevida livre de
progresso e SG [J Clin Oncol 26:890, 2008; J Clin Oncol 25:2811, 2007].
Estudos de fase II sugerem que etoposdeo administrado via oral seja
mais eficaz do que por via venosa [J Cancer Res Clin Oncol 119:55, 1992].
A administrao de etoposdeo VO , entretanto, contraindicada em
pacientes com comprometimento significativo de trato gastrintestinal,
devido a absoro errtica nesses casos. A dose de topotecano
recomendada pelo estudo de fase II foi associada alta incidncia de
leucopenia, anemia e plaquetopenia. Como no foi estabelecida uma
relao de dose-resposta, recomenda-se 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5,
ou 1,5 mg/m EV, do D1 ao D4, a cada 3 semanas. Uma opo menos
txica (adotada no nosso servio) e que parece ter eficcia similar
o uso do topotecano administrado semanalmente na dose de 2,5
a 4 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol
95:564, 2004; Gynecol Oncol 95:686, 2004; Gynecol Oncol 98:242, 2005;
Cancer Chemother Pharmacol 60:123, 2007; Gynecol Oncol 104:591, 2007].
Devido possibilidade da existncia de diferentes mecanismos de
ao (antiangiognese), a administrao semanal de paclitaxel pode
ser uma alternativa para pacientes que progrediram com paclitaxel
ou docetaxel a cada 3 semanas [Semin Oncol 24:S15, 1997]. Em uma
srie com 24 pacientes resistentes a platina, observou-se RG de 21%
com vinorelbina semanal como agente nico [J Clin Oncol 14:2546,
1996]. Em um estudo de fase II com 51 pacientes resistentes/refratrias
a platina, observou-se RG de 21% e sobrevida livre de progresso
2,9 meses com pemetrexede [J Clin Oncol 27:2686, 2009]. Trs estudos
de fase II, incluindo 176 pacientes com doena resistente ou sensvel a
platina, tratadas com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas,
ou 15 mg/kg EV, a cada 3 semanas (dois estudos como agente nico
e um estudo em combinao com ciclofosfamida, 50 mg VO/dia),
reportaram RP em 16 a 24% dos casos [J Clin Oncol 25:5165, 2007;
J Clin Oncol 25:5180, 2007; J Clin Oncol 26:76, 2008]. Pacientes com mais de
dois tratamentos sistmicos prvios esto em maior risco de perfurao
ou fstula gastrintestinal, podendo chegar at 23,8%. Por outro lado,
as taxas de perfurao ou fstula gastrintestinal ficaram muito baixas
em pacientes que receberam at dois tratamentos prvios [J Clin Oncol
25:5180, 2007]. Outro fator que parece ser associado a maior risco de
complicaes gastrintestinais a presena de massas infiltrando alas
intestinais com algum grau de ocluso. Em vista disso, temos favorecido
a realizao de TC de abdome previamente ao uso de bevacizumabe a
fim de melhor avaliar o risco de possveis complicaes [Gynecol Oncol
107:118, 2007]. Assim, caso se pretenda administrar bevacizumabe
em pacientes com cncer de ovrio resistente a platina, deve-se

considerar seu uso mais precocemente. Outra opo para pacientes
com recorrncia a hormonioterapia. Em estudo randomizado que
incluiu 241 pacientes com doena refratria ou resistente a platina,
observou-se RG de 7% com tamoxifeno, 24% com paclitaxel semanal
e 15% com doxorrubicina lipossomal peguilada. Embora o tempo
livre de progresso tenha sido maior nos braos de QT (62 versus
84 e 99 dias, respectivamente), no houve diferena significativa na SG
entre os braos [J Clin Oncol 26:abstr 5508, 2008]. Em estudo de fase II,
que avaliou fulvestranto em 31 pacientes na dose de 500 mg IM, no
D1, seguido de 250 mg IM, nos D15 e D29, e depois mensalmente, foram
observadas RG e doena estvel em 8 e 35% dos casos, respectivamente
[Gynecol Oncol 113:205, 2009]. Os inibidores da aromatase tambm
mostram atividade como agente nico. Em estudo de fase II, que avaliou
letrozol em 42 pacientes, foram observadas RP e doena estvel em 17
e 26% dos casos, respectivamente [Clin Cancer Res 13:3617, 2007]. Outro
estudo de fase II, incluindo 31 pacientes com doena resistente a platina
e taxano tratadas com letrozol, reportou RP e doena estvel em 3 e
33% dos casos, respectivamente [Gynecol Oncol 110:56, 2008]. Um estudo
que avaliou exemestano em 24 pacientes mostrou doena estvel em
36% delas por mais de 14 semanas [J Clin Oncol 24:abstr 5026, 2006].
Naquelas com recorrncia plvica predominante, a RT pode ser til
[Gynecol Oncol 69:36, 1998; Gynecol Oncol 80:213, 2001].
16.
Ovrio. Tumores Germinativos

Fernanda Capareli Azevedo, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C56
ESTADIAMENTO (FIGO)
O estadiamento o mesmo empregado para os tumores de ovrio

de linhagem epitelial.
Estdio I: tumor limitado aos ovrios; IA: tumor limitado a um ovrio,

com ausncia de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico,
ausncia de tumor em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana
intacta; IB: tumor limitado aos dois ovrios, com ausncia de clulas
malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico, ausncia de tumor
em superfcie externa do ovrio e cpsula ovariana intacta; IC: estdio IA
ou IB com tumor na superfcie externa do ovrio ou ruptura de cpsula
ovariana ou presena de clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido
asctico. Estdio II: tumor invadindo um ou dois ovrios com extenso para
cavidade plvica; IIA: invaso de tubas uterinas ou tero com ausncia de
clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico; IIB: extenso
para outros rgos plvicos com ausncia de clulas malignas no lavado
peritoneal ou lquido asctico; IIC: estdio IIA ou IIB com presena de
clulas malignas no lavado peritoneal ou lquido asctico. Estdio III:
tumor invadindo um ou dois ovrios com comprometimento peritoneal
extraplvico ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou
linfonodo inguinal ou metstase em superfcie heptica; IIIA: invaso
microscpica do peritnio da cavidade abdominal, ausncia de tumor em
linfonodos; IIIB: implantes em peritnio da cavidade abdominal 2 cm,
ausncia de tumor em linfonodos; IIIC: implantes em peritnio da cavidade
abdominal > 2 cm, ou comprometimento de linfonodo retroperitoneal ou
inguinal. Estdio IV: invaso distncia, invaso de parnquima heptico,
invaso da pleura, somente se positivo para clulas malignas.
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento do tumor de ovrio

deve ser patolgico, isto , por laparotomia, pois esta
permite estadiamento acurado e tratamento citorredutor.
Antes da cirurgia, obter radiografia de trax e tomografia
computadorizada (TC) de abdome e pelve. Marcadores
Ovrio. Tumores Germinativos 227
tumorais, incluindo alfafetoprotena (AFP), gonadotrofina

corinica humana (beta-HCG) e desidrogenase lctica (DHL),
devem ser solicitados caso haja suspeita diagnstica. A cirurgia
recomendada consiste em salpingo-oforectomia unilateral nas
pacientes em estdio I e que desejam preservar a fertilidade por
no terem prole constituda. A opo de salpingo-oforectomia
bilateral e histerectomia abdominal total deve ser considerada
nas pacientes com doena mais avanada ao diagnstico.
Tambm so recomendados em quaisquer estdios, a bipsia
de peritnio plvico unilateral nas reas dos ligamentos
infundbulo-plvico e redondo, de fundo de saco de Douglas
e adjacente bexiga, omentectomia infraclica, lavado
peritoneal para citologia e amostra de linfonodos plvicos e
para-articos. A realizao da linfadenectomia unilateral plvica
e retroperitoneal deve ser individualizada.
Nota. O prognstico das pacientes depende da histologia, do estdio,

da qualidade da citorreduo e da elevao dos marcadores tumorais.
O disgerminoma o equivalente ao seminoma no sexo masculino.
Estudo com 37 pacientes observadas aps a cirurgia demonstrou taxas
de recorrncia de 22% para disgerminoma e de 36% para outros tipos
histolgicos. Observou-se ainda que todas as recorrncias aconteceram
dentro de 13 meses e que mais de 90% puderam ser ainda curadas com
quimioterapia (QT) baseada em platina [Int J Gynecol Cancer 18:43, 2008].
Dois estudos retrospectivos, com 93 e 114 pacientes, sugerem que
pacientes com disgerminoma ou teratoma imaturo apresentam maiores
taxas de sobrevida global (SG) em comparao com as que apresentem
outros tipos histolgicos, incluindo seio endodrmico, tumores
germinativos mistos, coriocarcinoma primrio de ovrio (no gestacional)
ou carcinoma embrionrio (p<0,0001) [Gynecol Oncol 96:784, 2005; J Clin
Oncol 26:abstr 16105, 2008]. Nveis elevados de ambos os marcadores
tumorais (beta-HCG e AFP) parecem conferir um pior prognstico s
pacientes. Em um estudo retrospectivo com 113 pacientes observou-se
SG em 1 ano de 50,4% quando os dois marcadores esto elevados.
Nesse estudo, a SG das pacientes em 5 anos, de acordo com os estdios,
foi a seguinte: IC de 100%; II de 85%; III de 79%; e IV de 71% [J Clin
Oncol 24:4862, 2006]. Em relao ao tratamento, a citorreduo tima
definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando todos os
tumores residuais forem 1 cm. A citorreduo parece ter implicao
direta na taxa de sobrevida livre de recorrncia, mas o benefcio parece
ser menor do que o observado nos tumores epiteliais de ovrio, pois
os tumores germinativos so altamente sensveis QT. O subtipo
histolgico que parece mais se beneficiar da citorreduo agressiva
o teratoma imaturo, devido ao risco de desenvolvimento de teratoma
maduro, conhecido pela sua insensibilidade QT [Obstet Gynecol 84:598,

1994]. Comprometimento linfonodal um preditor independente de pior
prognstico, com incremento do risco de morte em 2,9 vezes quando
presente. A taxa global de prevalncia deste achado tem relao direta
com o tipo histolgico; sendo 28% para os disgerminomas, 16% para os
tumores mistos e 8% para os teratomas imaturos [Gynecol Oncol 110:125,
2008]. Apesar disso, o papel da linfadenectomia sistemtica nos tumores
germinativos, por serem extremamente quimiossensveis, ainda incerto
[Eur J Gynaecol Oncol 21:605, 2000].
ESTDIOS PATOLGICOS I A IV
Tratamento adjuvante sistmico
Recomendao. Administrar QT adjuvante em pacientes

com disgerminoma em estdio IB-III, teratoma imaturo
em estdio IAG2-IV e tumor de seio endodrmico,
carcinoma embrionrio e coriocarcinoma em estdios I a IV.
Recomendamos bleomicina, 30 U EV, em bolus, nos D1, D8
e D15, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1
ao D5, e etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP),
repetido a cada 3 semanas, em um total de 3 ciclos, caso
haja citorreduo tima, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo
subtima. Para pacientes com disgerminoma em estdio IB-III
ou eventualmente tumores no seminomatosos com alguma
contraindicao a cisplatina e/ou bleomicina, outra opo
o uso de carboplatina, 400 mg/m, no D1, e etoposdeo,
120 mg/m, do D1 ao D3 EV, a cada 4 semanas, por 3 ciclos.
Nota. As nicas situaes em que o tratamento adjuvante no

parece ser necessrio devido s baixas taxas de recorrncia incluem:
disgerminomas em estdio IA (taxa de recorrncia de 15 a 25%) e
teratoma imaturo em estdio IAG1 (taxa de recorrncia 10%) [Semin
Oncol 25:407, 1998; J Clin Oncol 9:1950, 1991]. A quantidade de ciclos
recomendada, de acordo com a extenso da citorreduo, arbitrria
e baseia-se, de acordo com o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) e o MD Anderson Cancer Center (MDACC), na presena ou
ausncia de doena residual aps a citorreduo, sendo recomendados
3 ciclos, caso haja citorreduo tima, ou 4 ciclos, caso haja citorreduo
subtima [J Clin Oncol 17:2670, 1999; Cancer Treat Rev 34:427, 2008]. O
uso de BEP baseia-se no estudo GOG-78, que apresenta resultados de
alta eficcia com 89 dos 93 pacientes tratados livres da doena com
longo tempo de seguimento. Duas pacientes apresentaram pequenos
focos de teratoma imaturo constatados na cirurgia de second-look,
permanecendo sem doena aps a cirurgia, o que resulta em uma
taxa livre de doena de 97,8% (91 de 93 pacientes). Duas pacientes

apresentaram uma segunda neoplasia maligna, atribuda ao uso do
etoposdeo (leucemia mielomonoctica aguda e linfoma, 22 e 69 meses
aps o tratamento, respectivamente) [J Clin Oncol 12:701, 1994]. Em
outro estudo, com 20 pacientes com tumores do seio endodrmico que
utilizaram BEP modificado adjuvante, a taxa de sobrevida foi de 90%,
com um seguimento mediano de 70 meses [Gynecol Oncol 111:106, 2008].
Carboplatina e etoposdeo so uma alternativa para pacientes com
disgerminoma em estdio IB-III com alguma contraindicao a cisplatina
e/ou bleomicina. Estudo conduzido pelo grupo de Indiana University
Cancer Center (n=42) mostrou que o uso de carboplatina e etoposdeo
por 3 ciclos foi bem tolerado e bastante eficaz, sem nenhuma recorrncia
documentada aps 7,8 anos de seguimento. Trata-se de um esquema a
ser considerado quando se deseja minimizar toxicidade no longo prazo
(neurotoxicidade e toxicidade pulmonar da bleomicina) ou encurtar o
tempo do tratamento quimioterpico [Gynecol Oncol 95:496, 2004]. Em
pacientes com doena em estdios III de alto volume e IV, pode-se iniciar
QT neoadjuvante seguida de cirurgia (aps documentao apropriada
histolgica), a fim de aumentar a eficcia da citorreduo e minimizar
a morbidade cirrgica [J Obstet Gynaecol 30:53, 2010]. Em relao aos
efeitos colaterais secundrios QT na funo ovariana, estudo com
132 mulheres submetidas salpingo-oforectomia unilateral com
citorreduo seguida de QT adjuvante baseada em platina demonstrou
que 87,3% delas permaneceram com ciclos menstruais regulares no
longo prazo [J Clin Oncol 25:2792, 2007]. Em outro estudo, todas as
15 pacientes tratadas com cirurgia com preservao da fertilidade
seguida de QT adjuvante apresentaram ciclos menstruais regulares aps
o trmino do tratamento, sendo que duas pacientes engravidaram e
chegaram ao fim da gravidez com sucesso [Gynecol Oncol 111:106, 2008].
O uso de QT no parece estar associado maior incidncia de abortos
ou malformaes fetais [J Clin Oncol 19:1015, 2001]. O uso de marcadores
tumorais til no diagnstico, no monitoramento da resposta QT e
no seguimento das pacientes em remisso [J Clin Oncol 25:2938, 2007;
Eur J Pediatr Surg 19:96, 2009].
Laparatomia second-look
Recomendao. A cirurgia de second-look est somente

indicada em pacientes selecionadas com tumores germinativos
que contenham componente de teratoma e que se submeteram
citorreduo subtima.
Nota. No rotineiramente recomendada em pacientes sem

evidncia de doena clnica, radiogrfica ou laboratorial, e naquelas
nas quais o tumor primrio no contenha um componente de teratoma
[Semin Oncol 25:407, 1998]. A cirurgia parece beneficiar aproximadamente

um tero das pacientes que se submeteram citorreduo subtima
seguida de QT e cujo tumor apresentava componente de teratoma. Nelas
houve a possibilidade de resseco de teratoma imaturo ou maduro
residual [Gynecol Oncol 52:287, 1994; J Postgrad Med 52:262, 2006].
Seguimento
Recomendao. Exame fsico e marcadores tumorais (AFP,

beta-HCG e DHL), a cada 4 a 6 semanas, e radiografia de trax,
a cada 3 meses, no primeiro ano. Exame fsico e marcadores
tumorais so recomendados a cada 2 e 3 meses no segundo ano,
a cada 3 e 4 meses no terceiro ano, a cada 6 meses no quarto e
quinto anos e anualmente nos anos adicionais. Recomenda-se
TC de abdome e pelve a cada 3 e 4 meses, nos dois primeiros
anos, e a cada 6 meses do terceiro ao quinto anos caso o
seguimento atravs dos marcadores tumorais no seja confivel.
Nota. No h diretrizes-padro. Caso a paciente apresente nveis

normais de marcadores tumorais pr-tratamento ou caso estes no
forem avaliados antes da cirurgia e se revelem dentro dos nveis
da normalidade no ps-operatrio, recomenda-se seguimento por
TC de abdome e pelve.
DOENA PERSISTENTE OU RECORRENTE
Consideraes gerais
O tratamento sistmico com QT de resgate. Com base nos dados

de pacientes com tumores germinativos de testculo, o esquema
quimioterpico a ser recomendado depende diretamente do grau de
resposta prvia cisplatina.
Doena sensvel a platina
Definio. Recorrncia 8 semanas aps o trmino da QT baseada

em cisplatina.
Recomendao. TIP: paclitaxel, 250 mg/m EV, durante

24 horas, no D1, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante 4 horas,
do D2 ao D6, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso de
ifosfamida e a cada 4 horas (total de 3 doses dirias), do D2
ao D6, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do
D2 ao D6, a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CSF, na

dose de 5 mcg/kg, administrado do D7 ao D18, ou VeIP:
vimblastina, 0,1 mg/kg EV, nos D1 e D2, ifosfamida, 1,2 g/m EV,
durante 4 horas, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da
infuso de ifosfamida e 4 e 8 horas aps a ifosfamida, do D1 ao
D5, e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5,
a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos, ou VIP: etoposdeo,
75 mg/m EV, do D1 ao D5, ifosfamida, 1,2 g/m EV, durante
4 horas, do D1 ao D5, com mesna, 400 mg/m, antes da infuso
de ifosfamida e 4 e 8 horas aps a ifosfamida, do D1 ao D5,
e cisplatina, 20 mg/m EV, durante 30 minutos, do D1 ao D5,
a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos. G-CSF, na dose de
5 mcg/kg, administrado do D6 ao D15.
Nota. Os esquemas escolhidos so baseados na literatura de

tumor de testculo. TIP associado taxa de resposta completa de 77%
em pacientes com tumores germinativos de testculo, previamente
tratados com esquemas baseados em cisplatina. A sobrevida em
2 anos de 30 pacientes tratados com TIP foi de 85% [J Clin Oncol
18:2413, 2000]. VeIP associado taxa de resposta completa de 36%
em pacientes com tumores germinativos de testculo anteriormente
tratados com esquemas baseados em cisplatina. Alm disso, 23% dos
pacientes no apresentaram evidncia de recorrncia em seguimento
mediano de 52 meses [J Clin Oncol 15:2559, 1997]. Pacientes que
foram submetidas apenas a procedimento cirrgico sem necessidade
de QT adjuvante (disgerminoma estdio IA ou teratoma imaturo
estdio IAG1) e que progridem podem ser tratadas com esquemas
baseados em platina, preferencialmente BEP, com elevadas taxas de
cura [Eur J Gynaecol Oncol 29:635, 2008].
Doena resistente a platina
Definio. Recorrncia em menos de 8 semanas aps o trmino

da QT baseada em cisplatina.
Recomendao. QT em doses altas com resgate de

clulas-tronco hematopoiticas perifricas. Para pacientes
refratrias a essa estratgia, considerar QT com uma das
seguintes combinaes: oxaliplatina, 130 mg/m EV, no
D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas;
gencitabina, 1.000 mg/m, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em
1 hora, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas; gencitabina,
1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m EV,
no D1, a cada 3 semanas.
Nota. No h uma abordagem-padro nessa situao. O manejo

tambm baseado na literatura dos tumores germinativos de testculo.
Uma srie que incluiu paclitaxel e ifosfamida, seguidos de doses
altas de carboplatina e etoposdeo com resgate de clulas-tronco
hematopoiticas perifricas num total de 3 ciclos, reportou uma taxa
de resposta completa de 57% e remisso duradoura em 41% dos
pacientes em seguimento mediano de 30 meses (pacientes com tumores
germinativos de testculo e ovrio) [J Clin Oncol 18:1173, 2000]. Para
pacientes que tenham falhado a mais de um esquema baseado em
platina (at mesmo a QT de dose alta com resgate de clulas-tronco),
as opes incluem combinaes contendo oxaliplatina, gencitabina
e paclitaxel. A combinao de oxaliplatina, 130 mg/m, associada a
paclitaxel, 175 mg/m, ambos no D1, administrados a cada 21 dias
(regime OP), foi avaliada em um estudo de fase II com 27 pacientes com
tumores germinativos (25 homens e 2 mulheres, sendo 16 pacientes
refratrios a platina) e mostrou resposta parcial por marcador em
somente 1 paciente [Ann Oncol 19:1465, 2008]. O grupo de Indiana
avaliou a eficcia da combinao de gencitabina, 1.000 mg/m EV,
nos D1, D8 e D15, e paclitaxel, 100 mg/m EV, em 1 hora no D1 a cada
4 semanas, em um estudo de fase II com 32 pacientes, dos quais em 78%
esse regime foi de terceira linha e em 19% de quarta linha. A taxa de
resposta foi de 31% (total de 10 pacientes), incluindo 4 respostas parciais
(com durao de 2 a 6 meses) e 6 respostas completas (4 pacientes sem
evidncia de doena aps 20, 40, 44 e 57 meses). A sobrevida mediana
observada foi de 8 meses [J Clin Oncol 25:513, 2007]. A associao de
gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, e oxaliplatina, 130 mg/m,
repetida a cada 3 a 4 semanas, foi avaliada em estudo de fase II incluindo
35 pacientes com tumores germinativos refratrios (89% haviam
recebido QT de doses altas previamente). Nesse estudo se observou
uma taxa de resposta de 46%, sendo que 3 pacientes (8,5%) atingiram
remisso completa [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Cirurgia de salvamento
O valor no estabelecido devido baixa incidncia desses

tumores e alta curabilidade obtida com a citorreduo seguida de QT
com base em cisplatina. Sries retrospectivas, com pequeno nmero
de pacientes, sugerem que a citorreduo tima em pacientes com
teratoma imaturo ou disgerminoma pode ser benfica em termos de
sobrevida [Gynecol Oncol 55:217, 1994; Gynecol Oncol 105:769, 2007].
Aps a realizao de cirurgia de salvamento, sugerimos a realizao
de QT de resgate. Nesse cenrio, sugerimos esquemas diferentes dos
utilizados inicialmente, como TIP ou VeIP, caso as pacientes tenham
recebido BEP ou EP na primeira linha.
17.
Ovrio. Cordo Sexual

C56
ESTADIAMENTO (FIGO)
Ver captulo 16, Ovrio. Tumores Germinativos.
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento iminentemente cirrgico;

podendo variar desde salpingo-oforectomia unilateral, em
pacientes com tumores em estdio IA e com desejo de preservar
fertilidade, at salpingo-oforectomia bilateral, histerectomia
abdominal total nas pacientes com doena mais avanada ao
diagnstico ou mulheres com prole j constituda. Bipsia de
peritnio plvico ipsilateral leso nas reas dos ligamentos
infundbulo-plvico e redondo, fundo de saco de Douglas
e adjacente bexiga, omentectomia infraclica e lavado
peritoneal para citologia so preconizados em todos os
estdios. A linfadenectomia unilateral plvica e retroperitoneal
opcional, uma vez que a incidncia de comprometimento
tumoral linfonodal baixa.
Nota. Os tumores de ovrio de cordo sexual representam 5 a 8%

de todas as neoplasias de ovrio e, ao contrrio dos tumores invasivos
de linhagem epitelial, na maior parte das vezes, o diagnstico se d
em estdios iniciais da doena. O correto estadiamento cirrgico
o principal fator determinante do prognstico e da necessidade de
tratamentos complementares ps-operatrios [Cancer 79:1951, 1997].
Em pacientes que desejam preservar a fertilidade, a bipsia do ovrio
contralateral no recomendvel caso este no esteja clinicamente
comprometido por tumor. O risco de doena contralateral pequeno
(3%) versus o risco de infertilidade secundrio ao trauma cirrgico
[Gynecol Oncol 56:338, 1995; Obstet Gynecol 55:231, 1980]. Citorreduo
tima definida, como nos tumores epiteliais de ovrio, quando
todos os tumores residuais forem 1 cm, e citorreduo subtima,
quando existe qualquer tumor residual > 1 cm. O risco de metstase
linfonodal baixo de acordo com dados de um estudo retrospectivo
com 262 pacientes, em que 58 foram submetidas linfadenectomia

e em nenhuma se detectou metstase linfonodal. Por isso se pode
prescindir da disseco linfonodal [Gynecol Oncol 113:86, 2009;
Gynecol Oncol 103:31, 2006].
ESTDIOS PATOLGICOS IA (RISCO ALTO) A IV
Tratamento adjuvante sistmico
Recomendao. Administrar quimioterapia (QT) adjuvante

em pacientes em estdios II a IV. Recomendamos bleomicina,
20 U/m (mximo de 30 U) EVP, no D1 somente, cisplatina,
20 mg/m EV, durante 1 hora, do D1 ao D5, e etoposdeo,
100 mg/m EV, do D1 ao D5 (BEP modificado), repetido a cada
3 semanas num total de 3 ciclos, caso haja resseco completa,
ou 4 ciclos, caso haja citorreduo subtima. Considerar QT
adjuvante em pacientes em estdio I de risco alto caracterizado
por presena de atipia nuclear, presena de aneuploidia, ndice
mittico maior que 4 a 10 mitoses por campo, ausncia de corpos
de Call-Exner para tumores de granulosa, tumor maior que 10 a
15 cm, ruptura de cpsula tumoral e idade superior a 50 anos.
Nota. O valor da QT em estdio I controverso, mas ela pode ser

considerada em pacientes de risco alto [J Clin Oncol 25:2944, 2007].
Define-se como risco alto: presena de atipia nuclear [Eur J Gynaecol
Oncol 14:118, 1993; Tumori 84:60, 1998], ndice mittico maior que
4 a 10 mitoses por campo [Gynecol Oncol 52:50, 1994; Acta Obstet Gynecol
Scand 80:1069, 2001; Anticancer Res 24:1223, 2004], ausncia de corpos de
Call-Exner [Cancer 79:1951, 1997], tumor maior que 10 a 15 cm [Cancer
35:231, 1975; Gynecol Oncol 11:261, 1981; Obstet Gynecol 55:231, 1980]
ou ruptura de cpsula tumoral [Gynecol Oncol 11:261, 1981]. Outro
estudo retrospectivo, incluindo 48 pacientes, reportou que a presena
de aneuploidia se associa negativamente sobrevida global (SG) [Int J
Gynecol Pathol 26:154, 2007]. Estudo retrospectivo incluindo 83 pacientes
demonstrou, em anlise multivariada, que, alm do tamanho tumoral,
a idade acima de 50 anos um fator prognstico adverso para SG
[Gynecol Oncol 96:204, 2005]. No se recomenda tratamento adjuvante
nos tumores em estdio I de risco baixo, pois a taxa de recorrncia
pequena (<10%), alm do fato de que esses tumores possivelmente
apresentam maior grau de resistncia QT do que o observado nos
tumores epiteliais de ovrio [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. A taxa de
resposta patolgica completa obtida com BEP em pacientes com doena
em estdios II a IV de 37% (14 de 38 pacientes que foram submetidas
a second-look) [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. O papel da radioterapia (RT)
Ovrio. Cordo Sexual 235
adjuvante no est bem estabelecido [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. Da

mesma forma, a cirurgia de second-look no rotina na prtica clnica.
Seguimento
Recomendao. Exame fsico, marcadores tumorais (inibina B)

e tomografia computadorizada (TC) abdominal e plvica a cada
3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 4 a 6 meses do terceiro ao
quinto ano e depois anualmente.
Nota. No h diretrizes-padro em relao ao seguimento destas

pacientes. A inibina pode ser um teste til no monitoramento de
recorrncia [N Engl J Med 329:1539, 1993]. Estudo recente sugere que
a inibina B apresenta especificidade superior inibina A e deve ser
preferida como marcador de seguimento [Gynecol Oncol 105:365, 2007].
Dica. Os tumores de cordo sexual tm comportamento biolgico

indolente, e comumente as recorrncias so tardias, ultrapassando
5 anos [Obstet Gynecol 55:231, 1980].
DOENA PERSISTENTE OU RECORRENTE
Recomendao. O tratamento sistmico, com QT ou

hormonioterapia, dependendo da extenso da doena. A
seleo do tratamento baseia-se na exposio ou no platina.
Em pacientes sem exposio prvia a esse quimioterpico,
sugerimos BEP por um total de 4 ciclos. Em pacientes
anteriormente tratadas com cisplatina, sugerimos taxanos
com ou sem cisplatina, alquilantes ou hormonioterapia com
anlogo de LHRH ou acetato de megestrol, e bevacizumabe.
Nota. A taxa de resposta obtida com BEP ou PVB (cisplatina,

vimblastina e bleomicina) em sries com menos de 15 pacientes
excede 50% em casos de doena recorrente e no tratada anteriormente
com cisplatina [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. Na maior srie conduzida
pelo Gynecologic Oncology Group (GOG), com 75 pacientes tratadas
com esquema BEP, dentre 25 pacientes com doena mensurvel,
6 obtiveram resposta completa (2,7+; 10,9; 22,9; 35,9; 39,1+; 58,6+ meses)
e 4 obtiveram resposta parcial para uma taxa de resposta global de
40% [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Ademais, de 38 pacientes que foram
submetidas a second-look, 14 (27%) obtiveram resposta patolgica
completa [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Estudo retrospectivo incluindo
55 pacientes com doena mensurvel avanada e/ou recorrente avaliou
os resultados dos tratamentos baseados em taxanos (em geral associados

platina) versus BEP. As taxas de SG e sobrevida livre de progresso
tanto no tratamento inicial quanto na recorrncia foram similares em
ambos os braos. As pacientes que receberam taxano apresentaram
menor toxicidade hematolgica e pulmonar [Gynecol Oncol 97:489, 2005].
Outros agentes com atividade incluem dactinomicina, 5-fluorouracil
e ciclofosfamida [Semin Surg Oncol 10:290, 1994]. Dentre as opes
hormonais, o acetato de leuproldeo mostrou resposta parcial em
2 de 5 pacientes tratadas (durao de 3 e 11 meses) e, devido baixa
toxicidade, pode ser considerado em pacientes com baixa tolerncia
QT ou naquelas assintomticas [J Reprod Med 41:393, 1996]. Outras
opes incluem o acetato de megestrol [Ann Oncol 8:811, 1997] e os
inibidores da aromatase [Int J Gynecol Cancer 19:830, 2009]. Considerar
RT em tumores recorrentes ou persistentes de cordo sexual confinados
a determinada rea. Estudo retrospectivo, incluindo 14 pacientes com
doena mensurvel, mostrou taxas de resposta de 43% com esta
estratgia. Trs pacientes atingiram remisses de 10 anos ou mais.
Entretanto, a RT no isenta de complicaes, e 14% das pacientes
desenvolveram obstruo intestinal [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Devido
aos resultados modestos obtidos com RT isolada, alguns investigadores
sugerem a combinao, em casos selecionados, de QT com platina,
taxano e RT [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Drogas de alvo molecular vm
sendo estudadas no cenrio dos tumores de cordo sexual persistentes
ou recorrentes. Anlise retrospectiva de 8 pacientes com tumor de
granulosa evidenciou uma resposta completa, duas parciais e doena
estvel em 5 pacientes com uso de bevacizumabe isolado ou em
associao a esquemas diversos de QT [Gynecol Oncol 114:431, 2009].
18.
Carcinomas Uterinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf, Elias Abdo Filho e Antonio C. Buzaid
C54
IA/T1a: tumor limitado ao endomtrio ou a metade do miomtrio;

IB/T1b: invaso tumoral > metade do miomtrio ou tumor que se
estende at as glndulas cervicais exclusivamente. II/T2: tumor envolve o
estroma cervical, mas no se estende alm do tero. III: tumor estende-se
alm do tero, mas est confinado pelve verdadeira; IIIA/T3a: invaso
da serosa e/ou anexos; IIIB/T3b: metstases vaginais ou envolvimento
de paramtrios; IIIC: metstases para linfonodos plvicos (IIIC1/N1)
e/ou para-articos (IIIC2/N2). IVA/T4: invaso da bexiga e/ou mucosa
intestinal; IVB/M1: doena distncia.
Nota. A citologia peritoneal positiva de acordo com a nova

classificao da FIGO deve ser reportada em separado sem alterao no
estdio final [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009]. Os carcinomas uterinos
de endomtrio dividem-se em G1: 5% de padro de crescimento
slido no escamoso ou no morular; G2: 6 a 50% de padro de
crescimento slido no escamoso ou no morular; G3: > 50% de padro
de crescimento slido no escamoso ou no morular. Histologia serosa,
clulas claras ou tumor mesodrmico misto so considerados grau 3.
Agrupamento TNM (AJCC, 2010)
IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T3aN0M0; IIIB: T3bN0M0;
IIIC1: T1-3N1M0; IIIC2: T1-3N2M0; IVA: T4N1-2M0; IVB: T1-4N1-2M1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado

por ginecologista especializado em oncologia, CA 125 e
radiografia de trax. Em casos selecionados, em que haja
suspeita de doena avanada, ou nos quais o risco cirrgico
seja alto, recomenda-se tomografia computadorizada (TC)
ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de abdome e pelve.
Cistoscopia e retossigmoidoscopia se houver suspeita de
extenso vesical ou colorretal.
Nota. Embora o estadiamento seja cirrgico, a utilizao de

mtodos de imagem para avaliao das cavidades abdominal e plvica
recomendvel para as pacientes com suspeita clnica de doena
avanada, ou naquelas com comorbidades significativas associadas
a risco cirrgico elevado [J BUON 15:382, 2010]. A utilizao do CA 125
pode ser til tanto como marcador prognstico de doena extrauterina
no perodo pr-operatrio [Obstet Gynecol 90:441, 1997; J Gynecol Oncol
20:181, 2009] quanto na deteco de recorrncia aps tratamento
locorregional [Obstet Gynecol 84:12, 1994].
TRATAMENTO
Estdio patolgico I de risco baixo e risco intermedirio

(no seroso-papilfero e no clulas claras)
Definio. As pacientes de risco baixo so aquelas com doena

confinada ao corpo do tero, invaso tumoral at a metade da espessura
do miomtrio, ausncia de invaso linftica ou vascular e tumor de grau
nuclear I, e as de risco intermedirio so aquelas cujo tumor apresenta
grau nuclear II e invade at a metade da espessura do miomtrio.
Recomendao. Histerectomia total e salpingo-oforectomia

bilateral. Considerar braquiterapia ps-operatria nas pacientes
com tumor de grau nuclear II e em particular se associado
invaso at a metade da espessura do miomtrio.
Nota. A cirurgia convencional consiste em histerectomia total e

salpingo-oforectomia bilateral. A cirurgia laparoscpica est associada
a menor tempo de internao, menos dor e perda sangunea, apesar de
maior tempo cirrgico se comparada laparotomia em estdios iniciais.
Os resultados oncolgicos so semelhantes entre as duas estratgias
[Lancet Oncol 11:772, 2010; Gynecol Oncol 112:415, 2009; Int J Gynecol
Cancer 19:400, 2009]. No entanto, o manejo conservador vem sendo
avaliado tanto para pacientes com doena precoce e desejosas de
gravidezes futuras quanto para aquelas que temem, com a remoo dos
ovrios, adentrar precocemente na menopausa. Estudo retrospectivo,
com 3.269 pacientes em estdio I (402 que no se submeteram
ooforectomia), avaliou a segurana em preservar o ovrio em mulheres
pr-menopausa. Os resultados de sobrevida causa-especfica e
sobrevida global (SG) foram semelhantes a despeito da remoo ou
no dos ovrios em pacientes jovens e com tumores de baixo grau [J Clin
Oncol 27:1214, 2009]. Uma conduta ainda mais conservadora adotada
por alguns grupos em pacientes jovens com desejo de engravidar
e que apresentam tumores endometrioides de grau I e sem invaso
Carcinomas Uterinos 239
miometrial o tratamento inicial com progestgenos seguido de

cirurgia aps a gravidez. Estudo prospectivo, incluindo 11 pacientes
com carcinoma endometrioide de grau nuclear I em estdio IA restritas
ao endomtrio e 10 pacientes com hiperplasia complexa atpica tratadas
com progestgenos, reportou taxa de resposta de 57%, taxa de gravidez
bem-sucedida de 43% e histerectomia aps tratamento conservador
em 71% das mulheres. Aps seguimento mediano de 98 meses, todas
as mulheres estavam sem evidncia de doena [BJOG 116:114, 2009].
No h indicao de tratamento adjuvante radioterpico na populao
de pacientes de risco baixo, pois menos de 5% delas apresentaro
recorrncia [Int J Gynecol Cancer 19:873, 2009]. Aproximadamente 50%
das recorrncias so locorregionais, e os outros 50%, distncia. Embora
a radioterapia (RT) seja capaz de reduzir a taxa de recidivas locais, no
h melhora da sobrevida, e as taxas de complicaes so consideradas
altas nessas pacientes em relao s pequenas taxas de recidiva [Lancet
355:1404, 2000]. Do mesmo modo, no h indicao de linfadenectomia
plvica nesse grupo [Int J Gynecol Cancer 19:657, 2009]. Alguns estudos
mostram que tumores de grau II que invadem at metade do endomtrio
apresentam taxas de recorrncia intermedirias nos grupos de riscos
baixo e alto e, nesses casos, pode-se considerar a braquiterapia
endovaginal adjuvante. Essa recomendao se baseia em estudo
randomizado, incluindo 427 pacientes com tumores em estdios I a IIA,
que comparou braquiterapia com RT externa e demonstrou taxas
de recidiva locorregional (vaginal e plvica) em 5 anos da ordem de
5,1 versus 2,1% (p=0,17), respectivamente. As taxas de sobrevida livre de
doena e de SG foram similares entre os braos. Pacientes submetidas
braquiterapia endovaginal ps-operatria apresentaram melhores
ndices de qualidade de vida em relao a diarreia e bem-estar geral
[Lancet 375:816, 2010; J Clin Oncol 27:3547, 2009]. Nas pacientes no
candidatas a cirurgia, a braquiterapia endovaginal uma boa opo
teraputica, de acordo com estudo retrospectivo incluindo 44 pacientes
em estdio I, que reportou sobrevida causa-especfica em 5 e 10 anos de
87,7% e 79,7%, respectivamente [Brachytherapy 8:278, 2009].
Dica. Estudo prospectivo, incluindo 1.236 pacientes em estdios I e II,

tratadas com cirurgia, demonstrou que a reposio hormonal segura
no que se refere recidiva locorregional e sistmica, devendo, portanto,
ser discutida com todas as pacientes [J Clin Oncol 24:587, 2006].
Estdio patolgico I de risco alto e estdio patolgico II

(no seroso-papilfero e no clulas claras)
Definio. As pacientes em estdio I de risco alto so aquelas

com invaso tumoral que ultrapasse a metade da espessura do
miomtrio, invaso linftica ou vascular e tumor de grau nuclear III.
Recomendao. Histerectomia total associada

salpingo-oforectomia bilateral e estudo do lavado peritoneal
com linfadenectomia plvica/para-artica opcional, seguida,
em pacientes jovens e sem comorbidades relevantes, de
quimioterapia (QT) baseada em platina seguida de RT externa
com ou sem braquiterapia endovaginal. Entre os esquemas
mais utilizados se incluem cisplatina, 50 mg/m EV, no D1,
e doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas,
por 4 ciclos (ltimo ciclo s cisplatina), ou carboplatina,
AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h,
no D1, a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Este ltimo deve ser
considerado principalmente em pacientes com baixo ndice de
desempenho ou comorbidades que tenham contraindicao
de cisplatina ou doxorrubicina. Alternativamente, para as
pacientes com comorbidades relevantes e com doena em
estdio IB, favorecemos somente braquiterapia endovaginal, e
para aquelas com o mesmo perfil e com doena em estdio II
favorecemos RT externa isolada.
Nota. O tratamento inicial do carcinoma de endomtrio de risco alto

inclui a histerectomia total associada salpingo-oforectomia bilateral. O
papel da linfadenectomia plvica/para-artica altamente questionvel.
Dois estudos randomizados mais recentes avaliaram essa questo: o
estudo ASTEC, que incluiu 1.408 pacientes [Lancet 373:125, 2009], e o
estudo italiano, que incluiu 514 pacientes [J Natl Cancer Inst 100:1707,
2008]. Em ambos, a sobrevida livre de doena e a SG foram similares,
independentemente da realizao ou no da linfadenectomia plvica. A
ausncia de benefcio da linfadenectomia no carcinoma de endomtrio
em estdios iniciais, alm do aumento da morbidade, foi confirmada
por uma metanlise recente [Cochrane Database Syst Rev 20:CD007585,
2010]. A ressalva desses estudos que a maior parte das pacientes no
apresentava doena precoce de risco alto, o que pode, eventualmente,
diluir o impacto da linfadenectomia plvica/para-artica. Corroborando
essa hiptese, anlise retrospectiva incluindo 671 pacientes que
comparou a linfadenectomia plvica somente (n = 325) linfadenectomia
plvica e para-artica, demonstrou que a linfadenectomia estendida foi
associada a vantagem na SG (HR=0,53, IC de 95%: 0,38-0,76, p=0,0005),
sendo esse benefcio restrito aos pacientes de risco intermedirio e
alto (p=0,0009) [Lancet 375:1165, 2010]. Baseado nisso, consideramos
que a linfadenectomia plvica para-artica deva ser individualizada.
A despeito da cirurgia, as taxas de recidiva podem chegar at 30%.
Quanto ao papel da RT plvica, uma metanlise incluindo 1.770 pacientes
demonstrou diminuio dos riscos relativo e absoluto de recidiva
locorregional de 72% (HR=0,28, IC de 95%: 0,17-0,44, p<0,00001) e de
6%, respectivamente. Infelizmente, o tratamento adjuvante com RT

plvica externa no ofereceu vantagem em termos de SG [Ann Oncol
18:1595, 2007]. Com o objetivo de aumentar as taxas de sobrevida, dois
estudos randomizados recentes avaliaram o papel da poliquimioterapia
baseado em platina seguida de RT externa versus RT externa isolada.
O estudo europeu (NSGO-EC-9501/EORTC 55991), com 383 pacientes
em estdios I-IIIC (a maioria no estdio I), avaliou no brao multimodal
o impacto de 4 ciclos de QT adjuvante baseada em platina (cisplatina
com antracclico ou carboplatina, paclitaxel com ou sem antracclico)
[J Clin Oncol 25:abstr 5503, 2007; Eur J Cancer 46:1422, 2010]. De modo
semelhante, o estudo ManGO ILIADE-III, com 157 pacientes em
estdios IIB-IIIC, avaliou no brao multimodal o impacto de 3 ciclos de
QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina [Eur J Cancer 46:1422,
2010]. A anlise desses dois estudos em conjunto demonstra um
ganho significativo na sobrevida causa-especfica (HR=0,55, IC de 95%:
0,35-0,88, p=0,01), na sobrevida livre de doena (HR=0,63, IC de 95%:
0,44-0,89, p=0,009) e uma tendncia para aumento da SG (HR=0,69,
IC de 95%: 0,46-1,03, p=0,07) em favor do brao da QT seguida de RT
[Eur J Cancer 46:1422, 2010]. Devido a idade avanada e/ou comorbidades,
nem todas as pacientes so candidatas ao tratamento com QT e RT.
Nesse grupo, para melhor controle local, favorecemos o tratamento
radioterpico adjuvante isolado com braquiterapia endovaginal, pois,
de acordo com estudo randomizado, foi igualmente eficaz RT externa
e menos txica do que ela [Lancet 375:816, 2010].
Estdio patolgico I e II (exceto IA restrita ao

endomtrio sem doena residual na pea de
histerectomia) seroso-papilfero ou clulas claras
Recomendao. Histerectomia total associada

salpingo-oforectomia bilateral com linfadenectomia
plvica/para-artica e lavado peritoneal, seguida de QT baseada
em platina seguida de braquiterapia endovaginal (IA restrita
ao endomtrio) ou RT externa ou ambos. Dentre os esquemas
favorecemos carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel,
175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por
4 ciclos. Alternativamente, para as pacientes com comorbidades
relevantes e doena em estdio IB, favorecemos somente
braquiterapia endovaginal, e para aquelas com o mesmo perfil
e com doena em estdio II favorecemos RT externa isolada.
Nota. A histologia seroso-papilfero e as clulas claras so responsveis

por 3 a 10% e 1 a 3% dos tumores de endomtrio, respectivamente, e
representam fator prognstico adverso com altas taxas de recorrncias,
mesmo em estdios patolgicos precoces, como o IA. Segundo duas

grandes sries, as taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos para
as pacientes em estdio patolgico I de histologia seroso-papilfero variam
de 65 a 70%, valores claramente inferiores sobrevida de pacientes com
histologias mais comuns, como o carcinoma endometrioide [Gynecol
Oncol 91:463, 2003; Gynecol Oncol 91:470, 2003]. O papel da QT adjuvante
em pacientes com histologia seroso-papilfero e clulas claras baseia-se
somente em estudos retrospectivos. Por exemplo, em um estudo
retrospectivo incluindo 74 pacientes com histologia seroso-papilfera
em estdio patolgico I, aquelas que apresentavam estdio IA restrito
ao endomtrio e ausncia de tumor residual na pea da histerectomia
no tiveram recorrncia, independentemente do tratamento adjuvante
(n=12). Em contrapartida, pacientes com doena em estdio IA e doena
residual na pea de histerectomia apresentaram taxas de recorrncia
de 43% (6 de 14 pacientes) e 0% (0 de 7 pacientes), quando manejadas
com observao exclusiva versus QT baseada em platina e braquiterapia
endovaginal, respectivamente [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. semelhana
de pacientes com tumor restrito ao endomtrio e com doena residual na
pea cirrgica, pacientes com invaso miometrial < 50% apresentaram
taxas de recorrncia de 77% (10 de 13 pacientes) e 0% (0 de 15 pacientes),
quando manejadas com observao exclusiva versus QT baseada em
platina com ou sem RT. Nesse estudo no houve recidiva (0/48) em
manguito vaginal das pacientes submetidas braquiterapia endovaginal
em comparao com 19% (6/31) daquelas que no foram tratadas de
modo adjuvante com braquiterapia endovaginal. Os mesmos achados
ocorreram com as pacientes em estdio IB [Gynecol Oncol 98:353, 2005].
Outro estudo retrospectivo incluindo 97 pacientes com histologia
seroso-papilfera em estdios I-IV submetidas a cirurgia tambm sugere
que a combinao QT e RT adjuvante seja superior RT isolada adjuvante
em termos de SG (HR=3,6, IC de 95%: 1,3-9,8, p=0,01) [Int J Gynecol Cancer
16(Suppl 1):278, 2006]. Nas pacientes com carcinoma de clulas claras, um
estudo retrospectivo, incluindo 99 mulheres, reportou que RT plvica e
braquiterapia ps-operatria (em particular para estdios I e II) foram
associadas a taxas superiores de sobrevida livre de progresso (67 versus
36%, p=0,02), menores taxas de recidiva plvica (18 versus 53%, p=0,04)
e vaginal (7 versus 35%, p=0,04) quando comparadas a no tratamento
com RT [Gynecol Oncol 108:293, 2008]. Com base nesses dados e no fato
de esses tipos histolgicos incomuns (seroso-papilfero e clulas claras)
apresentarem padro de recidiva plvica e distncia, sugerimos o
tratamento multimodal ps-operatrio, preferencialmente QT baseada
em platina seguida de RT externa ( braquiterapia endovaginal) em
pacientes em estdios I a IVA com tumores seroso-papilferos e clulas
claras (exceto naquelas com tumor restrito ao endomtrio e sem doena
residual na pea da histerectomia). Como esses subtipos histolgicos tm
comportamento clnico semelhante aos tumores de ovrio, sugerimos
para QT adjuvante a combinao de carboplatina e paclitaxel [Gynecol

Oncol 115:142, 2009]. A escolha dessa combinao se baseia em pequenos
estudos de fase II. Por exemplo, em um estudo de fase II, incluindo
30 pacientes com carcinoma seroso-papilfero de corpo uterino e tratadas
com carboplatina, AUC 6 a 7,5 EV, ou cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, em
combinao com paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas, seguido
de RT plvica na dose de 45 Gy, seguido de 3 ciclos adicionais do mesmo
esquema, observaram-se taxas animadoras de sobrevida livre de doena
e de SG em 3 anos, em particular para as pacientes com doena em
estdios III e IV (54 e 52%, respectivamente) [Gynecol Oncol 108:201, 2008].
Estdio patolgico III
Recomendao. Cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e

doxorrubicina, 60 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, por
8 ciclos (o ltimo ciclo s com cisplatina), ou carboplatina,
AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no
D1, a cada 3 semanas, por 6 a 8 ciclos. Este ltimo esquema
deve ser considerado principalmente em pacientes com
baixo ndice de desempenho ou comorbidades que tenham
contraindicao de cisplatina ou doxorrubicina. Aps trmino
da QT, favorecemos, em pacientes jovens e sem comorbidades
relevantes, RT externa adjuvante (inclusive no campo dos
linfonodos para-articos em estdio IIIC2).
Nota. Recomendamos, como tratamento-padro, o esquema

de cisplatina e doxorrubicina adjuvantes, com base em estudo
randomizado do Gynecologic Oncology Group (GOG) que incluiu
396 pacientes avaliveis em estdios III e IV (tendo o mximo de 2 cm
de doena residual). As pacientes foram randomizadas para QT versus RT
de abdome total na dose 30 Gy com boost para regio de pelve na dose
de 15 Gy, com ou sem boost para-artico. Com seguimento mediano de
74 meses, observou-se uma reduo no risco de progresso (HR ajustada
para estdio=0,71, IC de 95%: 0,55-0,91, p<0,01) e no risco de morte
(HR ajustada para estdio=0,68, IC de 95%: 0,52-0,89, p<0,01) [J Clin
Oncol 24:36, 2006]. Em termos absolutos, aos 5 anos, 50% das pacientes
tratadas com QT estavam vivas e livres de doena, em comparao com
38% para o brao tratado com RT. Nesse estudo, no entanto, as recidivas
locorregionais foram altas no brao da QT adjuvante (18%), reforando a
importncia da RT adjuvante. Esses dados foram em parte corroborados
por um estudo japons randomizado, no qual a QT baseada em platina
foi superior RT em termos de SG em 5 anos no subgrupo de pacientes
de risco alto (89,7 versus 73,6%, HR=0,24, IC de 95%: 0,09-0,69, p=0,006)
[Gynecol Oncol 108:226, 2008]. A recomendao da combinao de
carboplatina/paclitaxel uma extrapolao da doena avanada,

que mostra resultados comparveis aos de cisplatina/doxorrubicina.
Portanto, em pacientes em estdio patolgico III a IV favorecemos
QT adjuvante com cisplatina e doxorrubicina ou com carboplatina
e paclitaxel, por um total de 6 a 8 ciclos, com considerao, em
pacientes jovens, motivadas e sem comorbidades relevantes, de
RT externa (RT plvica para-artica) braquiterapia endovaginal
aps trmino do tratamento sistmico (embora esse brao no esteja
contemplado no estudo do GOG). Em pacientes idosas, com importantes
comorbidades ou ndice de desempenho limitado, recomendamos
somente RT adjuvante, que inclui RT externa, envolvendo a pelve com
ou sem regio para-artica e braquiterapia endovaginal. Essa estratgia
resultou em sobrevida em 5 anos de aproximadamente 60% em duas
sries retrospectivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:371, 1989; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 21:1019, 1991]. O uso de hormonioterapia adjuvante no
demonstrou melhora de SG [Curr Oncol 15:126, 2008].
Estdio clnico III e IVA
Recomendao. RT externa paliativa e braquiterapia

endovaginal ou RT neoadjuvante, seguida de cirurgia para
pacientes com boa resposta clnica. Em pacientes relativamente
jovens e sem comorbidades, sugerimos QT neoadjuvante com
cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e doxorrubicina, 60 mg/m EV,
no D1, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (o ltimo ciclo s com
cisplatina), ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel,
175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas, por 6 ciclos,
seguido de cirurgia e RT adjuvante.
Nota. Devido ao pequeno nmero de pacientes com essa

apresentao clnica, contamos somente com pequenas sries
retrospectivas que avaliaram o papel da RT nesse estdio. Um
desses estudos, incluindo 26 mulheres tratadas com RT externa
e braquiterapia endovaginal, revelou SG em 5 anos de 26%
[AJR Am J Roentgenol 126:148, 1976]. Anlise retrospectiva sugere que
a RT, seguida de cirurgia para as pacientes com boa resposta, pode
ser benfica em pacientes em estdio clnico III [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 17:35, 1989]. A adio de QT RT como estratgia neoadjuvante
apresenta bons resultados em outros tumores ginecolgicos
[N Engl J Med 340:1137, 1999], assim como em tumores de endomtrio em
estdio patolgico III [J Clin Oncol 19:4048, 2001], mas seu valor no cncer
avanado de endomtrio no definido [Gynecol Oncol 81:53, 2001].
No obstante, julgamos que essa estratgia deva ser considerada em
pacientes jovens que sejam potenciais candidatas cirurgia.
Estdio clnico IVB
Pacientes com graus histolgicos I ou II e oligossintomticas e/ou

doena indolente com receptores de progesterona presentes
Recomenda o. Hor monioterapia inicialmente.

Preferimos tratamento com acetato de megestrol,
160 mg VO/dia, ou o uso alternado de acetato de megestrol,
160 mg VO/dia, durante 3 semanas, seguido de tamoxifeno,
40 mg VO/dia, durante 3 semanas.
Nota. A resposta obtida com progestgenos, considerando todos

os graus histolgicos, varia de 15 a 25% (resposta completa de 9
a 17%). O tempo livre de progresso curto, em geral inferior a 4
meses, em parte explicado pela downregulation dos receptores de
progesterona durante o tratamento [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. As
taxas de resposta com progestgenos correlacionam-se com o grau
do tumor: 37% em tumores de grau I versus 23% em tumores de
grau II e em apenas 8% dos de grau III [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. A
taxa de resposta tambm varia de acordo com o estado do receptor
de progesterona. A taxa de resposta em pacientes com tumores
positivos para receptores de progesterona foi de 37% em comparao
a somente 8% quando no havia expresso destes [J Clin Oncol 17:1736,
1999]. A taxa de resposta com tamoxifeno semelhante quela obtida
com progestgenos e no est claro qual tipo de hormonioterapia
mais eficaz [Cancer Treat Rep 64:805, 1980; Cancer Treat Rep 68:809,
1984; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 17:285, 1984; J Clin Oncol 19:364,
2001; Gynecol Oncol 106:325, 2007]. A combinao de tamoxifeno
e progestgenos uma estratgia interessante, fundamentada
na observao de que o tamoxifeno se liga predominantemente
ao receptor de estrgeno, provocando regulao positiva dos
receptores de progesterona, o que levar a uma maior sensibilidade
aos progestgenos [Gynecol Oncol 72:331, 1999]. Com base nessa
hiptese, o GOG conduziu um estudo de fase II com 61 pacientes (sem
tratamento sistmico anterior), aplicando tamoxifeno alternado com
acetato de megestrol, e observou uma taxa de resposta global de
27% (38% para pacientes com tumor de grau I, 24% para pacientes
com tumor de grau II e 22% para pacientes com tumor de grau III)
[Gynecol Oncol 92:10, 2004]. Embora a resposta global em mulheres
com tumor de grau I com progestgenos tenha sido semelhante
do regime que alterna progestgeno com tamoxifeno, no esquema
alternante respostas completas foram obtidas em 80% das pacientes
e, em metade delas, a durao excedeu 20 meses [Gynecol Oncol 92:10,
2004]. Em aproximadamente 5 a 10% das pacientes pr-tratadas com
progestgenos e/ou tamoxifeno, os inibidores da aromatase resultam

em respostas objetivas e devem ser considerados naquelas com doena
indolente [Gynecol Oncol 78:212, 2000; Int J Gynecol Cancer 14:650, 2004;
Gynecol Oncol 94:832, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5042, 2006].
Pacientes com grau histolgico III, com sintomas importantes,

doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona
ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal
Recomendao. Cisplatina, 50 mg/m EV, no D1,

doxorrubicina, 45 mg/m EV, no D1, e paclitaxel,
160 mg/m EV, durante 3 h, no D2, com G-CSF, 5 mcg/kg SC,
do D3 ao D12, repetido a cada 3 semanas ou, alternativamente,
a combinao de paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no
D1, e carboplatina, AUC 5 EV, no D1, a cada 3 semanas. Em
pacientes que malogram esses agentes, considerar QT de
segunda linha com ifosfamida ou topotecano naquelas
previamente tratadas com taxanos, e o uso de paclitaxel
naquelas previamente tratadas com platina e antracclico.
Nota. Estudo randomizado (GOG 177), incluindo 273 pacientes

com cncer de endomtrio avanado ou recorrente, comparou
cisplatina associada doxorrubicina com ou sem paclitaxel (com
suporte hematopoitico). Aquelas que receberam os trs agentes
apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida livre de progresso
(8,3 versus 5,3 meses, HR=0,60, IC de 95%: 0,46-0,78, p<0,001)
e de SG (15,3 versus 12,3 meses, HR=0,75, IC de 95%: 0,57-0,98,
p=0,037) [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. Uma opo, particularmente
nas pacientes com contraindicao cisplatina e/ou doxorrubicina,
a combinao de paclitaxel e carboplatina. Estudo prospectivo
revelou taxas de resposta global da ordem de 50% em pacientes
com tumores recorrentes de endomtrio de histologia serosa no
papilfera (18 pacientes) e papilfera (4 pacientes) [J Clin Oncol
19:4048, 2001]. O uso de paclitaxel, 175 mg/m, aps progresso
com doxorrubicina e cisplatina, produziu uma resposta global
em torno de 30% [Ann Oncol 7:861, 1996]. Considerar o uso de
ifosfamida em pacientes que malograram QT com base em platinas,
taxanos e antracclicos. Estudo prospectivo, incluindo 37 pacientes
com tumores avanados ou recorrentes, revelou taxas de resposta
global de 24% com o uso de ifosfamida, 1,2 g/m/dia, por 5 dias
[Gynecol Oncol 63:25, 1996]. De acordo com estudo de fase II
incluindo 42 pacientes, o topotecano representa uma opo que
pode ser utilizada no tratamento paliativo com taxa de resposta de
20% [J Clin Oncol 21:2110, 2003]. Outra opo para as pacientes que
no so candidatas doxorrubicina a doxorrubicina lipossomal

peguilada, com taxas de resposta de 11%, segundo estudo de fase II
com 53 pacientes [Gynecol Oncol 98:294, 2005].
Doena recorrente local exclusiva
Recomendao. Em casos selecionados, RT de salvamento em

pacientes no expostas a esse tipo de tratamento. Em pacientes
relativamente jovens e com bom ndice de desempenho,
considerar a administrao de QT (damos preferncia
combinao de carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV,
durante 1 hora, ambos semanais), concomitantemente RT.
Recomendamos cirurgia de resgate em recidivas vaginais
isoladas em rea irradiada e sem envolvimento de parede
plvica e retroperitneo.
Nota. A RT no tratamento da doena recorrente local aps cirurgia

resulta em taxas de SG em 5 anos da ordem de 25 a 43% [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 48:405, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1366, 2003].
A adio de QT RT parece estar associada a um aumento do controle
locorregional quando comparada RT isolada, tanto em pacientes com
carcinomas serosos, quanto com carcinomas no seroso-papilferos
[Curr Oncol Rep 1:47, 1999; J Clin Oncol 19:4048, 2001]. Apesar de as
sries serem pequenas, temos dado preferncia combinao de
carboplatina, AUC 2, e paclitaxel, 45 mg/m EV, durante 1 hora,
ambos semanais, com base na atividade dos dois agentes nos tumores
de endomtrio e na boa tolerncia observada em esquemas que
incluem as duas drogas acopladas RT concomitante em outras
neoplasias [Cancer 89:534, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:49, 2000].
A cirurgia tambm parece benfica em pacientes selecionadas. Estudo
retrospectivo, incluindo 35 pacientes com recidiva local isolada
submetidas resseco completa no resgate, reportou sobrevida
mediana de 39 meses ante 13 meses das pacientes submetidas
cirurgia no completa ou quelas submetidas ao tratamento no
cirrgico (n=26) (p=0,0005). Em seguimento de 40 meses, 54% das
mulheres submetidas cirurgia de salvamento completa permaneciam
sem evidncia de doena [Gynecol Oncol 103:281, 2006].
SEGUIMENTO
Recomendao. Nas pacientes em estdios I e II,

recomendamos exame ginecolgico a cada 6 meses, nos
3 primeiros anos, seguido de exames anuais e Papanicolaou
a cada 6 e 12 meses. Adicionar CA 125 no monitoramento

caso este esteja elevado antes do tratamento. Nas pacientes
em estdios III e IV, recomendamos exame ginecolgico e
CA 125 a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses,
nos 3 anos adicionais, e depois anualmente. Caso o CA 125 no
esteja elevado antes do tratamento, considerar os exames de
imagem, como TC ou RNM de abdome e pelve, parmetros de
controle e monitorao.
Nota. No h diretriz-padro. Essas recomendaes se baseiam em

nossa experincia pessoal.
19.
Sarcomas Uterinos
Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C54
ESTADIAMENTO, 2009 [Int J Gynaecol Obstet 104:177, 2009]
Carcinossarcomas (tambm chamados

tumores mllerianos mistos malignos)
So estadiados como carcinomas de endomtrio (ver captulo 18,

Carcinomas Uterinos).
Leiomiossarcomas
Estdio I: tumor limitado ao tero; IA: tumor menor que

5 cm; IB: tumor maior que 5 cm. Estdio II: tumor com extenso
plvica; IIA: envolvimento anexial; IIB: extenso ao tecido plvico
extrauterino. Estdio III: tumor invade tecidos abdominais (no
somente se projetando); IIIA: um stio nico de acometimento;
IIIB: acometimento de mais de um stio; IIIC: metstases para
linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio IVA: invaso da
bexiga e/ou reto; IVB: metstases distncia.
Sarcomas Estromais Endometriais e Adenossarcomas
Estdio I: tumor limitado ao tero; IA: tumor limitado ao

endomtrio/endocrvice sem invaso miometrial; IB: invaso
tumoral menor ou igual metade do miomtrio; IC: invaso tumoral
maior que a metade do miomtrio. Estdio II: tumor com extenso
plvica; IIA: envolvimento anexial; IIB: extenso ao tecido plvico
extrauterino. Estdio III: tumor invade tecidos abdominais (no
somente se projetando); IIIA: um stio nico de acometimento;
IIIB: acometimento de mais de um stio; IIIC: metstases para
linfonodos plvicos e/ou para-articos. Estdio IVA: invaso da
bexiga e/ou reto; IVB: metstases distncia.
CONSIDERAES GERAIS
Os sarcomas uterinos representam 2 a 3% de todas as neoplasias

malignas uterinas [Eur J Cancer 27:1095, 1991]. Os quatro subtipos de
sarcomas mais comuns, em ordem de frequncia, com respectiva mdia
de idade, so: carcinossarcoma (65 a 67 anos), leiomiossarcoma (53 a

56 anos), sarcoma estromal endometrial (41 a 48 anos) e adenossarcoma
(57 a 58 anos) [Am J Cancer 3:13, 2004 ; Curr Opin Oncol 16:324, 2004;
Obstet Gynecol Clin North Am 23:457, 1996]. Os sarcomas estromais
endometriais foram recentemente reclassificados. A classificao que
separava sarcomas estromais entre baixo e alto grau foi substituda,
de forma que atualmente so conhecidos como sarcomas estromais
endometriais os tumores antigamente denominados como sarcomas
estromais de baixo grau. Os anteriormente denominados sarcomas
estromais de alto grau so agora chamados sarcomas uterinos
indiferenciados. Carcinossarcomas vm sendo abordados como tumores
epiteliais em virtude de seu comportamento distinto quanto resposta
teraputica e a aspectos moleculares [Gynecol Oncol 98:274, 2005; J Natl
Compr Canc Netw 7:550, 2009]. O padro de disseminao preferencial
dos sarcomas, com exceo do leiomiossarcoma, inicialmente
linfonodal (pelve e retroperitnio). Exposio prvia radioterapia
(RT) plvica [Cancer 58:2003, 1986], assim como a tamoxifeno
[N Engl J Med 346:1832, 2002], est associada ao desenvolvimento de
sarcomas uterinos, este ltimo preferencialmente relacionado aos
sarcomas estromais e aos carcinossarcomas [J Clin Oncol 20:2758, 2002;
Lancet 356:881, 2000]. Alm da caracterizao histolgica, essencial a
definio do grau histolgico, j que este pode predizer comportamentos
distintos entre os diferentes tumores. Anlise retrospectiva de
249 sarcomas uterinos definiu como fatores independentes de
prognstico a contagem mittica, o tipo histolgico e o estadiamento
[Eur J Gynaecol Oncol 23:295, 2002; Histopathology 54:355, 2009]. Portanto,
reforamos a necessidade de um diagnstico preciso e favorecemos
sempre a reviso de lmina realizada por um patologista especializado.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal)

realizado por ginecologista especializado em oncologia.
Em casos selecionados de doena de alto grau em que haja
suspeita de doena localmente avanada e metasttica ou nas
pacientes de elevado risco cirrgico, recomenda-se tomografia
computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM)
de abdome e pelve associadas TC de trax. Cistoscopia e
retossigmoideoscopia, caso ocorra suspeita de extenso vesical
e/ou colorretal. Recomenda-se tambm anlise das funes
hematopoitica, renal e heptica.
Sarcomas Uterinos 251
Nota. No h diretrizes-padro para o estadiamento pr-operatrio.

Favorecemos estadiamento das pacientes com doena de grande volume
e/ou leses de alto grau e das pacientes de risco cirrgico elevado (por
comorbidades ou idade avanada), visando eventuais alteraes no
planejamento cirrgico [Am J Cancer 3:13, 2004]. importante ressaltar
que, assim como os tumores epiteliais, o estadiamento dos sarcomas
uterinos em estdios clnicos I e II primariamente cirrgico.
TRATAMENTO DA DOENA PRECOCE
Sarcomas de baixo grau
Definio. Adenossarcoma, sarcoma estromal endometrial e

leiomiossarcoma de caractersticas favorveis (leses circunscritas, baixa
contagem mittica e ocorrncia em mulheres jovens).
Estdio patolgico I
Recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia

bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica),
omentectomia e citologia onctica. A linfadenectomia e a
salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias
nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam
macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em
pr-menopausa). Para as mulheres que desejam preservar a
fertilidade e caso o tumor seja de pequeno volume, pode-se
considerar somente a resseco do ndulo. Considerar RT plvica
ps-operatria (com ou sem braquiterapia) nas pacientes com
tumores em estdio I.
Nota. Recomenda-se realizar a histerectomia em todas as

pacientes com doena localmente avanada e/ou naquelas que no
desejam preservar a fertilidade. A realizao da linfadenectomia e da
salpingo-oforectomia deve ser particularizada de acordo com o subtipo
histolgico. A incidncia de metstases linfonodais nas pacientes com
leiomiossarcoma baixa, variando de 3,5 a 11% [Gynecol Oncol 89:460, 2003;
Cancer 71:1702, 1993; Cancer 112:820, 2008], e aparentemente no h
impacto na sobrevida livre de progresso caso a linfadenectomia plvica
seja realizada [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008]. Em
contrapartida, nos carcinossarcomas a incidncia de comprometimento
linfonodal varia de 13 a 31% [Int J Gynecol Pathol 9:1, 1990;
Cancer 88:2782, 2000; Cancer 91:1437, 2001]. Do mesmo modo, os
sarcomas estromais e indiferenciados tm envolvimento linfonodal
relativamente frequente [Gynecol Oncol 96:402, 2005; Obstet Gynecol

112:1102, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 5589, 2009]. Nos sarcomas estromais,
a salpingo-oforectomia bilateral parece ter impacto positivo na reduo
de recidivas locais, ainda que o benefcio de incremento de sobrevida
global (SG) no seja claro [Gynecol Oncol 36:60, 1990; Br J Cancer 97:1194,
2007; Gynecol Oncol 108:306, 2008]. Vrias sries reportam baixa incidncia
de envolvimento ovariano (3,7%) nas pacientes com leiomiossarcoma
[Gynecol Oncol 91:209, 2003] e no sugerem vantagem na realizao
da ooforectomia [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008].
No existem dados suficientes na literatura sobre os adenossarcomas
para recomendao quanto realizao da linfadenectomia e da
ooforectomia bilateral; devendo-se lembrar, porm, que o nico
componente maligno desse subtipo de sarcoma o mesenquimal, ao
contrrio do observado nos carcinossarcomas, cujo comportamento
maligno ditado pelo componente epitelial [J Clin Pathol 55:321,
2002; J Pathol 189:338, 1999]. Os sarcomas estromais endometriais e os
adenossarcomas so considerados, em sua vasta maioria, como leses
de baixo grau [Gynecol Oncol 36:113, 1990; Hum Pathol 21:363, 1990]. Por
outro lado, a minoria dos leiomiossarcomas so leses de baixo grau
(definidas como leses circunscritas e de baixa contagem mittica)
[Gynecol Oncol 74:196, 1999; Cancer 88:1425, 2000]. Uma conduta de
exceo para as mulheres que desejam preservar a fertilidade e que
apresentam doena em estdio precoce e de baixo grau somente a
resseco do ndulo tumoral. Anlise retrospectiva de 14 pacientes
com leiomiomas (mitoticamente ativos), submetidas a miomectomia,
revelou que 13 delas no apresentaram recorrncia em seguimento que
variou de 23 meses a 15 anos. Uma paciente apresentou recidiva aps
8 anos da miomectomia, o que sugere a necessidade do seguimento
prolongado [Hum Pathol 21:223, 1990]. A literatura, entretanto, no
uniforme. Uma pequena srie retrospectiva recente sugere que pacientes
submetidas a histerectomia como primeiro procedimento tiveram
sobrevida e tempo at recorrncia mais longos quando comparadas
com as pacientes que se submeteram inicialmente a procedimentos
mais conservadores [Int J Gynecol Cancer 19:257, 2009]. importante
ressaltar que essa conduta conservadora deve ser acompanhada de
seguimento rigoroso com TC ou RNM de tero, histeroscopia e exame
plvico. Deve-se considerar histerectomia aps a constituio da prole.
O papel da RT adjuvante nas pacientes em estdio I controverso e o
procedimento deve ser individualizado. Segundo sries retrospectivas,
a RT ps-operatria pode incrementar o controle plvico nas pacientes
com sarcomas estromais e leiomiossarcomas [Cancer 66:35, 1990;
Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003]. Um estudo
randomizado com pacientes em estdios I e II mostrou reduo no risco
de recidiva (p=0,004), porm sem impacto na sobrevida global (SG) ou
na sobrevida livre de doena [Eur J Cancer 44:808, 2008].
Estdios patolgicos II a IV
Recomendao. Histerectomia total, salpingo-oforectomia

bilateral, linfadenectomia plvica (com ou sem para-artica),
omentectomia e citologia onctica. A linfadenectomia e a
salpingo-oforectomia bilateral no parecem ser necessrias
nas pacientes com leiomiossarcomas (caso os ovrios estejam
macroscopicamente ntegros, em particular nas mulheres em
pr-menopausa). Considerar RT plvica ps-operatria. Com
relao aos sarcomas estromais, discutimos, em nosso servio,
alm da RT externa para pelve (com ou sem braquiterapia),
hormonioterapia com acetato de megestrol na dose de
160 mg/dia por um perodo arbitrrio de 5 anos.
Nota. Estudo randomizado citado anteriormente demonstrou

diminuio das taxas de recorrncia com RT plvica ps-operatria
nas pacientes em estdios I e II (14 versus 24%, p=0,004)
[Eur J Cancer 44:808, 2008]. O papel da RT adjuvante nas pacientes
com doena extrauterina bem menos estabelecido, mas parece
haver, particularmente nos sarcomas estromais, reduo das taxas
de recorrncia locorregional [Obstet Gynecol 64:173, 1984; Am J Surg
Pathol 14:415, 1990]. Apesar de no haver estudos randomizados
avaliando o papel do tratamento com progestgenos na adjuvncia,
discutimos seu uso nas pacientes com sarcomas estromais caso no
haja contraindicaes. Essa recomendao se baseia em sua eficcia
na doena metasttica (taxas de resposta e de doena estvel de 46%),
durabilidade das respostas, baixo custo e facilidade posolgica [Gynecol
Oncol 36:60, 1990]. O uso de inibidores da aromatase vem de descries
de resposta em relatos de caso [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol
20:87, 2003; Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. Com
base nesses dados, pode-se extrapolar que tal benefcio possa tambm
ser observado na doena irressecvel ou at mesmo na adjuvncia.
Sarcomas de alto grau
Definio. Sarcoma indiferenciado e a maioria dos leiomiossarcomas.
Estdios patolgicos I a IV
Recomendao. Cirurgia igual das pacientes com tumor de

baixo grau em estdios II a IV (ver tpico anterior). Nas pacientes
com excelente ndice de desempenho, relativamente jovens e,
em particular nos estdios II a IV, considerar quimioterapia (QT)
adjuvante de acordo com o tipo histolgico. Para pacientes com

leiomiossarcomas, favorecemos a combinao de docetaxel e
gencitabina, a cada 3 semanas, por 4 ciclos; para pacientes com
carcinossarcoma, a combinao de carboplatina e paclitaxel
a cada 3 semanas, por 4 ciclos, ou cisplatina e ifosfamida
por 3 ciclos; e para pacientes com sarcomas indiferenciados,
favorecemos a combinao de ifosfamida e epirrubicina a cada
3 semanas, por 4 ciclos (ver esquemas de QT no item a seguir,
Tratamento da doena metasttica e recorrente). Considerar RT
plvica adjuvante (com ou sem braquiterapia) aps o tratamento
quimioterpico dos estdios patolgicos I e II. Em caso de doena
irressecvel, considerar RT plvica com ou sem QT.
Nota. No h dados slidos para a utilizao de QT adjuvante nas

pacientes com sarcomas uterinos. A literatura escassa e, exceto por raros
estudos de fase III que so limitados em termos de nmero de pacientes,
a justificativa para seu uso uma extrapolao da doena metasttica.
Assim, os esquemas de tratamentos por ns favorecidos so os mais
ativos na doena metasttica nos seus respectivos tipos histolgicos.
Quanto fase III, um estudo antigo, incluindo 156 pacientes com
leiomiossarcoma ou carcinossarcoma em estdios I e II, no demonstrou
vantagem no brao do tratamento adjuvante com doxorrubicina aps a
cirurgia, em comparao com a cirurgia isolada [J Clin Oncol 3:1240, 1985].
Esse estudo, entretanto, caracterizou-se por um nmero pequeno de
pacientes, populao heterognea e QT subtima para os padres atuais.
Mais recentemente, o Gynecologic Oncology Group (GOG) reportou um
estudo de fase III, incluindo 206 pacientes avaliveis com carcinossarcoma
em estdios I a IV e doena residual de at 1 cm (citorreduo tima),
que comparou RT de abdome na dose de 3.000 cGy com boost plvico
at a dose de 4.980 cGy versus QT com cisplatina, 20 mg/m EV, do
D1 ao D4, associada ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D4 (com
mesna), ambas administradas a cada 3 semanas, por 3 ciclos. Com um
seguimento mediano de 5 anos e 3 meses, observou-se uma tendncia
de reduo da taxa de recidiva de 21% (HR=0,789; IC de 95%: 0,53-1,176;
p=0,245, bicaudal) e de mortalidade de 29% (HR=0,712, IC de 95%:
0,484-1,048; p=0,085, bicaudal) em favor do brao da QT adjuvante
[Gynecol Oncol 107:177, 2007]. Uma srie retrospectiva recente incluindo
146 pacientes com carcinossarcoma uterino sugeriu que a QT adjuvante
resulta em aumento da SG, dando suporte sua utilizao [J Clin Oncol
27:abstr 5516, 2009]. Nas pacientes com leiomiossarcomas uterinos, o
grupo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) recentemente
reportou os resultados de um estudo piloto em que 25 pacientes em
estdios I a IV receberam QT adjuvante com gencitabina e docetaxel
por um total de 4 ciclos. Com um seguimento mediano de 49 meses,
os autores observaram uma sobrevida livre de progresso favorvel

quando comparado com controle histrico [Gynecol Oncol 112:563,
2009]. A literatura sobre QT adjuvante nas pacientes com sarcomas
indiferenciados ainda mais escassa, sugerindo, no entanto, que a
combinao de ifosfamida e antracclicos pode resultar em benefcio
em termos de sobrevida global [Gynecol Oncol 108:306, 2008]. O papel
da RT adjuvante foi avaliado em um estudo prospectivo randomizado
Cancer (EORTC). Nesse estudo, 224 pacientes com sarcomas uterinos de
baixo e alto graus em estdios patolgicos I e II (103 leiomiossarcomas,
91 carcinossarcomas, 28 sarcomas estromais) foram randomizadas para
cirurgia, seguida de RT ps-operatria (51 Gy) versus observao. Apesar
de no haver diferena de SG entre os braos, a RT plvica ps-operatria
proporcionou diminuio das taxas de recorrncia locorregional
(14 versus 24%, p=0,004), sendo esse benefcio maior nas pacientes
com carcinossarcomas [Eur J Cancer 44:808, 2008]. A RT ps-operatria,
segundo sries retrospectivas, pode tambm incrementar o controle
plvico nas pacientes com sarcomas estromais e leiomiossarcomas
[Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460,
2003]. Em contrapartida, o papel da RT em estdios mais avanados
menos claro, talvez pelo fato de que infrequentemente as recidivas
so exclusivamente locais [Gynecol Oncol 94:191, 2004]. Nas pacientes
com doena localmente avanada e irressecvel, favorece-se RT externa
(com ou sem braquiterapia) como tratamento de escolha. A escolha da
associao com QT, bem como a sequncia entre as duas modalidades,
deve ser individualizada.
TRATAMENTO DA DOENA METASTTICA OU RECORRENTE
Leiomiossarcoma
Recomendao. Gencitabina, 900 mg/m EV, nos D1 e D8,

e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas,
associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Em caso
de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos D1 e D8, e
docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas, associados
a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15. Como tratamento de
segunda linha, favorecemos ifosfamida, 1.800 mg/m EV,
do D1 ao D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps
ifosfamida), com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a
cada 3 semanas (reduo de doses entre 25 e 50% em caso de
RT anterior). Favorecemos o uso de G-CSF com esse esquema.
Opes de terceira linha incluem topotecano, etoposdeo e
temozolomida com talidomida (ver doses a seguir).
Nota. O MSKCC reportou originalmente os resultados da

combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com
leiomiossarcoma metasttico, dos quais 29 tinham leiomiossarcoma
uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A resposta global (RG) foi de 53% e
a resposta em 16 pacientes anteriormente tratadas com doxorrubicina,
com ou sem ifosfamida, foi de 50%. Em atualizao dessa srie, com
52 pacientes tratadas (42 com leiomiossarcoma uterino), 40% tiveram
RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Um estudo de fase II conduzido
pelo GOG, incluindo 51 pacientes com leiomiossarcoma uterino que
receberam a combinao de gencitabina e docetaxel como tratamento
de segunda linha, demonstrou taxa de resposta completa (RC) e de
RG de 6 e 27% com durao mediana de 5,4 meses, respectivamente
[Gynecol Oncol 109:323, 2008]. As taxas de resposta com gencitabina
[Gynecol Oncol 92:644, 2004] ou taxanos [Gynecol Oncol 89:48, 2003],
ambos isolados, parecem ser menores que a observada com a
combinao. Estudo de fase II, incluindo 34 pacientes, reportou RG
de 30% com a combinao de ifosfamida e doxorrubicina [Gynecol
Oncol 62:226, 1996]. Doxorrubicina lipossomal peguilada na dose
50 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas, produziu taxas de RC e RG
de 3 e 13%, respectivamente, em 31 pacientes com leiomiossarcoma
avanado sem tratamento sistmico anterior. As toxicidades de pele e
gastrintestinal foram elevadas, sendo recomendvel o uso desse agente
em doses de 35 a 40 mg/m EV, no D1, a cada 4 semanas [Gynecol Oncol
96:749, 2005]. Topotecano na dose de 1,25 mg/m EV, do D1 ao D5, a
cada 3 semanas [Am J Clin Oncol 23:355, 2000], e etoposdeo na dose
de 50 mg/m (30 a 40 mg/m em caso de RT anterior) VO, do D1 ao D21,
a cada 4 semanas [Gynecol Oncol 70:267, 1998], produziram respostas
em aproximadamente 10% das pacientes de acordo com estudos de
fase II. Estudo retrospectivo, incluindo 25 pacientes com diagnstico
de leiomiossarcoma (expostas a doxorrubicina), demonstrou taxas de
resposta objetiva e RC de 32 e 8%, respectivamente, com temozolomida,
75 a 100 mg/m/dia VO, por 6 semanas, a cada 9 semanas [J Clin Oncol
23:abstr 9030, 2005]. Em outra srie com 24 pacientes, observou-se
resposta parcial em 10% das pacientes tratadas com temozolomida
e talidomida [Sarcoma 2008:412503, 2008]. No nosso servio tratamos
6 pacientes com temozolomida protrada em combinao com
talidomida, sendo observadas duas respostas parciais (RPs) com durao
de 8 e 11 meses (dados no publicados) em pacientes previamente
tratadas com ifosfamida, antracclico, gencitabina e docetaxel.
Carcinossarcoma
Recomendao. Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, e paclitaxel,

175 mg/m EV em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas (primeira
opo), ou ifosfamida, 1,6 g/m EV, do D1 ao D3 (com mesna,

320 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida), e paclitaxel,
135 mg/m EV, em 3 horas, no D1, a cada 3 semanas (segunda
opo). Nas pacientes tratadas com carboplatina e paclitaxel
na primeira linha, favorecemos como tratamento de segunda
linha ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas
(com mesna, 300 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida).
Nota. Embora a combinao de carboplatina com paclitaxel no

tenha sido avaliada em estudo de fase III, um estudo de fase II conduzido
pelo GOG mostrou RG de 54% (RC 13%) em avaliao de 46 pacientes
com carcinossarcoma com tempo livre de progresso de 7,6 meses e
SG de 14,7 meses [J Clin Oncol 28:2727, 2010]. Considerando o perfil
de toxicidade, favorecemos esse esquema como primeira opo. A
recomendao de ifosfamida com paclitaxel baseia-se em um estudo
de fase III conduzido pelo GOG com 179 pacientes que comparou
ifosfamida versus ifosfamida com paclitaxel e mostrou aumento
da taxa de resposta (29 versus 45%), do tempo livre de progresso
(3,6 versus 5,8 meses) e da SG (8,4 versus 13,5 meses), o que corresponde
a uma reduo relativa do risco de morte de 31% (HR=0,69, IC de 95%:
0,49-0,97, p=0,03) [J Clin Oncol 25:526, 2007]. Outro estudo de fase III,
incluindo 224 pacientes (194 avaliveis), comparou ifosfamida com
ou sem cisplatina administradas a cada 3 semanas, por um total de
8 ciclos, e demonstrou que o tratamento com ifosfamida e cisplatina
foi associado a um aumento da taxa de resposta (36 versus 54%, p=0,03),
a uma melhor sobrevida livre de progresso (HR=0,73, p=0,02) e a
uma tendncia de incremento da sobrevida global (HR=0,8, p=0,071)
[Gynecol Oncol 79:147, 2000]. Dois estudos de fase II avaliaram o papel da
combinao de trs drogas. Um avaliou a combinao de carboplatina,
AUC 5, paclitaxel, 175 mg/m, e doxorrubicina lipossomal peguilada,
25 mg/m EV, a cada 3 semanas, e, das 29 pacientes tratadas, 62%
obtiveram resposta objetiva (38% de RC) com sobrevida mediana livre
de progresso de 8,2 meses [Gynecol Oncol 110:299, 2008]. O outro
estudo incluiu 32 pacientes tratadas com paclitaxel, 175 mg/m,
no D1, ifosfamida, 2 g/m, nos D1 e D2, e carboplatina, AUC 5, no
D2, e suporte com G-CSF por 5 dias, a cada ciclo, e mostrou RC em
28% e RP em 38% com tempo mediano de progresso de 12,5 meses
[J Clin Oncol 27:abstr 5517, 2009].
Sarcoma estromal endometrial
Recomendao. Hormonioterapia. Nas pacientes na

pr-menopausa, recomendamos acetato de megestrol,
160 mg VO/dia. Nas pacientes na ps-menopausa, pode-se usar

acetato de megestrol ou um inibidor da aromatase. Considerar
RT externa associada ao tratamento hormonal em pacientes
com recidiva plvica isolada irressecvel e, eventualmente,
cirurgia precedendo a estratgia multimodal se a recidiva plvica
for ressecvel. Considerar citorreduo ou metastasectomia
seguida de hormonioterapia em casos selecionados.
Nota. Os sarcomas estromais endometriais apresentam, na sua

quase totalidade, receptores de progesterona e frequentemente
de estrgeno [Br J Cancer 82:1030, 2000]. As sries com tratamento
hormonal so caracterizadas por nmero limitado de pacientes,
mas demonstram que a hormonioterapia o tratamento mais eficaz
para esse tipo de sarcoma uterino, com possibilidade de respostas
duradouras [Obstet Gynecol 64:173, 1984; J Clin Oncol 27:abstr
e16576, 2009; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 144:80, 2009]. Embora
os progestgenos sejam a classe de hormonioterapia mais avaliada
na literatura, vrios relatos de casos do suporte ao uso de um
inibidor da aromatase com resultados bastante comparveis e com
menor toxicidade [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003;
Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. A resseco de
metstases ou a citorreduo parece ser benfica em casos selecionados
de sarcomas estromais de baixo grau, em particular nas pacientes com
longo intervalo entre o diagnstico do tumor primrio e o surgimento da
recidiva [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol
Oncol 36:113, 1990; Cancer 50:1888, 1982; Gynecol Oncol 35:275, 1989].
Apesar de no existirem dados na literatura, pode-se considerar
tratamento adjuvante com inibidor da aromatase ou progestgenos
em pacientes sem evidncia de doena aps resseco.
Dica. Favorecemos a ooforectomia bilateral nas pacientes com

recidiva, caso a cirurgia inicial tenha se resumido somente a histerectomia
simples, pois a ablao hormonal pode resultar em respostas objetivas
[Obstet Gynecol 40:487, 1972]. Caso a paciente no deseje se submeter
ooforectomia bilateral, recomendamos o uso de anlogo de LHRH
[Gynecol Oncol 71:458, 1998].
Sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal

endometrial refratrio a hormnio
Recomendao. QT com ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao

D5 (com mesna, 360 mg/m EV pr, 4 h e 8 h aps ifosfamida),
com epirrubicina, 60 mg/m EV, nos D1 e D2, a cada 3 semanas
(reduo de doses de 25 a 30% em caso de RT anterior).

Favorecemos fortemente o uso de G-CSF com esse esquema.
Nas pacientes com importantes comorbidades e/ou limitado
ndice de desempenho, considerar monoquimioterapia com
doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou
ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas.
Como tratamento de segunda linha, favorecemos gencitabina,
900 mg/m EV, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m EV, no
D8, a cada 3 semanas, associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9
ao D15. Em caso de RT anterior, gencitabina, 675 mg/m EV, nos
D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m EV, no D8, a cada 3 semanas,
associados a G-CSF, 300 mcg SC, do D9 ao D15.
Nota. A literatura sobre QT no sarcoma estromal endometrial

bastante escassa. Pequenas sries indicam que doxorrubicina uma
droga ativa em sarcoma estromal endometrial [Obstet Gynecol 64:173,
1984; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 97:624, 2005]. Estudo
prospectivo com 21 pacientes diagnosticadas com sarcomas estromais
endometriais tratadas com ifosfamida reportou taxas de RG e RC de
33 e 14%, respectivamente, mas a durao de resposta foi de somente
3,7 meses [Obstet Gynecol 87:747, 1996]. A atividade da combinao de
antracclicos com ifosfamida nas pacientes com sarcomas estromais
resume-se somente a relatos de caso [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol
Oncol 64:265, 1997]. Favorecemos poliquimioterapia em pacientes nas
quais a maior taxa de resposta possa se traduzir em superior paliao
dos sintomas. A combinao de docetaxel e gencitabina no foi
formalmente avaliada nas pacientes com sarcomas estromais, e a
recomendao para seu uso aps falha ao tratamento quimioterpico
inicial baseia-se na extrapolao dos dados reportados com esse
esquema nas pacientes com diagnstico de leiomiossarcoma uterino
[J Clin Oncol 20:2824, 2002]. Dois relatos de caso recentes mostraram
resposta objetiva ao imatinibe em uma paciente com sarcoma estromal
de alto grau e em uma paciente com tumor de baixo grau, ambas com
positividade imuno-histoqumica para o KIT [Gynecol Oncol 101:545, 2006;
Cancer Chemother Pharmacol 63:555, 2009].
20.
Crvice
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Elias Abdo Filho
C53
0: carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial grau III. IA/T1a:

carcinoma invasivo diagnosticado somente pela microscopia; a invaso
do estroma cervical deve ser 5 mm e a extenso 7 mm; IA1/T1a1:
invaso do estroma 3 mm e extenso 7 mm; IA2/T1a2: invaso do
estroma > 3 mm e 5 mm e extenso 7 mm; IB/T1b: leso clnica
confinada ao colo uterino ou leso microscpica maior que a do estdio
IA; IB1/T1b1: leso clnica 4 cm; IB2/T1b2: leso > 4 cm. II/T2: tumor
invade alm do tero, mas no a parede plvica ou o tero inferior da
vagina; IIA/T2a: sem invaso de paramtrios; IIA1/T2a1: leso clnica
4 cm; IIA2/T2a2: leso clnica > 4 cm; IIB/T2b: com invaso bvia de
paramtrios. III/T3: o tumor estende-se at a parede plvica e/ou envolve
o tero inferior da vagina e/ou causa hidronefrose ou rim no funcionante;
IIIA/T3a: envolvimento do tero inferior da vagina, sem extenso para a
parede plvica; IIIB/T3b: extenso at a parede plvica e/ou hidronefrose
ou rim no funcionante; IIIB/N1: metstases para linfonodos regionais.
IV: extenso para alm da pelve verdadeira ou invaso (confirmada por
bipsia) da mucosa da bexiga ou reto. Edema bolhoso vesical apenas
no permite que um caso seja alocado no estdio IV; IVA/T4: invaso
de rgos adjacentes; IVB/M1: doena distncia.
Agrupamento TNM (AJCC)
I: T1N0M0; IA: T1aN0M0; IA1: T1a1N0M0; IA2: T1a2N0M0;

IB: T1bN0M0; IB1: T1b1N0M0; IB2: T1b2N0M0; II: T2N0M0; IIA: T2aN0M0;
IIA1:T2a1N0M0; IIA2:T2a2N0M0; IIB:T2bN0M0; III:T3N0M0; IIIA:T3aN0M0;
IIIB: T3bN0-1M0, T1-3N1M0; IVA: T4N0-1M0; IVB: T1-3N0-1M1.
Nota. O estadiamento FIGO foi modificado em maio de 2009

[Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) sob

anestesia a ser realizado por ginecologista especializado em
Crvice 261
oncologia; radiografia de trax, hemograma, fosfatase alcalina,

desidrogenase lctica (DHL), ureia e creatinina para todos os
estdios. Recomendamos a avaliao com ressonncia nuclear
magntica (RNM) ou tomografia computadorizada (TC) de
abdome e pelve com contraste para avaliar ureteres, linfonodos
plvicos e retroperitoneais a partir do estdio IB. Nos pacientes
que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou
reto pelos exames de imagem deve-se realizar cistoscopia e
retossigmoidoscopia, respectivamente.
Nota. O estadiamento do cncer de colo de tero preconizado

pela FIGO tem sido tradicionalmente realizado com exames de baixo
custo, considerando-se as condies sociais dos locais de maior
incidncia. Entretanto, a discrepncia entre o estadiamento plvico
clnico versus patolgico pode chegar a 53% nos estdio IB-IIB
[Aust N Z J Obstet Gynaecol 49:542, 2009]. A deteco de linfonodos
para-articos com o uso de TC tem sensibilidade em torno de 35%
e especificidade de aproximadamente 90% [JAMA 278:1096, 1997]; a
sensibilidade para detectar linfonodos plvicos est em torno de 25%
[Gynecol Oncol 30:209, 1988]. A RNM oferece mais detalhes do que a TC
em termos de definio de estadiamento, tamanho da leso primria
e linfonodomegalia [Br J Radiol 71:819, 1998; J Clin Oncol 24:5687, 2006;
Radiology 245:491, 2007; Gynecol Oncol 112:95, 2009]. Uma reviso
sistemtica com 57 estudos comparou RNM com TC e determinou maior
sensibilidade para deteco de metstase linfonodal (60 versus 43%),
assim como para deteco de invaso de paramtrios, bexiga e reto com
a RNM, mas com especificidade igual, de 92% [Gynecol Oncol 91:59, 2003].
A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) parece
ser um mtodo diagnstico e prognstico promissor em pacientes com
cncer de crvice uterino, particularmente para metstases linfonodais
para-articas. Contudo, seu impacto para recomendao de rotina
no estadiamento ainda incerto e merece mais estudos [J Nucl Med
51:360, 2010; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:477, 2010]. A cistoscopia e a
retossigmoidoscopia so importantes no estadiamento, mas somente
em pacientes que apresentem sinais sugestivos de invaso de bexiga ou
reto nos exames de imagem [Int J Gynecol Cancer 20:368, 2010].
Dica. As recomendaes feitas referem-se tanto aos carcinomas de

crvice do tipo epidermoide quanto aos no epidermoides, incluindo
particularmente os carcinomas adenoescamosos e os adenocarcinomas,
visto que vrios estudos retrospectivos e prospectivos que avaliaram
o papel da cirurgia, da radioterapia (RT) e da quimioterapia (QT)
abrangeram os trs subtipos histolgicos. Embora algumas sries
tenham sugerido prognsticos semelhantes entre os carcinomas
epidermoides e os adenocarcinomas de crvice [Int J Gynecol Cancer

9:18, 1999; Cancer 53:2649, 1984; J Clin Oncol 18:1606, 2000], outros
estudos demonstraram evoluo mais desfavorvel nas pacientes com
adenocarcinomas ou carcinomas adenoescamosos [Obstet Gynecol
77:912, 1991; Gynecol Oncol 107:458, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 5585, 2009].
CLASSIFICAO PATOLGICA DO RISCO
Definio. As pacientes submetidas a cirurgia devem ser

classificadas em risco baixo, intermedirio ou alto a depender dos
achados anatomopatolgicos. Essa classificao importante na seleo
da terapia complementar.
Risco baixo: pacientes que no apresentam critrios de risco

intermedirio ou alto.
Risco intermedirio: pacientes que no possuem critrios de risco

alto e apresentam as seguintes caractersticas:
Invaso linftica ou vascular Invaso estromal Tamanho do tumor

- >1/3 4,0 cm
+ >2/3 Independente
+ >1/3 e <2/3 2,0 cm
+ <1/3 5,0 cm
Risco alto: pacientes com comprometimento de linfonodos plvicos

e/ou margens cirrgicas comprometidas e/ou comprometimento
microscpico de paramtrio.
TRATAMENTO
Estdio clnico IA1
Recomendao. Histerectomia total, histerectomia radical ou

traquelectomia via vaginal ou conizao, estes dois ltimos em
particular para pacientes que desejam preservar a fertilidade.
Para pacientes sem condies cirrgicas recomenda-se
braquiterapia isolada. Favorecemos realizar a pesquisa do
linfonodo sentinela (LNS) nos casos com invaso vascular.
Crvice 263
Nota. A curabilidade com cirurgia em estdio I est em torno de

95%. Histerectomia total o tratamento recomendado para pacientes
que apresentam tumor com invaso de at 3 mm, sem invaso linftica
e vascular e sem disseco linfonodal, pois o risco de metstases
linfonodais < 1% [Gynecol Oncol 33:265, 1989; Cancer 70:2121, 1992].
Para tumores com invaso acima de 3 mm ou com invaso linftica
e vascular, o tratamento deve ser a histerectomia radical associada
tcnica do LNS (vide nota a seguir) ou linfadenectomia plvica bilateral,
pois o risco de metstases linfonodais de aproximadamente 5%
[Gynecol Oncol 35:314, 1989]. A conizao pode ser uma opo para
pacientes que desejam manter a fertilidade, mas que apresentam
tumores com invaso menor que 3 mm, sem invaso linftica e vascular,
e margens livres [Cancer 67:1037, 1991; Gynecol Oncol 51:193, 1993]. Em
um estudo retrospectivo que incluiu 1.409 pacientes com carcinoma de
colo de tero estdio IA1, a sobrevida global em 5 anos foi similar nas
pacientes que se submeteram a conizao (n=568, 98%) em comparao
com a histerectomia (n=841, 99%) [Obstet Gynecol 115:585, 2010].
Outra opo para esse grupo de pacientes com doena precoce em
estdios IA1, IA2 e IB1 (tumores < 2 cm) e sem invaso vascular a
traquelectomia via vaginal, associada com taxa de recorrncia de 5% e
mortalidade de 3% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. Todas as pacientes
que forem submetidas a esse procedimento devem realizar uma RNM
de pelve para planejamento cirrgico [Int J Gynecol Cancer 17:629, 2007].
Estudos comparando traquelectomia com histerectomia radical no
demonstraram diferena em relao s complicaes cirrgicas, ao risco
de recorrncia ou sobrevida global (SG) [Gynecol Oncol 106:132, 2007;
Gynecol Oncol 110:168, 2008]. Em duas sries, 70 a 79% das mulheres
conseguiram engravidar [Gynecol Oncol 108:214, 2008; Gynecol Oncol
99:S152, 2005]. Uma reviso da literatura com 200 pacientes que
engravidaram aps traquelectomia demonstrou 64% de nascidos vivos
e taxa de prematuridade de 25% [Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007].
A braquiterapia pode ser uma opo para pacientes sem condies
cirrgicas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:375, 1991].
Estdios clnicos IA2 e IB1
Recomendao. Histerectomia total com pesquisa do LNS e,

caso a tcnica no esteja disponvel, realizar linfadenectomia
plvica bilateral ou tratamento definitivo com RT externa
seguido de braquiterapia. Para as pacientes em estdios IA2 e IB1
(tumores < 2 cm e sem invaso vascular) e que desejam manter
a fertilidade, considerar traquelectomia com pesquisa de LNS
ou linfadenectomia plvica.
Nota. A curabilidade para as pacientes nesses estdios est

em torno de 85 a 90%, e parece que os resultados obtidos com
cirurgia ou RT so sobreponveis. Um nico estudo prospectivo e
randomizado comparou cirurgia versus RT [Lancet 350:535, 1997]. O
perodo livre de doena em 5 anos para tumores com at 4 cm foi de
82 e 80%, respectivamente, e para tumores acima de 4 cm, de 63 e
57%, respectivamente. digno de nota que, no grupo tratado com
cirurgia, 54% dos tumores com at 4 cm e 84% dos tumores acima de
4 cm foram submetidos RT adjuvante ps-operatria em funo de
envolvimento do paramtrio, margens cirrgicas positivas, linfonodos
plvicos positivos ou invaso estromal profunda [Lancet 350:535, 1997].
No entanto, uma metanlise recente incluindo 12 estudos retrospectivos
e um prospectivo e randomizado sugere que cirurgia seja superior a
RT isolada em pacientes com adenocarcinoma de colo de tero em
estdios precoces [Cochrane Database Syst Rev:CD006248, 2010]. Assim,
no nosso servio temos favorecido a cirurgia como tratamento de
escolha para os adenocarcinomas e os carcinomas adenoescamosos.
Estudos recentes tm demonstrado que a tcnica do LNS em cncer
cervical parece til em pacientes em estdios precoces [J Clin Oncol
27:abstr CRA5506, 2009; Gynecol Oncol 117:266, 2010]. Em um estudo
atual apresentado na ASCO 2009 com 128 pacientes portadores de
carcinoma espinocelular (CEC) ou adenocarcinoma de colo de tero
em estdios IA1 (com invaso vascular) a IB1 submetidas tcnica do
LNS, observou-se uma sensibilidade de 91,3% e um valor preditivo
negativo de 98,1%. Em 38,1% das pacientes, o LNS foi detectado em
uma regio inesperada (fora da regio leo-obturatria). A presena
de embolizao vascular foi o fator que conferiu maior risco de
envolvimento linfonodal (HR=10,9, IC de 95%: 2,29-51,65, p<0,001).
A tcnica ofereceu informao adicional em 44% das pacientes ao
detectar drenagem linftica no usual ou LN comprometido apenas por
imuno-histoqumica [J Clin Oncol 27:abstr CRA5506, 2009]. Entretanto, a
sensibilidade da tcnica do LNS foi de apenas 77,4% quando empregada
em 590 pacientes portadoras de cncer de crvice que incluiu todos os
estdios [J Clin Oncol 26:2943, 2008].
Dica. Em casos selecionados de pacientes grvidas que apresentam

tumores < 2 cm e ausncia de comprometimento clnico linfonodal, e
cujo perodo de gestao j esteja no final do segundo trimestre ou
no terceiro trimestre, pode-se atrasar o tratamento definitivo. Essas
pacientes devem ser acompanhadas rigorosamente e, aps o parto,
iniciar o tratamento indicado. A gravidez aparentemente no est
associada ao prognstico desfavorvel [Ann Oncol 16:397, 2005].
Crvice 265
Estdios clnicos IB2 e IIA
Recomendao. Histerectomia total com linfadenectomia

plvica bilateral e tratamento adjuvante a depender da
presena de critrios de risco intermedirio ou alto (ver
Estdio patolgico); outra opo de tratamento inicial e
definitivo a RT externa concomitante QT com cisplatina,
40 mg/m/semana EV, durante 6 semanas (iniciando no
primeiro dia de RT), seguida de braquiterapia.
Nota. A cirurgia isoladamente oferece chances de cura superiores a

70% com sobrevida livre de progresso em 5 anos de aproximadamente
80% [Gynecol Oncol 80:3, 2001]. importante salientar que a extenso
do comprometimento linfonodal plvico se correlaciona com taxas
de sobrevida livre de doena [Int J Gynecol Cancer 15:498, 2005].
Estudo retrospectivo proveniente do banco de dados do Surveillance,
Epidemiology and End Results, incluindo 4.559 pacientes com carcinoma
de crvice submetidas cirurgia, demonstrou que, entre outros fatores,
o nmero de linfonodos ressecados apresentou associao com a
SG (p=0,001), sugerindo fortemente o benefcio de uma disseco
linfonodal agressiva em pacientes sem doena linfonodal clnica extensa
e com doena localizada de risco alto [Am J Clin Oncol 32:411, 2009]. Uma
alternativa ao tratamento cirrgico, tambm considerada padro, a
estratgia que utiliza radioquimioterapia como tratamento de primeira
linha [N Engl J Med 340:1137, 1999; N Engl J Med 340:1154, 1999]. Diversos
estudos que avaliaram o papel da radioquimioterapia como tratamento
primrio incluram pacientes em estdios I e II. Metanlise com mais de
3.000 pacientes demonstrou que a adio de QT RT conferiu reduo
no risco de morte de 30%; o maior ganho foi encontrado nos estudos
que envolveram mais pacientes em estdios I e II [Lancet 358:781, 2001].
Estdios patolgicos IA2 e IB de risco baixo
Recomendao. Observao.
Nota. A curabilidade para as pacientes neste estdio est em

torno de 90% e no h indicao de tratamento ps-operatrio
[Cancer 97:1904, 2003].
Estdio patolgico IB de risco intermedirio
Recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa

braquiterapia. Para pacientes com tumores > IB1 de histologia
adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso (em particular

com invaso linftica e/ou vascular), considerar tratamento
com radioquimioterapia seguido de QT como recomendado
para as pacientes de risco alto (ver esquemas de Estdio
patolgico IB de risco alto e IIB).
Nota. Estudo prospectivo incluindo 277 pacientes com carcinoma

de crvice em estdio IB, de risco intermedirio (vide tabela anterior),
submetidas histerectomia total e linfadenectomia plvica, avaliou o
papel da RT externa adjuvante versus observao. As taxas de recorrncia
locorregional foram significativamente menores nas pacientes
submetidas RT adjuvante (15 versus 28%, HR=0,53, p=0,008) [Gynecol
Oncol 73:177, 1999]. A atualizao desse estudo demonstrou reduo
do risco relativo de progresso ou morte da ordem de 42% (HR=0,58,
IC de 95%: 0,40-0,85, p=0,009). O benefcio da RT ps-operatria foi mais
evidente nos casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamoso,
cujo controle locorregional foi de 56 versus 92% nas pacientes observadas
e irradiadas, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:169, 2006].
No h estudos randomizados prospectivos que comparem RT isolada
radioquimioterapia adjuvante em pacientes de risco intermedirio,
mas estudos retrospectivos sugerem maior benefcio do tratamento
adjuvante com radioquimioterapia em relao ao radioterpico isolado
[Cochrane Database Syst Rev:CD002225, 2005; Gynecol Oncol 96:721, 2005;
Eur J Cancer Care 17:174, 2008; Eur J Surg Oncol 35:192, 2009].
Estdio patolgico IB de risco alto e IIB
Recomendao. Tratamento adjuvante com RT externa

braquiterapia concomitantemente cisplatina, 70 mg/m EV,
no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do
D1 ao D4, a cada 3 semanas, por 4 ciclos (2 ciclos durante a RT
e 2 ciclos aps). Uma opo alternativa em pacientes que no
apresentem condio clnica do tratamento concomitante o
tratamento sequencial com carboplatina, AUC 5 EV, no D1, e
paclitaxel, 175 mg/m EV, durante 3 h, no D1, a cada 3 semanas,
por 4 ciclos, seguidos de RT externa braquiterapia.
Nota. Estudo prospectivo, incluindo 268 pacientes com tumores

que renem caractersticas potencialmente mais desfavorveis,
como comprometimento de linfonodos plvicos, margens cirrgicas
ou paramtrio, foi o primeiro a demonstrar que o tratamento com
QT (neste estudo, cisplatina e 5-FU por 4 ciclos), os dois primeiros
ciclos concomitantemente RT na adjuvncia, aumentou a sobrevida
Crvice 267
livre de progresso (SLP) (80 versus 63%, HR=2,01, p=0,003) e a SG

(81 versus 71%, HR=1,96, p=0,007) em 4 anos, quando comparada
RT isolada aps cirurgia radical [J Clin Oncol 18:1606, 2000]. Em
anlise de subgrupo, as pacientes que mais se beneficiaram do
tratamento multimodal em relao RT isolada foram aquelas com
tumores > 2 cm (benefcio absoluto de sobrevida em 5 anos de 19%)
e com 2 linfonodos plvicos comprometidos (benefcio absoluto de
sobrevida em 5 anos de 20%). Em contrapartida, o benefcio absoluto
de sobrevida em 5 anos para aquelas com tumores 2 cm ou com
somente um linfonodo plvico comprometido foi apenas de 5 e
4%, respectivamente [Gynecol Oncol 96:721, 2005]. Outro estudo de
fase III avaliou o papel do tratamento com QT e RT adjuvantes em
271 pacientes submetidas a histerectomia e disseco linfonodal por
carcinoma cervical IIB ou IB-IIA que apresentavam pelo menos um
dos fatores de risco adverso: linfonodo positivo, presena de invaso
linftica, invaso vascular, histologia adenocarcinoma ou >T1b1. Elas
foram randomizadas para RT concomitante a cisplatina, 40 mg/m2
semanal, versus 4 ciclos de carboplatina, AUC 5, e paclitaxel, 175 mg/m,
a cada 3 semanas, seguidos de RT na dose total de 50,4 Gy administrada
em 5 semanas [J Clin Oncol 28:abstr 5005, 2010]. No houve diferena na
SLP (81,8 versus 87,2%, HR=0,67, IC de 95%: 0,37-1,21, p=0,180) e na SG
(77,4 versus 84,2%, HR=0,73, IC de 95%: 0,38-1,40, p=0,340). Entretanto,
o brao sequencial foi associado a melhor tolerncia ao tratamento
em termos de menor toxicidade hematolgica, vmitos e elevao de
creatinina, apesar de maior incidncia de alopecia e neurotoxicidade.
As duas maiores crticas a esse estudo se referem ao pequeno nmero
de pacientes includas para um estudo randomizado e ao fato de que o
brao controle no era similar ao brao do estudo anterior, que inclua
5-FU associado a cisplatina, tanto durante quanto aps a RT. Portanto,
em pacientes no candidatas ao tratamento adjuvante com RT externa
concomitantemente cisplatina e 5-FU por 4 ciclos (2 ciclos durante a
RT e 2 ciclos aps), favorecemos o tratamento de QT com carboplatina e
paclitaxel seguida de RT. A braquiterapia no foi utilizada nesses estudos.
No obstante, recomendamos discutir individualmente a necessidade
de braquiterapia para esse grupo de pacientes, principalmente para
aquelas com tumores primrios de tamanho volumoso, margem positiva
e comprometimento de paramtrio [Gynecol Oncol 75:328, 1999].
Estdios clnicos IIB, III e IVA
Recomendao. Favorecemos em casos selecionados

RT externa (50,4 Gy) concomitante a QT com cisplatina,
40 mg/m/semana, associada a gencitabina, 125 mg/m EV,
durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da RT externa),
seguida de braquiterapia (30-35 Gy) seguida de 2 ciclos

adicionais adjuvantes de cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, e
gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 21 dias. No
entanto, em pacientes com comorbidades, baixo desempenho
fsico ou em servios radioterpicos que no dispem de RT 3D
ou IMRT, favorecemos RT externa concomitante QT com
cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando
no primeiro dia da RT externa).
Nota. Metanlise incluindo 13 estudos randomizados demonstrou

ganho absoluto de 6% na taxa de sobrevida global em 5 anos com
radioquimioterapia em comparao RT isolada (HR=0,81, p<0,001)
custa de maior toxicidade hematolgica e gastrintestinal [Cochrane
Database Syst Rev:CD008285, 2010]. Os esquemas quimioterpicos
contendo cisplatina so superiores aos esquemas com hidroxiureia
[J Clin Oncol 17:1339, 1999; N Engl J Med 340:1144, 1999; J Clin Oncol 25:2804,
2007] ou 5-FU infusional [J Clin Oncol 23:8289, 2005]. At recentemente,
o tratamento-padro consistia em RT externa concomitante QT
com cisplatina, 40 mg/m/semana, durante 6 semanas (iniciando no
primeiro dia da RT externa), associada braquiterapia. Entretanto, um
importante estudo apresentado na ASCO 2009 estabeleceu um novo
padro. Nele, 515 pacientes portadoras de carcinoma de colo de tero
em estdios IIB a IVA sem evidncia de envolvimento de LN para-artico
foram randomizadas para cisplatina com gencitabina semanais por
6 semanas concomitante RT externa seguida de braquiterapia seguida
de 2 ciclos adicionais adjuvantes de cisplatina mais gencitabina (brao A)
ou para cisplatina semanal durante RT externa por 6 semanas seguida
de braquiterapia (brao B) [J Clin Oncol 27:abstr CRA5507, 2009]. O brao
A foi superior ao brao B em relao sobrevida livre de progresso em
3 anos (74,4 versus 65%, HR=0,68, IC de 95%: 0,49-0,95, p=0,023), tempo
para progresso (HR=0,53, IC de 95%: 0,37-0,77, p=0,001) e SG (HR=0,68,
IC de 95%: 0,49-0,95, p=0,022). O impacto ocorreu principalmente na
reduo de recidiva distncia (8,1 versus 16,4%, HR=0,45, IC de 95%:
0,26-0,78, p=0,005). Houve um importante aumento na toxicidade e
quase 83% das pacientes no brao com as duas drogas apresentaram
pelo menos um episdio de toxicidade de grau 3 ou 4 em comparao
a 42,3% das pacientes tratadas com monoterapia (p<0,001). Alm disso,
no brao A, houve necessidade de descontinuidade do tratamento em
18 pacientes com ocorrncia de dois bitos relacionados ao tratamento,
ao passo que no brao B ocorreu a necessidade de descontinuidade
em somente 1 paciente e nenhum bito. Os benefcios alcanados
superam a toxicidade, que manejvel, e tornam esse tratamento
a nossa escolha atual. No entanto, a combinao de dois agentes
quimioterpicos RT deve ser reservada a pacientes selecionadas.
Crvice 269
Ainda no est definido o papel da histerectomia ps-tratamento com

radioquimioterapia. O nico estudo randomizado que avaliou essa
questo incluiu 256 pacientes com doena IB2 volumosa tratadas com
RT ou RT seguida de histerectomia. No houve diferena estatisticamente
significante nos desfechos clnicos, exceto por uma tendncia de menor
recorrncia local no grupo tratado com cirurgia (27 versus 14%). Nesse
estudo, nenhum dos braos incluiu QT radiossensibilizante [Gynecol
Oncol 89:343, 2003]. No h esquema-padro para pacientes que
apresentam contraindicao cisplatina. Algumas evidncias sugerem
que a carboplatina seja discretamente inferior cisplatina. Nos casos
em que exista contraindicao administrao de cisplatina, a conduta
deve ser individualizada. Um estudo de fase II com 60 pacientes que
apresentavam doena localmente avanada demonstrou taxa de
resposta completa e parcial de 80 e 8,3%, respectivamente, com o
tratamento com capecitabina na dose de 825 mg/m VO, de segunda
a sexta-feira, durante a RT, seguida de 6 ciclos de capecitabina,
1.000 mg/m, por 14 dias, a cada 21 dias [Oncologist 14:828, 2009].
Outra opo a considerar a combinao de carboplatina, AUC 2,
e paclitaxel, 40 mg/m, ambos semanais, que em estudo de fase II
mostrou taxa de resposta completa de 91% [Am J Obstet Gynecol 197:205,
2007]. A QT neoadjuvante somente deve ser empregada no contexto de
protocolos investigacionais, j que resultados de estudos prospectivos
randomizados e metanlises no demonstraram impacto favorvel nem
de sobrevida nem de controle locorregional no esquema sequencial [Int
J Radiat Oncol Biol Phys 40:889, 1998; J Clin Oncol 28:abstr 5047, 2010]. O
tipo de RT empregada parece influenciar a toxicidade. Por exemplo, um
pequeno estudo retrospectivo com 96 pacientes comparou o uso de
RT com intensidade modulada de feixe (IMRT) ao de RT convencional,
demonstrando reduo significativa na toxicidade gastrintestinal de
graus 3 e 4 (4 versus 21%, p<0,01), geniturinria (2 versus 11%, p<0,01)
e dermatolgica (0 versus 9%, p<0,01) [J Clin Oncol 26:abstr 5562, 2008].
Um estudo retrospectivo que incluiu 555 pacientes (de vrios estudos do
Gynecologic Oncology Group GOG) tratadas com RT concomitantemente
a esquemas contendo cisplatina avaliou o valor prognstico do
envolvimento linfonodal para-artico nessas pacientes. As que tinham
linfonodos para-articos patologicamente negativos determinados
cirurgicamente foram comparadas quelas com linfonodos para-articos
clinicamente negativos por exames de imagem. O grupo avaliado
radiologicamente apresentava melhor condio clnica, idade mais
jovem e tumor de menor tamanho. Apesar de este grupo apresentar
caractersticas mais favorveis, as taxas de sobrevida livre de progresso
em 4 anos (36,2 versus 48,9%, p=0,055) e SG (40 versus 54,3%, p=0,038)
em pacientes em estdios III e IV foram inferiores quando comparadas
s estadiadas cirurgicamente, provavelmente porque os exames de
imagem utilizados no detectaram linfonodos positivos em algumas
delas [Cancer 112:1874, 2008]. O exame por PET-TC ainda est sendo
avaliado nesse contexto e no considerado padro. Caso a paciente
apresente tumor volumoso, mas sem adenopatia em exames de rotina,
pode-se discutir o estadiamento linfonodal cirrgico, que, alm de
melhor definir o prognstico, pode influenciar na deciso teraputica,
especialmente na determinao do campo de RT.
Dica. Pacientes com insuficincia renal devida exclusivamente a

hidronefrose devem ser avaliadas por urologistas com a perspectiva de
colocao de cateter duplo J e possvel normalizao da funo renal
para tratamento com cisplatina. Neste sentido, estudo retrospectivo,
incluindo 539 pacientes com carcinoma de colo de tero de estdio IIIB,
sugere que a desobstruo do rim acometido atravs de cateter duplo J
ou nefrostomia associa-se a superiores taxas de sobrevida global [Gynecol
Oncol 117:270, 2010]. Estudos com mais de 3.400 pacientes tm sugerido
que pacientes tabagistas, em particular as que consomem 20 ou mais
cigarros/dia, apresentam maior nmero de complicaes actnicas,
principalmente de trato gastrintestinal e vesical, quando tratadas com
RT plvica [J Clin Oncol 20:2651, 2002], alm do aumento no risco de
morte [Gynecol Oncol 103:853, 2006]. Portanto, elas devem ser fortemente
encorajadas a interromper o consumo de cigarros no momento do
diagnstico. Um importante diagnstico diferencial em pacientes com
dor sacral severa aps tratamento radioterpico , alm de recidiva
de doena, a presena de fratura induzida por RT, o que ocorre em
aproximadamente 10% delas [Cancer 116:625, 2010].
Estdio IVB ou recidiva
Pacientes oligossintomticas, com baixo ndice de desempenho

ou com importantes comorbidades associadas
Recomendao. QT paliativa com agentes nicos (cisplatina,

50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, caso no haja exposio
prvia, exceto se usada como radiossensibilizante). Os seguintes
agentes podem ser considerados para paliao aps falha
ou contraindicao a cisplatina: paclitaxel, 80 mg/m EV,
semanalmente; vinorelbina, 25 a 30 mg/m EV, semanalmente;
ifosfamida, 1,2 g/m (com mesna) EV, do D1 ao D5, a cada
3 semanas; irinotecano, 350 mg/m EV, a cada 3 semanas (ou
alternativamente 125 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas);
gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas;
e pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas.
Crvice 271
Nota. Embora o uso de cisplatina como agente nico resulte em

taxas de resposta inferiores s dos regimes com mltiplos frmacos, a SG,
de acordo com vrios estudos, semelhante obtida em combinaes
baseadas em cisplatina, como cisplatina e ifosfamida; cisplatina,
ifosfamida e bleomicina; cisplatina e mitolactol; e cisplatina
e paclitaxel [J Clin Oncol 15:165, 1997; J Obstet Gynaecol Res 24:401,
1998; J Clin Oncol 22:3113, 2004]. Doses mais altas de cisplatina, como
100 mg/m, a cada 3 semanas, no parecem oferecer benefcio adicional
sobre a dose de 50 mg/m, a cada 3 semanas, em termos de paliao
[J Clin Oncol 3:1079, 1985]. Caso a paciente apresente contraindicao
cisplatina, pode-se usar a carboplatina, que associada a taxas
de resposta de 16% [J Clin Oncol 7:1462, 1989], ou outros agentes que
tenham excreo preferencialmente no renal, como descrito a seguir.
Em pacientes anteriormente irradiadas, necessria a reduo da dose
inicial de QT em aproximadamente 20 a 30%, com escalonamento, caso
haja boa tolerncia. Os seguintes agentes tm atividade em carcinoma
de clulas escamosas de crvice: paclitaxel, 170-250 mg/m EV, a cada
3 semanas, ou 80 mg/m EV, durante 1 hora, semanalmente (n=126,
resposta completa: 5%, resposta global: 24%) [J Clin Oncol 14:792, 1996;
Clin Cancer Res 2:1285, 1996], vinorelbina, 30 mg/m EV, semanalmente
(n=33, resposta completa: 3%, resposta global: 18%) [J Clin Oncol
16:1094, 1998], ifosfamida, 1,2 g/m/dia, do D1 ao D5, EV a cada 4
semanas (caso funo renal normal) (n=91, resposta completa: 3%,
resposta global: 15%) [Am J Obstet Gynecol 168:805, 1993; Gynecol Oncol
49:48, 1993], irinotecano, 350 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=55,
resposta completa: 2%, resposta global: 16%) [J Clin Oncol 17:3136,
1999], gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas
(n=27, resposta completa: 0%, resposta global: 8%) [Gynecol Oncol
76:204, 2000], pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=43,
resposta completa: 0%, resposta global: 13,9%) [Ann Oncol 21:61, 2010],
pemetrexede, 900 mg/m EV, a cada 3 semanas (n=51, resposta completa:
2%, resposta global: 21%) [J Clin Oncol 27:2686, 2009] e bevacizumabe,
monoterapia, 15 mg/kg, a cada 21 dias (n=46, resposta parcial: 10,9%)
[J Clin Oncol 27:1069, 2009]. importante enfatizar que a maior parte dos
agentes, como paclitaxel, irinotecano, gencitabina e pemetrexede,
tem mnima atividade na doena recorrente ou persistente em rea
anteriormente irradiada [J Clin Oncol 14:792, 1996; J Clin Oncol 16:1094,
1998; Gynecol Oncol 110:65, 2008; Gynecol Oncol 76:204, 2000]. Paclitaxel
apresenta atividade em pacientes com cncer de colo uterino do tipo no
epidermoide. Estudo de fase II, incluindo 42 pacientes nessa situao,
tratadas com paclitaxel, 170 mg/m (135 mg/m para pacientes com
tratamento radioterpico), em infuso de 24 horas, demonstrou taxas
de resposta global de 31%, sendo 10% de respostas completas dentro
e fora dos portais de RT [J Clin Oncol 19:1275, 2001]. Ifosfamida tambm
apresenta atividade nessa situao, com resposta global de 15% [Gynecol
Oncol 49:48, 1993].
Pacientes com bom ndice de desempenho e/ou sintomas intensos

e/ou envolvimento visceral e/ou recidiva locorregional no passvel
de tratamento local em rea previamente irradiada
Recomendao. QT paliativa com combinao de agentes.

Damos preferncia a um dos seguintes esquemas: paclitaxel,
175 mg/m EV, durante 3 horas, seguido de cisplatina,
50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou TIP paclitaxel,
175 mg/ m EV, em infuso de 3 horas, no D1, cisplatina,
70 mg/m EV, no D2, e ifosfamida, 1,5 g/m EV, do D1 ao D3, com
suporte de G-CSF do D7 ao D11, a cada 4 semanas. Alternativas
incluem vinorelbina, 30 mg/m, nos D1 e D8, com cisplatina,
50 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina,
1.000 mg/m, nos D1 e D8, com cisplatina, 50 mg/m, no D1, a
cada 3 semanas; ou topotecano, 0,75 mg/m, nos D1, D2 e D3,
com cisplatina, 50 mg/m, no D1. Em pacientes que apresentam
contraindicao cisplatina, favorecemos carboplatina,
AUC 5 EV, no D1, e paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de
3 horas, no D1, a cada 3 semanas.
Nota. O GOG 204 conduziu estudo de fase III randomizado que

comparou quatro braos de tratamento: paclitaxel, 135 mg/m, em
24 horas, no D1, e cisplatina, 50 mg/m, no D2; vinorelbina, 30 mg/m,
nos D1 e D8, e cisplatina, 50 mg/m, no D1; gencitabina, 1.000 mg/m, nos
D1 e D8, e cisplatina, 50 mg/m, no D1; e topotecano, 0,75 mg/m, nos D1,
D2 e D3, e cisplatina, 50 mg/m, no D1, todos repetidos a cada 3 semanas.
Embora no tenha havido diferena em relao SG entre os braos, a
combinao de paclitaxel com cisplatina foi o tratamento que resultou
em uma tendncia a maior tempo livre de progresso, taxa de resposta e
qualidade de vida, alm de discreto ganho mediano de sobrevida [J Clin
Oncol 27:4649, 2009]. Um estudo de fase II randomizado com 153 pacientes
portadoras de carcinoma de colo de tero metasttico ou recorrente
avaliou o papel da adio do paclitaxel ao esquema contendo cisplatina e
ifosfamida. O uso de trs drogas foi associado a maior taxa de resposta (59
versus 33%, p=0,002), SLP (7,9 versus 6,3 meses, p=0,023) e SG (15,4 versus
13,2 meses) [Ann Oncol 20:1362, 2009]. Como a toxicidade hematolgica
importante, G-CSF foi usado rotineiramente com esse esquema. A
combinao de carboplatina e paclitaxel, uma opo a ser considerada
em pacientes com disfuno renal, tambm se mostrou ativa em dois
estudos, com taxa de resposta completa de aproximadamente 20% e
resposta global entre 40 e 68% [Gynecol Oncol 98:54, 2005; Gynecol Oncol
113:200, 2009]. Caso a paciente apresente neuropatia durante a QT, pode-se
substituir paclitaxel por docetaxel sem aparentemente influenciar na
efetividade do esquema [Gynecol Oncol 96:805, 2005].
Crvice 273
Recidiva locorregional aps tratamento com intuito curativo
Recomendao. Exenterao plvica para recorrncia

locorregional, caso a paciente tenha recebido RT definitiva
anterior, ou RT externa concomitante QT baseada em
cisplatina, caso a recorrncia tenha ocorrido em rea no
irradiada (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas). Em
casos de contraindicao cisplatina, favorecem-se esquemas
contendo capecitabina ou carboplatina e paclitaxel
(ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas).
Nota. Casos selecionados de pacientes com recorrncia locorregional

podem ser tratados com exenterao plvica. O envolvimento da parede
plvica contraindica a exenterao; a trade incluindo edema de membro
inferior, dor citica e hidronefrose unilateral, quase invariavelmente,
sugere comprometimento da parede plvica. Recorrncias centrais tm
taxa de curabilidade em torno de 20 a 40% com a exenterao [Obstet
Gynecol 73:1027, 1989]. Um estudo retrospectivo incluindo 130 pacientes
com idade entre 30 e 50 anos, com doena recorrente (a maioria com
cncer de colo uterino), ausncia de infiltrao da parede plvica e
ausncia de comprometimento linfonodal, reportou taxa de sobrevida
em 5 anos de 42% com exenterao plvica [J Surg Oncol 95:476, 2007].
Para as pacientes com recorrncia aps a cirurgia, a RT oferece taxa de
controle local em longo prazo entre 20 e 40% [Gynecol Oncol 70:241, 1998;
Clin Oncol (R Coll Radiol) 19:763, 2007]. Estudo retrospectivo, incluindo
130 pacientes com recidiva locorregional aps cirurgia, avaliou o papel
da RT externa e/ou braquiterapia sem QT. A sobrevida livre de progresso
em 5 anos de pacientes com recidiva em manguito vaginal foi bastante
animadora quando comparada daquelas com recidiva linfonodal
(55,4 versus 12,5%) [Clin Oncol (R Coll Radiol) 19:763, 2007]. Estudos
retrospectivos sugerem que a adio de QT administrada de forma
concomitante RT associada a benefcio de sobrevida em relao
RT isolada [Am J Obstet Gynecol 181:518, 1999].
Dica. Um estudo prospectivo com 103 pacientes tratadas

com radioquimioterapia definitiva avaliou o papel do exame por
PET-TC em detectar recorrncia. Das 25 pacientes com sintomas na
reavaliao, esse exame demonstrou recorrncia em 21 delas. Havia
78 pacientes assintomticas, e o exame por PET-TC demonstrou
doena em 9 (8 com recorrncia local e 1 distncia). Todas foram
tratadas para a recorrncia, e a sobrevida causa-especfica em
3 anos foi de 19% para as recorrncias sintomticas e de 59% para as
assintomticas (p=0,09), demonstrando o potencial benefcio desse
exame em detectar recorrncias assintomticas passveis de cura

[Gynecol Oncol 112:104, 2009]. O exame por PET-TC tambm pode
influenciar na deciso teraputica, como demonstrado em um estudo
com 40 pacientes com suspeita de doena recorrente nas quais esse
exame modificou a deciso teraputica em mais da metade dos casos
[Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1270, 2010].
Recidiva para-artica (rea no irradiada) aps tratamento com

intuito curativo
Recomendao. RT externa concomitantemente QT baseada

em cisplatina (ver Estdios clnicos IIB, III e IVA para esquemas).
Nota. Uma anlise retrospectiva, incluindo 84 pacientes com

carcinoma de colo uterino recorrente somente em rea para-artica,
tratadas com RT (34 pacientes receberam QT adjuvante), reportou taxa
de sobrevida em 5 anos de 31,3%. Nesse mesmo estudo, pacientes que
receberam doses superiores a 5.000 cGy apresentaram tendncia a maior
ganho de sobrevida em 3 anos (58 versus 42,8%, p=0,007) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 66:1366, 2006]. A adio de QT baseada em cisplatina RT
para recorrncias para-articas mostrou resultados encorajadores, como
sugerido por um pequeno estudo retrospectivo com 14 pacientes que
mostrou taxa de sobrevida em 5 anos de 51%. Nessa srie, o tratamento
isolado com QT ou RT no foi associado a nenhuma sobrevivente em
5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:442, 2001].
21.
Doena Trofoblstica Gestacional

C58
CONSIDERAES GERAIS
Doenas trofoblsticas gestacionais (DTGs) compreendem um

grupo heterogneo de patologias raras que se originam da proliferao
atpica do epitlio trofoblstico placentrio e caracterizam-se por ter
como marcador a subunidade beta da gonadotrofina corinica humana
(beta-HCG). Pertencem aos grupos das DTGs as leses trofoblsticas
benignas, a mola hidatiforme 80% (completa, parcial e invasiva) e as
neoplasias trofoblsticas gestacionais (NTG) 20% (coriocarcinoma,
neoplasia de stio placentrio e tumor trofoblstico epitelioide). As
molas hidatiformes so normalmente benignas, mas podem adquirir
potencial maligno em algumas circunstncias, como nas molas
invasivas. Existem importantes diferenas entre as molas completas
e as parciais, que refletem comportamentos biolgicos distintos. As
molas completas so geralmente diploides (46XX ou 46XY) e no h
tecido fetal presente pela fertilizao de um vulo vazio (ausncia de
cromossoma materno). As molas parciais so geralmente triploides
(69XXX ou 69XXY ou 69XYY) e h tecido fetal presente pela fertilizao
de um vulo por dois espermatozoides. Ambas as molas (completas
e parciais) no so invasivas, o que as difere da mola invasiva, que se
caracteriza pela presena da proliferao de trofoblastos penetrando
na profundidade do miomtrio. Nos casos de mola invasiva, diferente
dos coriocarcinomas, podemos observar regresso espontnea. Aps
a evacuao, a doena persistente ocorre em 41% das pacientes
com molas completas e em at 11% com molas parciais, sendo
suspeita pela persistncia da elevao de beta-HCG aps evacuao
de gestao molar. Nesses casos, a doena persistente definida
como NTG (mola invasiva 75%, e coriocarcinoma ou neoplasia de
stio placentrio 25%). Opostamente, todos os casos de beta-HCG
persistentemente elevados no relacionados gravidez molar (gravidez
de termo e pr-termo, ectpica, aborto) so devidos a coriocarcinoma
ou tumor de stio placentrio.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Aps a evacuao de uma mola hidatiforme,

beta-HCG deve ser repetido semanalmente at que trs
valores consecutivos sejam negativos. Deve-se suspeitar de
coriocarcinoma quando h aumento de beta-HCG, ou plat
de beta-HCG por mais de 3 semanas ou persistncia de
beta-HCG elevado por mais de 16 semanas. Nas pacientes
com persistncia de doena ou diagnstico de NTG, realizar
estadiamento que deve incluir exames laboratoriais (beta-HCG,
hemograma completo, funo heptica e renal) e exames
radiolgicos (ultrassonografia [US] plvica e imagem do trax,
preferencialmente tomografia computadorizada [TC] de trax).
TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de crebro so
recomendadas particularmente para pacientes com sintomas
neurolgicos, naquelas com disseminao da doena para
vagina e/ou pulmo e em todas as pacientes com diagnstico
de coriocarcinoma.
Nota. A ocorrncia de metstase cerebral e heptica rara na ausncia

de envolvimento pulmonar e vaginal (exceto no coriocarcinoma).
Logo, em pacientes assintomticas e sem envolvimento torcico ou
vaginal, no imprescindvel a realizao de outros exames de imagem
[Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. A TC de trax demonstra presena
de metstases pulmonares em 43% das pacientes com radiografia de
trax normal, representando, portanto, mtodo de imagem superior e
necessrio no estadiamento [J Reprod Med 49:411, 2004].
ESTADIAMENTO E NDICE PROGNSTICO

DE ACORDO COM O AJCC
Estdio I: persistncia de beta-HCG elevado e doena confinada

ao tero.
Estdio II: doena alm do tero, mas limitada pelve (ovrio, tuba
uterina, vagina).
Estdio III: metstases pulmonares com ou sem envolvimento
uterino, vaginal ou plvico.
Estdio IV: outros stios de doena metasttica (crebro, fgado,
rim, trato gastrintestinal).
Doena Trofoblstica Gestacional 277
Tabela de fatores prognsticos de acordo com o AJJC
Fatores
0 1 2 3
Prognsticos
Idade (anos) < 40 40
Antecedente
Mola Aborto Termo
gravdico
Intervalo
<4 4-6 7-12 >12
(meses)
Maior tumor
(incluindo < 3 cm 3-5 cm > 5 cm
tero)
Stio de Crebro,
Pulmo Bao, rim Gastrintestinal
metstases fgado
Nmero dos
stios de 1a4 5a8 >8
metstases
Falha a Dois ou
quimioterapia Um agente mais
prvia agentes
Beta-HCG
pr-tratamento <103 103-104 104-105 >105
(mU/mL)
Pacientes com escore 7 so consideradas de risco alto e candidatas

a poliquimioterapia. Em contrapartida, pacientes com escore < 7 so
classificadas como de risco baixo e candidatas a quimioterapia (QT)
com agente nico. A classificao de acordo com a AJCC mais bem
aplicada s pacientes com doena em estdios II e III, pois raramente as
que possuem doena em estdio I seriam classificadas como de risco
alto. Do mesmo modo, raramente pacientes com doena em estdio IV
seriam consideradas de risco baixo [J Reprod Med 43:37, 1998].
TRATAMENTO INICIAL
Mola hidatiforme
Recomendao. Dilatao e curetagem (evacuao).

Se a paciente j completou a prole, tambm pode ser
feita histerectomia.
Nota. Essas pacientes devem ser manejadas por ginecologistas

com experincia nesta doena [Obstet Gynecol 103:1365, 2004].
Aproximadamente 20% das pacientes com mola completa apresentam
NTG aps evacuao [Am J Obstet Gynecol 145:591, 1983], sendo que,
nessa circunstncia, aproximadamente 15% so confinadas ao tero
e 4% so metastticas. Por outro lado, somente 2 a 4% das pacientes
com mola parcial apresentam NTG geralmente no metasttica [Lancet
335:1074, 1990]. Os fatores prognsticos para NTG aps evacuao de
mola completa incluem nveis de beta-HCG > 100.000 mU/mL, sinais
clnicos e patolgicos de elevada proliferao trofoblstica e idade
materna acima de 35 anos [J Reprod Med 41:591, 1996]. Os nveis de
beta-HCG devem ser monitorados rigorosamente aps evacuao da
mola, com tempo mediano para negativao aps 99 e 59 dias da
dilatao e curetagem das molas completa e parcial, respectivamente
[Obstet Gynecol 62:467, 1983]. Estudo retrospectivo com 1.029 pacientes
sugere que os nveis de beta-HCG aps a evacuao da mola hidatiforme
completa representam um importante fator prognstico para predizer
a existncia de doena persistente. Pacientes com nveis de beta-HCG
< 50 mU/mL (irrespectivo da semana), < 200 mU/mL (at a quarta
semana aps procedimento) ou < 100 mU/mL (at a sexta semana
aps procedimento) e > 2.000 mU/mL (at a quarta semana aps
procedimento) apresentaram taxas de doena persistente menor que
1,1; 9 e 64%, respectivamente [Obstet Gynecol 106:548, 2005]. Outros
critrios para se suspeitar de NTG so: plat do beta-HCG srico
(declnio menor que 10% em pelo menos quatro valores no perodo
de no mnimo 3 semanas), aumento do beta-HCG srico (maior que
10% em dois valores no perodo de 2 semanas) e persistncia de nveis
detectveis de beta-HCG em perodo maior que 6 meses da evacuao
da mola. O uso de QT adjuvante em pacientes com mola hidatiforme
consideradas de risco alto (nvel de beta-HCG >100.000 ou presena
de cistos tecalutenicos > 6 cm ou aumento uterino significativo)
controverso. Um estudo incluindo pacientes com diagnstico de mola
completa de risco alto randomizou 72 pacientes aps a evacuao em
dois grupos: 39 pacientes foram tratadas com um ciclo de QT adjuvante
(MTX) e 32 pacientes foram acompanhadas. Observou-se reduo da
incidncia de neoplasia trofoblstica ps-molar no grupo de pacientes
tratadas em relao s pacientes no tratadas (14,3 versus 47,4%). Em
pacientes de risco baixo, no foi observada diferena entre os grupos
(5,6 versus 7,7%) [Obstet Gynecol 67:690, 1986]. Essa estratgia pode
ser considerada em situaes em que o seguimento da paciente
prejudicado por limitaes sociais.
Mola invasiva
Recomendao. Evacuao para paciente que no completou

a prole, e histerectomia se a paciente j completou a prole.
Nota. Mola invasiva um processo localmente invasivo e muito

raramente apresenta metstases.
Neoplasia de stio placentrio
Recomendao. Histerectomia se a doena estiver localizada.

No est indicada QT adjuvante se no houver metstase. Nos
estdios II-IV, utilizar EMA-EP etoposdeo, 100 mg/m EV,
no D1; metotrexato, 100 mg/m EV bolus, no D1, seguido
de 200 mg/m EV, durante 12 h, e actinomicina-D, 0,5 mg
(no por m) EV bolus, no D1; DL-leucovorin, 15 mg IM
ou EV ou VO (ou L-leucovorin, 7,5 mg EV)*, a cada 12 h, por
4 doses, comeando 24 h aps o incio da administrao de
metotrexato; actinomicina-D, 0,5 mg (no por m) EV, no D2;
etoposdeo, 150 mg/m EV, no D8, cisplatina, 75 mg/m EV,
durante 12 h, no D8, a cada 2 semanas.

Nota. A neoplasia de stio placentrio um tumor raro, originado das

clulas do citotrofoblasto. Geralmente se desenvolve aps meses ou anos
da gravidez de termo e costuma apresentar invaso vascular e linftica,
mas a ocorrncia de metstases infrequente. Raramente a neoplasia de
stio placentrio ocorre aps aborto ou mola. A histerectomia tem papel
crtico no tratamento da neoplasia de stio placentrio, em particular
nos estdios I e II, devido ao seu maior grau de quimiorresistncia
[J Reprod Med 43:53, 1998; Eur J Gynaecol Oncol 16:290, 1995]. Devido
ausncia de proliferao de sinciciotrofoblastos, esses tumores podem
no expressar beta-HCG. Os sintomas mais comuns se referem doena
local e incluem sangramento vaginal e aumento do tamanho uterino.
Aproximadamente 30% das pacientes se apresentam com metstases
ao diagnstico [J Reprod Med 47:337, 2002]. Por vezes, o diagnstico
de neoplasia de stio placentrio difcil, mas a dosagem da frao
livre do beta-HCG auxilia na diferenciao entre essa patologia e o
coriocarcinoma ou DTG benigna. De acordo com estudo retrospectivo,
o cutt-off > 35% dessa frao est presente em todas as pacientes (n=12)
com neoplasia de stio placentrio e em nenhuma das 82 e 69 pacientes

com diagnstico de coriocarcinoma ou DTG benigna, respectivamente
[Gynecol Oncol 102:160, 2006]. Segundo a maior reviso da literatura,
no est indicado o uso de QT adjuvante para NTG placentria no
metasttica de risco baixo. J em pacientes em estdios II e III-IV, alm
do tratamento cirrgico, a QT est formalmente indicada, oferecendo
taxas de sobrevida global em 10 anos de 52 e 49%, respectivamente
[Lancet 374:48, 2009]. No entanto, deve-se individualizar essa conduta
em pacientes com fatores de risco alto, que incluem perodo maior
que 2-4 anos da ltima gravidez e nmero de mitoses > 5/10 CGA
[Gynecol Oncol 82:415, 2001; Lancet 374:48, 2009]. Em casos de falha
teraputica aps a cirurgia, o prognstico dessas pacientes ruim,
pois um tumor relativamente quimiorresistente [Clin Cancer Res 2:897,
1996]. Um estudo utilizou doses altas de carboplatina e etoposdeo,
seguidas de transplante autlogo de clulas-tronco perifricas como
resgate, sem sucesso [Gynecol Obstet Invest 47:214, 1999]. Outro estudo
utilizou a combinao quimioterpica EMA-EP para pacientes com
NTG placentria metasttica (n=8), com 50% de remisso e sobrevida
em 12,5 anos [J Clin Oncol 18:854, 2000]. Resultados semelhantes foram
observados por outros grupos [J Reprod Med 49:443, 2004].
Coriocarcinoma no metasttico (estdio I)
Recomendao. Metotrexato, 1 mg/kg IM, nos D1, D3, D5

e D7, DL-leucovorin, 0,1 mg/kg IM*, nos D2, D4, D6 e D8, a
cada 2 semanas (continuar por 2 ciclos aps a normalizao
do beta-HCG), ou actinomicina-D, 1,25 mg/m EV, no D1,
a cada 2 semanas. A actinomicina-D pode ser usada como
tratamento de primeira linha em casos de contraindicao
ao metotrexato. Realizar histerectomia se a prole estiver
completa ou se houver doena residual.

Nota. A QT administrada antes da histerectomia reduz a

possibilidade de metstases ocultas e evita a disseminao
intraoperatria. O metotrexato a droga de escolha para
coriocarcinomas no metastticos e de risco baixo, uma vez que as
respostas so altas (~90%) e duradouras em estdio I [Gynecol Oncol
23:111, 1986]. A histerectomia pode ter o papel de eliminar potenciais
clulas resistentes QT, diminuir o nmero de ciclos e, eventualmente,
atenuar o nmero de agentes empregados. O metotrexato est
contraindicado na vigncia de disfuno heptica ou renal grave

e de derrame pleural ou ascite importante. Nesses casos, deve-se
usar a actinomicina-D. Apesar da evidncia de igual eficcia e maior
toxicidade em relao ao metotrexato em alguns estudos [Gynecol
Oncol 60:292, 1996], uma recente metanlise incluindo trs estudos
com 392 pacientes aponta para uma vantagem em termos de remisso
completa de actinomicina-D sobre metotrexato sem associar-se a
maior toxicidade [Cochrane Database Syst Rev 1:CD007102, 2009].
Dica. Em pacientes nas quais o diagnstico diferencial de

coriocarcinoma se confunde com DTG benigna, a dosagem da
percentagem hiperglicosilada do beta-HCG, comumente elevada no
coriocarcinoma em relao s DTGs benignas, auxilia na diferenciao
diagnstica entre essas entidades. De acordo com estudo retrospectivo
que incluiu 30 pacientes com coriocarcinoma e 69 pacientes com DTGs
benignas, apesar de nveis de beta-HCG serem semelhantes entre esses
grupos de pacientes, a mensurao da percentagem hiperglicosilada do
beta-HCG foi significativamente maior nas pacientes com coriocarcinoma
(p<0,000001). Esse estudo reportou sensibilidade da percentagem
hiperglicosilada do beta-HCG de 100% para casos de coriocarcinoma.
Alm disso, esse marcador parece til no seguimento das pacientes e
na deteco de recorrncia [Gynecol Oncol 102:151, 2006].
Coriocarcinoma de risco baixo em estdios II e III
Recomendao. Metotrexato e DL-leucovorin, como descrito

anteriormente, ou actinomicina-D, 1,25 mg/m EV, no D1, a cada
2 semanas, que pode ser usada como tratamento de primeira
linha em casos de contraindicao a metotrexato. Em caso
de falha do metotrexato em pacientes com doena de risco
baixo e com nvel de beta-HCG < 100 mU/mL, recomendamos
actinomicina-D, 10 mcg/kg/dia (mx. 0,5 mg/dia) EV, por 5 dias,
a cada 2 semanas (esquema mais txico).
Nota. A resposta ao metotrexato e actinomicina-D fica em

torno de 85 a 90% [J Reprod Med 43:60, 1998; Gynecol Oncol 23:111,
1986]. O metotrexato a droga de escolha para o tratamento dos
coriocarcinomas metastticos de risco baixo, uma vez que a taxa de
resposta nos estdios II e III de risco baixo est em torno de 70 a 80%
[Gynecol Obstet Invest 46:5, 1998; Cancer 50:2024, 1982; Gynecol Oncol
23:111, 1986; Cancer 60:2173, 1987; Br J Cancer 89:2197, 2003; J Clin
Oncol 24:52, 2006]. Em pacientes resistentes ao metotrexato e com
doena de risco baixo e marcador baixo (beta-HCG 100 UI/L), a taxa
de resgate com actinomicina-D gira em torno de 85% [J Clin Oncol
20:1838, 2002]. Em uma srie recente, o esquema de actinomicina-D,

1,25 mg/m EV, no D1, a cada 2 semanas, aps o uso de metotrexato,
propiciou a remisso completa em 6 de 10 pacientes com doena
progressiva [Gynecol Oncol 94:204, 2004]. Devido s taxas de remisso
relativamente baixas nesse cenrio, o esquema de actinomicina-D,
10 mcg/kg/dia (mx. 0,5 mg/dia) EV, por 5 dias, a cada 2 semanas,
preferido em pacientes previamente tratadas com metotrexato [Gynecol
Oncol 85:36, 2002; J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Em pacientes de risco baixo,
a estratgia de iniciar o tratamento com metotrexato e leucovorin e,
em caso de falha, seguir com actinomicina-D, parece bastante razovel,
com base em estudo retrospectivo incluindo 92 pacientes portadoras
de doena de risco baixo, que revelou taxas de remisso completa com
metotrexato em 67% delas. De 22 pacientes, 10 foram tratadas com
actinomicina-D por resistncia ou toxicidade ao metotrexato. Todas
foram curadas e somente uma delas necessitou de poliquimioterapia
de resgate [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996].
Dica. Os critrios de falha ao tratamento quimioterpico incluem

ausncia de queda do beta-HCG acima de um log em perodo
de 18 dias; plat ou aumento dos nveis do beta-HCG, aps sua
normalizao, em perodo superior a 2 semanas, por meio de trs
mensuraes consecutivas semanais; e deteco de novas metstases
[Obstet Gynecol 72:413, 1988; J Clin Oncol 20:1838, 2002]. Por outro lado,
remisso completa definida a partir de trs valores consecutivos de
beta-HCG < 5 mU/mL por 14 a 21 dias.
Coriocarcinoma de risco alto em estdios II e III ou

todas as pacientes em estdio IV (exceto aquelas
com envolvimento de sistema nervoso central)
Recomendao. EMA-CO etoposdeo, 100 mg/m EV,

nos D1 e D2; metotrexato, 100 mg/m EV bolus, seguido de
200 mg/m EV, durante 12 h, no D1; actinomicina-D, 0,5 mg (no
por m) EV, nos D1 e D2; DL-leucovorin, 15 mg EV ou VO (ou
L-leucovorin, 7,5 mg EV)*, a cada 12 h, por 4 doses, comeando
24 h aps a administrao de metotrexato; vincristina, 1 mg/m
(mximo de 2 mg) EV, no D8, e ciclofosfamida, 600 mg/m EV,
no D8, a cada 2 semanas. Continuar terapia por 3 ciclos aps
normalizao do beta-HCG.

Nota. EMA-CO o tratamento de escolha para coriocarcinoma

metasttico de risco alto, com sobrevida em 5 anos de 86% [J Clin
Oncol 15:2636, 1997]. Estudo retrospectivo comparou EMA-CO (n=96)
versus MAC (n=40) (metotrexato, actinomicina-D e ciclofosfamida ou
clorambucila) e demonstrou taxas de remisso completa de 91 e 68%,
respectivamente. Alm de o EMA-CO ter sido superior ao MAC, este
ltimo foi associado a sete bitos [Int J Gynaecol Obstet 60:S85, 1998].
Dados semelhantes foram observados em outro estudo retrospectivo
incluindo 45 pacientes de risco alto sem tratamento prvio, que
revelou taxa de remisso completa de 77,8% com o regime EMA-CO
com sobrevida de 93,3% [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008]. Estudo
retrospectivo, incluindo 76 pacientes com metstases pulmonares
tratadas com QT, comparou a evoluo das pacientes com resposta
clnica completa avaliadas por radiografia ou TC de trax (70%) em
relao quelas que ainda apresentavam alterao radiolgica (30%).
Somente 2 pacientes apresentaram recorrncia, uma em cada grupo,
sugerindo que a presena de imagem residual no representa fator de
risco para recidiva. Assim, deve-se fazer apenas o acompanhamento
dessas pacientes [Br J Cancer 94:51, 2006].
Dica. Monitorar a presso arterial na primeira hora de tratamento

e usar antiemticos devido actinomicina-D. Em pacientes com nvel
de beta-HCG discretamente acima do limite superior da normalidade
aps tratamento, mas sem elevao deste ou presena de doena
clnica, sugere-se somente observao. Nesses casos, a causa principal
da discreta elevao do beta-HCG a sua produo pelas clulas
trofoblsticas normais e bem diferenciadas no invasivas [J Reprod
Med 49:559, 2004]. Em estudo retrospectivo com 350 pacientes que
receberam QT, 17 pacientes apresentaram nveis persistentemente
elevados de beta-HCG (4-43 mU/mL) entre 3-32 semanas aps o trmino
do tratamento e foram manejadas somente com observao, sendo
reportado apenas um caso de recidiva. Todas as outras pacientes
entraram em remisso completa de doena sem nenhum tipo de
tratamento adicional [J Reprod Med 54:288, 2009].
Coriocarcinoma em estdio IV com

envolvimento de sistema nervoso central
Recomendao. EMA-CO com doses altas de metotrexato

como se segue etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1 e D2;
metotrexato; 1.000 mg/m EV, durante 24 horas, no D1;
actinomicina-D, 0,5 mg (no por m) EV bolus, nos D1 e D2;
DL-leucovorin, 30 mg VO ou IM*, a cada 12 h, por 3 dias,
comeando 32 h aps a administrao de metotrexato;
vincristina, 1 mg/m (mximo de 2 mg) EV, no D8, e

ciclofosfamida, 600 mg/m EV, no D8, a cada 2 semanas.
Associar ao tratamento sistmico metotrexato administrado
por via intratecal na dose de 12 mg, no D8, seguido de
DL-leucovorin, 15 mg VO por 2 doses*, 24 a 36 h aps a
administrao de metotrexato intratecal. Continuar terapia
por 3 ciclos aps normalizao do beta-HCG. Em pacientes com
metstases cerebrais com risco de sangramento ou naquelas
com resposta radiolgica incompleta QT ou naquelas com
recorrncia no sistema nervoso central, sugerimos radioterapia
(RT) para o crnio com dose de pelo menos 22 Gy.

Nota. O benefcio do EMA-CO com doses altas de metotrexato

associado ao tratamento com metotrexato intratecal foi demonstrado
em uma srie incluindo 25 pacientes com envolvimento de sistema
nervoso central, na qual 13 atingiram remisso completa da doena
sem a necessidade de RT para crebro total [J Clin Oncol 7:900, 1989].
A RT para crebro total de pelo menos 22 Gy em pacientes com
metstase(s) cerebral(is) (se houver doena extracraniana bem
controlada) atinge resposta e controle local excelentes (91%) e
duradouros (5 anos) [Gynecol Oncol 72:265, 1999; Obstet Gynecol
69:627, 1987]. A indicao de craniotomia e resseco de metstases
reservada somente para complicaes como sangramento
intratumoral ou em leses resistentes tanto quimioterapia quanto
radioterapia e justificada apenas em pacientes com doena sistmica
controlada [Gynecol Oncol 59:226, 1995].
TERAPIAS DE RESGATE
Pacientes resistentes ao metotrexato ou actinomicina-D
Recomendao. EMA-CO (ver item Coriocarcinoma de risco

alto). Considerar histerectomia em pacientes com doena
confinada ao tero e com prole completa.
Nota. Embora a taxa de resistncia ao metotrexato seja baixa

(~2%) nos casos de coriocarcinoma no metasttico e metasttico de
risco baixo [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996], 20% das pacientes
com coriocarcinoma de risco alto so resistentes ao metotrexato
[Gynecol Oncol 71:247, 1998]. Nesses casos, a taxa de resposta a EMA-CO

nos tumores no metastticos ou de risco baixo de ~100%, com
sobrevida de ~90% em 15 anos [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008; J Clin
Oncol 15:2636, 1997; Tumori 73:309, 1987; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. A
histerectomia deve ser considerada em pacientes com doena localizada,
persistente e resistente a QT, por estar associada a cura e eventual
diminuio da quantidade de ciclos de QT a ser administrada. Em trs
sries da literatura, remisses prolongadas em pacientes com doena
recorrente e/ou persistente foram atingidas em 12 de 14, 10 de 14, e
9 de 12 casos [J Reprod Med 51:773, 2006; Cancer 66:978, 1990; Gynecol
Oncol 87:190, 2002]. importante que a persistncia ou recorrncia de
doena envolvendo o tero seja documentada por exames de imagens
(US e RNM) devido ausncia de benefcio em realizar a histerectomia de
resgate em pacientes sem evidncia radiolgica de comprometimento
uterino [Gynecol Oncol 57:340, 1995; J Reprod Med 43:14, 1998].
Pacientes resistentes a EMA-CO
Recomendao. EMA-EP, como descrito anteriormente (ver

item Neoplasia de stio placentrio), continuar por 2 a 3 ciclos aps
normalizao do beta-HCG. Considerar FA (5-FU, 1.500 mg EV,
durante 8 h, do D1 ao D5, e actinomicina-D, 0,5 mg EV, do D1 ao
D5, a cada 2 ou 3 semanas) em pacientes resistentes a EMA-CO
e MEA. Considerar histerectomia em pacientes com doena
confinada ao tero e com prole completa ou cirurgia de resgate
em pacientes com doena residual em stio nico metasttico.
Nota. Aproximadamente 25% das pacientes de risco alto se

tornam refratrias a EMA-CO, necessitando de terapia de resgate.
Estudo recente mostrou que as 34 pacientes refratrias a EMA-CO
que receberam o regime EMA-EP obtiveram sobrevida de 88% em
15 anos [J Clin Oncol 18:854, 2000]. Um pequeno estudo chins,
com 10 pacientes com NTG de risco alto refratrias a esquemas
clssicos (MEA ou EMA-CO), mostrou sobrevida de 80%, em 10 anos,
aps resgate com FA [Cancer 95:1051, 2002]. Estudo retrospectivo,
incluindo 11 pacientes com NTG refratria, no sugere vantagem
do transplante autlogo e QT em doses altas como tratamento
de resgate [Br J Cancer 93:620, 2005]. Estudo recente envolvendo
16 pacientes com doena de risco alto previamente tratadas com
QT de primeira linha demonstrou taxas de resposta completa (RC)
e parcial (RP) de 19 e 31%, respectivamente, com o esquema de
cisplatina/paclitaxel alternando com etoposdeo/paclitaxel [Ann
Oncol 19:1578, 2008]. Em algumas situaes, como em doena residual
de pequeno volume ou em completa refratariedade quimioterpica,
pode-se considerar cirurgia [Int J Gynecol Cancer 6:261, 1996]. Estudo

retrospectivo incluindo 10 pacientes com NTG avaliou o papel da
cirurgia (em particular resseco em cunha pulmonar ou lobectomia)
para resseco de doena residual, aps tratamento quimioterpico.
Sete dessas pacientes ficaram sem evidncia de doena e no
necessitaram de tratamento adicional aps a cirurgia. As pacientes
que mais se beneficiaram de resseco de metstases pulmonares
foram aquelas com ausncia de doena em outros stios (incluindo
tero) e com nveis de beta-HCG < 1.000 mU/mL [Cancer 66:978, 1990;
Cancer 46:2723, 1980; J Thorac Cardiovasc Surg 85:815, 1983]. Alm
disso, 9 delas foram submetidas a histerectomia por NTG
placentria no metasttica ou doena trofoblstica metasttica,
e todas estavam, no ltimo seguimento, sem evidncia de doena
SEGUIMENTO
Em pacientes com diagnstico de mola hidatiforme, deve-se avaliar

o beta-HCG mensalmente, por um perodo de 6 meses, e fazer radiografia
de trax a cada 4 ou 6 semanas, at que o beta-HCG seja normalizado.
Em casos de coriocarcinoma, uma vez iniciado o tratamento, o beta-HCG
deve ser avaliado semanalmente e seu ttulo deve diminuir 1 log ou mais
em 18 dias. Uma vez negativada (trs valores consecutivos), o seguimento
do beta-HCG, a partir de ento, deve ser mensal no primeiro ano. Alguns
grupos recomendam seguimento mensal por tempo mais prolongado
(2 a 3 anos) para pacientes de risco alto, salientando que 85 a 95% das
recorrncias ocorrem nos 18 primeiros meses [Cancer 66:978, 1990;
Oncology 12:455, 1998]. Recomendamos o uso de anticoncepcionais
orais, por pelo menos 1 ano, para a paciente que est recebendo QT.
Os contraceptivos intrauterinos no so recomendados pelo risco de
perfurao. Recomenda-se que a gravidez futura ocorra no perodo
mnimo de 1 ano aps o final do tratamento.
22.
Vulva
Aknar Calabrich e Fernando C. Maluf
C51
0: Carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial. I: tumor confinado

vulva; IA/T1a: leso 2 cm em tamanho, confinado vulva ou
perneo e com invaso estromal 1 mm, sem metstase linfonodal;
IB/T1b: leso > 2 cm em tamanho ou com invaso estromal > 1 mm,
confinado vulva ou perneo, com linfonodos negativos. II/T2: tumor de
qualquer tamanho com extenso para estruturas perineais adjacentes
(1/3 inferior da uretra, 1/3 inferior da vagina, nus), com linfonodos
negativos. III: tumor de qualquer tamanho com ou sem extenso
para estruturas perineais adjacentes (1/3 inferior da uretra,
1/3 inferior da vagina, nus), com linfonodos inguinofemorais positivos;
IIIA/N1a: 1-2 metstases linfonodais medindo < 5 mm; IIIA/N1b: com
uma metstase linfonodal medindo 5 mm; IIIB/N2a: 3 ou mais
metstases linfonodais medindo < 5 mm; IIIB/N2b: com 2 ou mais
metstases linfonodais medindo 5 mm; IIIC/N2c: linfonodos positivos
com extenso extracapsular. IV: tumor invade outras estruturas regionais
(2/3 superior da uretra, 2/3 superior da vagina) ou distantes; IVA/T3:
tumor invade a uretra superior e/ou mucosa vaginal, a mucosa vesical,
a mucosa retal, fixo ao osso plvico; IVA/N3: com metstases linfonodais
inguinofemorais fixas ou ulceradas; IVB/M1: qualquer metstase a
distncia, incluindo linfonodos plvicos.
Nota. O estadiamento clnico-cirrgico, e a avaliao linfonodal

feita pelo exame anatomopatolgico. O estadiamento FIGO foi
modificado em maio de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
Agrupamento TNM (AJCC, 2010)
IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T1N1aM0, T1N1bM0,

T2N1aM0, T2N1bM0; IIIB: T1N2aM0, T1N2bM0, T2N2aM0, T2N2bM0;
IIIC: T1N2cM0, T2N2cM0; IVA: T1N3M0, T2N3M0, T3N1-3M0;
IVB: T1-3, N1-3, M1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Exame plvico (ginecolgico e retal) realizado

por ginecologista especializado em oncologia, ressonncia
nuclear magntica (RNM) ou tomografia computadorizada
(TC) de abdome e pelve, radiografia de trax, hemograma,
plaquetas, fosfatase alcalina, desidrogenase lctica (DHL), ureia
e creatinina. Favorecemos a realizao da tcnica do linfonodo
sentinela (LNS) como parte do estadiamento pr-operatrio
em tumores < 4 cm.
Nota. Classicamente, o tratamento do cncer de vulva envolve a

disseco inguinofemoral. A utilizao da tcnica do LNS pode predizer o
comprometimento linfonodal, delinear o tratamento adequado e reduzir
a morbidade do tratamento, na medida em que pode indicar ou no a
necessidade da disseco inguinofemoral [J Clin Oncol 18:2811, 2000].
Estudo prospectivo avaliou o papel de LNS utilizando azul patente e
tecncio pr-operatrio em 510 pacientes com carcinoma epidermoide
de vulva seguido de disseco inguinofemoral completa. Critrios de
incluso desse estudo foram: invaso > 1 mm, tumor medindo entre 2-6 cm
e sem evidncia de envolvimento linfonodal. A sensibilidade foi de 89,9%
e a taxa de falso-negativo, de 4,4%. Como a taxa de falso-negativo em
pacientes com tumores < 4 cm e 4 cm foi de 2,5 e 8,3%, respectivamente,
essa forma de estadiamento deve ser considerada em pacientes com
tumores < 4 cm [J Clin Oncol 27:abstr 5505, 2009]. Corroborando esses
achados, estudo prospectivo com 403 pacientes portadoras de cncer
epidermoide de vulva T1/2 (< 4 cm) utilizou a tcnica do LNS, poupando
disseco inguinal caso o LNS estivesse negativo. Nas 259 pacientes com
LNS negativo, a recorrncia local foi de apenas 2,3% aps seguimento
mediano de 35 meses. Alm de a pesquisa do LNS ser segura, tambm
menos mrbida comparada linfadenectomia inguinofemoral bilateral
com menores taxas de deiscncia cirrgica inguinal (11,7 versus 34%,
p<0,0001), celulite (4,5 versus 21,3%, p<0,0001), erisipelas recorrentes
(0,4 versus 16,2%, p<0,0001) e linfedema (1,9 versus 25,2%, p<0,0001)
[J Clin Oncol 26:884, 2008].
TRATAMENTO INICIAL
Estdio clnico IA
Recomendao. Resseco local com margens cirrgicas

de 2 cm.
Vulva 289
Nota. O potencial risco de comprometimento linfonodal em

tumores com invaso estromal 1 mm mnimo. De acordo com
duas das maiores sries retrospectivas, no houve comprometimento
nodal em nenhuma das 74 pacientes com tumores nesse estdio
[Obstet Gynecol 63:155, 1984; Gynecol Oncol 76:24, 2000].
Estdio clnico IB
Recomendao. Vulvectomia radical ou conservadora com

pesquisa de LNS e, caso essa tcnica no esteja disponvel
ou o tumor seja > 4 cm, favorecemos linfadenectomia
inguinofemoral bilateral. Em caso de 2 linfonodos positivos
ou 1 com extravasamento extracapsular descoberto aps a
linfadenectomia (microscopicamente positivo), recomendamos
tratamento adjuvante com radioterapia (RT) plvica e inguinal.
Sugerimos somente observao caso os linfonodos inguinais
estejam livres de tumor ou haja somente um linfonodo positivo
e sem envolvimento extracapsular.
Nota. Devido morbidade cirrgica e psicossexual associada

vulvectomia radical e disseco linfonodal bilateral (30% de incidncia
de deiscncia e 10 a 15% de linfedema de membros inferiores), alguns
grupos tm considerado cirurgia mais conservadora para as pacientes
selecionadas (tumores unilaterais, T 2 cm e invaso 5 mm) [Gynecol
Oncol 105:742, 2007; Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490,
1992]. Uma das maiores sries retrospectivas, incluindo 121 pacientes
com doena em estdios I e II (de acordo com o estadiamento antigo) ou
IA e IB (de acordo com o estadiamento recente), corroborou a segurana
da cirurgia conservadora. A taxa de sobrevida em 5 anos dos dois estdios
foi de 97 e 95%, respectivamente [Obstet Gynecol 113:895, 2009]. Esses
dados sugerem que, em casos selecionados, a vulvectomia conservadora,
que consiste na resseco do tumor primrio, com margem de 2 cm,
associada pesquisa de LNS, possa ser uma slida opo. No entanto,
caso no seja possvel realizar a pesquisa de LNS, favorecemos, no intuito
de melhor estadiar e diminuir a morbidade em relao linfadenectomia
inguinofemoral clssica, a disseco apenas dos linfonodos inguinais
superficiais ipsilaterais. Se estes forem microscopicamente negativos, a
paciente poupada de uma disseco inguinofemoral clssica. A recidiva
na regio inguinal dissecada nessa situao est em torno de 3 a 5%, e a
recidiva contralateral rara [Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol
79:490, 1992]. O comprometimento linfonodal inguinal est relacionado
diminuio no controle locorregional e sobrevida, justificando o
tratamento radioterpico adicional aps linfadenectomia inguinal.
Anlises retrospectivas demonstraram que o comprometimento de

quatro ou mais linfonodos, a presena de invaso extracapsular e o
nmero de linfonodos removidos < 10 a 12 so os principais fatores
prognsticos negativos relacionados a recorrncia local e sobrevida
[Gynecol Oncol 92:856, 2004; Gynecol Oncol 103:1095, 2006; Ann Surg
Oncol 14:2128, 2007]. Estudo prospectivo conduzido pelo Gynecologic
Oncology Group (GOG) com 114 pacientes apresentando metstases
em linfonodos inguinais, descobertos aps linfadenectomia inguinal
bilateral, comparou RT inguinal e plvica adjuvante versus disseco
plvica unilateral cadeia inguinal comprometida. As pacientes que
receberam RT adjuvante apresentaram benefcio nas taxas de sobrevida
em 2 anos em comparao com o brao cirrgico (68 versus 54%,
p=0,03) [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Em atualizao do estudo com
seguimento de 74 meses, a taxa de sobrevida cncer-especfica em
6 anos da RT foi superior comparada cirurgia (71 versus 49%, HR=0,49,
IC de 95%: 0,28-0,87, p=0,015). O maior benefcio foi observado nas
pacientes com mais de 20% dos linfonodos comprometidos [Obstet
Gynecol 114:537, 2009]. Dados semelhantes foram reportados por um
estudo retrospectivo, incluindo 208 pacientes com comprometimento
linfonodal de menor volume, que demonstrou benefcio em termos
de sobrevida livre de progresso para as pacientes que receberam
RT adjuvante em relao quelas que foram somente observadas
aps a cirurgia (77 versus 61,2%, p=0,02). Esse benefcio foi observado
principalmente para as pacientes com 12 linfonodos removidos (76,6
versus 55,1%, p=0,035) em relao quelas com disseco linfonodal
mais extensa (77,3 versus 66,7%, p=0,23) [Gynecol Oncol 103:1095, 2006].
No entanto, o benefcio da RT adjuvante no estudo do GOG foi restrito s
pacientes com linfonodos clinicamente envolvidos ou em pacientes com
2 linfonodos comprometidos por tumor [Obstet Gynecol 68:733, 1986].
Um estudo retrospectivo que avaliou o papel da RT ps-operatria em
75 pacientes com envolvimento intracapsular de somente um linfonodo
descoberto na disseco linfonodal inguinofemoral no demonstrou
vantagem na sobrevida causa-especfica em 5 anos em relao aos
pacientes observados, sugerindo ser seguro somente observar pacientes
com envolvimento de um linfonodo sem extravasamento extracapsular
[Gynecol Oncol 114:343, 2009]. tambm importante mencionar que
a RT profiltica para regio inguinoplvica no substitui a disseco
linfonodal clssica em pacientes sem envolvimento clnico linfonodal.
Estudo randomizado do GOG incluindo 58 pacientes com doena N0/1
comparou RT inguinoplvica versus linfadenectomia inguinoplvica
como modalidade de tratamento primria para os linfonodos. O brao
cirrgico obteve melhores taxas de controle locorregional e sobrevida
livre de doena e global [Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:389, 1992].
Vulva 291
Estdio clnico II
Recomendao. Em pacientes com doena localmente

avanada e linfonodos normais aos exames clnico e de
imagem, recomendamos RT direcionada ao tumor primrio
concomitante quimioterapia (QT) (cisplatina, 50 mg/m EV,
durante 3 horas, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia, infuso contnua, por
4 dias, iniciando nos D1 e D22 da RT). Caso haja resposta clnica,
seguir o tratamento com vulvectomia radical 4 a 8 semanas aps,
seguida de linfadenectomia inguinofemoral bilateral, em tempos
cirrgicos diferentes. Caso haja linfonodos positivos descobertos
aps a linfadenectomia, recomendamos tratamento adjuvante
com RT plvica e inguinal. Sugerimos somente observao caso
os linfonodos inguinais estejam livres de tumor.
Nota. Estudo prospectivo do GOG, incluindo 73 pacientes com

tumores de vulva em estdios T3 e T4, demonstrou que a combinao
de RT e QT, incluindo 5-FU e cisplatina, foi associada a taxas de resposta
patolgica completa de 46%, e apenas 3% das pacientes apresentaram
tumores irressecveis aps o trmino do tratamento combinado. Em
acompanhamento mediano de 50 meses, 55% das pacientes estavam
vivas e sem evidncia de doena [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:79, 1998].
A mortalidade e a morbidade, particularmente mucocutnea, vascular
e infecciosa, so altas; portanto, a seleo de pacientes imperativa
para uma evoluo mais favorvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1007,
2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000]. Outro estudo, incluindo
18 pacientes, avaliou o papel da RT hiperfracionada administrada
durante a primeira e a ltima semanas e RT convencional nas semanas
restantes, associada QT, incluindo 5-FU e cisplatina, seguida de
cirurgia para o tumor primrio e linfonodos. Esse estudo reportou
taxas de resposta completa e parcial de 72 e 28%, respectivamente,
e somente trs recidivas em seguimento de 25 meses [Gynecol Oncol
99:640, 2005]. Estudo retrospectivo sugere que a associao de 5-FU
cisplatina parece estar relacionada a maiores taxas de resposta
quando comparada cisplatina isolada [Gynecol Oncol 100:53, 2006].
A RT com intensidade modulada (IMRT) associada a 5-FU e cisplatina
mostrou taxas de resposta patolgica completa e parcial de 64 e 36%,
respectivamente, em 14 pacientes com doena em estdio II-IVA que
foram levadas a cirurgia [Gynecol Oncol 109:291, 2008]. Seu verdadeiro
impacto em termos de eficcia e segurana no tratamento do cncer
de vulva ainda precisa ser mais bem definido. Caso as comorbidades
associadas ou o baixo ndice de desempenho sejam uma contraindicao
relativa radioquimioterapia, considerar a RT como modalidade nica.

Estudos retrospectivos revelaram controle locorregional em 86 e 25%
das pacientes com tumores T3 e T4, respectivamente, tratadas com RT
isolada. Entretanto, somente as pacientes com doena T3 atingiram
sobrevida livre de doena em 5 anos [Cancer 71:3707, 1993; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 42:335, 1998]. Em pacientes com linfonodos inguinais
comprometidos por tumor, recomendamos tratamento adjuvante com
RT inguinal e plvica [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. Nas pacientes com
contraindicao cisplatina, uma opo alternativa o esquema com
mitomicina C e 5-FU, que tem mostrado resultados semelhantes como
estratgia neoadjuvante, combinado RT, no tratamento da doena
avanada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000; Cancer 77:1472, 1996].
Estdios clnicos III e IVA
Recomendao. Em pacientes com linfonodos clinicamente

comprometidos ao exame clnico ou de imagem, recomendamos
RT externa direcionada ao tumor primrio, linfonodos
inguinofemorais e plvicos baixos, concomitante QT com
cisplatina e 5-FU (como descrito anteriormente). Caso haja
resposta clnica, seguir com a vulvectomia radical, seguida
de linfadenectomia inguinofemoral bilateral, em tempos
cirrgicos diferentes.
Nota. Estudo prospectivo, incluindo 46 pacientes com carcinoma

de vulva e doena linfonodal avanada (> N2), avaliou o papel da
RT concomitante QT com cisplatina e 5-FU. Das 42 pacientes que
receberam o tratamento planejado, somente 2 foram consideradas
irressecveis. Em acompanhamento mediano de 78 meses, 40%
delas apresentaram resposta patolgica completa linfonodal e 32%
permaneceram vivas. No perodo de 6 a 73 meses, aps o trmino do
tratamento radioquimioterpico, 13% das pacientes foram a bito, sem
evidncia de doena [Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1007, 2000]. Caso haja
contraindicao cisplatina, a combinao de mitomicina C e 5-FU
uma opo a ser combinada com a RT. Um estudo prospectivo, incluindo
24 pacientes com doena localmente avanada, avaliou a atividade do
esquema concomitante de RT e QT com mitomicina C, 15 mg/m EV
bolus, e 5-FU, 750 mg/m/dia EVIC, durante 5 dias, iniciando nos D1 e
D42 da RT. A taxa de resposta objetiva foi de 91%, mas associada a altas
morbidade e mortalidade ps-operatria (65 e 14%, respectivamente).
Com acompanhamento mediano de 34 meses, apenas 32% das pacientes
apresentaram recorrncia [Cancer 77:1472, 1996; Int J Radiat Oncol Biol
Phys 47:1235, 2000]. Caso haja contraindicao radioquimioterapia,
considerar RT isolada. Sries retrospectivas revelaram taxas de controle
Vulva 293
locorregional de at 40% para pacientes com linfonodos inguinais

unilaterais ou bilaterais comprometidos, que foram tratadas com RT
isolada; aproximadamente 30% delas com tumores em estdio N1
alcanaram sobrevida livre de doena em 5 anos. Apesar do controle
locorregional em doena N2, nenhuma paciente atingiu a marca de 5 anos
livre de doena. Em termos cirrgicos, a remoo de > 10 linfonodos
associada vantagem na sobrevida causa-especfica, sugerindo que
a qualidade da disseco inguinofemoral relevante para um melhor
resultado [Gynecol Oncol 117:308, 2010].
Estdio clnico IVB
Recomendao. QT paliativa. Sugerimos como esquema

quimioterpico cisplatina e 5-FU (como descrito
anteriormente). Outra opo inclui a combinao de cisplatina,
35 mg/m, e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada
3 semanas (doses modificadas do esquema original, que
usou cisplatina, 80 mg/m EV, no D1), e o uso de paclitaxel,
80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas.
Nota. No h tratamento quimioterpico padro para carcinomas

avanados de vulva em virtude da pequena quantidade de pacientes
avaliadas, geralmente, de forma retrospectiva. O esquema de
cisplatina e 5-FU, apesar de no estudado formalmente de modo
prospectivo, contempla agentes muito conhecidos e vasta literatura
em tumores similares, como o de crvice uterino. O esquema de
bleomicina/CCNU/metotrexato mostrou taxa de resposta em torno
de 50% e sobrevida em 1 ano de 30% [Gynecol Oncol 81:348, 2001]. No
entanto, esse esquema foi associado a um alto ndice de toxicidade
hematolgica e a alguns casos de toxicidade pulmonar grave pela
bleomicina, motivo pelo qual no favorecemos seu uso. O uso da
monoterapia com paclitaxel, 175 mg/m, a cada 3 semanas, demonstrou
atividade modesta com taxa de resposta de 13,8% em 31 pacientes
portadoras de CEC de vulva avanado [Ann Oncol 20:1511, 2009]. Outra
opo a combinao de cisplatina e vinorelbina, que demonstrou
taxa de resposta de 40% (27% de resposta completa) em 16 pacientes
portadoras de carcinoma de vulva recorrente [Oncology 77:281, 2009].
TRATAMENTO DA DOENA RECORRENTE LOCOREGIONAL
Recorrncia locorregional em rea no irradiada
Recomendao. QT concomitante RT ou RT isolada.

Nota. Com base em sries retrospectivas, a estratgia de

radioquimioterapia prefervel em pacientes com bom ndice de
desempenho e na ausncia de comorbidades associadas. Estudo
retrospectivo, incluindo 7 pacientes com doena recorrente, avaliou
a atividade do esquema concomitante de QT com mitomicina C,
15 mg/m EV bolus, no D1, e 5-FU, 750 mg/m/dia EVIC, durante 5 dias,
iniciando nos D1 e D42 da RT. Quatro pacientes ficaram livres de doena
em acompanhamento mediano de 38 meses, sendo que somente um
dos trs bitos foi devido progresso da doena [Cancer 77:1472, 1996].
Em pacientes com ndice de desempenho limitado ou comorbidades
associadas que imponham risco alto ao tratamento, pode-se considerar
RT isolada. De acordo com estudo retrospectivo incluindo 17 pacientes,
esse tratamento foi associado sobrevida livre de doena de 11% em
5 anos [Cancer 71:3707, 1993].
Recorrncia locorregional em rea irradiada
Recomendao. Exenterao plvica.
Nota. Embora as sries sejam pequenas, estima-se que

aproximadamente 20 a 40% das pacientes com recorrncia local
no passvel de RT definitiva adicional se beneficiem de exenterao
plvica [Cancer 70:2835, 1992; Gynecol Oncol 58:202, 1995;
Gynecol Oncol 114:64, 2009]. de grande importncia a seleo das
pacientes, incluindo profunda avaliao de risco cirrgico e extenso
da doena. A recorrncia em regio inguinal associa-se a prognstico
sombrio; uma avaliao retrospectiva de 21 pacientes com recorrncia
inguinal demonstrou apenas 1 sobrevivente no longo prazo aps
tratamento multimodal [Eur J Cancer Care (Engl) 19:302, 2010].
V
Cncer Geniturinrio
23. Tumor Germinativo de Testculo, 296

24. Bexiga, 318
25. Rim, 330
26. Prstata. Doena Localizada e Recorrncia
Bioqumica aps Tratamento Local, 342
27. Prstata. Doena Metasttica Dependente de
Andrognio, 360
28. Prstata. Doena Metasttica Independente
de Andrognio, 372
29. Pnis, 377
23.
Tumor Germinativo de Testculo

Rodrigo Guedes, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C62
HISTOLOGIA (OMS, 1994)
Seminoma. Tpico (clssico), anaplsico e espermatoctico.
Tumores no seminomatosos. Carcinoma embrionrio,

coriocarcinoma, tumor de seio endodrmico, tumor germinativo misto
(contm mais de um tipo histolgico equivalente ao teratocarcinoma),
teratoma maduro, teratoma imaturo com diferenciao maligna
(sarcoma, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide etc.).
Neoplasia Germinativa Intratubular (NIT)
CLASSIFICAO PROGNSTICA (IGCCCG*, 1997)
Risco baixo
Seminoma. Qualquer gonadotrofina corinica humana (HCG) ou

desidrogenase lctica (DHL); metstase visceral no pulmonar ausente;
qualquer local primrio.
No seminoma. Alfafetoprotena (AFP) < 1.000 ng/mL;

HCG < 5.000 mU/mL; DHL < 1,5 x limite superior; metstase visceral
no pulmonar ausente; local primrio gonadal ou retroperitoneal.
Risco intermedirio
Seminoma. Qualquer HCG ou DHL; metstase visceral no pulmonar

presente; qualquer local primrio.
No seminoma. AFP 1.000 a 10.000 ng/mL; HCG 5.000 a

50.000 mU/mL; DHL 1,5 a 10 x limite superior; metstase visceral no
pulmonar ausente; local primrio gonadal ou retroperitoneal.
Risco alto
Seminoma. No h seminoma de risco alto.

Tumor Germinativo de Testculo 297
No seminoma. AFP > 10.000 ng/mL; HCG > 50.000 mU/mL;

DHL > 10 x limite superior; e/ou metstase visceral no pulmonar (osso,
fgado, crebro etc.) presente; e/ou local primrio de mediastino.
*International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus

[J Clin Oncol 15:594, 1997].
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento-padro inclui radiografia de

trax ou preferencialmente tomografia computadorizada (TC)
de trax, alm de TC de abdome e pelve e marcadores tumorais
(beta-HCG, AFP e DHL).
Nota. Com base em grandes sries da literatura que sugerem que

a TC superior radiografia de trax, recomendamos que a TC de trax
seja realizada no diagnstico inicial e na recidiva [Clin Radiol 54:207,
1999]. Recomendamos TC ou ressonncia nuclear magntica (RNM) de
crebro e cintilografia ssea apenas quando clinicamente indicadas.
A RNM de crebro recomendvel nas recidivas de coriocarcinomas,
principalmente pulmonares, e na procura de local oculto de doena
(pacientes com marcadores elevados, mas sem local aparente de
metstase). O uso de tomografia computadorizada por emisso de
psitrons (PET-TC) no rotina no estadiamento inicial [J Clin Oncol
25:3090, 2007], embora possa ocasionalmente ser til quando os achados
tomogrficos so duvidosos [Ann Oncol 19:1619, 2008].
TRATAMENTO DO TUMOR NO SEMINOMATOSO
Estdio clnico I
Definio. Exames de imagem normais e marcadores tumorais

normais aps orquiectomia.
Recomendao. Existem trs alternativas a considerar:

linfadenectomia retroperitoneal, quimioterapia (QT )
adjuvante e observao vigilante. Essas condutas dependero
basicamente de dois critrios anatomopatolgicos: invaso
vascular e quantidade de carcinoma embrionrio presente
no tumor primrio.
Nota. O grupo da Universidade de Indiana realizou estudo

retrospectivo sobre a incidncia de linfonodos comprometidos em
298 Cncer Geniturinrio
funo da presena ou no de invaso vascular e da quantidade

de carcinoma embrionrio. Definiu-se nesse estudo predomnio de
carcinoma embrionrio quando esse tipo histolgico tivesse uma
quantidade maior que os outros tipos histolgicos isoladamente
[J Clin Oncol 18:358, 2000]. Em funo desses dois critrios, podem-se
definir as condutas que se seguem.
Ausncia de invaso vascular e no predomnio de carcinoma

embrionrio
Recomendao. Observao vigilante (pela probabilidade de

linfonodos positivos de somente 16%).
Nota. O banco de dados de Indiana mostrou que o risco de

metstases linfonodais neste grupo de pacientes foi de 16% [J Clin Oncol
18:358, 2000]. No estudo prospectivo e multicntrico SWENOTECA, que
incluiu 745 pacientes com tumores no seminomatosos estdio I, com
seguimento de 4,7 anos, foi observado taxa de recidiva de apenas 13,5%
nos pacientes que no apresentavam presena de invaso vascular
e que foram somente seguidos aps a cirurgia. Por outro lado, nos
pacientes que apresentavam invaso vascular e que foram somente
observados, a taxa de recidiva foi de 41,7% [J Clin Oncol 27:2122, 2009].
Assim, nos pacientes sem invaso vascular (considerada de risco baixo),
recomendamos somente seguimento.
Seguimento. Recomendamos visita mdica a cada 2 meses com

exame fsico, radiografia de trax e marcadores nos 2 primeiros anos e
a cada 3 meses no terceiro ano. No quarto e quinto anos, o seguimento
pode ser semestral. Recomendamos tambm TC abdominal a cada
4 meses nos 2 primeiros anos e a cada 6 meses do terceiro ao quinto
anos. O seguimento varivel de acordo com a instituio. O impacto da
exposio de radiao sofrida por esses pacientes durante o seguimento
no est bem estabelecido. Postula-se que existe um aumento do risco
de neoplasias secundrias com a exposio radiao sofrida durante
as mltiplas TCs necessrias durante o seguimento. Uma estimativa
realizada com base na potencial exposio radiao sofrida por
esses pacientes no perodo de 5 anos mostrou que o risco relativo de
neoplasias secundrias durante o perodo de observao vigilante, de
aproximadamente 15,2 em relao linfadenectomia retroperitoneal
profiltica [J Urol 181:627, 2009].
Presena de um ou dois fatores de risco (invaso vascular ou

predomnio de carcinoma embrionrio)
Recomendao. BEP por 1 ciclo. Ver Esquemas de Quimioterapia,

no fim deste captulo. Observao vigilante em pacientes
altamente confiveis tambm representa uma opo slida.
Nota. A probabilidade de linfonodos positivos em pacientes com um

fator de risco de 30%, sendo elevada para 62% quando ambos esto
presentes [N Engl J Med 337:242, 1997]. A recomendao de 1 ciclo de BEP
adjuvante baseia-se em estudo randomizado, incluindo 382 pacientes
(41% com presena de invaso vascular), que comparou linfadenectomia
profiltica (tipo nerve-sparing) versus BEP adjuvante por somente 1 ciclo.
Em seguimento mediano de 4,7 anos, a sobrevida livre de recorrncia
em 2 anos foi superior no brao de BEP (99,4 versus 91,8%, p=0,001).
Vale lembrar, no entanto, que a toxicidade tardia de BEP (cardiovascular,
metablica e cognitiva), mesmo que somente por 1 ciclo, ainda no bem
conhecida [J Clin Oncol 26:2966, 2008]. Como o estudo incluiu pacientes
com variveis riscos de recidiva (apenas 41% deles apresentavam invaso
vascular), existe a preocupao se somente 1 ciclo de BEP seria suficiente
para aqueles pacientes com os dois fatores de risco. Com base nisso, temos
dado preferncia a 2 ciclos de BEP para pacientes com invaso vascular e
predomnio de carcinoma embrionrio. Outra evidncia da importncia da
QT adjuvante nessa populao foi estabelecida pelo estudo SWENOTECA,
j citado anteriormente. Foi observado que, nos 227 pacientes desse
estudo que apresentavam risco alto de recidiva (presena de invaso
vascular), a sobrevida livre de doena foi maior naqueles submetidos
QT adjuvante com 2 ou 1 ciclos de BEP, em relao a observao vigilante
somente (100 e 96,5 versus 58,3%) [J Clin Oncol 27:2122, 2009].
Seguimento. Igual ao descrito anteriormente.
Dica. Lembrar que, em at 40% dos pacientes, ocorre subestadiamento

por mtodos de imagem. Se os marcadores iniciais so elevados, embora
estejam caindo adequadamente aps a orquiectomia, aguardar at que se
normalizem (meia-vida de beta-HCG 18 a 24 h; meia-vida de AFP 5 dias), j
que ainda podem atingir o plat, mantendo-se acima do normal. Nesses
casos ou quando os marcadores comeam a se elevar acima dos valores da
normalidade, classificamos esses pacientes com doena em estdio IS, ou
seja, estdio I metasttico, e recomendamos tratamento quimioterpico.
Esses pacientes devero ser tratados como no grupo de risco baixo com
3 ciclos de BEP ou 4 ciclos de EP. A disseco linfonodal no deve ser feita
neste cenrio, pois na grande maioria das vezes a doena no est restrita
aos linfonodos retroperitoneais [J Urol 152:111, 1994].
Estdio patolgico I (marcadores tumorais normais)
Definio. Pacientes que apresentam estdio clnico I nos quais

a linfadenectomia profiltica demonstra ausncia de metstases em
linfonodos retroperitoneais.
Recomendao. Seguimento somente.
Nota. Nesses casos, a linfadenectomia considerada curativa e no

se procede a nenhum tratamento adjuvante, apenas ao seguimento por
um perodo de 5 anos, semelhana do grupo de pacientes nas duas
situaes anteriores, mas sem realizao peridica de TC abdominal.
Estdio clnico II
Definio. Presena de imagens sugestivas de linfadenopatia

(LN > 1 cm) retroperitoneal na TC abdominal.
Com linfonodo retroperitoneal nico > 1 e 2 cm e com

marcadores tumorais normais
Recomendao. Linfadenectomia retroperitoneal ou, como

alternativa, repetir nova TC de abdome em 6 semanas. Se houver
estabilizao ou reduo do tamanho do linfonodo, seguir
com observao vigilante. Se houver aumento do linfonodo e
marcadores permanecerem normais, prosseguir com cirurgia.
Caso haja aumento significativo do linfonodo ou aparecimento
de novos linfonodos suspeitos ou elevao de marcadores
tumorais, recomendamos QT com BEP x 3 ou EP x 4.
Nota. A linfadenectomia retroperitoneal deve ser considerada como

primeira opo nos casos em que o tumor primrio tiver componente de
teratoma maduro, os marcadores estiverem normais aps a orquiectomia
e houver linfonodos isolados entre 1 e 2 cm. De acordo com o Consenso
Europeu de 2004, os pacientes com linfonodos entre 1 e 2 cm e sem
elevao de marcadores constituem um dilema diagnstico e teraputico
na medida em que podem representar apenas alteraes inflamatrias
ps-orquiectomia. Nesses casos, sugere-se repetir TC aps 6 semanas.
Se houver crescimento dos linfonodos, o paciente dever ser tratado; se
houver regresso, provavelmente no se trata de metstase linfonodal e o
paciente deve ser somente seguido [Ann Oncol 15:13 77, 2004]. Por outro
lado, pacientes com dor lombar, atribuda ao envolvimento linfonodal,
em geral apresentam envolvimento do msculo psoas. Neste caso,
devido a potencial dificuldade na qualidade e na radicalidade cirrgicas,

favorece-se inicialmente QT em vez de linfadenectomia.
Com linfonodos retroperitoneais > 2 cm ou com marcadores

elevados e risco baixo conforme IGCCCG (85% dos casos)
Recomendao. QT primria (BEP x 3 ou EP x 4).
Nota. Srie do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostrou

que a elevao de marcadores, mesmo com doena retroperitoneal de
baixo volume, fator preditivo de recidiva sistmica (4 recorrncias entre
5 com marcadores altos versus 7 entre 45 com marcadores normais) [J Clin
Oncol 19:2020, 2001]. Embora EP x 4 seja usado como primeira opo em
algumas instituies em pacientes de risco baixo, a maior parte dos centros
ainda favorece BEP x 3. Essa recomendao se baseia em um estudo francs
de fase III que comparou BEP x 3 com EP x 4. Nesse estudo, 257 pacientes
foram avaliveis para anlise. Com seguimento mediano de 53 meses,
no se observou diferena estatisticamente significativa na sobrevida
livre de eventos ou sobrevida global (SG). Entretanto, tanto a sobrevida
livre de eventos como a SG foram numericamente a favor de BEP x 3: a
sobrevida livre de eventos em 4 anos foi de 91 versus 86% (p=0,135) e a
incidncia de morte foi 5 versus 12% (p=0,096) [Ann Oncol 18:917, 2007].
Se houver resposta completa aps o trmino da QT (marcadores tumorais
negativos e linfonodos menores que 1 cm), esses pacientes devem ser
apenas observados, visto que a recidiva retroperitoneal muito baixa,
da ordem de 4% [J Clin Oncol 28:531, 2010]. Porm, se houver suspeita
de doena residual aps QT, em geral com linfonodos acima de 1 cm,
deve-se proceder linfadenectomia retroperitoneal bilateral pelo risco de
doena linfonodal em cadeias contralaterais [J Clin Oncol 25:4365, 2007]. O
exame por PET-TC no se mostrou til como ferramenta para predizer a
histologia da massa residual aps QT incluindo fibrose, teratoma e doena
residual [J Clin Oncol 26:5930, 2008]. Em pacientes submetidos disseco
linfonodal e nos quais se identificam clulas malignas viveis no espcime
ressecado, tradicionalmente indicado tratamento adicional com 2 ciclos
de QT. Quanto ao risco de recorrncia aps a cirurgia, um importante
estudo retrospectivo internacional com 238 pacientes determinou trs
fatores de risco para recidiva aps QT seguida de disseco linfonodal:
resseco incompleta, > 10% de clulas malignas viveis na amostra e risco
intermedirio ou alto conforme IGCCCG na avaliao inicial [J Clin Oncol
19:2647, 2001]. Esses parmetros foram recentemente validados por outra
srie internacional com 61 pacientes [Ann Oncol 19:259, 2008]. Em ambas
as sries, a presena de dois ou trs desses fatores adversos aumentou
o risco de recidiva (da ordem de 60%), e favorecemos nesses casos QT
ps-operatria, podendo ser o mesmo esquema utilizado anteriormente,
excluindo a bleomicina ou outro esquema baseado em cisplatina,

como TIP. No nosso servio, nos pacientes com dois ou trs fatores de
risco temos favorecido (mesmo na ausncia de dados prospectivos) o
emprego do esquema TIP por 2 a 4 ciclos no lugar de EP. No grupo com
somente um fator de risco (76% dos pacientes permaneceram livres de
progresso em 5 anos), podem-se discutir duas opes: 2 ciclos adicionais
de EP ou TIP ou observao monitorada. No grupo sem nenhum fator
de risco, aproximadamente 90% dos pacientes permaneceram livres de
progresso em 5 anos, independentemente de receber ou no QT aps a
resseco; nesses casos, favorecemos somente observao vigilante [J Clin
Oncol 19:2647, 2001]. Do mesmo modo, naqueles pacientes com resposta
patolgica completa da doena aps QT (incluindo fibrose e/ou teratoma
maduro), recomendamos somente observao vigilante.
Estdio patolgico II
Definio. Pacientes que apresentam estdio clnico I ou II nos quais

a linfadenectomia demonstra presena de metstases nos linfonodos
retroperitoneais.
Recomendao. QT adjuvante com BEP 2 ou observao

vigilante.
Nota. O risco de recidiva depende do nmero de linfonodos positivos

e do tamanho do maior linfonodo. Em pacientes com linfonodos
< 2 cm, 5 linfonodos positivos e sem invaso extracapsular, o risco
de recidiva menor que 35%. Esses pacientes podem ser considerados
para observao. Paciente com qualquer um dos fatores de risco tem
alta chance de apresentar recidivas e, portanto, sugerimos QT adjuvante
por 2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997].
Seguimento. Igual ao descrito acima. Pode-se prescindir da TC

abdominal de rotina nos pacientes submetidos linfadenectomia
retroperitoneal.
Estdio clnico III
Definio. Presena de metstases em linfonodos no

regionais (mediastino, supraclavicular) ou viscerais (pulmo, osso,
fgado e crebro).
Recomendao. O tratamento depende da classificao

prognstica do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3
(primeira opo) ou EP x 4 (segunda opo). Pacientes com

risco intermedirio ou alto: BEP x 4. Em pacientes que no
podem tolerar nenhuma reduo de capacidade pulmonar
(por exemplo, atletas) ou que apresentem tumor germinativo
no seminomatoso primrio de mediastino, recomendamos
4 ciclos de VIP (com uso de G-CSF profiltico) (ver Esquemas de
Quimioterapia, no fim do captulo). Como nos casos anteriores,
aps o trmino da QT, se houver imagem radiolgica residual,
ser indicada cirurgia. Caso a patologia revele doena residual
em atividade, recomendamos 2 a 4 ciclos adicionais de EP (sem
a bleomicina) ou TIP (favorecemos esse esquema, a despeito
da falta de dados prospectivos), exceto naqueles pacientes
classificados inicialmente como de risco baixo, com < 10% de
clulas viveis na massa residual e que tenham tido resseco
completa de seu tumor ou naqueles que apresentem somente
um desses fatores de risco adverso. Nesses casos, recomendamos
somente observao aps a cirurgia.
Nota. Nos pacientes com risco intermedirio ou alto, o tratamento

envolve necessariamente 4 ciclos de BEP. A despeito da maior
mielotoxicidade, o esquema VIP x 4 (etoposdeo, ifosfamida e cisplatina)
tem a mesma eficcia que BEP x 4 na primeira linha em pacientes com
doena do grupo de mau prognstico. Entretanto, ele despojado de
toxicidade pulmonar e representa uma opo slida em pacientes que
no podem ter nenhuma reduo de capacidade pulmonar ou naqueles
candidatos a complexas cirurgias aps a QT, em particular toracotomias
[J Clin Oncol 16:1287, 1998; Cancer 97:1869, 2003]. Devido maior incidncia
de mielossupresso com VIP quando comparado com BEP, sugerimos o
uso de suporte com G-CSF. O emprego de QT em doses altas, segundo dois
estudos randomizados, em pacientes com doena de riscos intermedirio
e alto no mostrou superioridade se comparado a 4 ciclos de BEP
(tratamento-padro) [J Clin Oncol 25:247, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4512,
2010]. Logo, essa estratgia no deve ser considerada na primeira linha de
tratamento desses pacientes. O uso de carboplatina, em vez de cisplatina,
est contraindicado nos casos de tumor germinativo no seminomatoso,
pois compromete a sobrevida dos pacientes. Isso vale tanto para BEP [J Clin
Oncol 15:1844, 1997] como para EP [J Clin Oncol 11:598, 1993], devendo ser
reservado exclusivamente para pacientes que apresentam contraindicao
ao uso da cisplatina (vide esquemas alternativos para pacientes com
disfuno renal). Quando existe doena residual no abdome e no trax,
o grupo do MSKCC recomenda que a resseco deva ocorrer primeiro
no abdome e depois no trax. Se houver necrose/fibrose na avaliao
anatomopatolgica do abdome, a concordncia histolgica da leso
torcica varia de 73 a 90% e, nesses casos, pode-se considerar observao
monitorada [J Urol 158:474, 1997; J Thorac Cardiovasc Surg 137:448, 2009].

Em relao ao grau de concordncia intratorcica, um estudo francs com
71 pacientes com doena concomitante no abdome e no trax mostrou,
naqueles com ndulos pulmonares bilaterais, concordncia entre os
dois pulmes de 95%. Portanto, quando se explora apenas um lado e se
encontram ndulos necrticos, recomendamos somente observao do
hemitrax contralateral. Da mesma forma, quando se acha teratoma maduro
e/ou tumor vivel de um lado, o outro lado dever ser necessariamente
operado [J Thorac Cardiovasc Surg 137:448, 2009]. O grau de agressividade
cirrgica de resseco de outras massas residuais quando a patologia revela
teratoma no primeiro espcime operado (linfonodos ou leses pulmonares)
deve ser mantido seguindo os princpios similares aos aplicados resseco
de tumor vivel. Estudo com 210 pacientes mostrou que, aps QT, ocorre
teratoma nos produtos de disseco de massa residual em at 40% dos
pacientes [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. Nessa srie, a taxa de recorrncia em
10 anos foi de 20%, sendo que o tamanho da massa residual foi o aspecto
mais preditivo de recidiva. Cabe notar tambm que 33% desses pacientes
que tiveram recidiva apresentaram novamente teratoma (17% com teratoma
associado transformao maligna) e 50% tiveram elementos de tumor
germinativo em atividade [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. Nos tumores primrios
de mediastino, nos quais se planeja resseco de massa residual aps a
QT, favorecemos o uso de esquemas que no contenham bleomicina,
por exemplo, VIP. Essa posio do nosso grupo se baseia na maior srie
da literatura incluindo 158 pacientes com tumores germinativos no
seminomatosos primrios de mediastino que se submeteram a resseco
de massa residual aps QT. A taxa de mortalidade ps-operatria foi de
6%, sendo que, dos 10 pacientes falecidos, 9 morreram por insuficincia
respiratria. A taxa de complicaes ps-operatrias foi de 18%, um tero
devido insuficincia respiratria. Entretanto, nenhum dos 17 pacientes
mais recentemente includos nessa srie e que no receberam bleomicina
apresentou complicaes pulmonares [Ann Thorac Surg 85:371, 2008]. A
elevao dos marcadores durante ou aps a QT significa doena resistente.
Essa situao grave e demanda utilizao de QT de resgate. Se houver
resposta favorvel com a QT de resgate aps 2 ciclos, esses pacientes podem
continuar com mais 2 ciclos de resgate ou ser considerados candidatos
QT em doses altas e a resgate de clulas-tronco perifricas, com chance
de 25 a 52% de sobrevida no longo prazo [J Clin Oncol 19:81, 2001; Bone
Marrow Transplant 21:569, 1998]. Portanto, como regra geral nos tumores
primrios de testculo e retroperitnio, a resseco de massa residual deve
ser realizada somente se os marcadores estiverem normais. Uma importante
exceo a essa recomendao se faz aos tumores germinativos primrios
de mediastino. Nesses casos, recomendamos resseco do tumor mesmo
com marcadores elevados, visto que aproximadamente 20% dos pacientes
podem ser curados com esse procedimento [J Clin Oncol 19:682, 2001;
Ann Thorac Surg 85:371, 2008].
Dica. Devemos sempre nos preocupar com os pacientes que

receberam bleomicina e que depois vo para uma cirurgia de
resseco de massa residual. A recomendao que se mantenha,
tanto quanto possvel, a FiO2 em 21% e que no se proceda a
manobras de hiper-hidratao desnecessrias, para diminuir o risco
de toxicidade pulmonar pela bleomicina [Semin Oncol 6:121, 1979].
Devem-se proteger os pacientes contra a sndrome de lise tumoral
quando a carga tumoral for muito grande, principalmente quando o
tumor tiver predomnio de carcinoma embrionrio ou coriocarcinoma.
Recomendamos hidratao agressiva e uso de alopurinol, 300 mg via
oral (VO)/dia, comeando 2 a 3 dias antes do incio da QT e continuando
durante as 2 ou 3 primeiras semanas de tratamento. Antes de iniciar o
tratamento, devemos informar ao paciente os riscos de infertilidade e
aconselhar a estocagem de smen (se possvel, duas amostras) [Semin
Oncol 25:224, 1998; Int J Cancer 83:864, 1999]. Pacientes sobreviventes
de cncer germinativo parecem ter um aumento moderado do risco
de doena cardaca coronariana em idade mais jovem. Os oncologistas
devem estar cientes dessa situao e recomenda-se que tais pacientes
recebam orientao firme quanto aos hbitos de vida voltados
salvaguarda cardiovascular [J Clin Oncol 24:467, 2006].
Seguimento. Similar ao do estdio II.
Tratamento da recidiva tumoral
Consideraes gerais
O tratamento de pacientes que apresentam recidiva tumoral

depende primariamente dos seguintes fatores: a) se houve tratamento
sistmico utilizado na primeira linha; b) tipo de resposta ao tratamento
sistmico de primeira linha bem como intervalo entre o ltimo ciclo de
QT e a progresso; e c) histologia do tumor.
Tumor primrio de testculo que no foi submetido quimioterapia

com esquema BEP ou EP na apresentao da doena
Recomendao. QT de acordo com a classificao prognstica

do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 (primeira
opo) ou EP x 4 (segunda opo). Pacientes com risco
intermedirio ou alto: BEP x 4. Pacientes que apresentam
tumor no seminomatoso com recidiva retroperitoneal e
marcadores tumorais negativos aps observao vigilante
podem ser tratados com linfadenectomia retroperitoneal, e
pacientes que apresentam tumor seminomatoso com recidiva
retroperitoneal at 5 cm aps observao vigilante podem ser

tratados com radioterapia (RT).
Nota. Este grupo de pacientes representa aqueles que foram

manejados inicialmente sem QT: tumores de testculo estdio I que
foram seguidos com observao vigilante, seminomas estdio I ou IIA
que foram submetidos RT e no seminomas que foram submetidos
linfadenectomia profiltica. Nos pacientes submetidos
linfadenectomia retroperitoneal e cujo anatomopatolgico mostrou
linfonodo maior do que 2 cm, mais do que 4 linfonodos positivos
ou com invaso extracapsular, sugerimos QT adjuvante por 2 ciclos
[N Engl J Med 337:242, 1997]. Tumores que apresentam recidiva com
elevao de marcadores tumorais sempre devem ser tratados com QT,
de acordo com o grupo de risco.
Tumor primrio de testculo e que tenha entrado em remisso

com esquema de BEP por > 4-6 semanas
Recomendao. 4 ciclos de TIP. Caso paciente tenha resposta

incompleta dos marcadores aps 2 ciclos de TIP, sugerimos
QT em doses altas com carboplatina e etoposdeo com
transplante de clulas-tronco (ver Esquemas de Quimioterapia,
no fim do capitulo).
Nota. Embora o esquema TIP [J Clin Oncol 18:2413, 2000] no tenha

sido comparado diretamente ao VeIP [J Clin Oncol 16:2500, 1998] no
resgate, os resultados do MSKCC so encorajadores nesse grupo de
pacientes, e recomendamos o regime TIP como primeira linha de
resgate [J Clin Oncol 23:6549, 2005; Br J Cancer 93:178, 2005]. Para os
pacientes que tm uma excelente resposta aps os 2 primeiros ciclos
de TIP, propomos 2 ciclos adicionais da mesma QT. Caso contrrio,
prosseguimos com 2 ciclos de QT em doses altas com carboplatina
e etoposdeo e transplante de clulas-tronco aps os dois primeiros
ciclos da QT de resgate. Apesar de ainda no totalmente definida, a
QT em doses altas na doena recorrente estaria indicada aos pacientes
que tiveram recidiva aps TIP x 4 ou que se mostraram parcialmente
resistentes durante o resgate [J Clin Oncol 18:3346, 2000]. A importncia
dessa modalidade de tratamento foi corroborada recentemente com
a apresentao de um estudo retrospectivo que avaliou o papel da
QT de salvamento em 1.594 pacientes com doena recidivada ou
refratria, estratificados em 5 grupos de risco, em que 773 pacientes
receberam QT de salvamento em doses convencionais e 821 receberam
QT de salvamento em doses altas [J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010].
Nesse estudo, aps anlise univariada, observou-se um aumento de
sobrevida livre de doena em 2 anos (49,6 versus 27,8%, HR=0,48) e

sobrevida global em 5 anos (53,2 versus 40,8%, HR=0,68) em favor
dos pacientes submetidos QT de salvamento em doses altas, em
relao queles submetidos QT em doses convencionais. Aps
estratificao em cinco grupos de risco, esse benefcio na SG se
estendeu para todos os grupos, exceto para os pacientes de risco baixo
[J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010]. Para o transplante, necessrio que os
pacientes tenham cateter de afrese colocado, para que clulas-tronco
possam ser coletadas aps o segundo ciclo.
Dica. Planeje a colocao de cateter de afrese no incio do resgate

para coleta de clulas-tronco.
Tumor refratrio ou resposta incompleta ao esquema de BEP ou

resposta completa seguido de progresso de doena at 4 semanas
do trmino do esquema BEP ou resposta a mais um regime de
quimioterapia de segunda linha (excluindo tumor germinativo
primrio de mediastino)
Recomendao. No existe abordagem-padro. Favorecemos

resgate inicial com esquema TIP por 2 ciclos (caso no tenha
havido uso prvio de taxanos) ou VeIP por 2 ciclos (caso uso
prvio de taxanos), seguido de QT em doses altas baseada em
carboplatina e etoposdeo por 2 ciclos.
Nota. Esta uma situao rara e muito grave, na qual o uso de QT de

salvamento baseada em cisplatina, em doses convencionais, tem ndice
de sobrevida livre de doena < 10% [Cancer 67:1305, 1991; J Clin Oncol
12:1390, 1994]. As sries modernas que utilizam QT em doses altas com
resgate de clulas-tronco perifricas relatam uma sobrevida livre de
doena em 2 anos que varia de 25 a 32% [J Clin Oncol 19:81, 2001; J Clin
Oncol 21:4100, 2003]. O uso de mltiplos ciclos de QT em doses altas, em
vez de 1 ciclo, parece ter resultados melhores [J Clin Oncol 25:2778, 2007].
A utilizao dessa estratgia nos pacientes que tiveram recidiva aps
tumor primrio de mediastino desanimadora e sem potencial curativo
[J Clin Oncol 21:4100, 2003]. J em pacientes com doena absolutamente
refratria cisplatina, o esquema TIP induziu resposta em 22% dos
casos. Ademais, apesar de esse grupo ter prognstico particularmente
ruim, o tratamento com QT em doses altas levou cura de uma pequena
parcela desses pacientes [J Clin Oncol 19:81, 2001]. A Universidade de
Indiana reportou 50% de sobrevida livre de doena em 40 pacientes
com tumores considerados refratrios cisplatina, tratados com
2 ciclos de QT em doses altas, contendo carboplatina e etoposdeo
[N Engl J Med 357:340, 2007]. Assim como no tratamento da doena
inicial, deve-se proceder resseco de massas residuais aps a QT,
principalmente nos casos em que houve remisso dos marcadores. Aps

QT de salvamento, no houve benefcio ao administrar QT adicional no
caso de clulas tumorais viveis remanescentes no espcime operado.
Em geral, no est indicada resseco cirrgica quando existe elevao
de marcadores. Contudo, existem relatos de cura em at 20% dos
pacientes operados nessa situao. No caso de falncia da QT, pacientes
com massa residual solitria e apenas AFP elevada parecem ser os
melhores candidatos para esse tipo de abordagem [J Clin Oncol 11:324,
1993; Urology 43:74, 1994]. Por exemplo, na experincia da Universidade
de Indiana que avaliou o valor da resseco de metstases intratorcicas
como tratamento de salvamento em pacientes com doena refratria
QT, dentre um total de 134 pacientes (dos quais 54% tinham marcadores
elevados por ocasio da cirurgia), 55 (41%) estavam vivos e bem com
um seguimento mediano de 49 meses aps resseco cirrgica [J Thorac
Cardiovasc Surg 130:408, 2005]. Fatores preditores de pior sobrevida
foram idade avanada, envolvimento pulmonar (versus mediastinal),
beta-HCG 1.000 ng/mL e > 4 metstases. Pacientes com doena
refratria primria no parecem ser bons candidatos cirurgia aps
falncia da QT de salvamento [Cancer 70:2354, 1992].
Situaes especiais
Crescimento de massa tumoral com reduo de marcadores
Se os marcadores diminuram, mas h sinais de crescimento

tumoral, trata-se provavelmente de teratoma maduro presente nas
massas residuais. Deve-se proceder resseco aps o trmino da QT
[Eur J Cancer 36:1389, 2000].
Aparecimento de ndulos pulmonares na vigncia de remisso

da doena
Nesses casos, deve-se considerar a possibilidade de toxicidade

pulmonar pela bleomicina. Classicamente, esses ndulos so subpleurais
e aparecem ao fim da QT na vigncia de marcadores normais [Radiology
156:155, 1985]. Quando houver aparecimento desses ndulos em um
contexto de remisso completa, recomenda-se somente observao.
Deve-se sempre analisar caso a caso para que possveis infeces
oportunistas no sejam ignoradas [J Clin Oncol 10:1375, 1992].
Persistncia de beta-HCG ou AFP discretamente elevadas aps

o tratamento
Pequena elevao de beta-HCG. Nesses casos, deve-se sempre

suspeitar de estado hipogondico. Os pacientes devero receber uma
injeo de testosterona, 50 mg IM, e ter beta-HCG checada novamente

aps um perodo de 1 a 2 semanas. Se houver normalizao do marcador,
isso indica uma reao cruzada com o hormnio luteinizante, que se
elevou devido reduo dos nveis de testosterona. Caso contrrio, a
persistncia dos nveis elevados de beta-HCG dever necessariamente
representar doena residual refratria [J Urol 122:126, 1979;
Cancer 60:2489, 1987]. Uma exceo importante so os pacientes com
beta-HCG pr-tratamento acima de 50.000 mU/mL, que podem levar
mais tempo para normalizao do marcador e s devem ser tratados com
QT de resgate no caso de elevao evidente do marcador ou presena
de doena clnica [J Clin Oncol 16:1294, 1998].
Pequena elevao de AFP. Pequena elevao de AFP (em geral

< 150 ng/mL) aps QT tambm pode ocorrer como consequncia de
leso ao fgado causada por drogas oncolgicas, lcool, cannabis sativa
e anestsicos, e no implica necessariamente cncer persistente [Cancer
72:2491, 1993]. Recomendamos seguimento de perto nesses casos, com
incio de QT de resgate, caso haja elevao evidente do marcador ou
presena de doena clnica.
Recidiva depois de 2 anos aps quimioterapia em tumor no

seminomatoso
Em geral, quando h recidiva da doena, ela ocorre nos 2 primeiros

anos. Somente 2 a 3% das recorrncias se do aps 2 anos e trata-se
de doena com maior resistncia QT [J Clin Oncol 13:1170, 1995].
Nesses casos, recomendamos o emprego de QT de salvamento tipo
TIP. Em pacientes com resposta clnica, sugerimos 2 ciclos adicionais
de TIP. Essa recomendao se baseia na experincia do MSKCC, que
mostrou respostas completas durveis em 7 de 14 pacientes (quase
todos previamente tratados com esquema baseado em cisplatina)
que tiveram recorrncia tardia e que foram tratados com o regime
TIP [J Clin Oncol 23:6999, 2005]. importante ressaltar que, mesmo
no havendo reduo dos marcadores, os pacientes que tm doena
potencialmente ressecvel devem ser sempre submetidos resseco
cirrgica, pois essa a modalidade de tratamento mais importante
nesses casos [J Clin Oncol 13:1170, 1995].
Violao testicular
A orquiectomia inguinal representa a conduta-padro no

diagnstico e no controle do tumor primrio do testculo. Pacientes que
tiveram violao escrotal tm um risco maior de recorrncia local (2,9%
em metanlise com 206 casos versus 0,4% para orquiectomia inguinal).
Entretanto, tais pacientes no parecem se beneficiar de tratamento
cirrgico mais agressivo, como a hemiescrotectomia ou a RT adjuvante,

e devem somente ser acompanhados [J Urol 153:981, 1995].
Transformao maligna no tumor residual aps quimioterapia
Essa uma situao rara e com poucos relatos na literatura. Registro

retrospectivo com 12 pacientes do MSKCC (uma das maiores sries da
literatura) favorece o uso de regimes de QT adjuvante (com esquema
especfico para o tipo histolgico) quando a massa residual representada
predominantemente por apenas um tipo histolgico. Devemos mencionar
que, nessa casustica, as melhores sobrevidas ocorreram quando
o tipo histolgico era rabdomiossarcoma indiferenciado ou tumor
neuroendcrino primitivo (PNET). Todos os outros tipos histolgicos
epiteliais, sarcomatosos ou mielopoiticos tiveram pior resposta QT
adjuvante, alm de pior sobrevida [J Clin Oncol 21:4285, 2003].
Metstase cerebral
O manejo de pacientes com metstase cerebral depende do tipo de

apresentao clnica, que pode ser dividida em trs grupos: pacientes
com metstases cerebrais ao diagnstico (grupo A), pacientes que tm
recorrncia no crebro sem evidncia de recorrncia sistmica (grupo B)
e pacientes que tm recorrncia tanto no crebro quanto sistemicamente
(grupo C). Pacientes dos grupos A e B tm o melhor prognstico, com uma
chance de cura da ordem de 30 a 70%. Os do grupo C tm o pior prognstico,
com uma taxa de cura, em geral, menor que 25% [Expert Rev Anticancer Ther
7:1567, 2007]. Aos do grupo A, recomendamos como modalidade inicial
QT somente. Se o paciente atingir resposta completa (RC) no crebro,
sugerimos seguimento de perto com RNM de crebro a cada 4 a 6 semanas.
Caso haja doena residual com poucas leses, considerar radiocirurgia ou
cirurgia ou, em caso de mltiplas leses, RT para o crebro total. O uso de
QT isolada pode resultar em cura em pacientes com metstases cerebrais
mesmo sem o uso de RT para o crebro total. Por exemplo, em uma srie
recente, 4 de 10 pacientes foram curados com QT isolada [J Neurooncol
90:335, 2008]. Tentamos evitar RT para o crebro total nesses casos por causa
dos efeitos deletrios tardios [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:1361, 2008].
Para pacientes do grupo B e com poucas metstases, favorecemos cirurgia
ou radiocirurgia, mas, em caso de mltiplas metstases, recomendamos
RT para o crebro total. Para os do grupo C, recomendamos iniciar com
QT, reservando, quando a doena do sistema nervoso central residual for
representada por poucas leses, o uso de radiocirurgia ou cirurgia, e, em
caso de mltiplas leses, a RT para o crebro total.
SEMINOMA
Estdio clnico I
Definio. Exames de imagem e marcadores tumorais normais

aps orquiectomia.
Recomendao. Para pacientes com T < 4 cm e sem invaso de

rete testis, recomendamos observao vigilante. Para pacientes
com tumores > 4 cm ou com invaso de rete testis ou ambos,
pode-se considerar observao vigilante naqueles aderentes
ao seguimento, ou QT adjuvante com carboplatina, AUC 7
(segundo clearance de creatinina de 12 ou 24 h), por 1 a 2 ciclos,
a cada 3 semanas (como primeira opo), ou RT para-artica
20 Gy (como segunda opo).
Nota. Quanto ao risco de recorrncia, um estudo prospectivo

demonstrou, em anlise multivariada, que tumor > 4 cm e invaso de
rete testis so fatores de risco para recidiva. Nesse estudo, indivduos com
nenhum ou apenas um desses fatores apresentaram risco de 12 a 15% de
recidiva. Pacientes com os dois fatores presentes tiveram 30% de recidiva
[J Clin Oncol 20:4448, 2002]. A opo de observao vigilante em pacientes
em estdio clnico I amparada pela experincia dos ltimos 20 anos do
Princess Margareth Hospital, que no mostrou diferena entre tratar ou apenas
observar pacientes em estdio clnico I, em particular de risco baixo para
recidiva. Essa estratgia evitou, com sucesso, qualquer tratamento (RT ou
QT) em 85% dos casos [J Clin Oncol 23:abstr 4520, 2005]. Alm disso, a quase
totalidade dos pacientes resgatada no momento da recidiva, seja com
QT ou RT. Diante desses resultados, a observao vigilante considerada,
pelos consensos europeu e canadense, como o padro para todos os
pacientes, independentemente da presena de fatores de risco [Eur Urol
53:478, 2008; Can Urol Assoc J 4:e19, 2010]. A recomendao do uso de 1 ciclo
de carboplatina na adjuvncia baseia-se em um estudo europeu de fase III
incluindo 1.477 pacientes com seminoma em estdio clnico I, que foram
randomizados para tratamento adjuvante com RT ou carboplatina, AUC 7,
como agente nico e por somente 1 ciclo [Lancet 366:293, 2005]. Em recente
atualizao, aps seguimento mediano de 6,5 anos, a sobrevida livre de
doena em 5 anos foi de 96 versus 94,7%, respectivamente. No entanto, o
brao da RT apresentou um aumento da incidncia de tumores secundrios
(1,7 versus 0,3%, p=0,03). Suporte adicional para o uso de carboplatina na
adjuvncia advm de um estudo prospectivo com 314 pacientes que avaliou
o papel de carboplatina, AUC 7, por 2 ciclos, nos casos com um ou dois
fatores de risco (68,2%). Nesse estudo, pacientes sem nenhum fator de risco
foram somente observados. A taxa de sobrevida livre de recidiva em 5 anos
em pacientes sem fatores de risco e somente observados e naqueles com

um ou dois fatores de risco, tratados com carboplatina, foi de 93,4 e 96,2%,
respectivamente [J Clin Oncol 23:8717, 2005]. Apesar de no haver estudos
randomizados comparando a eficcia de 1 ou 2 ciclos de carboplatina no
tratamento adjuvante nesses pacientes, esses resultados encorajadores na
populao de risco alto para recidiva colocam 2 ciclos de carboplatina como
uma opo a ser fortemente considerada. Atualmente, quando a opo for
por RT profiltica, recomenda-se tratar somente a regio para-artica na dose
de 20 Gy em 10 fraes, exceto em tumor T4 e violao escrotal, quando se
faz necessrio o tratamento das cadeias plvicas ipsilaterais [J Clin Oncol
23:1200, 2005]. O aumento do risco de neoplasias secundrias em pacientes
submetidos a RT profiltica tem ganhado relevncia nos ltimos anos. O
maior estudo observacional, incluindo 40.576 pacientes provenientes de
14 registros populacionais, demonstrou que, em pacientes com seminoma,
aps um seguimento de 10 anos, houve aumento do risco relativo de
neoplasias secundrias em relao populao geral com similares
caractersticas, com RR de 1,9 (IC de 95%: 1,8-2,1). Esse risco se torna ainda
maior com o envelhecimento, com risco cumulativo de desenvolver uma
neoplasia secundria aos 75 anos de 36 versus 23% na populao geral
[J Natl Cancer Inst 89: 1429, 1997]. Contudo, no esto disponveis dados de
toxicidade tardia aps o tratamento com tcnicas modernas de RT.
Seguimento. Para os pacientes em que se optou por observao

vigilante ou QT, devem-se acrescentar estudos com TC abdominal e
plvica a cada 4 meses, por 3 anos, a cada 6 meses no quarto e quinto
anos, e anualmente a partir do sexto ano. No est indicada TC abdominal
para aqueles que receberam RT adjuvante.
Dica. Pacientes com diagnstico histopatolgico de seminoma, mas

com elevao de AFP, devem ser tratados como tumor germinativo no
seminomatoso. O seminoma espermatoctico quase nunca produz metstase
e, portanto, no necessita de RT ou QT adjuvante, somente de seguimento.
Estdio clnico II
Definio. Presena de imagens sugestivas de linfadenopatia

(LN > 1 cm) retroperitoneal na TC abdominal.
Metstases linfonodais 5 cm em seu dimetro transverso

mximo (IIA e IIB)
Recomendao. RT tipo dog-leg. Pacientes com rim em

ferradura ou outra contraindicao RT devem ser tratados
com QT (BEP x 3 ou EP x 4).
Nota. Somente est indicada RT tipo dog-leg (regies para-artica e

plvica) [J Clin Oncol 16:290, 1998; J Clin Oncol 21:1101, 2003]. Outra opo
slida a considerar BEP x 3 ou EP x 4. Essa recomendao se baseia
em um estudo prospectivo observacional incluindo 72 pacientes com
seminoma em estdio II (IIA, n=18 e IIB, n=54) tratados com BEP x 3 ou
EP x 4 que mostrou RC de 83% e taxas de sobrevida livre de progresso e
SG em 5 anos de 90 e 95%, respectivamente [J Clin Oncol 26:5416, 2008].
Os resultados do estudo prospectivo populacional SWENOTECA V, que
avaliou o prognstico de 1.380 pacientes com diagnstico de seminoma
em todos os estdios (incluindo 10,7% de estdio II), com seguimento
mediano de 4,7 anos, mostrou que pacientes que apresentavam
estdio IIA e que foram tratados com RT evoluram com maior taxa de
recidiva em relao queles que apresentavam estdio IIB e que foram
tratados com QT (10,9 versus 0, p=0,011) [J Clin Oncol 28:abstr 4531, 2010].
Seguimento. Igual ao descrito para estdio I. Em caso de massa

residual, favorecemos PET-TC periodicamente (a cada 3 meses) at
maior certeza sobre se esse achado representa fibrose ou tumor vivel.
Metstases linfonodais > 5 cm em seu dimetro transverso

mximo (IIC)
Recomendao. QT com BEP x 3 ou EP x 4.
Nota. O tratamento com RT em pacientes com metstases linfonodais

> 5 cm resulta em recidiva em at 50% dos casos. Assim, nesses casos QT
recomendada. Quando h massa residual, a conduta controversa,
j que esse tipo de cirurgia traz grandes riscos de complicaes se for
realizada por cirurgies inexperientes. De acordo com a experincia do
MSKCC, quando a doena residual maior que 3 cm, deve ser explorada
e ressecada cirurgicamente, e quando menor que 3 cm, observada
vigilantemente [J Clin Oncol 14:454, 1996]. Uma reviso recente da literatura
mostrou que a chance de doena residual em pacientes com tumores
maiores que 3 cm foi de apenas 17% [J Urol 168:1975, 2002]. Classicamente,
o grupo de Indiana tem favorecido apenas seguimento com TCs seriadas
nesses pacientes [J Clin Oncol 7:1497, 1989]. O papel do exame por
PET-TC tem sido avaliado mais recentemente. Duas sries sugerem que
o exame positivo em leso residual ps-QT altamente preditivo de
doena maligna remanescente [J Clin Oncol 22:1034, 2004; Eur J Radiol
54:284, 2005]. Entretanto, duas outras sries mostraram uma elevada
taxa de falso-positivo [J Clin Oncol 24:e54, 2006; J Urol 179:936, 2008]. Em
conjunto, essas sries indicam que o exame por PET-TC tem um valor
preditivo negativo de quase 100%, isto , a ausncia de captao indica
ausncia de tumor. Entretanto, a taxa de falso-positivo inaceitavelmente
alta, indicando que no se devem tratar pacientes com base somente no

achado desse exame. Nesses casos, recomendamos seguimento de perto
com exame por PET-TC ou TC (se PET-TC no disponvel) ou bipsia guiada
por exame de imagem. Nos pacientes em que o seguimento indica doena
ativa, a conduta poder ser radioterpica ou alternativamente cirrgica.
Nos casos em que no h indicao de RT ou cirurgia, deve-se considerar
QT de resgate, sendo nossa preferncia o esquema TIP x 4 ciclos.
Seguimento. Igual ao descrito para estdios IIA e IIB. Em caso

de massa residual favorecemos PET-TC periodicamente (a cada 2 a
3 meses) at maior certeza sobre se esse achado representa fibrose
ou tumor vivel.
Estdio clnico III
Definio. Presena de metstases em linfonodos no regionais

(mediastino, supraclavicular) ou viscerais (pulmo, osso, fgado e
crebro).
Recomendao. Em funo da classificao prognstica

do IGCCCG. Pacientes com risco baixo: BEP x 3 ou EP x 4.
Pacientes com risco intermedirio: BEP x 4 ou VIP (naqueles
que no podem sofrer nenhuma forma da toxicidade pulmonar
induzida pela bleomicina).
Nota. Em relao conduta ps-tratamento primrio, valem os

mesmos comentrios feitos nos itens referentes ao estdio IIC.
Seguimento. O mesmo indicado para estdio clnico II com exames

adicionais de acordo com o stio de doena.
TRATAMENTO PALIATIVO
Poder haver situaes que necessitam de abordagem

quimioterpica com intuito paliativo em pacientes fora de possibilidade
de cura. Existem alguns esquemas de QT com cisplatina e irinotecano,
gencitabina e paclitaxel, oxaliplatina e gencitabina, e epirrubicina e
cisplatina que apresentam resposta em 10 a 50% dos casos e que podem
ser tentados. Outras opes incluem etoposdeo oral, que, em relatos
de caso, associado a remisses completas, e talidomida, que tambm
se mostrou ativa como agente nico. Embora a paliao seja a regra,
alguns desses regimes podem resultar em cura em uma pequena frao
dos pacientes tratados. A escolha desses esquemas vai variar de um caso
para outro. Ao final do captulo, fornecemos uma lista desses regimes.
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
Regimes de primeira ou segunda linha
BEP ou PEB: cisplatina, 20 mg/m em 1.000 mL SF, com 200 mL de

manitol 20% EV, durante 2 h, etoposdeo, 100 mg/m em 500 mL SF EV,
ambos do D1 ao D5, e bleomicina, 30 unidades EVP, nos D2, D9 e D16;
repetir esse esquema a cada 3 semanas. Hidratar agressivamente com
pelo menos 1,5 L de SF antes e aps cisplatina. Usar G-CSF em caso
de RT prvia.
EP: BEP sem bleomicina.
TIP: paclitaxel, 250 mg/m em 1.000 mL de SF EV, em infuso

contnua por 24 h, no D1, ifosfamida, 1.200 mg/m EV, durante 1 h, do
D2 ao D6, cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D2 ao D6, mesna,
400 mg/m EV, 30 min antes, 4 e 8 h aps ifosfamida, e G-CSF na dose
de 5 mcg/kg/dia SC at que granulcitos excedam 10.000/mm. Repetir
a cada 3 semanas.
VIP: cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D1 ao D5, ifosfamida,

1.200 mg/m EV, do D1 ao D5 (mesna, 400 mg/m EV, 30 min antes, 4 e 8 h
aps ifosfamida), etoposdeo, 75 mg/m EV, do D1 ao D5, e G-CSF na
dose de 5 mcg/kg/dia SC at que granulcitos excedam 10.000/mm.
Repetir a cada 3 semanas.
VeIP: cisplatina, 20 mg/m EV, durante 1 h, do D1 ao D5, ifosfamida,

1.200 mg/m EV, do D1 ao D5 (mesna, 400 mg/m EV, 30 min antes,
4 e 8 h aps ifosfamida), e vimblastina, 0,11 mg/kg EVP, nos D1 e D2.
Repetir a cada 3 semanas.
Regimes primariamente paliativos
Irinotecano, 100 a 150 mg/m EV, nos D1 e D15 (ou 200 a

300 mg/m EV, a cada 4 semanas), cisplatina, 20 mg/m/dia EV, do
D1 ao D5, a cada 4 semanas. Estudo de fase II com 18 pacientes com
doena refratria (em geral a pelo menos dois regimes) demonstrou
50% de resposta e 53% de sobrevida em 5 anos [Cancer 95:1879, 2002].
Gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, oxaliplatina,

130 mg/m EV, no D1 (aps gencitabina, infundida em 2 h), a cada 21 dias.
Um estudo de fase II com 35 pacientes (dos quais 63% eram refratrios
cisplatina e 89% haviam sido anteriormente tratados com regimes
de QT em doses altas e resgate de clulas-tronco) usando gencitabina
e oxaliplatina mostrou taxa de resposta de 46%, com trs respostas

completas (durao de 16+, 12+ e 4+ meses) [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Gencitabina, 800 mg/m EV, paclitaxel, 80 mg/m EV, ambos nos

D1 e D8, oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas (esquema
GOP). Um estudo de fase II em 41 pacientes refratrios a esquema
baseado em cisplatina ou com recorrncia aps QT em doses altas e
resgate de clulas-tronco mostrou RC em 5%, parcial com marcador
negativo em 34% e parcial com marcador positivo em 12% (resposta
global [RG] de 51%). Quinze por cento dos pacientes permaneceram
at o fim do estudo em RC com GOP com ou sem cirurgia adicional
(1 a 17 meses) [Ann Oncol 19:448, 2008]. Outro estudo retrospectivo
incluindo 22 pacientes com as mesmas caractersticas demonstrou
resposta parcial em 36% deles, e 27% deles evoluram sem evidncia de
doena com a resseco de massa residual aps QT. Dezoito por cento
dos pacientes permaneceram em RC aps seguimento de 80 a 99 meses
[BJU international 104:340, 2009].
Paclitaxel, 110 mg/m EV, durante 1 h, gencitabina, 1.000 mg/m EV,

durante 30 min, ambos nos D1, D8 e D15, a cada 28 dias. Estudo de
fase II com 28 pacientes que tinham malogrado QT anterior (dois ou
mais regimes em 75% e at transplante autlogo em 36% dos casos)
mostrou RG de 21,4%; 2 pacientes tiveram RC mantida 15 e 25 meses
aps o tratamento [J Clin Oncol 20:1859, 2002; J Clin Oncol 25:513, 2007].
Epirrubicina, 90 mg/m EV, no D1, cisplatina, 20mg/m EV, do D1

ao D5, a cada 3 semanas. Um estudo de fase II do grupo de Indiana com
30 pacientes, submetidos a pelo menos um tratamento prvio baseado
em cisplatina (um a quatro, mdia de dois tratamentos prvios) mostrou
RC em 9 pacientes, com sobrevida livre de doena de 25 at 48 meses.
Uma caracterstica desse estudo que 70% dos pacientes apresentavam
recorrncia tardia (> 2 anos) [J Clin Oncol 24:5403, 2006].
Etoposdeo oral, 50 mg/m VO/dia, por 21 dias, a cada 4 semanas.

Em uma srie de 21 pacientes, houve 3 respostas objetivas em pacientes
tratados com mltiplas linhas de QT (incluindo QT em doses altas)
[Semin Oncol 17:36, 1990].
Talidomida, 200 a 600 mg/dia. Um estudo de fase II com

15 pacientes refratrios QT (87% aps QT de doses altas) mostrou
reduo de marcadores em 33% [Eur J Cancer 42:1775, 2006]. Outro
estudo mais recente com 32 pacientes tratados, que tiveram recidiva
aps QT em doses altas, mostrou resposta objetiva em 31% dos casos.
Destes, 12,5% permaneceram sem evidncia de doena no longo prazo
[J Clin Oncol 25:513, 2007].
NEOPLASIA GERMINATIVA INTRATUBULAR (NIT)
Consideraes gerais
A NIT definida como uma leso germinativa pr-maligna que tem

70% de chance de se transformar em tumor invasivo aps um perodo
estimado de 7 anos [Ann Oncol 16:863, 2005]. Estima-se que 5% dos
pacientes com tumor germinativo invasivo possuem NIT no testculo
contralateral. O Consenso Europeu [Eur Urol 53:478, 2008] recomenda
que, nos casos de risco alto (volume do testculo contralateral < 12 mL
e idade < 30 anos), deve-se discutir com o paciente a realizao da
bipsia no momento da orquiectomia, j que nessas condies o
risco pode chegar a 34% ou mais [Br Med J (Clin Res Ed) 293:1398, 1986;
J Clin Oncol 14:3126, 1996; J Urol 160:1353, 1998].
Tratamento
Recomendao. Em pacientes com NIT no testculo

contralateral ou em testculo aps enucleao de tumor
testicular, recomendamos RT com 20 Gy (2 Gy, 5x/semana) ou
observao. Se o paciente deseja preservar a fertilidade e est
interessado em tratamento ativo com RT, pode-se protelar o
tratamento. Em pacientes com NIT como diagnstico incidental,
recomendamos orquiectomia como tratamento definitivo. A
RT pode afetar o testculo contralateral no afetado por tumor.
Nota. Doses de RT abaixo de 20 Gy podem ser insuficientes para

erradicar a NIT [Br J Cancer 88:828, 2003]. Aps RT, nveis sricos de
testosterona devem ser monitorados, pois a RT pode afetar a funo das
clulas de Leydig. Nos casos de observao, no h diretrizes claras sobre
a frequncia dos exames de ultrassonografia testicular. Favorecemos que
sejam feitos anualmente. Na discusso sobre a conduta, deve-se levar
em conta o estado da funo gondica dos pacientes, j que alguns
podero estar em situao de hipogonadismo incipiente e a RT poder
terminar com a reserva testicular. Tais pacientes passaro a necessitar
de reposio hormonal [J Clin Oncol 20:1537, 2002].
24.
Bexiga
Daniel Herchenhorn, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C67
Ta: carcinoma papilar no invasivo; Tis: carcinoma in situ (CIS);

T1: invaso de lmina prpria; T2: invaso da camada muscular superficial
(metade interna) (2a) ou profunda (metade externa) (2b); T3: invaso
microscpica (3a) ou macroscpica (3b) da gordura perivesical; T4: invaso
de prstata, tero, vagina (4a) ou parede plvica ou abdominal (4b).
N1: um linfonodo intraplvico (hipogstrico, obturador, ilaco externo ou
pr-sacral); N2: (mltiplos linfonodos) intraplvicos; N3: envolvimento
de linfonodos na ilaca comum. M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
0a: TaN0M0; 0is: TisN0M0; I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3a-4aN0M0;

IV: T4bN0M0 ou qqTN1-3M0 ou qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Cistoscopia sob anestesia geral com resseco

transuretral (RTU) do tumor e avaliao da mobilidade da
bexiga, radiografia ou tomografia computadorizada (TC) de
trax, abdome e pelve (ou ressonncia nuclear magntica
[RMN] se disfuno renal) e exames laboratoriais para avaliar
funo heptica e renal. A cintilografia ssea est indicada em
casos de elevao da fosfatase alcalina ou sintomas. Considerar
nos pacientes com doena pelo menos msculo-invasiva.
Nota. At recentemente o valor do exame por PET-TC era ainda

controverso e baseado somente em estudos de natureza retrospectiva e
com limitado nmero de pacientes [Eur J Nucl Med Mol Imaging 32:1412,
2005; Int J Clin Oncol 13:42, 2008]. No entanto, um estudo prospectivo
com 43 pacientes utilizando esse exame na avaliao de doena
msculo-invasiva demonstrou valor preditivo positivo de 78%, valor
preditivo negativo de 91%, sensibilidade de 70% e especificidade de
94%. Nesse estudo o exame por PET-TC foi capaz de aumentar a deteco
Bexiga 319
de metstases ocultas em 7 de 42 pacientes quando comparado ao

estadiamento pelos mtodos convencionais [J Clin Oncol 27:4314, 2009].
luz desses dados, sugerimos a avaliao, quando disponvel, por meio
de PET-TC em pacientes com doena msculo-invasiva no intuito de
verificar o estado de linfonodos locorregionais e possveis metstases
distncia. A fim de aumentar a acurcia desse mtodo, em particular
em linfonodos locorregionais, favorecemos o uso de hidratao e
furosemida endovenosa [J Nucl Med 48:764, 2007].
TRATAMENTO
Estdios clnicos 0 e I
Recomendao. RTU endoscpica seguida de instilao

intravesical de bacilo de Calmette-Gurin (BCG) se presena
de pelo menos um dos critrios de risco de recidiva/progresso:
mltiplas recorrncias em perodo inferior a 1 ano, tumores
multicntricos, qualquer leso > 3 cm, tumores em estdio I,
presena de carcinoma in situ, tumores de alto grau ou localizao
desfavorvel para resseco. Todos os pacientes considerados de
risco alto e, portanto, candidatos a BCG intravesical devem ser
submetidos a nova RTU de reas suspeitas aps 2 a 6 semanas
da RTU inicial, antes de proceder com o tratamento intravesical
com BCG. Alm disso, recomendamos aplicao de dose nica
de mitomicina C intravesical em at 24 horas aps a RTU para
tumor Ta ou T1, tanto nico como mltiplos.
Nota. Os pacientes em estdios 0 e I so usualmente tratados pelos

urologistas. A realizao de nova RTU (aps 2 a 6 semanas da RTU inicial)
em pacientes com tumores de risco alto importante para a deteco
de eventual leso residual [Actas Urolgicas Espaolas 33:361, 2009],
o que ocorre, segundo uma das maiores sries, em 57% deles. Essa
estratgia tem o potencial de reduzir a carga tumoral antes do BCG
[J Urol 174:2134, 2005]. Metanlise incluindo 6 estudos randomizados
com 585 pacientes com cncer de bexiga Ta risco mdio/alto ou T1
evidenciou menor taxa de recidiva tumoral quando se introduziu BCG
intravesical aps RTU em comparao RTU isolada (HR=0,30, IC de 95%:
0,21-0,43, p=0,02) [Cochrane Database Syst Rev :CD001986, 2000]. Outra
metanlise incluindo 25 estudos evidenciou que BCG intravesical foi
superior mitomicina C intravesical na reduo da recidiva de doena,
embora sem impacto na sobrevida global (SG) [Cochrane Database Syst
Rev:CD003231, 2003]. Estudo retrospectivo tambm sugere benefcio do
tratamento com BCG intravesical mesmo em pacientes submetidos a
nefroureterectomia para cncer do trato urotelial alto, por proporcionar
reduo do risco de cncer de bexiga [J Urol 183:56, 2010]. Um estudo

randomizado desencoraja o uso de radioterapia (RT) na doena T1G3
[J Urol 178:807, 2007]. Metanlise de 7 estudos randomizados utilizando
instilao de dose nica de mitomicina C, preferencialmente em at
24 horas da RTU, demonstrou reduo do risco de recorrncia de
39%. O benefcio foi confirmado para tumores nicos ou mltiplos
[J Urol 171:2186, 2004].
Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)
Definio. Pacientes cujo estadiamento clnico realizado por

meio de RTU do tumor, exame fsico e exames de imagem mostram
estadiamento II a IV.
Recomendao. Em pacientes com tumores T2-4 e/ou N+,

considerar QT neoadjuvante com um dos esquemas a seguir:
PCG paclitaxel, 80 mg/m2 EV, nos D1 e D8, gencitabina,
1.000 mg/m2 EV, nos D1 e D8, e cisplatina, 70 mg/m2 EV, no D1
repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos; M-VAC metotrexato,
30 mg/m EV, nos D1, D15 e D22, vimblastina, 3 mg/m EV,
nos D2, D15 e D22, doxorrubicina, 30 mg/m EV, no D2, e
cisplatina, 70 mg/m2 EV, no D2 repetido a cada 4 semanas,
num total de 3 ciclos; ou CG cisplatina, 70 mg/m EV, durante
2 h, no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos,
nos D1 e D8 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos. Damos
preferncia ao regime PCG principalmente em pacientes jovens
e sem comorbidades. Aps a QT, recomendamos cistectomia
radical e disseco linfonodal estendida. Em casos selecionados,
considerar cistectomia parcial.
Nota. O racional para o uso de QT neoadjuvante em pacientes com

tumor de bexiga de risco alto se baseia no estudo randomizado SWOG
8710/INT 0080. Nele, 307 pacientes portadores de carcinoma de clulas
transicionais de bexiga T2-4a foram randomizados para QT neoadjuvante
com M-VAC por 3 ciclos seguida de cistectomia radical versus cistectomia
radical isolada. O brao que recebeu M-VAC neoadjuvante resultou em
maior nmero de pacientes sem evidncia de doena na pea cirrgica
(38 versus 15%, p<0,001) e em um aumento da SG (77 versus 46 meses;
HR=1,33; IC de 95%: 1-1,76; p=0,06 bicaudado) [N Engl J Med 349:859,
2003]. Conduzido em parceria pelo Medical Research Council (MRC) e pela
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), o
maior estudo randomizado de QT neoadjuvante, seguida de cirurgia
ou RT, ou ambas, usando o regime CMV (cisplatina, metotrexato,
vimblastina) com 976 pacientes, tambm mostrou aumento de SG, mas
Bexiga 321
sem significncia estatstica (HR=0,85; IC de 95%: 0,71-1,02; p=0,075)

[Lancet 354:533, 1999; Proc Am Soc Clin Oncol 21:abstr 710, 2002]. Duas
grandes metanlises que incorporaram esses estudos demonstraram
um aumento estatisticamente significativo da SG com QT neoadjuvante
(poliquimioterapia) baseada em cisplatina (HR=0,86, IC de 95%: 0,77-0,95,
p=0,003 e HR=0,87, IC de 95%: 0,78-0,96, p=0,006) e aumento absoluto
de SG de 5 e 6,5%, respectivamente [Eur Urol 48:202, 2005; J Urol 171:561,
2004]. Com base nos resultados positivos obtidos em um importante
estudo de adjuvncia [J Clin Oncol 28:LBA4518, 2010] e nas superiores
taxas de resposta e sobrevida livre de progresso em relao ao regime
CG na doena avanada [J Clin Oncol 25:LBA5030, 2007], favorecemos o
esquema PCG como primeira opo na neoadjuvncia. Uma situao
que pode ocorrer em pacientes que recebem QT neoadjuvante e que
atingiram resposta clnica (RC) a recusa cistectomia. Nesse contexto,
a taxa de recorrncia de aproximadamente 50%, sendo a maioria
com invaso de camada muscular, a despeito de RC avaliada por RTU
agressiva [J Clin Oncol 16:1298, 1998]. Portanto, a cistectomia permanece
indicada mesmo quando ocorre RC. A qualidade da linfadenectomia e
a experincia do urologista e do centro de referncia em questo tm
papel fundamental na evoluo dos pacientes. A indicao de realizao
de disseco linfonodal estendida baseia-se em estudos retrospectivos.
Por exemplo, em uma srie com 658 pacientes, a taxa de sobrevida livre
de recorrncia em 5 anos para pacientes com pT2pN0-2 e pT3pN0-2
submetidos linfadenectomia limitada em comparao estendida foi
de 63 versus 71% e 19 versus 49% (p<0,0001), respectivamente [J Urol
179:873, 2008]. No estudo SWOG 8710/INT 0080, que estabeleceu o papel
da QT neoadjuvante com M-VAC, observou-se um aumento absoluto
da SG em 5 anos de 17% (se N0) e 25% (se N+) quando 10 linfonodos
plvicos foram removidos (p<0,001) [J Clin Oncol 22:2781, 2004]. Alm
disso, um estudo retrospectivo com 336 pacientes submetidos
linfadenectomia estendida demonstrou que 34% deles apresentavam
linfonodos positivos fora do campo habitual de disseco [J Urol
178:1218, 2007]. Do mesmo modo, estudo retrospectivo sugere que a
linfadenectomia tem papel relevante na sobrevida causa-especfica em
pacientes com tumores do trato urinrio superior. A dificuldade nesses
tumores se refere a quais cadeias linfonodais devem ser dissecadas
[Eur Urol 56:512, 2009].
Estdio patolgico II (T2N0M0) sem invaso

linfovascular e margens cirrgicas livres
Definio. Pacientes que, aps cistectomia radical ou parcial, foram

classificados nos estdios II sem invaso linfovascular (T2a ou T2bN0M0)
e com margens cirrgicas livres.
Recomendao. No h indicao de tratamento adjuvante

com QT.
Nota. A justificativa para no proceder QT adjuvante baseia-se no

prognstico mais favorvel desses pacientes em relao queles com
doena extravesical e/ou invaso linfovascular [J Clin Oncol 22:2781,
2004]. Apesar disso, 15 a 30% dos pacientes submetidos cistectomia
radical com intuito curativo apresentam recidiva de doena. Em relao
ao tipo de cistectomia, estudo retrospectivo incluindo 7.243 pacientes
comparou os resultados de cistectomia parcial (n=1.573) versus radical
(n=5.670), demonstrando similares taxas de sobrevida global e causa
especifica em 5 anos em ambos os grupos [Urology 74:858, 2009].
Essa estratgia pode ser considerada nos casos que no apresentem
carcinoma in situ, tumores multicntricos, bexiga de baixa complacncia
e em situaes que seja possvel a reanastomose dos ureteres. Deve-se,
obrigatoriamente, manter seguimento prolongado com cistoscopia,
citologia urinria e exames de imagem peridicos quando essa
estratgia for adotada [Urology 72:613, 2008]. A presena de carcinoma
in situ representa uma contraindicao para a preservao da bexiga
[J Urol 172:826, 2004].
Estdios patolgicos II (com invaso linfovascular e/ou

margem cirrgica comprometida) a IV ( T3a e/ou N+)
Definio. Pacientes que aps cistectomia radical ou parcial foram

classificados nos estdios II com invaso linfovascular e/ou margem
positiva ou estdios III ou IV (T3a-T4 e/ou N+ e M0) independentemente
do status da invaso vascular ou da margem cirrgica.
Recomendao. Considerar QT adjuvante com PCG por 4 ciclos,

ou, em pacientes com idade elevada, estado geral limitado, ou
mltiplas comorbidades, CG por 4 ciclos.
Nota. Resultados de estudos randomizados de QT adjuvante,

todos pequenos e de baixo poder estatstico, so controversos [J Urol
145:459, 1991; Urology 48:868, 1996; Br J Urol 55:386, 1983; J Urol 152:81,
1994; J Urol 155:495, 1996; J Clin Oncol 26:abstr 5023, 2008]. Apesar da
limitao dos estudos; uma metanlise que incluiu 491 pacientes
provenientes de seis estudos randomizados nos quais foram
comparadas, aps cistectomia radical, observao versus QT baseada
em cisplatina demonstrou uma reduo do risco de morte de 25% em
favor do tratamento adjuvante (HR=0,75, IC de 95%: 0,60-0,96, p=0,019)
[Cochrane Database Syst Rev:CD006018, 2006]. Mais recentemente, uma
Bexiga 323
grande srie retrospectiva incluindo 3.947 pacientes de 11 centros

americanos, dos quais 932 receberam QT adjuvante, mostrou um
impacto favorvel na SG com QT adjuvante em pacientes com risco
alto de recorrncia [Clin Cancer Res 16:4461, 2010]. luz desses dados,
recomendamos considerar tratamento adjuvante para os pacientes
de risco alto de recidiva incluindo doena extravesical, tumores T2N0
com invaso linfovascular [J Urol 174:103, 2005; J Clin Oncol 23:6533,
2005] e margens positivas aps cistectomia radical [J Urol 178:2249,
2007]. As mesmas indicaes de QT adjuvante so vlidas para os
pacientes com doena msculo-invasiva do trato urinrio superior
baseada no T e na presena de invaso linfovascular [Urology 75:328,
2010; J Clin Oncol 27:612, 2009]. A nossa preferncia pelo esquema PCG
baseia-se em um estudo randomizado recentemente apresentado
na ASCO 2010 [J Clin Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Esse estudo incluiu
142 pacientes (de um total de 340 pacientes planejados para incluso)
previamente operados com doena extravesical (pT3-4 e/ou pN+) e
avaliou a combinao de PCG adjuvante por 4 ciclos versus placebo.
O brao de PCG adjuvante demonstrou superioridade na sobrevida
global em 5 anos de 60 versus 31% com reduo do risco de morte
de 56% (p<0,0009) e uma reduo do risco de progresso de 62%
(p<0,0001). A toxicidade mais relevante do brao quimioterpico foi
neutropenia febril, ocorrendo em 14,5% dos pacientes, mas, a despeito
disso, 81% dos pacientes receberam os 4 ciclos de QT propostos [J Clin
Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Deve-se salientar que a tolerncia QT
adjuvante pode ser comprometida por complicaes relacionadas
cistectomia. Em algumas sries, 30% dos pacientes no recebem QT
adjuvante devido a complicaes ps-operatrias [Adv Urol:419028,
2009]. Portanto, damos sempre preferncia a QT neoadjuvante pela
maior tolerncia ao tratamento em pacientes de risco alto. Devido
ausncia de estudos randomizados que avaliaram esquemas baseados
em carboplatina ou regimes sem cisplatina, no recomendamos,
como rotina, terapia neoadjuvante ou adjuvante para pacientes que
possam apresentar intolerncia cisplatina, sendo o clearance de
creatinina < 60 mL/min o principal fator de contraindicao. No
obstante, recomenda-se discutir individualmente terapia adjuvante
com a combinao de carboplatina/paclitaxel/gencitabina (ver
Estdio IV). No se recomenda tratamento adjuvante de rotina para
carcinoma epidermoide puro de bexiga que no apresenta padro
transicional. O mesmo vale para os adenocarcinomas primrios de
bexiga ou de raco. Em pacientes com tumores de pequenas clulas,
favorecemos QT com ifosfamida e doxorrubicina, alternando com
cisplatina e etoposdeo, por 4 ciclos, seguida de cistectomia radical.
Essa recomendao se baseia em estudo de fase II do MD Anderson
Cancer Center (MDACC), incluindo 18 pacientes com doena
msculo-invasiva tratados com esquema contendo esses quatro
agentes, seguido de cistectomia radical, e que revelou taxa de SG em

5 anos de 48% [J Clin Oncol 27:2592, 2009]. Esse mesmo grupo salienta
a importncia de iniciar a QT antes da cistectomia radical, com base
em dados retrospectivos de 96 pacientes que demonstrou evidente
beneficio de sobrevida global quando essa estratgia adotada
(83 versus 15,3 meses; p=0,000001) [J Clin Oncol 28:abstr 4566, 2010].
Pacientes que declinam ou so clinicamente impossibilitados

para cirurgia radical
Recomendao. Deve-se proceder inicialmente RTU agressiva

objetivando resseco tumoral completa. Quatro semanas aps,
inicia-se RT na dose total de 40 Gy durante 4 semanas (1,8 a
2,0 Gy ao dia) com cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, nos D1
e D22, concomitantemente RT. Se resposta clnica completa,
o paciente inicia fase de consolidao com a terceira dose de
cisplatina, 70 mg/m EV, com dose adicional de RT de 20 Gy
(1,8 a 2 Gy ao dia). Caso haja doena residual ao trmino de
qualquer etapa do tratamento, diagnosticada atravs de bipsias
profundas e randmicas sob anestesia, indica-se cistectomia
radical de salvamento. Como segunda opo em pacientes
no candidatos QT com cisplatina, considerar o esquema de
mitomicina C, 12 mg/m2 EV, no D1, e 5-fluorouracil (5-FU),
500 mg/m2 EV, em 24 horas, por 5 dias, na primeira e quarta
semanas, concomitante RT.
Nota. As maiores experincias com protocolos de preservao

de bexiga vm da Universidade de Erlangen, do Massachusetts
General Hospital e da Universidade de Paris; e todos preconizam RTU
mxima seguida de radioquimioterapia com posterior reavaliao de
resposta clnica por cistoscopia. Os resultados inicialmente relatados
pelos investigadores do Massachusetts General Hospital [N Engl J Med
329:1377, 1993; J Clin Oncol 15:1022, 1997] foram confirmados por estudo
multicntrico canadense [J Clin Oncol 14:2901, 1996], que revelou um
total de 40% de pacientes vivos em 5 anos com a bexiga preservada.
Pacientes que tm a bexiga preservada apresentam taxas de tumores
superficiais de 20 a 30% [J Urol 162:445, 1999], o que denota a real
necessidade de monitoramento frequente com cistoscopias ao longo
da vida. Embora sejam raras, as potenciais complicaes no longo prazo
do tratamento combinado incluem incontinncia urinria, urgncia
miccional, polaciria, sintomas gastrintestinais e disfuno ertil.
Apesar disso, a qualidade de vida e as funes vesical e sexual, no
longo prazo, so significativamente melhores nos pacientes submetidos
radioquimioterapia quando comparados aos pacientes submetidos
Bexiga 325
cistectomia radical [J Clin Oncol 20:3061, 2002; Radiother Oncol 62:215,

2002; J Urol 170:1772, 2003]. Cerca de 80% dos pacientes apresentam
funo vesical adequada, mesmo quando avaliados com estudo
urodinmico. A necessidade de realizao de cistectomia radical devido
s complicaes do tratamento combinado rara (cerca de 2%) [J Clin
Oncol 20:3061, 2002]. Em relao toxicidade tardia decorrente do
tratamento combinado, anlise dos pacientes de quatro protocolos de
radioquimioterapia do RTOG demonstrou taxa de toxicidade plvica
tardia grau 3 da ordem de 7% (5,7% sintomas geniturinrios e 1,9%
gastrintestinais) sem nenhuma toxicidade tardia grave (grau 4) nem
mortes relacionadas ao tratamento [J Clin Oncol 27:4055, 2009]. A
integrao de QT com CMV (cisplatina, metotrexato e vimblastina)
neoadjuvante radioquimioterapia no recomendada, pois no
mostrou benefcio em estudo randomizado [J Clin Oncol 16:3576,
1998]. Com base em estudo randomizado incluindo 360 pacientes
com doena msculo-invasiva que comparou RT isolada versus RT
associada a mitomicina C e 5-FU, favorecemos o segundo esquema
para pacientes com contraindicao cisplatina. A associao de QT e
RT levou a um aumento de sobrevida livre de recidivas locorregionais
em 2 anos em relao RT isolada (67 versus 54%, HR=0,66; IC de 95%:
0,46-0,95; p=0,02) e a uma reduo no significativa na taxa de morte
por cncer de bexiga [J Clin Oncol 28:abstr 4517, 2010]. Vale ressaltar que
no houve aumento de toxicidade aguda ou tardia com a adio de QT
RT. Quanto RT isolada, deve ser considerada somente para pacientes
que no renem condies cirrgicas ou se recusam a ser submetidos
cistectomia radical e/ou RT em combinao com QT. De acordo com
sries europeias, a sobrevida e o controle local em 5 anos foram de 23 a
40% e 35 a 45%, respectivamente [Br J Urol 62:343, 1988; Br J Urol 62:558,
1988; J Urol 142:1448, 1989]. A RT pr-operatria no recomendada
devido aos resultados negativos de um estudo randomizado [J Urol
157:805, 1997], alm de ser associada alta incidncia (~30%) de
obstruo intestinal ou formao de fstulas. Considerar cistectomia
radical de salvamento caso haja progresso de doena durante a RT ou
recorrncia aps o tratamento, o que pode ocorrer em at 50% dos casos.
Dica. Os candidatos ideais para protocolos de preservao de bexiga

com radioquimioterapia so aqueles que apresentam pequeno volume
de doena, estdio T2, submetidos RTU completa pr-tratamento,
ausncia de CIS ou hidronefrose.
Seguimento
Cistoscopia a cada 3 meses, caso o tratamento inclua resseco

transuretral, cistectomia parcial, RT ou radioquimioterapia. TC de abdome
e pelve, radiografia de trax, exames laboratoriais para avaliar funo
heptica e renal e citologia urinria a cada 3 meses, nos primeiros 18 meses.

Os mesmos testes devem ser repetidos a cada 6 meses, nos 18 meses
seguintes e anualmente at o quinto ano. A pielografia deve ser realizada
anualmente devido ao risco alto de tumores primrios de trato urinrio alto
nesses pacientes (risco relativo de 51,3) [J Clin Oncol 19:94, 2001].
Estdio IV
Pacientes com funo renal adequada (CrCl > 60 mL/min)
Recomendao. CG [ver Estdios clnicos II a IV (T2-4 e/ou N+

e M0)], como primeira opo, ou M-VAC [ver Estdios clnicos II
a IV (T2-4 e/ou N+ e M0)], como segunda opo. Nos pacientes
com metstases sseas, recomendamos cido zoledrnico,
4 mg EV, em 15 minutos, a cada 4 semanas.
Nota. Estudo randomizado do EORTC, incluindo 405 pacientes com

tumores avanados do trato urotelial, demonstrou que CG tem eficcia
similar a M-VAC em termos de SG (mediana de 13,8 versus 14,8 meses,
HR=1,04; IC de 95%: 0,82-1,32; p=0,75) e SG em 5 anos (13 versus
15,3%, p=0,53) aliado a menor toxicidade (alopecia, neutropenia febril
e mucosite) [J Clin Oncol 18:3068, 2000; J Clin Oncol 23:4602, 2005].
Quando se analisaram os pacientes em funo de fatores de risco,
a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 6,8 e 20,9%, para o grupo com
e sem metstases viscerais, respectivamente [J Clin Oncol 23:4602,
2005]. O estudo EORTC 30987, incluindo 627 pacientes, avaliou o valor
de se adicionar paclitaxel ao esquema de cisplatina/gencitabina
(PCG). Apesar de a taxa de resposta global (RG) ter sido superior no
brao de PCG em relao ao brao de CG (57,1 versus 46,4%, p=0,02),
no houve benefcio estatisticamente significativo do tratamento
com PCG em relao SG (HR=0,86, IC de 95%: 0,72-1,03, p=0,12)
[J Clin Oncol 25:abstr LBA5030, 2007]. Embora no recomendemos
o esquema PCG como novo padro, consideramos a sua utilizao
em casos selecionados, em que a maior taxa de resposta possa se
traduzir em melhora na qualidade de resseco cirrgica, como nos
pacientes com doena em estdio T4 ou com tumor fixo pelve. Estudo
prospectivo com 40 pacientes portadores de metstases sseas que
foram randomizados para receber ou no cido zoledrnico observou
uma reduo significativa no risco de desenvolver um evento sseo em
58% (HR=0,413, p=0,008) [Int J Clin Oncol 15:382, 2010].
Dica. Recomendamos o uso de CG nos carcinomas epidermoides

de trato urotelial em estdio IV. Essa recomendao se baseia em
estudo de fase II, incluindo 33 pacientes, que mostrou que esse
esquema associado a taxas de respostas completa e parcial de 24
Bexiga 327
e 30%, respectivamente [Eur J Cancer 36:34, 2000]. Outro esquema

com atividade em histologias no transicionais inclui cisplatina,
70 mg/m EV, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, durante 3 h, no D1,
e ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D3, a cada 3 semanas, com
mesna, 300 mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, com
suporte hematopoitico. Em um estudo de fase II com essa combinao,
foram reportadas taxas de resposta de 36% em 11 pacientes com
adenocarcinoma de bexiga, uretra ou raco, e de 25% em 8 pacientes
com carcinoma epidermoide de bexiga [Urology 69:255, 2007].
Entretanto, somente um paciente teve resposta dentre 6 pacientes
com adenocarcinoma de raco. Como o adenocarcinoma do raco
tem caractersticas entricas, alguns grupos tratam esse tumor com
esquemas ativos em carcinoma de clon. Por exemplo, na experincia
do MDACC, 3 de 9 pacientes responderam combinao de cisplatina
e 5-FU [J Urol 169:1295, 2003]. Mais recentemente foi reportado um
caso com excelente resposta parcial com FOLFIRI [Cases J 2:9145, 2009].
Assim, seria razovel considerar esquemas como FOLFOX ou FOLFIRI
para pacientes com adenocarcinoma uracal.
Pacientes com funo renal comprometida (CrCl < 60 mL/min) ou

contraindicao cisplatina
Recomendao. Carboplatina, AUC 5 EV, durante 30 minutos,

no D1, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, durante 30 minutos, nos
D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas; ou carboplatina, AUC 5 EV,
durante 30 minutos, no D1, paclitaxel, 200 mg/m EV, durante
3 h, no D1, e gencitabina, 800 mg/m EV, nos D1 e D8, repetidos
a cada 3 semanas.
Nota. Estudo randomizado com 142 pacientes no candidatos a

terapia com cisplatina (clearance de creatinina entre 30 e 60ml/min
e/ou PS-2) comparando gencitabina e carboplatina (GCa)com
metotrexato, carboplatina e vimblastina (MCVI) demonstrou
superioridade na taxa de resposta (38 versus 20%) e menor toxicidade
grave (2,3 versus 4,6%) para o regime GCa, apesar da sobrevida global
similar nos dois braos [J Clin Oncol 27:5634, 2009]. J o esquema
de carboplatina/gencitabina/paclitaxel produziu RG em 63% dos
pacientes tratados com sobrevida mediana de 14,7 meses e taxa de
sobrevida em 1 ano de 59% [J Clin Oncol 19:2527, 2001].
Quimioterapia de resgate
Recomendao. As seguintes opes podem ser consideradas

de modo individual, dependendo do tratamento anterior
recebido: gencitabina, 1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a

cada 4 semanas (caso M-VAC como regime prvio); paclitaxel,
200 mg/m EV, no D1, a cada 3 ou 4 semanas, ou paclitaxel,
80 mg/m EV, semanalmente (caso CG como regime prvio);
pemetrexede, 500 mg/m EV, durante 10 minutos, a cada
3 semanas (caso CG ou esquema baseado em paclitaxel como
regime prvio); ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao D5,
a cada 3 semanas, com mesna, 300 mg/m EV, 30 minutos
antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, do D1 ao D5 (em pacientes
expostos a um agente platinante, gencitabina, paclitaxel
e pemetrexede). Se disponvel, considerar vinflunina,
320 mg/m2 EV, a cada 3 semanas.
Nota. Os seguintes agentes mostraram atividade em estudos

de fase II no tratamento de resgate em pacientes expostos a
tratamento prvio, em particular contendo platina: gencitabina,
1.200 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas (n=31, RG=22%)
[Eur J Cancer 34:1208, 1998]; paclitaxel, 200 mg/m EV, no D1, a cada
3 ou 4 semanas (n=14, RG=7%) [Br J Cancer 75:606, 1997]; paclitaxel,
80 mg/m EV, semanalmente (n=31, RG=10%) [J Clin Oncol 20:937, 2002];
pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas, com pr-medicao,
pelo menos 1 semana antes, com vitamina B12, 1.000 g IM, a
cada 9 semanas, e cido flico, 0,4 a 1 mg/dia VO, continuamente
(n=47, RG=28%) [J Clin Oncol 24:3451, 2006]; e ifosfamida,
1.500 mg/m EV, do D1 ao D5, com mesna, a cada 3 semanas (n=20,
RG=20%) [J Clin Oncol 15:589, 1997]. Evita-se repetir a administrao
do mesmo agente quimioterpico ou de agente quimioterpico de
classe semelhante (p. ex., paclitaxel e docetaxel) a menos que ocorra
recorrncia tardia (aps 6 a 12 meses) em relao ao ltimo esquema
oferecido. A nica droga avaliada em estudo de fase III a vinflunina,
um novo alcaloide da vinca de terceira gerao. Nesse estudo,
incluindo 370 pacientes previamente tratados com esquema baseado
em platinante, os pacientes foram randomizados para vinflunina
versus terapia de suporte e se observou um aumento significativo
no tempo livre de progresso e um aumento na SG, embora no
estatisticamente significativo por inteno de tratamento. Quando
os pacientes no elegveis foram excludos, houve um aumento
estatisticamente significativo na SG (6,9 versus 4,3 meses; p=0,04).
Ademais, em anlise multivariada ajustando para fatores prognsticos,
observou-se uma reduo do risco de morte em 23% (HR=0,77; IC de
95%: 0,61-0,98, p=0,036) [J Clin Oncol 27:4454, 2009]. O Committee
for Medicinal Products for Human Use (CHMP), comit cientfico do
European Medicines Agency (EMEA), aprovou a droga como segunda
linha, mas ela est disponvel em somente alguns pases da Europa.
Bexiga 329
Cirurgia de resgate
Considerar cirurgia em pacientes com recorrncia em local

isolado e, quando for possvel, a resseco completa. Experincia do
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) relatou sobrevida
de aproximadamente 33% em 5 anos quando se procedeu QT
baseada em cisplatina com M-VAC antes da resseco da doena
residual. Os melhores resultados da resseco cirrgica ocorreram
em pacientes com doena vesical e linfonodos regionais residuais
[J Clin Oncol 17:2546, 1999]. Experincia muito semelhante foi relatada
posteriormente pelo grupo urolgico do MDACC, com iguais 33%
de sobrevida em 5 anos aps a metastasectomia, quando associada
QT, num grupo de 31 pacientes [J Urol 171:145, 2004]. No se deve
considerar cirurgia em pacientes com recorrncia em mais de um local
(p. ex., em linfonodos plvicos e no pulmo). Talvez a nica exceo
seja quanto aos pacientes com doena em linfonodos plvicos e
retroperitoneais [J Clin Oncol 17:2546, 1999].
25.
Rim
Fernando C. Maluf, Fabio A. B. Schutz e Antonio C. Buzaid
C64
T1a: tumor 4 cm e confinado ao rim; T1b: tumor > 4 e 7 cm,

confinado ao rim; T2a: tumor > 7 cm e 10 cm e confinado ao rim;
T2b: tumor > 10 cm e confinado ao rim; T3a: o tumor se estende para
dentro da veia renal ou invade a gordura perirrenal ou a gordura do
seio renal, mas no ultrapassa a fscia de Gerota; T3b: tumor se estende
para veia cava inferior abaixo do diafragma; T3c: o tumor se estende
para dentro da veia cava acima do diafragma ou invade a parede
da veia cava; T4: o tumor ultrapassa a fscia de Gerota incluindo a
glndula suprarrenal ipsilateral. NX: os linfonodos regionais no podem
ser avaliados; N0: ausncia de metstase em linfonodos regionais;
N1: comprometimento linfonodal regional. M0: ausncia de metstase
distncia; M1: metstase distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio I: T1N0M0, sobrevida em 5 anos de 90%*.

Estdio II: T2N0M0, sobrevida em 5 anos de 75%.
Estdio III: T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, sobrevida em 5 anos de 65%.
Estdio IV: T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, sobrevida em
5 anos de 20%.
*[J Urol 163:1090, 2000]
COMO ESTADIAR
Estdio I, II e III
Recomendao. Obter tomografia computadorizada (TC) de

trax, abdome e pelve. Obter cintilografia ssea em casos de dor
ssea ou elevao da fosfatase alcalina. Caso haja suspeita de
envolvimento da veia cava pelo tumor, avaliar com ressonncia
nuclear magntica (RNM) com gadolnio.
Nota. Na maioria dos pacientes, os exames de imagem no

mostraro a presena de metstase. Por exemplo, em uma srie o
Rim 331
mapeamento sseo mostrou metstases em menos de 5% dos

pacientes com T1 at T3aN0 [J Urol 166:2126, 2001]. Em pacientes com
suspeita de envolvimento da veia cava, a RNM superior TC e deve
ser pedida nesses casos [J Magn Reson Imaging 3:597, 1993].
Estdio IV
Recomendao. TC de trax, abdome e pelve, cintilografia

ssea e RNM cerebral. Considerar tomografia computadorizada
por emisso de psitrons (PET-TC) em pacientes com stios
duvidosos de metstase ou em leso de stio nico candidata
a metastasectomia.
Nota. Embora a positividade da RNM cerebral seja baixa em

pacientes assintomticos, ela obrigatria em pacientes que sero
tratados com interleucina-2 (IL-2) em doses altas, j que a necessria
utilizao de tratamento com cortisona bloquearia os efeitos
teraputicos desse tratamento. Do mesmo modo, pelo potencial risco
de sangramento de metstases cerebrais em pacientes tratados com
terapia anti-VEGF (sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe), sugere-se a
obteno de RNM cerebral. O exame por PET-TC tem uma sensibilidade
que varia de 60 a 70%, mas tem alta especificidade e pode ser til em
leses duvidosas ou em pacientes candidatos resseco de metstases
em stio nico [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004].
Estratificao de risco do estdio IV
Classicamente os pacientes com estdio IV so estratificados de

acordo com os critrios estabelecidos pelo Memorial Sloan Kettering
Cancer Center (MSKCC) que incluem os seguintes fatores prognsticos
adversos: intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento
menor que 1 ano, ndice de desempenho (Karnofsky) menor que 80%,
desidrogenase ltica maior que 1,5 vez o limite superior, clcio srico
corrigido elevado e presena de anemia [J Clin Oncol 20:289, 2002].
Risco baixo: zero fator prognstico adverso presente. Sobrevida

global (SG) mediana 30 meses.
Risco intermedirio: um ou dois fatores prognsticos adversos

presentes. SG mediana 14 meses.
Risco alto: trs, quatro ou cinco fatores prognsticos adversos

presentes. SG mediana 5 meses.
importante lembrar que esses critrios foram estabelecidos

quando os pacientes eram tratados primariamente com imunoterapia.
Mais recentemente, outro estudo retrospectivo que avaliou critrios
prognsticos em pacientes tratados com terapia de alvo molecular
anti-VEGF validou quatro dos cinco critrios do MSKCC (intervalo de
tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de
desempenho menor que 80%, clcio srico corrigido elevado e presena de
anemia) e adicionou mais dois (neutrofilia e trombocitose). A distribuio
entre os grupos de risco permanece semelhante: nenhum fator, um ou
dois fatores de risco e trs a seis fatores de risco, respectivamente para os
grupos de riscos baixo, intermedirio e alto [J Clin Oncol 27:5794, 2009].
TRATAMENTO
Estdio I, II e III
Recomendao. O tratamento de escolha a nefrectomia

radical para os estdios II a III e para o estdio I quando a
cirurgia conservadora no for tecnicamente possvel. Em
tumores 7 cm, pode ser considerada a cirurgia poupadora
de nfron. Em tumores 4 cm tambm pode ser considerado
o tratamento com radiofrequncia ou crioablao. No h
indicao de nenhum tratamento adjuvante ps-cirurgia
independentemente do estdio.
Nota. Em tumores de estdios T1a e T1b, pode-se considerar,

se factvel, a cirurgia poupadora de nfron, visto que associada a
superiores taxas de SG, por menor mortalidade cardiovascular e renal,
e similares taxas de sobrevida causa-especfica em comparao com a
nefrectomia radical [J Urol 177:70, 2007; J Urol 181:55, 2009]. Do mesmo
modo, radiofrequncia ou crioablao tem demonstrado excelentes
resultados em tumores 4 cm (T1a) e representa outra opo a considerar
[J Urol 180:499, 2008; J Urol 179:2136, 2008; Urology 75:271, 2010]. At hoje,
nenhum estudo randomizado de fase III com imunoterapia adjuvante
demonstrou benefcio na SG em relao observao [J Clin Oncol
21:1214, 2003; J Clin Oncol 21:3133, 2003].
Estdio IV
Pacientes com metstase aparentemente em stio nico
Recomendao. A resseco de metstases distncia,

principalmente quando solitrias ou s pulmonares,
Rim 333
recomendvel. Deve-se realizar nefrectomia, mesmo quando

doena em estdio IV. No h indicao de tratamento adjuvante.
Nota. Dois estudos randomizados mostraram que a nefrectomia

aumenta a sobrevida de pacientes tratados com imunoterapia, mesmo
quando a doena se encontra em estdio IV [N Engl J Med 345:1655, 2001;
Lancet 358:966, 2001]. No entanto, esse benefcio parece estar restrito a
histologias responsivas a imunoterapia, no sendo observado ganho
em pacientes que apresentem, por exemplo, o subtipo sarcomatoide
[J Urol 182:2164, 2009]. Uma srie retrospectiva recente com 314 pacientes
tambm demonstrou o benefcio da nefrectomia em pacientes em
estdio IV tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF (SG mediana
de 19,8 versus 9,4 meses para pacientes submetidos nefrectomia ou no,
respectivamente). Esse benefcio foi mantido aps ajuste pelos fatores
prognsticos (HR=0,68, IC de 95%: 0,46-0,99, p=0,04) [GU ASCO:abstr
311, 2010]. A resseco de metstase distncia, na sua maioria em
pacientes com carcinoma de clulas claras, parece ter impacto favorvel
no tratamento de cncer de rim metasttico e pode ser ocasionalmente
curativa [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998]. Resultados
semelhantes foram observados em pacientes com recorrncia em leito
operatrio, na glndula adrenal, ou em linfonodos retroperitoneais
ipsilaterais aps nefrectomia radical [J Urol 181:2044, 2009]. Do mesmo
modo, estudos retrospectivos sugerem benefcio da metastasectomia em
pacientes com carcinoma papilfero metasttico, dados estes relevantes
considerando que os tratamentos sistmicos neste subtipo histolgico
tm baixa atividade [J Cancer Res Clin Oncol 136:905, 2010].
Pacientes relativamente jovens com carcinoma do tipo clulas

claras, de prognstico favorvel ou intermedirio (critrios do MSKCC),
sem comorbidades e sem metstase cerebral
Recomendao. Considerar como primeira opo IL-2 em doses

altas para os pacientes que tm acesso a esse tipo de tratamento
e que apresentam em particular histologia de clulas claras.
O esquema de IL-2 em doses altas consiste de 600.000 U/kg
(regime extramural) ou 720.000 U/kg [National Cancer Institute
(NCI)], original, diluda em 100 mL de soluo glicosada 5%,
acrescida de 10 mL de albumina 20% (importante), EV, durante
15 minutos, de 8/8 h por at no mximo 14 doses seguidas;
9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas
doses (1 ciclo com duas partes). Reavaliar a resposta aps
6 a 8 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes
o mesmo tratamento.
Nota. A experincia de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados

com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%,
resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. importante
ressaltar que, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram
com a resposta mantida [Ann Surg 228:307, 1998]. A maioria dos pacientes
que responde, o faz aps o primeiro ciclo de IL-2 [J Clin Oncol 18:1954,
2000]; portanto, s devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses
altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP. Dois estudos randomizados
demonstraram maiores taxas e durao de resposta da IL-2 EV em doses
altas em relao a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas [J Clin Oncol
21:3127, 2003] ou a IL-2 e interferon-alfa (IFN), ambos SC [J Clin Oncol
23:133, 2005]. Algumas sries retrospectivas sugeriram que tumores
do tipo no clulas claras, ou clulas claras com presena de variante
papilfera, ou sem caractersticas histolgicas alveolares ou com baixa
expresso da anidrase carbnica IX respondiam pobremente IL-2 em
doses altas [J Immunother 28:488, 2005; Clin Cancer Res 11:3714, 2005].
Entretanto, um estudo prospectivo incluindo 120 pacientes demonstrou
que nem as caractersticas histolgicas, nem a hiperexpresso da anidrase
carbnica IX foram fatores preditivos de resposta [J Clin Oncol 28:abstr
4514, 2010]. Portanto, ambos os parmetros aparentemente no so teis
na seleo do tratamento com IL-2 em doses altas.
Dica. Dados recentes sugerem que a toxicidade de IL-2 em

doses altas em pacientes previamente tratados com sunitinibe ou
sorafenibe maior do que em pacientes sem tratamento prvio com
antiangiognicos. Em uma anlise retrospectiva com 16 pacientes
previamente tratados com antiangiognicos e que subsequentemente
receberam IL-2 em doses altas, foi reportado um caso de cada um dos
seguintes problemas: insuficincia cardaca congestiva, miocardite,
fibrilao atrial com hipotenso e isquemia intestinal, angina, morte
sbita por parada cardaca e pnfigo bolhoso. Ademais, nenhum
paciente apresentou resposta. Assim, se terapia com IL-2 em doses altas
for considerada, favorecemos que seja empregada como primeira linha,
antes dos antiangiognicos [J Immunother 32:181, 2009]. Os regimes que
contm IL-2 no devem ser usados em pacientes idosos com problemas
cardiopulmonares ou que necessitem de esteroides, tais como aqueles
com metstase no sistema nervoso central (SNC).
Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico

bom ou intermedirio (critrios do MSKCC), no candidatos a IL-2
em doses altas
Recomendao. Sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio

jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe,
Rim 335
800 mg VO/dia (em jejum) continuamente, ou IFN, 9 MU SC,

3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada
2 semanas. A deciso entre uma das trs estratgias deve levar
em considerao os efeitos colaterais, a facilidade de acesso aos
medicamentos e o custo.
Nota. A recomendao do uso de sunitinibe na primeira linha baseia-se

em um estudo de fase III que comparou sua eficcia versus IFN como
tratamento de primeira linha em 750 pacientes com critrios favorveis ou
intermedirios do MSKCC [N Engl J Med 356:115, 2007]. Na ltima atualizao,
reportou-se uma taxa de RG de 47 versus 12% em favor do sunitinibe
e um aumento significativo no tempo livre de progresso (11 versus
5 meses; HR=0,53, IC de 95%: 0,45-0,64, p<0,001) e na SG (26,4 versus
21,8 meses, HR=0,82, IC de 95%: 0,67-1,00, p=0,051) [J Clin Oncol 27:3584,
2009]. Pazopanibe foi avaliado em estudo de fase III que comparou sua
eficcia versus placebo (2:1) como tratamento de primeira linha ou aps
citocina em 435 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do
MSKCC [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. O brao do pazopanibe foi associado
a superiores taxas de sobrevida livre de progresso em relao ao placebo
quando se analisaram todos os pacientes (9,2 versus 4,2 meses; HR=0,46,
IC de 95%: 0,34-0,62, p<0,0001), somente aqueles sem tratamento prvio
(11,1 versus 2,8 meses; HR=0,40, IC de 95%: 0,27-0,60, p<0,0001) e somente
aqueles previamente expostos a citocinas (7,4 versus 4,2 meses; HR=0,54,
IC de 95%: 0,35-0,84, p<0,001). Com base nesses dados, o U.S. Food and
Drug Administration (FDA) aprovou pazopanibe no tratamento do cncer
de rim em primeira linha. O papel do bevacizumabe no cncer de rim
metasttico foi avaliado em dois estudos randomizados incluindo 649 e
732 pacientes com carcinoma renal de clulas claras que compararam IFN
mais bevacizumabe versus IFN isolado. Em ambos os estudos a taxa de
sobrevida livre de progresso foi superior no brao IFN-bevacizumabe, em
relao ao brao IFN isolado (no estudo europeu 10,2 versus 5,4 meses,
HR=0,63, IC de 95%: 0,52-0,75, p=0,0001; e no estudo americano 8,4 versus
4,9 meses, HR=0,71, IC de 95%: 0,60-0,80, p<0,0001). No entanto, no
houve aumento da SG em nenhum deles [J Clin Oncol 28:2137, 2010;
J Clin Oncol 28:2144, 2010]. A explicao mais plausvel para esse achado
o crescente nmero de pacientes que recebem, aps progresso ao
tratamento inicial, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular
(VEGF) ou inibidores da mammalian target of rapamycin (mTOR), diluindo
assim o potencial de vantagem de SG de um inibidor do VEGF na primeira
linha. Em contrapartida, os dados com sorafenibe na primeira linha usando
doses convencionais no foram positivos [J Clin Oncol 27:1280, 2009]. Em
relao eficcia e segurana dos inibidores do VEGF, estudo de acesso
expandido incluindo 298 pacientes com metstases cerebrais e sem
tratamento prvio reportou somente um episdio de sangramento em
SNC aps tratamento com sunitinibe. Nesse estudo, as taxas de resposta

e doena estvel em SNC foram de 11 e 51%, respectivamente [J Clin Oncol
26:abstr 5094, 2008; Lancet Oncol 10:757, 2009]. Um estudo retrospectivo
sugere que o uso de sunitinibe ou sorafenibe em pacientes com
metstases cerebrais mais seguro se o crebro for irradiado previamente
[J Clin Oncol 25:abstr 5047, 2007]. Entre os efeitos colaterais mais comuns
com sorafenibe e sunitinibe esto fadiga, diarreia, descamao da pele,
sndrome mo-p, mucosite, hipertenso arterial e insuficincia cardaca
congestiva [Lancet 370:2011, 2007; Lancet Oncol 9:117, 2008]. Em relao aos
efeitos cardiovasculares, um estudo observacional incluindo 74 pacientes
tratados com sunitinibe ou sorafenibe reportou taxas de eventos cardacos
incluindo insuficincia cardaca congestiva, hipertenso arterial e arritmia
sintomtica, com 18 e 9,4% dos pacientes necessitando de cuidados mais
intensivos, respectivamente. Todos os pacientes apresentaram recuperao
dos efeitos colaterais [J Clin Oncol 26:5204, 2008]. Esses dados reforam a
necessidade de monitorizao rigorosa de eventos cardiovasculares em
pacientes tratados com inibidores do VEGF, bem como a seleo rigorosa
dos candidatos a esse tratamento. Ao contrrio do sorafenibe, o sunitinibe
produz na pele uma colorao amarelada, que se assemelha clinicamente
ictercia e decorre da impregnao cutnea da droga.
Dica. Deve-se monitorar o TSH em todos os pacientes tratados com

sunitinibe, pois hipotireoidismo foi observado em mais de 50% deles
e pode contribuir para a fadiga [Ann Intern Med 145:660, 2006]. Tanto
o sorafenibe como o sunitinibe so metabolizados pela enzima do
citocromo P450, CYP3A4. Drogas indutoras da enzima CYP3A4, como
rifampicina, St. Johns wort (erva de So Joo, usada como antidepressivo),
fenitona, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona, diminuem
o AUC do sunitinibe, sendo esperados os mesmos efeitos com o
sorafenibe (embora ainda no haja estudos). Drogas inibidoras da
enzima CYP3A4, como cetoconazol, aumentaram o AUC do sunitinibe
em aproximadamente 50%, mas surpreendentemente no afetaram o
AUC do sorafenibe (informao contida em bula). Os inibidores do VEGF
aparentemente podem ser administrados em pacientes com disfuno
renal, mas a monitorizao, em virtude da maior chance de toxicidade,
deve ser rigorosa. Estudos retrospectivos com sunitinibe ou sorafenibe
revelam maior necessidade de reduo de doses ou interrupo do
tratamento em pacientes com disfuno renal [GU ASCO:abstr 364, 2008;
Clin Genitourin Cancer 7:E10, 2009]; e deve-se dar tambm maior ateno
hipertenso arterial nesses pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 5108, 2009].
Contudo, parece ser possvel utilizar sunitinibe mesmo em pacientes
com insuficincia renal severa ou em hemodilise [J Clin Oncol 27:abstr
5109, 2009]. Do mesmo modo, bevacizumabe e IFN podem ser
administrados nessa populao de pacientes sem maior incidncia de
toxicidade [J Clin Oncol 26:abstr 5025, 2008].
Rim 337
Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico

desfavorvel (critrios do MSKCC), no candidatos a IL-2 em doses altas
Recomendao. Tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente.

Alternativa: sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio
jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe,
800 mg VO/dia (em jejum).
Nota. A recomendao do uso de tensirolimo, um inibidor da quinase

da mTOR, baseia-se em estudo randomizado que incluiu 626 pacientes
com carcinoma renal de clulas claras metasttico, sem tratamento
sistmico anterior e com caractersticas prognsticas desfavorveis (em
sua maioria), de acordo com os critrios do MSKCC. Os pacientes foram
randomizados para IFN, 3 MU, 3x/semana, at 18 MU, 3x/semana, versus
tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente, versus ambos (6 MU, 3x/semana,
e 15 mg EV, semanalmente). A SG foi superior no brao do tensirolimo
isolado em comparao ao IFN (10,9 versus 7,3 meses, HR=0,73, IC de 95%:
0,58-0,92, p=0,008). Por outro lado, o brao da combinao (com doses
reduzidas de tensirolimo) no foi superior ao brao do IFN (8,4 versus 7,3
meses, HR=0,96, IC de 95%: 0,76-1,2, p=0,7). O tratamento com tensirolimo
administrado isoladamente foi bem tolerado, sendo muito importante
a monitorizao da glicemia e da hemoglobina devido possibilidade
de hiperglicemia e anemia de grau 3 ou 4 (10 e 20%, respectivamente)
[N Engl J Med 356:2271, 2007]. Outros efeitos adversos caracteristicamente
observados so: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia
e pneumonite [Ann Oncol 19:1387, 2008; Anticancer Drugs 21:478, 2010].
Em sua maioria, esses efeitos adversos no so severos, mas merecem
ateno e monitoramento. A pneumonite, em especial, foi provavelmente
subdiagnosticada no estudo de fase III inicial ou classificada como
presena de tosse (26%). A anlise da qualidade de vida desse estudo
randomizado demonstrou tambm benefcio do tensirolimo isolado em
comparao ao IFN (p=0,0004) [J Clin Oncol 25:abstr 5049, 2007]. Pacientes
com prognstico desfavorvel do MSKCC foram pouco representados nos
estudos randomizados com sunitinibe, pazopanibe e bevacizumabe.
Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram

imunoterapia
Recomendao. Sorafenibe, 400 mg VO (em jejum), 2x/dia,

ou sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por
4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia
(em jejum).
Nota. A utilizao do sorafenibe aps falha imunoterapia se

baseia em um estudo randomizado de fase III com 903 pacientes, que
comparou placebo versus sorafenibe na segunda linha e mostrou um
aumento no tempo livre de progresso (2,8 versus 5,5 meses, HR=0,44,
IC de 95%: 0,35-0,55, p<0,01), mas sem aumento na SG [N Engl J Med
356:125, 2007; J Clin Oncol 27:3312, 2009]. A justificativa para a utilizao
do pazopanibe nessa situao o fato de pacientes que malograram
imunoterapia terem sido includos no estudo randomizado pivotal
[J Clin Oncol 28:1061, 2010]. Da mesma forma, o uso do sunitinibe se
fundamenta em dois estudos de fase II incluindo 105 pacientes, nos quais
se observou uma RG de 33%, sobrevida mediana livre de progresso de
8,8 meses e SG mediana de 23,9 meses [J Urol 178:1883, 2007].
Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram terapias

de alvo molecular especficas
Recomendao. Everolimo, 10 mg VO/dia, em pacientes

que malograram sunitinibe, sorafenibe ou pazopanibe. Em
pacientes que malograram bevacizumabe, recomendamos o
uso de sunitinibe ou pazopanibe. Considerar retratamento
com sunitinibe nos pacientes refratrios a sunitinibe e que
receberam outro tratamento subsequente.
Nota. O uso do everolimo aps falha a sunitinibe e/ou sorafenibe

se baseia em um estudo randomizado de fase III com 410 pacientes, que
comparou placebo versus everolimo e mostrou um importante aumento
no tempo livre de progresso (1,9 versus 5,0 meses, HR=0,30, IC de 95%:
0,22-0,40, p<0,0001), o que levou suspenso do estudo [Lancet 372:449,
2008]. Em termos de efeitos colaterais mais comuns, a taxa no brao do
everolimo versus placebo foi, respectivamente, estomatite 40 versus 8%,
rash 25 versus 4% e fadiga 20 versus 16%. Vale ressaltar que pneumonite
de qualquer grau foi observada em 8% dos casos e severa em 2,9%
[Lancet 372:449, 2008]. A eficcia da mudana de uma terapia de alvo
molecular com um inibidor da tirosina quinase do VEGF por outro
inibidor da tirosina quinase foi avaliada somente em estudos de fase II.
Por exemplo, um estudo de fase II que avaliou o papel de sunitinibe
na dose clssica em 22 pacientes que progrediram com sorafenibe
reportou uma taxa de resposta objetiva de 18% [Oncology 76:350, 2009].
Estudo de fase II demonstrou resposta objetiva em 9,6% com sorafenibe
em 52 pacientes refratrios a sunitinibe [J Clin Oncol 27:4469, 2009]. O
sunitinibe foi o nico agente avaliado em pacientes anteriormente
tratados com bevacizumabe. Em um estudo de fase II incluindo
61 pacientes refratrios a bevacizumabe, as taxas de resposta objetiva e
de doena estvel com sunitinibe foram de 23 e 59%, respectivamente
Rim 339
[J Clin Oncol 26:3743, 2008]. Recentemente, estudo retrospectivo avaliou

pacientes que receberam retratamento com sunitinibe aps progresso
ao mesmo. Nesse estudo foram selecionados apenas os pacientes que
receberam tratamento com sunitinibe e progrediram a ele e a um ou
mais tratamentos subsequentes. Foram includos 23 pacientes, a maioria
de risco baixo ou intermedirio (87%) e com resposta objetiva inicial ao
sunitinibe (65%). Os tratamentos subsequentes incluram sorafenibe,
bevacizumabe e/ou inibidores do mTOR (tensirolimo e/ou everolimo).
A taxa de resposta objetiva foi de 22% nos pacientes retratados com
sunitinibe, com mediana de sobrevida livre de progresso de 7,2 meses.
Os pacientes que receberam os dois tratamentos com sunitinibe com
intervalo superior a 6 meses foram os mais beneficiados com aumento
significativo de sobrevida livre de progresso (16,5 versus 6 meses;
p=0,03) [GU ASCO:abstr 319, 2010].
Pacientes com outras histologias que no do tipo clulas claras
Consideraes gerais
imperativa a reviso de lmina em pacientes com cncer de rim,

principalmente para excluir carcinoma dos ductos coletores (tambm
chamado de carcinoma dos ductos de Bellini), que se comportam
basicamente como carcinoma de clulas transicionais. Outro aspecto
de fundamental importncia a correta caracterizao histolgica em
relao aos outros tipos de carcinomas de clulas renais, bem como sua
quantificao. Como exemplo, a quimioterapia (QT) associada a maior
atividade em pacientes cujo componente sarcomatoide predominante
[Cancer 101:1545, 2004] e, opostamente, os inibidores do VEGF so mais
ativos nos carcinomas sarcomatoides cujo componente sarcomatoide
minoritrio [J Clin Oncol 27:235, 2009].
Carcinoma papilfero
Recomendao. Tensirolimo, 25 mg EV, semanal; sunitinibe,

50 mg VO/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, ou erlotinibe,
150 mg VO/dia, continuamente.
Nota. O carcinoma papilfero um dos tipos de tumores de no

clulas claras mais resistentes aos tratamentos sistmicos. No estudo
pivotal com tensirolimo, uma anlise de subgrupo que incluiu 13% de
pacientes com histologias indeterminadas e 6% de no clulas claras,
demonstrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso e SG
(reduo do risco de progresso e morte de 38 e 49%, respectivamente).
Ademais, 68% dos pacientes atingiram algum grau de reduo tumoral
[Med Oncol 26:202, 2009]. Sunitinibe e sorafenibe foram avaliados em

pacientes com tumores papilferos (41 pacientes). A taxa de resposta
obtida com um dos agentes anti-VEGF em pacientes com tumores
papilferos foi de somente 4,8% (todos tratados com sunitinibe)
[J Clin Oncol 26:127, 2008]. Estudo de fase II do Southwest Oncology
Group (SWOG 0317) incluindo 45 pacientes com carcinoma papilfero
tratados com erlotinibe, 150 mg/dia, mostrou RP em 5 (11%) e doena
estvel em 53% dos pacientes [J Clin Oncol 27:5788, 2009]. Assim, as
opes de tratamento para pacientes com carcinoma papilfero no so
boas, mas certo grau de benefcio pode ser observado com tensirolimo,
sunitinibe e erlotinibe.
Carcinoma com componente sarcomatoide
Recomendao. Doxorrubicina, 50 mg/m EV bolus, e

gencitabina, 2.000 mg/m EV, durante 30 minutos, com
suporte de G-CSF, a cada 2 semanas, quando o componente
sarcomatoide representar 20% do volume tumoral total, ou
inibidores do VEGF (sorafenibe, sunitinibe, bevacizumabe),
quando o componente sarcomatoide representar < 20% do
volume tumoral total.
Nota. A combinao de gencitabina e doxorrubicina mostrou RG

de 39% em uma pequena srie com 18 pacientes [Cancer 101:1545, 2004]
e RG de 16% em outra com 39 pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 5038, 2009].
A atividade do tratamento com inibidores do VEGF foi tambm avaliada
nos tumores sarcomatoides. Em um estudo retrospectivo incluindo
43 pacientes, a taxa de RG foi 19%. De importncia, os autores analisaram
a porcentagem do componente sarcomatoide e sua correlao com a
resposta. No houve respostas nos pacientes com esse componente
20%, em contraste com taxa de resposta objetiva de 33% dos pacientes
com o mesmo componente em < 20% do total do volume tumoral
(p=0,02) [J Clin Oncol 27:235, 2009].
Carcinoma de clulas cromfobas
Recomendao. Sorafenibe, 400 mg (em jejum) VO, 12/12 h,

continuamente, ou sunitinibe (no precisa jejum), 50 mg VO/dia,
por 4 semanas, a cada 6 semanas.
Nota. A literatura ainda muito escassa sobre a eficcia dos agentes

anti-VEGF nos carcinomas de clulas cromfobas. Dentre 12 pacientes
Rim 341
(7 tratados com sorafenibe e 5 com sunitinibe), 3 pacientes (2 tratados

com sorafenibe e 1 com sunitinibe) atingiram resposta objetiva (25%)
[J Clin Oncol 26:127, 2008].
Carcinoma do ducto coletor
Recomendao. Cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, no D1

(carboplatina, AUC 5 EV, se insuficincia renal), e gencitabina,
1.250 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a
cada 3 semanas.
Nota. Estes pacientes so tratados com esquemas usados em

carcinoma de clulas transicionais. Por exemplo, em um estudo
de fase II com cisplatina ou carboplatina e gencitabina, dentre
23 pacientes com carcinoma do ducto coletor renal, 1 teve RC
e 5 tiveram RP, com RG de 26% [J Urol 177:1698, 2007]. Outros
regimes que apresentam atividade no carcinoma do ducto coletor
incluem carboplatina/paclitaxel [Urology 58:1058, 2001] e
doxorrubicina/gencitabina [Cancer 94:111, 2002].
26.
Prstata. Doena Localizada e Recorrncia

Bioqumica aps Tratamento Local
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61
Estadiamento clnico T1: tumor no palpvel clinicamente

e no visvel por imagem; T1a: achado histolgico incidental em
5% do tecido ressecado; T1b: achado histolgico incidental em
> 5% do tecido ressecado; T1c: tumor identificado atravs de bipsia
por agulha [por elevao de antgeno prosttico especfico (PSA)];
T2: tumor confinado prstata; T2a: tumor envolve metade de um
lobo ou menos; T2b: tumor envolve mais da metade de um lobo;
T2c: tumor envolve ambos os lobos; T3: tumor se estende alm da
cpsula prosttica; T3a: extenso extracapsular; T3b: tumor invade
a vescula seminal; T4: tumor fixo ou com invaso de estrutura
adjacente: bexiga, reto, parede plvica, msculos elevadores;
N1: metstase para linfonodos regionais. M1: metstase distncia;
M1a: metstase em linfonodos no regionais; M1b: metstase ssea;
M1c: outros locais de metstase. G1: bem diferenciado (Gleason 2-4);
G2: moderadamente diferenciado (Gleason 5-6) e moderado para
pobremente diferenciado (Gleason 7); G3: pobremente diferenciado
(Gleason 8-10). Estadiamento patolgico pT2: confinado ao
rgo; pT2a: envolvimento de metade de um lobo ou menos;
pT2b: envolvimento de mais da metade de um lobo, mas no ambos
os lobos; pT2c: envolvimento bilateral; pT3: extenso extraprosttica;
pT3a: extenso extraprosttica ou invaso microscpica do colo vesical;
pT3b: invaso da vescula seminal; pT4: invaso de reto, msculos
elevadores e parede plvica.
Agrupamento (TNM)
I: T1a-2aN0M0G1; IIA: T1a-2bN0M0G1,2; IIB: T2cN0M0qqG ou

T1-2N0M0G3; III: T3N0M0qqG; IV: T4N0M0qqG ou qqTN1M0qqG
ou qqTqqNM1qqG.
Prstata. Doena Localizada e Recorrncia Bioqumica aps Tratamento Local 343
TRATAMENTO INICIAL DA DOENA LOCALIZADA
Definio e estadiamento
Risco baixo
Definio. Estdio T2a, escore de Gleason 6 e PSA < 10 ng/mL.
Estadiamento. Nenhum exame de imagem indicado, incluindo

cintilografia ssea ou tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia
nuclear magntica (RNM) de pelve. As nicas excees incluem presena
de sintomas sseos, achados anormais de exame fsico ou elevados
nveis de fosfatase alcalina srica.
Risco intermedirio
Definio. Estdio T2b ou T2c, escore de Gleason 7 e/ou PSA 10

e 20 ng/mL.
Estadiamento. Cintilografia ssea opcional, caso o paciente

seja assintomtico e apresente fosfatase alcalina srica normal (mas
recomendada por vrios servios como linha de base pr-tratamento
local). Por outro lado, a cintilografia ssea obrigatria caso o
paciente apresente sintomas sseos ou elevados nveis de fosfatase
alcalina srica. A TC (ou RNM) de pelve tambm opcional (mas
recomendada por vrios servios como linha de base pr-tratamento
local). A RNM com bobina endorretal est indicada aos pacientes com
doena em estdio clnico T2 e/ou PSA 10 ng/mL e 3 sextantes
envolvidos na bipsia ou em casos selecionados em que se planeja a
preservao do feixe neurovascular.
Risco alto
Definio. Estdio T3-T4, escore de Gleason 8 e/ou

PSA > 20 ng/mL.
Estadiamento. Cintilografia ssea e TC (ou RNM) de pelve. A RNM

com bobina endorretal est indicada aos pacientes de risco alto que
sejam potenciais candidatos cirrgicos. Considerar a realizao de
RNM de coluna total nos pacientes com PSA 40 ng/mL a despeito
de terem cintilografia ssea normal.
Nota. Anlise de 8.644 pacientes submetidos cintilografia ssea

demonstrou que as taxas de verdadeiros-positivos (VP) so diretamente
proporcionais ao valor absoluto de PSA, como se segue: < 10 ng/mL

(VP 2,3%), de 10 a 19,9 ng/mL (VP 5,3%), de 20 a 49,9 ng/mL (VP 16,2%),
de 50 a 99,9 ng/mL (VP 39,2%) e > 100 ng/mL (VP 73,4%). Para os pacientes
com doena em estdios T1-T2 e T3-T4, a positividade da cintilografia
ssea de 6,4 e 49,5%, respectivamente. Para escore de Gleason 7 e 8,
a positividade desse exame de 5,6 e 29,9%, respectivamente [J Urol
171:2122, 2004]. Portanto, para os pacientes de riscos baixo e intermedirio,
assintomticos e com nveis normais de fosfatase alcalina, a probabilidade
de um achado verdadeiro-positivo na cintilografia ssea ainda baixa,
com chances no to pequenas de falsos-positivos. Nesse grupo de
pacientes, caso o exame solicitado sugira metstase, em particular isolada,
sugerimos confirmao com exames adicionais (TC com janela ssea,
RNM e/ou bipsia). Anlise de 1.586 pacientes demonstrou tambm baixa
sensibilidade e especificidade da TC plvica no estadiamento da doena
inicial; a positividade para pacientes com PSA < 20 ng/mL e 20 ng/mL foi
de 0 e 1,1%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Anlise retrospectiva
de 1.884 pacientes demonstrou que somente 1,2% dos casos com
escore de Gleason 7 e 12,5% daqueles com Gleason 8 apresentaram
comprometimento radiolgico linfonodal. No entanto, a positividade
patolgica para esses dois grupos foi de 6,7 e 22,9%, respectivamente
[J Urol 171:2122, 2004]. Portanto, favorecemos a investigao de
comprometimento linfonodal por TC (ou RNM) em pacientes com escore de
Gleason 8 e doena localmente avanada. A RNM com bobina endorretal
uma pea importante para o estadiamento, em particular daqueles com
risco intermedirio e potencial invaso extracapsular e/ou de vescula
seminal, ou ainda naqueles em que se deseja conservar a potncia sexual
atravs da preservao do feixe neurovascular [Radiology 242:182, 2007].
O valor da RNM com bobina endorretal extremamente limitado nos
pacientes de risco baixo, particularmente se o nmero e a porcentagem de
fragmentos comprometidos na bipsia forem 2 sextantes. Julgamos que
seu valor tambm limitado naqueles que renem vrias caractersticas
de risco alto (apesar da alta sensibilidade). Nesses pacientes (geralmente
no cirrgicos), existe elevada chance de invaso extracapsular e/ou da
vescula seminal; nesse cenrio, a RNM com bobina endorretal pouco
acrescentaria ao planejamento teraputico. Exceo se faz a casos
selecionados, em que se opta pela conduta cirrgica. A nosso ver, a RNM
com bobina endorretal apresenta maior impacto no estadiamento dos
pacientes com doena T2 e/ou PSA 10 ng/mL e com 3 sextantes
envolvidos por tumor [Radiology 224:203, 2002]. O tempo da realizao
desse tipo de RNM tambm muito importante. Recomendamos a sua
realizao somente aps 4 semanas depois da bipsia para reduzir o
risco de erro na interpretao do exame e a taxa de falso-positivo. Alm
disso, a espectroscopia pode refinar ainda mais o diagnstico diferencial
entre invaso neoplsica de cpsula e hemorragia ps-bipsia [AJR Am
J Roentgenol 183:1079, 2004]. A RNM da coluna total pode ser til no
estadiamento de pacientes com cncer de prstata de risco alto. Em duas

sries, uma retrospectiva e outra prospectiva, incluindo 99 e 26 pacientes
portadores de cncer de prstata com caractersticas adversas (definido
com PSA > 10-20 e Gleason 8), a RNM da coluna total mostrou metstases
sseas em 4 e 11% dos pacientes, respectivamente, classificados como
sem evidncia de envolvimento sseo por estadiamento convencional
incluindo cintilografia ssea [J Clin Oncol 25:3281, 2007; Clin Oncol (R Coll
Radiol) 21:39, 2009]. Na maior srie, todos os pacientes com achados
positivos da RNM da coluna total e que tinham cintilografia ssea negativa
apresentavam PSA 40 ng/mL [Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009].
Tratamento
Doena clnica de risco baixo ( T2a, Gleason 6 e PSA < 10 ng/mL)

e com elevao do PSA 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico
Recomendao. Prostatectomia radical (PR) (convencional

ou retropbica assistida por robtica) ou radioterapia (RT)
externa 3D, em dose 78 Gy, ou braquiterapia com ou sem
RT externa ou observao com monitorizao contnua. Em
casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de
radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Em pacientes
no candidatos ao tratamento local por comorbidades ou idade
avanada ou preferncia pessoal e que sejam candidatos a
tratamento imediato, considerar tratamento com supresso
dos nveis de testosterona.
Nota. A conduta local deve ser individualizada, em virtude dos

efeitos deletrios associados cirurgia e RT (externa e braquiterapia),
bem como expectativa de vida. A RT externa deve ser conformacional
e em doses 78 Gy. Vrios estudos randomizados demonstram que
doses mais elevadas de RT resultam em claro aumento de sobrevida
livre de recorrncia bioqumica e, em alguns estudos, de sobrevida
global (SG) [J Clin Oncol 18:3904, 2000; JAMA 294:1233, 2005; J Clin Oncol
24:1990, 2006]. Embora no haja estudos randomizados que comparem
as vrias modalidades de tratamento, as taxas de curabilidade entre
PR, RT e braquiterapia so superponveis na doena de risco baixo,
devendo-se considerar na escolha do tratamento local seus efeitos
colaterais, custos e a preferncia do paciente. Um ponto de preocupao
secundrio RT o desenvolvimento de segundos primrios, que de
acordo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End
Results, incluindo 228.235 pacientes, pode chegar at a 8,4%. Os tumores
mais frequentemente reportados foram de bexiga e colo-reto [Urology
74:866, 2009]. Em pacientes que no podem receber tratamento local
e so candidatos a alguma forma de tratamento por sintomas locais,

pode-se considerar supresso imediata dos nveis de testosterona. Essa
recomendao se baseia em um estudo randomizado conduzido pelo
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
incluindo 985 pacientes em estdio T0-T4N0-2M0 e no candidatos
a tratamento local que comparou supresso imediata dos nveis de
testosterona versus tardia quando do surgimento dos sintomas ou
complicaes. Com seguimento mediano de 7,8 anos, observou-se
uma discreta superioridade de SG (HR=1,25, IC de 95%: 1,05-1,48,
no inferioridade p>0,1) em favor do brao com supresso imediata
de testosterona, porm custa de maior taxa de morte por causa no
prosttica [J Clin Oncol 24:1868, 2006]. Assim, considerando os efeitos
deletrios da supresso dos nveis de testosterona, recomendamos que a
deciso seja individualizada, pois a estratgia de seguimento cuidadoso
outra opo em pacientes de risco baixo. Estudo retrospectivo, incluindo
3.331 pacientes com cncer de prstata localizado (10,3% em protocolo de
vigilncia ativa) reportou similares taxas de metstases e morte por cncer
de prstata naqueles tratados ao diagnstico quando comparado com
os tratados quando de progresso bioqumica, clnica ou patolgica (na
bipsia) [J Clin Oncol 27:4980, 2009]. Por exemplo, um estudo prospectivo
de fase II com 299 pacientes com critrios de risco baixo demonstrou que,
em seguimento de 55 meses, 60% deles permaneceram em observao
e 40% necessitaram ou optaram por tratamento. Nesse estudo, a causa
da interrupo da observao foi relacionada a progresso bioqumica
(12%), progresso clnica (8%), progresso histolgica na rebipsia (4%)
ou preferncia do paciente (16%). A taxa de sobrevida causa-especfica
em 8 anos foi de 99% e somente 2 pacientes morreram por cncer de
prstata. O tempo de duplicao do PSA < 3 anos parece ser o melhor
parmetro para prognosticar os pacientes e determinar a necessidade de
tratamento local [J Urol 172:S48, 2004]. Atualizao mais recente de um
importante estudo Canadense, incluindo 450 pacientes com seguimento
mediano de 6,8 anos, reportou sobrevida causa-especfica em 10 anos
de 97,2%. Foram tratados 30% dos pacientes durante o seguimento por
alguns dos critrios que indicassem qualquer potencial de agressividade
(escore de Gleason, tempo de duplicao de PSA, progresso clnica)
[J Clin Oncol 28:126, 2010]. Outro estudo, com 321 pacientes e que adotou
a mesma estratgia, reportou, em seguimento mediano de 3,6 anos,
que somente 24% dos pacientes receberam tratamento e uma taxa de
sobrevida causa-especfica de 100% [Cancer 112:2664, 2008]. Assim, a
opo de seguimento somente pode ser utilizada nos pacientes com
tumores de risco baixo, aderentes ao seguimento e com expectativa de
vida < 15 anos por comorbidades ou naqueles que desejam manter plenas
atividades. Procede-se interveno local em caso de aumento no escore
de Gleason visto na rebipsia, tempo de duplicao de PSA < 3 anos ou
progresso clnica durante o seguimento [J Urol 172:S48, 2004].
Dica. Diferentemente da PR, em que o nvel de PSA fica em geral

indetectvel pouco tempo aps a cirurgia, aps a RT o nvel de PSA
cai lentamente, com tempo mediano para atingir o nadir de 27 meses
[Urology 54:968, 1999]. Em cerca de 20% dos pacientes tratados com
RT (externa ou braquiterapia), o PSA pode se elevar temporariamente
por volta de 20 a 30% e depois cair, em um fenmeno chamado PSA
bounce (rebote). A incidncia do PSA bounce depende da definio,
que varia de uma elevao de pelo menos 0,1 ng/mL at 0,4 ng/mL. O
conhecimento desse fenmeno crucial para no levar ao erro de tratar
o paciente como uma progresso de doena aps RT. Vale ressaltar que
o fenmeno do PSA bounce no est associado a inferiores taxas de SG
[Cancer 107:1496, 2006].
Doena clnica de risco intermedirio (T2b ou T2c, Gleason 7 e/ou

PSA 10 e 20 ng/mL) ou doena de risco baixo com elevao do
PSA > 2 ng/mL no ano anterior ao diagnstico
Recomendao. PR ou RT externa 3D, em dose 78 Gy.

Considerar o uso de anlogo de LHRH e antiandrognio
perifrico por 6 meses (neoadjuvante por 2 meses, concomitante
por 2 meses e adjuvante por 2 meses), em associao RT ou
somente RT externa isolada se comorbidades relevantes. Em
casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica de
IMRT. Em pacientes no candidatos ao tratamento local por
comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que
sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento
com supresso dos nveis de testosterona.
Nota. A conduta local deve ser individualizada, diante dos efeitos

colaterais relacionados cirurgia e RT, bem como da disponibilidade
real de haver tecnologia radioterpica adequada para o paciente em
discusso que possa proporcionar resultados alcanados na literatura. As
taxas de cura entre as duas modalidades (utilizando RT conformacional)
so superponveis, e no existem evidncias claras de que a PR seja
superior RT conformacional. Nos casos em que se opta por RT externa,
imperativo usar tcnica conformacional em doses de pelo menos 78 Gy
[J Clin Oncol 18:3904, 2000] e, se disponvel, a tcnica de IMRT deve ser
aplicada. Considerar, em conjunto com a RT, a associao hormonal
objetivando a supresso dos nveis de testosterona com base em estudo
randomizado com 206 pacientes que comparou duas modalidades de
RT conformacional direcionada somente para a prstata: com e sem
anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 6 meses (neoadjuvante
por 2 meses, concomitante por 2 meses e adjuvante por 2 meses). Com
seguimento mediano de 7,6 anos, o tratamento combinado resultou em
taxas superiores de SG (HR=1,8, IC de 95%: 1,1-2,9, p=0,01), sendo esse

benefcio restrito nos pacientes sem ou com mnimas comorbidades.
Uma anlise de subgrupo desse estudo revelou que o ganho de SG do
tratamento multimodal foi observado em pacientes idosos sem nenhuma
comorbidade ou com comorbidades leves HR de morte=0,36, IC de
95%: 0,13-0,98, p=0,046). Por outro lado, o tratamento multimodal foi
prejudicial em termos de SG em pacientes idosos com comorbidades
moderadas a severas (aumento do risco HR de morte=5,2, IC de 95%:
1,3-20,2, p=0,018) [JAMA 299:289, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:337,
2010]. Resultados iniciais do estudo RTOG 94-08, incluindo 2.028 pacientes
com doena T1b-T2b e PSA 20 ng/mL, confirmou o benefcio em
sobrevida global em 12 anos naqueles que receberam RT associada a
anlogo de LHRH e antiandrognio perifrico por 4 meses (neoadjuvante
por 2 meses e concomitante por 2 meses) em comparao com RT isolada
(51 versus 46%, p=0,03) [ASCO GU:abstr 6, 2010]. Uma srie retrospectiva
com 241 pacientes avaliou o papel do tratamento com RT externa e
tratamento hormonal por 6 meses em uma populao especfica: casos
de risco baixo ou intermedirio, mas com elevao do PSA > 2 ng/mL
no ano anterior ao diagnstico (reconhecidamente um fator prognstico
adverso). Em relao RT isolada, o brao do tratamento multimodal foi
associado a superiores taxas de sobrevida causa-especfica (p=0,007) e
SG (p<0,001), sugerindo novamente o impacto da hormonioterapia (HT)
combinada RT [J Clin Oncol 24:4190, 2006].
Doena clnica de risco alto ( T3a, Gleason 8 e/ou PSA > 20 ng/mL)
Recomendao. RT externa 3D (em casos selecionados IMRT),

em dose 78 Gy, associada supresso da testosterona por meio
medicamentoso (anlogo de LHRH) ou cirrgico (orquiectomia),
concomitante e adjuvante por pelo menos 3 anos (no caso
do anlogo de LHRH). Favorecemos, aps discusso com o
paciente, uso de anlogo de LHRH por tempo indefinido. Caso
ele tenha se submetido PR e apresente linfonodos plvicos
comprometidos, tambm favorecemos uso adjuvante de
anlogo de LHRH ou orquiectomia. Pode-se particularizar a
conduta cirrgica aos pacientes jovens com apenas um fator de
risco alto. Em pacientes no candidatos ao tratamento local por
comorbidades ou idade avanada ou preferncia pessoal e que
sejam candidatos a tratamento imediato, considerar tratamento
com supresso dos nveis de testosterona.
Nota. Julgamos imperativo que nesses pacientes a RT externa seja

conformacional em doses de pelo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000].
Atualizao recente, com seguimento de 9 anos, do estudo randomizado
de escalonamento de dose (70 versus 78 Gy) mostrou reduo de

recorrncia bioqumica bem como de recidiva clnica (p=0,018) nos
pacientes tratados com 78 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub
ahead of print]. O campo da RT um ponto de alta controvrsia (prstata
pelve) e deve ser individualizado caso a caso. Estudo retrospectivo
incluindo 277 pacientes com cncer de prstata e risco de envolvimento
linfonodal 15% comparou os resultados de RT para prstata somente
com os de prstata e pelve. A segunda modalidade foi associada a
superiores taxas de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 4 anos
(86,3 versus 69,4%, p=0,02), mas custa de maior toxicidade aguda
gastrintestinal (p=0,048) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:1344, 2009]. A
recomendao de RT com HT por pelo menos 3 anos se baseia em dois
estudos prospectivos e randomizados que demonstraram melhores taxas
de sobrevida causa-especfica e SG em relao RT isolada [N Engl J Med
337:295, 1997; Lancet 360:103, 2002; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285,
2005]. Um estudo conduzido pelo EORTC mostrou que RT seguida de
3 anos de gosserrelina foi superior RT isolada [N Engl J Med 337:295,
1997; Lancet 360:103, 2002]. Outro estudo conduzido pelo RTOG (85-31)
mostrou que o uso de gosserrelina indefinidamente aps RT foi superior
RT isolada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. Em relao
durao da HT, dois estudos randomizados demonstraram que, em
combinao com RT, a HT mais prolongada superior HT de curta
durao. O estudo RTOG 92-02 mostrou que o tratamento com flutamida
associada gosserrelina por 24 meses foi superior ao de 4 meses (2 meses
previamente e 2 meses durante a RT) com o maior benefcio em termos
de SG observado em pacientes com escore de Gleason 8 a 10 (45,1
versus 31,9%, p=0,0061) [J Clin Oncol 26:2497, 2008]. Ainda outro estudo
conduzido pelo EORTC (22961) demonstrou que 3 anos de supresso
de testosterona (associada a antiandrognio perifrico) tem resultado
superior a 6 meses de HT (reduo do risco de morte de 15,2 versus 19%,
HR=1,42, IC de 95%: 1,09-1,85, p=0,019, e do risco de morte por cncer
em 5 anos de 4,7 versus 3,2%, HR=1,71, IC de 95%: 1,14-2,57, p=0,002)
[N Engl J Med 360:2516, 2009]. Uma anlise retrospectiva do estudo RTOG
85-31 sugere que o uso de HT por tempo maior que 3 anos seja benfico.
Nesse estudo, que incluiu 377 pacientes, observou-se que as taxas de SG
e sobrevida causa-especfica foram superiores para os pacientes tratados
com RT e gosserrelina por > 5 anos, em comparao queles tratados
por 5 anos (p<0,0001) [J Clin Oncol 27:2137, 2009]. Vale ressaltar que,
alm de a associao do anlogo de LHRH RT promover benefcio de SG
em relao RT isolada, anlise de trs estudos do RTOG (85-31, 86-10 e
92-02) com 2.922 pacientes demonstrou que a combinao de RT com HT
resultou em menor toxicidade urinria e retal grau 3 [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 70:437, 2008]. At recentemente, alguns autores recomendavam HT
isolada em pacientes com cncer de prstata localmente avanado. Trs
estudos randomizados avaliaram essa questo. Um estudo escandinavo
mostrou que HT em combinao com RT superior HT isolada em

termos de sobrevida causa-especfica (23,9 versus 11,9%, HR=0,44, IC de
95%: 0,30-0,66, p<0,0001) e SG em 10 anos (39,4 versus 29,6%, HR=0,68,
IC de 95%: 0,52-0,89, p<0,004), ilustrando inequivocamente o valor da RT
no tratamento da doena localmente avanada [Lancet 373:301, 2009]. Um
segundo estudo randomizado, incluindo 1.205 pacientes, em sua maioria
com doena clnica T3 ou T4 (n=1.057) ou T2 e PSA > 40 ng/mL, comparou
duas modalidades de supresso cirrgica ou medicamentosa dos nveis de
testosterona: com e sem RT na dose total de 65-69 Gy. Esse estudo mostrou
que a combinao de RT a HT foi associada a aumento de sobrevida global
(reduo do risco de morte de 23%, IC de 95%: 0,61-0,98, p=0,033) e de
sobrevida livre de doena (reduo do risco de progresso/morte por
cncer de prstata de 43%, IC de 95%: 0,41-0,81, p=0,001) em relao a
HT isolado [J Clin Oncol 28:abstr CRA4504, 2010]. Por ltimo, um terceiro
estudo, incluindo 263 pacientes com caractersticas semelhantes ao do
estudo anterior, demonstrou que a associao de RT na dose 70 ( 4) Gy
anlogo LHRH correlacionou-se com superiores taxas de sobrevida livre
de progresso clnica em 5 anos frente ao anlogo LHRH isolado (88,7
versus 62,3%, p<0,001) [J Clin Oncol 28:abstr 4505, 2010]. A PR em geral no
realizada de rotina para pacientes de risco alto, devido s baixas taxas
de cura e s altas taxas de complicaes, como incontinncia, em virtude
da extenso local da doena. Apesar disso, alguns grupos (por exemplo,
a Mayo Clinic) mostram resultados encorajadores nesses pacientes [J Urol
167:117, 2002; BJU Int 95:751, 2005]. Uma das crticas a esses estudos se
refere ao fato de um nmero significativo desses pacientes terem sido
tratados de forma adjuvante com RT e/ou HT adjuvante.
Dica. Estudo retrospectivo, incluindo 753 pacientes, reportou taxas

de sobrevida cncer-especfica em 10 anos inferiores em pacientes com
escore de Gleason 4 + 3 em comparao com 3 + 4 (76,5 versus 92,1%,
risco relativo de morte de 2,12, IC de 95%: 0,87-5,17) [J Urol 182:2702,
2009]. Pacientes com escore de Gleason 5 a 6, mas com componente
minoritrio 4 ou 5, ou aqueles com escore de Gleason 7, mas com
componente minoritrio 5, apresentam maiores taxas de recorrncia
aps PR [J Clin Oncol 23:2911, 2005]. Pacientes com doena localizada
(tratados com cirurgia ou RT) e escore de Gleason 7 (3 + 4 ou 4 + 3),
mas com componente tercirio 5, tm evoluo similar queles com
escore de Gleason 8-10 [JAMA 298:1533, 2007]. Esses dados tm duas
aplicaes prticas: o patologista deve descrever a presena ou ausncia
de componente 4 ou 5 no espcime cirrgico, e esses pacientes podem ser
considerados de risco alto e tratados como tal. Sugerimos que pacientes
de risco alto submetidos a RT e HT sigam medidas dietticas rigorosas, pois
dados do RTOG 92-02 sugerem que a obesidade est significativamente
associada a aumento do risco de morte [J Clin Oncol 26:4333, 2008].
Margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com

acometimento de vescula seminal aps prostatectomia
Recomendao. Favorecemos RT conformacional adjuvante

na dose de 60 a 64 Gy em 30 a 32 fraes em pacientes com
margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou com
acometimento de vescula seminal, irrespectivo do nvel de PSA
aps prostatectomia. Considerar a adio de terapia supressora
de testosterona por 3 anos em pacientes com doena de risco
alto aps prostatectomia.
Nota. A recomendao do uso de RT adjuvante aps prostatectomia

se baseia no estudo Southwest Oncology Group (SWOG) 8794, que incluiu
425 pacientes com margem positiva e/ou com extenso extracapsular e/ou
com invaso de vescula seminal e sem evidncia clnica ou patolgica de
doena acometendo linfonodos, para receber RT (60-64 Gy) adjuvante
versus observao. Nesse estudo, aproximadamente 68% dos pacientes
apresentavam margem positiva e/ou extenso extracapsular e somente
10% acometimento exclusivo de vescula seminal. importante o fato de que
mais de 50% dos pacientes apresentavam nveis de PSA pr-RT 2 ng/mL.
Aps seguimento mediano de 11,5 anos, o brao da RT foi associado a
taxas superiores de sobrevida livre de metstases (54 versus 43%, HR=0,71,
IC de 95%: 0,54-0,94, p=0,016). O dado mais relevante desse estudo foi a
demonstrao no brao da RT ps-operatria de ganho de SG em 15 anos
em relao ao brao da observao (51 versus 37%, HR=0,72, IC de 95%:
0,55-0,96, p=0,023) [J Urol 181:956, 2009]. Vale lembrar que, apesar de
os pacientes irradiados em comparao aos observados apresentarem
as mesmas taxas de disfuno ertil aps a PR, houve maiores taxas no
perodo de 2 anos de sintomatologia urinria (24 versus 13%, p<0,05) e retal
(19 versus 4%, p<0,05) relacionadas RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:S31,
2008]. A dose de RT parece influenciar o resultado. De acordo com anlise
multivariada, incluindo 334 pacientes tratados com RT adjuvante, as taxas
de sobrevida livre de progresso bioqumica e livre de doena foram
inferiores em pacientes tratados com doses < 70 Gy quando comparadas
s das doses 70 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:966, 2009]. Recente
anlise retrospectiva com 113 pacientes com margem comprometida
aps PR tambm sugere ganho de SG para aqueles que receberam RT
ps-operatria imediata (p=0,05) [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub
ahead of print]. A recomendao do uso da combinao de supresso
de testosterona concomitante RT em pacientes com risco alto de
recorrncia uma inferncia dos estudos do EORTC, RTOG 83-31 e RTOG
92-02 (discutido em detalhe no item anterior, Doena clnica de risco alto).
importante ressaltar que, se o paciente apresentar alguns desses critrios
para RT adjuvante, esta deve ser realizada adjuvantemente e no quando
da elevao do PSA. Favorecemos essa abordagem porque um estudo

retrospectivo com 449 pacientes (primariamente com doena T3) reportou
taxas de sobrevida livre de progresso por PSA em 5 anos de 73% com RT
adjuvante versus 50% com RT de salvamento (HR=2,3, IC de 95%: 1,4-3,8,
p=0,0007) [Urology 72:1298, 2008].
Envolvimento linfonodal aps prostatectomia
Recomendao. Favorecemos uso de anlogo de LHRH por

tempo indefinido ou orquiectomia imediata adjuvante.
Nota. Em pacientes que se submeteram PR e que apresentaram

linfonodos plvicos patologicamente comprometidos, favorece-se o
uso de anlogo de LHRH adjuvante (ou orquiectomia) precoce. Essa
recomendao se baseia em estudo de fase III com 100 pacientes com
doena em estdios T1 ou T2, submetidos PR, que apresentaram
linfonodos plvicos patologicamente comprometidos e que foram
randomizados para uso de anlogo de LHRH (ou orquiectomia imediata)
ou na recidiva clnica. Com seguimento mediano de 7,1 anos, as taxas
de SG (HR=3,0, IC de 95%: 1,2-7,3, p=0,02) e sobrevida causa-especfica
(HR=6,2, IC de 95%: 1,8-21,5, p<0,01) favoreceram o uso imediato de
supresso dos nveis de testosterona [N Engl J Med 341:1781, 1999].
Uma das crticas a esse estudo se refere ao fato de que os pacientes que
receberam tratamento hormonal tardio o fizeram somente durante o
aparecimento de recidiva clnica e no quando da recidiva bioqumica.
Por exemplo, alguns estudos retrospectivos mostraram resultados
similares de sobrevida quando da instituio do tratamento hormonal na
recidiva bioqumica, o que pouparia alguns pacientes, potencialmente
curados com a cirurgia, dos efeitos colaterais da HT [BJU Int 99:321, 2007;
J Clin Oncol 27:100, 2009]. No obstante, a despeito dessas crticas, temos
dado preferncia HT imediata.
RECORRNCIA BIOQUMICA APS

PROSTATECTOMIA RADICAL
Definio. PSA 0,2 ng/mL [J Clin Oncol 22:537, 2004] ou 0,4 ng/mL
[J Clin Oncol 24:3973, 2006] (favorecemos a linha de corte de 0,2 ng/mL)
documentado em trs diferentes mensuraes com intervalo de pelo
menos 2 semanas.
Estadiamento. No existe padronizao no estadiamento de

pacientes com recorrncia bioqumica e baixos valores de PSA aps
PR. Favorecemos, no mnimo, o toque retal e, quando disponvel, RNM

com bobina endorretal ou ultrassonografia (US) transretal. A cintilografia
ssea est indicada em pacientes com nveis de PSA 10 ng/mL ou
naqueles com dor ssea, independentemente dos valores de PSA srico.
Nota. O toque retal um exame pouco sensvel e pouco especfico

para a deteco de recorrncia local aps PR [J Urol 144:921, 1990].
Do mesmo modo, a US transretal [Semin Oncol 30:616, 2003], a TC
de pelve [Br J Radiol 70:995, 1997] e a tomografia computadorizada
por emisso de psitrons (PET-TC) tm papel bastante limitado para
delinear o local da recidiva [Eur Urol 36:31, 1999]. O grau de acurcia
da RNM com bobina endorretal parece ser superior a todos os outros
mtodos convencionais de imagem para avaliao de recidiva local.
Estudo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), incluindo
41 pacientes com recorrncia local comprovada por bipsia, demonstrou
sensibilidade e especificidade de 95 e 100%, respectivamente [Radiology
231:379, 2004]. Alm disso, a RNM com bobina endorretal parece ser
superior aos outros mtodos na deteco de vescula seminal ou
tecido prosttico remanescente, evitando tratamento radioterpico ou
hormonal desnecessrio nesses casos [Semin Oncol 30:616, 2003]. Outra
potencial vantagem de detectar a recorrncia clnica no leito prosttico
a intensificao na RT de salvamento referente aos campos (mais
amplos) e s doses (maiores). Estudo retrospectivo com 239 pacientes
com recorrncia bioqumica, aps PR, demonstrou que a curva de
aumento (p=0,04) e a velocidade de aumento do PSA (p=0,003) foram
associadas, em anlise multivariada, presena de metstases sseas.
Esse mesmo estudo demonstrou que muito incomum a cintilografia
ssea demonstrar metstases com valores de PSA < 10 ng/mL. Esses
dados geraram um nomograma que pode ser utilizado no intuito de
se evitar no s falsos-positivos, mas tambm custos desnecessrios
em populaes de risco baixo, na deteco de metstases sseas
(http://www.nomograms.org) [J Clin Oncol 23:1962, 2005].
Tratamento
Recomendao. RT externa de salvamento em doses > 66,6 Gy

(com ou sem anlogo de LHRH neoadjuvante e concomitante
por 6 meses) aos pacientes que apresentem, de acordo com o
nomograma de Stephenson (citado a seguir), probabilidade
de sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos
10% associada expectativa de vida acima de 5 a 10 anos.
Em casos selecionados para RT externa, considerar a tcnica
de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Favorecemos
tratamento neoadjuvante e concomitante RT de salvamento
com anlogo de LHRH por 6 meses, caso a probabilidade de

sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos seja entre
10 e 50%, e RT de salvamento isolada, caso sobrevida livre de
recorrncia bioqumica em 6 anos > 50%. Tratamento hormonal
isolado favorvel aos pacientes com probabilidade de
sobrevida livre de recorrncia bioqumica em 6 anos < 10% (em
particular se tempo de duplicao de PSA 10 meses), associado
expectativa de vida acima de 5 a 10 anos. A observao
recomendada para os pacientes com expectativa de vida menor
que 5 anos, independentemente do tempo de duplicao de
PSA. importante salientar que a escolha do tipo de tratamento
em relao probabilidade de sobrevida livre de recorrncia
bioqumica arbitrria e reflete a opinio dos autores.
Nota. O maior banco de dados que d suporte ao emprego da RT

de salvamento para pacientes com recorrncia bioqumica aps PR foi
reportado por Stephenson et al. [J Clin Oncol 25:2035, 2007]. Com base em
um estudo retrospectivo incluindo 1.540 pacientes com um seguimento
mediano de 53 meses, os autores criaram um nomograma, mostrado na
figura 1, a seguir, que integra os fatores prognsticos mais importantes,
estimando com boa acurcia a probabilidade de sobrevida livre de
progresso em 6 anos (definida como PSA 0,1 ng/mL). Analisando a
populao de pacientes como um todo, a sobrevida livre de progresso
em 6 e 10 anos foi de 32 e 19%, respectivamente. Os fatores prognsticos
mais importantes, em anlise multivariada foram: Gleason (8 a 10
risco relativo de progresso de 2,2; 7 risco relativo de progresso
de 1,4, sempre em comparao com o escore 4 a 6, p<0,001), nvel
de PSA pr-RT (risco relativo de progresso de 1,9; p<0,001), margem
cirrgica (negativa versus positiva, risco relativo de progresso de 1,5;
p<0,001), tempo de duplicao de PSA (risco relativo de progresso de
0,9; p<0,001), envolvimento linfonodal (presente versus ausente, risco
relativo de progresso de 1,9; p=0,019) e tratamento com anlogo de
LHRH pr-RT de salvamento (presente versus ausente, risco relativo de
progresso de 0,5; p<0,001). Como a utilizao de anlogo de LHRH de
forma neoadjuvante RT de salvamento teve benefcio na sobrevida livre
de recorrncia bioqumica, favorecemos seu uso quando a probabilidade
de sobrevida livre de recorrncia bioqumica, em 6 anos, for 50%.
De particular relevncia foi a evoluo de acordo com o nvel de PSA.
Pacientes com PSA entre 0,21 e 0,5; entre 0,51 e 1; entre 1,01 e 1,5 e > 1,5
tiveram uma sobrevida livre de progresso, em 6 anos, de 48, 40, 28 e
18%, respectivamente (p<0,001). Portanto, nos pacientes com recidiva
bioqumica (PSA 0,2 ng/mL em trs mensuraes com intervalo mnimo
de 2 semanas) e candidatos RT de salvamento, sugerimos iniciar o
tratamento o mais precocemente possvel. Doses superiores a 66,6 Gy e
IMRT so recomendveis. Estudo retrospectivo sugere que a dose da RT

de salvamento pode ter valor teraputico. Nesse estudo, 364 pacientes
com recidiva bioqumica, com seguimento mediano de 6 anos, tratados
com doses maiores apresentaram menores chances de progresso
bioqumica (reduo do risco 0,77 para cada aumento de 5 Gy, p=0,05)
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:735, 2010]. Estudo retrospectivo, incluindo
100 e 72 pacientes tratados com RT aps a prostatectomia de forma
adjuvante ou como salvamento, respectivamente, reportou menores
taxas de complicaes urinrias agudas (6,6 versus 12,3%, p=0,19) e
intestinais altas agudas (6,6 versus 22,2%, p=0,004) de IMRT em relao
conformacional [Radiother Oncol 93:207, 2009].
Figura 1. Nomograma pr-tratamento, aps radioterapia de salvamento,

para predizer a probabilidade de um paciente com recorrncia do PSA
aps PR permanecer livre de progresso da doena aos 6 anos.
Reproduzido com permisso. 2008 American Society of Clinical

Oncology. Todos os direitos reservados. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan
MW, Pisansky TM et al.: Predicting the Outcome of Salvage Radiation
Therapy for Recurrent Prostate Cancer After Radical Prostatectomy.
[J Clin Oncol 25:2035, 2007].
Instrues. Localize o escore de Gleason do paciente no respectivo

eixo. Desenhe uma linha reta para cima, at o eixo pontos, para
determinar quantos pontos com relao recorrncia da doena o
paciente receber pelo seu escore de Gleason. Repita o processo para
os outros dez parmetros da doena e do tratamento. Some os pontos
e localize esse nmero no eixo total de pontos. Desenhe uma linha reta
para baixo para encontrar a probabilidade de o paciente permanecer
livre de progresso da doena aos 6 anos, aps RT de salvamento,
assumindo que ele no morrer antes por outra causa.
Mais recentemente, um estudo retrospectivo conduzido pela

Johns Hopkins incluindo 635 pacientes com recorrncia bioqumica
aps cirurgia comparou a sobrevida causa-especfica de pacientes que
no receberam tratamento de resgate no momento da elevao de
PSA (n=397) com a daqueles tratados com RT de salvamento isolada
(n=160) ou associada ao tratamento hormonal (n=78). A introduo da
RT de salvamento foi associada reduo do risco de morte da ordem
de trs vezes em comparao com observao quando da recidiva
bioqumica (HR=0,32, IC de 95%: 0,19-0,54, p<0,001), mas, em contraste
com a srie do Stephenson et al., esse benefcio foi restrito aos pacientes
que tinham tempo de duplicao de PSA < 6 meses e com recidiva
bioqumica em perodo < 2 anos da cirurgia [JAMA 299:2760, 2008]. No
julgamos necessria a comprovao por bipsia de recorrncia local,
em virtude da limitada sensibilidade do mtodo [BJU Int 93:680, 2004],
associada ao fato de o resultado da bipsia aparentemente no ser fator
prognstico para resposta bioqumica aps tratamento radioterpico
de salvamento [J Urol 166:111, 2001]. A RT externa de salvamento parece
ter um perfil de toxicidade bastante aceitvel, com baixas taxas de
efeitos colaterais urinrios em pacientes que apresentam continncia
satisfatria no momento do tratamento de resgate [BJU Int 94:521, 2004;
Urology 61:1204, 2003]. Pacientes com recorrncia local, manifestada por
aumento de PSA e massa clinicamente detectvel por toque retal ou por
imagem, apresentam prognstico mais reservado quando comparados
queles com recidiva bioqumica exclusiva [Urology 64:760, 2004]. Nesse
grupo de pior prognstico, favorecemos o tratamento multimodal com
anlogo de LHRH concomitante e adjuvante por 3 anos. importante
ressaltar, entretanto, que ainda no existem estudos randomizados
comparando duas modalidades de RT externa de resgate (com e sem
anlogo de LHRH) no tratamento da recorrncia bioqumica aps PR.
Outra questo em aberto se a RT externa deve incluir no s o leito
prosttico, mas tambm a pelve, particularmente nos pacientes com
caractersticas patolgicas adversas, observadas tanto na pea cirrgica
da PR como no momento da recorrncia (por exemplo, com massa
tumoral em leito prosttico) [Clin Prostate Cancer 3:93, 2004].
Dica. Considerar a possibilidade de tecido prosttico remanescente,

particularmente na anastomose uretrovesical, em pacientes com
prstata de grande volume, submetidos PR com dificuldade no
intraoperatrio, ou naqueles com PSA detectvel no ps-operatrio
(apesar das caractersticas favorveis de acordo com PSA pr-operatrio,
estadiamento e anatomopatologia) e que apresentam elevao lenta ou
com nveis estveis de PSA logo aps a cirurgia (geralmente com valores
sricos absolutos baixos) [Eur Urol 46:321, 2004]. A RT no parece afetar
a continncia urinria nos pacientes operados [J Urol 159:164, 1998;
Urology 56:453, 2000; BJU Int 94:521, 2004], somente a taxa de impotncia
[AUA:abstr 827, 2005].
RECORRNCIA BIOQUMICA APS RADIOTERAPIA EXTERNA
Definio. As trs definies mais utilizadas so: aumento do

PSA 2 ng/mL ou PSA 3 ng/mL acima do nadir (aps a RT) ou dois
aumentos consecutivos do PSA 0,5 ng/mL, comparados ao menor
valor de PSA (aps a RT) [J Urol 173:797, 2005].
Estadiamento. No existe padronizao em relao ao estadiamento

de pacientes com recorrncia bioqumica e baixos valores de PSA
aps a RT externa. Temos procedido em analogia ao estadiamento da
recorrncia bioqumica aps prostatectomia radical (ver anteriormente).
Tratamento
Recomendao. Recomendamos definir o tipo de tratamento

em funo das caractersticas de risco do tumor inicial, bem
como do tempo de duplicao de PSA ( ou < 10 meses), valor
do PSA e expectativa de vida quando do momento da recidiva.
Para pacientes com doena inicialmente de risco alto associado
ao tempo de duplicao de PSA < 10 meses, recomendamos
tratamento hormonal com anlogo de LHRH ou orquiectomia.
Para os pacientes que desejam manter a preservao de
potncia sexual, pode-se utilizar o uso intermitente de anlogo
de LHRH ou (como segunda opo) a bicalutamida em doses
altas (150 mg/dia). Para pacientes com idade 65 anos ou com
expectativa de vida acima de 10 anos, tempo de duplicao de
PSA 10 meses, doena clinicamente localizada (T1 e T2) no
momento do diagnstico inicial e do resgate e PSA no momento
do resgate 10 ng/mL, recomendamos tratamento local (o mais
utilizado a PR). Para pacientes com tempo de duplicao de
PSA 10 meses e no candidatos a tratamento local devido

baixa expectativa de vida decorrente de outras comorbidades,
recomendamos observao somente.
Nota. Anlise retrospectiva de 1.780 pacientes tratados com RT

curativa sugere ser a recidiva bioqumica fator prognstico adverso
associado s taxas de sobrevida relacionadas ao cncer (84 versus 98%,
p<0,0001) e SG (80 versus 88%, p=0,0003), sendo o impacto maior
para pacientes < 75 anos (ou com expectativa de vida 10 anos) e
com doena inicial classificada como de risco alto (p=0,004) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 60:1040, 2004]. O fator prognstico que parece ser o
mais importante, no entanto, o tempo de duplicao do PSA segundo
estudo retrospectivo incluindo 2.751 pacientes com doena em estdios
T1c-T4NxM0 tratados com RT externa. Esse estudo reportou risco relativo
de morte relacionado ao cncer de prstata nos pacientes com tempo
de duplicao do PSA < 3 versus 3 meses da ordem de 12 (p<0,001). A
sobrevida mediana dos pacientes com tempo de duplicao do PSA < 3
meses foi de somente 6 anos [J Urol 172:S42, 2004]. Incorporando os
resultados desses dois estudos, observa-se que a SG negativamente
afetada pela recidiva bioqumica a partir da conjuno de trs fatores:
as caractersticas iniciais do tumor durante o tratamento radioterpico,
o tempo de duplicao do PSA e a expectativa de vida. Esses dados
sugerem que pacientes com recidiva bioqumica, aps tratamento
radioterpico, que apresentam tempo de duplicao do PSA 3 meses
ou baixa expectativa de vida, no so negativamente afetados em
termos de SG. Portanto, para esses dois grupos no est claro o valor
do tratamento de resgate (seja local ou sistmico), sendo a observao
uma estratgia razovel a considerar. Por outro lado, o tratamento parece
ser benfico a pacientes com tempo de duplicao do PSA < 3 meses e
expectativa de vida acima de 5 a 10 anos, j que nesse grupo a recidiva
implica menores taxas de SG. Favorecemos o tratamento com anlogo
de LHRH aos pacientes com caractersticas de risco alto caracterizados
por escore de Gleason 8, PSA > 20 ng/mL e estdio clnico T3 ou T4,
ou naqueles com nveis de PSA > 10 ng/mL previamente ao incio do
tratamento de resgate, ou naqueles que declinam tratamento local
(apesar de indicado), ou que no renam condies clnicas para um
procedimento seguro. Favorecemos o tratamento local (PR, crioterapia
ou braquiterapia de resgate) em casos especialmente selecionados que
incluam pacientes 65 anos (ou com expectativa de vida > 15 a 20 anos),
sem comorbidades relevantes, com caractersticas de doena de risco
baixo ou intermedirio inicialmente, com doena clnica em estdios
T1 e T2 e nveis de PSA 10 ng/mL no momento da PR de resgate. De
acordo com a experincia do MSKCC, a PR de resgate contempla a mais
extensa literatura entre os procedimentos locais de resgate, mas um

procedimento com relativa morbidade e cujas taxas de sobrevida livre
de progresso bioqumica, definida como PSA > 0,2 ng/mL, limitam-se
a apenas 30% em 15 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:448, 2005]. Na
experincia de centros de referncia, as taxas de leso retal, incontinncia
urinria e estenose de anastomose so de 2, 61 e 30%, respectivamente.
Em seguimento de 5 anos, somente 39% dos pacientes apresentam
continncia urinria completa. Outro papel da cirurgia de resgate
a paliao naqueles altamente sintomticos com obstruo urinria
e/ou retal, em particular aps falha ao tratamento radioterpico, sem
evidncia de doena metasttica. Pequenas sries favorecem essa
estratgia com melhora da sintomatologia retal e urinria, devendo
esta ser empregada em casos selecionados, realizados por cirurgies
experientes [J Urol 174:2186, 2005]. Outras duas estratgias utilizadas
como tratamento da recidiva local aps RT externa, especialmente em
pacientes com comorbidades ou naqueles que recusam a cirurgia de
salvamento, incluem a crioterapia e a braquiterapia. Uma das maiores
sries, incluindo 279 pacientes tratados com crioterapia de resgate,
reportou taxas de sobrevida livre de recorrncia em 5 anos de 58,9%
[J Urol 180:559, 2008]. As taxas de impotncia sexual so bastante elevadas
(72 a 100%) [J Urol 173:373, 2005] e complicaes como dor perineal, retal
e plvica podem atingir at 38% dos pacientes [J Urol 157:237, 1997]; as
taxas de fstula retouretral podem chegar at 3% [J Urol 173:373, 2005],
e as taxas de incontinncia urinria variam de 4,4 a 83% [J Urol 173:373,
2005; J Urol 180:559, 2008]. Segundo uma das maiores sries, incluindo
187 pacientes, os melhores candidatos crioterapia so aqueles com
PSA < 4 ng/mL com chances de sobrevida livre de recorrncia em 5 e
8 anos de 56 e 37%, respectivamente [J Urol 178:1253, 2007]. No h
estudos randomizados comparando prostatectomia versus crioterapia.
No obstante, um estudo retrospectivo, incluindo 98 pacientes com
recidiva aps RT, reportou superiores taxas de sobrevida livre de
recorrncia bioqumica em 5 anos da prostatectomia de resgate em
comparao crioterapia (61 versus 21%, p<0,001) [J Urol 182:517, 2009].
A literatura para o uso de braquiterapia de resgate tambm limitada.
A maior srie reportada, que incluiu 49 pacientes tratados com
braquiterapia de resgate, com utilizao de 103Pd ou 125I, apresentou
taxas livres de recorrncia bioqumica em 5 anos de 34%, em associao
a taxas de incontinncia urinria, disria, lcera retal e sangramento retal
necessitando de colostomia em at 6% [Urology 53:2, 1999]. Em outra
srie retrospectiva, incluindo 37 pacientes com doena clinicamente
T2, nveis medianos de PSA de 3,36 ng/mL e tempo de duplicao
de PSA de 20 meses, que falharam RT externa, a sobrevida livre
de recorrncia bioqumica foi de 88% com seguimento mediano de
30 meses [BJU Int 104:600, 2009].
27.
Prstata. Doena Metasttica

Dependente de Andrognio
Carlos Sampaio, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61
TRATAMENTO DA DOENA CLNICA METASTTICA
Tratamento de primeira linha
Recomendao. Supresso dos nveis de testosterona por via

medicamentosa (anlogo de LHRH) ou cirrgica (orquiectomia)
com ou sem antiandrognio perifrico no esteroidal. De
preferncia, iniciar tratamento com paciente assintomtico.
Outra opo-padro o uso de anlogo de LHRH intermitente
por 24 semanas at valor absoluto de PSA < 4 ng/mL associado
diminuio > 90% em relao linha de base do PSA. Aps o PSA
atingir o valor desejado, deve-se realizar suspenso temporria
do tratamento, reiniciando o anlogo de LHRH quando os nveis
sricos de PSA estiverem > 10 ng/mL, com futura suspenso
do tratamento se PSA < 4 ng/mL. Considerar orquiectomia nos
pacientes que na vigncia de anlogo de LHRH no atingirem
nveis de testosterona srica 30 ng/dL.
Nota. A eficcia da supresso dos nveis de testosterona, em

termos de resposta e tempo livre de progresso, similar entre os
anlogos de LHRH e a orquiectomia [Urology 37:46, 1991; Ann Intern
Med 132:566, 2000]. Favorecemos a modalidade cirrgica aos pacientes
de difcil acesso aos anlogos de LHRH, queles pouco aderentes ao
tratamento, ou nos casos em que a supresso imediata dos nveis de
testosterona est indicada, como na compresso de medula, na dor
ssea severa e na obstruo urinria. Por outro lado, favorecemos a
introduo dos anlogos de LHRH para pacientes em que se planeja
o tratamento intermitente ou para aqueles em quem a orquiectomia
causaria impacto emocional ou psicolgico relevante. No existe
aparente superioridade em termos de eficcia e toxicidade entre os
anlogos de LHRH disponveis [Ann Intern Med 132:566, 2000]. Aps
3 meses do incio da supresso dos nveis de testosterona com os
anlogos de LHRH, em particular nos pacientes que no apresentaram
queda substancial do PSA, recomendvel a checagem do nvel srico
de testosterona, visto que aproximadamente 5% dos pacientes no
Prstata. Doena Metasttica Dependente de Andrognio 361
atingem nveis de castrao (abaixo de 50 ng/dL) [J Urol 164:726, 2000].

Em relao ao nvel ideal de supresso de testosterona com anlogo
de LHRH, sugere-se que pacientes com testosterona srica 32 ng/dL
apresentem melhores taxas de sobrevida livre de progresso [J Urol
178:1290, 2007]. Portanto, deve-se considerar nesses pacientes at
a possibilidade de orquiectomia quando apresentarem nveis de
testosterona entre 33-50 ng/dL, mesmo tendo sido tecnicamente
castrados com anlogo LHRH. O uso de antiandrognios perifricos
esteroidais e no esteroidais como monoterapia associado a taxas
de sobrevida global (SG) inferiores, em comparao a orquiectomia,
anlogo de LHRH ou estrgeno (HR=1,20 e 1,21, respectivamente) [Ann
Intern Med 132:566, 2000]. Os estrgenos tm eficcia semelhante ao
anlogo de LHRH ou orquiectomia, com relao a supresso dos nveis de
testosterona, taxas de resposta e SG; contudo, so associados elevada
morbidade cardiovascular. Dessa forma, no favorecemos seu uso como
abordagem inicial [NCI Monogr 7:165, 1988]. Quanto ao tempo de incio
da hormonioterapia (HT), um estudo randomizado com 938 pacientes
assintomticos com doena clnica localmente avanada e/ou
metasttica comparou supresso dos nveis de testosterona imediata
versus tardia (no momento do surgimento de sintomas). Esse estudo
demonstrou, no somente benefcio de sobrevida relacionada doena
(p=0,001) para o brao tratado precocemente, como tambm reduo
das taxas de complicaes sseas e urolgicas secundrias progresso
da doena (p<0,001) [Br J Urol 79:235, 1997]. Uma metanlise demonstrou
benefcio ainda maior do bloqueio hormonal combinado, com reduo
do risco relativo de morte de 13% comparado com castrao isolada
[Cancer 95:361, 2002]. Por outro lado, a combinao de acetato de
ciproterona supresso dos nveis de testosterona (medicamentosa ou
cirrgica) foi associada maior mortalidade (13%) quando comparada
supresso dos nveis de testosterona isoladamente, e devido a isso
no deve ser utilizada na rotina clnica como tratamento hormonal de
primeira linha [Lancet 355:1491, 2000]. Na escolha do antiandrognio
perifrico no esteroidal combinado supresso de testosterona,
favorecemos o uso da nilutamida na dose diria de 300 mg por 1 ms,
seguida da dose diria de 150 mg ou bicalutamida na dose diria de
50 mg. Essa recomendao se baseia em dois estudos randomizados.
O primeiro, que comparou orquiectomia isolada versus orquiectomia
combinada com nilutamida em 457 pacientes, observou aumento da
sobrevida mediana por causa-especfica (37 versus 29,8 meses, p=0,01)
e da SG (27,3 versus 23,6 meses, p=0,03) [J Urol 149:77, 1993; J Urol
158:160, 1997]. O segundo estudo, que comparou anlogo de LHRH
com e sem bicalutamida na dose de 80 mg/dia em 205 pacientes,
reportou reduo do risco de morte de 22% com o bloqueio combinado
(HR=0,78, IC de 95%: 0,60-0,99, p=0,049) [Cancer 115:3437, 2009]. Dentre
os antiandrognios perifricos no esteroidais, a bicalutamida na
dose diria de 50 mg apresentou em estudo randomizado melhor

tolerncia gastrintestinal (diarreia), posologia mais simples e tendncia
a superioridade (reduo de risco de morte de 13%, p=0,15), quando
comparada flutamida [Urology 50:330, 1997]. O tratamento com
anlogo de LHRH intermitente uma opo alternativa para os pacientes
claramente responsivos supresso de testosterona e que objetivam a
preservao da potncia sexual. Dois estudos randomizados de fase III
avaliaram essa estratgia. O primeiro randomizou 335 pacientes tratados
com gosserrelina e bicalutamida e que apresentaram reduo de
PSA > 90% e valor absoluto de PSA < 4 ng/mL para continuar com
HT at progresso versus HT intermitente (tratamento interrompido
quando PSA < 4 ng/mL e reiniciado quando PSA > 10 ng/mL). Com
seguimento mediano de 50,5 meses, no se observou diferena
nas taxas de sobrevida livre de progresso (11,5 versus 16,6 meses,
p=0,17) ou SG entre os braos. O brao do tratamento intermitente
apresentou uma tendncia (no significativa) melhora da sensao
de bem-estar e da funo sexual [J Clin Oncol 25:abstr 5015, 2007]. O
segundo estudo randomizou 626 pacientes tratados com anlogo LHRH
e acetato de ciproterona e que apresentaram reduo de PSA > 80%
e valor absoluto de PSA < 4 ng/mL para manter HT contnua versus
HT intermitente (tratamento interrompido quando PSA < 4 ng/mL e
reiniciado quando PSA > 10-20 ng/mL). As taxas de sobrevida livre
de progresso (HR=0,81, IC de 95%: 0,63-1,05, p=0,11) e SG (HR=0,99,
IC de 95%: 0,80-1,23, p=0,84) foram semelhantes entre os braos. Efeitos
colaterais (fogachos, ginecomastia e disfuno sexual) foram mais
comuns no brao do tratamento hormonal contnuo [Eur Urol 55:1269,
2009]. Um dos parmetros prognsticos mais relevantes em termos de
SG em pacientes tratados com anlogo de LHRH o valor do nadir de
PSA, sendo que pacientes que atingem o valor 0,2 ng/mL apresentam
as melhores taxas de sobrevida mediana [J Clin Oncol 24:3984, 2006].
Dica. O uso de anlogos de LHRH associado elevao dos

nveis de testosterona nas 2 primeiras semanas (levando ao flare
ou acentuao de sintomas e progresso transitria de doena).
Segue-se, aps 3 a 4 semanas, queda brusca dos nveis de testosterona
[Cancer Res 61:5611, 2001]. Portanto, necessrio, particularmente em
pacientes sintomticos (como envolvimento de plexo nervoso/cordo
medular ou sintomas urinrios obstrutivos), o uso anterior de bloqueio
perifrico no esteroidal por 2 ou 3 semanas, continuando por 2 semanas
adicionais aps o incio da administrao do anlogo de LHRH. Nos
pacientes altamente sintomticos a orquiectomia representa a
abordagem teraputica mais segura e eficaz.
Manejo dos efeitos colaterais
Fogachos
Recomendao. Acetato de megestrol, 20 mg via oral (VO),

1 a 2x/dia, ou acetato de ciproterona, 100 mg VO/dia, ou
dietilestilbestrol (DES) na dose diria de 0,5 mg VO. Considerar,
na ausncia de resposta ou pequena tolerncia aos tratamentos
hormonais, venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/dia.
Nota. Aproximadamente 80% dos pacientes tratados com supresso

dos nveis de testosterona apresentam fogachos precipitados por
estresse, temperaturas elevadas e ingesto de bebidas quentes.
Entre as alternativas mais eficazes e de menor custo, encontram-se
os progestgenos, os antiandrognios perifricos esteroidais e os
estrgenos, que so superiores aos inibidores seletivos da captao de
serotonina e norepinefrina. Estudo randomizado duplo cego incluindo
311 pacientes tratados com supresso dos nveis de testosterona
comparou, como estratgia para prevenir fogachos em perodo
de 6 meses, venlafaxina, 75 mg VO/dia, acetato de ciproterona,
100 mg VO/dia, e medroxiprogesterona, 20 mg VO/dia. Os dois
braos hormonais foram superiores venlafaxina (p<0,0001), porm
sem diferenas entre eles [Lancet Oncol 11:147, 2010]. Acetato de
megestrol, na dose de 20 mg VO 2x/dia, tambm foi associado melhora
sintomtica em 85% dos 66 pacientes tratados [N Engl J Med 331:347,
1994]. Existem relatos isolados que sugerem que os progestgenos
podem estar relacionados, alm do ganho de peso, ao crescimento do
cncer de prstata [South Med J 92:415, 1999] e que sua retirada est
associada queda dos nveis de PSA [J Clin Oncol 17:1087, 1999]. Estudo
com 12 pacientes com fogachos demonstrou excelente paliao dos
sintomas em 9 pacientes tratados com doses baixas de DES [Urology
40:499, 1992]. Os estrgenos devem ser usados com cautela e evitados
em pacientes com antecedentes de isquemia cardaca ou cerebral e
histria de trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. Os
inibidores seletivos da captao de serotonina e norepinefrina, entre eles
a venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/dia, esto associados reduo > 50% dos
fogachos em 58 a 63% dos pacientes [J Clin Oncol 16:2377, 1998; J Urol
162:98, 1999], porm, como demonstrado anteriormente, so inferiores
aos progestgenos e aos antiandrognios perifricos esteroidais
[Lancet Oncol 11:147, 2010]. Outras estratgias incluem os inibidores
seletivos da serotonina, como a sertralina [Psychooncology 7:129, 1998],
a gabapentina na dose 900 mg VO 1x/dia [Ann Oncol 20:542, 2009],
dietas baseadas em soja [Obstet Gynecol 91:6, 1998] e a vitamina E
[J Clin Oncol 16:495, 1998].
Osteoporose
Recomendao. cido zoledrnico, 4 mg EV, em infuso

de 15 minutos, a cada 12 meses, com reposio de clcio
(1.500 mg/dia de clcio elementar) e vitamina D (600 UI/dia),
ou denosumabe, 120 mg via subcutnea, a cada 6 meses.
Nota. A castrao produz importante perda de massa ssea, que

associada a aumento do risco de fraturas. Estudos randomizados
mostraram que a utilizao de cido zoledrnico administrado a cada
3 meses [J Urol 169:2008, 2003; J Urol 176:972, 2006] ou anualmente
[J Clin Oncol 25:1038, 2007; Cancer 115:3468, 2009] resulta em melhora
significativa da densitometria ssea nos pacientes tratados com anlogo
de LHRH. Favorecemos no nosso servio a administrao anual que tem
custo-efetividade mais favorvel. No h estudos randomizados que
comparam a aplicao anual versus trimestral. importante lembrar
que os pacientes usurios de bisfosfonatos administrados mensalmente
para doena metasttica correm risco de desenvolver necrose avascular
ssea na regio da mandbula ou maxila. Os fatores de risco parecem
estar relacionados com tempo de exposio maior que 1 ano, tipo
do bisfosfonato (cido zoledrnico mais frequentemente associado)
e histria anterior (no ltimo ano) de manipulao odontolgica
[J Clin Oncol 23:8580, 2005]. Essa situao, embora infrequente, tem
se mostrado refratria a antibioticoterapia ou medidas usuais de
debridamentos. Na primeira suspeita de osteonecrose, o bisfosfonato
dever ser interrompido e o paciente, encaminhado para avaliao
periodntica [J Oral Maxillofac Surg 62:527, 2004]. Denosumabe (ainda
no disponvel no Brasil), um anticorpo humanizado contra o receptor
activator of nuclear factor Kappa B ligand (RANKL), na dose de 60 mg
via subcutnea a cada 6 meses versus placebo foi avaliado em estudo
randomizado incluindo 1.468 pacientes sob bloqueio andrognico
para tratamento de cncer de prstata. Alm de o brao que recebeu
denosumabe apresentar aumento da densidade mineral ssea em
quadril e fmur (p<0,0001), houve diminuio da incidncia de novas
fraturas em perodo de 3 anos (1,5 versus 3,9%, p=0,006). Ressaltamos
que nesse estudo no foi observado nenhum caso de osteonecrose aps
36 meses de acompanhamento [N Engl J Med 361:745, 2009].
Disfuno sexual
Recomendao. Individualizar de acordo com cada paciente.

Opes incluem inibidores da fosfodiesterase de uso oral, como
sildenafila, tadalafila e vardenafila, instrumentos a vcuo
que induzem ereo, injeo de medicao intracavernosa,

alprostadil intrauretral e prteses penianas.
Nota. O tratamento com supresso dos nveis de testosterona

associa-se no s diminuio significativa da ereo peniana
(frequncia, intensidade e durao) como tambm da libido
sexual. As estratgias utilizadas nos pacientes com disfuno
ertil incluem os vasodilatadores de uso oral, como a sildenafila
[N Engl J Med 338:1397, 1998], instrumentos a vcuo que induzem
ereo, injeo de medicao intracavernosa, alprostadil intrauretral
e prteses penianas. O paciente deve procurar seu mdico urologista
para explorar as melhores opes.
Perda de massa muscular
Recomendao. Exerccio fsico de resistncia. Em pacientes com

deficincia de vitamina D, iniciar reposio de clcio e vitamina D.
Nota. A supresso de testosterona resulta em perda significativa de

massa muscular [J Urol 173:1067, 2005]. Estudo canadense envolvendo
155 pacientes mostrou que exerccios de resistncia 3x/semana melhoram
a capacidade muscular e a qualidade de vida e reduzem a fadiga em
indivduos castrados, com cncer de prstata [J Clin Oncol 21:1653, 2003].
Outro estudo, que avaliou de forma randomizada 57 pacientes submetidos
a terapia de supresso andrognica, demonstrou melhora na massa e
resistncia muscular (p<0,01), menor fadiga (p=0,02) e melhor qualidade
de vida (p=0,02) [J Clin Oncol 28:340, 2010]. Em um pequeno estudo com
16 pacientes com cncer de prstata refratrio a hormnio, dos quais 44%
tinham reduo do nvel de vitamina D pr-tratamento, a reposio de
vitamina D na dose de 2.200 unidades/dia por 12 semanas resultou em
melhora da fora muscular em 37% dos pacientes [J Urol 163:187, 2000].
Anemia
Recomendao. Eritropoietina, 40.000 mU SC 1x/semana,

caso o paciente apresente queda de hemoglobina < 9 g/dL,
associada a sintomas relacionados anemia.
Nota. Nos pacientes com supresso de testosterona, a

anemia ocorre devido eliminao do efeito desse hormnio nos
precursores eritrocticos e na produo de eritropoietina. A anemia
caracteristicamente normoctica e normocrmica, com leve diminuio
dos nveis de hemoglobina (em 90% dos pacientes, da ordem de 10% do
valor inicial). Aproximadamente 13% dos pacientes apresentam queda

do nvel de hemoglobina 25%. O nadir dos nveis de hemoglobina
ocorre em mdia 6 meses aps o incio do tratamento hormonal e pode
durar at 1 ano aps sua suspenso. Os estudos sugerem que o bloqueio
combinado associado a maiores taxas de anemia, comparado ao anlogo
de LHRH isolado. Aos pacientes sintomticos, recomenda-se o uso de
eritropoietina SC [Br J Urol 79:933, 1997]. O uso de eritropoietina em
pacientes com cncer de prstata deve ser judicioso, pois existe um risco
terico de aumentar o crescimento das clulas tumorais que tm receptor
para eritropoietina [Lancet Oncol 4:69, 2003; Mod Pathol 18:421, 2005;
Prostate 66:135, 2006; Mol Cancer Res 7:1150, 2009].
Alterao cognitiva
Recomendao. Monitoramento de funes cognitivas

(memria, ateno ou processamento de informaes
complexas).
Nota. Estudo randomizado, incluindo 82 pacientes com cncer

de prstata, comparou alteraes da funo cognitiva, no perodo de
6 meses, durante tratamento com anlogo de LHRH ou antiandrognio
perifrico versus observao. Aproximadamente 50% dos pacientes
em tratamento hormonal apresentaram decrscimo das funes de
memria, ateno ou processamento de informaes complexas, o que
no ocorreu no brao controle [BJU Int 90:427, 2002]. Esses resultados
foram confirmados por outros dois estudos [Clin Cancer Res 10:7575, 2004;
J Urol 175:130, 2006]. No existe tratamento-padro estabelecido para
preveno dessa toxicidade.
Outros efeitos colaterais
Fadiga (14%), ganho de peso (mdia de 6 kg), perda de pelos e,

mais raramente, de barba e cabelos, aumento de colesterol (mdia de
9%), aumento de triglicrides (mdia de 26%), hiperglicemia, doena
coronariana e vertigem. Tratar de acordo com o problema especfico.
Nota. Estudo observacional envolvendo 73.196 pacientes com

cncer de prstata no metasttico avaliou e comparou potenciais
comorbidades associadas ao uso de anlogo de LHRH. O tratamento com
anlogo de LHRH, administrado a 36% desses pacientes, foi associado a
um maior risco de desenvolvimento de diabetes (risco relativo de 1,44,
p<0,001), doena coronariana (risco relativo de 1,16, p<0,001), infarto
agudo de miocrdio (risco relativo de 1,11, p=0,03) e morte sbita (risco
relativo de 1,16, p=0,004) [J Clin Oncol 24:4448, 2006]. Em outro estudo
observacional, que avaliou 19.079 pacientes com cncer de prstata em

tratamento com supresso dos nveis de testosterona (em comparao
com o mesmo nmero de controles), o risco de fraturas e diabetes, apesar
de maior, foi modesto em termos absolutos (3,1 e 1,1%, respectivamente).
Ademais, no houve uma maior incidncia de eventos coronarianos nos
pacientes castrados [J Clin Oncol 27:3452, 2009]. Um estudo retrospectivo,
incluindo 1.554 pacientes tratados com radioterapia (RT) e anlogo LHRH
por 4 ou 24 meses, demonstrou que a diabetes mellitus associada a
maior mortalidade global, e a obesidade a maior mortalidade por cncer
de prstata [J Clin Oncol 26:4333, 2008]. Em contraste, dados do estudo
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-31 incluindo 945 pacientes
no demonstraram maior mortalidade por doenas cardiovasculares em
pacientes tratados com anlogo LHRH [J Clin Oncol 27:92, 2009]. O maior e
mais recente estudo envolvendo cncer de prstata e risco cardiovascular
avaliou 76.000 pacientes divididos em trs grupos: terapia hormonal,
terapia curativa e observao. Quando comparado populao masculina
da Sucia, o risco de doenas cardiovasculares fatais e no fatais foi
maior nos trs grupos, sugerindo fatores de risco comuns entre essas
duas patologias. Especificamente, no grupo de mais 30.000 pacientes
submetidos terapia endcrina, o maior aumento de risco de doena
isqumica foi observado naqueles que foram castrados por meio de
cirurgia (HR 1,33) ou por medicao (HR de 1,35), quando comparado
com aqueles que receberam somente antiandrognios (HR 1,19). Os
autores concluram que, embora o risco cardiovascular aumente em
todos os pacientes manejados com algum tipo de hormonioterapia,
o risco absoluto adicional atribudo ao tratamento (< 10 casos no
fatais/fatais por 1.000 pacientes/ano) no contraindica a utilizao de
hormonioterapia em pacientes com ou sem histria prvia de cardiopatia
[J Clin Oncol 28:3448, 2010]. Em conjunto, a maior parte dos estudos
sugere uma maior morbidade e talvez mortalidade associada castrao.
Consequentemente, favorecemos acompanhamento clnico e nutricional
rigoroso para esses pacientes. Alm dessas medidas, pode-se considerar
o uso de toremifeno em pacientes selecionados. Essa recomendao
se baseia em estudo de fase III com 1.389 pacientes em supresso dos
nveis de testosterona que comparou toremifeno, 80 mg VO/dia, ao
placebo e demonstrou reduo significativa do colesterol total (p=0,001),
da lipoprotena de baixa intensidade (LDL) (p=0,003) e dos triglicrides
(p=0,003), em associao elevao dos nveis de lipoprotena de alta
intensidade (HDL) (p=0,018) [J Clin Oncol 26:1824, 2008].
Tratamento alternativo SEM supresso

dos nveis de testosterona
Recomendao. Bicalutamida, 150 mg VO/dia. Para evitar

ginecomastia dolorosa, recomendamos irradiao profiltica
das mamas na dose nica de 10 Gy (pelo baixo custo

e praticidade) ou alternativamente tamoxifeno,
20 mg VO/dia. importante ressaltar que o uso de
antiandrognios isoladamente, isto , sem supresso dos
nveis de testosterona, tem eficcia inferior aos tratamentos
com supresso e, portanto, s deve ser recomendado em
pacientes que declinam do tratamento com supresso.
Nota. O maior benefcio do tratamento com supresso dos nveis

de testosterona parece ocorrer nos pacientes com doena metasttica,
em comparao queles com doena localmente avanada isolada.
O uso da bicalutamida, na dose diria de 150 mg, parece conferir
eficcia semelhante ao uso de anlogo de LHRH ou da orquiectomia na
doena localmente avanada isolada. Segundo dois estudos de fase III,
com 480 pacientes, aqueles randomizados para receber bicalutamida
apresentaram vantagem em termos de preservao da capacidade fsica
(p=0,04) e potncia sexual (p=0,02) com resultados similares em termos
de eficcia [Urology 51:389, 1998]. Por outro lado, em pacientes com
doena metasttica, o uso de bicalutamida, 150 mg/dia, foi associado
a aumento do risco de morte da ordem de 1,3 em comparao com
a supresso dos nveis de testosterona [Eur Urol 33:447, 1998]. A dose
diria de bicalutamida de 50 mg insuficiente, como monoterapia,
no tratamento de primeira linha do cncer de prstata localmente
avanado e/ou metasttico, visto que o bloqueio perifrico dos
receptores de andrgenos nessa dose inferior ao obtido com a dose
de 150 mg/dia [Scand J Urol Nephrol 30:93, 1996]. Os dois efeitos colaterais
mais frequentes associados ao uso da bicalutamida, 150 mg/dia,
incluem dor mamria e ginecomastia, acometendo aproximadamente
70% dos pacientes [J Urol 172:1865, 2004]. A RT para as mamas e o uso de
tamoxifeno, na dose diria de 20 mg, so as duas nicas estratgias com
eficcia reportada na atenuao desses dois efeitos colaterais. Estudo
randomizado com 106 pacientes em tratamento com bicalutamida,
150 mg/dia, que avaliou o papel da RT em dose nica de 10 Gy versus
luz de placebo, demonstrou uma reduo da taxa de ginecomastia de
85 para 52% (p<0,001). Entretanto, a incidncia de dor mamria foi similar
entre os dois grupos (91 e 83%, respectivamente, p=0,2) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 60:476, 2004]. O papel do tamoxifeno na preveno da
ginecomastia em pacientes tratados com doses altas de bicalutamida foi
avaliado em dois estudos randomizados. O primeiro, com 114 pacientes,
comparou a eficcia do tamoxifeno, 20 mg/dia, versus anastrozol,
1 mg/dia, versus placebo e mostrou taxas de ginecomastia da ordem
de 10, 51 e 73%, respectivamente (p=0,006) [J Clin Oncol 23:808, 2005].
O outro, que comparou a eficcia do tamoxifeno, 10 mg/dia versus RT
para mamas versus observao, mostrou taxas de ginecomastia de 8,

34 e 67%, respectivamente. As taxas de dor mamria foram, na mesma
ordem, 7, 30 e 58%, respectivamente [J Urol 174:2197, 2005]. Outra opo
para pacientes que ainda apresentam queixas mamrias relevantes, a
despeito de tratamentos mais conservadores, a cirurgia redutora de
mama [J Clin Oncol 24:2958, 2006]. Aproximadamente 13% dos pacientes
usurios de anlogo de LHRH apresentam ginecomastia [Prostate Suppl
10:32, 2000]. Em casos de ginecomastia j estabelecida, a irradiao no
parece reduzi-la de forma significativa, embora possa produzir paliao
de dor mamria [J Urol 107:624, 1972].
Dica. No necessria a administrao de cido zoledrnico em

pacientes que fazem uso crnico de bicalutamida, pois a densitometria
ssea mantida, em comparao aos exames de linha de base. Isso
se deve elevao dos nveis sricos de testosterona e estradiol,
causada pelo bloqueio perifrico do receptor da clula prosttica
[J Urol 171:2272, 2004; J Clin Oncol 22:2546, 2004].
Tratamento de segunda linha
Pacientes que progridem com anlogos de LHRH e orquiectomia
Recomendao. Antiandrognios que incluem bicalutamida,

50 mg VO/dia, flutamida, 250 mg VO 3x/dia, e nilutamida,
100 mg VO 3x/dia, por 1 ms, seguido de 50 mg VO 3x/dia.
Antes de iniciar o tratamento hormonal de segunda linha,
checar se o paciente se encontra com testosterona em nveis
de castrao (preferivelmente < 30 ng/dL). Caso contrrio,
considere orquiectomia.
Nota. De maneira geral, o ndice de resposta do PSA, no caso de

HT de segunda linha, est em torno de 20 a 40% [Urol Clin North Am
26:311, 1999; BJU Int 96:783, 2005]. Por exemplo, em um estudo com
45 pacientes tratados com nilutamida, como estratgia de resgate
aps castrao inicial, observou-se reduo do PSA em 66% deles,
sendo que em 40% dos casos houve uma reduo alm de 50%
[BJU Int 96:783, 2005]. Existe controvrsia sobre se esses pacientes devam
ou no permanecer castrados mesmo nesse estgio. Optamos por seguir
o consenso e manter a castrao dos pacientes, como sugerido por um
desses estudos [J Clin Oncol 11:2167, 1993]. Pacientes com doena visceral
(pleura, pulmo e fgado) devero, a princpio, receber tratamento
quimioterpico paliativo.
Dica. A nilutamida pode resultar em alteraes visuais em at

20% dos casos [BJU Int 96:783, 2005] e pneumonite em 1% dos casos
[Thorax 47:622, 1992].
Pacientes que progridem aps bloqueio andrognico total
Recomendao. Retirada do antiandrognio perifrico. Se

no houver resposta com a retirada ou houver progresso
da doena, favorecemos como opes mudar para outro
agente antiandrognico no esteroidal (flutamida,
250 mg VO 3x/dia, ou nilutamida, 100 mg VO 3x/dia, por 1 ms,
seguida de 50 mg VO 3x/dia, se uso prvio de bicalutamida
ou bicalutamida, 50 mg VO 1x/dia, ou nilutamida, se uso
prvio de flutamida) ou usar um agente estrognico, como DES,
1 a 3 mg VO/dia (preferencialmente 1 mg/dia), em combinao
varfarina, 1 mg/dia, ou usar cetoconazol, 200 mg VO 3x/dia,
associado prednisona, 5 mg VO 2x/dia, ou dexametasona,
0,75 mg 12/12 h.
Nota. Dentre as opes teraputicas, a retirada do antiandrognio

perifrico no esteroidal deve ser inicialmente considerada, pois pode
resultar em resposta por PSA que varia de 11 a 21% dos casos em
grandes sries [J Clin Oncol 22:1025, 2004; Cancer 112:2393, 2008; J Urol
180:921, 2008]. A atividade de antiandrognio de segunda linha aps
falha a bloqueio combinado foi avaliada em um estudo prospectivo
multicntrico japons incluindo 232 pacientes. Nesse estudo, a taxa
de resposta por PSA com bicalutamida na dose de 80 mg VO/dia aps
falha flutamida foi de 43,6%, e a taxa de resposta com flutamida aps
a falha bicalutamida foi de 34,2%. Os pacientes que apresentaram
resposta aos antiandrognios de segunda linha demonstraram
vantagem na sobrevida causa-especfica (HR=0,27, IC de 95%: 0,15-0,51,
p<0,0001) [J Urol 180:921, 2008]. Em outra srie, a taxa de resposta com
a bicalutamida em doses altas (150 a 200 mg VO/dia) em 31 pacientes
que progrediram com flutamida foi de 22,5% [J Urol 159:149, 1998]. Do
mesmo modo, a nilutamida pode produzir resposta aps progresso
com flutamida e bicalutamida em aproximadamente 20 a 30% dos
pacientes tratados [J Urol 169:1742, 2003; BJU Int 96:783, 2005]. Os
estrognios representam outra opo a considerar. O DES produz
resposta de PSA que pode variar de 24 a 66% nas doses de 1 a 3 mg/dia
[Urology 52:257, 1998; Proc Am Soc Clin Oncol 19:abstr 1372, 2000; J Clin
Oncol 22:3705, 2004]. Embora doses mais elevadas possam relacionar-se
a maior taxa de resposta por PSA, resultam em maior incidncia de
eventos tromboemblicos. Em duas sries, a dexametasona, na dose
de 0,75 mg 12/12 h, produziu reduo do PSA em aproximadamente
70% dos pacientes e foi associada a grande melhora sintomtica [Cancer

76:96, 1995; Cancer 89:2570, 2000]. O uso do cetoconazol em dose baixa
(200 mg VO 3x/dia) associado hidrocortisona mostrou uma taxa
de resposta por PSA de 55% em estudo incluindo 22 pacientes com
doena refratria a hormnio. Nesse estudo, nenhum dos pacientes que
apresentou progresso com cetoconazol em doses baixas teve resposta
com doses maiores [J Urol 168:542, 2002; Eur Urol 45:581, 2004]. Outro
agente que demonstrou atividade em pacientes que progrediram com
castrao hormonal o acetato de abiraterona (ainda no disponvel),
um inibidor irreversvel da hidroxilase 17-alfa e liase 17,20. Estudo de
fase II incluindo 42 pacientes observou resposta por PSA da ordem de
67% [J Clin Oncol 27:3742, 2009].
Dica. No administrar medicaes protetoras gstricas

concomitantes ao cetoconazol, porque este necessita de pH cido para
ser absorvido. recomendvel que o cetoconazol seja ingerido com
substncias cidas, como suco de laranja etc. Recomendamos irradiar
as mamas antes de iniciar tratamento com estrognios para reduzir a
chance de ginecomastia dolorosa e favorecemos o uso de varfarina
sdica, na dose de 1 a 2 mg/dia, a todos os pacientes, exceto quando
se usa estrognio transdrmico com o intuito de reduzir potencialmente
complicaes trombticas [J Urol 161:169, 1999].
28.
Prstata. Doena Metasttica

Independente de Andrognio
Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C61
REGIMES DE PRIMEIRA LINHA
Recomendao. Docetaxel, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas,

associado prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente. Em
pacientes idosos (> 75 a 80 anos) ou com baixo ndice de
desempenho, considerar docetaxel, 25 mg/m, nos D1, D8 e
D15, associado prednisona, 5mg 2x/dia, continuamente.
Considerar esquema com mitoxantrona, 10 a 12 mg/m EV, a
cada 3 semanas, e prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente,
nos pacientes que por qualquer razo no puderem ser tratados
com taxanos. Todos os pacientes com metstase ssea devem
ser tratados, se disponvel, com denosumabe, 120 mg via
subcutnea, a cada 4 semanas ou, alternativamente, com cido
zoledrnico na dose de 4 mg EV mensalmente.
Nota. A indicao de tratamento contendo docetaxel feita a partir

de dois estudos, que compararam regimes com base em docetaxel
com mitoxantrona e prednisona, at ento considerados padro
de tratamento na primeira linha. O primeiro estudo, conduzido pelo
Southwest Oncology Group (SWOG) 99-16, utilizou a associao entre
docetaxel, 60 mg/m (aumentado para 70 mg/m na ausncia de
toxicidade grau 3 ou 4), e estramustina, administrados a cada 3 semanas
[N Engl J Med 351:1513, 2004]. O segundo estudo (TAX 327) utilizou a
combinao docetaxel, 75 mg/m, e prednisona, 5 mg 2x/dia, repetidos
a cada 3 semanas, versus docetaxel, 30 mg/m EV, semanalmente, por
5 semanas, a cada 6 semanas, e prednisona, 5 mg 2x/dia, versus o brao
controle de mitoxantrona e prednisona. Foram planejados 10 ciclos
para cada brao do estudo [N Engl J Med 351:1502, 2004]. O estudo do
SWOG mostrou um aumento significativo da taxa de sobrevida global
(SG) (17,5 versus 15,6 meses, HR=0,80, IC de 95%: 0,67-0,97, p=0,02) em
favor do brao com docetaxel. O estudo TAX 327 mostrou um aumento
significativo da taxa de SG somente no brao do docetaxel, a cada
3 semanas, em comparao com o brao da mitoxantrona (19,2 versus
16,3 meses, HR=0,79, IC de 95%: 0,67-0,93, p=0,004) [J Clin Oncol 26:242,
2008]. Em ambos os estudos as taxas de toxicidade hematolgicas e
no hematolgicas graus 3 e 4 foram maiores nos braos dos taxanos,
Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio 373
mas a taxa de neutropenia febril foi menor no brao de docetaxel

semanal em relao ao mesmo agente administrado a cada 3 semanas
versus o brao controle de mitoxantrona e prednisona [N Engl J Med
351:1502, 2004]. Estudo prospectivo mostrou reduo do PSA > 50% em
61% dos 57 pacientes idosos e/ou com limitado PS (PS 2 a 3) tratados
com docetaxel semanalmente, na dose de 25 mg/m, em associao
dose baixa de estramustina (2 comprimidos/dia, por 3 dias), sugerindo
ser este um esquema alternativo satisfatrio para indivduos que no
puderem tolerar as doses plenas [Clin Genitourin Cancer 5:212, 2006]. O
real benefcio da estramustina em associao ao docetaxel ainda um
tpico de debate no tratamento de pacientes resistentes a andrognio,
e sua adio aos esquemas com taxanos deve ser individualizada. Em
favor da adio da estramustina est uma metanlise com 605 pacientes
que incluiu cinco estudos randomizados que compararam esquemas
quimioterpicos (QT), contendo ou no taxanos versus os mesmos
esquemas teraputicos com estramustina. Nessa metanlise, a adio
de estramustina foi associada a superiores taxas de SG (HR=0,77,
IC de 95%: 0,63-0,93, p=0,008) com aumento absoluto de sobrevida em
1 ano de 9,5%. Como esperado, eventos tromboemblicos graus 3/4
(12 de 271 versus 1 de 275) foram mais comuns com esquemas contendo
estramustina [Lancet Oncol 8:994, 2007]. Em contrapartida, um estudo
randomizado, incluindo 150 pacientes, comparou docetaxel semanal
com ou sem estramustina e no demonstrou benefcio em termos de SG
[J Clin Oncol 26:5261, 2008]. Outra opo a considerar principalmente em
pacientes muito idosos a ciclofosfamida oral, por ser bem tolerada e ter
baixo custo. Por exemplo, em uma srie de 36 pacientes, a combinao
de ciclofosfamida, 100 mg/dia, do D1 ao D20, prednisona, 10 mg/dia,
continuamente, e dietilestilbestrol (DES), 1 mg/dia, continuamente, a
cada 30 dias, mostrou resposta por PSA em 42% dos pacientes tratados
[Cancer 98:1603, 2003]. Em outra srie a ciclofosfamida em dose baixa
(50 mg/m/dia) de forma contnua demonstrou em 80 pacientes resposta
global (objetiva e de PSA) em at 34% dos casos, com durao mediana
de resposta de 7,5 meses [J Urol 177:2136, 2007]. Estudo randomizado
incluindo 1.901 pacientes acometidos de doena independente de
andrognio com envolvimento sseo comparou denosumabe, um
anticorpo humanizado contra receptor activator of nuclear factor Kappa
B ligand (RANKL), na dose de 120 mg via subcutnea a cada 4 semanas
versus cido zoledrnico na dose de 4 mg EV, a cada 4 semanas. O brao
que recebeu denosumabe apresentou diminuio da incidncia do
primeiro e de subsequentes eventos sseos da ordem de 18% (p=0,004)
em relao ao cido zoledrnico custa de aceitvel tolerncia. Os
dois braos apresentaram similares taxas de SG e de sobrevida livre de
progresso [J Clin Oncol 28:abstr 4507, 2010]. Caso denosumabe no
esteja disponvel, favorecemos cido zoledrnico, que, de acordo com
estudo randomizado, reduz em 36% os eventos sseos nos pacientes com
doena metasttica e refratria a hormnio [J Natl Cancer Inst 96:879, 2004].
Dica. Uma elevao transitria do PSA mesmo em pacientes que

esto respondendo ao tratamento pode ocorrer em at 20% deles aps
os primeiros 2 ciclos de QT. O grau de elevao varivel, podendo at
mesmo duplicar em relao ao valor de base e durar at 8 semanas. Esse
fenmeno, que tambm observado com outros marcadores tumorais,
chamado de PSA flare ou surge e associa-se com similar evoluo
em comparao aos pacientes com doena estvel e/ou resposta que
no apresentam aumento transitrio do PSA [BJU Int 102:1607, 2008;
Ann Oncol 19:1308, 2008]. Portanto, caso o paciente tenha apresentado
estabilizao ou melhora dos sintomas em vigncia de aumento do
PSA aps os primeiros 2 ciclos, sugerimos manter a mesma terapia e
rechecar o PSA um pouco mais adiante.
REGIMES APS DOCETAXEL NA PRIMEIRA LINHA
Recomendao. Para pacientes que progridem na vigncia

de docetaxel, recomendamos cabazitaxel, 25 mg/m EV,
a cada 3 semanas, associado prednisona, 10 mg 1x/dia,
continuamente. Considerar retratamento com docetaxel
em similar posologia da primeira linha se a suspenso deste
inicialmente se deu no por progresso e sim por toxicidade
e/ou deciso do mdico/paciente. Opes de terceira linha
incluem mitoxantrona, 10 a 12 mg/m EV, a cada 3 semanas,
e prednisona, 5 mg 2x/dia, continuamente; adicionar
carboplatina, AUC 4-6, ao docetaxel, 50-70 mg/m, a cada
3-4 semanas; e vinorelbina na dose de 25 mg/m semanal nos
D1, D8 e D15, a cada 21 a 28 dias.
Nota. Os pacientes que anteriormente receberam docetaxel e

depois progrediram fora de tratamento podem ser retratados com
docetaxel. Essa estratgia amparada por estudo prospectivo,
proveniente de estudo randomizado que comparou docetaxel isolado
com docetaxel associado a calcitriol. Nesse estudo, 45,5% dos pacientes
retratados com docetaxel apresentaram nova resposta [Cancer 112:326,
2008]. O tempo mediano de descanso do tratamento quimioterpico
foi de 18 semanas. A recomendao para a utilizao do cabazitaxel
(um taxano semissinttico) em pacientes resistentes ao docetaxel se
baseia em um estudo randomizado com 755 pacientes que comparou
cabazitaxel, 25 mg/m EV, a cada 3 semanas, associado prednisona,
10 mg 1x/dia, com mitoxantrona, 12 mg/m EV, a cada 3 semanas,
tambm associado prednisona. Para evitar cardiotoxicidade da
mitoxantrona, foram permitidos, no mximo, 10 ciclos em cada brao.
Com seguimento mediano de 13,7 meses, esse estudo mostrou um
aumento significativo da taxa de SG (15,1 versus 12,7 meses, HR=0,72,
Prstata. Doena Metasttica Independente de Andrognio 375
IC de 95%: 0,61-0,84, p<0,0001) em favor do brao de cabazitaxel.

Do mesmo modo, o brao de cabazitaxel foi associado vantagem
na sobrevida livre de progresso (2,8 versus 1,4 meses, HR=0,75, IC de
95%: 0,65-0,87, p=0,0002). A taxa de resposta por PSA foi de 39,2% para
cabazitaxel e de 17,8% para mitoxantrona (p=0,0002). Os dois efeitos
colaterais mais relevantes foram diarreia (46,6%) e neutropenia febril
(7,5%) [J Clin Oncol 28:abstr 4508, 2010]. No existe terceira linha definida
e, portanto, tanto a sua introduo quanto o regime a ser escolhido
devem ser individualizados. Trs pequenos estudos retrospectivos
avaliaram o papel da mitoxantrona e da prednisona como segunda
linha, aps falha a taxano, e mostraram uma taxa de resposta que
variava de 6 a 20% com tempo livre de progresso de 6 a 8 semanas
[Cancer 106:1041, 2006; Urology 67:1235, 2006; Cancer 110:556, 2007].
Outra estratgia adicionar um platinante ao taxano. Em um estudo de
fase II, incluindo 34 pacientes, a combinao de carboplatina, AUC 4, e
docetaxel, 60 mg/m, a cada 3 semanas, revelou resposta por PSA de
18% [Cancer 112:521, 2008]. Em outra srie retrospectiva, nos 30 pacientes
tratados com carboplatina, AUC 4-6, e docetaxel, 50-70 mg/m, a cada
3-4 semanas, a taxa de resposta foi 20% [BJU Int 101:308, 2008]. Em uma
pequena srie, a vinorelbina mostrou resposta de PSA em 28% dos
pacientes que tiveram progresso com docetaxel [J Urol 177:2141, 2007].
Duas drogas anti-hormonais se mostraram promissoras: acetato de
abiraterona e MDV 3100. A abiraterona, um inibidor oral irreversvel
da hidroxilase 17-alfa e da liase 17,20, demonstrou elevada atividade
em pacientes que falharam ao docetaxel. Dois estudos de fase II que
avaliaram a atividade do acetato de abiraterona 1.000 mg por via oral
diariamente em 105 pacientes com exposio prvia ao docetaxel
reportaram taxas de resposta por PSA de 36 a 51% com tempo livre
de progresso de 24,1 semanas [J Clin Oncol 28:1489, 2010; J Clin Oncol
28:1496, 2010]. Estudo de fase I/II avaliou, em 140 pacientes com doena
metasttica independente de andrognio, MDV 3100, um antagonista
oral do receptor de andrgeno que bloqueia a ligao dos andrgenos
ao seu receptor prevenindo a translocao nuclear e a ativao do
complexo ligande-receptor. Os resultados foram: taxa de resposta por
PSA de 51%, taxa de resposta em doena mensurvel de 22% e tempo
mediano para progresso de 47 semanas [Lancet 375:1437, 2010]. Estudos
randomizados com ambos agentes esto em andamento.
TRATAMENTO EM SITUAES ESPECIAIS
Indicao de radioterapia localizada
Recomendamos radioterapia (RT) quando a metstase ssea for

significativamente sintomtica, principalmente quando acometer regio
sustentadora de peso (coluna, quadril, fmur e tbia). Recomendamos RT
para a base do crnio em pacientes com sndrome vestibular perifrica

(tontura) e doena ssea [Cancer 101:1639, 2004] cujo mapeamento
sseo com tomografia computadorizada por emisso de fton nico
(SPECT) mostra captao na regio da base do crnio. imperativo
que a RT seja direcionada somente aos pontos criticamente relevantes,
seja por sintomas ou caso o local coloque o paciente em risco de vida
ou disfuno (compresso de canal medular). Esse cuidado se deve
tentativa de preservar ao mximo a reserva medular e sua recuperao
diante da ao mielossupressora dos tratamentos quimioterpicos
posteriores, em particular os taxanos.
Indicao de radioistopo
Os radioistopos samrio-153 [J Clin Oncol 16:1574, 1998] e

estrncio-89 [Eur J Nucl Med 27:1487, 2000] podem ser bastante teis
na paliao de dor ssea difusa com resposta em at 70 a 80% dos
pacientes e durao mediana da ordem de 4 meses. Recomendamos
usar os radioistopos preferencialmente aps progresso com agentes
quimioterpicos em pacientes com dores sseas difusas e concomitantes
ou dores sseas em locais anteriormente irradiados, pois a reserva
medular fica diminuda aps o seu uso.
Histologia neuroendcrina e/ou pequenas clulas
Nos casos em que ocorre doena visceral agressiva precocemente,

principalmente metstase cerebral ou heptica, e que seja acompanhada
de PSA baixo, deve-se rever a patologia, devido possibilidade de
ser um tumor neuroendcrino do tipo pequenas clulas da prstata.
Nesses casos, sugerimos utilizar cisplatina e etoposdeo para tumor de
pequenas clulas puro, sem componente de adenocarcinoma associado
[J Urol 147:935, 1992; Am J Med Sci 336:478, 2008]. Outro esquema que
parece ser ativo, a semelhana dos carcinomas de pequenas clulas de
pulmo, a combinao de carboplatina e irinotecano [Int J Clin Oncol
14:468, 2009]. Nos casos em que existe carcinoma com diferenciao
neuroendcrina, pode ser considerado tratamento com cisplatina e
etoposdeo em associao estramustina. Em um estudo de fase II
do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com 30 pacientes,
observou-se uma taxa de resposta de 50% [Acta Oncol 41:668, 2002].
Considerar nestes casos tambm o esquema que contm paclitaxel
ou docetaxel e carboplatina, pois essas drogas so ativas em tumores
neuroendcrinos e, em geral, mais bem toleradas. Devido ao fato de
esses tumores, normalmente, no expressarem PSA, podem ser utilizados
outros mtodos de monitorao de resposta, como desidrogenase
lctica ou antgeno carcinoembrinico (se elevado).
29.
Pnis
Carlos Henrique Teixeira, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C60
TNM. TX: tumor primrio no pode ser avaliado; T0: sem evidncia
de tumor primrio; Tis: carcinoma in situ; Ta: carcinoma verrucoso
no invasivo; T1a: tumor invade tecido conjuntivo subepitelial sem
invaso linfovascular e de baixo grau (1 e 2); T1b: tumor invade
tecido conjuntivo subepitelial com invaso linfovascular ou tumor
indiferenciado (graus 3 e 4); T2: tumor invade corpo esponjoso ou
corpo cavernoso; T3: tumor invade uretra; T4: tumor invade outras
estruturas adjacentes. NX: linfonodo regional no pode ser acessado;
N0: linfonodomegalia no palpvel ou visvel; pN0: sem linfonodos
regionais metastticos; N1: linfonodo inguinal unilateral mvel palpvel;
pN1: metstase em linfonodo inguinal superficial nico; N2: linfonodos
bilaterais ou mltiplos mveis palpveis; pN2: metstases em linfonodos
inguinais superficiais bilaterais ou mltiplos; N3: metstase em linfonodo
plvico, uni ou bilateralmente ou linfonodo com extenso extranodal.
MX: metstase distncia no pode ser acessada; M0: sem metstase
O sufixo m indica a presena de tumores primrios mltiplos e

deve ser colocado entre parnteses. A avaliao clnica dos linfonodos
inclui exame fsico e imagem.
Agrupamento (TNM)
Estdio 0: TisN0M0, TaN0M0; Estdio I: T1aN0M0; Estdio II:

T1bN0M0, T2N0M0, T3N0M0; Estdio IIIa: T1-3N1M0; Estdio IIIb:
T1-3N2M0; Estdio IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1. Sobrevida
em 5 anos doena linfonodal negativa ~80-100%; doena linfonodal
positiva ~30-50%.
COMO ESTADIAR
Recomendao. O estadiamento deve incluir radiografia

de trax e tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia
nuclear magntica (RNM) da pelve para avaliao de linfonodos
inguinais e plvicos. O valor da tomografia computadorizada

por emisso de psitrons (PET-TC) ainda incerto. A RNM do
pnis pode ajudar na melhor caracterizao da extenso local
da leso peniana, antes da deciso quanto ao tratamento da
leso primria.
Nota. Embora haja metstase distncia em apenas 5% dos casos

de tumor de pnis e esta geralmente ocorra tardiamente no curso
da doena, de rotina obter radiografia de trax (que funciona com
linha de base), reservando outros exames de imagem (por exemplo,
a cintilografia ssea) apenas para os pacientes sintomticos [J Urol
146:1279, 1991]. A TC plvica til para avaliao de adenopatia inguinal
e plvica [Urol Clin North Am 19:257, 1992]. A utilizao do exame por
PET-TC no estadiamento ainda no est estabelecida. Um estudo alemo
mostrou sensibilidade de 100% na deteco de metstase linfonodal
inguinal profunda e em cadeia obturatria, com 100% de especificidade
[J Nucl Med 46:1460, 2005]. Em contrapartida, um estudo prospectivo
incluindo 24 pacientes com carcinoma de pnis sem evidncia clnica de
envolvimento linfonodal inguinal identificou corretamente somente um
dos cinco pacientes com envolvimento linfonodal, demonstrando baixa
sensibilidade [BJU Int 104:640, 2009]. A RNM do pnis mostra uma boa
correlao clinicorradiolgica em relao invaso do corpo cavernoso.
Essa informao pode ser fundamental na deciso dos tratamentos
preservadores do rgo [Eur Urol 51:1313, 2007].
CONDUTA PARA O TUMOR PRIMRIO
Recomendao. No carcinoma in situ, favorecemos tratamentos

conservadores incluindo 5-fluorouracil (5-FU) tpico, resseco
a laser, ou imiquimode tpico. Nas leses T1, sugerimos a
penectomia total e, nas situaes T2 ou nos casos de leses
precoces em que o resultado com a cirurgia parcial no seja
satisfatrio, a penectomia parcial. Considerar alternativamente
a braquiterapia em pacientes com tumores bem ou
moderadamente diferenciados, sem invaso linfovascular de
estdios clnicos T1-T2.
Nota. O carcinoma in situ de pnis acompanhado da doena de

Bowen e da eritroplasia de Queyrat pode ser manejado com tratamento
local, incluindo 5-FU tpico com excelentes resultados [Cancer 38:1498.
1976]. Nesse mesmo cenrio, outras modalidades com resultados
oncolgicos e de segurana satisfatrios abrangem resseco parcial,
cirurgia por laser e imiquimode tpico [Curr Opin Urol 13:467, 2003;
Pnis 379
Eur Urol 46:1, 2004]. Nos pacientes com doena invasiva, a cirurgia envolve
a penectomia parcial ou total a depender da extenso e da localizao
da doena, bem como dos resultados estticos e funcionais de cada
estratgia. Em geral, a penectomia parcial preferida nos pacientes com
doena T1 para manter margens histolgicas de 1 cm (tumores bem e
moderadamente diferenciados) a 1,5 cm (tumores pouco diferenciados)
[BJU Int 85:299, 2000]. Em leses prepuciais de fase inicial, a circunciso
realizada com os mesmos princpios oncolgicos citados anteriormente
est associada a timos resultados [Urol Clin North Am 19:283, 1992]. Por
outro lado, para leses T2-4 ou naquelas T1 em que o resultado funcional
e oncolgico no seria adequado, favorece-se a penectomia total [Eur
Urol 32:5, 1997; Urol Clin North Am 19:277, 1992]. A cirurgia o mtodo de
escolha no tratamento do cncer de pnis; no entanto, frequentemente
associada a morbidade esttica e funcional. Nesse sentido, estudos
retrospectivos, avaliaram o papel da radioterapia (RT) na forma de
braquiterapia como tratamento primrio de pacientes bem selecionados
(tumor bem ou moderadamente diferenciado, sem invaso linfovascular,
estdios clnicos T1-T2) e que seriam candidatos a cirurgia mutilante.
Uma das maiores sries incluindo 144 pacientes com carcinoma de
pnis confinado a glande, tratados com braquiterapia, reportou taxa de
recidiva local, linfonodal e sobrevida causa-especfica em 10 anos de 20,
11 e 92%, respectivamente. Dos pacientes com recidiva local, 86% foram
resgatados com sucesso. A taxa de preservao peniana foi de 72%,
sendo que ulcerao dolorosa e estenose ocorreram em 26 e 29% dos
pacientes, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1150, 2009].
CONDUTA APS TRATAMENTO DO TUMOR PRIMRIO
Estdios clnicos 0 (Tis e Ta) e I (T1a)
Recomendao. Apenas observar.
Nota. No h indicao de linfadenectomia ou tratamento

adjuvante nesses casos, somente seguimento prximo e cuidadoso
do paciente. Em caso de recorrncia regional, deve-se realizar a
linfadenectomia inguinal bilateral.
Estdio clnico II (T1bN0, T2N0, T3N0)
Recomendao. Embora o tpico seja controverso, temos

favorecido a linfadenectomia inguinal bilateral eletiva. Se
houver linfonodo inguinal histologicamente comprometido,
a cirurgia deve ser convertida para esvaziamento radical.
Nota. No h consenso em relao a fazer a linfadenectomia eletiva

nos casos sem comprometimento clnico evidente, j que apenas 10 a
20% desses pacientes apresentaro metstases ocultas ao diagnstico
[Urol Int 62:238, 1999]. No existem estudos comparativos entre a
linfadenectomia profiltica e a teraputica. No obstante a morbidade
da estratgia profiltica, alguns estudos sugerem ganho de sobrevida
(83 versus 42% em 5 anos) em pacientes com doena microscpica que
realizaram linfadenectomia profiltica em relao aos que a fizeram
apenas na recorrncia [J Urol 142:1478, 1989; Urology 24:312, 1984; J Urol
136:38, 1986; J Urol 151:1244, 1994]. Nos servios pblicos brasileiros,
existe um forte argumento para tratar precocemente esses indivduos,
j que com frequncia difcil acompanh-los em ambulatrio devido
baixa adeso ao seguimento e ao risco de somente retornarem com
doena inguinal de grande volume e intratvel. Em relao extenso
da disseco linfonodal, parece no haver dvidas de que deva ser
ampliada nos pacientes de risco alto (T1b, T2); no entanto, algumas
revises sugerem benefcio da linfadenectomia modificada nos
pacientes de risco baixo [Prog Urol 20:332, 2010; J Urol 183:2227, 2010].
Um estudo sugere que pacientes com apenas um ou dois linfonodos
inguinais superficiais envolvidos, sem extravasamento extracapsular
e sem componente pouco diferenciado, podem ser poupados da
linfadenectomia ilaca. Essa recomendao advm da observao de
que esses pacientes tm risco baixo de comprometimento linfonodal
profundo e apresentam sobrevida em 5 anos de 90% [J Urol 177:947,
2007]. Outro interessante estudo a respeito da qualidade da disseco
linfonodal foi apresentado recentemente. Os investigadores coletaram
dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1988
a 2005 e analisaram com que frequncia os pacientes de risco alto
(grau 3 ou pT2-4) foram submetidos a linfadenectomia profiltica.
Surpreendentemente, dos 593 pacientes de risco alto verificados,
apenas 26,5% fizeram a linfadenectomia e somente 18% realizaram uma
disseco linfonodal de boa qualidade (com pelo menos 8 linfonodos
removidos), sendo que houve relao direta com sobrevida; os que
fizeram o procedimento com menos de 8 linfonodos dissecados tiveram
pior sobrevida em 5 anos (HR=1,864, IC de 95%: 1,2-2,7, p=0,002) [ASCO
Genitourinary Cancers Symposium, 2010, abstr 248]. Procedimentos
menos invasivos de avaliao linfonodal ainda carecem de literatura mais
expressiva. Um estudo alemo revisou algumas formas alternativas de
avaliao: o mtodo de linfonodo sentinela demonstrou altos ndices de
falso-negativo (5 a 20%); o exame por PET-TC teve 80% de sensibilidade
e 100% de especificidade para metstases linfonodais (n=13); a RNM
com nanopartculas linfotrficas foi 100% sensvel e 97% especfica
para os linfonodos, esta ltima representando mtodo promissor para
deteco de metstases linfonodais clinicamente ocultas [Curr Opin Urol
18:105, 2008]. O MD Anderson Cancer Center (MDACC) avaliou tambm
Pnis 381
o papel do linfonodo sentinela e da linfocintilografia em 31 pacientes

com cncer de pnis sem adenopatia inguinal palpvel e reportou taxas
de sensibilidade da linfocintilografia de 86% e do linfonodo sentinela
de 71%. Outras sries tambm reportaram ndices semelhantes, com
falsos-positivos entre 11 e 22% [J Urol 168:76, 2002; J Urol 171:2191, 2004;
Urol 66:1282, 2005; J Urol 173:813, 2005; BJU Int 102:305, 2008]. A
nosso ver, esses resultados no so encorajadores o suficiente para
substituir a disseco linfonodal como mtodo de avaliao de
doena microscpica, caso seja decidida a linfadenectomia imediata
[J Urol 177:2157, 2007].
Estdios IIIa e IIIb (linfonodo clinicamente positivo)
Recomendao. Linfadenectomia inguinal radical. Considerar

quimioterapia (QT) adjuvante [ver esquemas em Estdio clnico
IV (sem metstase distncia)].
Nota. Dos pacientes com cncer de pnis, 20 a 60% se apresentam

com linfadenomegalia inguinal palpvel. Historicamente, recomenda-se
trat-los com antibioticoterapia por via oral (em geral, uma cefalosporina)
e aguardar um perodo de 4 a 6 semanas antes de proceder
linfadenectomia. Essa abordagem favorecida j que em at 50% dos
casos a linfadenopatia se deve linfadenite por processo inflamatrio
recorrente e no a metstases [J Urol 135:283, 1986]. Em comparao
histrica retrospectiva, aqueles indivduos com envolvimento inguinal
bilateral, disseminao extracapsular, linfonodos maiores de 2 cm,
envolvimento plvico e mais de dois linfonodos envolvidos apresentam
risco de morte que se aproxima de 50% e parecem se beneficiar de QT
adjuvante [Eur Urol 32:5, 1997; Acta Oncol 27:823, 1988]. At que seja
realizado estudo prospectivo e randomizado, favorecemos 3 ciclos de
poliquimioterapia adjuvante contendo platina nas situaes de risco
alto (esquemas descritos em Estdio Clnico IV, a seguir). O papel da RT
adjuvante incerto, e no indicamos at o momento.
Estdio clnico IV (sem metstase distncia)
Recomendao. QT neoadjuvante seguida de cirurgia ou

RT para os pacientes com linfonodos de grande volume
ou irressecveis. Como QT neoadjuvante, recomendamos
(primeira opo) para pacientes com bom estado funcional
o esquema TIP, que consiste de paclitaxel, 175 mg/m EV,
em 3 horas no D1, cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, e
ifosfamida, 1.200 mg/m EV, do D1 ao D3, em associao
com mesna, 400 mg/m EV, pr, 4 e 8 horas aps ifosfamida,

repetidas a cada 21 dias. Como segunda opo, recomendamos
o esquema de cisplatina, 100 mg/m EV, durante 4 horas no D1,
seguida de 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV IC, do D1 ao D4, a cada
3 ou 4 semanas. Para pacientes com baixo ndice de desempenho,
recomendamos a combinao de vincristina, 1 mg EV, no D1,
bleomicina, 15 mg IM ou EV 6 e 12 horas aps a vincristina, e
metotrexato, 30 mg VO no D3, repetidos semanalmente. Em
pacientes idosos e naqueles com bronquite crnica, apenas a
primeira dose de bleomicina deve ser administrada. Nesse caso,
o metotrexato aplicado no D2.
Nota. O carcinoma epidermoide de pnis pode ser considerado

um tumor sensvel QT e RT. A literatura contm vrias sries
que tratam esses pacientes com cirurgia ps-QT, quando possvel,
ou ento com RT, no caso daqueles que no so bons candidatos
cirrgicos. A quantidade de pacientes pequena para que se possa
recomendar alguma conduta-padro. A funo da QT como estratgia
neoadjuvante promover uma diminuio do volume e do estdio
tumoral para se tentar a resseco cirrgica completa nica estratgia
conhecida de cura para esses pacientes. Quando indicada, a QT deve
ser preferencialmente base de cisplatina. Podem ser considerados
trs esquemas de tratamento, que tm algum respaldo na literatura. O
primeiro o TIP. Em relato recente da experincia do MDACC, dentre
30 pacientes tratados, 50% tiveram resposta objetiva, 3% tiveram
resposta patolgica completa e 73,3% seguiram com a cirurgia [J Clin
Oncol 28:3851, 2010]. Outra opo a associao de cisplatina e 5-FU,
que em pacientes com doena metasttica leva resposta global
(RG) de 50 a 80% [J Urol 147:630, 1992]. O terceiro o esquema com
cisplatina, bleomicina e metotrexato, que resultou em RG de 45 a
65% [J Urol 146:1284, 1991], mas foi responsvel por alta mortalidade
num estudo feito pelo Southwest Oncology Group (SWOG), motivo pelo
qual no favorecemos seu uso [J Urol 161:1823, 1999]. A estratgia de
QT neoadjuvante foi tambm relatada por um grupo holands, em
sua experincia de 20 casos de cncer localmente avanado de pnis,
com diferentes esquemas de QT. Os pacientes que obtiveram resposta
objetiva QT (63%) e foram posteriormente operados mostraram
melhor desfecho em 5 anos em comparao com aqueles que no
apresentaram resposta QT [Eur Urol 52:488, 2007]. Para pacientes
com baixo ndice de desempenho, recomendamos uma combinao
sem cisplatina, que inclui vincristina, bleomicina e metotrexato
repetidos semanalmente.
Pnis 383
Estdio clnico IV (com metstase distncia)
Recomendao. QT base de cisplatina, como descrito

anteriormente, associada RT como medida paliativa para
controle de dor.
Nota. Os pacientes neste estdio so tratados com intuito paliativo,

e favorecemos os esquemas de QT descritos no Estdio clnico IV (sem
metstase distncia).
Seguimento
Do tumor primrio com caso de cirurgia preservadora de pnis ou

RT: a cada 2 meses nos primeiros 2 anos, a cada 3 meses no terceiro
ano e semestralmente no quarto e quinto anos. Do tumor primrio
com caso de penectomia: a cada 4 meses nos primeiros 2 anos, a
cada 6 meses no terceiro ano e anualmente no quarto e quinto anos.
Da regio linfonodal quando optado por seguimento apenas: exame
fsico a cada 2 meses nos 2 primeiros anos, trimestralmente no terceiro
ano e semestralmente no quarto e quinto anos. Caso seja optado por
linfadenectomia e pN0: exame fsico a cada 4 meses nos 2 primeiros
anos e aps semestralmente. Caso seja optado por linfadenectomia
e pN+: sem recomendao especfica sugerimos controle com
exames de imagem.
VI
Neoplasias Hematolgicas
30. Leucemias Agudas, 386

31. Leucemias Crnicas, 402
32. Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados, 422
33. Linfoma de Hodgkin, 432
34. Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau, 441
35. Linfomas No-Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto, 448
36. Linfoma. Locais Especiais, 458
30.
Leucemias Agudas
lvaro Alencar e Celso Arrais Rodrigues
C91 C92
CLASSIFICAO DAS LEUCEMIAS AGUDAS SEGUNDO

A ORGANIZAO MUNDIAL DA SADE (OMS)
Leucemias Linfoides Agudas (LLAs): na nova classificao, as

LLAs so chamadas de neoplasias de precursores linfoides. So elas:
Leucemia/Linfoma linfoblstico B e Leucemia/Linfoma linfoblstico T.
O primeiro grupo subdividido em Leucemia/Linfoma linfoblstico B
no especificado ou de acordo com alteraes citogenticas recorrentes:
- Leucemia/Linfoma linfoblstico B com t(9;22)(q34;q11.2);
BCR-ABL1;
- Leucemia/Linfoma linfoblstico B com t(v;11q23); MLL
rearranjado;
- Leucemia/Linfoma linfoblstico B com t(12;21)(p13;q22);
TEL-AML1 (ETV6-RUNX1);
- Leucemia/Linfoma linfoblstico com hiperdiploidia;
- Leucemia/Linfoma linfoblstico com hipoploidia;
- Leucemia/Linfoma linfoblstico com t(5;14)(q31;q32); IL3-IgH;
- Leucemia/Linfoma linfoblstico com t(1;19)(q23;p13.3);
TCF3-PBX1.
Leucemias Mieloides Agudas (LMAs):

LMAs e neoplasias relacionadas so divididas em:
- LMA com alteraes genticas recorrentes:
- LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1;
- LMA com eosinfilos anormais na medula ssea e
inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11;
- Leucemia Promieloctica Aguda com t(15;17)(q22;q12);
PML/RAR e variantes;
- LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL;
- LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214;
- LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1;
- LMA (ou Leucemia Megacarioblstica) com t(1;22)(p13;q13);
RBM15-MKL1;
- LMA com NPM1 mutado (entidade provisria);
- LMA com CEBPA mutado (entidade provisria);
- LMA com alteraes relacionadas a mielodisplasia;
- LMA e Sndrome Mielodisplsica (SMD) relacionadas
terapia prvia.
Leucemias Agudas 387
As LMAs no categorizadas acima devem ser classificadas como:

- LMA minimamente diferenciada;
- LMA sem maturao;
- LMA com maturao;
- Leucemia Mielomonoctica Aguda;
- Leucemia Monoctica/Monoblstica Aguda;
- Eritroleucemia Aguda;
- Leucemia eritroide pura;
- Eritroleucemia, eritroide/mieloide;
- Leucemia Megacarioblstica Aguda;
- Leucemia Basoflica Aguda;
- Panmielose Aguda com Mielofibrose;
- Sarcoma Mieloide;
- Leucemia Mieloide relacionada Sndrome de Down;
- Mielopoiese anormal transitria;
- Leucemia mieloide associada Sndrome de Down;
- Neoplasia blstica de clulas dendrticas plasmacitoides.
[WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid

Tissues publicada em setembro de 2008].
COMO DIAGNOSTICAR
Recomendao. Obter hemograma completo com plaquetas,

coagulograma (TP, TTPA, fibrinognio, TT e dmero D), provas
de funes renal, enzimas hepticas, eletrlitos, desidrogenase
lctica (DHL) e avaliao da funo cardaca pr-tratamento.
Naqueles com LLA obter tomografia de trax e liquor se
sintomtico. Exames especficos incluem o mielograma com
imunofenotipagem de medula ssea, a citogentica por
caritipo simples (banda G) e painel de hibridizao in situ por
fluorescncia (FISH) para LMA ou LLA contendo as principais
alteraes citogenticas encontradas nessas patologias
(se disponvel) ou especficas quando a morfologia sugerir
(por exemplo, para leucemia promieloctica aguda), ou FISH
e testes moleculares como reao em cadeia da polimerase
(PCR) para BCR-ABL, PML/RAR e FLT3-ITD. Alm disso, deve
ser colhido material para tipagem HLA de todos os pacientes
com menos de 70 anos.
Nota. Atualmente, fundamental definir a categoria de

prognstico dos casos de LMA para orientar o tratamento e as chances
de recidiva. Fatores prognsticos podem ser divididos em 2 grupos:
caractersticas do paciente e suas comorbidades, e caractersticas
388 Neoplasias Hematolgicas
genticas relacionadas ao clone leucmico. Idade um fator

prognstico importante, mas idade cronolgica no deve limitar um
potencial tratamento curativo. O ndice utilizado para determinao
do risco de morte precoce e da sobrevida global (SG) no transplante
de clulas hematopoiticas [Blood 106:2912, 2005] auxilia na avaliao
das comorbidades e na determinao da agressividade do tratamento.
De acordo com a citogentica, trs categorias podem ser definidas
para a LMA: favorvel, intermedirio, desfavorvel.
Subgrupo Favorvel Intermedirio Desfavorvel

- Caritipo normal
exceto subgrupo
favorvel; - inv(3)(q21q26.2)
- t(8;21)(q22;q22);
- NPM1 mutado ou t(3;3)
RUNX1-RUNX1T1;
e FLT3-ITD (q21;q26.2);
- inv(16)(p13.1q22)
(caritipo normal); RPN1-EVI1;
ou t(16;16)
- NPM1 wild-type - t(6;9)(p23;q34):
(p13.1;q22);
e FLT3-ITD DEK-NUP214;
CBFB-MYH11;
(caritipo normal); - t(v;11)(v;q23);
- NPM1 mutado
Citogentica - NPM1 wild-type MLL rearranjado;
sem FLT3-ITD
sem FLT3-ITD - 5 ou del(5q);
(caritipo
(caritipo normal); -7; abnl(17p);
normal);
- t(9;11)(p22;q23); abnl (11q);
- CEBPA mutado
MLLT3-MLL; - Caritipo
(caritipo normal);
- Mutaes complexo;
- t(15;17)(q22;q12);
genticas no - Monossomia
PML/RAR.
classificadas autossmica.
como favorvel
ou desfavorvel.
Caritipo complexo definido como presena de trs ou mais

abnormalidades cromossmicas sem t(8;21); inv(16) ou t(16;16); ou
t(15;17) [Blood 92:2322, 1998; Blood 96:4075, 2000; Blood 100:4325, 2002;
Blood 115:453, 2010]. Um estudo europeu que avaliou 733 pacientes com
anormalidades estruturais demonstrou que a presena de monossomia
autossmica um preditor de mau prognstico ainda mais acurado
que a presena de caritipo complexo [J Clin Oncol 26:4791, 2008]. Entre
as LMAs com citogentica normal, a presena de mutao do gene
FLT3 tipo ITD implica prognstico reservado; a mutao do CEBPA e a
mutao do NPM1 na ausncia de FLT3-ITD conferem bom prognstico
[N Engl J Med 358:1909, 2008]. De acordo com a citogentica, as seguintes
categorias podem ser definidas para a LLA: favorvel t(12;21), t(1;9),
hiperdiploidia, del(9p); desfavorvel t(9;22), t(4;11), hiplodiploidia,

7, +8, caritipo complexo (5 ou mais anormalidades) [J Clin Oncol
23:6306, 2005; Blood 109:3189, 2007; Lancet 371:1030, 2008].
TRATAMENTO
Terapia de suporte
Preveno de sndrome da lise tumoral. Colocar cateter

central e iniciar, antes de comear a quimioterapia (QT), hidratao
(3 L/m/dia) e correo de distrbios metablicos. Administrar
alopurinol, 300 mg/m/dia VO, at leuccitos < 10.000/mm para
controle do cido rico e dos riscos renais associados. Pacientes com
hiperleucocitose (leuccitos > 100.000/mm) podem desenvolver
sndrome de lise tumoral (mais comum nas LMAs, mas tambm pode
ocorrer nas LLAs, principalmente nas de subtipo Burkitt), que surge
espontaneamente ou associada citorreduo induzida pela QT. Em
pacientes com sndrome de lise tumoral ou risco alto de desenvolver
a sndrome devido contagem elevada de glbulos brancos, o uso de
rasburicase, 0,2 mg/kg/dia EV, por at 5 dias, se disponvel, proporciona
rpido controle do cido rico.
Tratamento de leucostase. Leucocitoafrese imediata e terapia

citorredutora agressiva com hidroxiureia, 3 g/m VO, ou ara-C,
100 mg/m/dia EV, at melhora dos sintomas ou at leuccitos
< 70.000/mm; hemodilise pode ser necessria devido sndrome
de lise tumoral.
Suporte transfusional. Sempre utilizar componentes irradiados e

com filtro de leuccitos. Filtros de deleucotizao tm a finalidade de
diminuir as reaes transfusionais benignas, prevenir a infeco pelo
citomegalovrus (CMV) e diminuir a aloimunizao HLA. Seu uso deve
ser considerado principalmente nos pacientes que venham a receber
transfuses por longos perodos. A irradiao de sangue e de derivados
tem a finalidade de diminuir ou inativar os linfcitos T, evitando a
doena do enxerto contra o hospedeiro transfusional. No existem
valores absolutos para transfuso de hemocomponentes, porm, em
geral, a transfuso de glbulos vermelhos est indicada sempre que
Hb < 8,0 g/dL e plaquetas < 10.000/mm. Para procedimentos invasivos
(liquor, acesso venoso central etc.), deve-se preferencialmente manter
a contagem de plaquetas > 50.000/mm. Fatores como febre, mucosite
grave, sangramento em mucosas, infeco/sepse elevam o risco de
sangramento e devem ser considerados como potencial indicao para
transfuso mesmo com plaquetas > 10.000/mm.
Profilaxias. Profilaxia com antibiticos e higiene pessoal com

lavagem de mos e higiene dental so fundamentais. Profilaxia
antifngica com fluconazol, voriconazol ou posaconazol e
antibacteriana com levofloxacino ou quinolona similar, at resoluo de
neutropenia, proporcionam clara reduo de mortalidade [N Engl J Med
356:348, 2007; Cancer 107:1743, 2006; Blood, 2010, Epub ahead of print].
Fatores de crescimento. G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/dia SC ou EV,

durante 30 min. Na LMA, aps a remisso clnica completa, na fase de
intensificao; e na LLA, aps remisso ou interciclos do Hyper-CVAD.
Leucemia mieloide aguda (exceto promieloctica aguda)

sem tratamento prvio
Pacientes com menos de 60 anos, sem comorbidades significativas
Recomendao. Induo: o tratamento-padro conhecido

como 3 + 7 consiste em idarrubicina, 12 mg/m EV, ou
daunorrubicina, 90 mg/m EV, nos D1, D2 e D3, e ara-C,
100 a 200 mg/m EV, por infuso contnua, durante 24 h,
do D1 ao D7; por no mximo 2 ciclos. Consolidao: 3 ou
4 ciclos de doses altas de ara-C, 3 g/m, durante 3 h, a cada
12 h total de seis doses. Pacientes que apresentam risco
citogentico desfavorvel ou risco intermedirio com mutao
FLT3-ITD devem ser encaminhados para transplante de clulas
progenitoras hematopoiticas (TCPH) alognico em primeira
remisso se dispuserem de doador aparentado. Os que no
possurem doador devem ser includos em bancos para
pesquisa de doadores no aparentados ou de sangue de cordo
umbilical no aparentado.
Nota. A taxa de remisso completa com a associao de ara-C

com uma antraciclina varia de acordo com a idade e a proporo de
pacientes de risco alto, ficando entre 70 e 80% para aqueles com mais de
60 anos [N Engl J Med 341:1051, 1999; Ann Hematol 79:533, 2000]. Estudo
de fase III randomizou 657 pacientes de at 60 anos para o esquema
3 + 7 utilizando daunorrubicina, 45 mg/m ou 90 mg/m. O grupo
que recebeu a dose intensificada apresentou taxa superior de resposta
completa (RC) e SG 50% superior [N Engl J Med 361:1249, 2009]. Estudo
comparativo entre daunorrubicina em dose-padro e idarrubicina
demonstrou superioridade da idarrubicina [J Clin Oncol 27:5397, 2009],
enquanto metanlise de diferentes protocolos de induo sugere
que doses altas de ara-C oferecem melhora da durao da remisso
[Cancer 107:116, 2006]. Dessa forma, estudos atuais avaliam o uso de

idarrubicina com ara-C em doses altas na induo em pacientes com
menos de 60 anos particularmente em combinao com agentes
de terapia direcionada, como sorafenibe (inibidor de FLT3), que
demonstrou altas taxas de RC [J Clin Oncol 28:1856, 2010]. O tratamento
ps-remisso com ara-C em doses altas foi estabelecido como
padro a partir do estudo do Cancer and Leukemia Group B (CALGB)
com 596 pacientes em remisso completa, que receberam 4 ciclos
de consolidao com ara-C em doses baixa, intermediria ou alta,
resultando em sobrevida livre de doena em 4 anos de 21, 25 e 39%,
respectivamente [N Engl J Med 331:896, 1994]. Uma metanlise recente
que reuniu 24 estudos prospectivos contendo mais de 6.000 pacientes
demonstrou que o TCPH alognico em primeira remisso melhora as
taxas de sobrevida livre de doena e SG de pacientes com LMA de risco
citogentico intermedirio e alto [JAMA 301:2349, 2009]. De qualquer
maneira, o risco de mortalidade relacionado ao TCPH alognico
pode ser alto dependendo de fatores como tipo de doador, grau de
compatibilidade e comorbidades. A indicao do transplante deve pesar
esses riscos em contrapartida ao benefcio da melhora em sobrevida.
Pacientes no candidatos a terapia de induo-padro

(com mais de 60 anos e/ou com comorbidades significativas)
Recomendao. Idade cronolgica acima de 60 anos no

deve ser contraindicao absoluta para tratamento de induo
agressivo. Pacientes com mais de 60 anos, bom ndice de
desempenho e sem comorbidades devem ser considerados
para esquema 3 + 7 com possvel ajuste de dose. Pacientes
que atingirem remisso completa aps induo podem receber
consolidao com um ciclo de ara-C na dose de 1.000 mg/m,
de 12 em 12 h, por 6 dias, ou ambulatorialmente com 6 ciclos
de idarrubicina, 9 mg/m EV, no D1, combinada a ara-C,
60 mg/m SC, do D1 ao D5, repetido a cada 4 semanas. Outras
opes incluem clofarabina, 30 mg/m/dia EV, em 1 h, por
5 dias, e ara-C, 20 mg/m/dia SC, por 14 dias; ou monoterapia
com clofarabina, 30 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias, seguida
de 20 mg/m/dia EV, em 1 h, por 5 dias como consolidao se
resposta completa (RC), por no mximo 6 ciclos. Alm disso, a
melhor opo para pacientes com ndice de desempenho baixo
e no candidatos a outras terapias so os agentes hipometilantes
decitabina, 20 mg/m EV, em 1 h, por 5 dias, ou azacitidina,
75 mg/m/dia SC, por 7 dias, ambas com ciclos a cada 4 semanas,
administrados indefinidamente at progresso de doena.
Nota. A induo no esquema 3 + 7 deve ser considerada

principalmente em pacientes com idade < 80 anos, sem citogenticas
de mau prognstico, bom ndice de desempenho e sem comorbidades
significativas [Blood 113:4179, 2009; Blood, 2010, Epub ahead of print]. Um
estudo multicntrico randomizou pacientes com mais de 60 anos (60 a
83 anos, idade mediana de 67 anos) e ndice de desempenho pelo ECOG
menor que 2 para 3 + 7 com dose padro de daunorrubicina (45 mg/m)
ou daunorrubicina, 90 mg/m. Taxas de remisso aps a induo foram
52 versus 35% para a dose escalada de daunorrubicina (p<0,001), sem
diferena significativa na taxa de toxicidade hematolgica, mortalidade
em 30 dias e eventos adversos. No houve diferena no objetivo primrio
de sobrevida livre de eventos entre os dois grupos, mas pacientes entre 60
e 65 anos que receberam as doses escaladas tiveram SG superior (38 versus
23%, p<0,001), demonstrando que QT intensa possvel nesse grupo e
promove sobrevida superior se aplicada em uma populao seleta.
[N Engl J Med 361:1235, 2009]. O esquema de consolidao/intensificao
ambulatorial para pacientes idosos em primeira remisso completa com
idarrubicina e ara-C SC resultou em menores taxas de hospitalizao,
reduo de necessidades transfusionais e maiores sobrevida livre de
doena e SG [Blood 109:5129, 2007]. Uma reviso de 446 pacientes com
mais de 70 anos demonstrou que a grande maioria (72%) deles no se
beneficia de QT intensiva, sendo mais apropriadas terapias direcionadas
de baixa intensidade [Blood, 2010, Epub ahead of print]. O anticorpo
monoclonal gentuzumabe ozogamicina (GO) foi inicialmente aprovado
pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para uso em pacientes com
mais de 60 anos com LMA recidivada no candidatos QT intensiva. A
droga foi voluntariamente retirada do mercado americano com base nos
resultados do estudo ps-aprovao SWOG S0106, que demonstraram
falta de benefcio clnico e maior toxicidade, principalmente quando
combinada com QT. A clofarabina, aprovada pelo FDA para tratamento
de LLA infantil, um agente til no tratamento de LMA no idoso, mas
a aprovao para esse uso foi negada pelo FDA. De qualquer forma,
estudos com ambas continuam a acontecer, demonstrando resultados
promissores. A associao entre clofarabina EV e ara-C SC resultou em
63% de resposta completa em primeira linha para pacientes com idade
> 60 anos [Blood 112:1638, 2008]. Clofarabina como agente nico em
pacientes com improvvel benefcio ou inelegveis para QT demonstrou
resultados similares a QT e boa tolerabilidade 46% resposta global (RG),
com resposta em torno de 40% para pacientes com mais de 70 anos,
ndice de desempenho 2, ou caritipo desfavorvel. A sobrevida para
pacientes com RC foi de 72 semanas, com SG de 41 semanas e taxa de
mortalidade em 30 dias de 9,8% [J Clin Oncol 28:549, 2010]. A clofarabina
est relacionada com mielossupresso grave e insuficincia renal em
19% dos pacientes [Blood 112:1638, 2008]. Dessa forma, tem aumentado
o uso de agentes hipometilantes drogas inicialmente aprovadas para
o tratamento de mielodisplasia no tratamento das leucemias agudas,

com resultados animadores. Em estudo de fase II com 55 pacientes
(idade mediana de 74 anos) utilizando decitabina, 20 mg/m EV, em
1 h, por 5 dias, observou-se taxa de RC de 24%. Dos pacientes, 29%
apresentaram doena estvel por uma mediana de 5 ciclos, o que refletiu
em melhora dos sintomas relacionados doena e em SG mediana de
7,7 meses. Alm disso, de particular importncia, a taxa de mortalidade
nos primeiros 30 dias foi de apenas 7% quando comparada com cerca
de 20% obtido nos regimes habituais de QT [J Clin Oncol 28:556, 2010].
Um estudo retrospectivo dos pacientes com 20 a 30% de blastos que
inicialmente participaram do estudo da azacitidina em mielodisplasia de
risco alto demonstrou aumento de sobrevida nesse subgrupo, apesar de
baixa RC, sugerindo que a droga tambm possa ser utilizada no manejo
da LMA em pacientes no elegveis para QT [J Clin Oncol 28:562, 2010].
Dica. O benefcio do uso de agentes hipometilantes provm

da exposio crnica ao agente. A manuteno da intensidade do
tratamento em caso de resposta fundamental.
Leucemia mieloide aguda (exceto M3) recidivada
Recomendao. Pacientes com idade < 60 anos com doador

HLA-idntico devem receber QT de resgate e TCPH alognico
(pacientes que no tiverem doador familiar devem ser
submetidos a transplantes de no aparentados ou de doadores
alternativos). Opes de tratamento de resgate incluem doses
altas de ara-C agente nico, 2-3 g/m EV, durante 3 h, de 12/12 h,
por 6 dias; mitoxantrona, 10 mg/m/dia EV, em 15 min, com
etoposdeo, 100 mg/m/dia EV, em 30 min, ambos por 5 dias;
ou FLAG-IDA (fludarabina, 30 mg/m/dia EV, durante 30 min,
seguida de ara-C, 2 g/m/dia EV, durante 4 h, 4 h depois da
fludarabina, ambas do D1 ao D5, idarrubicina, 10 mg/m/dia,
do D1 ao D3, com G-CSF, 5 mcg/kg/dia, no D6, at neutrfilos
> 1.000, por 2 dias consecutivos). Nas recadas tardias, o esquema
administrado para induo pode ser repetido.
Nota. No h estudos randomizados comparando esses diversos

esquemas. Induo de nova remisso que leve a um TCPH alognico
fundamental para sobrevida prolongada. Um dos principais
agentes utilizados nos protocolos de salvamento ara-C em doses
intermedirias (1 g/m) ou altas (2-3 g/m). Opes para resgate
incluem ara-C como agente nico [J Clin Oncol 3:992, 1985] ou em
combinao com uma antraciclina [Blood 87:1710, 1996], combinao de
mitoxantrona com etoposdeo [J Clin Oncol 6:213, 1988], ou FLAG-IDA
[Ann Hematol 82:231, 2003]. Estudos em andamento incluem drogas

como clofarabina, inibidores de aurora quinase e inibidores de FLT3
como parte do resgate para a LMA recidivada.
Leucemia mieloide aguda promieloctica

(M3) sem tratamento prvio
Recomendao. Induo: cido all-trans-retinoico (ATRA),

45 mg/m/dia VO, administrado em 2 doses, iniciadas no
D1 at remisso completa (mximo de 90 dias), ara-C,
200 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D3 ao D9, e
daunorrubicina, 50 mg/m/dia EV, do D3 ao D6. Introduzir
ATRA quando da suspeita clnica de leucemia promieloctica,
pois o incio precoce determinante para o sucesso do
tratamento; em caso de reao em cadeia da polimerase (PCR)
para PML/RAR ou FISH para t(15;17) negativos, suspender
ATRA e alterar o tratamento para esquema de induo-padro
de LMA. Consolidao: 2 ciclos de trixido de arsnio (ATO),
0,15 mg/kg/dia EV, 5 dias por semana, por 5 semanas, com
2 semanas de intervalo antes do segundo ciclo; seguido de
ATRA, 45 mg/m/dia VO, administrado em 2 doses, do D1 ao D7,
com daunorrubicina, 50 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, por 2 ciclos,
iniciando entre 2 e 4 semanas aps recuperao hematolgica.
Reavaliao de caritipo e do rearranjo PML/RAR (aps
trmino da induo e consolidao). Se negativo, prosseguir
com a manuteno. Manuteno: 6-mercaptopurina,
90 mg/m/dia VO, e metotrexato, 15 mg/m/semana IM,
contnuo; a cada 3 meses, ATRA, 45 mg/m/dia VO, por 15 dias
(25 mg/m, se a idade for < 15 anos), com durao total de 2 anos.
Pacientes que tenham contraindicao ao uso de antraciclina
devem receber induo com ATRA, 45 mg/m/dia VO, dividido
em 2 doses, e ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, ambos at remisso
completa, ou no mximo 90 dias. Aspirados de medula para
confirmao de RC so iniciados 25 a 28 dias aps iniciar a
induo e so repetidos semanalmente at se demonstrar
menos de 5% de blastos e ausncia de promielcitos anormais.
Terapia deve ser interrompida at recuperao medular, quando
se inicia consolidao com ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, de segunda
a sexta-feira nas semanas 1 a 4, 9 a 12, 17 a 20 e 25 a 28; e ATRA,
45 mg/m/dia VO, dividido em 2 doses, nas semanas 1, 2, 5, 6, 9,
10, 13, 14, 17, 18, 21, 22, 25 e 26.
Nota. O estudo multicntrico LPA-99 do PETHEMA tratou

560 pacientes segundo esquema com induo com ATRA e uma
antraciclina, seguido de consolidao com 3 ciclos baseados em

antraciclina (em combinao com ATRA em pacientes com riscos
intermedirio e alto). Aps seguimento mediano de 68 meses,
observou-se uma taxa de resposta completa depois da induo de
91%, com sobrevida livre de eventos de 84% [Blood 112:3130, 2008].
Mais recentemente, o estudo LPA2005 do PETHEMA demonstrou
que a associao de ATRA e a monoquimiotepira com antraclico
(idarrubicina) avaliada em 372 pacientes levou remisso completa
em 368 pacientes (92,5%), que receberam esquema de consolidao.
Ademais, esses excelentes resultados foram obtidos com menos
risco de neutropenia e trombocitopenia do que no estudo LPA-99
[Blood 115:5137, 2010]. Com o novo esquema, a taxa de recada foi
menor (11%) e a sobrevida livre de leucemia, maior. Tendo em vista a
importante atividade do ATO no tratamento de LMA M3, tambm tem
sido considerada a adio desse agente no tratamento de primeira
linha [J Clin Oncol 28:abstr 6545, 2010]. O estudo do Intergrupo Norte
Americano C9710 demonstrou que a incluso do ATO na consolidao
promove SG superior com mnimo aumento de toxicidade [Blood,
2010, Epub ahead of print]. Consequentemente, a adio do ATO na
consolidao tem sido preferida em detrimento do regime do PETHEMA.
Excelentes resultados obtidos sem o uso de antraciclinas questionam
sua real necessidade. Pacientes que apresentam contraindicao ao
uso de antraciclina ou idade avanada podem ser tratados com ATRA,
45 mg/m/dia, dividido em 2 doses, e ATO, 0,15 mg/kg/dia, iniciado
no D1 do ATRA, ambos continuados at remisso completa. Na ltima
atualizao do estudo, 82 pacientes j haviam sido tratados, resultando
em 92% de RC, com resposta completa mantida em seguimento
mediano de 99 semanas e sobrevida de 3 anos estimada de 85% [J Clin
Oncol 27:504, 2009]. Nesse estudo, pacientes de risco alto (leuccitos
> 10.000/mm3) ou aqueles cuja contagem de leuccitos ultrapassou
30.000/mm3 na induo receberam uma dose de GO, 9 mg/m. A terapia
aps remisso constituiu-se de ATO, 0,15 mg/kg/dia, 5 dias por semana
por 4 semanas, e ATRA, 45 mg/m/dia, por 2 semanas, a cada 4 semanas,
por 7 ciclos. Aps o trmino do tratamento, a monitorao com PCR
em tempo real para PML/RAR prediz o risco de recada e auxilia a
instituio da terapia de resgate precoce. Acompanhamento de PCR
pode possivelmente ser feito com amostras de sangue perifrico, j que
parece existir forte correlao entre este e o PCR obtido por aspirado de
medula ssea [J Clin Oncol 27:3650, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 6548, 2010].
Dica. A sndrome do ATRA ocorre em 25% dos pacientes e pode

acontecer no perodo de 2 a 21 dias aps o incio do tratamento,
consistindo em febre, dispneia, infiltrado pulmonar, derrame
pleural e ganho de peso. Tratar com dexametasona, 10 mg EV, de
12/12 h, por 3 dias.
Leucemia mieloide aguda promieloctica

(M3) recidivada ou refratria
Recomendao. ATO, 0,15 mg/kg/dia EV, em 2 h, at remisso

ou, no mximo, 60 dias.
Nota. Estudo multicntrico mostrou remisso de 85% (34 de

40 pacientes recidivados) com o uso desse esquema [J Clin Oncol
19:3852, 2001]. A remisso molecular por PCR ocorreu em 90% dos
pacientes que entraram em remisso citolgica. Para os pacientes que
atingem remisso, recomenda-se 1 ciclo de consolidao com ATO,
0,15 mg/kg/dia EV, por 25 dias, iniciando-se 3 a 4 semanas aps o trmino
da induo. A terapia de resgate deve ser considerada em pacientes
com recidiva molecular sem recidiva hematolgica. O TCPH autlogo
altamente efetivo se realizado em vigncia de remisso molecular
[J Clin Oncol 23:120, 2005]. No existem dados para determinar terapia
de resgate em pacientes que receberam ATO na induo/consolidao.
O tamibarotene, retinoide oral, demonstrou resultados promissores no
tratamento de pacientes em recada aps induo com ATRA e ATO
[Blood 114:abstr 2050, 2009].
Dica. Pacientes recebendo ATO devem ter os nveis de potssio e

magnsio monitorados diariamente, assim como a avaliao do intervalo
de QT realizada por eletrocardiograma.
Leucemia mieloide aguda
Avaliao de resposta ao tratamento
Aps o primeiro ciclo de induo. Reavaliao medular 14 dias

aps o trmino da QT de induo. Se a medula for hipocelular e houver
ausncia de clulas blsticas, aguardar at o 21 dia. Reavaliar com
nova puno. Se a medula mostrar remisso com < 5% de clulas
blsticas, aguardar recuperao medular (no mximo 28 dias) e iniciar
consolidao. Se a medula mostrar presena de clulas blsticas > 10%,
iniciar imediatamente o segundo ciclo de induo. Casos suspeitos para
resposta incompleta devem ser analisados por citometria de fluxo para
pesquisa de doena residual.
Aps o segundo ciclo de induo. Realizar mielograma no

14 ou 21 dia. Se a medula estiver em remisso, aguardar at o
28 dia e iniciar consolidao. Se a medula estiver infiltrada por blastos,
considerar o paciente refratrio a esse esquema e iniciar 1 ciclo de
QT de resgate. Iniciar a intensificao quando houver recuperao
medular (celularidade > 70%) e/ou neutrfilos > 1.500/mm e plaquetas

> 100.000/mm. Observar o perodo mnimo de 28 dias de intervalo
entre os ciclos de intensificao.
Profilaxia da leucemia no sistema nervoso central (SNC)
Deve-se individualizar a real necessidade de realizar liquor em

LMA ao diagnstico, p. ex., suspeita de infiltrao do SNC. No existe
indicao clara para profilaxia do SNC em LMA, exceto em casos seletos,
como hiperleucocitose. Se necessrio, prescrever anteriormente
concentrados de plaquetas por pool ou afrese; caso contrrio, realizar
o liquor somente aps remisso. Posteriormente coleta de liquor,
aplicar ara-C, 50 a 100 mg, e dexametasona, 2 mg, por via intratecal.
Repetir o liquor com ara-C e dexametasona, 24 a 48 h antes da
consolidao e dos ciclos de intensificao.
Tratamento da leucemia no SNC
Liquor com QT (MADIT, ver esquema em Leucemia linfoide aguda)

a cada 5 dias, at trs resultados negativos e, depois, a cada 30 dias.
Em pacientes com envolvimento menngeo, considerar citarabina
lipossomal como alternativa.
Dica. Nunca realizar liquor ao diagnstico nas LMA-M3, devido

coagulopatia e ao risco de hemorragia no SNC.
Leucemia linfoide aguda
Recomendao. Dois esquemas so amplamente utilizados

no tratamento da LLA com resultados equivalentes: esquema
do CALGB e Hyper-CVAD. No h estudos randomizados
comparando-os. Todos os pacientes com idade < 65 anos,
independentemente do risco, que disponham de doador
HLA-idntico relacionado, devem preferencialmente ser levados
a TCPH alognico em primeira remisso completa.
Esquema do CALGB
Induo: curso I (4 semanas) ciclofosfamida, 1.200 mg/m EV, no

D1, daunorrubicina, 45 mg/m EV, do D1 ao D3, vincristina, 2 mg EV,
nos D1, D8, D15 e D22, prednisona, 60 mg/m VO, do D1 ao D21,
asparaginase, 6.000 UI/m SC ou IM, nos D5, D8, D11, D15, D18 e
D22. Pacientes com idade > 60 anos ciclofosfamida, 800 mg/m EV,
no D1, daunorrubicina, 30 mg/m EV, do D1 ao D3, prednisona,
60 mg/m EV, do D1 ao D7. Realizar mielograma no D29. Se o liquor for

positivo, MADIT (metotrexato, 12 mg, ara-C, 50 a 75 mg, dexametasona,
2 mg intratecal) a cada 5 dias, at trs exames de liquor negativos.
Intensificao precoce: cursos IIA e IIB (4 semanas) iniciar com

leuccitos > 3.000; metotrexato, 15 mg intratecal, no D1, ciclofosfamida,
1.000 mg/m EV, no D1, 6-mercaptopurina, 60 mg/m/dia VO, do D1
ao D14, ara-C, 75 mg/m SC, do D1 ao D4 e do D8 ao D11, vincristina,
2 mg EV, nos D15 e D22, L-asparaginase, 6.000 UI/m SC ou IM, nos
D15, D18, D22 e D25.
Profilaxia do SNC e manuteno: curso III (12 semanas) iniciar

com leuccitos > 3.000 e plaquetas > 100.000. Irradiao do SNC,
2.400 cGy, do D1 ao D12, e metotrexato, 15 mg intratecal, nos D1,
D8, D15, D22 e D29, 6-mercaptopurina, 60 mg/m VO, do D1 ao D70,
metotrexato, 20 mg/m IM, nos D36, D43, D50, D57 e D64.
Intensificao tardia: curso IV (8 semanas) iniciar com leuccitos

> 3.000 e plaquetas > 100.000; doxorrubicina, 30 mg/m EV, nos D1,
D8 e D15, vincristina, 2 mg EV, nos D1, D8 e D15, dexametasona,
10 mg/m VO, do D1 ao D14, ciclofosfamida, 1.000 mg/m EV, no D29,
6-tioguanina, 60 mg/m VO, do D29 ao D42, ara-C, 75 mg/m SC, do
D29 ao D32 e do D36 ao D39.
Manuteno prolongada: curso V (at 24 meses do diagnstico)

vincristina, 2 mg EV, no D1, a cada 4 semanas, prednisona, 60 mg/m VO,
do D1 ao D5, a cada 4 semanas, 6-mercaptopurina, 60 mg/m VO, do
D1 ao D28, metotrexato, 20 mg/m VO, nos D1, D8, D15 e D22.
Reduo de doses: suspender L-asparaginase se houver alterao

heptica, pancretica ou alrgica. Reduzir vincristina para 1 mg se
bilirrubina for > 2 mg/100 mL; doxorrubicina em 25% se bilirrubina for
de 2 a 3 mg/dL; em 50% se for de 3 a 4 mg/dL e em 75% se > 4 mg/dL;
prednisona em 30% se houver hipertenso ou diabetes. Utilizar mesna
na preveno da cistite hemorrgica pela ciclofosfamida (dosagem
de 80 a 100% da dose de ciclofosfamida, 40% EV imediatamente
antes e 20% aps 4 e 8 h).
Esquema Hyper-CVAD (MD Anderson Cancer Center MDACC)
Induo: cursos I, III, V e VII (intervalo interciclos depende da

recuperao medular; reiniciar quando os leuccitos forem > 3.000 e
as plaquetas > 60.000) ciclofosfamida, 300 mg/m EV, durante 3 h, de
12/12 h, do D1 ao D3 total de seis doses com mesna, 600 mg/m EV,
em infuso contnua, do D1 ao D3, terminando 6 h aps a ltima dose

de ciclofosfamida; vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina,
50 mg/m EV, em infuso contnua, por 72 h, iniciada 12 h aps a ltima
dose de ciclofosfamida (D5); e dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4
e do D11 ao D14. Cursos II, IV, VI e VIII metotrexato, 200 mg/m EV,
durante 2 h e, a seguir, 800 mg/m EV, em 22 h, no D1; DL-leucovorin,
15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por oito doses, iniciado
24 h aps o trmino da infuso de metotrexato (a dose aumentada
para 50 mg EV de 6/6 h se o nvel srico de metotrexato for maior
que 20, 1 ou 0,1 mol/L nos tempos 0, 24 e 48 h aps o trmino da
infuso de metotrexato, respectivamente); ara-C, 3 g/m EV, durante
2 h, de 12/12 h, nos D2 e D3 (total de quatro doses); metilprednisolona,
50 mg EV, de 12/12 h, do D1 ao D3 (total de seis doses).

Profilaxia do SNC: metotrexato intratecal, 12 mg, no D2, e ara-C,

100 mg intratecal, no D8 de cada ciclo. Pacientes com infiltrao do SNC
16 aplicaes; risco baixo quatro aplicaes; risco desconhecido
oito aplicaes.
Manuteno: POMP por 2 anos com 6-mercaptopurina,

50 mg VO 3x/dia, metotrexato, 20 mg/m VO, semanalmente,
vincristina, 2 mg EV, mensalmente, prednisona, 200 mg/dia VO, por
5 dias/ms, juntamente com vincristina.
Reduo de doses: cursos IV, VI e VIII em caso de toxicidade grave,

a dose do metotrexato dever ser reduzida em 25% quando os nveis
de creatinina estiverem entre 1,5 e 2 mg/100 mL, e em 50% quando os
nveis forem mais altos. A dose de ara-C dever ser reduzida para 1 g/m
em pacientes com idade > 60 anos.
Nota. Em 197 pacientes avaliados, o esquema do CALGB

mostrou taxa de remisso de 85%, com sobrevida de 50 e de 42% em
3 e 5 anos, respectivamente [Blood 85:2025, 1995; Blood 92:1556, 1998].
O Hyper-CVAD teve taxa de remisso completa de 92%, com sobrevida
de 38% em 5 anos [Cancer 101:2788, 2004]. A toxicidade global a
mesma nesses dois esquemas, diferindo apenas no tipo. Em estudo
do MDACC, acrescentou-se rituximabe, 375 mg/m, nos D1 e D11 dos
ciclos 1 e 3, e nos D1 e D8 dos ciclos 2 e 4 do esquema Hyper-CVAD
para pacientes com LLA e linfoma linfoblstico CD20+, com benefcio
em relao a controles histricos [Cancer 106:1569, 2006]. O estudo
colaborativo MRC UKALLXII/ECOG E2993 incluiu 1.913 pacientes com ou

sem cromossomo Philadelphia (Ph) e demonstrou RC de 90% e SG, em
5 anos, de 39%. Esse estudo fez uma randomizao biolgica de acordo
com a disponibilidade de doador familiar para 1.031 pacientes sem Ph;
os 443 que dispunham de doador tiveram SG, em 5 anos, de 54 versus
44% dos 588 pacientes que no tinham doador (p=0,007). No que diz
respeito a risco, essa superioridade no foi detectada em pacientes de
risco alto sem Ph, ao contrrio de estudos anteriores. Nesses pacientes,
o benefcio do transplante foi cancelado pela toxicidade relacionada
ao transplante [Blood 111:1827, 2008]. Dessa forma, as opinies sobre
o benefcio de transplante em pacientes sem Ph esto divididas,
principalmente ao assumir que mais da metade daqueles com menos
de 30 anos, principalmente adolescentes e adultos jovens, com LLA de
risco padro em RC podem ser curados com QT sem exposio aos riscos
de um transplante alognico [Blood 112:1646, 2008]. A indicao que o
transplante seja contemplado e os riscos, considerados. Pacientes que
no disponham de doador aparentado devem receber TCPH com doador
no aparentado ou sangue de cordo umbilical, pois os resultados so
semelhantes [J Clin Oncol 27:3634, 2009].
Leucemia linfoide aguda com positividade para Ph/Bcr-Abl
Recomendao. Pacientes com idade < 65 anos devem

receber imatinibe, 600 mg/dia VO, continuamente, associado
ao esquema Hyper-CVAD por 8 ciclos; se necessrio, reduzir
a dose para 400 mg/dia, mas evitar interrupes frequentes.
Manuteno por 2 anos com imatinibe, 800 mg/dia VO,
vincristina, 2 mg EV mensalmente, com prednisona, 200 mg/dia,
por 5 dias, mensalmente. Nos meses 6 e 13, a consolidao
deve ser interrompida para um curso de Hyper-CVAD com
imatinibe como na induo. Imatinibe deve ser mantido
indefinidamente. Preferencialmente, deve-se considerar TCPH
alognico em pacientes com idade < 65 anos em primeira
remisso completa. Pacientes > 65 anos ou contraindiciados
QT intensiva devem receber inicialmente prednisona por
7 dias (em doses crescentes de 10 a 40 mg/m/dia) e, a seguir,
imatinibe em dose fixa de 800 mg/dia, associado a prednisona,
40 mg/m/dia, do D1 ao D45.
Nota. Estudo de fase II envolvendo 54 pacientes tratados com

Hyper-CVAD e imatinibe em primeira linha ou minimamente tratados
mostrou 93% de resposta hematolgica completa e 52% de remisso
molecular. No houve vantagem em SG em 3 anos para transplante
alognico em pacientes com menos de 60 anos, mas houve vantagem
significativa naqueles com menos de 40 anos [J Clin Oncol 28:abstr 6506,

2010]. O uso contnuo do imatinibe bem tolerado e no aumenta a
toxicidade da QT [Blood 103:4396, 2004]. Estudo envolvendo 30 pacientes
com idade > 65 anos, tratados em primeira linha com a associao de
imatinibe, 800 mg/dia, e prednisona, resultou em resposta completa
em todos os 29 pacientes avaliveis, excelente tolerncia ao tratamento
e mnima necessidade de hospitalizao; a sobrevida mediana foi de
20 meses [Blood 109:3676, 2007]. Inibidores de tirosina quinase de
segunda gerao, como dasatinibe e nilotinibe, tambm tm sido
utilizados no tratamento do LLA com Ph, demonstrando atividade
em pacientes resistentes ao imatinibe. Em estudo de primeira linha
combinando Hyper-CVAD com dasatinibe em 35 pacientes, 94% deles
obtiveram RC com SG em 2 anos estimada em 64% [Blood 116:2070, 2010].
Dica. O regime combinado de QT com imatinibe produz leucopenia

e plaquetopenia graves (grau 4) em 27 e 41% dos casos, respectivamente.
Nessa situao, empregar G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/dia, rotineiramente,
aps os ciclos pares do Hyper-CVAD.
31.
Leucemias Crnicas
Andrea Fargione e Alvaro Alencar
C91 C92
CLASSIFICAO DA OMS
Neoplasias mieloides/doenas mieloproliferativas crnicas:

leucemia mieloide crnica (BCR-ABL positivo).
Neoplasias linfoides/clulas B maduras: leucemia linfoctica

crnica; leucemia prolinfoctica crnica; tricoleucemia (hairy cell leukemia).
Neoplasias linfoides/clulas T e NK maduras: leucemia

prolinfoctica de clulas T; leucemia de linfcitos grandes granulares (large
granular lymphocyte leukemia) clulas T; desordem linfoproliferativa
crnica de clulas NK; leucemia agressiva de clulas NK.
Nota. A classificao completa inclui outras categorias, mas listamos

apenas as que se referem aos itens abordados neste captulo [WHO
Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues,
4th ed., IARC Press, 2008].
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
Estadiamento: European LeukemiaNet
Fase crnica
Definida pela ausncia dos critrios para fase acelerada ou blstica.
Fase acelerada
Definida por pelo menos um dos seguintes critrios: (a) contagem

de blastos em sangue perifrico (SP) ou medula ssea (MO) 15 a 29%;
(b) contagem de blastos mais promielcitos 30% em SP ou MO;
(c) contagem de basfilos em SP 20%; (d) contagem de plaquetas
100.000/mm (no relacionada ao tratamento).
Fase blstica
Definida pela presena de um dos seguintes critrios: (a) contagem

de blastos em SP ou MO 30%; (b) doena extramedular (cloroma).
Leucemias Crnicas 403
Definio dos tipos de resposta
As definies de resposta ao tratamento em relao ao tempo aps

o diagnstico esto delineadas na tabela a seguir.
Resposta Resposta
Tempo Resistncia
tima subtima
Sem RH (doena
RHC e pelo
3 meses aps Sem RC estvel ou
menos RCMenor
diagnstico (Ph+ > 95%) progresso
(Ph+ 65%)
da doena)
6 meses aps Pelo menos RCP RC < RCP Sem RC
diagnstico (Ph+ 35%) (Ph+ > 35%) (Ph+ > 95%)
12 meses aps RC < RCP
RCC RCP (Ph+ 1-35%)
diagnstico (Ph+ > 35%)
18 meses aps
RMMaior RM < RMMaior RC < RCC
diagnstico
Perda da RCC,
Perda da
Evoluo
RMMaior,
Qualquer Doena estvel clonal, perda da
mutao
momento da ou melhora da RCC, mutao
(baixo nvel de
evoluo RMMaior (alto nvel de
insensibilidade
insensibilidade
ao TKI)
ao TKI)
Abreviaes: RHC, resposta hematolgica completa; RCP, resposta

citogentica parcial; RCC, resposta citogentica completa; RMMaior,
resposta molecular maior; RH, resposta hematolgica; RC, resposta
citogentica; RM, resposta molecular; TKI, inibidor de tirosina quinase.
Tratamento da fase crnica
Recomendao. Nilotinibe, 300 mg VO, 2x/dia ou dasatinibe,

100 mg VO, 1x/dia. Acompanhamento: hemograma completo a
cada 2 semanas at resposta hematolgica completa (RHC) e, a
seguir, a cada 3 meses; estudo citogentico convencional de MO
a cada 3 meses at resposta citogentica completa (RCC) e, a
seguir, a cada 12 meses; quantificao do transcrito BCR-ABL por
PCR e FISH de SP a cada 3 meses at RMMaior e, a seguir, a cada
6 meses (ver item b em dicas). Conduta mediante: (a) resposta
tima: manter a dose por tempo indeterminado (a suspenso
da droga, mesmo aps resposta molecular, geralmente

seguida por recidiva da doena, evidenciando a persistncia
de clulas-tronco leucmicas com potencial proliferativo); (b)
resposta subtima ou resistncia: substituir pelo outro TKI de
segunda gerao (obter anlise de mutao, se disponvel); ou
transplante alognico, se houver doador HLA-compatvel e risco
para transplante baixo ou intermedirio (segundo European
Group for Blood and Bone Marrow Transplantation) ou incluso
em estudo clnico; (c) intolerncia ou toxicidade excessiva:
substituio por outro TKI de segunda gerao ou imatinibe.
Nota. As recomendaes sobre estadiamento e monitorizao de

resposta baseiam-se na atualizao de um consenso, conhecido como
European LeukemiaNet, que foi estabelecido por especialistas de diversos
centros envolvidos no tratamento da leucemia mieloide crnica (LMC)
[J Clin Oncol 27:6041, 2009]. A superioridade dos inibidores de tirosina
quinase (TKI) de segunda gerao sobre o imatinibe foi demonstrada em
2 estudos publicados concomitantemente no New England Journal of
Medicine. Em um estudo randomizado de fase III, 846 pacientes com LMC
em fase crnica (LMC-FC) receberam nilotinibe, 300 mg ou 400 mgVO, 2x/dia,
ou imatinibe na dose-padro de 400 mg/dia VO. Nilotinibe em ambas
as doses demonstrou superioridade em RMMaior em 12 meses (43-44
versus 22%, p<0,001) e RCC em 12 meses (78-80 versus 65%, p<0,001).
Tambm houve melhora na percentagem de pacientes que progrediram
para fase acelerada ou blstica, de 4,2% com imatinibe para 0,4-0,7% em
18 meses com nilotinibe (p=0,003; p=0,006). Os efeitos adversos (EA) mais
comuns com nilotinibe foram cefaleia e rash cutneo, enquanto imatinibe
causou mais queixas gastrointestinais e reteno de lquidos. Citopenias
de grau 3-4 foram um pouco mais frequentes com imatinibe [N Engl J Med
362:2251, 2010]. Dasatinibe tambm apresentou resposta superior em
12 meses quando comparado ao imatinibe. Em um estudo de fase III com
519 pacientes, dasatinibe, 100 mg/dia VO, foi comparado a imatinibe,
400 mg/dia VO. Dasatinibe apresentou RCC em 12 meses em 77% dos
pacientes contra 66% com imatinibe (p=0,007), endpoint primrio do
estudo. A taxa de RMMaior em 12 meses foi expressivamente mais alta
com dasatinibe (46 versus 28%, p<0,0001). As taxas de progresso para
fases avanadas foram mais baixas com dasatinibe (1,9 versus 3,5%). As
taxas de EA foram similares, com citopenias de grau 3-4 em
aproximadamente 20% dos pacientes. Derrame pleural foi um EA exclusivo
do dasatinibe [N Engl J Med 362:2260, 2010]. Dada a correlao entre RCC
aos 12 meses e sobrevida livre de progresso mais longa, essas publicaes
levaram aprovao pelo Food and Drug Administration (FDA) do
nilotinibe, 300 mg VO, 2x/dia ou dasatinibe 100 mg VO, 1x/dia como
tratamento de primeira linha de LMC-FC. No existe comparao entre os
agentes e os resultados at o momento so bastante similares.

Consequentemente, ambos so boas opes na primeira linha. A avaliao
das comorbidades e possveis efeitos colaterais (por exemplo, pancreatite
com nilotinibe e efuso pleural com dasatinibe) pode ser til na escolha
entre os TKI de segunda gerao. O uso de imatinibe baseia-se no
International Randomized Study of Interferon and STI-571 (IRIS), em que
pacientes com diagnstico de LMC h menos de 6 meses da admisso
foram randomizados para tratamento com imatinibe, 400 mg/dia VO, ou
interferon-alfa, 5 milhes UI/m SC, diariamente, mais citarabina,
20 mg/m/dia SC, por 10 dias/ms. Aps seguimento mediano de 19 meses,
o grupo imatinibe primeira linha (exclui os pacientes que receberam
imatinibe aps falha ou intolerncia ao interferon-alfa mais citarabina)
obteve: RHC de 96,8%; RCC de 76,2% e sobrevida livre de progresso (SLP)
da doena para as fases acelerada ou blstica de 96,7%. As taxas de resposta
foram significativamente superiores s obtidas pelo grupointerferon-alfa
mais citarabina primeira linha [N Engl J Med 348:994, 2003]. Aps
seguimento de 7 anos, os nmeros para o grupo imatinibe primeira
linha foram: SLP de 93% e sobrevida global (SG) de 86%. Nenhum dos
pacientes que atingiu RMMaior aos 18 meses progrediu para fases
acelerada ou blstica, com sobrevida livre de eventos de 95% [Blood
112:abstr 186, 2008; Blood, 2010, Epub ahead of print]. Consequentemente,
caso no seja possvel utilizar um agente de segunda gerao no tratamento
inicial, sabe-se que a eficcia e a tolerabilidade so excelentes com
imatinibe. Entretanto, apesar dessas informaes animadoras, cerca de
20 a 30% dos pacientes iro necessitar de outros tratamentos, alguns
devido intolerncia e outros, resistncia ao imatinibe, causada por
mutaes no domnio quinase que interferem com a ligao da droga
(42 a 90% dos casos) ou por outros mecanismos [Science 293:876, 2001;
Blood 101:690, 2003]. Recentemente, observou-se que a anlise ao
diagnstico da expresso do gene relacionado ao metabolismo da droga
PTGS1 pode ser til para identificar os casos de resistncia primria ao
imatinibe e selecionar pacientes para tratamentos alternativos [J Clin Oncol
27:3642, 2009]. Parte dos pacientes com resposta subtima ou resistncia
responde ao escalonamento da dose de imatinibe, mas essas respostas
geralmente no so duradouras [Blood 101:473, 2003]. O dasatinibe difere
do imatinibe por ser um inibidor duplo que atua na famlia de tirosina
quinase SRC e se liga ao domnio quinase ABL em estado conformacional
ativo ou inativo. Em estudo de fase II, 186 pacientes em fase crnica,
resistentes ou intolerantes a imatinibe, foram tratados com dasatinibe,
70 mg, 2x/dia. Aps seguimento mediano de 8 meses: RHC de 90%;
RCMaior de 52%; RCC de 39% e reduo da relao BCR-ABL/ABL de 66%
(nvel basal) para 2,6% [Blood 109:2303, 2007]. A administrao de
dasatinibe na dose de 100 mg 1x/dia reduz a toxicidade e mantm a
eficcia em relao posologia inicial, particularmente nos resultados
citogenticos [J Clin Oncol 27:abstr 7007, 2009]. O nilotinibe constitui
alternativa na presena de resistncia ou intolerncia ao imatinibe [Blood

112:abstr 3238, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 7029, 2009]. As reaes adversas
observadas com essa droga incluem: mielossupresso, hepatotoxicidade,
elevao da lipase srica, alteraes eletrolticas, prolongamento do
intervalo QT e risco de morte sbita (no utilizar em caso de hipocalemia,
hipomagnesemia ou sndrome do QT longo). A anlise de mutao
fundamental em caso de falha de um dos agentes j que algumas mutaes
so mais sensveis a um ou outro TKI. As mutaes F317L, Y253H e E255V
so, por exemplo, mais suscetveis ao nilotinibe [Blood 111:1774, 2007].
Casos com mutao T315I no respondem a nenhum agente atualmente
disponvel e devem ser encaminhados para transplante ou incluso em
estudo clnico com novas drogas, como o composto MK-0457, um inibidor
de aurora quinase [Haematologica 92:437, 2007; Blood 109:500, 2007]. O
composto mais prximo de aprovao pelo FDA o mepesuccinato de
omacetaxina, derivado semissinttico da droga homoharringtonina ou
HHT com atividade antileucmica independente do domnio quinase
[J Clin Oncol 26:abstr 7021, 2008]. A eficcia do composto omacetaxina foi
avaliada em 81 casos que apresentavam a mutao T315I em diferentes
fases da doena (crnica, acelerada e blstica), aps falha a imatinibe e a
outros inibidores de quinase. Os resultados demonstram que o tratamento
bem tolerado e pode levar a RH e RC [Blood 114:abstr 644, 2009; J Clin
Oncol 28:abstr 6568, 2010]. A anlise retrospectiva realizada pelo Chronic
Leukemia Working Party, do European Group for Blood and Bone Marrow
Transplantation (EBMT), de 13.416 casos submetidos a transplante
alognico entre 1980 e 2004 em 42 pases revelou: um tero de todos os
pacientes e metade dos pacientes de risco baixo (0-1 FR) esto vivos em
20 anos; a sobrevida em 2 anos melhorou de 53 para 61%, dada a reduo
da mortalidade relacionada ao procedimento (41 para 30% para todos os
pacientes e 31 para 17% para os pacientes de risco baixo) [Haematologica
91:513, 2006]. Os dados do EBMT em relao ao transplante alognico no
mieloablativo so promissores e devem ser explorados em novos estudos
prospectivos [Blood 106:2969, 2005]. O transplante alognico constitui um
importante tratamento de resgate aps desenvolvimento de resistncia
aos inibidores de quinase, mas esse procedimento deve ser realizado assim
que for detectada a resistncia, ou seja, antes que ocorra progresso da
doena, fator que influencia significativamente a evoluo ps-transplante
[Blood 112:abstr 973, 2008]. A infuso de linfcitos do doador (ILD) pode
produzir remisses prolongadas em pacientes com recada aps
transplante alognico [Blood 100:397, 2002].
Dicas. (a) Parmetros para determinao de resposta:

- RHC: normalizao das contagens em SP, com leuccitos
< 10.000/mm, ausncia de granulcitos imaturos, basfilos
< 5%, plaquetas < 450.000/mm e desaparecimento dos sinais
e sintomas da doena;
- RCC: ausncia de metfases Ph+; RCP: 1 a 35% metfases

Ph+; RCMaior: RCC ou RCP; RCMenor: 36 a 65% metfases
Ph+; RCMnima: 66 a 95% metfases Ph+; RC ausente: > 95%
metfases Ph+;
- RMC: transcrito no detectvel; RMMaior (de acordo com IRIS):
reduo BCR-ABL/gene controle 3 log em relao ao nvel
basal mediano calculado a partir de 30 amostras coletadas de
pacientes antes do incio do tratamento exemplo: BCR-ABL/gene
controle basal mediano no laboratrio A = 50% e BCR-ABL/gene
controle do paciente em anlise aps o tratamento = 0,05%
=> reduo de 3 log ou RMMaior [N Engl J Med 349:1423, 2003];
RMMaior (de acordo com a escala internacional): BCR-ABL/gene
controle 0,10%, em que BCR-ABL/gene controle basal mediano
estabelecido a partir de reagentes padronizados e representa
100% [Blood 108:28, 2006].
(b) O uso combinado de FISH e PCR de sangue perifrico certifica
uma slida resposta j que ambos os estudos podem apresentar
falso-positivo ou falso-negativo. O quadro a seguir demonstra
como interpretar os resultados:
FISH PCR Interpretao

Negativo <0,1% Resposta excelente, seguimento em 6 meses
Positivo <0,1% Falso (+) ou falso (), ou iniciao de
recidiva citogentica, rechecar em 3 meses,
Negativo >1% considerar bipsia de medula
Seguimento em 6 meses ou em 3 meses se elevao
Negativo 0,1-1%
do PCR for maior que 1 log (no mudar terapia)
Possvel recidiva citogentica,
Positivo >1%
rechecar bipsia de medula
Cortesia do Dr. Hagop Kantarjian, comunicao pessoal.
(c) Recomenda-se eletrocardiograma de base antes de iniciao de

nilotinibe. O risco de EA baixo em pacientes com intervalo
QTc menor que 450 mseg. Deve-se evitar o uso concomitante
de drogas que prolongam o intervalo QT.
(d) Fatores de risco (FR) para transplante alognico de clulas-tronco
de acordo com o EBMT [Lancet 352:1087, 1998]:
- doador: HLA-idntico (0), HLA-compatvel no relacionado (1);
- estdio da doena: primeira fase crnica (0), fase acelerada (1),
fase blstica ou > primeira fase crnica (2);
- idade do receptor: < 20 anos (0), 20 a 40 anos (1), > 40 anos (2);
- combinao do sexo: completa (0), receptor do sexo masculino

e doador do sexo feminino (1);
- tempo do diagnstico ao transplante: 12 meses (0),
> 12 meses (1).
Os resultados em 5 anos so os seguintes:
- FR 0: SLL 60%; MT 20%
- FR 1: SLL 60%; MT 23%
- FR 2: SLL 47%; MT 31%
- FR 3: SLL 37%; MT 46%
- FR 4: SLL 35%; MT 51%
- FR 5: SLL 19%; MT 71%
- FR 6 a 7: SLL 16%; MT 73%.
Abreviaes: SLL sobrevida livre de leucemia, MT mortalidade pelo

transplante.
Tratamento das fases avanadas: acelerada e blstica
Recomendao. Pacientes que no receberam imatinibe antes

do diagnstico da fase avanada: imatinibe, 600 mg/dia VO
ou TKI de segunda gerao. O resultado do imatinibe nessa
situao insatisfatrio e deve-se considerar o transplante
alognico ou incluso em estudo clnico. Pacientes que evoluram
para as fases avanadas durante imatinibe: dasatinibe,
140 mg, 1x/dia VO, ou nilotinibe, 400 mg, 2x/dia VO (se no for
detectada mutao resistente, como T315I), ou quimioterapia
(QT) de induo, seguida por transplante alognico ou incluso
em estudo clnico. QT de induo: (a) crise blstica mieloide:
FLAG (fludarabina, 30 mg/m EV, em 30 minutos, do D1 ao
D5; citarabina, 2 g/m, em 2 horas [administrar 4 horas aps
incio da fludarabina], do D1 ao D5; G-CSF, 300 mcg SC, no D0,
e continuar aps trmino da QT at neutrfilos > 1.000/mm);
(b) crise blstica linfoide: Hyper-CVAD. Deve-se considerar
adio de TKI QT de induo.
Nota. Um estudo de fase II, com 235 pacientes (181 dos quais
tiveram confirmao da fase acelerada), comparou, de forma no
randomizada, imatinibe, 400 versus 600 mg/dia, e demonstrou taxa
de resposta hematolgica de 65 versus 71%, RHC de 27 versus 37%,
RCMaior de 16 versus 28%, tempo mediano at a progresso da doena
de 8 meses versus no atingido e sobrevida aos 12 meses de 65 versus
78%. A comparao das curvas de sobrevida tambm favoreceu a
dose de 600 mg/dia (p<0,014). Nesses pacientes, portanto, a dose de
imatinibe de 600 mg/dia parece produzir melhores resultados em
termos de resposta, tempo at progresso e sobrevida do que a dose
de 400 mg/dia [Blood 99:1928, 2002]. Os dados para pacientes em fase

blstica, tratados com imatinibe, 600 mg/dia, apontam SG mediana de
6,9 meses [Blood 99:3530, 2002]. Conforme mencionado no item anterior,
a evoluo ps-transplante significativamente influenciada pela fase
da doena [Blood 112:abstr 973, 2008]. Na fase crnica, a sobrevida de
60 a 80% em 5 anos, com redues de aproximadamente 50% desses
valores medida que h progresso de fase. Pacientes transplantados
em remisso, aps a fase blstica (segunda fase crnica), tendem a ter
sobrevida semelhante dos transplantados em fase acelerada [Blood
96:86, 2000]. Dessa forma, enquanto a possibilidade de transplante
avaliada, deve-se iniciar tratamento com TKI de segunda gerao ou
poliquimioterapia. Regimes utilizados em leucemias agudas, como FLAG
em leucemia mieloide [Br J Haematol 124:26, 2004] ou Hyper-CVAD
em leucemia linfoide [Cancer 101:2788, 2004], so opes vlidas. O
estudo START (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition: Research Trials of
Dasatinib), que incluiu pacientes em fase acelerada (START-A), crise
blstica (CB) mieloide (START-B) e CB linfoide (START-L) tratados com
dasatinibe, 70 mg, 2x/dia, demonstrou (com seguimento mediano
de 8 meses): RHC de 38, 26 e 26%; RCC de 24, 27 e 43%; SLP de 76, 88
e 46%, respectivamente [Blood 109:4143, 2007; Blood 109:3207, 2007].
A administrao de dasatinibe, 140 mg, 1x/dia, foi testada em casos
com doena avanada e demonstrou igual eficcia, porm melhor
tolerabilidade em relao dose proposta inicialmente [Cancer 116:3852,
2010]. Vrios estudos tm sugerido que TKI tem atividade antileucmica
sinergstica com vrios agentes quimioterpicos [Blood 96:3195, 2000;
Leukemia 15:342, 2001]. Dessa forma, o MD Anderson Cancer Center
(MDACC) estuda atualmente a associao de dasatinibe ao esquema
Hyper-CVAD na CB linfoide. Dasatinibe, 100mg/dia VO, adicionado
aos primeiros 14 dias de cada ciclo (radiografia de trax obtida antes
de cada tratamento com MTX para avaliar potencial derrame pleural).
Os casos que atingem RC continuam tratamento com dasatinibe
diariamente + vincristina e prednisona mensalmente por 2 anos,
seguido por dasatinibe indefinidamente [Blood 112:abstr 2919, 2008,
Blood 116:2070, 2010]. Em CB mieloide a combinao de imatinibe,
600 mg/dia VO, citarabina, 10 mg/dia SC, e idarrubicina, 12 mg/m EV,
a cada 14 dias demonstrou em 19 pacientes 47% de RHC e 26% dos
pacientes retornando a LMC-FC [Leuk Lymphoma 48:283, 2007]. Essa
pequena amostra sugere que a adio de TKI possvel e pode auxiliar
no encaminhamento para o transplante. Os resultados com nilotinibe
na fase acelerada para 137 pacientes resistentes (80%) ou intolerantes
(20%) a imatinibe aps seguimento mnimo de 11 meses foram: RCM
de 32%; RCC de 20%; SG estimada em 2 anos de 67% e boa tolerncia
[J Clin Oncol 27:abstr 7057, 2009]. O estudo de fase II 2101 utilizou
nilotinibe, 400 mg, 2x/dia VO, em 136 pacientes em CB resistentes
(82%) ou intolerantes (18%) ao imatinibe. Aps seguimento mnimo
de 24 meses, demonstrou-se RCMaior em 38% dos pacientes com CB
mieloide e 52% dos pacientes com CB linfoide. A sobrevida em 24 meses

foi de 27% [J Clin Oncol 28:abstr 6510, 2010]. Pacientes que falharam a
dois TKI (imatinibe e dasatinibe ou imatinibe e nilotinibe) tm uma
resposta pouco duradoura a qualquer outra droga da mesma classe e
necessitam de nova proposta teraputica [Blood 112:abstr 2119, 2008].
Dica. Algumas apresentaes iniciais de LMC podem aparentar

uma fase acelerada, mas na realidade so LMC em fase crnica
negligenciada, sem transformao. Essa aparente fase acelerada,
cuja intensidade inicial diminui sem dificuldade com hidroxiureia,
possivelmente tem a mesma resposta a TKI e sobrevida que LMC-FC
(Dr. Jorge Cortes, comunicao pessoal).
LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA
Diagnstico
Sangue perifrico com linfcitos > 5.000/mm por 4 semanas, com

os seguintes marcadores imunolgicos: CD19; CD20 (fraca intensidade
de expresso); CD23; CD5; kappa ou lambda (fraca intensidade de
expresso). A contagem de prolinfcitos deve ser 55%. O exame
da MO no necessrio para diagnstico, mas importante para
estadiamento, determinao de mutaes genticas prognsticas e
avaliao da resposta ao tratamento.
Estadiamento: sistema de Rai modificado
Risco baixo. Linfocitose isolada (SP 5.000/mm e MO > 30%).

Risco intermedirio. Linfocitose e linfadenomegalia e/ou
esplenomegalia e/ou hepatomegalia.
Risco alto. Linfocitose e anemia (Hb < 11 g/dL) e/ou plaquetopenia
(plaquetas < 100.000/mm).
Nota. Os dados referentes ao diagnstico e ao estadiamento foram

estabelecidos pelo National Cancer Institute Sponsored Working Group
for CLL (NCISWG) em 1996 [Blood 87:4990, 1996] e atualizados em 2008
[Blood 111:5446, 2008]. A anlise por citometria de fluxo permitiu reduzir
a contagem de linfcitos necessria para o diagnstico (anteriormente:
linfcitos > 10.000/mm), podendo detectar uma clula com esses
marcadores entre 100.000 clulas. Rawstron et al. observaram que
cerca de 3,5% dos indivduos normais acima de 40 anos tm uma
populao de clulas com marcadores imunolgicos idnticos aos
da leucemia linfoctica crnica (LLC) [Blood 100:635, 2002]. Os novos
estudos avaliam a evoluo clnica desses casos, designados como
linfocitose B monoclonal, e tentam correlacionar essas informaes
com os mecanismos ligados etiologia e progresso da doena

[Br J Haematol 130:325, 2005; J Clin Oncol 27:3959, 2009].
Tratamento inicial
Risco baixo ou intermedirio, doena assintomtica
Recomendao. Acompanhamento clnico.
Nota. O estadiamento clnico no avalia o risco individual de

progresso da doena e sobrevida dos pacientes em estdio inicial. Dada
a grande heterogeneidade dentro do mesmo estdio clnico, diversos
fatores prognsticos tm sido estudados para melhor subclassificar esses
pacientes e desenvolver estratgias teraputicas adaptadas ao risco,
especialmente para o grupo jovem. Alguns fatores associados a menor
intervalo de tempo entre diagnstico e incio do tratamento ou a menor
sobrevida so:
- tempo de duplicao de linfcitos < 12 meses [Br J Haematol

62:567, 1986];
- nvel srico de beta 2-microglobulina elevado [J Clin Oncol
25:abstr 7034, 2007];
- deleo 17p13.1 ou 11q22.3 [N Engl J Med 343:1910, 2000];
- ausncia de mutao nos genes da regio varivel da cadeia
pesada de imunoglobulina (IgVH) [Blood 94:1840, 1999; Blood
94:1848, 1999];
- expresso de CD38 30% das clulas leucmicas [Blood 99:1023,
2002];
- expresso de ZAP-70 > 20% das clulas leucmicas [N Engl J Med
351:893, 2004; Blood 108:853, 2006].
Risco baixo ou intermedirio, com doena sintomtica ou

progressiva, e risco alto
Recomendao. FCR (fludarabina, 25 mg/m/dia EV, do D1 ao

D3, ciclofosfamida, 250 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, rituximabe,
375 mg/m/dia EV, no D1, no ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no
D1, nos ciclos 2 a 6), a cada 28 dias, por 6 ciclos. Profilaxia
anti-infecciosa recomendada: trimetoprima/sulfametoxazol,
160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3x/semana, e valaciclovir,
500 mg VO, 12/12 h, diariamente. Avaliar a resposta aps o sexto
ciclo, segundo os critrios do NCISWG: se resposta completa
(RC), manter o paciente em acompanhamento clnico; caso
contrrio, ver Tratamento aps FCR. Pacientes sem condies

clnicas para FCR: bendamustina, 100 mg/m EV, nos D1 e D2,
a cada 28 dias, por 6 ciclos; clorambucila, 40 mg/m/dia VO,
no D1, a cada 28 dias, at melhora dos sinais e sintomas que
motivaram o tratamento; ou associao metilprednisolona,
1g/m EV, do D1 ao D3, e rituximabe, 375 mg/m EV, nos D1,
D8, D15 e D22, a cada 28 dias, por 3 ciclos.
Nota. A utilizao do esquema FCR como primeira linha baseia-se

no estudo de fase III CLL 8, conduzido pelo grupo alemo, que comparou
FC e FCR. Foram randomizados 761 pacientes (FC 371 e FCR 390) e
observados os seguintes resultados: resposta global (RG) 88 versus 95%
(p=0,001); resposta completa (RC) 27 versus 52% (p<0,0001); SLP em
2 anos de 62,3 versus 76,6% (p<0,0001). H tambm uma tendncia em
relao SG, favorecendo o FCR: 88 versus 92% em 2 anos (p=0,18) [Blood
112:abstr 325, 2008]. A anlise gentica desses pacientes demonstrou que
casos com deleo 11q se beneficiaram da associao com rituximabe,
mas a presena de deleo 17p implicou menor SLP e SG a despeito
do novo esquema teraputico [Blood 112:abstr 781, 2008]. Esses casos
devem ser encaminhados, se possvel, para estudo clnico com protocolos
mais agressivos, por exemplo, a combinao CFAR (ver Tratamento aps
FCR) [Blood 112:abstr 2095, 2008]. A presena de deleo 17p representa
mutao em p53. O esquema CFAR inclui alentuzumabe, que demonstra
atividade em clulas com funo de p53 inadequada [Blood 103:3278,
2004]. Um estudo multicntrico apresentado na conferncia da ASH em
2008 demonstrou que, quando aplicado fora de centros acadmicos, o
regime FCR no apresenta resposta to robusta. Uma possvel causa para
esse achado a menor seleo de pacientes, incluindo aqueles com pior
ndice de desempenho e idade mais avanada. Metade dos 184 pacientes
no pde completar os 6 ciclos de terapia e as taxas de RG e RC foram
45 e 7%, respectivamente [Blood 112:abstr 327, 2008]. Dessa forma, regimes
mais brandos devem ser considerados em pacientes no candidatos
a FCR. A bendamustina foi aprovada pelo FDA para tratamento em
primeira linha aps publicao de estudo de fase III com 319 pacientes,
que comparou a dose de 100 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1 e D2,
com clorambucila 0,8 mg/kg, nos D1 e D15, ambas a cada 28 dias, por
6 ciclos. Bendamustina demonstrou taxas RG e RC superiores (68 e 31,
versus 31 e 2%, respectivamente, p<0,0011) [J Clin Oncol 27:4378, 2009]. Seu
aceitvel perfil de toxicidade faz do agente uma boa opo em pacientes
sem condies clnicas para FCR. Outras opes incluem esquemas como
clorambucila [N Engl J Med 343:1750, 2000] ou metilprednisolona e
rituximabe [Blood 112:abstr 47, 2008; Leukemia 22:2048, 2008; Leukemia
23:1779, 2009], que apresentam menor mielotoxicidade e proporcionam
melhora clnica em boa parte dos casos.
Dica.
(a) A doena sintomtica ou progressiva caracterizada por um
ou mais dos seguintes critrios:
1. Ao menos um sintoma relacionado doena:
- perda de peso 10% nos ltimos 6 meses,
- fadiga importante com ECOG PS 2,
- febre > 37,8C por 2 semanas ou sudorese noturna sem
evidncia de infeco por > 1 ms;
2. Falncia medular progressiva (desenvolvimento ou piora da
anemia e/ou plaquetopenia);
3. Anemia e/ou plaquetopenia autoimunes pouco responsivas a
corticoide;
4. Esplenomegalia macia (> 6 cm da margem costal esquerda)
ou progressiva;
5. Linfadenomegalia macia (> 10 cm no maior dimetro) ou
progressiva;
6. Linfocitose progressiva com aumento > 50% em 2 meses ou
tempo de duplicao dos linfcitos < 6 meses [Blood 87:4990,
1996; Blood 111:5446, 2008].
(b) Critrios de resposta definidos pelo NCISWG (critrios
empregados na prtica clnica e avaliados pelo menos 2 meses
aps trmino do tratamento):
1. Resposta completa (RC): contagem de linfcitos (SP)
< 4.000/mm, desaparecimento de doena palpvel, ausncia
de sintomas constitucionais, neutrfilos > 1.500/mm,
plaquetas > 100.000/mm, Hb > 11 g/dL, aspirado de MO com
< 30% linfcitos;
2. Resposta parcial (RP): reduo da contagem de linfcitos (SP)
50% em relao ao valor inicial, reduo de doena palpvel
50% em relao ao parmetro inicial e normalizao dos
ndices hematimtricos (conforme nmeros acima) ou melhora
50% em relao aos valores iniciais;
3. Doena progressiva (DP): aumento da contagem de linfcitos
(SP) 50% em relao ao valor inicial, com pelo menos
5.000/mm e/ou aumento da doena palpvel 50% em relao
aos valores iniciais e/ou transformao para histologia mais
agressiva e/ou citopenia atribuda a LLC;
4. Doena estvel: inclui os pacientes que no preenchem critrios
para RC, RP ou DP;
5. Doena refratria (DR): inclui os pacientes que preenchem
critrios para DP ou DE ou apresentam progresso da doena
nos primeiros 6 meses aps trmino do tratamento;
6. Recidiva: progresso da doena aps 6 meses do trmino do
tratamento [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008].
Tratamento aps FCR
Recomendao. (a) Doena refratria: transplante alognico

aps tratamento de resgate ou incluso em estudo clnico,
se possvel. Sugestes para resgate: CFAR (ciclofosfamida,
250 mg/m/dia EV, do D3 ao D5; fludarabina, 25 mg/m/dia EV,
do D3 ao D5; alentuzumabe, 30 mg EV, nos D1, D3 e D5, e
rituximabe, 375-500 mg/m/dia EV, nos D2, a cada 28 dias, por
6 ciclos); FluCam (fludarabina, 30 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, e
alentuzumabe, 30 mg EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias, por 6 ciclos);
BR (bendamustina, 70 mg/m EV, nos D1 e D2, e rituximabe,
375 mg/m/dia EV, no D1, ciclo 1, e 500 mg/m/dia EV, no D1, nos
ciclos 2 a 6, a cada 28 dias, por 6 ciclos). Nenhum desses regimes
demonstrou clara superioridade; (b) recidiva: repetir o esquema
inicial principalmente se intervalo longo em remisso, terapias
de resgate ou incluso em estudo clnico, se possvel.
Nota. O MDACC avaliou a evoluo de 300 pacientes tratados com

FCR como primeira linha e, aps seguimento mediano de 6 anos, observou
que 116 deles falharam ao FCR, sendo 13 casos de DR e 103 recidivas. Deste
grupo, 97 receberam esquemas de resgate completos (FCR, rituximabe,
alentuzumabe + rituximabe, CFAR e protocolos para linfoma, entre
outros) e alcanaram SG de 32 meses. Aps resgate, 27 pacientes
foram submetidos a transplante alognico e obtiveram maior SG (no
alcanada versus 30 meses para os casos no transplantados; p=0,03).
Apenas 14 pacientes sobreviveram mais de 4 anos, 11 dos quais foram
transplantados aps resgate. Os pacientes que sofrem recidiva aps FCR
apresentam fatores prognsticos adversos, como beta 2-microglobulina
elevada, IgVH no mutada, alteraes genticas desfavorveis e ZAP-70
positivo. Os resultados obtidos nesse grupo de pacientes com diferentes
esquemas de resgate so ruins e oferecem uma SG menor que 3 anos. A
maior parte dos sobreviventes de longo prazo foi transplantada [Blood
112:abstr 2090, 2008]. O transplante mieloablativo convencional pode
levar cura da doena em aproximadamente 50%, mas possui taxa de
mortalidade relacionada ao procedimento de 25 a 50% [Cytotherapy
4:217, 2002]. O transplante alognico no mieloablativo tem taxa de
mortalidade menor que 20% e mantm a atividade imunomodulatria
da doena enxerto versus hospedeiro, associada reduo do risco de
recidiva. Anlise retrospectiva realizada pelo European Bone Marrow
Transplantation Registry demonstrou que as probabilidades de SG em 3 e
5 anos so, respectivamente, 56 e 47,4% para um grupo de 374 pacientes
submetidos a transplante alognico (mieloablativo e no mieloablativo).
O status da doena pr-transplante influenciou significativamente a
SG em 5 anos: RC de 73%, RP de 57%, DP de 35% (p=0,0001). No houve
diferena quanto modalidade de transplante em relao SG: 52,4
(mieloablativo) versus 47% (no mieloablativo), p=0,44. Diferenas

observadas entre as duas modalidades: maior taxa de doena enxerto
versus hospedeiro no grupo mieloablativo e maior taxa de mortalidade
relacionada a recidiva no grupo no mieloablativo [Blood 112:abstr 566,
2008]. Alguns protocolos de resgate mais recentemente empregados
incluem o regime CFAR [Blood 112:abstr 2095, 2008], FluCam [J Clin Oncol
23:7024, 2005; Haematologica 94:150, 2009] e BR [Blood 112:abstr 330, 2008].
O ofatumumabe um anticorpo monoclonal anti-CD20 inteiramente
humanizado que apresentou atividade em pacientes refratrios a
fludarabina e alentuzumabe, independentemente de prvia exposio
ao rituximabe. Em um estudo de fase II com 138 pacientes (mediana de
cinco linhas de terapia prvias), ofatumumabe, 300 mg EV na semana 1,
2.000 mg EV nas semanas 2 a 8, seguido de 2.000 mg EV mensalmente por
4 meses, demonstrou RG em aproximadamente metade dos pacientes
sem nenhuma RC [J Clin Oncol 28:1749, 2010]. A droga recebeu aprovao
acelerada pelo FDA para uso nesse grupo de pacientes. Outros esquemas
teraputicos em fase de investigao incluem: associao de compostos
base de platina s drogas usuais [Blood 112:abstr 2102, 2008; J Clin Oncol
27:abstr 7031, 2009], flavopiridol [Blood 112:abstr 46, 2008], dasatinibe
[Blood 112:abstr 4197, 2008]. A lenalidomida tambm tem demonstrado
resposta em pacientes refratrios ou em recidiva. A droga apresenta
risco de reativao do tumor (tumor flare) e sndrome de lise tumoral.
Para evitar essas complicaes, geralmente inicia-se com dose de
10 mg/dia VO em um ciclo de 28 dias, e aumenta-se 5 mg por ciclo,
se bem tolerada, at a dose de 25 mg/dia. Citopenias so comuns, e
profilaxia com antibiticos deve ser considerada [Blood 111:5291, 2008]. A
droga tambm apresentou atividade quando combinada ao rituximabe
(lenalidomida, 10 mg VO/dia, por 12 ciclos de 28 dias cada, iniciando no
D9 do ciclo 1; rituximabe, 375 mg/m/dia EV, nos D1, D8, D15 e D22 do
ciclo 1, e no D1 dos ciclos 3-12) [Blood 114:abstr 206, 2009].
Dica. A administrao de alentuzumabe, includo em alguns

protocolos de resgate, requer o seguimento de certas diretrizes:
1. Pr-medicao com acetaminofeno, 750 mg VO, e
difenidramina, 50 mg EV, 30 minutos antes;
2. Administrao gradual: 3 mg/dia at boa tolerncia, ou seja,
toxicidade relacionada infuso grau 2 do National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_v30.html). Progredir para
10 mg/dia e assim sucessivamente, at atingir 30 mg/dia;
3. Profilaxia anti-infecciosa: valaciclovir, 500 mg VO,
12/12 h, diariamente, trimetoprima/sulfametoxazol,
160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3x/semana, at 2 meses aps
o trmino do tratamento ou at linfcitos CD4+ >200/mm
(associar isoniazida, 300 mg/dia VO, se o paciente apresentar
antecedente de tuberculose);
4. Acompanhamento: hemograma e pesquisa de CMV

(antigenemia ou PCR) 1x/semana; anlise bioqumica
(eletrlitos, funo heptica, funo renal) e exame fsico
detalhado nas semanas 4, 8 e 12 do tratamento;
5. Suspenso da medicao: infeco grave, toxicidade
hematolgica grave ou outra toxicidade de grau 3 ou 4;
6. Reintroduo da medicao: semelhante administrao inicial
se a interrupo for maior que 7 dias;
7. Administrao SC: mais bem tolerada, proporciona nveis
sricos semelhantes aos obtidos aps administrao EV e doses
acumuladas ligeiramente maiores [Blood 104:948, 2004].
Tratamento da Sndrome de Richter
Recomendao. No h estratgia teraputica ideal. Sugerimos

induo com esquema R-HCVAD/R-MTX-ARAC ou OFAR2
(oxaliplatina, 30 mg/m/dia EV, do D1 ao D4; fludarabina,
30 mg/m/dia EV, no D3; citarabina, 500 mg/m/dia EV, no
D3; rituximabe, 375 mg/m/dia EV, no D3; e pegfilgrastim,
6 mg/dia SC, no D6) e consolidao com transplante alognico,
se houver doador compatvel e condies clnicas.
Nota. A Sndrome de Richter, ou o desenvolvimento de linfoma

no- Hodgkin agressivo em paciente com LLC, rara e os estudos incluem
um pequeno nmero de pacientes. O esquema R-HCVAD/R-MTX-ARAC
apresenta RC de 27%, RG de 43% e sobrevida mediana de 9 meses [Cancer
97:1711, 2003]. A SG estimada em 3 anos dos pacientes tratados com
transplante alognico aps remisso com esquema de induo de
75% [J Clin Oncol 24:2343, 2006]. O protocolo OFAR2 reduziu a dose de
citarabina e aumentou a dose de oxaliplatina em relao ao esquema
original OFAR1 [J Clin Oncol 26:196, 2008] para elevar a eficcia e diminuir
a mielotoxicidade. Com isso, verificou-se taxa de resposta global de 63%
e atividade antileucmica inclusive em pacientes com deleo 17p. Aps
seguimento mediano de 15 meses, a SG mediana foi de 20 meses e a
sobrevida livre de progresso de 7 meses [J Clin Oncol 28:abstr 6521, 2010].
LEUCEMIA PROLINFOCTICA CRNICA DE CLULAS B
Tratamento
Recomendao. No h estratgia teraputica ideal. Sugerimos

a mesma combinao utilizada nos casos de LLC de risco alto, ou
seja, FC ( rituximabe) ou monoterapia com alentuzumabe.
Nota. Herold et al. avaliaram 16 pacientes com leucemia prolinfoctica

crnica de clulas B (LPL-B) tratados com FC por 6 ciclos e observaram
RG de 50%, com tempo mediano de recorrncia de 6 (1 a 35+) meses e
sobrevida mediana de 32 (3 a 52+) meses [Eur J Haematol 80:469, 2008].
Estudo de fase II com cladribina, 4 mg/m/dia EV, e ciclofosfamida,
350 mg/m/dia EV, do D1 ao D3, a cada 28 dias, demonstrou atividade
inferior da associao acima, com mielotoxicidade significativa [Cancer
97:114, 2003]. O emprego de alentuzumabe, aps fludarabina em
primeira linha, aumenta as taxas de RC. No estudo CALGB 19901, o
alentuzumabe foi administrado a pacientes que apresentaram RP com
a fludarabina, 50% dos quais apresentaram RC aps administrao do
alentuzumabe [Eur J Haematol 80:469, 2008]. O papel do transplante
de clulas-tronco no tratamento da LPL-B no est bem definido
[Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA)
Tratamento inicial
Recomendao. Cladribina, 0,1 mg/kg/dia EV, em 24 h,

do D1 ao D7 (apenas 1 ciclo).
Nota. Saven et al. publicaram os resultados do tratamento de

207 pacientes, com seguimento mnimo de 7 anos, mostrando 95% de
RC e 5% de RP; durao mediana da resposta de 98 meses; recidiva em
37% dos casos e tempo mediano para a recidiva de 42 meses. A diferena
no tempo at a recidiva entre os grupos com RC e RP foi estatisticamente
significativa. A SG aos 108 meses foi de 97%. Nesse grupo, 47 pacientes
desenvolveram uma segunda neoplasia, que ocorreu com incidncia
duas vezes maior que o esperado para a idade [J Clin Oncol 21:891, 2003].
Uma pequena parcela de pacientes no apresenta sinais de doena
residual 16 anos aps tratamento com cladribina, indicando que esta
leucemia pode ser potencialmente curvel [Blood 115:1893, 2010]. A
reviso de 234 pacientes com tricoleucemia acompanhados no MDACC
durante perodo aproximado de 30 anos (seguimento mediano de
122 meses) revelou 32 recidivas entre 176 pacientes tratados inicialmente
com cladribina; sobrevida estimada em 10 anos (do diagnstico) de
84% e em 20 anos de 65%; a maior parte dos falecidos no estava com
doena recidivada, indicando a necessidade de alternativas teraputicas
para alguns casos e identificao de FR para recidiva. Aps essa anlise,
o mesmo grupo introduziu cladribina, 5,6 mg/m/dia EV, em 2 horas,
por 5 dias consecutivos, seguida por rituximabe, 375 mg/m/dose EV,
1x/semana, por 8 semanas, como primeira linha de tratamento, na
tentativa de prolongar o tempo de remisso. A aplicao desse esquema
resultou em 100% de RC e erradicao da DRM (status de mutao

IgVH) por PCR em 11 dos 12 pacientes avaliados. Devemos aguardar
maior tempo de observao para determinar se a remisso molecular
ao trmino do tratamento servir como parmetro para risco de recidiva
[Blood 107:4658, 2006]. Recentemente, Catovsky et al. revisaram os dados
referentes a um grupo de 228 pacientes tratados com cladribina ou
pentostatina. Com seguimento mediano de 16 anos, no se observou
diferena significativa quanto evoluo nos dois subgrupos
[Br J Haematol 145:733, 2009].
Dica. comum a ocorrncia de febre durante ou at cerca de 30 dias

aps o tratamento, podendo ser secundria a processo infeccioso ou
liberao de citocinas. Como a neutropenia est frequentemente
presente nessa fase, aconselhamos avaliao e antibioticoterapia de
amplo espectro.
Tratamento de casos refratrios e aps recidiva
Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m/dia, 1x/semana, por

8 semanas. Se o paciente apresentou resposta inicial prolongada
( 3 anos) cladribina, pode-se repetir o mesmo protocolo.
Nota. Thomas et al. submeteram 15 pacientes a tratamento com

rituximabe e verificaram taxa de resposta de 80%, incluindo 8 RC (53%),
2 RC com DRM na MO (definida como 1 a 5% de clulas leucmicas) (13%)
e 2 RP (13%). Aps seguimento mediano de 32 meses, 5 pacientes (42%)
apresentaram progresso da doena [Blood 102:3906, 2003]. As taxas de
resposta aps novo tratamento com cladribina variam entre 70 e 90%,
mas as remisses so menos duradouras quando comparadas s obtidas
com o primeiro ciclo. Alm desse fato, a administrao repetida dessa
droga aumenta o risco de linfocitopenia CD4 persistente, infeces e
neurotoxicidade grave [Oncologist 11:780, 2006]. Else et al. verificaram
que a associao de rituximabe a cladribina ou a pentostatina segura
e eficaz nos casos de recidiva tratados inicialmente com apenas uma
das drogas [Cancer 110:2240, 2007].
Tratamento da Tricoleucemia forma variante
Recomendao. Esplenectomia (ou irradiao esplnica

para pacientes mais idosos, com maior risco cirrgico). Como
alternativa, recomendamos rituximabe, 375 mg/m/dia EV,
1x/semana, por 4 a 8 semanas.
Nota. A forma variante corresponde a aproximadamente 10% dos

casos de tricoleucemia e apresenta sobrevida inferior da forma clssica,
possivelmente devido resistncia QT [Blood 114:4687, 2009]. Trabalhos
mais recentes tm demonstrado a eficcia do rituximabe nesses casos
[Cancer Treat Rev 32:365, 2006; Haematologica 90:ECR26, 2005].
LEUCEMIA PROLINFOCTICA CRNICA DE CLULAS T
Tratamento
Recomendao. Alentuzumabe, 30 mg/dia EV, 3x/semana,

at resposta mxima (primeira opo), ou pentostatina,
4 mg/m/dia EV, durante 20 a 60 minutos, 1x/semana, at RC.
Nota. Dearden et al. avaliaram 11 casos de leucemia prolinfoctica

crnica de clulas T (LPL-T) que receberam alentuzumabe como
tratamento inicial. Todos os pacientes atingiram RC e, com seguimento
mediano de 12 meses, 7 permaneceram vivos e 4 foram submetidos
a transplante de MO. A SG para os pacientes que atingiram RC foi de
2 anos, para RP foi de 9 meses e para pacientes sem resposta foi de
5 meses [Clin Lymphoma Myeloma 9 (Suppl 3):S239, 2009]. No perodo
de 1986 a 2003, 57 pacientes com essa rara doena foram tratados com
diferentes protocolos no MDACC. A anlise dos resultados tambm
favoreceu o uso de alentuzumabe como primeira escolha teraputica
(RC de 44% em 18 pacientes tratados) [J Clin Oncol 22:abstr 6570, 2004]. A
pentostatina produziu RG de 45% e sobrevida mediana de 17,5 meses
para respondedores (em comparao a 9 meses para no respondedores)
[Cancer Control 5:19, 1998]. O protocolo de fase II do German CLL Study
Group (GCLLSG) incluiu tratamento inicial com FCM (fludarabina,
25 mg/m/dia EV, do D1 ao D3; ciclofosfamida, 200 mg/m/dia EV, do
D1 ao D3, e mitoxantrona, 8 mg/m/dia EV, no D1) por 4 ciclos, seguido
por consolidao com alentuzumabe EV. Apesar das elevadas taxas de
resposta (68 e 90% aps FCM e consolidao, respectivamente), a SLP
foi de 10,2 meses.
LEUCEMIA DE LINFCITOS GRANDES GRANULARES
Diagnstico
(a) Aumento da contagem de linfcitos grandes granulares no

SP; (b) imunofentipo caracterstico (ver Dica.); (c) demonstrao de
clonalidade (deteco do rearranjo do TCR por PCR ou Southern blot).
Todos os critrios acima so necessrios para o diagnstico, mas

a demonstrao de clonalidade difcil nos casos envolvendo clulas
NK. A presena de infiltrao esplnica, heptica ou da MO sugere o
diagnstico de leucemia [Oncologist 11:263, 2006].
Tratamento das formas indolentes (clulas T ou NK)
Recomendao. O tratamento indicado aos pacientes que

apresentam: infeces recorrentes, citopenias (neutrfilos
< 500/mm ou Hb < 10 g/dL ou plaquetas < 50.000/mm) ou
presena de sintomas B. As opes para o tratamento inicial so:
(a) metotrexato, 10 mg/m, 1x/semana VO; (b) ciclofosfamida,
50 a 100 mg/dia VO, ou (c) ciclosporina, 5 a 10 mg/kg/dia VO.
Qualquer que seja a opo escolhida, o tratamento deve ser
mantido por pelo menos 4 meses para correta avaliao da
eficcia. A maioria dos pacientes requer terapia de manuteno
para evitar recidivas. Eventualmente, indica-se o uso dos fatores
de crescimento G-CSF ou GM-CSF associado ao tratamento
imunossupressor acima mencionado, como medida de suporte.
Para os casos no responsivos ao tratamento inicial, as opes
so: (a) esplenectomia; (b) monoterapia com anlogos de
nucleosdeos (fludarabina ou cladribina) ou (c) pentostatina
ou (d) alentuzumabe. Os pacientes assintomticos devem
permanecer em observao clnica.
Nota. O subtipo clulas T/forma indolente constitui

aproximadamente 85% dos casos. Dentre 68 pacientes acompanhados
na Mayo Clinic no perodo de 1984 a 1992, 28% eram assintomticos ao
diagnstico, enquanto 60% apresentavam fadiga, 12% apresentavam
sintomas B e 15%, infeces recorrentes. Nos exames laboratoriais,
havia neutropenia em 40% e anemia em 19% dos casos. Aps intervalo
mediano de acompanhamento de 50 meses, 31% dos pacientes
permaneciam estveis e sem necessidade de tratamento. A sobrevida
mediana desse grupo de pacientes foi de 161 meses [Blood 84:1620,
1994]. O Penn State Cancer Institute, que estabeleceu um registro
dos casos de leucemia de linfcitos grandes granulares para melhor
definio da histria natural e prognstico dessa doena, solicita aos
mdicos que entrem em contato no caso de suspeita diagnstica
(tloughran@psu.edu) [Oncologist 11:263, 2006]. Fortune et al. publicaram
recentemente a anlise de 25 pacientes diagnosticados com o subtipo
clulas T entre 2004 e 2008. O tratamento com pentostatina se mostrou
mais eficaz e menos txico quando comparado ao tratamento base
de metotrexato ou de ciclosporina [Leuk Lymphoma 51:839, 2010].
Tratamento das formas agressivas (clulas T ou NK)
Recomendao. Esquema intensivo de QT utilizado para

tratamento de leucemia linfoblstica aguda (exemplo:
Hyper-CVAD), seguido, se possvel, por consolidao com
transplante alognico.
Nota. A causa mais comum de morte nesses pacientes a doena

disseminada, associada coagulopatia e falncia de mltiplos rgos.
Em reviso realizada por Loughran et al., 9 de 11 pacientes faleceram
num perodo de 2 meses aps o diagnstico [Blood 82:1, 1993].
Ebihara et al. relataram um caso de leucemia de clulas NK tratado
com transplante alognico (condicionamento: irradiao corprea
total, ciclofosfamida e tiotepa). No momento da publicao do
trabalho, o paciente encontrava-se em remisso havia 24 meses
[Bone Marrow Transplant 31:1169, 2003].
Dica. Caractersticas imunofenotpicas das leucemias linfoides:
Doena Imunofentipo
(+): Ig sup clonal*, CD19, CD20*, CD5, CD23
LLC (): CD22, CD10
(+/): CD11c, CD25
(+): Ig sup clonal***, CD19, CD20, CD22
LPL-B
(): CD5, CD23, CD10
(+): Ig sup clonal**, CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103
HCL
(): CD5, CD23
(+): CD2, CD3, CD5, CD7, CD4
LPL-T
(): CD8
(+): CD2, CD3, CD8, CD16
LGL-T (): CD5, CD7, CD4; CD56 () na forma indolente e (+) na forma
agressiva
(+): CD2, CD16, CD56
LGL-NK
(): CD3, CD57
Abreviaes: (+), presente; (), ausente; (+/), varivel mais fre-

quentemente presente; (/+), varivel mais frequentemente aus-
ente; intensidade de expresso: (*), baixa; (**), moderada; (***), alta
[Blood 90:2863, 1997; Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
32.
Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados

Andrea Fargione e Alvaro Alencar
C90
DEFINIO
A definio de mieloma e distrbios relacionados a seguinte:

Gamopatia monoclonal de significado indeterminado: Protena
monoclonal (M) srica (imunofixao) < 30 g/L, plasmcitos clonais
(PC) na medula ssea (MO) < 10%, ausncia de distrbio proliferativo
de clulas B, ausncia de comprometimento de tecido ou rgo
relacionado*; Mieloma mltiplo assintomtico (ou smoldering):
Protena M srica 30 g/L e/ou PC na MO 10%, ausncia de
comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma
mltiplo: Protena M srica e/ou urinria, PC na MO, presena de
comprometimento de tecido ou rgo relacionado*; Mieloma
mltiplo no secretor: ausncia de protena M srica e/ou urinria,
PC na MO 10% ou plasmocitoma, presena de comprometimento
de tecido ou rgo relacionado*; Plasmocitoma sseo solitrio:
ausncia de protena M srica e/ou urinria (um pequeno componente
monoclonal pode estar presente s vezes), rea nica de destruio
ssea por plasmcitos monoclonais, MO no consistente com
mieloma mltiplo, investigao de esqueleto (crnio, coluna, bacia,
fmures e meros) normal, ausncia de comprometimento de tecido
ou rgo relacionado*; Plasmocitoma extramedular: ausncia de
protena M srica e/ou urinria, tumor extramedular de PC, MO normal,
investigao de esqueleto normal, ausncia de tecido ou rgo
relacionado*; Leucemia de clulas plasmticas: PC em sangue
perifrico 2,0 x 109/L em nmero absoluto e > 20% na contagem
diferencial de leuccitos;
*comprometimento de tecido ou rgo relacionado: clcio srico

elevado (clcio > 0,25 mmol/L acima do limite superior da normalidade ou
clcio > 2,75 mmol/L), insuficincia renal (creatinina > 173 mmol/L), anemia
(Hb 2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade ou Hb < 10 g/dL), leses
sseas (leses lticas ou osteoporose com fraturas de compresso) ou
mnemnico em ingls CRAB calcium elevation, renal insufficiency,
anemia, bone lesions; outros: hiperviscosidade sintomtica, amiloidose,
infeces bacterianas recorrentes (> 2 episdios em 12 meses).
Mieloma Mltiplo e Distrbios Relacionados 423
DIAGNSTICO INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP
Recomendao. Histria; exame fsico; hemograma; eletroforese

e imunofixao de protenas sricas (quantificao das
imunoglobulinas e das cadeias leves); imunofixao de protenas
urinrias em amostra de 24 horas; citologia, imunofenotipagem e
citogentica da medula ssea [citogentica clssica e molecular,
atravs de hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) para
deteco de t(4;14), t(14;16) e del 17p]; provas de funo renal
e heptica (incluir albumina); eletrlitos (especialmente clcio
srico); desidrogenase lctica (DHL); beta2-microglobulina
srica; estudo radiolgico do esqueleto (crnio, coluna, bacia,
fmures, meros). A ressonncia nuclear magntica (RNM)
til em alguns casos, por exemplo, quando h dor ou sinais de
compresso medular. Outra aplicao da RNM se d na suspeita
de plasmocitoma sseo solitrio, pois o exame de coluna e
bacia pode apontar leses sseas assintomticas e, dessa forma,
alterar o diagnstico para mieloma assintomtico.
Nota. As recomendaes acima para diagnstico de gamopatias

monoclonais, mieloma e distrbios relacionados foram revisadas
pelo International Myeloma Working Group em 2002 e so adotadas
at hoje. importante ressaltar que cerca de 3% dos pacientes com
mieloma apresentam a forma no secretora, ou seja, no possvel
detectar protena M no sangue ou na urina. Nesses casos, a protena M
s pode ser identificada nos plasmcitos atravs de imunoperoxidase
ou imunofluorescncia. Dados mais recentes mostram que dois teros
dos casos tambm apresentam elevao de cadeias leves sricas por
imonofixao [Br J Haematol 121:749, 2003]. Embora a RNM de coluna
total seja uma tcnica mais sensvel do que a radiografia comum na
deteco de envolvimento sseo/medular [Eur J Radiol 55:56, 2005], ela
no rotina no estadiamento do mieloma [NCCN v1, 2011].
ESTADIAMENTO
ndice Prognstico Internacional
Estgio I (sobrevida mediana de 62 meses): beta2-microglobulina

srica < 3,5 mg/L e albumina srica 3,5 g/dL; Estgio II (sobrevida
mediana de 44 meses): no preenche critrios para estgios I e III;
Estgio III (sobrevida mediana de 29 meses): beta2-microglobulina
srica 5,5 mg/L [J Clin Oncol 23:3412, 2005].
Nota. Embora o ndice Prognstico Internacional fornea boa

estratificao de risco, existem outros fatores prognsticos que devem
ser observados, como ndice de proliferao de plasmcitos e alteraes
citogenticas. Enquanto todos esses fatores no so integrados em um
nico sistema de estratificao, deve-se tambm considerar doena de
risco alto na presena de uma ou mais das seguintes alteraes: ndice
de proliferao de plasmcitos 3%, t(4,14), t(14,16), t(14,20) e del17p13
por citogentica molecular (hibridizao in situ por fluorescncia),
hipodiploidia ou del13 por citogentica clssica [Leukemia 21:529, 2007;
Mayo Clin Proc 82:323, 2007].
Critrios de Resposta do International Myeloma Working Group

[Leukemia 20:1467, 2006]
- Resposta completa (RC) imunofixao negativa (soro e urina)

e plasmcitos na MO 5% e desaparecimento de plasmocitoma
extrasseo;
- Resposta completa rigorosa (rRC) RC conforme definio acima
e relao kappa:lambda normal e ausncia de PC na MO por
imuno-histoqumica ou imunofluorescncia;
- Resposta parcial muito boa (RPMB) protena monoclonal
(M) detectvel por imunofixao, mas no por eletroforese ou
reduo 90% M no soro + M na urina < 100 mg/24 horas;
- Resposta parcial (RP) reduo 50% M no soro e reduo
90% M na urina-24 horas ou < 200 mg/24 horas.
MIELOMA MLTIPLO ASSINTOMTICO
Recomendao. Observao.
Nota. Diversos estudos investigam se os novos medicamentos

utilizados no tratamento de mieloma sintomtico podem retardar
a progresso da doena [Leukemia 23:449, 2009]. Um estudo
multicntrico espanhol de fase III est randomizando pacientes com
mieloma mltiplo assintomtico de risco alto protena M > 3 g/dL
e plasmcitos na MO 10% para observao ou combinao de
lenalidomida e dexametasona. A anlise inicial dos primeiros
40 pacientes apresentada na ASH 2009, aps seguimento mediano
de 16 meses, demonstrou diferena significativa em tempo de
progresso da doena (17,5 meses versus no atingido, p<0,002),
com perfil de toxicidade aceitvel. Os dados de sobrevida global
(SG) ainda no esto maduros, mas os resultados parecem atraentes
[Blood 114:abstr 614, 2009]. De qualquer forma, considerando que
at um quarto dos pacientes pode no necessitar de tratamento

por 10-15 anos, a recomendao atual ainda apenas observao
[N Engl J Med 356:2582, 2007].
MIELOMA MLTIPLO SINTOMTICO
Tratamento inicial
Paciente com < 65 anos, sem comorbidades relevantes e com KPS

passvel de tratamento intensivo
Recomendao. Induo: VD (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos

D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4 e do
D9 ao D12 nos ciclos 1 e 2, e do D1 ao D4 nos ciclos 3 e 4), por
4 ciclos de 21 dias; ou VTD (bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos
D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 40 mg VO, nos D1, D2, D4, D5,
D8, D9, D11 e D12; talidomida, 200 mg VO, do D1 ao D21) por
3 ciclos de 21 dias; ou Rd (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1
ao D21; dexametasona, dose baixa, 40 mg/dia VO, nos D1, D8,
D15 e D22) por 4 ciclos de 28 dias; ou CyBorD (ciclofosfamida,
300 mg/m2 VO, nos D1, D8, D15 e D22; bortezomibe,
1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11 [ou 1,5 mg/m EV, nos D1,
D8, D15 e D22]; dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4, do D9
ao D12 e do D17 ao D20 nos ciclos 1 e 2, e 40 mg/semana VO,
nos ciclos 3 e 4) a cada 28 dias por 4 ciclos. Intensificao:
transplante autlogo (melfalana, 200 mg/m2). Seguimento:
se resposta resposta parcial muito boa (RPMB), observao
ou manuteno (controverso); se resposta < RPMB, no h
orientao estabelecida, alguns estudos avaliam a eficcia de
segundo transplante.
Nota. O tratamento de induo deve cumprir trs objetivos

principais: proporcionar alta taxa de resposta, no comprometer a
coleta futura de clulas-tronco e minimizar toxicidade que impea a
intensificao com transplante autlogo, tais como cardaca e renal. Em
uma metanlise, identificou-se correlao estatisticamente significante
entre resposta mxima induo e aumento de SG aps transplante
[Haematologica 92:1399, 2007]. Esquemas de induo convencionais,
como VAD, resultam em baixas taxas de resposta (RC de 3-13%, RP de
52-63%). A incorporao de novos agentes nessa fase do tratamento,
como inibidor de proteassoma e imunomoduladores, visa maiores taxas
de RC e, consequentemente, maior sobrevida. O protocolo VD melhorou
as taxas de resposta pr-transplante quando comparado com VAD (RC
de 15 versus 7%, RP de 82 versus 65%, respectivamente) [Haematologica

91:1498, 2006; J Clin Oncol 26:abstract 8505, 2008]. Cavo et al. compararam
os regimes VTD e TD e observaram taxas de resposta no grupo com
bortezomibe que s haviam sido atingidas previamente nos casos
que receberam um ou dois transplantes autlogos aps induo com
quimioterapia (QT) convencional (RC de 57 versus 31%, p=0,0001;
RP de 94 versus 88%, p=0,01, respectivamente) [Blood 114:abstract 351,
2009]. O regime CyBorD demonstrou toxicidade aceitvel e excelentes
taxas de resposta global, com 88% dos pacientes atingindo ao menos RP
e 61% com ao menos quase RC [Blood 115:3416, 2010]. A intensificao
com transplante autlogo aumenta a taxa de RC em aproximadamente
20%, independentemente da induo utilizada. Entretanto, a elevada
eficcia dos novos esquemas de induo traz tona o questionamento
sobre o melhor momento para indicao do transplante autlogo, ou
seja, no tratamento inicial (precoce) ou no tratamento de resgate
(tardio). Em estudos que no utilizaram os novos agentes como parte
da induo no houve clara diferena em SG entre transplante precoce
ou tardio [Blood 92:3131, 1998]. importante ressaltar a necessidade
de seguimento mais longo para podermos estabelecer o efeito desses
novos agentes na SG, na resistncia das recidivas futuras e na indicao
de transplante [Blood 115:3655, 2010]. Deve-se considerar transplante
inicial principalmente em pacientes que no atingiram RC ou com risco
alto de recidiva. A obteno de RC aps induo parece estar diretamente
associada com tempo livre de progresso e melhores respostas no longo
prazo [Blood 114:5436, 2009]. Estudos com terapias triplas, incluindo
ao menos um dos novos agentes, tm demonstrado taxas elevadas
de RC e este ser o padro de tratamento no futuro prximo [Blood
112:abstr 92, 2008; Leukemia 23:1337, 2009]. At a obteno de dados
mais slidos, sugere-se optar por um dos regimes acima, levando em
conta dados sobre funo renal, alteraes citogenticas e doenas
preexistentes. O bortezomibe pode ser utilizado em pacientes com
qualquer nvel de comprometimento renal, demonstra boa atividade
mesmo na presena de alteraes citogenticas de risco alto e no
est relacionado a fenmenos tromboemblicos. Nos casos com
neuropatia perifrica preexistente, deve-se optar pela lenalidomida
[Oncology (Williston Park) 24:7, 2010]. No existem estudos randomizados
comparando a eficcia da combinao lenalidomida/dexametasona
na fase de induo pr-transplante com protocolo-padro. Em um
trabalho prospectivo publicado recentemente, a anlise da SG em 3 anos
foi de 92% para pacientes tratados com Rd ou RD (lenalidomida/dexa
metasona dose alta) + transplante autlogo. O corticosteroide em dose
elevada apenas aumentou a toxicidade do tratamento [Lancet Oncol
11:29, 2010]. Em relao mobilizao de clulas-tronco, no h impacto
negativo com o uso de bortezomibe ou de talidomida; porm, no caso
da lenalidomida, recomenda-se coleta dentro de 6 meses do incio do

tratamento [Blood 114:1729, 2009]. No existe clara superioridade em SG
com o uso da terapia de manuteno aps transplante. H geralmente
melhora do tempo livre de progresso, mas com significativa toxicidade
(neutropenia, neuropatia). O uso de talidomida, 50-200 mg/dia VO,
ou lenalidomida, 10 mg/dia VO, pode ser considerado em pacientes
que no atingirem RPMB ou que tenham risco alto de recidiva [Blood
108:3289, 2006; Blood 115:1113, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 8018, 2010;
J Clin Oncol 28:abstr 8017, 2010].
Dicas. (a) Profilaxia antitrombtica: qualquer que seja o

imunomodulador empregado, lenalidomida ou talidomida,
deve-se realizar profilaxia antitrombtica de acordo com o risco
individual do paciente (obesidade, fenmeno tromboemblico prvio,
presena de cateter venoso central ou marca-passo, doena cardaca,
insuficincia renal crnica, infeco, imobilizao, cirurgia, trauma,
distrbio da coagulao), o risco relacionado ao mieloma (neoplasia,
hiperviscosidade) e o risco relacionado ao tratamento (dexametasona
dose alta, doxorrubicina ou poliquimioterapia). Recomenda-se apenas
aspirina, 100 mg VO, para pacientes sem risco individual ou com apenas
um fator da categoria risco individual/risco relacionado ao mieloma.
Pacientes com dois ou mais fatores da categoria risco individual/risco
relacionado ao mieloma e pacientes com risco relacionado ao tratamento
devem receber enoxaparina, 40 mg/dia SC, ou varfarina, VO dose plena
(INR 2-3) [Leukemia 22:414, 2008];
(b) Profilaxia anti-infecciosa: trimetoprima/sulfametoxazol,
160 mg/800 mg VO, 12/12 h, 3x/semana, e aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h,
diariamente;
(c) Ajustes de dose: bortezomibe no alterar dose se neuropatia
perifrica (NP) grau 1 (parestesia ou arreflexia sem dor ou perda da
funo); reduzir dose para 1,0 mg/m se NP grau 1 com dor ou grau 2
(interfere com a funo, mas no com as atividades dirias); interromper
at resoluo do quadro e reiniciar na dose de 0,7 mg/m2 se NP grau
2 com dor ou grau 3 (interfere com atividades dirias); interromper
definitivamente se NP grau 4 (NP motora e sensitiva que interfere
significativamente com as atividades dirias) [Blood 112:1593, 2008];
talidomida manter dose se NP grau 1, reduzir 50% da dose se NP
grau 2, interromper se NP grau 3, apenas reintroduzir se NP regredir
para grau 1 [Blood 111:3968, 2008]; lenalidomida ajustar de acordo
com ndices hematimtricos e depurao de creatinina (30 mL/min
depurao < 50 mL/min dose 10 mg/dia, depurao < 30 mL/min
sem dilise dose 15 mg em dias alternados, < 30 mL/min em dilise
5 mg/d 3x/semana, aps a dilise) [J Clin Pharmacol 47:1466, 2007].
Paciente com > 65 anos ou com comorbidades relevantes ou com

KPS no passvel de tratamento intensivo
Recomendao. MPT (melfalana, 4 mg/m2 VO, do D1 ao

D7, prednisona, 40 mg/m2 VO, do D1 ao D7, talidomida,
100 mg/dia VO), por 12 ciclos de 28 dias; ou VMP (bortezomibe,
1,3 mg/m2 EV, nos D1, D8, D15 e D22 [1x/semana, ciclo de
5 semanas, por 9 ciclos] ou nos D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29 e
no D32 [2x/semana, ciclo de 6 semanas, nos ciclos 1 a 4] e nos D1,
D8, D15 e D22 [1x/semana, ciclo de 6 semanas, nos ciclos 5 a 9],
melfalana, 9 mg/m2 VO, do D1 ao D4, prednisona, 60 mg/m2 VO,
do D1 ao D4); ou Rd (lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao
D21; dexametasona dose baixa, 40 mg/dia VO, nos D1, D8, D15
e D22), por 12 ciclos de 28 dias. A doena deve ser tratada at
obteno de resposta mxima (plateau).
Nota. No estudo italiano de Palumbo et al. a incorporao de

talidomida ao regime MP (MPT) elevou a taxa de resposta e durao
da remisso, alm de aumentar o tempo mediano de progresso
da doena de 15 para 24,7 meses (p<0,001) [Blood 112:3107, 2008].
Outros quatro estudos tambm demonstraram a superioridade do
MPT em relao ao MP [Lancet 370:1209, 2007; J Clin Oncol 27:3664,
2009; Blood 112:abstr 649, 2008; Haematologica 93:abstr 0440, 2008]. A
associao de bortezomibe ao esquema tradicional com melfalana e
prednisona (MP) foi avaliada em estudo fase III (VISTA Trial). O grupo
com bortezomibe (VMP) obteve diversos benefcios, dentre os quais se
pode ressaltar maior tempo mediano de progresso da doena (24 versus
16,6 meses, p<0,001) em relao ao grupo controle (MP), com somente
discreto aumento da toxicidade (eventos grau 3, 53 versus 44%, p=0,02)
[N Engl J Med 359:906, 2008; J Clin Oncol 28:2259, 2010]. No h estudo
comparativo entre esses dois protocolos, mas metanlise realizada por
Yeh et al. demonstrou melhor resposta com VMP [Blood 112:abstr 2367,
2008]. Em pacientes que no necessitam de resposta urgente, a infuso
semanal de bortezomibe, diminui a neurotoxicidade sem a diminuir sua
eficcia [J Clin Oncol 28:8013, 2010; Lancet Oncol 11:934, 2010]. Graas
sua boa tolerabilidade e resposta, o regime Rd, comumente utilizado na
induo pr-transplante, tambm uma boa opo em pacientes que
no so candidatos ao transplante [Lancet Oncol 11:29, 2010].
Dicas. (a) Profilaxia antitrombtica para regime com talidomida:

ver acima; Profilaxia anti-infecciosa para regime com bortezomibe:
aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h diariamente; (b) Ajustes de dose:
melfalana reduzir 25% da dose se depurao de creatinina < 30 mL/min
[Br J Haematol 128:631, 2005]; bortezomibe e talidomida ver acima.
(c) Manuteno: No h dados suficientes at o momento para

indicao de manuteno.
Tratamento na recidiva e da doena refratria
Recomendao. (a) Paciente jovem e recidiva precoce

aps transplante autlogo (< 1 ano): resgate com protocolo
envolvendo mltiplas drogas e transplante alognico no
mieloablativo se boa resposta induo; (b) Paciente jovem
e recidiva tardia aps transplante autlogo (3-4 anos):
reinduo com esquema inicial e novo transplante autlogo;
(c) Paciente jovem e recidiva intermediria aps transplante
autlogo (2-3 anos): reinduo com nova combinao de
drogas e avaliao das opes de transplante (autlogo versus
alognico no mieloablativo); (d) Paciente com doena
refratria ou recidivada que no teve transplante autlogo
como parte do tratamento inicial: reinduo, incluindo terapia
de doses altas, seguido de transplante autlogo; (e) Paciente
idoso ou no elegvel para transplante: reinduo com
drogas diferentes das iniciais, a menos que a primeira remisso
tenha sido longa. Alguns protocolos utilizados na recidiva
e no controle da doena refratria incluem: (1) protocolos
com bortezomibe: bortezomibe, 1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4,
D8 e D11 nos ciclos 1 a 8, a cada 21 dias, e bortezomibe,
1,3 mg/m2 EV, nos D1, D8, D15 e D22 nos ciclos 9 a 11, a cada
35 dias, ou bortezomibe/dexametasona (bortezomibe,
1,3 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona, 20 mg VO,
nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12), por no mximo 8 ciclos
de 21 dias; (2) protocolos com lenalidomida: lenalidomida,
30 mg/dia VO, do D1 ao D21, a cada 28 dias at progresso
da doena ou intolerncia, ou lenalidomida/dexametasona
(lenalidomida, 25 mg/dia VO, do D1 ao D21; dexametasona,
40 mg/dia VO, do D1 ao D4, do D9 ao D12 e do D17 ao D20
nos ciclos 1 a 4, e dexametasona, 40 mg/dia VO, do D1 ao
D4 nos ciclos subsequentes) a cada 28 dias at progresso da
doena ou intolerncia, ou (3) protocolos combinados: RVD
(lenalidomida, 15 mg/dia VO, do D1 ao D14; bortezomibe,
1 mg/m2 EV, nos D1, D4, D8 e D11; dexametasona,
40 mg/dia VO, nos D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12 nos
ciclos 1 a 4, e dexametasona, 20 mg/dia VO, nos D1, D2, D4,
D5, D8, D9, D11 e D12 nos ciclos 5 a 8), por 8 ciclos de 21 dias.
Nota. A deciso teraputica deve levar em conta o protocolo

utilizado previamente e sua eficcia, o tipo de recidiva (precoce ou
< 1 ano versus tardia, agressiva versus no agressiva) e as caractersticas

do paciente (doenas preexistentes, ndice de desempenho,
qualidade de vida, reserva medular, funo renal e toxicidade prvia)
[J Clin Oncol 27:5676, 2009; Blood 115:3655, 2010; The Oncologist 15:6,
2010]. Vamos tomar, por exemplo, um paciente do grupo C, tratado
inicialmente com VD e que apresenta sinais de neuropatia perifrica
no momento da recidiva. O protocolo de resgate mais indicado ser
com lenalidomida (+/ dexametasona). Por outro lado, se o mesmo
paciente do grupo C foi tratado inicialmente com VTD e apresenta
insuficincia renal no momento da recidiva, o protocolo de resgate
mais indicado ser com bortezomibe (+/ dexametasona). No
h estudos comparativos dos regimes listados acima. As referncias
completas dos diversos protocolos sugeridos encontram-se publicadas
nos seguintes peridicos: bortezomibe [N Engl J Med 352:2487,
2005]; bortezomibe/dexametasona [Br J Haematol 144:169, 2009];
lenalidomida [Blood 114:772, 2009]; lenalidomida/dexametasona
[N Engl J Med 357:2123, 2007]; RVD [J Clin Oncol 27:abstract 8536, 2009].
Dica. O uso de induo com bortezomibe 2x/semana ou

dexametasona em doses altas deve ser limitado a pacientes
com possibilidade de um novo transplante ou que necessitem de
resposta rpida.
Tratamento ancilar
Recomendao. (a) Leses lticas e/ ou osteoporose

grave: cido zoledrnico, 4 mg EV, em 15 minutos, a cada
28 dias, por 2 anos para pacientes com leses lticas ou
osteoporose grave + clcio, 600 mg/dia VO, + vitamina D,
400 UI/dia VO; (b) fraturas: considerar vertebroplastia e
cifoplastia; (c) hipercalcemia: hidratao/furosemida,
bifosfonato; (d) anemia: eritropoetina, 40.000 UI SC,
1x/semana se Hb < 9 g/dL (ou mesmo acima desse valor
se paciente sintomtico); (e) infeces: antibioticoterapia
adequada; (f) hiperviscosidade: plasmafrese; (g) disfuno
renal: manter hidratao, evitar anti-inflamatrios no
hormonais e contraste EV.
Nota. O tratamento ancilar muito importante no tratamento do

paciente com mieloma [The Oncologist 6:119, 2001]. A destruio ssea
tem grande impacto na qualidade de vida e na taxa de sobrevida de
pacientes com mieloma. O uso de bifosfonato pode reduzir ou retardar
a alterao ssea e deve ser empregado como tratamento ancilar. A lista
de potenciais efeitos adversos relacionados terapia com bifosfonato
inclui: reao inflamatria no stio de injeo, febre, mialgia, dor ssea,

hipocalcemia, hipofosfatemia e, mais raramente, comprometimento da
funo renal e necrose avascular da mandbula [Ann Oncol 20:1303, 2009].
Dica. cido zoledrnico: antes do incio do tratamento, solicitar

avaliao odontolgica, com ateno especial para infeces ativas
ou stios de risco para infeces; durante o tratamento, acompanhar
funo renal rigorosamente; ajustar dose de acordo com depurao de
creatinina: > 60 mL/min, 4,0 mg; 50-60 mL/min, 3,5 mg; 40-49 mL/min,
3,3 mg; 39-30 mL/min, 3,0 mg. No recomendado para pacientes com
depurao de creatinina < 30 mL/min [Ann Oncol 20:1303, 2009].
Plasmocitoma solitrio
Recomendao. Radioterapia (RT) envolvendo o tumor

demarcado por RNM, com margem de 2 cm e dose de 40 Gy
(fracionada em 20 sesses). Pacientes que no respondem RT
devem ser tratados conforme indicaes para pacientes com
mieloma. A cirurgia est indicada nos casos de plasmocitoma
sseo solitrio se houver instabilidade estrutural ou
comprometimento neurolgico. A irradiao nodal eletiva deve
ser realizada nos casos de plasmocitoma extramedular solitrio
apenas se houver sinais de comprometimento dos linfonodos
ou risco elevado de comprometimento dos mesmos, como no
caso de leso primria envolvendo o anel de Waldeyer.
Nota. (a) Plasmocitoma sseo solitrio: a maioria dos pacientes

desenvolve mieloma (tempo mediano de progresso de 2 a 4 anos).
Fatores prognsticos adversos: persistncia da protena M aps
tratamento local, leses > 5 cm, idade avanada, doena axial, nveis
sricos baixos das imunoglobulinas no envolvidas. Mendenhall e
cols. observaram taxa de recidiva de 6% para pacientes tratados com
dose 40 Gy versus 31% para pacientes que receberam doses < 40 Gy
[Br J Haematol 124:717, 2004]. Em estudo retrospectivo realizado
na Universidade da Flrida, a dose de RT variou de 40 a 45 Gy e
a taxa de controle local da doena aps seguimento mediano de
10,1 anos foi de 87% [Am J Clin Oncol 32:612, 2009]; (b) Plasmocitoma
extramedular solitrio: aproximadamente 90% dos casos ocorrem na
cabea e no pescoo, acometendo especialmente o trato respiratrio
superior (cavidade nasal, seios da face, orofaringe, glndulas salivares
e laringe). A progresso para mieloma menos frequente neste
grupo. Leses > 5 cm apresentam pior prognstico. As taxas de
controle local da doena variam de 80 a 100% nas diferentes sries
[Br J Haematol 124:717, 2004].
33.
Linfoma de Hodgkin
Celso Massumoto e Jacques Tabacof
C81
CLASSIFICAO HISTOLGICA (OMS)
Divide-se em predominncia linfocitria e linfoma de Hodgkin

clssico, sendo este dividido em esclerose nodular (tipos 1 e 2), rico em
linfcitos, celularidade mista e depleo linfocitria.
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR E AJCC)
Estdio I: Envolvimento de uma cadeia ganglionar ou estrutura

linfoide (bao, timo, anel de Waldeyer) ou envolvimento de local
extralinftico (IE); Estdio II: envolvimento de duas ou mais cadeias
ganglionares localizadas no mesmo lado do diafragma, que pode ter
contiguidade com um local extralinftico (IIE); Estdio III: envolvimento
de gnglios linfticos em ambos os lados do diafragma, que pode estar
associado a um local extralinftico (IIIE), ou envolvimento do bao (IIIS),
ou ambos (IIIES); Estdio IV: envolvimento disseminado de um ou mais
rgos extralinfticos, com ou sem envolvimento ganglionar, ou ainda
envolvimento de um local extralinftico com envolvimento ganglionar
distncia. Inclui ainda qualquer envolvimento do fgado, medula
ssea, pulmes ou lquido cefalorraquidiano. Cada categoria pode ser
subdividida em: A, sem sintomas sistmicos, e B, para os sintomas
sistmicos (febre, sudorese profusa noturna, perda de peso de mais
de 10%). Colocar a letra X quando a massa ganglionar for superior a
10 cm ou ocupar um dimetro superior a um tero da caixa torcica
(p. ex., ECIIBX) [J Clin Oncol 7:1630; 1989].
COMO ESTADIAR
Recomendao. Solicitar hemograma, funo heptica, VHS

e DHL, tomografia computadorizada com contraste da regio
cervical, do trax, do abdome e da pelve. Realizar bipsia de
medula ssea bilateral. Obter cintilografia com Glio 67 ou
ao diagnstico e ao trmino do tratamento, e laparoscopia
com bipsia em situaes especiais. Em casos de predomnio
linfocitrio, solicitar a fenotipagem para CD20+. No h indicao
de laparotomia exploradora. O estadiamento hoje clnico (EC).
Linfoma de Hodgkin 433
Nota. Introduzida pelo grupo de Stanford na dcada de 60, a

laparotomia exploradora com esplenectomia est atualmente em desuso
devido melhora dos mtodos de imagem e pelo fato de o estadiamento
cirrgico no alterar a sobrevida dos pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys
10:197, 1984; Blood 73:47, 1989]. Alm disso, a cirurgia desnecessria
se o paciente for submetido combinao de quimioterapia (QT) e
radioterapia (RT) [J Clin Oncol 19:4238, 2001]. Cintilografia com Glio
67 ou exame por PET-TC so importantes, se realizados ao diagnstico
e ao final do tratamento, para definir o status das leses residuais; por
exemplo, para diferenciar um ndulo com necrose ou fibrose residual
de outro com atividade de doena [J Clin Oncol 25:579, 2007; Semin
Radiat Oncol 6:131, 1996]. O exame por PET-TC superior ao Glio 67 no
estadiamento inicial (sensibilidade de 93 versus 87%, respectivamente)
e na avaliao de resposta aps o trmino do tratamento [Intern Med
J 34:388, 2004]. O valor preditivo positivo varia de 60 a 70%, enquanto
o valor preditivo negativo de 85% [Blood 110:3507, 2007]. O exame
por PET-TC capaz de modificar o estadiamento clnico em 20% dos
pacientes [Br J Cancer 90:620, 2004]. Bipsia de fgado e, eventualmente,
de algum ndulo suspeito no abdome podem ser realizadas por
videolaparoscopia, reduzindo, assim, a necessidade de uma laparotomia
nas leses suspeitas [Blood 112:3989, 2008].
Dica. Sempre revisar a lmina de bipsia com um patologista

experiente em linfomas.
TRATAMENTO DA DOENA INICIAL
Estdio clnico IA, IB, IIA, IIB favorveis (sem fatores de risco)
Recomendao. ABVD (doxorrubicina, 25 mg/m, bleomicina,

10 mg/m, vimblastina, 6 mg/m, dacarbazina, 375 mg/m,
todas EV, nos D1 e D15, a cada 4 semanas) por 2 ciclos e RT em
campo envolvido, na dose de 20 Gy.
Nota. O estudo alemo HD10, com 1.370 pacientes em estdio inicial

sem nenhum fator de risco, estabeleceu o novo padro teraputico
para este grupo de pacientes. Os fatores de risco alto foram definidos
como: massa mediastinal volumosa maior que um tero do dimetro
torcico, presena de doena extranodal, acometimento de trs
ou mais reas nodais, VHS > 50 mm/hora para estdios IA e IIA ou
VHS > 30 mm/hora para estdios IB e IIB. Os quatro braos do estudo
foram: ABVD X 4 + 30 Gy; ABVD X 4 + 20 Gy; ABVD X 2 + 30 Gy e
ABVD X 2 + 20 Gy. A sobrevida livre de falha de tratamento aos 5 anos foi
semelhante na anlise do nmero de ciclos de QT (4 ciclos de ABVD 93%;
2 ciclos 91,1%). O mesmo ocorrendo em relao dose de RT (30 Gy

93,4% e 20 Gy 92,9%). A sobrevida global foi semelhante nos quatro
braos do estudo. Esses dados favorecem o tratamento com apenas
2 ciclos de ABVD seguidos de RT 20 Gy em campo envolvido [N Engl J
Med 363:640, 2010]. Experimentalmente, estuda-se a possvel eliminao
da RT neste grupo de pacientes com base nos resultados do exame por
PET-TC aps 2 ou 3 ciclos de QT.
Estdios Clnicos IA, IB, IIA desfavorveis

(com fatores de risco)
Recomendao. ABVD por 4 ciclos, seguido de RT em campo

envolvido na dose de 30 Gy.
Nota. O estudo do grupo alemo HD8, randomizado com

1.204 pacientes, demonstrou que campo envolvido suficiente e
menos txico do que campo extenso de RT em pacientes tratados
com 2 ciclos de COPP-ABVD [J Clin Oncol 21:3601, 2003]. Um estudo
semelhante prospectivo do grupo de Milo, com apenas 140 pacientes,
no mostrou diferena entre ABVD por 4 ciclos, seguido de irradiao
em campo limitado (36 Gy nos locais comprometidos e 30 Gy nos
locais no comprometidos), e ABVD por 4 ciclos, seguido de irradiao
subtotal nodal [J Clin Oncol 22:2835, 2004]. Portanto, a QT associada
RT em campo envolvido parece ser a opo mais eficaz e segura
para os estdios iniciais. O estudo HD11 do grupo alemo, incluindo
1.395 pacientes com estdios I, IIA e IIB com algum fator de risco (massa
mediastinal volumosa, doena extranodal, VHS elevada, mais que trs
reas nodais acometidas), revelou que com 4 ciclos de ABVD no
seguro reduzir a dose de RT de 30 para 20 Gy [J Clin Oncol 28:4199, 2010].
Dessa forma, para pacientes com algum fator de risco, recomendamos
tratamento com 4 ciclos de ABVD e RT em campo envolvido.
Dica. Nos pacientes que, ao diagnstico, apresentam linfcitos

inferiores a 1.000/mm, administrar TMP/SMZ, 3x/semana, para
profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (previamente
conhecido como P. carinii) [Am J Med 100:624, 1996]. O campo de
RT em campo envolvido deve limitar-se ao volume ps-QT, que
significativamente menor que o volume pr-QT. Os fatores de risco
variam levemente entres os grupos cooperativos de estudo de linfomas
de Hodgkin. Consideramos como fatores de risco os utilizados pelo
grupo alemo e idade acima de 50 anos.
Estdios clnicos IIB e IIIA
Recomendao. ABVD por 6 a 8 ciclos. RT em campo limitado

para os locais de massa ganglionar volumosa (> 10 cm). Se
disponvel, considerar a realizao de PET-TC pr-tratamento
e aps 2 ciclos de QT.
Nota. O ABVD produz 80% de remisso completa, contra 71%

do MOPP [Cancer 36:252, 1975]. Alm disso, o ABVD associado RT
em campo estendido superior ao MOPP com RT. O ABVD tambm
se mostrou superior ao MOPP em termos de sobrevida em estudo
randomizado conduzido pelo Cancer and Leukemia Group B [N Engl J
Med 327:1478, 1992]. O esquema hbrido de MOPP/ABV apresenta o
mesmo nvel de resposta que o ABVD, mas est associado a maior
toxicidade (esterilidade e aparecimento de leucemia secundria).
Estudos randomizados da dcada de 90 no demonstraram diferena
em relao ao emprego de RT aps QT [J Clin Oncol 15:2652, 1997].
Um estudo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), que
foi desenhado para avaliar o papel da RT nos estdios intermedirios
(ABVD x 6 versus ABVD com RT em campo limitado), no demonstrou
diferena significativa de sobrevida livre de doena ou SG, embora
essas taxas tenham sido ligeiramente maiores no brao com RT [Blood
104:3483, 2004]. No estudo alemo que comparou COPP/ABVD com
BEACOPP e BEACOPP em dose intensificada (ver Estdios clnicos IIIB
e IV), aproximadamente 35% dos pacientes apresentavam EC IIB de
prognstico desfavorvel definido por massa mediastinal maior que
um tero do dimetro torcico mximo, leses extranodais ou infiltrao
esplnica massiva ou IIIA de risco alto definido por VHS elevado
ou trs ou mais reas linfonodais acometidas [N Engl J Med 348:2386,
2003]. Considerar a realizao de PET-TC aps 2 ciclos de QT. Estudo
recente demonstrou que o exame por PET-TC foi preditivo tanto para
resposta como para sobrevida. A sobrevida foi de 96% em 2 anos com
PET-TC negativo aps 2 ciclos versus 46% para PET-TC positivo [Blood
112:abstr 1450, 2008]. O grupo alemo analisou o exame por PET-TC em
311 pacientes com leso residual superior a 2,5 cm aps tratamento com
BEACOPP. Aqueles com PET-TC positivo receberam consolidao com
RT. A sobrevida livre de progresso foi superior nos pacientes com PET-TC
negativo (96%) s daqueles com PET-TC positivo (86%) [Blood 112:3989,
2008]. Esse estudo sugere que pacientes com massas residuais e PET-TC
positivo aps QT recebam RT de consolidao reservando QT em doses
altas para eventual recidiva.
Estdios clnicos IIIB e IV
Recomendao. O regime de ABVD por 8 ciclos permanece

como opo-padro para pacientes em estdios IIIB e IV.
Entretanto, alguns novos regimes, ainda em investigao, tm
produzido resultados promissores e devem ser considerados
como opes slidas para esses pacientes. Favorecemos o
BEACOPP convencional ou o BEACOPP em dose intensificada.
O regime de BEACOPP consiste em bleomicina, 10 mg/m EV,
no D8, etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, doxorrubicina,
25 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV, no D8 (dose mxima
de 2 mg), ciclofosfamida, 650 mg/m EV, no D1, procarbazina,
100 mg/m VO, do D1 ao D7, e prednisona, 40 mg/m VO, do D1
ao D14, em 8 ciclos repetidos a cada 21 dias; o esquema BEACOPP
em dose intensificada usa as mesmas doses que o BEACOPP
exceto pelo etoposdeo, que passa para 200 mg/m, pela
doxorrubicina, alterada para 35 mg/m, e pela ciclofosfamida,
incrementada para 1.250 mg/m; o regime STANFORD V
consiste em doxorrubicina, 25 mg/m EV, nas semanas 1, 3,
5, 7, 9 e 11, vimblastina, 6 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7, 9
e 11 (a dose reduzida para 4 mg/m nas semanas 9 e 11 para
pacientes 50 anos), mostarda nitrogenada, 6 mg/m EV,
nas semanas 1, 5 e 9, etoposdeo, 60 mg/m EV, por 2 dias nas
semanas 3, 7 e 11, vincristina, 1,4 mg (mximo de 2 mg/dose) EV,
nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (a dose reduzida para 1 mg nas
semanas 10 e 12 para pacientes 50 anos), bleomicina, 5 U/m EV,
nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e prednisona, 40 mg/m VO, em
dias alternados, por 10 semanas, com reduo progressiva de
10 mg, a cada 2 dias, at a semana 12.
Nota. Em pacientes em estdios IIIB e IV, o regime ABVD mostrou

eficcia semelhante e menor toxicidade em relao ao regime
MOPP/ABV hbrido [J Clin Oncol 21:607, 2003], com sobrevida livre
de recidiva de 63 a 65% em 5 anos. Estudo randomizado alemo, com
1.195 pacientes, comparou COPP/ABVD com BEACOPP e BEACOPP
em dose intensificada. Com um seguimento mediano maior que
50 meses, observou-se superioridade do esquema BEACOPP (dose
intensificada), em termos de sobrevida livre de eventos e de SG
(87 e 91%, respectivamente), com relao aos outros dois esquemas.
Consideramos esse regime para pacientes de at 60 anos de idade e
com pelo menos quatro fatores desfavorveis no escore prognstico
internacional [N Engl J Med 339:1506, 1998]. importante ressaltar que
nove casos de leucemia j foram identificados no brao BEACOPP
intensificado [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Resultados preliminares com
STANFORD V mostraram resposta completa em 72% dos pacientes, com

sobrevida livre de progresso de 85% em 5 anos [J Clin Oncol 18:972, 2000].
Os regimes so intensos (com uma incidncia de neutropenia febril de
50%) e, portanto, necessitam de suporte com fator de crescimento. O
emprego de RT em campo envolvido (16-24 Gy) aps o tratamento
quimioterpico no se correlaciona com aumento de sobrevida
[N Engl J Med 348:2396, 2003]. Conduzido pelo intergrupo, o estudo
ISRCTN avaliou ABVD versus STANFORD V em pacientes com doena
avanada e no detectou diferena na SG em 5 anos no grupo ABVD
(90%) comparado com o STANFORD V (92%) [J Clin Oncol 27:5390,
2009]. Assim, ABVD permanece como esquema-padro, pois atingiu
os mesmos resultados com menor emprego de RT.
Dica. Sugerimos a coleta de esperma nos indivduos em idade frtil

e bipsia de testculo nos pr-adolescentes. Isso particularmente
importante em pacientes com risco alto de recidiva, que podem
precisar de um regime teraputico de resgate com clulas-tronco
hematopoiticas, com consequente esterilidade [N Engl J Med 339:1506,
1998]. Existe pouco entusiasmo com a criopreservao de ocitos.
TRATAMENTO DA DOENA REFRATRIA OU RECORRENTE
Recorrncia aps radioterapia somente
Recomendao. ABVD por 6 a 8 ciclos.
Nota. Pacientes que tm recidiva aps tratamento anterior com

RT isoladamente podem ser tratados com ABVD por 6 a 8 ciclos
e tm sobrevida livre de doena estimada de 81%, caso a recidiva
seja superior a 12 meses [Cancer Treat Rep 70:343, 1986], e de 30%,
quando a recorrncia ocorre dentro de 12 meses do trmino da RT
[J Clin Oncol 16:818, 1998].
Recorrncia aps a quimioterapia
Pacientes que progridem ou tm recorrncia dentro de 12 meses

da quimioterapia inicial (refratrio)
Recomendao. Sugerimos o esquema de resgate DHAP

(dexametasona, 40 mg VO, do D1 ao D4, cisplatina,
100 mg/m EV, no D1, em infuso de 24 h, ara-C, 2 g/m EV,
durante 2 horas, de 12/12 h por 2 doses no D2), de 2 a 4 ciclos, ou
ICE (ifosfamida, 5 g/m EV, no D2, associada a mesna, 5 g/m EV,
em infuso contnua, etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao

D3, e carboplatina, AUC 5, EV, no D2), seguido de coleta de
clulas-tronco hematopoiticas, caso haja resposta completa ou
parcial. A seguir, o transplante de clulas-tronco hematopoiticas
deve ser realizado para consolidao. O condicionamento para
o transplante de medula ssea compreende dois esquemas:
o BEAM (BCNU, etoposdeo, ara-C, melfalana) e o CBV
(ciclofosfamida, BCNU, etoposdeo). Damos preferncia ao
BEAM pela sua menor toxicidade. Em pacientes que no podem
ser transplantados, gencitabina, 1.250 mg/m EV, durante
30 minutos, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, uma opo
para tratamento paliativo.
Nota. O esquema DHAP produziu resposta parcial e completa,

respectivamente, em 76 e 17% dos pacientes com linfoma de Hodgkin
com recorrncia precoce (< 12 meses da QT inicial, n=29). A taxa de
sucesso de coleta de clulas-tronco hematopoiticas perifricas aps o
primeiro ciclo de DHAP ou aps QT em doses altas foi de 96% [Ann Oncol
13:1628, 2002]. A SG e a sobrevida livre de segunda falha para pacientes
submetidos a 2 ciclos de DHAP seguidos de transplante autlogo de
consolidao (para os respondedores) so de 81 e 62%, respectivamente
(n=29 pacientes com recorrncia precoce, tempo mediano de observao
de 30 meses) [Ann Oncol 16:116, 2005]. Estudos do Autologous Blood and
Marrow Transplant Registry demonstram sobrevida livre de doena de
38% e SG de 50% em 3 anos com transplante autlogo de medula
[J Clin Oncol 17:534, 1999]. Esses trabalhos incluem apenas os pacientes
que atingiram a remisso e foram transplantados. Os pacientes com
linfoma de Hodgkin mobilizam um nmero reduzido de clulas CD34+,
o que dificulta a coleta das clulas-tronco e o seu tratamento com
transplante. O estdio da doena, a fibrose medular e o uso anterior
de agentes alquilantes so os responsveis pela baixa quantidade
dessas clulas no momento da coleta. Em algumas situaes, temos
que associar a coleta da medula ssea por via plvica s clulas obtidas
por afrese. A sobrevida est relacionada diretamente quantidade
de clulas infundidas. importante planejar o esquema teraputico a
ser administrado, para permitir a coleta de quantidade adequada de
clulas CD34+. Muitas vezes interessante, estrategicamente, deixar a
RT (em campo limitado) para depois do transplante de medula ssea,
com o objetivo de preservar ao mximo a quantidade de clulas CD34+.
A associao de doxorrubicina lipossomal peguilada, 15 mg/m,
gencitabina, 1.000 mg/m, e vinorelbina, 20 mg/m, todas nos D1 e
D8, a cada 21 dias (obs.: as doses devem ser reduzidas em pacientes
anteriormente transplantados), mostrou respostas globais de 75%
(17% remisso completa) nos pacientes previamente tratados com
dois regimes e at mesmo em pacientes que haviam recebido um

transplante autlogo de medula ssea como esquema de resgate
[Ann Oncol 18:1071, 2007].
Dica. O condicionamento para o transplante leva a uma toxicidade

aumentada para os pulmes. Nossa experincia demonstrou
hemorragia pulmonar por dano alveolar difuso em uma parcela
significativa de pacientes transplantados, com alta mortalidade.
Pacientes que tm recorrncia aps 12 meses da quimioterapia

inicial
Recomendao. Os pacientes que receberam ABVD

anteriormente podem ser resgatados com ABVD novamente,
considerando-se a dose acumulada de doxorrubicina e
avaliando-se, cuidadosamente, a frao de ejeo do ventrculo
esquerdo, seguido de RT no leito no irradiado (em campo
limitado). Caso o paciente no responda ao ABVD, considerar
QT em doses altas com suporte hematopoitico, empregando
o regime de condicionamento com CBV ou BEAM.
Nota. A cura dos pacientes tratados novamente com ABVD

de 57% [J Clin Oncol 15:1638, 1997]. O principal fator prognstico
em pacientes recidivados submetidos a transplante de medula a
quimiossensibilidade do tumor [Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:599, 1997].
Pacientes que respondem a 1 ou 2 ciclos de resgate e depois so
submetidos a transplante de medula tm SG de 55% em 5 anos [Lancet
359:2065, 2002]. O papel da RT como consolidao aps o transplante de
medula ainda no foi definido pela ausncia de estudos randomizados
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:3, 1996].
Pacientes jovens que tiveram recidiva aps um transplante

autlogo
Recomendao. Considerar transplante no mieloablativo

com esquema de fludarabina, 25 mg/m, por 5 dias, e
melfalana, 140 mg/m.
Nota. O estudo do European Bone Marrow Transplantation Registry,

com 90 pacientes com linfoma de Hodgkin tratados com um a seis
regimes anteriores de QT, revelou que o transplante no mieloablativo
de medula ssea (minitransplante) est associado a uma sobrevida de
60% no primeiro ano e de 49% no segundo ano. Nesse grupo, 68% dos
pacientes j haviam recebido um transplante autlogo anteriormente

[Blood 100:4310, 2002]. O grupo americano confirmou esses achados,
sendo que no houve diferenas na sobrevida global e na sobrevida
livre de progresso entre os pacientes que receberam clulas-tronco de
irmos ou de no aparentados [Haematologica 93:257, 2008].
Dica. Esse procedimento deve ser indicado a pacientes jovens

que tiveram recidiva aps um primeiro transplante autlogo. Deve-se
estar atento para o desenvolvimento de doena do enxerto contra o
hospedeiro aguda, que pode se manifestar por eritema cutneo, diarreia
e queda do estado geral.
34.
Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau

Jacques Tabacof e Bernardo Garicochea
C82
CLASSIFICAO
A classificao mais atualizada das neoplasias linfoides a proposta

pela Organizao Mundial da Sade (OMS), atualmente na sua quarta
reviso [Blood 112:4384, 2008]. Neste captulo, abordaremos apenas as
formas foliculares dos linfomas no-Hodgkin que apresentam curso
clnico indolente. Essa classificao gradua os linfomas foliculares de
acordo com a quantidade de centroblastos por campo de grande
aumento. Grau I: 0 a 5 centroblastos por campo de grande aumento.
Grau II: 6 a 15; Grau III: > 15; IIIa: centrcitos presentes; IIIb: ausncia
de centrcitos residuais.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de

trax, abdome e pelve, bipsia de medula ssea bilateral.
Avaliao laboratorial deve incluir hemograma completo,
DHL, beta2-microglobulina, eletroforese de protenas, cido
rico, clcio inico, funes renal e heptica, sorologias para
hepatite B e C e anti-HIV.
Nota. Confirmao diagnstica por hematopatologista experiente

recomendada, incluindo anlise imuno-histoqumica para CD20,
CD10, Ki67, ciclina D1, bcl-2. Na atual classificao e do ponto de
vista de tratamento, no h distino entre linfoma folicular grau I e
grau II. Nos casos em que existem reas difusas de grandes clulas, o
diagnstico deve ser linfoma difuso de grandes clulas, e o tratamento,
orientado para esta entidade.
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)
Estdio I: envolvimento de uma nica regio linftica, ou estrutura

linfoide, ou um nico local extralinftico. Estdio II: envolvimento de
duas ou mais regies linfticas do mesmo lado do diafragma. Estdio III:
envolvimento de regies linfticas em ambos os lados do diafragma.
Estdio IV: envolvimento de um ou mais rgos extranodais (fgado,
medula ssea, pulmes) associado ou no a envolvimento linfonodal.
NDICE PROGNSTICO INTERNACIONAL

PARA LINFOMA FOLICULAR (FLIPI)
Fatores prognsticos adversos: idade 60 anos; estdio

Ann Arbor III e IV (avanado); nvel de hemoglobina 12 g/dL; nmero
de stios linfonodais 5; DHL srico elevado [Blood 104:1258, 2004].
Sobrevida aos Sobrevida aos

N de fatores Prognstico
5 anos (%) 10 anos (%)
0-1 Bom 90 70,7
2 Intermedirio 77,6 51
3 Pobre 52,5 35,5
TRATAMENTO
Doena localizada (estdios I e II)
Recomendao. Radioterapia (RT) regional (da rea nodal

envolvida e da rea contgua, nos dois sentidos), de 30 a 36 Gy,
com boost nas reas clinicamente afetadas, at 36 a 40 Gy.
Nota. Pacientes em estdios I e II NO devem ser acompanhados

sem tratamento (avaliar e aguardar). A RT recomendvel, pois pode
ser curativa em aproximadamente 50% dos pacientes que foram
extensamente estadiados [J Clin Oncol 14:1282, 1996; Br J Cancer 69:1088,
1994; Cancer 116:3843, 2010]. Experincia do MD Anderson Cancer
Center (MDACC) e do grupo australiano sugere benefcio com o uso de
quimioterapia (QT) COP-Bleo em associao RT, associao esta que
est sendo investigada em estudo randomizado [Ann Oncol 7:157, 1996;
J Clin Oncol 21:2115, 2003].
Doena avanada (estdios III e IV)
Consideraes gerais
Pacientes em estdios avanados apresentam sobrevida

mediana longa, entre 7 e 10 anos, o que dificulta a avaliao do real
impacto das diversas modalidades de tratamento. A doena evolui
progressivamente para fases de resistncia a mltiplos frmacos, e
alguns casos se transformam em linfomas agressivos com prognstico
extremamente desfavorvel.
Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau 443
Pacientes idosos e assintomticos (> 60 a 65 anos)
Recomendao. Seguimento somente. Um perodo de

acompanhamento cuidadoso, sem tratamento, til para
observar o comportamento clnico da doena.
Nota. No h evidncia definitiva de que a instituio de

poliquimioterapia precoce modifique a sobrevida. O tratamento deve
ser institudo quando houver o surgimento de sintomas relacionados ao
volume tumoral, compresso de estruturas, alteraes hematolgicas
ou sintomas gerais. O tempo mediano at a necessidade de tratamento
de aproximadamente 2,5 anos, e cerca de 20% dos pacientes nunca
requerem tratamento [Lancet 362:516, 2003].
Pacientes idosos e sintomticos
Recomendao. R-CVP (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1,

ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV,
no D1 [dose mxima 2 mg], prednisona, 100 mg VO, do D1 ao
D5, repetidas a intervalos de 21 dias) por 6 ciclos, seguido de
manuteno com rituximabe, 375 mg/m EV, a cada 3 meses,
por 2 anos, ou rituximabe isolado, 375 mg/m, semanalmente,
em 4 doses, seguido de 4 doses semanais aps 2 meses.
Pacientes jovens
Recomendao. R-CHOP (rituximabe, 375 mg/m, no D1, e

ciclofosfamida, 750 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV,
vincristina, 1,4 mg/m EV [mximo de 2 mg], e prednisona,
100 mg VO, do D1 ao D5) a cada 21 dias, por 6 ciclos, seguido de
manuteno com uma dose de rituximabe, 375 mg/m, a cada
2 meses, por 2 anos. R-CVP tambm uma opo, embora no
exista comparao direta entre R-CHOP e R-CVP.
Nota. A combinao de rituximabe com QT considerada a melhor

opo de tratamento para os linfomas de baixo grau CD20 positivos. H
trs estudos randomizados de primeira linha com evidente benefcio
em termos de sobrevida livre de progresso (SLP) e sobrevida global
(SG): R-CVP versus CVP [Blood 105:1417, 2005]; R-MCP versus MCP
(mitoxantrona, clorambucila, prednisolona) [J Clin Oncol 25:1986,
2007]; R-CHOP versus CHOP [Blood 106:3725, 2005]. Metanlise com sete
estudos randomizados e 1.943 pacientes analisados tambm confirmou o
ganho em termos de SG com a adio do rituximabe QT no tratamento

inicial dos linfomas indolentes [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. Com
mais de 500 pacientes, o estudo cooperativo com acompanhamento
mais longo j relatado, que comparou R-CHOP versus CHOP,
demonstrou aumento no tempo livre de progresso e SG, favorecendo
a imunoquimioterapia, independentemente do escore FLIPI [Blood
112:abstr 2599, 2008]. No entanto, todos esses estudos evidenciaram
que, apesar do efeito benfico da adio do rituximabe os tratamentos
atuais so apenas capazes de retardar o retorno da doena, mesmo com
impacto positivo em sobrevida. Com o intuito de aumentar a durao das
respostas e eventualmente da SG, o rituximabe tem sido utilizado em
manuteno aps o tratamento inicial com QT, rituximabe isolado ou QT
com rituximabe. Apresentado na ASCO 2010, o estudo PRIMA confirmou
o benefcio da manuteno com rituximabe, 375 mg/m, a cada 2 meses,
aps induo com rituximabe e QT. Com 2 anos de acompanhamento,
houve uma reduo significativa no risco de progresso de 50%
favorecendo a manuteno com rituximabe [J Clin Oncol 28:abstr 8004,
2010]. O estudo randomizado SAKK sugere benefcio com a utilizao de
rituximabe, 375 mg/m EV, a cada 8 semanas, em 4 doses, aps induo
com rituximabe, para pacientes com linfoma folicular. Nesse estudo,
pacientes em manuteno com rituximabe apresentaram sobrevida
mediana livre de eventos de 23 meses, em comparao com 12 meses
para o grupo sem a manuteno [Blood 103:4416, 2004]. Na ASCO 2009,
a atualizao desse estudo, com mediana de acompanhamento de
8,9 anos, continuou a mostrar um grande benefcio com o tratamento
prolongado, com 20% dos pacientes sem recidiva aos 8 anos [J Clin Oncol
27:abstr 8512, 2009]. O estudo do Eastern Cooperative Oncology Group
E1496, com 311 pacientes, avaliou o impacto do rituximabe em 4 doses
semanais consecutivas, a cada 6 meses, por 2 anos, aps 6 a 8 ciclos de
CVP. Nele, a SLP foi significantemente superior no brao submetido
manuteno em comparao ao brao da observao (68 versus 33% aos
3 anos), e a SG tambm foi superior no brao com manuteno [J Clin
Oncol 27:1607, 2009]. O estudo European Organisation for Research and
Treatment of Cancer 20981 randomizou 465 pacientes anteriormente
tratados (40% apenas com clorambucila) entre CHOP versus R-CHOP.
Uma segunda randomizao dos 334 pacientes responsivos avaliou o
papel da manuteno com rituximabe, 1 dose a cada 3 meses, por 2 anos,
ou observao. A atualizao desses dados, aps mediana de 6 anos de
acompanhamento, confirmou o aumento na SLP: mediana de 3,7 anos
para manuteno com rituximabe e 1,3 ano no brao controle. A SG aos
5 anos foi de 74% para manuteno e de 64% no brao de observao
(p=0,07) [J Clin Oncol 28:2853, 2010]. O grupo alemo German Low Grade
Lymphoma Study Group (GLSG) demonstrou ganho significativo no tempo
de resposta (p=0,001) e uma tendncia a aumento da sobrevida (p=0,056)
em pacientes com linfomas foliculares e da zona do manto recidivados,
tratados com esquema de manuteno de rituximabe, 375 mg/m

semanal, por 4 semanas, nos meses 3 e 9, aps induo com R-FCM
(rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida e mitoxantrona) [Blood
108:4003, 2006]. Uma metanlise dos principais estudos avaliando o
papel do rituximabe em manuteno confirmou o seu benefcio em
termos de SG em segunda ou mais linhas de tratamento [J Natl Cancer Inst
101:248, 2009]. No utilizamos manuteno com interferon-alfa devido
toxicidade e aos resultados conflitantes sobre seu valor em termos de
SLD e de SG [J Clin Oncol 16:2332, 1998; J Clin Oncol 18:2010, 2000].
Pacientes em recidiva aps R-CVP ou R-CHOP
Recomendao. R-FCM (rituximabe, 375 mg/m EV, no D1,

fludarabina, 25 mg/m EV, do D2 ao D4, ciclofosfamida,
200 mg/m EV, do D2 ao D4, e mitoxantrona, 8 mg/m EV,
no D2). Considerar programas de transplante de medula ssea
para esse grupo de pacientes.
Nota. O regime R-FCM foi estudado pelo grupo alemo GLSG em

comparao com FCM, de forma randomizada, em pacientes com
linfoma de baixo grau recidivado. O brao com rituximabe foi superior
em termos de taxa de resposta, SLP e SG. A sobrevida aos 2 anos foi de
90% no brao R-FCM versus 70% no FCM (p=0,943) [Blood 104:3064,
2004]. Deve-se observar a dose acumulada de antraciclina do paciente
e, caso necessrio, excluir a mitoxantrona. Estudo multicntrico
europeu randomizado com 140 pacientes (CUP trial) revelou aumento
de sobrevida nos pacientes com linfoma de baixo grau recidivado e
sensvel a CHOP, submetidos a transplante de medula ssea autlogo
(com ou sem purga de medula), em comparao com CHOP [J Clin Oncol
21:3918, 2003]. Uma srie de 153 pacientes com linfomas foliculares
recidivados, submetidos a transplante autlogo purgado com um
coquetel de anticorpos monoclonais no Dana Farber Cancer Institute,
apresentou sobrevida de 69% em 12 anos [Blood 94:3325, 1999]. Um
estudo randomizado do grupo cooperativo francs Groupe Ouest-Est des
Leucmies Aigus et Maladies du Sang (GOELAMS) comparou um grupo
de 172 pacientes que recebeu R-CHOP seguido de TAMO purgado versus
R-CHOP com manuteno bimensal com rituximabe. Aps 9 anos de
acompanhamento, a SLP foi maior no grupo transplantado (64 versus
39%, p=0,004), mas o efeito na SG no foi diferente, possivelmente
devido alta taxa de segundas neoplasias e mielodisplasia observada no
grupo transplantado [Blood 113:995, 2009]. Uma experincia semelhante,
envolvendo 121 pacientes tratados com irradiao corporal total e
ciclofosfamida, resgatados com medula ssea autloga purgada,
foi observada pelo grupo do St. Bartholomew Hospital em Londres e
revelou resultados encorajadores sugerindo plat na curva de durao

da remisso aos 12 anos ao redor de 48%, mas com frequncia alta de
sndrome mielodisplsica [J Clin Oncol 25:2554, 2007]. Recente anlise do
registro europeu com 693 pacientes mostrou SLP de 31% e SG de 52%
aos 10 anos. Irradiao corporal total foi relacionada frequncia alta
de leucemia e mielodisplasia [Leukemia 21:2324, 2007]. A observao de
um plat na curva de sobrevida dos pacientes transplantados nesses
trs estudos sugere que talvez o transplante autlogo possa curar
alguns pacientes com linfoma folicular recidivados. Na ASCO 2010
um estudo europeu avaliou o papel do rituximabe antes da coleta
de clulas-tronco hematopoiticas (CTH) e em manuteno aps o
transplante autlogo em pacientes com linfoma folicular recidivados
responsivos. O rituximabe no afetou a coleta de CTH e aumentou
a sobrevida livre de progresso quando utilizado em manuteno
aps o procedimento [J Clin Oncol 28:abstr 8005, 2010]. Algumas sries
de pacientes tratados com transplante alognico de medula ssea
mostram um plat nas curvas de sobrevida aps mais de 5 anos de
acompanhamento, sugerindo, eventualmente, a possibilidade de cura
em 60 a 70% dos pacientes nessa modalidade de tratamento [Leuk
Lymphoma 34:129, 1999; J Clin Oncol 18:702, 2000]. Uma anlise de
113 pacientes do Registro Internacional de Transplante de Medula ssea
(IBMTR) revelou taxa de sobrevida de 49% e de recidiva de 16% em 3 anos
[Blood 92:1832, 1998]. No nosso servio, os familiares de pacientes com
menos de 55 anos so tipados no sistema HLA e, com base nos dados
anteriores, discutimos a indicao de transplante alognico como a
nica modalidade possivelmente curativa em linfoma folicular avanado.
Alm disso, consideramos o uso de vrios regimes no mieloablativos
(minitransplantes), com o intuito de minimizar os efeitos txicos dos
regimes de condicionamento, reduzindo assim a toxicidade relacionada
ao transplante, mas sem eliminar o efeito enxerto versus neoplasia.
Devido menor toxicidade, esse recurso permite o tratamento de
pacientes mais idosos ou com comorbidades [J Clin Oncol 16:2817,
1998]. Importantes armas teraputicas para o tratamento de linfomas
de baixo grau em vrias fases da evoluo, os anticorpos monoclonais
anti-CD20 acoplados a Y90 (ibritumomabe tiuxetana/Zevalin) e I131
(tositumomabe/Bexxar) so usados rotineiramente em alguns pases,
mas ainda no esto disponveis em nosso meio [J Clin Oncol 20:2453,
2002; J Clin Oncol 19:3918, 2001]. Em primeira linha, 76 pacientes tratados
com um curso de tositumomabe apresentaram 75% de remisses
completas e SLP, em 5 anos, de 59% [N Engl J Med 352:441, 2005]. Em
um estudo, envolvendo 34 pacientes com linfomas de baixo grau
recidivados, ibritumomabe tiuxetana produziu 26% de respostas
completas e 56% de respostas parciais [J Clin Oncol 17:3793,1999].
Dica. Pr-medicar rituximabe com acetaminofeno, 750 mg VO,

e difenidramina, 50 mg EV. Antes da primeira dose, recomendamos
dexametasona, 20 mg EV. Iniciar infuso com 50 mg/h e aumentar em
50 mg/h, a cada 30 minutos, at a velocidade mxima de 400 mg/h.
Cerca de 33% dos pacientes apresentam reao infusional nas primeiras
2 horas: calafrios, febre, cefaleia, rinite, prurido e vasodilatao. Mais
raramente, podem apresentar rash cutneo, broncoespasmo e
hipotenso. Cuidado especial deve ser dado a pacientes com mais de
25.000 clulas neoplsicas/mm no sangue e a pacientes debilitados.
Em caso de reao, a infuso deve ser interrompida e recomeada,
aps resoluo dos sintomas, na metade da velocidade em que foi
interrompida. Em pacientes de risco alto, monitorar eletrlitos para
identificao de possvel sndrome de lise tumoral [Semin Oncol 27:53,
2000]. As infuses subsequentes de rituximabe podem ser feitas
durante 90 minutos, utilizando-se a pr-medicao [Blood 109:4171,
2007]. Em pacientes candidatos QT em doses altas, evitamos o uso de
fludarabina antes da coleta de clulas-tronco hematopoiticas.
35.
Linfomas No-Hodgkin. Graus

Intermedirio e Alto
Jacques Tabacof e Bernardo Garicochea
C83
CLASSIFICAO
A classificao mais recente das neoplasias linfoides a

quarta atualizao da Organizao Mundial da Sade (OMS)
[Blood 112:4384, 2008]. Aqui abordaremos apenas as formas agressivas
dos linfomas no-Hodgkin de clulas B, tais como linfoma no-Hodgkin
difuso de grandes clulas B, linfoma de grandes clulas B mediastinal,
linfoma de clulas do manto e linfoma de Burkitt. Os linfomas derivados
de precursores de clulas B ou T (linfomas linfoblsticos) sero abordados
no captulo sobre leucemias agudas.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografias computadorizadas (TC) de trax,

de abdome e de pelve, bipsia de medula ssea bilateral. A
avaliao laboratorial deve incluir hemograma completo,
desidrogenase lctica (DHL), cido rico, clcio inico, funes
renais, hepticas, sorologia para HIV e hepatites B e C. A avaliao
liqurica est indicada aos pacientes com linfoma de Burkitt e
com outros tipos de linfomas agressivos envolvendo o anel
de Waldeyer, seios da face, testculo e com dois ou mais stios
extranodais comprometidos. Ecocardiograma recomendado
para pacientes com maior risco de toxicidade por antraciclina.
Realizar tomografia computadorizada por emisso de psitrons
(PET-TC) se disponvel. Para linfoma do manto, embora
controverso, favorecemos a realizao de avaliao endoscpica
do trato digestivo (endoscopia e colonoscopia).
Nota. Os critrios de resposta para linfomas do International

Working Group incorporam PET-TC, anlise na medula ssea por
imuno-histoqumica (IHQ) e citometria de fluxo para deteco de doena
residual mnima [J Clin Oncol 25:579, 2007]. Recomendamos fortemente a
incorporao do exame por PET-TC no estadiamento inicial e na avaliao
de resposta dos linfomas vidos, como o linfoma difuso de grandes
clulas. O mapeamento com glio, utilizado na impossibilidade de realizar
Linfomas No-Hodgkin. Graus Intermedirio e Alto 449
o exame por PET-TC, pode detectar doena residual, principalmente se o

pr-tratamento for positivo [J Clin Oncol 8:1966, 1990]. No caso de linfoma
do manto, embora tenha se mostrado superior TC no estadiamento
inicial para stios nodais, esse exame no substituiu a necessidade de
avaliao de medula ssea [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010].
Alm disso, no se mostrou superior a exames endoscpicos na avaliao
de doena no trato gastrintestinal, um achado comum nesse subtipo
de linfoma [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. Apesar de o
trato gastrintestinal estar frequentemente acometido, o uso rotineiro
de exames endoscpicos ao diagnstico no faz parte de rotina de
investigao inicial [NCCN v1, 2010, Mantle Cell Lymphoma].
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)
Ver captulo 34, Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau.
ndice Prognstico Internacional (IPI)
Fatores prognsticos (total de cinco parmetros)
Fatores de prognstico adverso Idade > 60 anos; estdio

Ann Arbor III e IV (avanado); ndice de desempenho pela escala do
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2; nmero de locais
extranodais > 1; DHL srico elevado [N Engl J Med 329:987, 1993]. Anlise
recente de uma srie de estudos alemes sugere a aplicabilidade do IPI
na era do rituximabe [J Clin Oncol 28:2373, 2010].
Risco baixo Nmero de fatores: nenhum ou apenas 1; resposta

completa (RC) de 87%, sobrevida em 5 anos de 73%.
Risco intermedirio baixo Nmero de fatores: 2; RC=67%,
sobrevida em 5 anos de 51%.
Risco intermedirio alto Nmero de fatores: 3; RC=55%, sobrevida
em 5 anos de 43%.
Risco alto Nmero de fatores: 4 ou 5; RC=44%, sobrevida em
5 anos de 26%.
Linfoma difuso de clulas grandes
Doena localizada (estdios I e II)
Recomendao. R-CHOP rituximabe, 375 mg/m EV, no D1,

em combinao com CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m EV,
no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EVP, no D1, vincristina,

1,4 mg/m EV, no D1 [dose mxima de 2 mg] e prednisona,
100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos com intervalos de 21 dias)
por 4 ciclos, seguido de radioterapia (RT) de campo envolvido,
4.000 cGy (com boost at 5.500 cGy).
Nota. Pacientes com doena limitada, mas com pelo menos um

fator prognstico adverso (DHL elevado, idade > 60 anos, ndice
de desempenho 2), apresentam sobrevida de 70% em 5 anos com
CHOP x 3 e RT. Pacientes em estdio I sem nenhum desses fatores
prognsticos apresentam excelente sobrevida de 90% em 10 anos.
Estudo 0014 do Southwest Oncology Group (SWOG), incluindo apenas
pacientes com pelo menos um fator desfavorvel, mostrou benefcio
em termos de sobrevida livre de progresso com a incorporao de
rituximabe a 3 ciclos de CHOP e RT. A comparao com o controle
histrico SWOG 8736 mostrou sobrevida livre de progresso, em 4 anos,
de 88 versus 78% com e sem rituximabe, respectivamente. A sobrevida
em 4 anos foi de 92% com o uso do anticorpo monoclonal [J Clin Oncol
26:2258, 2008]. Na ASCO 2010, o grupo da Columbia Britnica mostrou
a possibilidade da reduo do campo de irradiao com o intuito de
reduzir toxicidade no longo prazo. A irradiao nodal envolvida de
30 a 45 Gy dos linfonodos afetados com margem de segurana de
5 cm mostrou-se segura em relao ao clssico campo envolvido
Dica. Pacientes com doena volumosa ou outros fatores

prognsticos desfavorveis devem ser tratados como em estdios
avanados (III e IV). Aps o primeiro ciclo, encurtamos o tempo de
infuso do rituximabe para 90 minutos [Leuk Lymphoma 48:1875, 2007].
Doena avanada (estdios III e IV)
Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m EV, no D1, em

combinao com CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m EV,
doxorrubicina, 50 mg/m EV, vincristina, 1,4 mg/m EV [mximo
de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos a
cada 21 dias) por 6 a 8 ciclos. Pr-medicar rituximabe com
acetaminofeno, 750 mg VO, difenidramina, 50 mg EV, e
dexametasona, 20 mg EV, principalmente na primeira dose de
rituximabe. A velocidade de infuso de 50 mg/h na primeira
hora, podendo ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos,
na ausncia de reao infusional, at o mximo de 400 mg/h.
Nota. A sobrevida em 6 anos, com 8 ciclos de CHOP, foi de 33%

no estudo intergrupo [N Engl J Med 328:1002, 1993]. Trs estudos
randomizados e um com controle histrico revelaram evidente benefcio
com a associao rituximabe-CHOP. O estudo francs randomizado GELA
98.5 demonstrou superioridade da combinao de CHOP e rituximabe
em comparao ao tratamento com CHOP apenas (RC de 76 versus 63%,
p=0,005; sobrevida livre de doena aos 12 meses: 69 versus 49%; sobrevida
global (SG) aos 12 meses: 83 versus 68%) [N Engl J Med 346:235, 2002].
Resultados desse estudo, com 7 anos de acompanhamento, continuam
a mostrar superioridade da combinao de rituximabe-CHOP, mesmo
em pacientes com fatores de risco desfavorveis [J Clin Oncol 25:abstr
8009, 2007]. Anlise retrospectiva de subgrupo revelou que pacientes
com bcl-2 positivo por IHQ foram os que mais se beneficiaram da adio
do anticorpo monoclonal. O estudo com a participao de trs grupos
cooperativos americanos (ECOG, Cancer and Leukemia Group B [CALGB]
e SWOG), incluindo 632 pacientes acima de 60 anos, tambm revelou
aumento significativo da sobrevida livre de falha ao tratamento, em
3 anos, de 39% com CHOP para 52% com R-CHOP (HR=0,64; IC de
95%: 0,47-0,85; p=0,003) e da SG de 57 para 67% (HR=0,72; IC de 95%:
0,52-1,00; p=0,05) [J Clin Oncol 24:3121, 2006]. Uma segunda randomizao
dos pacientes responsivos foi realizada com um grupo designado para
observao e outro para manuteno com rituximabe, revelando
benefcio somente para aqueles tratados com CHOP na fase de induo.
Entretanto, preferimos utilizar o regime francs sem manuteno. Um
estudo canadense feito com a populao da Columbia Britnica avaliou
os resultados do tratamento de pacientes adultos com linfomas agressivos
antes e aps a incorporao do rituximabe ao CHOP na prtica clnica.
Na era ps-rituximabe, as taxas de sobrevida foram significativamente
superiores [J Clin Oncol 23:5027, 2005]. Para elucidar o papel do rituximabe
associado ao CHOP, em comparao com CHOP, em pacientes de 18 a
60 anos e com IPI favorvel (0 ou 1 fator prognstico negativo), foi realizado
o estudo Mabthera International Trial (MINT), que revelou superioridade
favorecendo o brao com rituximabe e quimioterapia (QT) com CHOP
(ou CHOP equivalente esquemas CHOEP-21, MACOP-B e PMitCEBO),
em comparao ao brao com CHOP (ou equivalente), na primeira
anlise interina com 326 pacientes. O benefcio foi evidente em termos
de remisso completa, tempo para progresso e SG. Esse estudo consagra
o uso de rituximabe e CHOP a cada 21 dias, por 6 ciclos, em pacientes de
18 a 60 anos, com linfoma difuso de grandes clulas e IPI favorvel [Lancet
Oncol 7:379, 2006]. O grupo cooperativo alemo Deutsche Studiengruppe
Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) publicou os resultados
de estudo randomizado em pacientes acima de 60 anos, comparando
CHOP a cada 21 dias versus CHOP com G-CSF com intervalo entre ciclos
de 14 dias (CHOP-14) [Blood 104:634, 2004]. Nesse estudo, a sobrevida
em 5 anos foi de 53,3% para CHOP-14 e 40,6% para CHOP a cada 21 dias
(HR=0,58, IC de 95%: 0,43-0,79, p<0,001). Subsequentemente o mesmo
grupo demonstrou que a adio de rituximabe a CHOP-14 melhora
significativamente as taxas de sobrevida livre de eventos e SG. Nesse
estudo, denominado Ricover60, o melhor resultado em termos de SG foi
obtido com 6 ciclos de RCHOP-14 [Lancet Oncol 9:105, 2008]. A anlise inicial
de uma comparao direta entre RCHOP-14 e RCHOP-21 foi apresentada
na ASCO 2009 por um grupo britnico. No estudo, randomizado com
1.080 pacientes, as taxas de RC foram semelhantes nos dois braos, assim
como a toxicidade. Os dados de sobrevida ainda no estavam disponveis
[J Clin Oncol 27:abstr 8506, 2009]. Quando utilizamos RCHOP-14 realizamos
apenas 6 ciclos e quando utilizamos RCHOP-21 utilizamos 6 a 8 ciclos.
Com o objetivo de melhorar os resultados do tratamento dos linfomas
agressivos com IPI desfavorvel, alguns grupos tm avaliado a utilizao de
QT em doses altas com transplante autlogo de clulas progenitoras como
parte do tratamento inicial, obtendo resultados conflitantes [Bone Marrow
Transplant 24:271, 1999]. No nosso servio, consideramos candidatos a esse
tratamento mais intensivo pacientes jovens com IPI de riscos intermedirio
e alto, respondendo a 6 ciclos de R-CHOP. O regime de QT em doses
altas utilizado CBV ou BEAM, e o resgate hematolgico realizado
com clulas-tronco perifricas. Publicao do grupo francs Groupe
Ouest-Est des Leucmies Aigus et Maladies du Sang com 207 pacientes
que apresentaram at dois fatores prognsticos adversos do IPI revelou
ganho de sobrevida livre de eventos no grupo que foi transplantado em
primeira linha em relao ao grupo controle, tratado com 8 ciclos de CHOP
[N Engl J Med 350:1287, 2004]. Os pacientes com risco intermedirio alto
(IPI ajustado para idade), transplantados e tratados com CHOP obtiveram
SG, em 5 anos, de 74 versus 44%.
Linfoma de grandes clulas B mediastinal
Recomendao. R-CHOP a cada 21 dias por 6 a 8 ciclos.
Nota. O linfoma primrio de mediastino uma entidade

clnico-patolgica distinta de linfoma difuso de grandes clulas e tem
assinatura gnica prpria, bastante similar do linfoma de Hodgkin. Em
casos em que o diagnstico duvidoso, a imunofenotipagem positiva
para CD30, TRAF-1 e c-Rel nuclear define o diagnstico [Am J Surg
Pathol 29:196, 2005]. Apesar de no existirem estudos randomizados,
resultados de estudos de fase II inicialmente sugeriam benefcio com
regimes de terceira gerao seguidos de RT mediastinal [Blood 94:3289,
1999]. Anlise retrospectiva da Columbia Britnica com 153 pacientes
confirmou melhor prognstico em comparao com linfoma difuso de
grandes clulas B. Os regimes MACOP-B ou VACOP-B foram superiores
ao CHOP, com sobrevida em pacientes com menos de 65 anos, aos

5 anos, de 87 versus 71%. Na era mais recente foi utilizado o regime
R-CHOP, com sobrevida, aos 5 anos, na mesma populao, de 81%,
resultado estatisticamente semelhante a MACOP-B/VACOP-B. Nesse
estudo, retrospectivo, a recomendao rotineira de RT mediastinal no
trouxe benefcios em termos de sobrevida [Ann Oncol 17:123, 2006].
No nosso servio passamos a utilizar o regime R-CHOP, reservando
a RT apenas para casos selecionados, principalmente utilizando o
exame por PET-TC ao trmino da QT. Desenvolvido no NCI, o regime
DA-EPOCH-R, que incorpora o rituximabe ao regime infusional EPOCH
com doses ajustadas neutropenia, mostrou-se superior ao mesmo
regime sem o rituximabe numa comparao histrica [Blood 99:2685,
2002]. Nesse estudo, com 58 pacientes, em que raros receberam RT
como consolidao, a sobrevida livre de progresso e a SG em 3 anos
de acompanhamento foram, respectivamente, de 93 e 100% para o
grupo com rituximabe contra 67 e 78% para o grupo sem o anticorpo
monoclonal [Ann Oncol 19 (supl 4):abstr 43, 2008]. O regime RCHOP-21
a nossa escolha, reservando a RT para casos selecionados na ausncia
de estudos randomizados definitivos.
LINFOMAS RECIDIVADOS
Recomendao. Pacientes com linfomas recidivados

devem ser submetidos QT de resgate, com uma chance
de resposta entre 55 e 75%, utilizando algum dos regimes a
seguir. No momento, preferimos o esquema R-ICE por 3 ciclos
em pacientes com linfomas CD20 positivo. Pacientes com
linfomas recidivados e sensveis ao regime de resgate devem
ser submetidos QT em doses altas e a resgate hematolgico
com clulas-tronco do sangue perifrico ou da medula ssea
(transplante autlogo de medula ssea).
Nota. O estudo de Parma demonstrou a superioridade do

transplante autlogo para pacientes recidivados e quimiossensveis,
em comparao apenas QT de resgate em doses convencionais (DHAP)
[N Engl J Med 333:1540, 1995]. O regime R-ICE tem bom perfil de toxicidade
e permite adequada coleta de clulas CD34 na maioria dos pacientes
[Blood 103:3684, 2004]. O estudo CORAL, em andamento na Europa, est
comparando de forma randomizada o esquema R-ICE com o R-DHAP.
Na ASCO 2009, os primeiros resultados foram apresentados mostrando
equivalncia dos dois regimes em termos de taxas de resposta, coleta
de clulas, sobrevida livre de eventos e SG. Fatores de mau prognstico
identificados foram recidiva em menos de um ano e exposio prvia
a rituximabe [J Clin Oncol 27:abstr 8509, 2009]. Na ASCO 2010, o grupo
francs apresentou dados do protocolo R-GEMOX (rituximabe,

gencitabina e oxaliplatina) para resgate de pacientes no candidatos
QT em doses altas. A taxa de resposta global foi 66%, das quais 44% foram
completas. A sobrevida livre de progresso aos 3 anos foi dependente
da exposio prvia a rituximabe: apenas 11% para os previamente
expostos e 35% para os no expostos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010].
Regimes de resgate
R-ICE rituximabe, 375 mg/m, no D1; ifosfamida, 5 g/m, em

infuso de 24 h (mesna 1:1 no mesmo frasco), no D2; etoposdeo,
100 mg/m, durante 60 minutos, do D1 ao D3, e carboplatina, AUC de 5,
no D2, durante 1 h [Ann Oncol 14:17, 2003].
R-DHAP rituximabe, 375 mg/m, no D1; dexametasona, 40 mg EV,

do D1 ao D4; cisplatina, 100 mg/m, em infuso contnua durante 24 h,
no D1; citarabina, 2.000 mg/m EV, durante 2 h, de 12/12 h, em 2 doses,
iniciadas ao trmino da infuso da cisplatina no D1. Repetir a cada
21 ou 28 dias [Blood 71:117, 1988].
ESHAP etoposdeo, 40 mg/m EV, durante 60 minutos, do D1

ao D4; metilprednisolona, 500 mg EV, durante 15 minutos, do D1 ao
D4; cisplatina, 25 mg/m, em infuso contnua de 24 h, do D1 ao D4,
citarabina, 2.000 mg/m EV, durante 2 h, no D5. Repetir a cada 21 dias
[J Clin Oncol 12:1169, 1994].
EPOCH etoposdeo, 50 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do

D1 ao D4; doxorrubicina, 10 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1
ao D4; vincristina, 0,4 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D4;
ciclofosfamida, 750 mg/m EVP, no D5; prednisona, 60 mg/m VO, do
D1 ao D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin Oncol 18:3633, 2000].
R-GEMOX rituximabe, 375 mg/m no D1; gencitabina,

1.000 mg/m, no D2, oxaliplatina, 100 mg/m, no D2, a cada 2 semanas,
por 8 ciclos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010].
Dica. Etoposdeo, doxorrubicina e vincristina podem ser

misturados na mesma soluo. No limitar a dose de vincristina.
LINFOMA DAS CLULAS DO MANTO
Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m, no D1 de cada ciclo,

associado a Hyper-CVAD (desenvolvido para o tratamento
de LLA) por 4 ciclos, seguidos de transplante autlogo ou
alognico de medula. Pacientes acima de 65 anos tm sido

tratados apenas com o regime Hyper-CVAD por 8 ciclos.
Nesse programa de tratamento, o esquema Hyper-CVAD
(ciclos mpares) alternado com o regime de metotrexato e
citarabina em doses altas (ciclos pares). Hyper-CVAD consiste
em ciclofosfamida, 300 mg/m EV, durante 3 h, de 12/12 h,
do D1 ao D3 (total de 6 doses); mesna em infuso contnua,
na mesma dose de ciclofosfamida, iniciando junto primeira
dose de ciclofosfamida e terminando 6 h aps a ltima dose;
vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina, 50 mg/m EV,
no D4; dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4 e do D11 ao
D14; metotrexato e citarabina em doses altas (ciclos pares)
consistem em metotrexato, 200 mg/m EV, durante 2 h, e
800 mg/m EV, em infuso de 24 h, no D1; DL-leucovorin, 15 mg
(ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por 8 doses, iniciando
24 h aps o trmino da infuso de metotrexato (incrementar
a dose de DL-leucovorin para 50 mg [ou L-leucovorin
para 25 mg], de 6/6 h, se o nvel srico de metotrexato
for > 20 micromol/L ao trmino da infuso, > 1 micromol/L
24 h aps, ou > 0,1 micromol/L 48 h aps o trmino da infuso
de metotrexato; continuar com essas doses at nvel srico
< 0,1 micromol/L); citarabina, 3 g/m EV, durante 2 h, de 12/12 h,
nos D2 e D3 (4 doses); e metilprednisolona, 50 mg EV, de
12/12 h, do D1 ao D3. O fator de crescimento de granulcitos
utilizado nos ciclos pares e mpares, iniciando-se no dia seguinte
ao trmino da QT at neutrfilos > 5.000.

Nota. Devido a resultados insatisfatrios com os regimes

quimioterpicos COP e CHOP, vrios grupos tm investigado formas
alternativas de tratamento dessa nova entidade. Um dos melhores
resultados em estudos de fase II foi publicado pelo grupo do
MD Anderson Cancer Center, que utilizou o esquema Hyper-CVAD,
aperfeioado com a adio de rituximabe [J Clin Oncol 23:7013, 2005].
O grupo alemo German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG)
randomizou 122 pacientes e demonstrou superioridade das taxas de
resposta global (RG) e RC com a adio de rituximabe a CHOP, em
comparao a CHOP; entretanto, sem benefcios em termos de SG
[J Clin Oncol 23:1984, 2005]. O grupo europeu de linfoma de clulas
do manto randomizou 122 pacientes aps QT de induo tipo CHOP
para transplante autlogo de medula ssea (TAMO) com RT no regime
de condicionamento versus manuteno com interferon-alfa. O

brao tratado com TAMO apresentou aumento da sobrevida livre
de progresso (39 versus 17 meses), ainda sem ganho em SG [Blood
105:2677, 2005]. Para pacientes recidivados, o uso do esquema FCM-R
(fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona e rituximabe) mostrou
superioridade ao FCM clssico em estudo de fase III com 29% de RC
contra zero do grupo sem o anticorpo monoclonal e com vantagem
significativa na SG [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. Novos esquemas
muito promissores incluem o bortezomibe, que pode, como droga
isolada, produzir respostas em at 33% e estabilizao em outros 33%
de pacientes tratados com 1,3 mg/m nos D1, D4, D8 e D11, a cada
21 dias [J Clin Oncol 24:4867, 2006], e combinaes de rituximabe com
talidomida, RC de 31% em estudo de fase II [Blood 104:2269, 2004], ou
lenalidomida como droga nica, 25 mg/dia, por 21 dias, em ciclos de
4 semanas, por 52 semanas, resultando em respostas de 35%, sendo
12% de RCs [J Clin Oncol 26:4952, 2008].
LINFOMA DE BURKITT
Risco baixo
Definio. Pacientes com apenas uma massa extra-abdominal ou

doena abdominal totalmente ressecada e DHL normal.
Recomendao. Trs ciclos do regime A, chamado CODOX-M

(ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e metotrexato).
Ver doses em Risco alto, a seguir. Profilaxia do sistema nervoso
central (SNC) com metotrexato e citarabina intratecal (IT) faz
parte do protocolo de tratamento, e a RT recomendada apenas
para pacientes com envolvimento intracerebral ou testicular.
Nota. A extrema agressividade desses linfomas caracteriza uma

situao de emergncia oncolgica. O estadiamento deve ser feito
rapidamente e deve incluir avaliao do liquor. Medidas para tratamento
da sndrome de lise tumoral, como hidratao vigorosa, alopurinol e
monitorao eletroltica devem ser adotadas imediatamente aps o
diagnstico para diminuir o risco de complicaes. A sobrevida livre de
doena com o regime CODOX-M de 98% [J Clin Oncol 14:925, 1996].
Risco alto
Definio. Todos os pacientes que no preenchem os critrios de

risco baixo.
Recomendao. Quatro ciclos de QT, alternando um ciclo

do regime A (CODOX-M) com o regime B, chamado IVAC
(ifosfamida, etoposdeo e citarabina em doses altas) (A/B/A/B).
O regime A consiste em ciclofosfamida, 800 mg/m EV, no D1,
e 200 mg/m EV, do D2 ao D5; doxorrubicina, 40 mg/m EV,
no D1; vincristina, 1,5 mg/m EV, nos D1 e D8 no primeiro
ciclo, e nos D1, D8 e D15 no terceiro ciclo; metotrexato,
1.200 mg/m EV, durante 1 h, seguido de 240 mg/m/h,
por 23 h, EV por infuso contnua, no D10; DL-leucovorin,
192 mg/m (ou L-leucovorin, 96 mg/m)* EV, 36 horas aps o
incio da infuso de metotrexato, seguido de DL-leucovorin,
12 mg/m (ou L-leucovorin, 6 mg/m)* EV, de 6/6 h, at o
nvel srico de metotrexato ficar < 50 nmol/L; citarabina
IT, 70 mg, nos D1 e D3; metotrexato IT, 12 mg, no D15. O
regime B consiste em ifosfamida, 1.500 mg/m EV, do D1 ao
D5 (com mesna); etoposdeo, 60 mg/m EV, do D1 ao D5;
citarabina, 2 g/m EV, de 12/12 h, nos D1 e D2 (total de 4 doses);
metotrexato IT, 12 mg, no D5.

Nota. A sobrevida livre de eventos dos pacientes de risco alto

tratados com CODOX-M/IVAC de 80% [J Clin Oncol 14:925, 1996].
A introduo do rituximabe em associao ao regime Hyper-CVAD
no tratamento de linfoma de Burkitt mostrou-se factvel e eficaz e
uma slida opo, com sobrevida estimada, em 3 anos, de 89%
[Clin Lymphoma Myeloma 8:S57, 2007].
Dica. Pacientes com infiltrao do SNC ao diagnstico devem

receber tratamento IT adicional com metotrexato e citarabina nas
mesmas doses, nos 2 primeiros ciclos. No regime A: citarabina IT, no
D5, e metotrexato IT, no D17; e no regime B: citarabina IT, nos D7 e D9
[J Clin Oncol 14:925, 1996].
36.
Linfoma. Locais Especiais

Bernardo Garicochea, lvaro Alencar e Ricardo Marques
C85
LINFOMA PRIMRIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Como estadiar
Recomendao. Exame fsico detalhado, incluindo

determinao do ndice de desempenho pela escala do Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) e avaliao cognitiva
pela escala Mini-mental State Examination. Ressonncia
nuclear magntica (RNM) de encfalo, exame oftalmolgico
completo, liquor lombar com pesquisa quimiocitolgica e de
clulas neoplsicas incluindo citometria de fluxo, tomografia
computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve, bipsia de
medula ssea bilateral, hemograma, sorologia para HIV, fosfatase
alcalina, eletroforese de protenas, DHL, beta-2 microglobulina,
ureia, creatinina e eletrlitos. Para pacientes acima de 60 anos,
recomendamos adicionar ultrassonografia (US) de testculo.
Nota. Esses requisitos mnimos de estadiamento foram estabelecidos

pelo International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG)
[J Clin Oncol 23:5034, 2005]. A grande maioria dos pacientes apresenta
doena confinada ao sistema nervoso central (SNC). O envolvimento
sistmico ocorre somente com 7 a 10% dos pacientes e, habitualmente,
durante a fase terminal [Cancer 73:1383, 1994]. O exame de liquor deve
ser realizado em todos os pacientes, exceto naqueles com leso na fossa
posterior ou desvio da linha mdia, devido ao risco de herniao. Citologia
positiva (meningite linfomatosa) ocorre em aproximadamente 25% dos
pacientes na apresentao [Ann Neurol 38:202, 1995]. A determinao
do prognstico para esse subtipo de linfoma pode ser feita atravs de
um ndice desenvolvido pelo IELSG, que considera os seguintes dados:
1) idade superior a 60 anos; 2) ndice de desempenho maior que 1; 3) DHL
elevado; 4) concentrao de protena liqurica elevada; 5) envolvimento
de regies profundas do crebro (regio periventricular, gnglios da
base, sistema reticular e/ou cerebelo). Cada varivel recebe o valor de 0,
se favorvel, e 1, se desfavorvel. De acordo com o escore do paciente,
a sobrevida em 2 anos pode ser assim estimada: 0 a 1, 85%; 2 a 3, 57%;
4 a 5, 24% (pacientes tratados com doses altas de metotrexato [MTX])
[J Clin Oncol 21:266, 2003]. A utilizao da tomografia computadorizada
Linfoma. Locais Especiais 459
por emisso de psitrons (PET-TC) como ferramenta de estadiamento

em linfomas primrios de SNC ainda assunto de debate. O exame por
PET-TC parece ter boa sensibilidade para deteco de doena vivel em
SNC, medula espinhal e nervos perifricos, doena sistmica, mas no
para deteco de envolvimento ocular [Nucl Med Commun 28:834, 2007;
Neuro Oncol 10:223, 2008].
Dica. No utilizar a elevao da protena liqurica ou o aumento

da celularidade como nicos critrios de envolvimento menngeo. No
utilizar corticoide, se possvel, antes da bipsia, pois este pode ocasionar
um exame falso-negativo [Neurosurg Rev 21:48, 1998]. A citometria
de fluxo mais sensvel que a citologia de rotina para deteco de
meningite linfomatosa oculta [Blood 105:496, 2005].
Tratamento de pacientes imunocompetentes
Recomendao. Para pacientes abaixo de 60 anos,

quimioterapia (QT) com doses altas de MTX, vincristina e
procarbazina (esquema MVP) por 5 ciclos, associada QT
intratecal com MTX por 5 ciclos, seguida de radioterapia
(RT) de crebro total seguida de 2 ciclos de ara-C, aps o
trmino da RT. Em pacientes com mais de 60 anos de idade,
no administrar RT, reservando-a aos casos de recidiva. Em
pacientes jovens com resposta completa (RC) aps QT em
doses altas, pode-se considerar postergar a RT at a recidiva
para preservao de qualidade de vida e diminuio do risco de
neurotoxicidade. Quando iniciar a QT, comear dexametasona,
4 mg VO de 6/6 h, na semana 1, diminuindo 4 mg por semana
ao longo de 6 semanas, estendendo-se at a semana 19. O
esquema MVP consiste em: - Semanas 1, 5 e 9: procarbazina,
100 mg/m/dia VO, por 7 dias; vincristina, 1,4 mg/m/dia EV (no
exceder 2,8 mg); MTX, 2,5 g/m EV, durante 2 h; DL-leucovorin,
20 mg (ou L-leucovorin, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 doses;
iniciar 24 h aps o incio do MTX. - Semanas 2, 4, 6, 8 e 10:
MTX intra-Ommaya, 12 mg/dose; DL-leucovorin, 10 mg (ou
L-leucovorin, 5 mg)* VO, de 12/12 h, por 8 doses; iniciar 24 h
aps o MTX. - Semanas 3 e 7: vincristina, 1,4 mg/m EV (no
exceder 2,8 mg); MTX, 2,5 g/m EV, durante 2 h; DL-leucovorin,
20 mg (ou L-leucovorin, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 doses;
iniciar 24 h aps o incio do MTX. - Semana 11: realizar RNM de
crebro. Se < 50 anos, prosseguir com RT: RT de crebro total
(45 Gy em 25 fraes de 180 cGy/dia); 30 a 40 Gy em globo
ocular acometido pelo linfoma. Para pacientes com RC, a RT
de crebro total constituda de 36 Gy divididos em 2 fraes
dirias de 1,2 Gy (total de 15 dias). Se > 60 anos, administrar

2 doses de ara-C com as doses descritas para as semanas 16 e
19. - Semana 16: realizar RNM de crebro e administrar ara-C,
3 g/m/dia EV, durante 3 h, por 2 dias. - Semana 19: ara-C,
3 g/m/dia EV, em 3 h, por 2 dias.

Nota. O esquema MVP seguido de RT para o crebro total seguida de

ara-C em doses altas foi reportado originalmente pelo grupo do MSKCC.
Dentre 98 pacientes avaliveis para resposta pr-RT para o crebro total,
94% tiveram resposta objetiva [RC de 58%, resposta parcial (RP) de 36%]
com uma sobrevida livre de progresso (SLP) mediana de 24 meses e uma
sobrevida global (SG) de 36,9 meses [J Clin Oncol 20:4643, 2002]. A idade
foi um fator prognstico importante. A SG mediana foi de 50,4 meses para
pacientes com menos de 60 anos e de somente 21,8 meses para pacientes
com mais de 60 anos. Doze pacientes (15%) tiveram neurotoxicidade
severa tardia, dos quais 8 morreram. Neurotoxicidade se caracteriza por
deteriorao da memria, alteraes do comportamento, demncia,
ataxia da marcha e incontinncia urinria e ocorre em 80 a 90% dos
pacientes na faixa etria acima de 60 anos que recebem RT aps QT com
doses altas de MTX [J Clin Oncol 16:859, 1998]. Essa mesma toxicidade
neurolgica rara em pacientes com menos de 50 anos ou naqueles
com mais de 50 anos que so tratados com QT exclusiva. O estudo
que recrutou o maior nmero de pacientes at o momento (n=551),
comparando MTX em doses altas com MTX e RT no demonstrou
vantagem na sobrevida global dos casos que receberam RT em primeira
linha, independentemente da idade dos pacientes [J Clin Oncol 28:abstr
8008, 2010]. Entretanto, esses dados devem ser acompanhados com
mais tempo para que se mude o estado da arte em pacientes jovens, j
que a taxa de recada no grupo que no recebe RT maior. Pacientes
tratados inicialmente apenas com QT devem receber RT quando houver
recidiva. Em um estudo que incluiu 27 pacientes com progresso ou
primariamente refratrios a doses altas de MTX, a taxa de resposta
global foi de 74% (RC de 37% e RP de 37%) [J Clin Oncol 23:1507, 2005],
com um perodo mediano livre de progresso de 9,7 meses (57,6 meses
para os pacientes com RC e 9,7 meses para RP). Neurotoxicidade tardia
foi observada em 4 (15%) pacientes irradiados. Para os pacientes com
recidiva, aps a RT e/ou QT, a temozolomida, 150 mg/m VO, do D1 ao
D5, a cada 28 dias, mostrou taxa de resposta de 26% (5 RC e 1 RP) em
23 pacientes tratados em um estudo de fase II prospectivo conduzido
pela European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
[Eur J Cancer 40:1682, 2004]. A temozolomida, 150 mg/m VO, do D1

ao D5, a cada 28 dias, associada ao rituximabe, 375 mg/m EV, no D1,
mostrou taxa de resposta objetiva de 53% em estudo retrospectivo com
15 pacientes [Neurology 63:901, 2004] e 5 RC em 7 pacientes tratados em
outro estudo clnico [Cancer 101:139, 2004]. Portanto, favorecemos essa
estratgia como resgate aos pacientes com linfoma B e CD20 positivo.
Outra opo seria o uso de PCV procarbazina, 60 mg/m VO, do D8 ao
D21, lomustina, 110 mg/m, no D1, e vincristina, 2 mg, nos D8 e D29 ,
que mostrou um ndice de resposta global em 6 de 7 pacientes tratados
(4 pacientes com RC), incluindo respostas duradouras entre 12 e 39 meses
[Neurology 54:1707, 2000]. De acordo com estudos de farmacocintica,
o rituximabe tem penetrao em SNC que varia de 1 a 4%. Em estudo
publicado recentemente, o rituximabe foi acrescentado ao esquema
original MTX, procarbazina e vincristina (MPV) descrito anteriormente
[J Clin Oncol 25:4730, 2007]. Nesse estudo de fase II, com 30 pacientes,
no foram observadas diferenas estatisticamente significativas de taxa
de resposta ou SG em comparao com controles histricos, mas a
amostra pequena e o tempo de seguimento, muito curto. O uso de
QT em doses altas com resgate com transplante de clulas-tronco para
pacientes jovens em primeira linha no um procedimento-padro. No
entanto, estudos em indivduos em recidiva ou refratrios a MTX em
doses altas parecem promissores com essa estratgia. Em uma srie, a
terapia de salvamento consistiu em 2 ciclos de citarabina em doses altas
em combinao com etoposdeo (CYVE). A QT de condicionamento para
o transplante incluiu tiotepa, bussulfano e ciclofosfamida. A SLP em
2 anos foi de 58% [J Clin Oncol 26:2512, 2008].
Dica. Todos os pacientes devem ter um reservatrio de Ommaya

colocado para administrao de QT intratecal antes do incio do
tratamento. Durante a administrao de doses altas endovenosas de
MTX, ocorre uma rpida excreo renal do frmaco, resultando em
concentraes urinrias elevadas, que excedem a sua solubilidade na
urina, podendo ocorrer precipitao intratubular e insuficincia renal.
Essa complicao pode ser evitada com hidratao vigorosa (3 L de
lquidos/24 h, iniciando a hidratao 12 h antes da infuso e continuando
por 36 h aps o trmino da infuso) e com o uso de bicarbonato
de sdio (NaHCO3, 50 mEq/L) para manter o pH urinrio alcalino. A
administrao de MTX no deve ser iniciada at que o dbito urinrio
seja > 150 mL/h e o pH urinrio > 7. Doses altas de MTX no devem ser
utilizadas se a depurao de creatinina for menor do que 60 mL/min.
Tratamento de pacientes com AIDS
Recomendao. RT total do crebro.

Nota. O linfoma primrio do SNC (LPSNC) ocorre em uma fase

avanada da AIDS, com uma contagem de CD4 em geral inferior
a 50/mm [Semin Oncol 25:492, 1998]. A resposta RT est em
torno de 50 a 60%, com uma durao curta (cerca de 3 a 4 meses)
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:601, 1997]. Um pequeno estudo com
15 pacientes mostrou RC em 7 pacientes com o uso de QT exclusiva
(MTX, 3 g/m EV, a cada 14 dias, no mximo por 6 doses); houve, porm,
dois bitos por sepse [AIDS 11:1725, 1997]. Por isso, damos preferncia
RT isolada em pacientes com AIDS. Tendo em vista a significativa
relao do LPSNC relacionado AIDS com EBV, respostas duradouras
foram demonstradas com sobrevida de at 22 meses utilizando a
combinao de zidovudina, 1,6 g 2x/dia, ganciclovir, 5 mg/kg 2x/dia, e
interleucina-2, 2 MU 2x/dia, por 2-3 semanas (o principal fator limitante
a mielotoxicidade) [AIDS Res Hum Retroviruses 15:713, 1999].
fundamental salientar que a sobrevida do LPSNC est diretamente
relacionada com o uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).
Em uma recente reviso de 86 pacientes com LPSNC, pacientes com AIDS
recebendo terapia HAART apresentaram SG superior mesmo se iniciada
aps o diagnstico de linfoma [J Clin Oncol 28:abstr e12502, 2010].
Dica. O principal diagnstico diferencial em pacientes com AIDS

e tumores de SNC a toxoplasmose. Se a puno lombar no for
diagnstica para LPSNC, a sorologia para toxoplasmose deve ser obtida.
Tratamento para toxoplasmose deve ser considerado em pacientes
com sorologia positiva, na tentativa de evitar uma bipsia esterottica.
Em pacientes com sorologia negativa, recomenda-se avaliao da
presena do vrus Epstein-Barr (EBV) por PCR do liquor. A deteco do
vrus apresenta sensibilidade de 90% e 100% de especificidade para
LPSNC [J Natl Cancer Inst 90:364, 1998], sendo ainda mais fidedigno
quando combinado com SPECT de tlio [J Clin Oncol 17:554, 1999]. O
seguimento quantitativo do EBV por PCR pode ser utilizado para avaliar
resposta ao tratamento [Ann Neurol 45:259, 1999].
LINFOMA NO-HODGKIN RELACIONADO

COM A AIDS (EXCETO DO SNC)
Como estadiar
Recomendao. Hemograma, DHL, beta-2 microglobulina,

eletroforese de protenas, cido rico, ureia, creatinina,
eletrlitos, determinao da carga viral, CD4 e CD8, exames de
imagem (TC de trax, abdome e pelve), liquor (quimiocitolgico,
pesquisa de clulas neoplsicas e citometria de fluxo) e bipsia
de medula ssea bilateral.
Nota. A maioria dos pacientes com linfoma relacionado AIDS

apresenta-se com sintomas B [JAMA 261:719, 1989]. O envolvimento
da medula ssea est presente em 20% dos pacientes. Infiltrao
maior do que 50% est associada ao acometimento menngeo (25%
dos casos), assim como a uma sobrevida significativamente menor
[Blood 98:2358, 2001]. O envolvimento menngeo ocorre em 20% dos
pacientes, sendo em sua maioria assintomtico [JAMA 266:84, 1991].
Se reconhecido precocemente e tratado adequadamente, no h
comprometimento da sobrevida, ao contrrio do que ocorre com o linfoma
em outras situaes clnicas [Cancer 68:2466, 1991]. O envolvimento
gastrintestinal frequente; o comprometimento do fgado ocorre em
10 a 25% dos pacientes; e massa retal associada dor ao evacuar no
incomum [N Engl J Med 311:565, 1984; JAMA 266:84, 1991].
Dica. Devido a alteraes na medula ssea provocadas pelo HIV

ou pelos frmacos antivirais, nunca atribuir anemia, plaquetopenia ou
neutropenia ao linfoma sem comprovao histolgica.
Tratamento
Recomendao. CHOP ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D1,

doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1, vincristina, 1,4 mg/m EV
(mximo 2 mg), no D1, prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, a
cada 3 semanas. Em pacientes com contagem de CD4 acima de
100/mm adicionar rituximabe, 375 mg/m EV, no D(-1). Uso
concomitante de HAART fundamental. Profilaxia de SNC
indicada em pacientes com risco alto de envolvimento menngeo.
Adicionar RT de crebro total para pacientes com envolvimento
do SNC. A terapia deve ser administrada com suporte de fator
de crescimento profiltico e profilaxia para Pneumocistis
jiroveci e organismos entricos. Pacientes com estdio I, IE
e estdio II sem doena volumosa (> 10 cm) devem receber
3 ciclos seguidos de RT de campo envolvido. Pacientes com
doena mais avanada devem receber 6 ciclos. Recomendamos
o esquema EPOCH com dose ajustada principalmente em
linfomas agressivos de risco alto, ou altamente agressivos , que
consiste de rituximabe, 375 mg/m EV, no D(-1); etoposdeo,
50 mg/m/dia EV IC; doxorrubicina, 10 mg/m/dia EV IC; e
vincristina, 0,4 mg/m/dia EV IC, todas administradas em
infuso contnua na mesma soluo por 96 horas, do D1 ao D4;
prednisona, 60 mg/m/dia VO, do D1 ao D5. Aps completar a
infuso de etoposdeo, doxorrubicina e vincristina, a dose de
ciclofosfamida (D5) deve ser dada no ciclo 1 de acordo com o
nvel de CD4: 187 mg/m EV em 1 hora se contagem inicial de
CD4<100/mm ou 375 mg/m EV em 1 hora se contagem inicial

de CD4>100/mm. As doses de ciclofosfamida dos ciclos 2 a
6 devem ser modificadas da seguinte maneira: escalar dose em
incrementos de 187 mg/m por ciclo se o nadir de neutrfilos
for > 500/mm e plaquetas > 25.000/mm no ciclo anterior;
diminuir dose em incrementos de 187 mg/m por ciclo se o
nadir de neutrfilos for < 500/mm e plaquetas < 25.000/mm no
ciclo anterior. A dose mxima de ciclofosfamida 750 mg/m e
somente a dose de ciclofosfamida ajustada. Deve-se checar
hemograma 2x/semana. Iniciar o prximo ciclo no dia 22
se contagem de neutrfilos for > 1.000/mm e plaquetas
> 50.000/mm. O uso de fatores de crescimento altamente
recomendado com esse esquema.
Nota. Aproximadamente 70-90% dos linfomas em pacientes com AIDS

so agressivos (linfoma difuso de clulas B grandes LDCBG) ou altamente
agressivos (imunoblstico, clulas pequenas no clivadas/Burkitt-like) [Br J
Haematol 136:685, 2007]. At recentemente, o tratamento desses pacientes,
mesmo em doses reduzidas, no apresentava melhora significativa da
sobrevida [N Engl J Med 336:1641, 1997]. Sabe-se que a resposta nos
pacientes com CD4 < 100/mm significativamente menor, possivelmente
devido alta incidncia de infeces oportunistas [J Clin Oncol 19:2171,
2001; Blood 101:4653, 2003; Blood 100:1984, 2002]. Consequentemente, a
contagem de CD4 um fator importante na determinao da resposta
e da sobrevida. Dessa forma, a administrao de HAART concomitante
QT diminui a mortalidade e a quantidade de infeces oportunistas,
quando comparada QT isolada [Cancer 91:155, 2001]. A combinao
dos dois tratamentos no est associada a efeitos adversos clinicamente
significativos [J Clin Oncol 19:2171, 2001] e padro em pacientes
com linfoma relacionado AIDS. Inibidores de protease, apesar de
possivelmente aumentarem a mielotoxicidade da QT [Blood 104:2943,
2004], so geralmente utilizados devido sua possvel atividade antitumor
in vivo [Nat Rev Cancer 4:861, 2004]. O benefcio do esquema CHOP em
pacientes com AIDS foi inicialmente sugerido em um estudo multicntrico
alemo [Leuk Lymphoma 29:103, 1998] e mais recentemente demonstrado
no estudo multicntrico de fase III 010 com mais de 150 pacientes do AIDS
Malignancy Consortium (AMC). A taxa de RC foi de aproximadamente
50% com SG superior a 2 anos. Nesse estudo a adio de rituximabe
ao CHOP levou a uma maior taxa de infeco e mortalidade. Todavia,
no subgrupo de pacientes com contagem de CD4 acima de 50/mm, as
taxas de mortalidade por infeco no foram afetadas [Blood 106:1538,
2005]. Estudos mais recentes do AMC demonstram que o rituximabe
seguro em pacientes com contagem de CD4 pelo menos acima de
50/mm, principalmente quando utilizado com profilaxia com fatores de
crescimento, HAART e profilaxia para Pneumocistis jiroveci e organismos

entricos. A adio de rituximabe levou a uma maior RC, endpoint
primrio do estudo [Blood 115:3008, 2010]. Vale ressaltar que a RC
em linfoma relacionado ao HIV est provavelmente relacionada SG
[JAMA 266:84, 1991]. Linfomas altamente agressivos requerem QT mais
intensa, como o regime CODOX-M/IVAC (Magrath) [J Clin Oncol 14:925,
1996], que por sua complexidade pode tornar o uso concomitante de
HAART bastante desafiador. O protocolo de EPOCH infusional com
dose ajustada e rituximabe demonstrou RC de 73% e SG de 70% em
2 anos, com aproximadamente 70% dos pacientes recebendo HAART
[Blood 115:3008, 2010]. Um estudo publicado concomitantemente
utilizando EPOCH infusional de curso curto com dose densa de rituximabe
demonstrou 85% de SLP e SG de 68% em 5 anos no tratamento de LDCBG
[Blood 115:3017, 2010]. Essas respostas, bastante superiores aos regimes
baseados em CHOP, sugerem que EPOCH provavelmente o melhor
regime no tratamento de LDCBG relacionado AIDS. Pacientes com
linfoma de Burkitt tambm foram includos nesses estudos e obtiveram
resposta, sugerindo que EPOCH possa tambm ser utilizado em linfomas
altamente agressivos. Os autores utilizam o regime EPOCH com doses
ajustadas em pacientes com linfomas altamente agressivos e pacientes
com LDCBG de risco alto, como IPI elevado ou histologia plasmablstica.
Dica. Pela alta incidncia de Herpes simplex e cndida nesta

populao, alm da profilaxia com fatores de crescimento e profilaxia
para Pneumocistis jiroveci e organismos entricos, o uso profiltico de
antivirais e antifngicos deve ser considerado.
LINFOMA DE ANEXOS OCULARES
Recomendao. Linfomas confinados rbita so manejados

satisfatoriamente com tratamentos locais, como crioterapia,
exciso cirrgica ou, preferencialmente, RT (28 a 36 Gy para
linfomas de baixo grau e 30 a 40 Gy para linfomas de alto grau).
O uso de rituximabe isolado vem ganhando aceitao nestes
pacientes, em que se quer evitar complicaes da RT. Para
linfomas do manto, ou para doena alm do estdio I, o uso de
R-CHOP recomendvel.
Nota. Anexos oculares compreendem rbita, glndula lacrimal e

conjuntiva. O tipo histolgico predominante o linfoma MALT (linfoma
de zona marginal extranodal, segundo a classificao da Organizao
Mundial da Sade). A deciso de tratamento local s deve ser feita
aps anlise por RNM de ambas as rbitas. O controle da doena por
5 anos em linfomas de baixo grau com RT foi de 100% em um estudo
retrospectivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:1382, 2003]. A associao de

linfoma de anexo ocular com infeces por Chlamydophila (previamente
Chlamidia psittaci) foi reportada em at 90% dos casos na Itlia [J Clin
Oncol 28:abstr e18520, 2010], mas no foi reproduzida em outros
pases [Blood 107:467, 2006]. Dessa forma, resultados com o uso de
antibiticos em primeira linha so variveis, tendo sido reportada
resposta completa em alguns pacientes com o uso isolado de 4 ciclos
de doxiciclina [J Clin Oncol 23:5067, 2005]. Um estudo prospectivo
aberto pelo IELSG est em andamento na tentativa de reavaliar o
papel da antibioticoterapia no tratamento da doena localizada
(http://www.ielsg.org/trialsonfr.html).
LINFOMA DE ESTMAGO
Como estadiar
Recomendao. Endoscopia digestiva alta com US com bipsias

mltiplas e profundas do estmago, pesquisa de H. pylori,
exames de imagem (TC de trax, abdome e pelve), bipsia
de medula ssea bilateral, hemograma, DHL, eletroforese de
protenas, beta-2 microglobulina, ureia, creatinina e enzimas
hepticas e sorologias, principalmente H. pylori, hepatite B e C.
O exame por PET-TC deve ser considerado em pacientes com
linfoma difuso de clulas B gstrico.
Nota. O linfoma de estmago pode ser considerado uma doena

localizada na apresentao clnica, pois somente 10% dos pacientes se
apresentam em estdio III ou IV [J Clin Oncol 19:3861, 2001]. O linfoma
extranodal de clulas B da zona marginal (anteriormente chamado de
linfoma de baixo grau do tipo MALT) responsvel por 40% dos casos.
J o linfoma de alto grau ocorre em 55% dos pacientes, 70% dos quais
apresentam um componente de baixo grau associado (provavelmente
indicando uma transformao prvia de linfoma extranodal de clulas B
da zona marginal) [J Clin Oncol 19:3874, 2001]. Dada elevada associao
de infeco pelo H. pylori, a determinao da presena dessa bactria
deve ser feita em todos os pacientes com linfoma gstrico [N Engl J Med
330:1310, 1994]. Esses pacientes devem ser seguidos indefinidamente,
considerando-se que recidivas tardias no so incomuns [Clin Cancer
Res 11:3349, 2005]. Em recente publicao, demonstrou-se que o
linfoma MALT com componente de alto grau e o linfoma MALT puro
tm prognstico e evolues clnicas semelhantes e melhores do que
os observados no linfoma de alto grau tipo difuso de grandes clulas
B do estmago [Ann Hematol 88:417, 2009]. O beneficio da utilizao
do exame por PET-TC no estadiamento de linfomas de baixo grau de
estmago no claro, mas parece ser til em linfomas de alto grau

[Eur J Haematol 79:205, 2007].
Dica. Existem vrios estadiamentos propostos na literatura, mas no

h um consenso na maioria dos estudos publicados. Um estadiamento
simples e fcil de ser reproduzido o de Ann Arbor modificado, que
estabelece uma correlao com a profundidade da infiltrao na
parede gstrica semelhana do estadiamento dos tumores gstricos
[World J Gastroenterol 14:2388, 2008]. Consiste em: Estdio IE1: Mucosa
e submucosa; Estdio IE2: muscularis propria e subserosa; Estdio IIE1:
Linfonodos perigstricos; Estdio IIE2: Linfonodos regionais; Estdio III:
Linfonodos dos dois lados do diafragma; Estdio IV: Comprometimento
visceral ou outro stio extranodal.
Tratamento de linfoma extranodal de clulas B da

zona marginal (MALT) ou linfoma de baixo grau
Estdio IE associado ao H. pylori
Recomendao. Erradicao do H. pylori com

omeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, por 14 dias, claritromicina,
500 mg VO, 2x/dia, por 14 dias, e amoxicilina, 1 g VO, 2x/dia,
por 14 dias, ou rabeprazol, 20 mg VO, 2x/dia, associado a
amoxicilina, 1 g VO, 2x/dia, por 5 dias, seguida por rabeprazol,
20 mg VO, 2x/dia, mais claritromicina, 500 mg VO, 2x/dia, mais
tinidazol, 500 mg VO, 2x/dia, por mais 5 dias.
Nota. A erradicao do H. pylori induz a regresso completa do

linfoma em 75 a 85% dos pacientes [Recent Results Cancer Res 156:116,
2000]. A resposta em geral ocorre nas primeiras 4 a 6 semanas
aps o tratamento, mas algumas respostas podem ocorrer em at
18 meses [Lancet 345:1591, 1995; J Natl Cancer Inst 89:1350, 1997].
A presena de mutaes em bcl-10 ou a t(11;18) identifica aqueles
pacientes cujo linfoma no responde aps a erradicao do H. pylori
[Blood 95:4014, 2000; Lancet 357:39, 2001]. O resultado de uma srie
de pacientes tratados prospectivamente com o esquema trplice de
antibiticos mostrou erradicao do H. pylori em 98% dos casos (88/90),
com regresso completa do linfoma em 56 pacientes (62%) e recidiva
em apenas 4 [Gut 53:34, 2004]. Recomendamos o seguimento com
endoscopia digestiva alta e bipsia a cada 4 semanas at a resoluo
completa do linfoma. Se o H. pylori no for erradicado, um segundo
curso de antibitico pode ser tentado. Aps o desaparecimento do
linfoma, recomenda-se endoscopia a cada 4 meses nos primeiros
2 anos de seguimento, embora a periodicidade e o melhor modo de
seguimento no estejam claros na literatura. Para os pacientes que

no respondem ao tratamento do H. pylori ou que sofrem recidiva,
recomenda-se RT (ver Estdio IIE associado ao H. pylori).
Estdio IIE associado ao H. pylori
Recomendao. RT externa e erradicao do H. pylori com

esquema como descrito anteriormente (ver Estdio IE).
Nota. Experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

(MSKCC) com RT externa mostrou RC histolgica em 100% dos
17 pacientes tratados, e no houve recidiva aps seguimento mediano
de 27 meses [J Clin Oncol 16:1916, 1998]. Estudo publicado recentemente
confirma os dados do MSKCC e mostra remisso completa de 96%
com SLP em 10 anos de 94% [Radiother Oncol 87:405, 2008]. Ademais,
naqueles pacientes em que houve falha teraputica na erradicao aps
tratamento do H. pylori, a taxa de remisso com resgate utilizando RT
foi de 89% [Radiother Oncol 87:405, 2008]. Achados semelhantes foram
observados em um pequeno estudo italiano com pacientes que no
responderam ao tratamento do H. pylori e QT [Ann Oncol 20:465, 2009].
Estdio IE ou IIE sem associao ao H. pylori
Recomendao. RT externa.
Nota. A RT externa o tratamento de escolha. O tratamento cirrgico,

com ou sem RT, capaz de propiciar uma sobrevida em torno de 90%
[Gastroenterology 119:1191, 2000]. Em estudo multicntrico envolvendo
750 pacientes, o tratamento com cirurgia mostrou resultado semelhante
RT, com sobrevida em 42 meses de 86% para pacientes tratados com
cirurgia em comparao com 91% para pacientes tratados com RT
[J Clin Oncol 23:7050, 2005]. O tratamento radioterpico , portanto, a
teraputica de escolha nesses casos.
Estdio III ou IV com ou sem associao ao H. pylori e recidiva

aps tratamento com RT
Recomendao. Rituximabe, 375 mg/m EV, por 4 semanas

consecutivas, seguido de manuteno com rituximabe,
375 mg/m EV, dose nica, a cada 8 semanas, por 4 doses. Em
caso de persistncia da doena ou recidiva aps rituximabe,
considerar QT sistmica com cladribina, 0,12 mg/kg EV, em 2 h,
por 5 dias, a cada 4 semanas.
Nota. Esses casos so raros, j que o tratamento locorregional

capaz de curar a maioria dos pacientes. O rituximabe foi avaliado
em um grupo de 27 pacientes e teve um ndice de resposta de 77%
(RC clnica e patolgica de 46% e RP de 31%) [J Clin Oncol 23:1979, 2005].
Considerando-se a indolncia dessa doena na recidiva, e em analogia
aos benefcios dos esquemas de manuteno nos outros subtipos de
linfoma indolente [Blood 103:4416, 2004], sugerimos manuteno com
rituximabe. A cladribina foi estudada em 18 pacientes com linfoma
primrio de estmago, nos quais produziu um ndice de RC de 100%
(IC de 95%: 81-100%) [J Clin Oncol 20:3872, 2002] e respostas de durao
prolongada. Como segunda opo, recomendamos clorambucila, que
foi capaz de induzir RC em 18 de 21 pacientes tratados aps uma mdia
de 12 meses [J Clin Oncol 13:2524, 1995]. A melhor maneira de administrar
esse quimioterpico no est bem definida na literatura. Sugerimos
uma das seguintes opes: administrar 0,4 mg/kg (dose nica) a
cada 14 dias, aumentar 0,1 mg/kg a cada 2 ciclos at leucopenia leve
(neutrfilos < 3.000/mm) ou documentao de resposta, no exceder
0,8 mg/kg nesse esquema; administrar 0,2 mg/kg/dia, por 21 dias, a
cada 6 semanas; ou 0,1 mg/kg/dia continuamente. Outra opo de
tratamento com excelentes resultados em linfoma MALT gstrico ou
extragstrico a combinao fludarabina e rituximabe com SLP de
100 e 89%, respectivamente [Cancer 115:5210, 2009].
Tratamento de linfoma de alto grau

(linfoma difuso de grandes clulas do estmago)
Estdios IE e IIE
Recomendao. Quatro ciclos de R-CHOP (rituximabe,

375 mg/m, no D1, ciclofosfamida, 750 mg/m EV, no D2,
doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D2, vincristina, 1,4 mg/m EV,
no D2 [dose mxima de 2 mg], e prednisona, 100 mg VO, do D1
ao D5, a cada 21 dias), seguidos de RT externa. Para os pacientes
com infeco pelo H. pylori, recomenda-se a sua erradicao.
Nota. O racional para o acrscimo do rituximabe ao esquema de

QT decorrente dos estudos em linfomas de stios nodais, nos quais a
associao do rituximabe QT obteve taxas de RC superiores, aumento
da sobrevida livre de doena (SLD), assim como vantagem em SG [N Engl
J Med 346:235, 2002]. A combinao R-CHOP foi recentemente testada
em 15 pacientes com doena limitada, com 87% deles obtendo RC
[Ann Oncol 15:1086, 2004]. Embora tradicionalmente o tratamento no
passado tenha sido feito com cirurgia, a combinao de QT seguida de
RT mostra-se amplamente consolidada na literatura, como uma forma
de tratamento com resultados semelhantes ou superiores aos da cirurgia

[J Clin Oncol 19:3874, 2001; Eur J Cancer 35:928, 1999; Leuk Lymphoma
33:531, 1999; Ann Oncol 8:419, 1997]. A preocupao inicial com o risco
de perfurao gstrica no foi confirmada nos diversos estudos citados
anteriormente, sendo, portanto, rara. A consolidao locorregional
com RT no foi empregada em todos os estudos. No obstante, h um
forte racional, devido ao padro de recidiva nos pacientes tratados
apenas com QT. queles pacientes tratados inicialmente com cirurgia,
recomenda-se a administrao de 4 ciclos de R-CHOP como QT
adjuvante [Am J Hematol 64:175, 2000; Eur J Cancer 35:928, 1999]. Aos
pacientes com infeco pelo H. pylori, recomenda-se a sua erradicao,
pois h relatos de regresso do linfoma de alto grau aps a eliminao
da bactria [J Clin Oncol 19:2041, 2001].
Estdios IIIE e IV
Recomendao. CHOP (como descrito anteriormente em

Estdios IE e IIE), associado a rituximabe, 375 mg/m EV, no D1
de cada ciclo, por 6 a 8 ciclos (damos preferncia a 6).
Nota. O tratamento do linfoma de estmago em estdios IIIE

e IV segue os mesmos princpios de outros linfomas agressivos.
Portanto, justifica-se a adio de rituximabe a pacientes com linfoma
CD20 positivo, em analogia a outros linfomas agressivos em que a
incluso do anticorpo monoclonal aumentou a taxa de resposta e a SG
[N Engl J Med 346:235, 2002]. A durao ideal da terapia sistmica em
linfomas no foi bem delimitada. Apesar de a maioria dos estudos utilizar
8 ciclos, o estudo RICOVER-60 comparou ambas as opes (R-CHOP-14
por 6 ou 8 ciclos), sem diferena em sobrevida. Damos preferncia a
6 ciclos, a no ser que exista clara necessidade de consolidar a resposta
com 2 ciclos adicionais aps 6 ciclos [Lancet Oncol 9:105, 2008].
LINFOMA PRIMRIO DE PELE
Como estadiar
Recomendao. Exames de imagem (TC de trax, abdome

e pelve), hemograma, DHL, enzimas hepticas, albumina,
beta-2 microglobulina e bipsia de medula ssea bilateral,
salvo recomendao contrria feita em cada um dos subtipos.
O estadiamento tem o objetivo de afastar outros linfomas com
envolvimento secundrio da pele. Os linfomas de pele sero
abordados a seguir pela ordem de frequncia.
Nota. O termo linfoma primrio de pele refere-se a um grupo

de linfomas que apresenta envolvimento primrio de pele, sem
envolvimento sistmico no momento da apresentao. So classificados
histologicamente de acordo com a proposta feita pela EORTC
[Blood 90:354, 1997]. A imuno-histoqumica com a determinao do
tipo de linfcito (T ou B) fundamental na classificao e no tratamento.
Micose fungoide (MF)
Estadiamento
T1: placas ou manchas localizadas envolvendo < 10% da superfcie

corprea; T2: placas ou manchas generalizadas (> 10% da superfcie
corprea); T3: um ou mais tumores cutneos; T4: eritrodermia
generalizada. N0: sem envolvimento clnico linfonodal; N1: linfonodos
aumentados clinicamente, sem envolvimento histolgico; N2: linfonodos
clinicamente normais, porm com envolvimento histolgico;
N3: linfonodos aumentados clinicamente e com envolvimento
histolgico. M0: sem envolvimento visceral; M1: envolvimento visceral.
B0: sem clulas atpicas circulantes (< 5%); B1: clulas atpicas (Szary)
circulantes ( 5% dos linfcitos).
Classificao TNM
IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T1-2N1M0; IIB: T3N0-1M0; IIIA: T4N0M0;
IIIB: T4N1M0; IVA: T1-4N2-3M0; IVB: T1-4N0-3M1.
Tratamento do estdio IA
Recomendao. Mostarda nitrogenada tpica, 10 a 20 mg

diludos em 100 mL de gua morna e aplicados em todo o
corpo diariamente, at a remisso, com 6 meses de manuteno,
ou RT localizada com feixe de eltrons, seguida de mostarda
nitrogenada de manuteno, 10 a 20 mg/100 mL/dia, por
6 meses, ou fotoquimioterapia com PUVA (Psoralnico e Raios
Ultravioleta A).
Nota. A RC das leses mostarda nitrogenada tpica est

em torno de 70 a 80% dos casos [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989;
Arch Dermatol 132:1309, 1996]. O principal efeito colateral da mostarda
nitrogenada, em curto prazo, a reao de hipersensibilidade, que
pode ser revertida diminuindo-se a concentrao. Em longo prazo, esse
tratamento est associado ao desenvolvimento de cncer de pele tipo
carcinoma epidermoide e hiperpigmentao ou hipopigmentao da
pele [J Am Acad Dermatol 14:1029, 1986]. A RT localizada para leses

pequenas ou circunscritas induz uma resposta rpida em 97% dos
pacientes tratados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:109, 1998], mas no
mais eficaz que o tratamento tpico. Aps a RT, deve-se manter a
mostarda nitrogenada durante 6 meses [Cancer 40:2851, 1977]. A
administrao de fotoquimioterapia (PUVA) igualmente eficaz nesse
estdio e associada aos mesmos riscos de uma segunda neoplasia
de pele [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Favorecemos o uso do
tratamento tpico com mostarda nitrogenada.
Tratamento dos estdios IB e IIA
Recomendao. Irradiao total da pele com feixe de eltrons,

seguida de mostarda nitrogenada ou fotoquimioterapia
(PUVA) adjuvante.
Nota. Embora no haja estudos randomizados comparando o

tratamento tpico com a RT, recomendamos a irradiao total de pele com
eltrons, devido ao maior ndice de resposta [Arch Dermatol 135:26, 1999;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:839, 1994]. A complementao da RT com
tratamento tpico adjuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:951, 1999] ou
fotoquimioterapia adjuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1027, 1997]
prolonga a durao da resposta e diminui o risco de recidiva. Casos
selecionados podem ser tratados somente com mostarda nitrogenada,
com ndice de resposta de 50 a 70% [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989;
Arch Dermatol 135:26, 1999], ou PUVA, com ndice de resposta de 50 a
80% [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Para pacientes que malograram
o tratamento inicial com PUVA ou mostarda nitrogenada tpica, a
RT (irradiao total da pele com feixe de eltrons) a melhor escolha.
Tratamento do estdio IIB
Recomendao. Irradiao total da pele com feixe de eltrons,

seguida de fototerapia extracorprea (fotofrese).
Nota. A apresentao na fase tumoral da doena piora sensivelmente

o prognstico e, em geral, requer tratamento combinando duas
modalidades. A SLD em 36 meses, nesse estdio, em pacientes
tratados apenas com RT, depende da extenso do envolvimento
da pele (50% para os pacientes com envolvimento da superfcie
da pele < 10%, e 0% para os pacientes com envolvimento > 10%)
[Cancer 77:1912, 1996]. Embora a quantidade de pacientes tratados
seja pequena, o uso de fototerapia extracorprea administrada durante

ou aps a RT aumenta o perodo livre de doena e a sobrevida nesse
grupo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:987, 1995].
Tratamento do estdio III
Recomendao. PUVA e interferon-alfa (mximo de 18 MU

SC 3x/semana) durante 2 anos ou fototerapia extracorprea
(fotofrese) e interferon-alfa.
Nota. O prognstico desse grupo de pacientes bastante

desfavorvel, apesar de uma resposta inicial ao tratamento entre 30 e
70% [Arch Dermatol 123:897, 1987; J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. O
tratamento combinado, embora no avaliado em estudos randomizados,
leva a um ndice maior de resposta, e alguns pacientes tm resposta
duradoura [J Clin Oncol 13:257, 1995]. A fototerapia extracorprea apresenta
os mesmos ndices de resposta [J Am Acad Dermatol 27:427, 1992], mas
com uma toxicidade aguda menor para a pele. A associao com o
interferon-alfa parece aumentar o ndice e a durao da resposta
[J Am Acad Dermatol 35:946, 1996]. Damos preferncia ao uso da
fotofrese associada ao interferon.
Tratamento do estdio IV e da doena recorrente aps mltiplos

tratamentos tpicos
Recomendao. No existe terapia-padro. O uso de regimes

de combinao de QT como CHOP leva a respostas mais rpidas,
mas no so claramente superiores quando comparados a
terapias sequenciais com agentes nicos. Damos preferncia
a doxorrubicina lipossomal peguilada, 40 mg/m EV, a cada
4 semanas. Terapia tpica (irradiao com eltrons ou PUVA)
pode ser utilizada aps terapia sistmica quando o envolvimento
cutneo extenso. Em pacientes com doena refratria ou
recorrente, opes de resgate incluem denileucina diftitox,
9 a 18 mcg/kg/dia EV, por 5 dias, a cada 21 dias; bexaroteno,
300 mg/m/dia VO; vorinostat, 400 mg/dia VO; ou romidepsina,
14 mg/m EV, em 4 horas, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas;
pralatrexato, 15 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas,
com vitamina B12, 1 mg IM, a cada 8-10 semanas, e cido
flico, 1 mg/dia VO. No existe estudo comparativo entre essas
drogas. A escolha deve ser influenciada pela disponibilidade e
perfil de toxicidade.
Nota. A maioria dos regimes quimioterpicos resulta apenas em

controle paliativo. Apesar de taxas de resposta em torno de 90%,
a durao mediana de resposta geralmente menor do que 1 ano
[Ann Intern Med 121:592, 1994; Hematol Oncol Clin North Am 9:1109,
1995]. O acmulo seletivo da doxorrubicina lipossomal peguilada
em tumores de pele faz do agente uma boa opo de tratamento [Clin
Pharmacokinet 42:419, 2003]. Anlise retrospectiva de 34 pacientes com
linfoma cutneo de clulas T (sendo 31 pacientes com MF) mostrou taxa
de resposta de 88%, com SLP mediana de 12 meses e boa tolerncia
(apenas 6 pacientes tiveram alguma toxicidade grau 3 ou 4) [Cancer
98:993, 2003]. Anlise prospectiva em terceira linha de doxorrubicina
lipossomal peguilada, 40 mg/m EV, a cada 28 dias, em 25 pacientes
demonstrou 56% de resposta objetiva com SG mediana de 44 meses [Arch
Dermatol 144:727, 2008]. Muitos dos agentes utilizados no tratamento
de outros tipos de linfoma no-Hodgkin podem ser utilizados para o
tratamento de MF. O MTX em baixas doses frequentemente empregado.
Doses que variam de 5 a 50 mg VO por semana proporcionam taxas
de resposta global de 30 a 50% [J Am Acad Dermatol 34:626, 1996].
Outros agentes quimioterpicos, como gencitabina, 1.200 mg/m EV,
nos D1, D8 e D15 [J Clin Oncol 18:2603, 2000], anlogos da purina
fludarabina, 20 a 25 mg/m, do D1 ao D5, a cada 28 dias [J Natl Cancer
Inst 82:1353, 1990], ou pentostatina, 4 mg/m EV, a cada 14 dias [J Am
Acad Dermatol 36:950, 1997] podem ser utilizados, com taxas de
resposta que variam de 40 a 70%. Em pacientes com doena refratria
ou recorrente, denileucina diftitox (fuso recombinante de IL-2 com a
protena fusional da toxina diftrica direcionada ao componente CD25
do receptor de IL-2) uma opo interessante de tratamento, uma vez
que em um estudo de fase III a taxa de resposta global foi de 30%, com
algumas respostas tendo longa durao [J Clin Oncol 19:376, 2001]. Vale
ressaltar que aproximadamente 30% dos pacientes CD25 negativo ou
retratados apresentam resposta [J Clin Oncol 28:abstr 8055, 2010]. O
uso de bexaroteno (anlogo do cido retinoico com especificidade
para o receptor X) pode induzir RP em torno de 45% dos pacientes,
com boa paliao dos sintomas cutneos, adenopatias e melhora do
prurido [J Clin Oncol 19:2456, 2001]. Vorinostat (inibidor oral da histona
deacetilase) foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para
o tratamento de linfoma T cutneo refratrio a mltiplas linhas de
tratamento. A dose diria inicial de 400 mg demonstrou boa resposta
clnica (melhora de escore de toxicidade cutnea) com resposta parcial
em aproximadamente 30% dos pacientes, principalmente aqueles
com sndrome de Szary e quadro de eritrodermia [Blood 109:31,
2007; J Clin Oncol 25:3109, 2007]. A romidepsina, outro inibidor da
histona deacetilase, tambm foi aprovada pelo FDA para tratamento
de pacientes refratrios a pelo menos uma terapia sistmica prvia.
Apesar de a grande maioria dos pacientes no estudo apresentar doena
avanada com uma mediana de quatro terapias prvias, as taxas de

resposta global foram de aproximadamente 35% com durao mediana
de resposta de 11 meses [J Clin Oncol 27:5410, 2009]. Respostas ocorrem
no somente na pele como tambm em clulas Szary circulantes e
linfonodos [J Clin Oncol 28:abstr 8047, 2010]. Pralatrexato, um anlogo
do MTX, foi aprovado pelo FDA para o tratamento como agente nico
de linfomas de clulas T perifricas refratrios ou com recidiva. Em
estudo de fase I com 31 pacientes com pelo menos um tratamento
prvio, demonstrou-se que a dose semanal de 15 mg/m por 3 semanas
a cada 4 semanas oferece resposta objetiva em 56% dos pacientes com
aceitvel tolerabilidade (mucosite o principal efeito adverso grau III-IV
em 26% dos pacientes) [Blood 114:abstr 919, 2009].
Dica. Pr-medicao com corticosteroides diminui a incidncia de

sndrome de extravasamento capilar da denileucina diftitox.
Linfoma cutneo primrio de clulas B
Consideraes gerais
O linfoma primrio cutneo de clulas B representa aproximadamente

20 a 25% de todos os linfomas cutneos. Em consenso publicado, a
EORTC e a Sociedade Internacional de Linfomas Cutneos formularam
recomendaes de tratamento e manejo dos trs principais subgrupos
de linfomas B primrios de pele (LBPP) [Blood 112:1600, 2008].
Linfoma cutneo primrio de clulas B da zona marginal
Recomendao. RT ou exciso cirrgica.
Nota. A disseminao extracutnea nesse tipo de linfoma

extremamente rara; portanto, o tratamento local suficiente
[Am J Surg Pathol 21:1307, 1997]. A cirurgia pode ser uma opo
a pacientes com leso nica ou recidiva em rea anteriormente
irradiada [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. Em pacientes com recidiva em
rea previamente irradiada, rituximabe endovenoso ou intralesional
pode ser uma alternativa a considerar [Leuk Lymphoma 47:1902, 2006;
Br J Dermatol 155:1197, 2006; Blood 112:1600, 2008].
Linfoma primrio cutneo de clulas foliculares
Recomendao. RT para leses solitrias ou em pequeno

nmero. Mltiplas leses podem ser tratadas com rituximabe
agente nico. Apresentaes com mltiplas leses, difusas,

refratrias a rituximabe devem ser tratadas com R-CHOP.
Nota. Leses localizadas ou multicntricas, mas de pequena

extenso, devem ser tratadas com RT [J Clin Oncol 14:549, 1996;
J Clin Oncol 17:2471, 1999; Blood 112:1600, 2008]. Comprometimento
cutneo extenso, leses espessas ou recidiva aps RT devem ser
tratados com QT [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. O envolvimento sistmico
menor do que 5%, e esse tipo de linfoma tem um comportamento
indolente, com recidivas cutneas aps longo perodo de remisso
[Cancer 67:2311, 1991; Blood 95:3922, 2000; Blood 90:354, 1997]. O
rituximabe nessa populao foi estudado em 10 pacientes refratrios
a vrios tratamentos, com respostas observadas em 7 pacientes (duas
RCs de longa durao) [Cancer 89:1835, 2000; J Dermatol 30:683, 2003].
A dose utilizada a mesma para linfomas indolentes (ver captulo 34,
Linfomas No-Hodgkin. Baixo Grau).
Linfoma cutneo primrio de grandes clulas B da perna
Recomendao. Seis ciclos de R-CHOP associado ou no a RT

de campo envolvido.
Nota. Ao contrrio dos outros dois tipos de linfoma referidos

anteriormente, este tem um comportamento agressivo, com
recidivas frequentes e alta tendncia de disseminao sistmica
[Blood 93:3637, 1999; Arch Dermatol 132:1304, 1996; Blood 112:1600, 2008].
Em geral, esse linfoma se apresenta em pacientes idosos, envolve uma
ou ambas as pernas e expressa consistentemente a protena bcl-2
[J Clin Oncol 16:2080, 1998]. Leses fora das pernas so menos frequentes
[Arch Dermatol 143:1144, 2007]. Pelo menos um relato de literatura
demonstra remisso completa de longa durao em um paciente
tratado com rituximabe nesse subtipo agressivo de linfoma de pele
[Am J Clin Oncol 24:237, 2001; Arch Dermatol 143:1144, 2007].
Linfoma de clulas T perifricas
Consideraes gerais
Representa 15-20% dos linfomas no-Hodgkin em adultos. As

formas mais comuns so linfoma de clulas T perifricas no especificado
(LCTPNE) (26%), linfoma angioimunoblstico de clulas T (LAICT) (18%)
e linfoma anaplstico de grandes clulas (LAGC) (13%) [J Clin Oncol
26:4124, 2008]. Outras formas, como linfoma hepatoesplnico de clulas
T ou linfoma intestinal de clulas T tipo enteropatia, so raras e no

sero abordadas neste captulo. O LCTPNE um grupo heterogneo
de linfomas que no se encaixam na definio diagnstica dos outros
tipos de LCTP. O LAGC dividido em duas entidades morfologicamente
idnticas, mas com evoluo clnica distinta LAGC cutneo ou sistmico.
A expresso do gene ALK (anaplastic lymphoma kynase) determina a
agressividade do LAGC sistmico e consequentemente o tratamento
[Blood 93:3913, 1999]. LAGC com expresso de ALK tem SG em 5 anos de
aproximadamente 70% comparado com 49% do LAGC sem expresso
de ALK e 32% dos LCTPNE e LAICT. O LAGC cutneo tem SG bastante
superior (90% em 5 anos) [J Clin Oncol 26:4124, 2008].
Linfoma de clulas T perifricas no especificado e linfoma

angioimunoblstico de clulas T
Recomendao. O melhor esquema de QT no est definido

na literatura. Recomendamos induo com CHOP por 6 ciclos.
A consolidao com RT deve ser considerada em pacientes com
doena limitada, principalmente com RP. Consolidao com
transplante autlogo deve ser considerada principalmente
em pacientes jovens com RC e ndice prognstico elevado
(IPI2, PIT3).
Nota. O melhor esquema de QT no est definido na literatura

e o uso do regime CHOP derivado do tratamento de linfomas de
clulas B. As taxas de RG com CHOP so de 50-70% com SLP de
aproximadamente 1 ano e sobrevida livre de doena em 5 anos de
30%. ndices prognsticos como IPI (International Prognostic Index) ou
PIT (Prognostic Index for PTCL) devem ser utilizados para determinao da
estratgia de tratamento [Br J Haematol 129:366, 2005; Blood, 2010, Epub
ahead of print]. Mesmo pacientes com IPI baixo tm sobrevida pobre
e inferior a linfomas de clulas B de mesmo IPI [J Clin Oncol 26:4124,
2008]. Regimes mais agressivos, como Hyper-CVAD, apresentam
maior toxicidade sem melhora da sobrevida [Cancer 103:2091, 2005].
O benefcio da consolidao com transplante questionvel. Em
uma anlise de subgrupo de linfomas T de um estudo prospectivo
randomizado, a consolidao aps remisso completa no refletiu em
melhora da sobrevida [J Clin Oncol 22:2826, 2004]. Anlises retrospectivas
demonstram SG de 50% em 5 anos em pacientes com doena sensvel
QT, chegando a 70-80% nos pacientes transplantados logo aps a
primeira RC [Ann Oncol 14:1768, 2003; Ann Oncol 18:652, 2007; Bone Marrow
Transplant 45:311, 2010]. Dessa forma, a consolidao com transplante
deve ser considerada em pacientes jovens que atingiram RC e que
apresentem risco elevado de recidiva. No existem dados slidos sobre a
combinao de RT e QT no tratamento da doena limitada. As altas taxas

de recidiva local sugerem beneficio da RT [Leuk Lymphoma 43:1769, 2002],
que deve ser considerada principalmente em pacientes com RP aps QT.
No se deve abreviar o curso da QT como no tratamento de linfomas
de clulas B limitados, tendo em vista a escassez de dados na literatura
e risco alto de recidiva.
Dica. O ndice prognstico PIT baseado em quatro fatores idade

> 60 anos, DHL elevado, ndice de desempenho > 1 e envolvimento de
medula ssea. Os grupos de risco e SG em 5 anos so: 1 (nenhum fator
62%), 2 (1 fator 53%), 3 (2 fatores 33%) e 4 (3 ou 4 fatores 18%)
[Blood 103:2474, 2004].
Linfoma anaplstico de grandes clulas sistmico
Recomendao. Similar ao tratamento de LCTPNE (ver acima).

Exceto pacientes com LAGC com expresso de ALK que atinjam
RC, para os quais no se recomenda consolidao. A adio de
etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, do regime CHOP (ver
acima) deve ser considerada em pacientes jovens (< 60 anos)
com LAGC com expresso de ALK.
Nota. Apesar de linfomas anaplsticos de grandes clulas terem

prognstico superior aos outros LCTP [J Clin Oncol 26:4124, 2008],
mesmo pacientes com expresso do gene ALK se beneficiam de QT
de induo [Blood, 2010, Epub ahead of print]. Todavia, a consolidao
com transplante no deve ser utilizada nesses pacientes em vista das
altas taxas de SG. Um estudo retrospectivo com 343 pacientes com
linfomas de clula T sugeriu que a adio do etoposdeo ao esquema
CHOP (CHOEP) [Blood 104:626, 2004] em pacientes jovens diminui a
incidncia de recidiva precoce (sem alterar SG). Esse efeito ocorreu
principalmente nos casos de LAGC com expresso de ALK (sobrevida
livre de eventos de 91% contra 57% em 3 anos, p=0,012). Em pacientes
com mais de 60 anos, CHOP a cada 3 semanas permanece a melhor
opo [Blood, 2010, Epub ahead of print].
Linfoma anaplstico de grandes clulas cutneo
Recomendao. Exciso ou RT em doena localizada. MTX,

5-20 mg/semana VO, para doena extensa.
Nota. Este grupo de pacientes tem um bom prognstico (90 a

95% de sobrevida em 5 anos), com rara disseminao para locais
extracutneos, e taxa de regresso espontnea (parcial ou completa)

em torno de 20-40% [Blood 105:3768, 2005; J Clin Oncol 26:4124, 2008].
O envolvimento de linfonodos parece no interferir no prognstico
[J Am Acad Dermatol 49:1049, 2003]. A RT o tratamento de escolha, pois
80% dos pacientes se apresentam com leso nica ou localizada em
regio anatmica nica (regio anatmica definida como uma rea de
at 15 15 cm) [Blood 95:3653, 2000]. A QT com MTX (em doses baixas)
capaz de induzir resposta de longa durao em pacientes com leses
extensas ou multicntricas [J Am Acad Dermatol 51:103, 2004]. Iniciar com
o esquema semanal, aumentando progressivamente a dose conforme
a tolerncia, e, aps obter resposta, espaar o tratamento e fazer uma
manuteno por 6 a 9 meses. A QT baseada em doxorrubicina apresenta
uma taxa em torno de 60%, mas as respostas so de curta durao, e as
recidivas, frequentes [Leukemia 12:213, 1998].
Dica. A grande maioria dos LAGC cutneos no apresenta expresso

do gene ALK. Deve-se afastar o linfoma sistmico CD30-positivo
com envolvimento cutneo assim como o linfoma de Hodgkin com
acometimento da pele atravs da realizao de estadiamento completo,
principalmente quando o tumor cutneo expressar ALK.
Papulose linfomatoide
Recomendao. Leso nica: bipsia excisional para

diagnstico. Leses multifocais: considerar a rea afetada, o
comprometimento esttico e a extenso da leso. Se a rea
afetada no envolver risco esttico, seguimento clnico por
4 a 6 semanas. Se houver regresso, continuar seguimento.
Em caso de persistncia ou leses mltiplas, MTX,
5-20 mg/semana VO, at obter resposta, e depois manuteno,
por 6 a 9 meses.
Nota. A papulose linfomatoide e o linfoma anaplstico de grandes

clulas so espectros de uma mesma doena, e a diferenciao
entre os dois nem sempre possvel no momento do diagnstico
[J Am Acad Dermatol 28:973, 1993; J Am Acad Dermatol 36:765, 1997].
Apesar de ambos apresentarem prognstico favorvel, sua diferenciao
importante j que a papulose linfomatoide quase sempre ir regredir
espontaneamente. A coexistncia de papulose linfomatoide e de linfoma
cutneo ocorre em cerca de 20% dos pacientes; o risco de linfoma
sistmico est em torno de 4 e 12%, aps 10 e 15 anos do diagnstico,
respectivamente [Blood 95:3653, 2000]. Dessa forma, sugere-se
tratamento para leses que no regridam aps acompanhamento inicial.
Linfoma de clulas T perifricas refratrio ou recidivado
Recomendao. QT de resgate similar a linfomas de alto

grau recidivados (ver captulo 35, Linfomas No-Hodgkin,
Graus Intermedirio e Alto) ou pralatrexato, 30 mg/m EV, por
3-5 min semanalmente, por 6 semanas a cada 7 semanas, com
vitamina B12, 1 mg IM, a cada 8-10 semanas, e cido flico,
1 mg/dia VO. Pacientes sensveis QT, principalmente aqueles
com RC, devem ser encaminhados para consolidao com
transplante autlogo ou alognico.
Nota. A terapia de resgate derivada daquela dos linfomas de

clulas B. O objetivo induzir o mximo de resposta para uma possvel
consolidao com terapia de doses altas seguida de resgate com
transplante de clulas progenitoras [Br J Haematol 134:202, 2006]. O
transplante alognico deve ser considerado em pacientes jovens em
vista de possvel efeito enxerto-contra-linfoma e de SG em 5 anos de
aproximadamente 60% [J Clin Oncol 26:2264, 2008; J Clin Oncol 27:3951,
2009]. Por outro lado, o tratamento deve ser paliativo em pacientes que
no apresentem resposta ou que no sejam candidatos a transplante.
O pralatrexato um antifolato anlogo do MTX com incorporao e
acmulo preferencial em clulas tumorais devido a superior afinidade
pela protena carreadora de folato. Em um estudo de fase II de brao
nico com 109 pacientes intensamente tratados, observou-se resposta
objetiva em 29%, 11% de RC e sobrevida mediana de aproximadamente
14 meses. A maioria das respostas (63%) se deu no primeiro ciclo. A droga
bem tolerada com plaquetopenia, e mucosite como toxicidade grau 3-4
mais comum (20-30%) [J Clin Oncol 28:abstr 8054, 2010; Clin Cancer Res
16:4921, 2010]. Os resultados levaram aprovao acelerada pelo FDA do
pralatrexato como agente nico em pacientes com linfoma de clulas T
recidivado ou refratrio, em vista de seu provvel benefcio clnico.
Dica. Sugere-se bipsia para confirmar a recidiva e afastar mudana

de histologia como linfoma de clulas B.
LINFOMA DE TIREOIDE
Como estadiar
Recomendao. US da tireoide, bipsia por agulha fina

para determinao de monoclonalidade por meio de anlise
imuno-histoqumica, TC de pescoo, trax, abdome e pelve,
mapeamento com glio e exames laboratoriais (ver, neste
captulo, p. ex., Linfoma Primrio do Sistema Nervoso Central

como estadiar).
Nota. Representam apenas 2% dos linfomas no-Hodgkin

extranodais e 2% dos tumores de tireoide [Cancer 29:252, 1972]. Em
geral, so linfomas de linhagem de clulas B, podendo ser classificados
em baixo ou alto grau. Segundo a classificao da OMS, os linfomas de
clulas B de tireoide so agrupados com os linfomas de zona marginal
tipo MALT extranodais [J Clin Oncol 17:3835, 1999].
Tratamento dos estdios IE e IIE
Recomendao. R-CHOP por 6 ciclos, seguido de irradiao

externa 40-45 Gy.
Nota. A recomendao de adicionar rituximabe ao esquema

CHOP mera extrapolao do estudo em pacientes com linfomas
nodais [N Engl J Med 346:235, 2002]. No h estudos em pacientes
com linfoma de tireoide. O controle local com RT obtido em mais
de 75% dos pacientes, e o mediastino superior deve ser includo no
campo irradiado se a RT for a nica modalidade teraputica utilizada
[Cancer 73:200, 1994]. Nos estdios IE e IIE, 85% dos pacientes atingem
remisso completa, mas 30 a 50% sofrem recorrncia distncia em
5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:599, 1993; Arch Surg 126:1199, 1991].
O tratamento combinado (RT e QT) parece aumentar a taxa de SLD
em 5 anos em comparao com RT ou QT isoladamente (91 versus 76
versus 50%, respectivamente) [Cancer 91:629, 2001]. Embora o estudo
original recomende a administrao inicial de RT, em analogia aos outros
tipos de linfomas agressivos e aos riscos sistmicos de recorrncia,
recomendamos iniciar o tratamento com QT.
Dica. Cirurgia radical seguida de irradiao local uma opo

teraputica vivel para tumores localizados, mas, em geral, est
associada a hipotireoidismo e risco de leso do nervo larngeo
recorrente. Tendo em vista a rpida resposta do tumor QT
combinada, traqueostomias podem ser evitadas nas apresentaes
com comprometimento de via area.
Tratamento dos estdios IIIE, IV ou

recorrncia de estdios I e II
Recomendao. R-CHOP por 6 a 8 ciclos.

Nota. A recomendao de adicionar rituximabe ao esquema CHOP

uma extrapolao do estudo em pacientes com linfomas nodais
[N Engl J Med 346:235, 2002]. No h estudos em pacientes com linfoma
de tireoide. Nesses estdios, a sobrevida em 5 anos varia de apenas
15 a 35% [Histopathology 28:25, 1996].
VII
Cabea e Pescoo
37. Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea

e Pescoo, 484
38. Carcinoma de Nasofaringe, 498
39. Glndula Salivar, 505
37.
Carcinoma de Clulas Escamosas

de Cabea e Pescoo
Fernando C. Maluf, Ciro Eduardo de Souza e Antonio C. Buzaid
C00 C14
T: varia de acordo com o local primrio do tumor (ver adiante).

N1: linfonodo ipsilateral 3 cm; N2: linfonodo ipsilateral > 3 cm
e 6 cm (N2a), mltiplos linfonodos ipsilaterais < 6 cm (N2b), ou
bilaterais ou contralaterais 6 cm (N2c); N3: linfonodo(s) > 6 cm.
M1: metstases distncia.
Cavidade nasal e seios paranasais
Seio maxilar. T1: tumor limitado ao seio maxilar, sem eroso ou

destruio ssea; T2: tumor com eroses sseas, incluindo extenso para
palato duro e/ou meato nasal mdio com exceo da extenso para a
parede posterior do seio maxilar e lminas pterigoideas; T3: invaso de
alguma das seguintes estruturas: parede posterior do seio maxilar, tecido
subcutneo, assoalho ou parede medial da rbita, fossa pterigoidea,
seios etmoidais; T4a: invaso de contedo da rbita anterior, pele da
bochecha, lminas pterigoideas, fossa infratemporal, lmina cribiforme,
seio esfenoide ou seio frontal; T4b: invaso de pice da rbita, dura,
crebro, fossa cranial medial, nervos cranianos (exceto ramo maxilar
do nervo trigmeo), nasofaringe ou clivo.
Seios etmoidais e cavidade nasal. T1: tumor limitado a um dos

substios, com ou sem invaso ssea; T2: tumor invadindo dois substios
de uma mesma regio ou tumor extensivo regio adjacente dentro
do complexo nasoetmoidal, com ou sem invaso ssea; T3: invaso de
alguma das seguintes estruturas: parede medial ou assoalho da rbita,
seio maxilar, palato, lmina cribiforme; T4a: invaso de contedo da
rbita anterior, pele do nariz ou bochecha, extenso mnima fossa
anterior do crnio, lminas pterigoideas, seio esfenoide ou seio frontal;
T4b: invaso de pice da rbita, dura, crebro, fossa mdia do crnio,
nervos cranianos (exceto ramo maxilar do nervo trigmeo) ou clivo.
Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo 485
Cavidade oral
Compreende lbio, trgono retromolar, assoalho da boca, lngua,

palato duro, mucosa bucal. T1: 2 cm; T2: > 2 cm e 4 cm; T3: > 4 cm;
T4a: invaso de estruturas adjacentes, incluindo nos casos dos lbios
invaso da cortical ssea, nervo inferior alveolar, base de lngua, pele da
face (queixo ou nariz). Nos casos de cavidade oral, incluem-se invaso
da cortical ssea (mandbula ou maxila), camada muscular profunda da
lngua, seio maxilar e pele da face; T4b: invaso do espao mastigatrio,
lminas pterigoideas, base de crnio ou envolvimento da cartida
interna. Eroso superficial isolada do dente/osso por um tumor primrio
de gengiva no caracteriza doena T4.
Orofaringe
Compreende base da lngua, amgdalas, pilar amigdaliano, palato

mole, parede farngea. T1: 2 cm; T2: > 2 cm e 4 cm; T3: > 4 cm
ou extenso para a face lingual da epiglote; T4a: invaso de laringe,
camada muscular extrnseca da lngua, msculo pterigoideo medial,
palato duro ou mandbula; T4b: invaso do msculo pterigoideo
lateral, lminas pterigoideas, nasofaringe lateral, base de crnio ou
envolvimento da cartida.
Laringe (supragltica)
T1: tumor confinado ao local de origem com mobilidade normal

de prega vocal; T2: invaso de estruturas adjacentes supraglticas
ou glticas, sem fixao da laringe; T3: fixao de prega vocal ou
extenso para alguma das seguintes estruturas: rea ps-cricoide,
espao paragltico, tecidos pr-epiglticos e/ou eroso mnima da
cartilagem tireoidea; T4a: invaso por meio da cartilagem tireoidea ou
tecidos alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o
msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); T4b: invaso de espao
paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Laringe (gltica)
T1: tumor confinado a uma (T1a) ou a ambas (T1b) pregas vocais,

preservando a mobilidade normal; T2: extenso supragltica ou
subgltica ou alterao da mobilidade de prega vocal; T3: tumor
confinado laringe, com fixao de prega vocal ou invaso de espao
paragltico e/ou eroso mnima da cartilagem tireoidea; T4a: invaso
por meio da cartilagem tireoidea ou tecidos, alm da laringe (traqueia,
tecidos moles do pescoo incluindo o msculo extrnseco da lngua,
486 Cabea e Pescoo
tireoide, esfago); T4b: invaso de espao paravertebral, estruturas

do mediastino ou envolvimento da cartida.
Laringe (subgltica)
T1: tumor confinado regio subgltica com mobilidade normal

de prega vocal; T2: extenso para prega vocal com mobilidade normal
ou diminuda; T3: tumor confinado laringe com fixao de prega
vocal; T4a: invaso por meio da cartilagem tireoidea ou cricoide ou
tecidos, alm da laringe (traqueia, tecidos moles do pescoo incluindo o
msculo extrnseco da lngua, tireoide, esfago); T4b: invaso de espao
paravertebral, estruturas do mediastino ou envolvimento da cartida.
Hipofaringe
T1: tumor confinado a uma rea da hipofaringe e/ou 2 cm;

T2: tumor confinado a duas ou mais reas da hipofaringe, ou extenso
a local adjacente, ou > 2 cm e 4 cm, sem fixao de hemilaringe;
T3: tumor > 4 cm ou com fixao de hemilaringe ou com extenso
ao esfago; T4a: invaso de cartilagem cricoidea ou tireoidea, osso
hioide, glndula tireoidea, esfago ou tecidos moles do compartimento
central (incluem-se os msculos pr-larngeos e gordura subcutnea);
T4b: invaso de fscia pr-vertebral, estruturas do mediastino ou
envolvimento da cartida.
Agrupamento (TNM)
I-T1N0M0; II-T2N0M0; III-T3N0M0 ou T1-3N1M0; IVA-T4aN0-1M0 ou

T1-T4aN2M0; IVB-T4bqqNM0 ou qqTN3M0; IVC-qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Estdios I e II
Recomendao. Nasofibrolaringoscopia direta (tumores de

laringe e hipofaringe) e endoscopia (tumores de hipofaringe
e casos selecionados de tumores de laringe). Avaliao com
tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia nuclear
magntica (RNM) cervical (casos selecionados).
Nota. Apesar de os exames de imagem no serem obrigatrios como

parte do estadiamento, eles so, em geral, adicionados ao exame clnico
para fins de estadiamento e planejamento de tratamento [Otolaryngol
Head Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. Estudos
tm demonstrado, em alguns pacientes, correlao entre a infeco
pelo papiloma vrus humano (HPV) e a gnese do cncer epidermoide

(CEC) de cabea e pescoo (CP). Nesses casos, o prognstico parece ser
bem melhor custa de melhores taxas de controle locorregionais. Por
exemplo, em um estudo retrospectivo, incluindo 156 pacientes tratados
com radioterapia (RT) isolada, observou-se que pacientes cujos tumores
apresentam expresso de p16 (INK4A), que est relacionada infeco
viral, obtiveram superiores taxas de sobrevida livre de doena (72 versus
34%, p=0,0006) e sobrevida global (SG) (62 versus 26%, p=0,0003)
[J Clin Oncol 27:1992, 2009]. As implicaes desse achado na seleo do
tratamento sero mais bem definidas em estudos futuros.
Estdios III e IVM0 (doena ressecvel e irressecvel)
Recomendao. Avaliao com TC ou RNM de face e pescoo,

radiografia de trax, nasofibrolaringoscopia direta (praticamente
todos os tumores) e endoscopia e broncoscopia em casos
selecionados de tumores de hipofaringe e laringe (mesmo para
tumores de hipofaringe, a endoscopia no obrigatria, pois a
incidncia de segundo tumor primrio sincrnico no esfago
de somente 4%).
Nota. Os exames de imagem podem levar a alterao do

estadiamento em mais de 50% dos pacientes [Otolaryngol Head Neck
Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. A tomografia
computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) pode ser til aos
pacientes com doena locorregional avanada, em particular para
aqueles com extenso comprometimento linfonodal e/ou invaso
extracapsular [Laryngoscope 113:888, 2003; Head Neck 23:1056, 2001].
Recente estudo prospectivo, incluindo 233 pacientes, revelou mudana
no manejo, devido aos resultados do exame por PET-TC em comparao
com os exames de imagem convencionais, em 13,7% dos pacientes
[J Clin Oncol 28:1190, 2010].
TRATAMENTO INICIAL
Estdios I e II
Recomendao. A cirurgia um dos tratamentos de escolha

em quase todos os stios de doena. RT pode ser considerada
no lugar da cirurgia nos tumores de cavidade nasal, de cavidade
oral, de orofaringe, laringe e hipofaringe, dando preferncia
RT de intensidade modulada (IMRT) e hiperfracionada, em
particular nos tumores em estdio T2. Tumores glticos iniciais
(T1N0) podem ser tratados com resseco endoscpica a laser.
488 Cabea e Pescoo
Nota. A opo cirrgica prefervel quando associada a pequena

morbidade esttica e funcional. Considerar o esvaziamento cervical
eletivo quando o risco de metstases em linfonodos for maior que 20%
[Eur Arch Otorhinolaryngol 249:187, 1992], embora a RT primria seja
uma alternativa razovel para pacientes clinicamente N0. O risco de
metstases linfonodais varia de acordo com a localizao, o tamanho e a
profundidade do tumor primrio. Nesses casos, a cirurgia pode ser restrita
s primeiras estaes de drenagem. Uma opo considerada padro
para os pacientes com tumores glticos de estdio T1N0 a resseco
endoscpica a laser [J Clin Oncol 24:3693, 2006]. A RT pode ser considerada
primeira opo nos tumores de cavidade nasal, cavidade oral, orofaringe,
laringe e hipofaringe, em particular se os resultados funcionais e/ou
estticos com a cirurgia no forem desejveis. As doses, os volumes a
serem tratados e a necessidade de braquiterapia variam de acordo com
o local e o tamanho do tumor primrio. O uso de IMRT reduz a taxa de
xerostomia com similares taxas de SG e controle locorregional [J Clin
Oncol 27:abstr LBA6006, 2009]. Metanlise, incluindo 6.515 pacientes, de
vrios stios, em estdios III e IV (74%), reportou benefcio absoluto de
6,4% (p<0,0001) e 3,4% (p=0,003) nas taxas de controle locorregional
e SG em 5 anos, respectivamente, dos esquemas de RT mais agressivos
(hiperfracionada ou acelerada) sobre RT convencional. Esse benefcio
foi mais evidente para a RT hiperfracionada em relao RT acelerada
(8 versus 2%, p=0,02) [Lancet 368:819, 2006]. Esses esquemas so uma
opo a ser considerada nos tumores precoces, de estdio T2, mais
volumosos, nos quais no se planeja associar a quimioterapia (QT).
Dica. A avaliao odontolgica para prevenir efeitos adversos da

RT (como radionecrose e infeces de cavidade oral) obrigatria para
todos os pacientes que recebero RT. Na populao caracterstica de
pacientes que apresentam CEC de CP, ou seja, indivduos tabagistas
e portadores de outras comorbidades, como as cardiovasculares,
recomenda-se, aps RT isolada ou radioquimioterapia, o uso preventivo
de cido acetilsaliclico. Estudos retrospectivos em pacientes tratados
com RT demonstraram risco relativo de doena vascular cerebral que
varia de 2,0 a 5,1 em relao populao geral com semelhantes
caractersticas [Laryngoscope 112:1883, 2002; J Clin Oncol 20:282, 2002].
Ultrassonografia Doppler de cartidas como seguimento desses
pacientes e diminuio da dose de RT para as cartidas podem ser
outras estratgias a estudar. Pacientes com cncer de CP, com doena
local ou localmente avanada, devem ser fortemente encorajados a
suspender o tabagismo no momento do tratamento, pois este est
associado, segundo estudo incluindo 504 pacientes, a maior risco
de morte (HR=2,4, IC de 95%: 1,3-4,4, p=0,006) [J Clin Oncol 27:1969,
2009]. A persistncia dos hbitos tabgico (HR=2,9, IC de 95%: 1,8-4,1) e
etlico (HR=5,2, IC de 95%: 3,3-7,9), aps o tratamento ter sido findado,
tambm est associada a maior risco de segundos tumores primrios

[Cancer Causes Control 20:645, 2009].
Estdios III e IV (doena ressecvel)
Paciente candidato preservao de rgo
Recomendao. Favorecemos QT com cisplatina, 100 mg/m EV,

em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV,
em 1 hora, semanalmente), administrada concomitantemente
RT com dose de 7.000 cGy em 35 fraes, em perodo de
7 semanas, de preferncia com a tcnica de IMRT. No entanto, em
pacientes relativamente jovens, sem comorbidades relevantes
e com tumores primrios de grande volume e/ou N2-3,
favorecemos QT neoadjuvante com cisplatina, 75 mg/m EV, no
D1, 5-FU, 750 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D5,
e docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, com G-CSF,
300 mcg/dia SC, do D6 ao D16, e ciprofloxacino profiltico
por um total de 3 ciclos, seguido de radioquimioterapia com
cisplatina (como descrito anteriormente).
Nota. Dois estudos randomizados clssicos do suporte estratgia

de preservao de rgo. Eles compararam QT neoadjuvante com
cisplatina e 5-FU, seguida de RT versus laringectomia total, seguida de RT
ps-operatria. Ambos demonstraram SG equivalente em pacientes com
tumores avanados e ressecveis de laringe [N Engl J Med 324:1685, 1991] e
hipofaringe [J Natl Cancer Inst 88:890, 1996]. A importncia da combinao
da QT com RT em vez da abordagem sequencial foi demonstrada por
estudo randomizado com 547 pacientes em estdios III e IV de tumor
na laringe que comparou cisplatina e 5-FU, seguidos de RT com dose
de 7.000 cGy (esquema clssico), versus cisplatina, 100 mg/m, nos D1,
D22 e D43, administrada concomitantemente RT versus RT somente
[N Engl J Med 349:2091, 2003]. Nesse estudo, o brao concomitante
demonstrou maiores taxas de preservao de laringe (sobrevida livre
de laringectomia em 2 anos de 88% para esquema concomitante versus
75% para o sequencial versus 70% para RT somente). A no ser quando
contraindicada, a cisplatina deve ser sempre utilizada. Nesse caso, a
carboplatina uma alternativa, embora aparentemente inferior em
termos de eficcia [Med Oncol 21:95, 2004]. Metanlise indica que o
benefcio na sobrevida foi somente observado com QT e RT concomitante
(ganho de sobrevida em 5 anos de 6,5%, p<0,0001). Entretanto, esses
estudos de QT neoadjuvante utilizavam predominantemente cisplatina
e 5-FU [Radiother Oncol 92:4, 2009]. Mais recentemente, trs estudos
randomizados que avaliaram o papel da QT neoadjuvante na doena
490 Cabea e Pescoo
localmente avanada ressecvel, usando cisplatina, 5-FU e um taxano,

mostraram resultados promissores. Estudo com 387 pacientes com
tumores localmente avanados avaliou cisplatina e 5-FU com ou
sem paclitaxel, seguidos em ambos os braos de radioquimioterapia
concomitantemente cisplatina. Esse estudo demonstrou superioridade
do brao da neoadjuvncia com trs drogas em termos de maiores taxas
de preservao de rgo (88 versus 73%, p<0,05) [J Clin Oncol 23:8636,
2005]. Outro estudo randomizado, incluindo 501 pacientes com doena
ressecvel e irressecvel de diversos stios em estdios III e IV (cavidade
oral, orofaringe, hipofaringe e laringe), comparou QT de induo com
cisplatina e 5-FU com ou sem docetaxel seguido de radioquimioterapia
com carboplatina, semanalmente. A combinao da QT de induo
com os trs agentes foi superior QT de induo com dois agentes
em termos de sobrevida mediana (71 versus 30 meses, HR=0,7, IC de
95%: 0,54-0,9, p=0,006) e SG em 3 anos (62 versus 48%, reduo do
risco de morte em 30%, p=0,005) [N Engl J Med 357:1705, 2007]. Estudo
randomizado conduzido pelo Groupe dOncologie Radiothrapie Tte
Et Cou com 213 pacientes que apresentaram doena ressecvel T2-T4
em estdios III e IV, incluindo hipofaringe e laringe, comparou QT de
induo com cisplatina e 5-FU com ou sem docetaxel, seguida de RT
isolada nos casos com reduo de doena > 50%. A combinao da
QT de induo com os trs agentes foi superior QT de induo com
dois agentes em termos de taxas de preservao de rgos no prazo
de 3 anos (70,3 versus 57,5%, p=0,03) [J Natl Cancer Inst 101:498, 2009].
Com base nesses resultados, favorecemos cisplatina, 5-FU e docetaxel
ou paclitaxel neoadjuvante em pacientes jovens, sem comorbidades
severas e com tumores primrios T4 e/ou comprometimento linfonodal
> N1. Se disponvel, temos recomendado como tratamento de rotina
o uso de IMRT nos pacientes em que as partidas estiverem inclusas
no campo de tratamento, pois essa tcnica parece preservar melhor o
fluxo salivar [J Clin Oncol 27:abstr LBA6006, 2009]. O valor da disseco
linfonodal em pacientes com doena N1 que atingem resposta completa
controverso, mas a maioria dos autores no preconiza essa estratgia
em pacientes com resposta clnica completa aps radioquimioterapia.
Para os pacientes com doena N2 e N3, incluindo os com resposta clnica
completa, ainda se favorece a disseco linfonodal [Lancet 371:1695,
2008], apesar de essa estratgia ser debatida por alguns grupos [Head
Neck 25:791, 2003]. Esse paradigma, no entanto, vem mudando na
medida em que o exame por PET-TC parece ser uma ferramenta bastante
til para confirmao de resposta patolgica completa aps tratamento
radioterpico com ou sem QT. Vrios estudos indicam que pacientes com
ausncia de captao anormal de fluorodeoxiglicose (FDG) em linfonodos
aps tratamento no necessitam de linfadenectomia. No entanto, esse
exame apresenta baixo valor preditivo positivo, que varia de 15 a 71%,
indicando que a captao anormal de FDG em linfonodos cervicais, aps
tratamento radioterpico com ou sem QT, pode representar somente

componente inflamatrio/infeccioso sem necessariamente associar-se
com doena metasttica cervical [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:991,
2005; Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133:435, 2007; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 74:9, 2009; Laryngoscope 119:1120, 2009; Arch Otolaryngol Head
Neck Surg 135:1112, 2009]. Quanto ao esquema de RT mais efetivo,
estudo randomizado conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) (0129), incluindo 743 pacientes, comparou como brao controle
QT com cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43, administrada
concomitantemente RT com dose de 7.000 cGy em 35 fraes, em
perodo de 7 semanas, versus QT com cisplatina, 100 mg/m EV, por
2 ciclos, nos D1 e D22, administrada em conjunto com RT acelerada com
boost concomitante na dose de 7.200 cGy em 42 fraes, em perodo
de 6 semanas. Os dois braos demonstraram similares taxas de controle
locorregional, sobrevida livre de progresso, SG, e toxicidade [J Clin Oncol
28:abstr 5507, 2010]. A presena de invaso de cartilagem e/ou osso
associada, em sries de RT isolada, a reduzidos ndices de preservao
de rgo, aliados a taxas altas de falha locorregional. No entanto, recente
estudo demonstrou que protocolos de preservao de rgos so,
diferentemente do reportado anteriormente com RT isolada, tambm
factveis em pacientes com tumores de laringe em estdios T4 com
invaso de cartilagem. Uma srie incluindo 36 pacientes com CEC de
laringe em estdio T4 com invaso de cartilagem avaliou o papel da QT
de induo com 1 ciclo de cisplatina ou carboplatina e 5-FU e, caso
resposta parcial ou completa, radioquimioterapia com cisplatina como
agente nico. As taxas de sobrevida doena-especfica e SG em 3 anos
foram de 80 e 78%, respectivamente [Laryngoscope 119:1510, 2009].
Os tumores glticos T3N0M0 so uma exceo pelos bons resultados
obtidos com RT somente [Semin Radiat Oncol 8:262, 1998].
Paciente operado com margens livres, linfonodos negativos ou

linfonodo nico 3 cm sem invaso extracapsular e T3 no volumosos
Recomendao. Aps a cirurgia, recomendamos RT adjuvante

quando o risco de recorrncia for maior que 20%; isso
compreende, de forma geral, os tumores de hipofaringe em
estdio clnico T2N0 e tumores de outros locais a partir do
estdio T3N0.
Nota. A RT adjuvante est indicada quando o risco de recorrncia

for maior que 20% em virtude do melhor controle locorregional obtido
com o tratamento radioterpico [Head Neck Surg 6:720, 1984]. Um
grande estudo retrospectivo incluindo 5.297 pacientes com doena
N1 a N3 demonstrou, em seguimento mediano de 4,4 anos, aumento
492 Cabea e Pescoo
na SG em 5 anos dos pacientes que receberam RT ps-operatria em

comparao com aqueles que foram somente observados (46,3 versus
35,2%, p<0,001) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008]. Esse benefcio
se estendeu no s aos pacientes com doena N2 e N3, mas tambm aos
com doena N1 (p=0,001). Pacientes com CEC de vrios stios, incluindo
orofaringe, hipofaringe, laringe e cavidade oral, foram beneficiados com
a RT ps-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008].
Paciente operado com margem comprometida, > N1 ou N+ com

extenso extracapsular ou T3 volumoso ou T4
Recomendao. Tratamento adjuvante com QT com

cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1, D22 e D43 (ou,
alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora, semanalmente),
administrada concomitantemente RT.
Nota. O uso de QT combinada com RT ps-operatria baseia-se em

quatro estudos randomizados, incluindo pacientes com CEC ressecveis
em estdio III ou IV [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:999, 1996; N Engl J Med
350:1945, 2004; N Engl J Med 350:1937, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5507,
2006]. Ademais, metanlise que avaliou o papel da radioquimioterapia
ps-operatria versus RT isolada demonstrou benefcio do tratamento
multimodal em termos de controle locorregional (HR=0,59, IC de 95%:
0,47-0,75, p<0,00001) e SG (HR=0,8, IC de 95%: 0,71-0,9, p=0,0002)
[Head Neck 29:38, 2007]. Em conjunto, esses dados do suporte ao uso
de radioquimioterapia adjuvante ps-operatria em pacientes com risco
alto de recorrncia locorregional.
Paciente com doena em estdios III e IV e no candidato

preservao de rgo com radioquimioterapia baseada
em cisplatina por idade avanada e/ou comorbidades e/ou
contraindicao cisplatina
Recomendao. Cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose

de ataque), seguido de 250 mg/m EV semanalmente, at o
fim da RT. Caso cetuximabe no esteja disponvel, RT isolada.
Nota. A associao de cetuximabe e RT foi comparada RT

isolada em estudo randomizado incluindo 424 pacientes com CEC de
CP em estdios III e IV de todos os locais, exceto cavidade oral. O brao
contendo cetuximabe apresentou taxas de controle locorregional
superiores em 2 anos (50 versus 41%, HR=0,68, IC de 95%: 0,52-0,89,
p=0,005), bem como SG em 3 anos (55 versus 45%,) e sobrevida mediana
(49 versus 29,3 meses, HR=0,74, IC de 95%: 0,57-0,97, p=0,03), em

relao RT isolada [N Engl J Med 354:567, 2006]. A toxicidade de
graus 3 e 4 da combinao de cetuximabe mais RT foi de 34%, que se
compara favoravelmente ao perfil de toxicidade da radioquimioterapia
concomitante. A atualizao desse estudo revela similares taxas de
sobrevida mediana, com taxas de SG em 5 anos favorecendo o brao
contendo cetuximabe (45,6 versus 36,4%, HR=0,73, IC de 95%: 0,56-0,95,
p=0,018), sendo o benefcio de SG muito mais acentuado para os
pacientes que apresentaram rash cutneo grau 2 (HR=0,49, IC de 95%:
0,34-0,72, p=0,002) [Lancet Oncol 11:21, 2010]. O TREMPLIN, um estudo
randomizado de fase II, d suporte adicional ao uso de cetuximabe
concomitante RT. Nesse estudo, com um total de 153 pacientes com CEC
de laringe (42%) e hipofaringe (58%) em estdios II a IVa, compararam-se
3 ciclos de QT de induo com cisplatina, 5-FU e docetaxel, e, caso
resposta parcial ou completa, os pacientes eram randomizados
para radioquimioterapia com cisplatina ou biorradioterapia com
cetuximabe concomitante com a RT. A taxa de preservao de laringe
aps 3 meses do trmino do tratamento no brao da radioquimioterapia
e cetuximabe-RT foi de 95 e 100%, respectivamente, com maior
toxicidade observada no brao da cisplatina [J Clin Oncol 27:abstr
6010, 2009]. Portanto, devido sua toxicidade baixa e eficcia alta,
consideramos a combinao de cetuximabe e RT como opo slida
a pacientes com doena localmente avanada e no candidatos ao
tratamento convencional de radioquimioterapia baseada em cisplatina
por comorbidades, contraindicao ou idade muito avanada. A RT
isolada permanece como tratamento alternativo quando cetuximabe
no estiver disponvel, lembrando que seus resultados so inferiores
aos obtidos com cirurgia seguida de RT [Laryngoscope 94:1355, 1984]
ou da radioquimioterapia concomitante [N Engl J Med 349:2091, 2003].
Dica. Cetuximabe est associado hipomagnesemia e,

consequentemente, a eventos cardiovasculares; portanto, devem-se
monitorar os nveis sricos de magnsio [N Engl J Med 354:567, 2006].
Estdios III e IVM0 (doena irressecvel)
Recomendao. Cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, 5-FU,

750 mg/m/dia, por infuso contnua, do D1 ao D5, e
docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, com suporte
hematopoitico, e ciprofloxacino profiltico por 3 ciclos,
seguido de cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1,
D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora,
semanalmente), administrada concomitantemente RT em
dose de 7.000 cGy, preferencialmente com a tcnica de IMRT.
494 Cabea e Pescoo
Nota. O uso de QT neoadjuvante baseada em taxano para pacientes

com tumores irressecveis apoia-se em trs estudos com resultados
semelhantes [N Engl J Med 357:1695, 2007; J Clin Oncol 24:abstr 5515,
2006; J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009]. Destes, o mais relevante um
estudo randomizado espanhol, incluindo 439 pacientes com CEC
irressecvel de CP em estdios III e IV, que comparou o brao controle
de radioquimioterapia com cisplatina, 100 mg/m EV, nos D1, D22 e D43,
administrada concomitantemente RT versus 3 ciclos de QT de induo
com cisplatina e 5-FU (n=156) versus 3 ciclos de QT de induo com
cisplatina, 5-FU e docetaxel (n=155), seguidos do mesmo esquema
de radioquimioterapia. Com um seguimento mediano de 37,6 meses,
o tempo para falha ao tratamento do brao da radioquimioterapia
somente comparado aos dois braos da QT de induo seguida de
radioquimioterapia foi de 5 e 12,5 meses, respectivamente (HR=0,57,
IC de 95%: 0,45-0,74, p<0,0001). A taxa de controle locorregional
foi tambm superior no brao da QT de induo (61,5 versus 44,5%,
p=0,002). Em relao aos braos da QT de induo, o tempo para falha
ao tratamento em pacientes que receberam cisplatina e 5-FU ou
cisplatina, 5-FU e docetaxel foi de 12,3 e 13,4 meses, respectivamente
Estdio IVM1 (metstase distncia)
Recomendao. Favorecemos QT baseada em platina,

preferencialmente cisplatina, 100 mg/m EV, no D1 (ou
carboplatina, AUC 5 EV, no D1), e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV,
por infuso contnua, do D1 ao D4, com ambos os agentes
administrados a cada 3 semanas, associada a cetuximabe,
400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido de 250 mg/m EV
semanalmente. Favorecemos tambm o uso de ciprofloxacino
profiltico a comear no D5 por 10 dias. Em pacientes cujo acesso
ao cetuximabe limitado, favorece-se QT isolada como terapia
inicial. O tratamento deve ser individualizado. Favorecemos
poliquimioterapia (poliQT) para os pacientes sintomticos e com
bom estado geral (ver Esquemas de poliquimioterapia a seguir).
Nota. A recomendao da adio de cetuximabe QT em

pacientes em estdio IV baseia-se em estudo randomizado, incluindo
444 pacientes com doena metasttica ou recorrente, que comparou
cisplatina, 100 mg/m EV, no D1 (ou carboplatina, AUC 5 EV, no D1),
e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, por infuso contnua, do D1 ao D4, com
ou sem cetuximabe, 400 mg/m EV, no D1 (dose de ataque), seguido
de 250 mg/m EV semanalmente. O brao contendo cetuximabe
apresentou vantagem em termos de SG em comparao com o brao da

QT isolada (10,1 versus 7,4 meses, HR=0,80, IC de 95%: 0,64-0,99, p=0,04).
Bem tolerado, esse esquema foi, no entanto, associado a um maior
nmero de eventos spticos, de provvel origem cutnea, secundria ao
rash acneiforme do cetuximabe. Com base nesses achados, favorecemos
o uso de ciprofloxacino profiltico a comear no D5 por 10 dias
[N Engl J Med 359:1116, 2008]. Os estudos randomizados (realizados
antes da era do cetuximabe) demonstraram que a poliQT no mostra
benefcio de SG em relao monoquimioterapia a despeito de maiores
taxas de resposta com poliQT [Semin Oncol 21:311, 1994]. Portanto, a
indicao da poliQT restringe-se aos pacientes sintomticos e com bom
estado geral, em quem maiores taxas de resposta possam traduzir-se em
adequada paliao, com razovel tolerncia ao tratamento.
Esquemas de monoterapia
Metotrexato, 30 a 60 mg/m EV semanalmente (n=88, resposta

global de 10 a 25%) [J Clin Oncol 10:1245, 1992; J Clin Oncol 7:1341, 1989].
Paclitaxel, 175 mg/m EV, a cada 3 semanas (ou usar esquema

semanal 80 mg/m EV) (n=21, resposta global de 20%) [Eur J Cancer
32A:901, 1996].
Gencitabina, 1.000 mg/m EV, em 30 minutos, nos D1, D8 e D15, a

cada 4 semanas (n=41, resposta global de 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994].
Vinorelbina, 20 mg/m EV semanalmente (n=16, resposta global

de 6%) [Invest New Drugs 12:231, 1994].
Dica. A vinorelbina associada sndrome aguda de dor nos

locais tumorais, e os sintomas ocorrem imediatamente aps a infuso.
O metotrexato contraindicado a pacientes com terceiro espao (como
derrame pleural, ascite e edema de extremidades) devido ao aumento
excessivo de toxicidade.
Esquemas de poliquimioterapia
DCF (n=174, resposta global de 68%, resposta completa de 8,5%).

Docetaxel, 75 mg/m EV, no D1, cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, e
5-FU, 750 mg/m EV, em infuso contnua, do D1 ao D5, repetido a cada
3 semanas [N Engl J Med 357:1695, 2007].
TIC (n=56, resposta global de 59%, resposta completa de 17%).

Carboplatina, AUC 6 EV, no D1, paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso
496 Cabea e Pescoo
de 3 horas no D1, e ifosfamida, 1 g/m/dia EV, em infuso de 2 horas

(com mesna, 500 mg/m EV, antes e 4 horas aps ifosfamida), do D1
ao D3, repetido a cada 3 semanas [Cancer 91:1316, 2001]. Esquema bem
tolerado nos idosos.
TIP (n=52, resposta global de 58%, resposta completa de 17%).

Cisplatina, 60 mg/m, no D1, paclitaxel, 175 mg/m EV, em infuso de
3 horas no D1, e ifosfamida, 1 g/m/dia EV, em infuso de 2 horas (com
mesna, 500 mg/m EV, antes e 4 horas aps ifosfamida), do D1 ao D3,
repetido a cada 3 semanas [J Clin Oncol 16:1325, 1998].
TRATAMENTO DA RECORRNCIA
Recorrncia locorregional
Recomendao. Tratar com cirurgia, caso seja possvel, e,

caso haja margens positivas ou invaso extranodal, sugere-se
tratamento adjuvante com reirradiao associada cisplatina
na dose de 100 mg/m, nos D1, D22 e D43, ou, preferivelmente,
30 mg/m EV semanalmente. Em casos selecionados em
que a cirurgia no seja factvel, favorecemos a reirradiao
conformacional hiperfracionada na dose de 1,5 Gy, 2x/dia,
por 5 dias, a cada 2 semanas, por quatro vezes, em associao
com cisplatina, 15 mg/m, em combinao com paclitaxel,
20 mg/m, sendo ambos os agentes administrados do D1 ao
D5, a cada 2 semanas, por um total de 4 ciclos. Antes de iniciar
tratamento de resgate, recomendamos estadiamento com
PET-TC a fim de descartar recidiva distncia.
Nota. A cirurgia de salvamento a estratgia de escolha para recidiva

locorregional em rea irradiada potencialmente ressecvel. Estudo
retrospectivo, incluindo 38 pacientes tratados com cirurgia de salvamento
com intuito curativo aps falha radioquimioterapia, reportou SG em
2 anos de 43,4% em comparao com nenhum sobrevivente dentre
os 55 pacientes tratados com tratamento paliativo somente [Head
Neck 32:139, 2010]. Nos casos de recorrncia no stio primrio somente,
no h benefcio, alm de acrscimo significativo na morbidade, em
realizar a disseco linfonodal profiltica [Laryngoscope 120:945, 2010].
Em um estudo, 130 pacientes com cncer de CP recorrente em rea
anteriormente irradiada e resgatados com cirurgia (apresentando, em
geral, margens positivas e/ou invaso extranodal) foram randomizados
no ps-operatrio entre observao ou reirradiao com hidroxiureia
associada ao 5-FU. Esse estudo demonstrou vantagem em termos
de sobrevida livre de doena, favorecendo o brao do tratamento
multimodal ps-operatrio (HR=1,68, IC de 95%: 1,13-2,5, p=0,01), sem,

no entanto, ocorrer benefcio de SG. Como esperado, a toxicidade de
grau 3 ou 4 foi superior no brao de tratamento adjuvante (39 versus 10%,
p=0,06) [J Clin Oncol 26:5518, 2008]. Temos favorecido essa estratgia
em pacientes de risco alto e que apresentam condies clnicas
adequadas para o tratamento multimodal. Deve-se, no entanto, fazer
criteriosa avaliao clnica previamente ao tratamento, em conjunto com
estadiamento detalhado para descartar doena distncia. O exame
por PET-TC pode detectar recorrncia locorregional mais precocemente
do que outros exames de imagem, bem como metstases distncia.
Caso esteja disponvel, deve ser considerado, em particular, quando se
pretende realizar uma estratgia locorregional de alta morbidade [J Clin
Oncol 18:651, 2000]. Pacientes com tumores de pequeno volume, com
bom desempenho, com recorrncia aps 1 ano desde o tratamento
radioterpico anterior e que no apresentaram grave toxicidade
tardia de pele e mucosa so os melhores candidatos reirradiao
[Hematol Oncol Clin North Am 13:825, 1999]. A integrao de QT com
cisplatina e paclitaxel reirradiao com hiperfracionamento outra
estratgia vivel e associada a taxas de sobrevida em 1 e 2 anos mais
favorveis do que as observadas na populao de pacientes tratados
exclusivamente com QT ou com suporte clnico, segundo o estudo de
fase II do RTOG com 105 pacientes. A rigorosa seleo de pacientes
extremamente importante, visto que a toxicidade desses esquemas
combinados apresenta taxas de morte secundrias ao tratamento de
7% [J Clin Oncol 25:4800, 2007]. Ademais, a reirradiao est associada
a efeitos adversos graves em 18% dos pacientes (fibrose, trismo,
fstulas) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:377, 2001]. Caso a cirurgia ou a
reirradiao no seja possvel, recomenda-se QT paliativa (ver Esquemas
de monoterapia e Esquemas de poliquimioterapia).
Recorrncia distncia
Recomendao. QT individualizada de acordo as diretrizes de

doena metasttica (ver Esquemas de monoterapia e Esquemas
de poliquimioterapia).
Nota. A seleo do esquema deve ser individualizada com base na

agressividade da doena, na necessidade de resposta para paliao, no
ndice de desempenho e na idade do paciente.
38.
Carcinoma de Nasofaringe
Fernando C. Maluf, Ciro Eduardo de Souza e Antonio C. Buzaid
C11
T1: tumor confinado nasofaringe ou com invaso de orofaringe

e/ou cavidade nasal sem extenso parafarngea (infiltrao posterolateral
alm da fscia faringobasilar); T2: extenso parafarngea (infiltrao
posterolateral alm da fscia faringobasilar); T3: invaso de estruturas
sseas da base de crnio e/ou seios paranasais; T4: invaso de crnio
e/ou pares cranianos, fossa infratemporal, hipofaringe, rbita ou espao
mastigatrio. N1: linfonodo(s) unilateral(is) ou na linha mdia 6 cm,
acima da fossa supraclavicular; N2: linfonodos bilaterais 6 cm, acima
da fossa supraclavicular; N3: linfonodo(s) > 6 cm (N3a) ou extenso para
a fossa supraclavicular (N3b). M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
I: T1N0M0; II: T1N1M0 ou T2N0-1M0; III: T1-2N2M0 ou T3N0-2M0;

IVA: T4N0-2M0; IVB: qqTN3M0; IVC: qqTqqNM1.
Nota. Os tumores de nasofaringe podem ser classificados

histologicamente de acordo com a proposio da Organizao Mundial
da Sade (OMS) em: carcinoma espinocelular queratinizante (tipo 1);
carcinoma no queratinizante bem diferenciado (tipo 2); carcinoma
no queratinizante pouco diferenciado (tipo 3) e carcinoma de clulas
basaloides, cujo comportamento agressivo e o prognstico ruim.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Avaliao com tomografia computadorizada

(TC) ou ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical, TC de trax,
hemograma, funes heptica e renal e nasofibrolaringoscopia.
Em pacientes com risco alto de recorrncia (p. ex., T3, T4
e/ou N2 e N3), favorecemos estadiamento com tomografia
computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se disponvel.
Nota. Alm dos exames invasivos e de imagem para avaliar a extenso

da doena locorregional [J Comput Assist Tomogr 23:984, 1999], julgamos
Carcinoma de Nasofaringe 499
importante realizar TC de trax em virtude do risco de metstases

torcicas no momento do diagnstico [AJR Am J Roentgenol 160:241,
1993], em particular se o exame por PET-TC no estiver disponvel. Estudo
incluindo 202 pacientes com carcinoma de nasofaringe localmente
avanado, a maioria do tipo 3, demonstrou superioridade do exame
por PET-TC no estadiamento de metstases sseas em comparao
cintilografia ssea (70 versus 37%, p=0,006) [J Clin Oncol 24:599, 2006].
Como o exame por PET-TC propicia o estadiamento do corpo todo, a
TC de trax, abdome e pelve torna-se dispensvel.
TRATAMENTO INICIAL
Estdios I e II
Recomendao. Radioterapia (RT), preferencialmente com

intensidade modulada (IMRT), na dose total de 7.000 cGy
em fraes dirias direcionadas ao local primrio. As doses
direcionadas s regies cervicais bilaterais variam de acordo
com a presena ou ausncia de comprometimento linfonodal,
isto , linfonodo negativo, 5.000 cGy; linfonodo positivo, 6.500 a
7.000 cGy. Para pacientes em estdio IIB, considerar tratamento
concomitante de quimioterapia (QT) e RT como descrito em
Estdios III e IV, (a seguir).
Nota. Nos tumores de nasofaringe, diferentemente do que ocorre em

outros stios da regio da cabea e pescoo, a cirurgia no realizada como
rotina em razo da dificuldade de obter margens cirrgicas livres, pela
complexidade do acesso, pelas morbidades esttica e funcional e pelas
altas taxas de cura alcanadas com RT. Taxas de controle locorregional
em 5 anos com RT isolada em estdios mais precoces variam de 85 a 90%.
Dentre as tcnicas de RT, favorecemos a IMRT, com base nos resultados
de dois pequenos estudos randomizados que demonstraram similar
eficcia em relao RT conformacional e menor efeito deletrio sobre
a funo salivar. O primeiro estudo randomizado (n=60), que tinha
como objetivo primrio a avaliao da taxa de xerostomia, comparou
RT isolada 2-D na dose de 66 Gy versus IMRT na mesma dose. Embora
com nmero limitado de pacientes, esse estudo mostrou que o brao
que recebeu IMRT apresentou menores taxas de xerostomia grau 2
em 1 ano (39,3 versus 82,1%, p=0,001) [J Clin Oncol 25:4873, 2007]. O
segundo estudo, de fase III, incluiu 82 pacientes com carcinoma de
nasofaringe (particularmente tipo 3) e comparou IMRT versus RT
convencional. De forma semelhante ao anterior, nesse estudo as taxas
de fluxo salivar parotdeo estimulado e total dos pacientes tratados com
IMRT, aos 12 meses, foram superiores em comparao com as daqueles
500 Cabea e Pescoo
tratados com RT convencional [J Clin Oncol 25:abstr 6036, 2007]. Alm

da diminuio da incidncia de xerostomia, recente estudo incluindo
203 pacientes demonstrou que a IMRT superior RT conformacional
em relao a qualidade de vida global, gustao, olfato e estado geral
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:356, 2008]. Estudos preliminares sugerem
que os pacientes em estdio II com tumor volumoso podem se beneficiar
de tratamento com radioquimioterapia como administrado para
pacientes em estdios III e IV [J Clin Oncol 18:2040, 2000], pois as taxas de
cura com RT isolada no so altamente favorveis. Por exemplo, em um
estudo retrospectivo, incluindo 362 pacientes com doena em estdio
T1-T2N0-N1M0, tratados com RT isolada, revelou taxas de sobrevida
global (SG) em 5 anos para os tumores T1N0, T2N0 e T1N1 de 96,6,
91,3, e 85,8%, respectivamente. Em contrapartida, somente 73,1% dos
pacientes com doena T2N1 tratados com RT isolada estavam vivos em
5 anos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1070, 2009].
Dica. No se deve realizar bipsia do local do stio primrio antes de

10 semanas do trmino do tratamento, pois muitos pacientes ainda com
tumor residual nesse perodo podem apresentar resposta patolgica
completa aps mais algumas semanas [Cancer 85:1446, 1999].
Estdios III e IV
Recomendao. Radioquimioterapia concomitante com IMRT

para os pacientes com moderado risco de metstases (T3 e/ou
N1). Iniciar QT com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos
D1, D22 e D43, ou alternativamente cisplatina, 40 mg/m EV,
em 2 horas, semanalmente, combinada com IMRT na dose de
7.000 cGy em fraes dirias de 180 a 200 cGy. Nos pacientes
com doena volumosa pelo tumor primrio e/ou envolvimento
linfonodal (T4 e/ou N2-3) com elevado risco de metstases
distncia, favorecemos QT sistmica de induo (em vez de
adjuvncia) seguida de radioquimioterapia (como descrito
acima). Favorecemos como esquema de induo a combinao
de cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, ambos
no D1 e repetidos a cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos.
Nota. O clssico estudo reportado por Al-Sarraf et al. comparou a

combinao de QT com RT, seguida de QT adjuvante versus RT isolada
[J Clin Oncol 16:1310, 1998], e representou o padro-ouro de tratamento
at poucos anos atrs. Nesse estudo, de fase III (Intergroup 0099),
193 pacientes foram randomizados para cisplatina, 100 mg/m EV, nos
D1, D22 e D43, durante a RT, seguida de QT adjuvante com cisplatina,
80 mg/m EV, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m EVIC, do D1 ao D4, a cada
4 semanas, por 3 ciclos, versus RT isolada. O estudo mostrou aumento

da sobrevida livre de progresso, em 3 anos, de 24 para 69% (HR=4,34,
IC de 95%: 2,47-7,69, p<0,001) e SG de 47 para 78% (HR=2,5, IC de 95%:
1,29-4,84, p=0,005) [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. No entanto, somente
um pequeno nmero de pacientes conseguiu receber os 3 ciclos de
QT adjuvante devido toxicidade associada radioquimioterapia, o
que prejudicou a administrao dos agentes propostos em termos
de doses e intervalos planejados. Dois estudos randomizados, um em
populao ocidental e outro em oriental, avaliaram o papel de QT e
RT concomitantes em comparao a RT isolada sem QT adjuvante.
Ambos revelaram vantagem do tratamento multimodal em termos
de SG, questionando o real papel da QT adjuvante aps o trmino
do tratamento radioquimioterpico. O primeiro estudo randomizado,
com 284 pacientes com cncer localmente avanado de nasofaringe,
comparou RT isolada versus RT associada a cisplatina, 20 mg/m/dia EV,
combinada a 5-FU, 400 mg/m/dia EV, ambos em infuso contnua, por
4 dias, nas semanas 1 e 5 da RT. O brao da terapia combinada resultou
em aumento da SG em 5 anos quando comparado ao brao com RT
isolada (54,2 versus 72,3%, p=0,0022) [J Clin Oncol 21:631, 2003]. Esses
resultados foram confirmados por um segundo estudo randomizado
com desenho semelhante, mas em populao oriental (representado
pelo tipo histolgico no queratinizante) [J Clin Oncol 23:6730, 2005].
Uma metanlise incluindo oito estudos com 1.753 pacientes mostrou
que o benefcio absoluto da adio da QT RT da ordem de 6%.
Esse benefcio somente foi observado com a adio concomitante
de QT RT (HR=0,82, IC de 95%: 0,71-0,94, p=0,006) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 64:47, 2006]. Uma segunda metanlise, esta somente
com pacientes de rea endmica (n=1.483), tambm demonstrou
benefcio da radioquimioterapia sobre RT isolada em termos de SG
(HR=0,72; IC de 95%: 0,59-0,87) [J Clin Oncol 26:abstr 6032, 2008]. Em
relao cisplatina, um estudo randomizado demonstrou que a dose
semanal concomitante RT tambm eficaz (HR=0,71; IC de 95%:
0,5-1, p=0,049) e pode ser utilizada ainda que no exista comparao
direta com cisplatina administrada a cada 3 semanas versus semanal
[J Natl Cancer Inst 97:536, 2005]. O papel da QT de induo ainda
controverso. Uma anlise combinada de dois trabalhos randomizados
e de populaes semelhantes totalizando 784 pacientes demonstrou
melhor controle local e menor mortalidade especfica por cncer nos
pacientes tratados com QT de induo. A sobrevida livre de doena em
5 anos foi de 50,9 versus 42,7% (p=0,14) e a sobrevida especfica por
cncer de 63,5 versus 58,1% (p=0,014) [J Clin Oncol 23:1118, 2005]. Mais
recentemente, um pequeno estudo randomizado com 65 pacientes
comparou QT de induo contendo cisplatina e docetaxel por 2 ciclos
seguida por RT concomitante a cisplatina, 40 mg/m EV, semanalmente,
versus radioquimioterapia isolada. O brao com QT de induo resultou
502 Cabea e Pescoo
em significativo aumento da SG em 3 anos (94,1 versus 67,7%; HR=0,24,

IC de 95%: 0,078-0,74, p=0,012). A toxicidade nesse brao foi manejvel,
sem necessidade de postergar o incio da RT e sem comprometer a
intensidade da dose de cisplatina durante a RT [J Clin Oncol 27:242,
2008]. Com base nesses dados, favorecemos em pacientes com elevada
chance de metstases distncia (T4 e/ou N 2) QT de induo (em vez
de adjuvante) seguida de radioquimioterapia baseada em cisplatina.
SEGUIMENTO APS TRATAMENTO INICIAL
Recomendao. Realizar nasofibroscopia e exames de

imagem, preferencialmente RNM de face e pescoo alm
de PET-TC, 3 meses aps o trmino do tratamento. Repetir
nasofibroscopia periodicamente e checar TSH para monitorizar
funo tireoidiana.
Nota. A combinao de RNM e PET-TC mostrou maior acurcia para

deteco de leso residual e recorrncia [Radiology 249:203, 2008]. O
exame por PET-TC no deve ser realizado antes de 3 meses do trmino
da RT devido maior ocorrncia de resultados falsos-positivos. No
existe diretriz-padro sobre a periodicidade da nasofibroscopia, mas
recomendamos que ela seja realizada a cada 3 meses nos 2 primeiros
anos, a cada 4 ou 6 meses dos dois anos seguintes e anualmente a partir
do quinto ano de seguimento.
TRATAMENTO DA RECORRNCIA
Doena distncia
Recomendao. QT paliativa baseada em cisplatina. No existe

diretriz-padro quanto combinao mais eficaz. Sugerimos
um dos dois esquemas: BEC cisplatina, 100 mg/m EV, em
120 minutos, no D1, epirrubicina, 80 mg/m/dia EV, no D1,
e bleomicina, 15 mg EV, em bolus, no D1, e 16 mg/m EV, em
infuso contnua, do D1 ao D5, repetido a cada 4 semanas
(ltimos 3 ciclos sem bleomicina); PBF cisplatina,
100 mg/m EV, em 120 minutos, no D1, 5-FU, 650 mg/m/dia EV,
em infuso contnua, do D1 ao D5, e bleomicina, 15 mg EV,
em bolus, no D1, e 16 mg/m EV, em infuso contnua, do
D1 ao D5, repetido a cada 4 semanas. Em pacientes que no
podem receber cisplatina, recomendamos a combinao de
carboplatina, AUC 5 EV, no D1, gencitabina, 1.000 mg/m, e
paclitaxel, 70 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas.
Nota. As taxas de resposta parcial e completa para BEC so,

ambas, de 25% [J Clin Oncol 18:1324, 2000]; PBF associado a taxas
de respostas parciais de 59% e completas de 20% [J Clin Oncol 9:1675,
1991]. Remisses prolongadas da ordem de 10 a 15% so descritas
com poliquimioterapia contendo cisplatina, tais como os esquemas
BEC e PBF [J Clin Oncol 18:1324, 2000]. Esquemas alternativos, em caso
de no tolerncia a cisplatina, incluem carboplatina, gencitabina
e paclitaxel (resposta global de 78%); carboplatina e paclitaxel
(resposta global de 59%) [Eur J Cancer 34:2027, 1998]; e carboplatina,
300 mg/m, no D1, e 5-FU, 1.000 mg/m/dia EV, em infuso contnua,
do D1 ao D3, administrado a cada 3 semanas (resposta global de 38%)
[Cancer Chemother Pharmacol 38:466, 1996].
Doena locorregional exclusiva
Recomendao. Obter o exame por PET-TC antes de iniciar

o tratamento para melhor avaliar a extenso da doena.
Resgate cirrgico seguido de RT e QT adjuvante pode ser a
opo de tratamento em casos selecionados com critrios
de ressecabilidade, doena de baixo volume na qual seja
possvel obter margens cirrgicas livres. Nos casos de doena
irressecvel ou naqueles em que cirurgia seja contraindicada,
recomendamos reirradiao com intuito curativo baseada
em RT externa (preferencialmente com a tcnica de IMRT)
e, caso possvel, em associao com braquiterapia. Em
pacientes com bom estado geral e sem restries clnicas,
temos favorecido iniciar com QT sistmica de induo com
cisplatina, 75 mg/m EV, e docetaxel, 75 mg/m EV, ambos no
D1 e repetidos a cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos, seguida de
reirradiao com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1,
D22 e D43 (ou alternativamente cisplatina, 40 mg/m EV, em
2 horas, semanalmente).
Nota. Na suspeita de recidiva, de extrema importncia utilizar

as melhores ferramentas diagnsticas para excluir doena distncia
e melhor delinear a extenso da recidiva locorregional. Metanlise
incluindo 21 artigos avaliou o papel do exame por PET-TC em comparao
com TC ou RNM no diagnstico da recidiva. A sensibilidade do exame por
PET-TC foi superior da TC e da RNM (95 versus 76 versus 78%, p<0,001),
bem como a especificidade (90 versus 59 versus 76%, p<0,001) [Radiother
Oncol 85:327, 2007]. Em casos selecionados de recorrncia locorregional,
o tratamento com reirradiao externa juntamente com braquiterapia
associado a taxas de controle locorregional e sobrevida em 5 anos de
23 e 16%, respectivamente. O prognstico diretamente relacionado
504 Cabea e Pescoo
extenso da recorrncia local. As taxas de controle locorregional em

5 anos so de 35, 28 e 11%, em estdios T1, T2 e T3, respectivamente
(p<0,001). A reirradiao, principalmente se combinada com RT externa
juntamente com braquiterapia, associada a taxas de complicao
tardia da ordem de 8 a 26% (trismo, ototoxicidade, neuropatia de pares
cranianos) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:43, 1997; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 76:130, 2010]. Devido s taxas no satisfatrias de controle
locorregional e de sobrevida, sugere-se considerar, principalmente
nas recorrncias localmente avanadas, a administrao de QT
concomitantemente RT, com ou sem QT de induo. Um estudo
retrospectivo, incluindo 29 pacientes com doena locorregional
recorrente em campo irradiado, avaliou o papel da reirradiao externa
(n=16) isolada ou em associao com braquiterapia (n=13). Dos pacientes,
83% foram reirradiados com a tcnica de IMRT e 93% receberam QT
concomitante. Em seguimento mediano de 45 meses, a sobrevida livre
de recorrncia e a global, em 5 anos, foram de 44 e 60%, respectivamente.
Os autores sugerem esses resultados favorveis de sobrevida livre de
recorrncia, se devam, em parte, ao uso de quimioterapia concomitante
RT na maioria dos pacientes. Ademais, a incidncia de toxicidade
graus III e IV foi minimizada quando a braquiterapia foi associada RT
externa (8 versus 73%, p=0,005), favorecendo, desse modo, a associao
de ambas as formas de RT, quando possvel [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 76:130, 2010]. O racional para o uso de QT de induo nesses
casos se baseia no elevado risco de metstase distncia. Pequenos
estudos de fase II utilizando essa ttica seguida de reirradiao tm
mostrado resultados promissores em termos de SG [Am J Clin Oncol
28:464, 2005]. Na estratgia de induo, favorecemos a combinao de
cisplatina e docetaxel, a qual se mostrou til na doena localmente
avanada [J Clin Oncol 27:242, 2008]. Caso no seja possvel reirradiar,
recomendamos QT exclusiva (ver esquemas anteriores).
39.
Glndula Salivar
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C07 - C08
T1: 2 cm, sem extenso extraparenquimatosa; T2: > 2 cm e

4 cm, sem extenso extraparenquimatosa; T3: > 4 cm e/ou invaso
extraparenquimatosa; T4a: invaso de pele, mandbula, conduto
auditivo e/ou nervo facial; T4b: invaso de base de crnio e/ou
lminas pterigoideas e/ou envolvimento de cartida. N1: linfonodo
ipsilateral 3 cm; N2: linfonodo ipsilateral > 3 cm e 6 cm (N2a)
ou mltiplos linfonodos ipsilaterais 6 cm (N2b), ou linfonodos
bilaterais ou contralaterais 6 cm (N2c); N3: linfonodo(s) > 6 cm.
M1: metstases distncia.
Agrupamento (TNM)
I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 ou T1-3N1M0; IVA: T4aN0-1M0

ou T1-4aN2M0; IVB: T4bqqNM0 ou qqTN3M0; IVC: qqTqqNM1.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) ou

ressonncia nuclear magntica (RNM) cervical (principalmente
em tumores localmente avanados) e radiografia de trax
(valor questionvel). Em pacientes com tumores de alto grau, a
pode ser til no estadiamento.
Nota. No h diretriz-padro. Quanto ao valor do exame por

PET-TC, um estudo incluindo 34 pacientes comparou TC versus PET-TC
em termos de estadiamento e mostrou que o segundo tem maior
sensibilidade em relao deteco de metstases para linfonodos
cervicais (80,5 versus 56,1%, p<0,05). Adicionalmente, em 2 pacientes
foi encontrada doena distncia [J Nucl Med 48:240, 2007]. Outro
estudo retrospectivo avaliou em 55 pacientes o papel do PET-TC,
demonstrando que este exame adicionou informao importante ao
manejo em 26 pacientes (47,3%) e que em oito pacientes (14,5%) foi
decisivo para o manejo [Laryngoscope 120:734, 2010].
506 Cabea e Pescoo
TRATAMENTO
Estdios I e II
Recomendao. Resseco do tumor com margens livres e

disseco linfonodal nos tumores T2 e de alto grau histolgico.
Considerar radioterapia (RT) ps-operatria nos tumores
precoces de risco alto (margens positivas, invaso perineural
e/ou envolvimento de lobos profundos).
Nota. A sobrevida em 10 anos obtida com cirurgia em estdios I e II

de 90 e 65%, respectivamente. As taxas de sobrevida apresentam
correlao com o grau do tumor. Aparentemente no h diferena
de acordo com o local de origem (glndula partida, glndula
submandibular e glndulas salivares menores), bem como com o
tipo histolgico (carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoide
cstico e adenocarcinoma) [Head Neck Surg 8:409, 1986]. Considerar RT
ps-operatria nos tumores precoces de risco alto (margens positivas
ou que afetam lobos profundos) [Cancer 40:2882, 1977]. Um estudo
com 63 pacientes, a maioria (62%) com invaso perineural presente,
mostrou benefcio em termos de controle local (75 versus 49%) a
favor da RT ps-operatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:138, 2007]. A
indicao da disseco linfonodal em tumores de alto grau histolgico
baseada em uma anlise retrospectiva na qual 31 pacientes, com
tumores de alto grau histolgico, foram submetidos a disseco
linfonodal eletiva evidenciando metstase linfonodal em 19 deles
(61,3%) [Acta Oto-Laryngologica 130:286, 2010]. Em metanlise recente, o
emprego da RT ps-operatria correlacionou-se a aumento na sobrevida
global (p=0,002, HR=2,9, IC de 95%: 1,5-4,7) [Eur J Surg Oncol 35:908, 2009].
Estdios III e IV (ressecveis)
Recomendao. Cirurgia considerando resseco do

tumor primrio e disseco linfonodal seguida de RT
ps-operatria se margens negativas, ou quimioterapia
(QT) com cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas, nos D1,
D22 e D43 (ou, alternativamente, 30 mg/m EV, em 1 hora,
semanalmente), administrada concomitantemente RT se
margens positivas ou exguas.
Glndula Salivar 507
Nota. Considerar RT ps-operatria nos tumores de alto grau, nos

tumores localmente avanados e em pacientes com envolvimento
linfonodal [Otolaryngol Head Neck Surg 136:783, 2007] pelo provvel
benefcio em termos de controle locorregional e sobrevida [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 15:613, 1988]. Estudo retrospectivo avaliou o papel da
RT ps-operatria em 93 pacientes, a maioria com doena localmente
avanada e/ou envolvimento linfonodal, e mostrou benefcio em
sobrevida causa-especfica e controle locorregional [Tumori 95:442, 2009].
Quanto ao papel da radioquimioterapia nos tumores de glndula salivar,
a literatura muito escassa e se baseia somente em pequenas sries.
Um estudo retrospectivo avaliou em 24 pacientes com doena em
estdios III e IV (83% com margens positivas ou exguas) o papel da QT
baseada em platina com RT aps a cirurgia. A sobrevida em 3 anos dos
pacientes tratados com RT e QT foi de 83 versus 44% dos pacientes tratados
com RT isolada (p=0,05) [Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:687, 2009].
Estudo retrospectivo incluindo 207 pacientes identificou, em anlise
multivariada, os fatores de risco associados recidiva locorregional, tais
como envolvimento linfonodal, alto grau histolgico, margens positivas e
doena em estdio patolgico T3 e T4 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:982,
2007]. Outro estudo retrospectivo com 251 pacientes demonstrou que a
disseco linfonodal reduz a recidiva linfonodal em 10 anos de 26 para 0%,
em comparao com a resseco do stio primrio somente (p=0,0001).
Esta deve ser recomendada para pacientes com tumores de alto grau,
localmente avanados, ou para pacientes com linfonodos clinicamente
comprometidos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:988, 2007].
Estdio IVM0 (irressecvel)
Recomendao. RT em doses de 6.000 a 6.500 cGy, administradas

em fraes dirias ao longo de 6 a 7 semanas. Em pacientes
jovens e sem comorbidades, favorecemos uso concomitante
de QT contendo platina.
Nota. O valor teraputico de integrar QT RT incerto devido

escassez de estudos avaliando esta questo, mas recomendamos esta
estratgia, em analogia aos outros tumores de cabea e pescoo, em
pacientes com bom ndice de desempenho. Uma pequena srie incluindo
17 pacientes com doena localmente avanada reportou taxas de
resposta global de 76% e resposta patolgica completa de 24% obtidas
com esquema de RT administrada de forma concomitante a cisplatina,
ciclofosfamida e pirarrubicina [Acta Otolaryngol 126:1309, 2006].
508 Cabea e Pescoo
Estdio IVM1
Recomendao. QT paliativa para pacientes sintomticos

ou com doena rapidamente progressiva. No existe
diretriz-padro quanto combinao mais eficaz devido
ausncia de estudos com um nmero representativo de
pacientes. Para os pacientes com carcinoma adenoide cstico,
sugerimos cisplatina, 80 mg/m EV, em 120 minutos, no D1,
e vinorelbina, 25 mg/m EV, nos D1 e D8, repetida a cada
3 semanas; para os pacientes com carcinoma mucoepidermoide
ou adenocarcinoma, favorecemos a combinao de
ciclofosfamida, 500 mg/m EV, doxorrubicina, 50 mg/m EV,
e cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, repetida a cada 3 semanas,
ou carboplatina, AUC 5 EV, e paclitaxel, 175 mg/m EV, em
3 horas, ambos no D1, a cada 3 semanas.
Nota. Em uma pequena srie incluindo vrios tipos histolgicos de

cncer da glndula salivar, a combinao de cisplatina e vinorelbina
resultou em duas respostas completas e duas parciais em 9 pacientes
com carcinoma adenoide cstico [Cancer 91:541, 2001]. Compilado
de 5 estudos, incluindo 43 pacientes com carcinoma adenoide
cstico tratados com ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina
( 5-fluorouracil), reportou taxa de resposta de 28% [Otolaryngol
Head Neck Surg 95:165, 1986; Ann Oncol 7:640, 1996; Cancer 60:2869,
1987; Cancer 62:2313, 1988; Med Pediatr Oncol 16:197, 1988; J Clin Oncol
8:1056, 1990; Cancer 47:645, 1981]. Nesse mesmo compilado, a taxa
de resposta para os pacientes com carcinomas mucoepidermoides
(n=6) e adenocarcinomas (n=37) foi de 83 e 62%, respectivamente. A
combinao de carboplatina e paclitaxel foi avaliada em 14 pacientes
com tumores recorrentes da glndula salivar, sendo observadas duas
respostas parciais [Anticancer Res 20:3781, 2000]. Paclitaxel foi associado
a taxas de resposta de 21 e 29% em 14 e 17 pacientes com diagnstico
de carcinoma mucoepidermoide e adenocarcinoma metasttico,
respectivamente. Por outro lado, no houve resposta nos 14 pacientes
com carcinoma adenoide cstico metasttico [Head Neck 28:197, 2006].
Dica. Pacientes com carcinoma adenoide cstico metasttico so

altamente refratrios QT, por isso sugerimos seguimento somente
quando estes so assintomticos, principalmente se as metstases forem
unicamente pulmonares, pois a progresso , em geral, de natureza
indolente [Am J Surg 174:495, 1997].
VIII
Carcinoma de Local
Primrio Desconhecido
40. Carcinoma de Local Primrio Desconhecido, 510

40.
Carcinoma de Local Primrio Desconhecido

Jos Bines, Antonio C. Buzaid e Drauzio Varella
C80
COMO ESTADIAR
Recomendao. A avaliao inicial deve abranger histria

e exame fsico completos (incluindo exame ginecolgico
e avaliao da prstata), hemograma, perfil bioqumico,
tomografia computadorizada (TC) de trax e de abdome (com
pelve, para mulheres) e tomografia computadorizada por
emisso de psitrons (PET-TC), se disponvel. Outros exames,
como endoscopia e mapeamento sseo, s devem ser realizados
de forma direcionada, a partir da suspeita clnica de um local
primrio identificvel. Dentre os marcadores tumorais, apenas
alfafetoprotena (AFP), gonadotrofina corinica humana
(beta-HCG) e antgeno prosttico especfico (PSA) levaro
a mudanas na conduta, mas a requisio desses exames s
indicada quando a apresentao clinicopatolgica sugerir
tumores de clulas germinativas ou de prstata, respectivamente.
Nota. A maioria dos grupos que estudam sistematicamente

pacientes com carcinoma de local primrio desconhecido recomenda
avaliao inicial bsica, seguida de exames especficos apenas em casos
selecionados [N Engl J Med 329:257, 1993; J Clin Oncol 13:2094, 1995]. Em
centros de referncia, at 20% dos pacientes encaminhados para avaliao
de um tumor de local primrio desconhecido recebem diagnstico de
carcinoma de rgo primrio identificado ou ento de sarcoma, melanoma
ou linfoma [J Clin Oncol 13:2094, 1995]. Na maioria dos casos restantes, o
local primrio no identificado, e os tumores so de linhagem epitelial,
sendo ento denominados Carcinomas de Local Primrio Desconhecido.
Por definio, esses pacientes se apresentam com doena metasttica, seja
em linfonodos presumidamente regionais, seja em locais que se supem
distantes do local primrio [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. O papel do exame
por PET-TC est bem estabelecido nos pacientes que se apresentam
com metstases cervicais (ver item Carcinoma epidermoide metasttico
para linfonodos cervicais). Embora exista alguma controvrsia sobre seu
papel em pacientes com metstases extracervicais, resultados de uma
metanlise recente com 221 pacientes mostraram que o exame por
PET-TC pode ajudar na identificao do tumor primrio em 41% dos casos,
Carcinoma de Local Primrio Desconhecido 511
detectar outros stios de metstases em 37% e alterar o manejo clnico em

34,7% [Cancer 109:292, 2007]. Com relao ao encontro do local primrio,
permanece duvidoso o impacto na sobrevida da maioria dos pacientes
com adenocarcinoma sem caractersticas especiais.
CONSIDERAES SOBRE PATOLOGIA
O exame anatomopatolgico importantssimo e inclui, alm da

hematoxilina/eosina, a imuno-histoqumica (IHQ). Em casos selecionados,
a citogentica e a microscopia eletrnica podem ajudar. Sob o ponto de
vista histolgico, cerca de 60% dos casos de carcinoma de local primrio
desconhecido so classificados como adenocarcinomas moderadamente
ou bem diferenciados, 30% como adenocarcinomas pouco diferenciados
ou carcinomas indiferenciados, 5% como carcinomas epidermoides e
cerca de 3% como carcinomas neuroendcrinos. A IHQ muito importante
para indicar o stio primrio e principalmente descartar a possibilidade
de tumores de melhor prognstico, como linfomas e tumores de clulas
germinativas. Na dvida, deve-se pedir reviso da lmina ou estudos
anatomopatolgicos complementares. A utilizao de perfil molecular
do tumor com a tcnica de RT-PCR em material parafinado, assim como
perfil de expresso gnica em material congelado, pode complementar
as caractersticas clinicopatolgicas na identificao do stio tumoral de
origem [Modern Pathology 23:814, 2010]. Mas essas tcnicas ainda no so
rotineiras na prtica clnica. Em autpsias, aproximadamente 40 a 50% dos
casos de tumores primrios se originam nos pulmes, no pncreas e nas
vias biliares [Semin Oncol 4:53, 1977; Tumori 79:321, 1993].
TRATAMENTO
Adenocarcinoma sem caractersticas especiais
Descrio. Os pacientes com adenocarcinoma que no apresentam

caractersticas clinicopatolgicas bem definidas representam cerca
de 60% dos casos. Os tumores tm, em geral, diferenciao boa ou
moderada. Presume-se que a maioria desses pacientes tenha tumores
originrios dos pulmes, do pncreas e das vias biliares.
Recomendao. Atualmente, favorecemos um dos

seguintes regimes: paclitaxel, 200 mg/m, durante 1 h, no
D1, e carboplatina, AUC 6, no D1, com ou sem etoposdeo
oral, 50 mg, alternando com 100 mg/dia, do D1 ao D10, a
cada 3 semanas (com G-CSF, 300 mcg/dia, do D5 ao D12);
ou gencitabina, 1.250 mg/m, nos D1 e D8, e cisplatina,
100 mg/m, no D1, a cada 3 semanas; ou docetaxel,
512 Carcinoma de Local Primrio Desconhecido
65 mg/m, no D1, e carboplatina, AUC 6, no D1, a cada

3 semanas; ou gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e
docetaxel, 75 mg/m, no D8, a cada 3 semanas, ou gencitabina,
1.000 mg/m, e irinotecano, 100 mg/m, ambos EV, nos D1 e
D8, a cada 3 semanas.
Nota. O tratamento desses pacientes paliativo. Nos casos em que

apenas um local de metstase identificado, a cirurgia ou a radioterapia
(RT) podem ser as modalidades de escolha. Nos casos em que h doena
disseminada, o tratamento sistmico com quimioterapia (QT) deve ser
considerado para os pacientes com boa condio clnica. No h um regime
quimioterpico claramente superior para pacientes com adenocarcinoma
de local primrio desconhecido sem caractersticas especiais. A
comparao entre os resultados dos diversos estudos complicada
pela heterogeneidade dos casos includos e pela escassez de estudos de
fase III. Apesar dessas limitaes, os regimes de paclitaxel/carboplatina
e gencitabina/cisplatina tm toxicidade aceitvel e atividade razovel
nesses pacientes. Essas combinaes produziram taxas de resposta
entre 39 e 55% e sobrevida global (SG) de 8 a 13 meses [J Clin Oncol
15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000; J Clin Oncol 21:3479, 2003]. Um
estudo de fase II randomizado que comparou gencitabina e cisplatina
versus irinotecano e cisplatina [J Clin Oncol 21:3479, 2003] mostrou
atividade semelhante entre os esquemas. Outras opes aceitveis
so docetaxel, 65 mg/m, e carboplatina, AUC 6, ambos no D1, a cada
3 semanas (resposta global de 22% em 40 pacientes) [Ann Oncol 11:211,
2000]; e gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e carboplatina, AUC 5,
no D8, a cada 3 semanas (resposta global de 30,5% em 46 pacientes)
[Br J Cancer 95:1309, 2006]. Um regime no baseado em platina com
gencitabina, 1.000 mg/m, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 mg/m, no D8,
a cada 3 semanas, tambm mostrou perfil de toxicidade aceitvel e taxas
de resposta semelhantes aos regimes com platina (resposta global de 40%
em 35 pacientes e SG de 10 meses) [Cancer 100:1257, 2004]. A combinao
de trs drogas, carboplatina, paclitaxel e etoposdeo, pareceu mais
promissora com taxas de resposta global de 48% e mais 10% de resposta
completa, mas a mediana de SG foi de 11 meses, semelhante aos outros
estudos [Cancer 89:2655, 2000]. Um estudo randomizado de fase III com
198 pacientes comparou a combinao de carboplatina, paclitaxel e
etoposdeo versus gencitabina e irinotecano por 4 a 6 ciclos seguidos
de gefitinibe at progresso de doena e mostrou taxas de respostas
(da ordem de 20%) e SG (da ordem de 8 meses) equivalentes com os
dois esquemas, mas com melhor perfil de toxicidade para gencitabina e
irinotecano. Toxicidade hematolgica foi maior com o primeiro, enquanto
diarreia foi mais frequente com o segundo esquema [Cancer J 16:70, 2010].
A comparao entre outra combinao tripla, envolvendo cisplatina
(35 mg/m), gencitabina (1.000 mg/m) e vinorelbina (25 mg/m),
aplicadas nos D1 e D8, a cada 21 dias, foi ligeiramente superior a uma

combinao semelhante, que substituiu a vinorelbina pelo paclitaxel
(70 mg/m), resultando em SG, neste grupo, de 13,6 versus 9,6 meses [Cancer
107:2898, 2006]. A utilizao de esquemas com a combinao de trs
drogas deve ser reservada a pacientes com bom ndice de desempenho.
O uso de anticorpos monoclonais vem sendo cada vez mais explorado
no tratamento de adenocarcinoma de local primrio desconhecido.
Na primeira linha, foram avaliados bevacizumabe, 15 mg/kg, no D1,
e erlotinibe, 150 mg/dia, em combinao com carboplatina, AUC 6,
no D1, e paclitaxel, 175 mg/m, no D1, a cada 21 dias. Aps 2 ciclos
iniciais, os pacientes que no apresentaram progresso de doena
seguiram com mais 2 ciclos para, posteriormente, iniciar manuteno
com bevacizumabe e erlotinibe at progresso. A SG e a sobrevida
livre de progresso nos pacientes avaliados foram de 12,6 e 8 meses,
respectivamente. A toxicidade registrada apresentou nveis aceitveis
[Oncologist 14:1189, 2009]. Os estudos de tratamento de segunda linha
so escassos. Um estudo demonstrou que a combinao de gencitabina,
1.000 mg/m, nos D1 e D8, e irinotecano, 100 mg/m, nos D1 e D8, pode ser
til em alguns casos, produzindo resposta objetiva em 4 de 40 pacientes
(10%) [Cancer 104:1992, 2005]. Em segunda ou terceira linha, a combinao
de bevacizumabe e erlotinibe produziu respostas objetivas em 10% de
47 pacientes tratados por mais de 8 semanas [J Clin Oncol 25:1747, 2007].
Dica. Pacientes com baixo ndice de desempenho beneficiam-se

pouco da QT e, nesse subgrupo, talvez apenas medidas de suporte
sejam mais adequadas.
Carcinomas e adenocarcinomas pouco

diferenciados e indiferenciados
Descrio. Nestes pacientes, fundamental que se exclua,

por intermdio de caractersticas clnicas e anatomopatolgicas, a
possibilidade de tumores de clulas germinativas extragonadais. Ou
seja, pacientes jovens (20 a 40 anos), do sexo masculino, com doena
predominantemente linfonodal (principalmente no retroperitnio
e/ou no mediastino) ou com elevao de AFP e/ou beta-HCG, devem
ser tratados como mostrado no item Sndrome do tumor de clulas
germinativas extragonadal, a seguir. Estudos citogenticos ou moleculares
(p. ex., hibridao in situ fluorescente FISH) podem, nesse grupo de
pacientes, identificar aqueles com anomalias do cromossoma 12. Essas
anomalias, caractersticas de tumores de clulas germinativas, esto
associadas a melhores taxas de resposta a esquemas de QT com cisplatina
[J Clin Oncol 13:274, 1995]. Casos de linfoma, melanoma e sarcoma
costumam ser diagnosticados por IHQ e devem ser tratados seguindo os
mesmos princpios usados para os tumores de local primrio conhecido.
Recomendao. Pacientes que no apresentam caractersticas

de melhor prognstico devem ser tratados da mesma maneira
que os pacientes com adenocarcinomas bem ou moderadamente
diferenciados, conforme discutido anteriormente.
Nota. No caso especfico dos regimes com base em paclitaxel

e carboplatina, taxas de resposta semelhantes foram relatadas
em pacientes com tumores mais ou menos diferenciados
[J Clin Oncol 15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000].
Dica. Em casos de dvida quanto presena de tumores de clulas

germinativas, sugerimos que os pacientes classificados nesta categoria
e com boa condio clnica sejam tratados com regimes contendo
cisplatina (ver a seguir).
Sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal
Descrio. H um subgrupo de pacientes com carcinomas de

local primrio desconhecido que se sobrepe chamada Sndrome
do Tumor de Clulas Germinativas Extragonadal [Ann Intern Med
94:181, 1981]. Esses pacientes, em geral homens com idade prxima
aos 40 anos, com doena predominantemente na linha mdia
(mediastino e/ou retroperitnio), nveis sricos elevados de AFP e/ou
beta-HCG e alteraes citogenticas do cromossoma 12, apresentam
tumores habitualmente sensveis a regimes que incluem cisplatina
[Ann Intern Med 104:547, 1986].
Recomendao. Pacientes com caractersticas clnicas da

Sndrome do Tumor de Clulas Germinativas Extragonadal,
muitas vezes portadores de carcinomas ou adenocarcinomas
pouco diferenciados ou indiferenciados, devem ser tratados
com regimes contendo cisplatina, como PEB (cisplatina,
etoposdeo e bleomicina) ou VIP (etoposdeo, ifosfamida
e cisplatina) (ver captulo 23, Tumor Germinativo de Testculo).
Nota. Em estudo retrospectivo envolvendo 220 pacientes, 76%

tinham carcinomas ou adenocarcinomas pouco diferenciados. Ao serem
submetidos a regimes contendo cisplatina, produziram 63% de resposta
global e 26% de resposta completa, com sobrevida atuarial aos 10 anos
de 16% para a amostra como um todo e de 62% para os pacientes que
apresentaram resposta completa. Nesse estudo, 34 pacientes tinham
caractersticas clnicas da Sndrome do tumor de clulas germinativas
extragonadal; neles, as taxas de resposta global e completa foram de
85 e 50%, respectivamente [J Clin Oncol 10:912, 1992].
Dica. Para os pacientes com marcadores elevados, a cintica desses

marcadores fornece dados importantes sobre resposta e recidiva. O
tratamento cirrgico deve ser sempre considerado em leses residuais,
semelhana do manejo dos pacientes com tumores germinativos no
seminomatosos [J Clin Oncol 19:682, 2001].
Carcinomas neuroendcrinos
Descrio. Esta famlia de tumores tem em comum a origem

embriolgica e as caractersticas IHQs, como a positividade para
marcadores tais como cromogranina, sinaptofisina e enolase. Entretanto,
a localizao anatmica, o quadro clnico e o aspecto desses tumores
microscopia ptica podem ser bastante diversos. Uma diferenciao
importante o reconhecimento de tumores neuroendcrinos de
pequenas clulas ou anaplsicos, de comportamento em geral
agressivo, mas que respondem QT baseada em cisplatina. Outros
tumores neuroendcrinos mais indolentes apresentam prognstico
mais favorvel [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. No caso de pacientes com
carcinomas de local primrio desconhecido metastticos para o
fgado, os com carcinomas neuroendcrinos tm melhor prognstico
[J Clin Oncol 16:2105, 1998].
Recomendao. O tratamento de pacientes com carcinomas

neuroendcrinos de local primrio desconhecido depender
da apresentao e do quadro histolgico (agressivo versus
no agressivo). Pacientes com tumores agressivos, com alto
ndice mittico, em geral de pequenas clulas ou anaplsicos,
devem ser tratados com regimes semelhantes aos usados em
carcinoma de pulmo de pequenas clulas (ver captulo 5,
Pulmo. Clulas Pequenas), enquanto pacientes com tumores
no agressivos so tratados com esquemas usados em tumores
neuroendcrinos bem diferenciados (ver captulo 49, Tumores
Neuroendcrinos).
Nota. Em um estudo de fase II com 78 pacientes, dos quais 62%

apresentavam tumor neuroendcrino pobremente diferenciado de local
primrio desconhecido e 38% de local primrio conhecido, o regime
de paclitaxel, carboplatina e etoposdeo produziu resposta global
de 53%, sem diferena significativa entre local primrio desconhecido
e conhecido (55 versus 50%, respectivamente) e SG de 14,5 meses,
novamente sem diferena estatisticamente significativa entre os grupos
de local primrio desconhecido e conhecido (14,1 versus 15,6 meses)
[J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Deve-se individualizar o tratamento de
pacientes com tumores neuroendcrinos mais bem diferenciados
como os de ilhotas pancreticas e os carcinoides, pois estes apresentam

comportamento mais indolente e so pouco responsivos QT (ver
captulo 49, Tumores Neuroendcrinos). O uso de 68Ga-DOTA-NOC
PET-TC (PET-TC realizado aps injeo de um anlogo do receptor
de somatostatina ligado ao glio radioativo), ainda no realizado
rotineiramente no Brasil, foi capaz de identificar o tumor primrio em
59% dos pacientes com neoplasia neuroendcrina de local primrio
desconhecido [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010].
Carcinomatose peritoneal em mulheres
Descrio. Um subgrupo de mulheres com carcinomatose

peritoneal apresenta caractersticas de cncer de ovrio, embora
a neoplasia primria no seja identificada laparotomia. Essas
pacientes, especialmente as com tumores de caractersticas papilferas
e/ou serosas, e muitas vezes com elevao de CA 125, apresentam
sobrevida mediana de at 2,5 anos e prognstico mais favorvel do
que aquelas com carcinomatose peritoneal sem outras especificaes
[Cancer 66:1091, 1990; Arch Gynecol Obstet 278:53, 2008].
Recomendao. Pacientes com carcinomatose peritoneal e

caractersticas anatomopatolgicas papilferas e/ou serosas
devem ser tratadas com regimes para cncer de ovrio epitelial
avanado (ver captulo 15, Ovrio. Epitelial).
Nota. Assim como no cncer de ovrio de local primrio identificado,

a cirurgia de citorreduo seguida de QT intraperitoneal pode ser
uma opo para doena restrita ao peritnio [Tumori 87:67, 2001]
(ver captulo 15, Ovrio. Epitelial).
Adenocarcinoma metasttico para

linfonodos axilares em mulheres
Descrio. Muitas pacientes com adenocarcinoma metasttico

exclusivamente para linfonodos axilares tm um cncer de mama
ipsilateral oculto, e o prognstico semelhante ao daquelas com o
mesmo estadiamento axilar e local primrio identificado. Em alguns
casos, consegue-se identificar o local primrio por intermdio de
exame fsico, mamografia e ultrassonografia (US). A ressonncia nuclear
magntica (RNM) de mama, quando os outros exames so negativos,
permite identificao do local primrio em cerca de 50 a 75% dos casos
e altera a conduta teraputica, permitindo, por vezes, a conservao
da mama [Ann Surg Oncol 12:1045, 2005; Oncology 21:1521, 2007]. O
exame por PET-TC tambm pode ser utilizado na tentativa de identificar
o local primrio [Breast Cancer 15:181, 2008]. A IHQ para receptores

de estrgeno, progesterona e receptor 2 do fator de crescimento
epidrmico humano (HER-2) obrigatria para essas pacientes, e a
positividade de receptores hormonais ou HER-2 favorece o diagnstico
de cncer de mama oculto.
Recomendao. Disseco axilar completa (nveis I e II), seguida

de QT adjuvante (ver captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante),
seguida de RT adjuvante, seguida de hormonioterapia (ver
captulo 1, Mama. Tratamento Adjuvante) em pacientes com
receptor hormonal positivo. O uso de trastuzumabe nessas
pacientes segue os mesmos princpios empregados no cncer
de mama com local primrio conhecido.
Nota. O tratamento dessas pacientes segue os mesmos princpios

do tratamento para cncer de mama de local primrio identificado
[N Engl J Med 329:257, 1993]. O tratamento adjuvante hormonal e/ou
quimioterpico no foi avaliado de forma prospectiva e comparativa,
mas recomendado com base nos resultados obtidos nas pacientes de
igual estadiamento e local primrio identificado [Lancet 365:1687, 2005].
Se outros locais de metstase tambm forem identificados, o tratamento
semelhante ao do cncer de mama metasttico (ver captulo 3, Mama.
Doena Metasttica). A indicao de mastectomia radical modificada
nas pacientes em que o local primrio no identificado por mtodos
de imagem uma opo, mas o tratamento local com RT deve ser
oferecido s mulheres que declinarem da cirurgia, pois, apesar da falta
de estudos randomizados, a RT levou a resultados semelhantes em
anlises retrospectivas [Cancer 66:1461, 1990; Arch Surg 125:210, 1990;
Ann Surg Oncol 8:425, 2001; Oncology 71:456, 2006].
Adenocarcinoma em homens com elevao

de antgeno prosttico especfico ou
imuno-histoqumica positiva para PSA
Descrio. Homens com adenocarcinomas metastticos que se

coram na IHQ para PSA, ou ento com PSA srico elevado para a idade,
mesmo sem quadro caracterstico de cncer de prstata metasttico,
podem ser tratados como se o tivessem.
Recomendao. O tratamento de primeira linha a manipulao

hormonal, conforme utilizada no cncer de prstata de
local primrio identificado (ver captulo 27, Prstata. Doena
Metasttica Dependente de Andrognio).
Nota. Em homens com metstases exclusivas no esqueleto e

predominantemente blsticas, deve-se sempre suspeitar de carcinoma
primrio em prstata [N Engl J Med 329:257, 1993].
Adenocarcinoma com caracteres anatomopatolgicos

e clnicos sugestivos de neoplasia de clon
Descrio. Com os avanos no tratamento e melhora na sobrevida

dos portadores de neoplasia metasttica de clon, os pacientes
com adenocarcinoma de local primrio desconhecido com perfil
imuno-histoqumico (CDX-2 positivo, CK20 positivo e CK7 negativo)
e quadro clnico (metstases predominantemente em fgado e/ou
peritnio) sugestivos de cncer colorretal devem ser tratados com
os mesmos princpios de um tumor primrio identificado em clon
[Lancet Oncol 9:596, 2008].
Recomendao. O tratamento de primeira linha deve seguir os

mesmos princpios dos tumores de clon (ver captulo 10, Clon).
Nota. A experincia do MD Anderson Cancer Center (MDACC) indica

que pacientes com perfil imuno-histoqumico sugestivo de tumor
primrio de clon (CDX-2 positivo, CK20 positivo e CK7 negativo) tm
grande benefcio com tratamentos dirigidos para esse tipo histolgico
Carcinoma epidermoide metasttico para linfonodos cervicais
Recomendao. Pacientes com metstases cervicais de

carcinoma epidermoide devem ser submetidos busca do
local primrio na regio da cabea e do pescoo, do esfago
e dos pulmes com exame endoscpico e PET-TC. Nos casos
em que o local primrio identificado, a abordagem segue os
princpios convencionais. Nos casos em que o local primrio no
identificado, recomenda-se tratamento definitivo da rea cervical
envolvida, podendo ser utilizadas a RT, a cirurgia e mesmo a
radioquimioterapia, concomitantemente (ver captulo 37,
Carcinoma de Clulas Escamosas de Cabea e Pescoo).
Nota. O acometimento de linfonodos cervicais mdios ou altos

pode implicar um melhor prognstico. Nessa situao, o local primrio
pode ser achado aps avaliao cuidadosa, com especial ateno
para as amdalas, em at 50% dos casos [Med Clin North Am 80:153,
1996]. Alguns grupos advogam a amidalectomia bilateral como
parte da investigao diagnstica, sendo essa abordagem capaz de
identificar o local primrio em 18 a 47% dos casos, permitindo um

menor campo de RT no tratamento definitivo [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 39:291, 1997; Br J Oral Maxillofac Surg 46:283, 2008]. Caso o local
primrio seja identificado, o tratamento segue os princpios do cncer
de cabea e pescoo (ver captulo 37, Carcinoma de Clulas Escamosas
de Cabea e Pescoo). O mapeamento de corpo inteiro por PET-TC vem
sendo avaliado na identificao do tumor primrio de pacientes com
metstases cervicais. Metanlise de 16 estudos com 302 pacientes
mostrou sensibilidade de 88% e especificidade de 75% em identificar o
local primrio e, em 27% dos casos, houve identificao de metstases
at ento no visualizadas em outros mtodos diagnsticos. Com base
nesses resultados, o exame por PET-TC deve, sempre que possvel,
fazer parte da avaliao de carcinoma epidermoide metasttico
para linfonodos cervicais de local primrio desconhecido [Radiology
210:177, 1999; Cancer 86:114, 1999; Eur J Cancer 35:1076, 1999; J Nucl
Med 41:816, 2000; Laryngoscope 112:2009, 2002; Cancer 101:2641, 2004].
Dica. O uso de RT de intensidade modulada (IMRT) em vez de RT

tradicional nesses pacientes produz o mesmo benefcio clnico, sem
diferenas na sobrevida, mas com toxicidade significativamente menor
(menos xerostomia, disfagia e fibrose de pele), e deve ser considerado
sempre que possvel [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1158, 2008].
Carcinoma epidermoide metasttico

para linfonodos inguinais
Recomendao. Quando a histologia revela carcinoma

epidermoide, os membros inferiores e as regies perineal e
anorretal devem ser avaliadas cuidadosamente na busca de
tumor primrio. Nos raros casos em que o tumor primrio
no identificado, recomenda-se tratamento definitivo por
esvaziamento inguinal. A RT pode ser usada para consolidao
em casos selecionados. Outra opo a considerar a combinao
de QT com RT.
Nota. Um local primrio pode ser identificado em at 99% dos casos

de metstases em linfonodos inguinais [Cancer 41:919, 1978]. Alm do
canal anal, nas mulheres o local primrio pode ser encontrado na vulva,
na vagina e no crvix; nos homens, o pnis deve ser cuidadosamente
avaliado. Em uma srie clssica da literatura, a realizao de uma biopsia
excisional do linfonodo afetado seguida de RT adjuvante mostrou
possibilidade de cura em aproximadamente 1/3 dos pacientes e com
baixa morbidade [Cancer 59:572, 1987]. Nos casos de adenocarcinoma,
melanoma ou carcinomas indiferenciados, o manuseio clnico segue
os princpios enunciados anteriormente.
IX
Gliomas do Adulto
41. Gliomas do Adulto, 522

41.
Gliomas do Adulto
Fabiana Viola, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C71
CLASSIFICAO
Tumores astrocticos: baixo grau (I e II); alto grau (III e IV). O

glioblastoma pode ser primrio ou secundrio (aquele que decorre
da progresso de um astrocitoma de baixo grau). Os astrocitomas de
baixo grau incluem os tipos fibrilar, gemistoctico (pior prognstico),
protoplstico (chamados difusos), piloctico juvenil (timo prognstico)
e xantoastrocitoma (timo prognstico).
Tumores oligodendrogliais: oligodendroglioma (grau II) e

oligodendroglioma anaplsico (grau III).
Tumores oligoastrocticos: oligoastrocitoma; oligoastrocitoma

anaplsico [WHO classification of tumors of the central nervous system.
Lyon:IARC, 2007].
TUMORES DE BAIXO GRAU
Astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma
Recomendao. Em pacientes com idade superior a 40 anos

independente da resseco ou de idade menor que 40 anos
submetidos a resseco subtotal ou bipsia ou com gliomas
em progresso (por imagem e/ou clnica), favorecemos
tratamento com radioterapia (RT) seguido de quimioterapia (QT):
preferencialmente temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5,
a cada 4 semanas, por 12 ciclos, ou, alternativamente, o esquema
PCV por 6 ciclos, que consiste em procarbazina, 60 mg/m VO,
do D8 ao D21 (2 semanas); CCNU, 110 mg/m VO, no D1, e
vincristina, 2 mg EVP, nos D8 e D29, a cada 6 a 8 semanas. Ainda
no claro o benefcio de radioquimioterapia concomitante com
temozolomida nesse cenrio, mas favorecemos essa estratgia
em indivduos jovens e sem comorbidades. Em pacientes j
irradiados ou naqueles com contraindicao RT, favorecemos
temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas,
como agente nico. Em pacientes com idade inferior a 40 anos, com
resseco mxima e que esto assintomticos, recomendamos
Gliomas do Adulto 523
inicialmente apenas seguimento com ressonncia nuclear

magntica (RNM) de crebro a cada 4 a 6 meses.
Nota. Pacientes com astrocitoma de baixo grau tm sobrevida

mediana de 5 anos, enquanto pacientes com oligodendrogliomas
tm sobrevida mediana que varia de 10 a 16 anos. No h consenso
na literatura quanto ao tratamento ideal dos tumores de baixo grau
de malignidade. Diversas sries retrospectivas sugerem benefcio da
resseco tumoral mais ampla [Neurosurgery 63:700, 2008; J Clin Oncol
26:1338, 2008]. Consequentemente, sempre que possvel e segura, a
resseco extensa deve ter preferncia sobre a bipsia estereotxica,
especialmente em pacientes que apresentem tumores passveis de ser
resseco completa sem sequela neurolgica. O uso de RT isolada aps
a cirurgia em todos os pacientes com glioma de baixo grau altamente
questionvel, pois no tem impacto na sobrevida global (SG) [Lancet
366:985, 2005]. No entanto, o tratamento multimodal ps-operatrio
ofereceu dados mais animadores em termos de SG, como observado no
estudo RTOG 9802, conduzido pelo Radiation Therapy Oncology Group.
Ele avaliou o emprego de RT isolada na dose de 54 Gy em 30 fraes versus
RT seguida de QT com o regime PCV (procarbazina, CCNU e vincristina)
por 6 ciclos. Foram includos 251 pacientes adultos com gliomas de baixo
grau (astrocitomas, oligoastrocitomas e oligodendrogliomas) e elevado
risco de progresso caracterizado por pacientes com idade menor que
40 anos submetidos a resseco subtotal ou bipsia, ou pacientes acima
de 40 anos aps qualquer tipo de resseco. Quando se analisaram
somente os pacientes aps 2 anos de seguimento, a adio do PCV
aps RT conferiu reduo do risco de morte de 48% (HR=0,52, IC de 95%:
0,3-0,9, p=0,02) e de progresso de 55% (HR=0,45, IC de 95%: 0,28-0,69,
p=0,0004), sugerindo benefcio tardio do emprego do esquema
teraputico combinado [J Clin Oncol 26:abstr 2006, 2008]. Temozolomida
uma droga ativa tanto em astrocitomas quanto em oligoastrocitomas
e oligodendrogliomas de baixo grau, representando uma slida opo
em pacientes j irradiados ou naqueles com restries RT [Ann Oncol
14:1722, 2003; J Clin Oncol 21:646, 2003; J Clin Oncol 22:3133, 2004; Cancer
106:1759, 2006; J Neurooncol 89:179, 2008; Neurology 68:1831, 2007]. As
taxas de resposta global (RG) variam de 15 a 61%, sendo maiores em
pacientes com leses que apresentavam algum grau de quebra de
barreira (47 a 61%) [J Clin Oncol 21:3710, 2003; Ann Oncol 14:1722, 2003]
em relao a leses no captantes (10 a 17%) [Ann Oncol 14:1715, 2003;
J Clin Oncol 22:3133, 2004]. Em 18 pacientes com deleo do cromossoma
1p 19q, a taxa de RG foi de 72% [Eur J Cancer 42:2499, 2006]. Neste
ltimo grupo, as taxas de SG so tambm mais favorveis [Neurology
68:1831, 2007]. Vale salientar que o tempo para incio de resposta
lento (aproximadamente 4 meses), com tempo mediano de 12 meses
para mxima resposta [J Clin Oncol 22:3133, 2004]. Um importante
524 Gliomas do Adulto
fator preditivo de resposta a metilao do gene promotor da

O6-metilguanina-ADN metiltransferase (MGMT), que, quando
metilado, isto , quando a enzima no est ativa, est associado a
um aumento no tempo livre de progresso (p<0,0001) [Ann Neurol
60:740, 2006]. Pacientes com oligoastrocitoma (tambm chamados de
astrocitomas mistos) tm, em geral, prognstico semelhante ao dos
pacientes com astrocitomas de baixo grau, embora em uma srie do
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) seu prognstico tenha
sido semelhante ao daqueles com oligodendrogliomas de baixo grau
[Neurology 54:1442, 2000].
Dica. As leses de baixo grau (exceto os astrocitomas pilocticos,

que tm um aumento difuso de captao de gadolnio) so tipicamente
hipointensas em T1 e hiperintensas em T2, sendo mais bem visualizadas
como leses brilhantes com a tcnica de recuperao inversa da
atenuao de fluido (FLAIR). Em geral, essas leses no tm captao de
gadolnio. Se houver aumento de captao na RNM, deve-se suspeitar
da presena de astrocitoma de alto grau. A maior parte dos astrocitomas
de baixo grau progride para alto grau, e os pacientes morrem em
consequncia da transformao. Nesses casos, a RNM mostra aumento
da captao de contraste. Esses pacientes so tratados como tendo
astrocitomas de alto grau, apesar de apresentarem prognstico
melhor que os gliomas de alto grau de novo. O subtipo histolgico
gemistoctico tem comportamento agressivo, assim como prognstico
mais desfavorvel (semelhante ao astrocitoma anaplsico), comparado
a outros tipos de astrocitomas de baixo grau, e tratado por ns,
assim como por vrios outros autores, como um glioma de alto grau
[J Neurosurg 74:399, 1991; Neurosurgery 48:187, 2001].
TUMORES DE ALTO GRAU
Astrocitoma anaplsico e glioblastoma multiforme
Tratamento na apresentao inicial
Recomendao. Citorreduo cirrgica mxima seguida de

RT (60 Gy em 30 fraes) de campo envolvido (involved field)
combinada com temozolomida, 75 mg/m/dia VO, administrada
concomitantemente RT, seguida de 6 a 12 ciclos de
temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas.
Em pacientes idosos (>70 anos), considerar RT isolada na dose
de 40 Gy em 15 fraes, em 3 semanas ou, caso haja restrio
ao uso de RT, temozolomida isolada, 150 a 200 mg/m VO, do
D1 ao D5, a cada 4 semanas.
Nota. Classicamente, pacientes com astrocitoma de grau III ou

anaplsico tm sobrevida mediana de 2 a 3 anos, e pacientes com
glioblastoma, sobrevida mediana de 12 meses. Nos pacientes com gliomas
de alto grau parece haver benefcio em termos de SG com as resseces
totais [Neuro Oncol 10:1025, 2008; J Clin Oncol 27:abstr e13029, 2009]. Estudo
multicntrico de fase III estabeleceu um novo padro no tratamento
do glioblastoma multiforme (GBM). Nesse estudo, 286 pacientes foram
randomizados para receber somente RT, e 287 para RT concomitante
temozolomida, 75 mg/m/dia, por 6 semanas (cobrindo todo o perodo
da RT), seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m/dia VO, do
D1 ao D5, a cada 4 semanas. Com seguimento mediano de 28 meses,
o brao com QT e RT mostrou aumento da sobrevida aps 2 anos (27,2
versus 10,9%) e 5 anos (9,8 versus 1,9%) com reduo do risco de morte
de 40% (HR=0,6, IC de 95%: 0,5-0,7, p<0,0001) [N Engl J Med 352:987, 2005;
Lancet Oncol 10:459, 2009]. Apesar de esse estudo ter oferecido no brao
multimodal QT com temozolomida por 6 ciclos, o brao controle dos
novos estudos em andamento incorporou 12 ciclos de temozolomida.
Embora essa opo ainda no esteja definida na literatura como superior
ao tratamento determinado pelo estudo fase III anteriormente citado,
pode ser considerada em pacientes jovens, com ausncia de toxicidade
ao tratamento e com doena controlada. Embora os pacientes com
astrocitoma anaplsico (AA) tenham sido pouco representados nesse
estudo, consideramos essa conduta extensiva a eles por extrapolao
e com base em duas metanlises incluindo 26 estudos randomizados
que avaliaram o papel da RT com ou sem QT concomitante, seguida
de QT adjuvante [Can J Neurol Sci 34:402, 2007]. Um achado cada vez
mais frequentemente observado aps o trmino do tratamento com RT
(em geral associada temozolomida) a pseudoprogresso tumoral,
definida como a ocorrncia da piora dos sintomas (aumento do edema, da
intensidade da captao de contraste e do volume da leso) causada pelos
efeitos inflamatrios do tratamento. Essa situao deve ser interpretada
com extrema cautela, pois pode simular um quadro de suposta progresso
tumoral precoce. Por exemplo, um estudo incluindo 51 pacientes tratados
com essa combinao e que apresentaram uma aparente piora da doena
revelou, em 14% deles, necrose aguda sem tumor residual no espcime
cirrgico [J Neurooncol 82:81, 2007]. Em outros dois estudos, a presena
de pseudoprogresso foi constatada em 32 a 50% dos casos nos quais
a RNM realizada 4 a 8 semanas aps o trmino da RT era sugestiva de
progresso tumoral [Cancer 113:405, 2008; Can J Neurol Sci 37:36, 2010].
Infelizmente, os mtodos diagnsticos atuais no so capazes de discernir
com elevada acurcia a pseudoprogresso tumoral da progresso precoce
da doena. Uma estratgia promissora a esse cenrio parece vir da anlise
da presena da metilao do promotor do gene da enzima MGMT, que,
quando presente, correlaciona-se com maior chance de pseudoprogresso.
A pseudoprogresso tumoral ocorreu em 21 dos 23 pacientes (91%)
portadores da metilao do gene e em somente 11 dos 27 pacientes (41%)

nos quais o gene no estava metilado. Ademais, a presena da metilao do
gene da MGMT parece ser um importante fator prognstico e preditivo de
resposta ao tratamento. Os pacientes nos quais se verificou a presena de
metilao do gene MGMT apresentaram tempo para progresso tumoral
significativamente mais longo que os pacientes nos quais a metilao do
gene estava ausente [J Clin Oncol 26:2192, 2008]. Portanto, nos pacientes
em que se constata a presena de piora de alteraes radiolgicas e/ou
clnicas precoces (4 semanas aps o fim da RT) e que sugerem a progresso
da doena, pode-se solicitar a pesquisa de metilao do gene MGMT. Caso
esse teste no esteja disponvel, deve-se aguardar pelo menos 2 meses,
mantendo-se preferencialmente o esquema baseado em temozolomida,
a menos que a magnitude da piora clnica no permita essa conduta ou
haja aparecimento de novas leses. Os pacientes acima de 70 anos com
diagnstico de glioma de alto grau tambm devem ser tratados com RT.
Estudo randomizado incluindo 85 pacientes comparou RT externa na
dose de 1,8 Gy administrada por 5 dias da semana at a dose total de
50 Gy versus tratamento de suporte somente. Em seguimento mediano
de 21 semanas, o brao que recebeu tratamento radioterpico apresentou
reduo do risco de morte da ordem de 0,47 (IC de 95%: 0,29-0,76, p=0,002)
[N Engl J Med 356:1527, 2007]. Outra questo relevante se refere durao
e dose do tratamento de RT em pacientes idosos ou com significativas
comorbidades e que apresentem dificuldade de locomoo ao centro de
tratamento RT. Estudo randomizado, incluindo 100 pacientes acima de
60 anos e ndice de desempenho de Karnofsky (KPS) 50%, comparou
RT isolada padro (60 Gy em 30 fraes, em 6 semanas) versus RT isolada
de curta durao (40 Gy em 15 fraes, em 3 semanas). As taxas de
sobrevida mediana, em 6 meses, foram similares nos dois braos. Essa
estratgia uma opo interessante, mais prtica e de menor custo para
essa populao de pacientes [J Clin Oncol 22:1583, 2004]. Uma opo para
pacientes acima de 70 anos, cujos potenciais efeitos colaterais da RT so
temerrios, o uso de temozolomida como agente nico. Estudo de
fase II, incluindo 32 pacientes com idade mdia de 75 anos, demonstrou
taxas de resposta parcial (RP) e estabilizao de doena de 31 e 41%,
respectivamente, com tempo livre de progresso de 5 meses [Cancer
100:2208, 2004]. Publicao recente do tratamento combinado de RT
(60Gy) com temozolomida em doses convencionais em pacientes com
> 65 anos, demonstrou mediana de sobrevida livre de progresso e SG
de 9,5 meses e 13,7 meses, respectivamente, porm com deteriorao do
estado mental graus 3 e 4 ocorrendo em 25% dos pacientes e diagnstico
de leucoencefalopatia em 10% dos pacientes [Cancer 115:3512, 2009].
Estudo randomizado recente, que comparou RT convencional (60 Gy) em
373 pacientes com GBM ou AA recm-diagnosticado com mais de 65 anos
com temozolomida em dose intensa (100 mg/m/dia por 7 dias em
semanas alternadas), demonstrou que o grupo tratado com quimioterapia
apresentou maior risco de morte (HR=1,24, IC de 95%: 0,94-1,63) em relao

RT isolada [J Clin Oncol 28:LBA 2001,2010]. Em contraste a esses achados,
outro estudo, tambm randomizado, incluindo 342 pacientes com mais
de 60 anos e diagnstico de GBM, que comparou o fracionamento-padro
de RT (60 Gy) versus RT hipofracionada (34 Gy em 2 semanas) versus
temozolomida em doses convencionais por 6 ciclos, demonstrou
inferioridade do brao de RT convencional em relao temozolomida
(p=0,02), sendo essa diferena mais acentuada em pacientes acima de
70 anos. Os braos da RT hipofracionada e temozolomida apresentaram
similares taxas de SG [J Clin Oncol 28:LBA 2002, 2010].
Dica. A incidncia de trombose venosa profunda (TVP) em

pacientes com glioma de alto grau da ordem de 7,5%, sendo
geralmente diagnosticada nos primeiros 2 meses aps a cirurgia
[J Neurosurg 106:601, 2007]. Apesar da elevada incidncia de TVP
nessa populao de pacientes, estudo randomizado no demonstrou
benefcio da profilaxia com dalteparina [J Thromb Haemost, 2010, Epub
ahead of print]. Pacientes tratados com temozolomida apresentaram
risco de linfopenia, em particular na fase da concomitncia com RT,
com consequente maior risco de infeco por Pneumocystis jiroveci
(previamente conhecido como P. carinii). Devido a esse dado relevante,
vrios autores recomendam o uso profiltico de trimetoprima/sulfame
toxazol em pacientes tratados nesse programa teraputico [J Clin Oncol
20:1375, 2002; N Engl J Med 352:987, 2005]. Alguns pacientes apresentam
importante toxicidade hematolgica, especialmente trombocitopenia,
aps o primeiro ciclo de tratamento com temozolomida. Recente
anlise retrospectiva sugere que esse problema seja mais frequente
em pacientes que estejam recebendo, concomitantemente, drogas
anticonvulsivantes indutoras da enzima CYP3A4 (fenitona,
carbamazepina, fenobarbital e primidona e/ou heparina de baixo
peso molecular). Por esse motivo, sugere-se a realizao de hemogramas
semanais durante o primeiro ciclo de tratamento de temozolomida
em pacientes que estejam nessa situao [J Clin Oncol 26:abstr 13019,
2008] e a eventual considerao para uso de anticonvulsivantes no
indutores da enzima, como levetiracetam, lamotrigina ou topiramato
[Neurology 71:665, 2008; J Neurooncol 93:349, 2009].
Tratamento na recorrncia
Recomendao. Considerar citorreduo cirrgica adicional

se houver potencial para uma re-resseco tima ou em casos
em que o tumor determine sinais de hipertenso intracraniana.
Aps a cirurgia, iniciar QT de acordo com o tratamento prvio
realizado e a resposta obtida anteriormente. Favorecemos
temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a cada 4 semanas

at a progresso, caso esta no tenha sido usada inicialmente.
Favorecemos temozolomida protrada de uso dirio contnuo
VO, 50 mg/m, at progresso, caso haja intervalo superior a
6 meses entre o ltimo ciclo de temozolomida e o momento
da nova recidiva ou interrupo do tratamento prvio no
por refratariedade. Favorecemos combinao de irinotecano,
125 mg/m, em pacientes que no tomam anticonvulsivantes
indutores de enzima, ou 340 mg/m, em pacientes que
tomam anticonvulsivantes indutores de enzima (fenitona,
fenobarbital e carbamazepina), EV durante 90 minutos
com bevacizumabe, 10 mg/kg EV, ambos a cada 2 semanas,
em pacientes resistentes temozolomida. Outros regimes
que podem ser considerados aps falha a temozolomida e
irinotecano/bevacizumabe incluem, hidroxiureia, 500 mg VO,
2x/dia, ou carmustina isolada, 200 mg/m EV, a cada 8 semanas.
Nota. Estudo multicntrico de fase II com temozolomida mostrou

RG de 35 a 42% em pacientes com astrocitoma ou oligoastrocitoma
anaplsicos recorrente [J Clin Oncol 17:2762, 1999]. Estudo randomizado de
fase II com 225 pacientes, avaliando procarbazina versus temozolomida
em primeira recorrncia em pacientes com GBM (68% deles anteriormente
tratados com regime contendo nitrosureia), mostrou aumento da
SG em 6 meses (60 versus 44%, p=0,019) em favor da temozolomida
[Br J Cancer 83:588, 2000]. O retratamento com temozolomida pode
tambm ser considerado em pacientes com doena potencialmente
sensvel a esse agente. Nesse contexto, o emprego de temozolomida em
regime oral contnuo na dose de 50 mg/m/dia apresenta potencial para
reverter a resistncia causada pela enzima MGMT. Estudo prospectivo
com 120 pacientes portadores de GBM avaliou essa abordagem em
trs grupos de pacientes: progresso de doena entre os meses
3 a 6 durante tratamento com temozolomida adjuvante, progresso de
doena aps sexto ms, mas durante tratamento com temozolomida
adjuvante (pacientes nos quais o mdico decidiu manter temozolomida
aps 6 ciclos), e progresso de doena aps completar os 6 ciclos de
temozolomida adjuvante. A sobrevida livre de progresso em 6 meses
nos trs grupos foi de 27,3, 7,4 e 35,7%, respectivamente [J Clin Oncol
28:2051, 2010]. Em contraste a esses dados, um estudo prospectivo que
avaliou temozolomida na dose VO de 85 mg/m/dia por 3 semanas a
cada 4 semanas em pacientes com gliomas de alto grau recorrentes que
previamente haviam apresentado progresso de doena com tratamento
baseado em temozolomida mostrou uma taxa de resposta de apenas
6,4% e sobrevida livre de progresso em 6 meses de somente 16,7%
[J Neurooncol 96:417, 2010]. O papel do bevacizumabe no tratamento
dos gliomas de alto grau foi avaliado em vrios estudos de fase II. Em um
destes, com 68 pacientes portadores de glioma recorrente de alto grau
(glioblastoma 35 pacientes, e astrocitoma anaplsico 33 pacientes),
avaliou-se a combinao de irinotecano, 125 mg/m EV (340 mg/m EV, se
uso concomitante de anticonvulsivantes indutores de enzima), associado
a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, ambos administrados nos D1 e D15, a
cada 4 semanas. Esse regime foi administrado nos primeiros 32 pacientes,
ao passo que os 36 adicionais receberam o regime que consistia em
irinotecano, 125 mg/m EV (350 mg/m EV, se uso concomitante de
anticonvulsivantes indutores de enzima), nos D1, D8, D15 e D22, associado
a bevacizumabe, 15 mg/kg EV, administrado nos D1 e D22, a cada
6 semanas. Somente um evento de hemorragia cerebral foi reportado.
Oito eventos tromboemblicos foram reportados, incluindo embolia
pulmonar (4 pacientes e uma morte), TVP (2 pacientes) e isquemia cerebral
(1 paciente com morte). A taxa de resposta objetiva, incluindo todos os
pacientes, foi de 59%. A taxa de sobrevida livre de progresso, em 6 meses,
para os pacientes com GBM e AA foi de 43 e 61%, respectivamente [Neuro
Oncol 11:80, 2009; Clin Cancer Res 13:1253, 2007]. Com o intuito de melhor
avaliar o papel do irinotecano em combinao com bevacizumabe,
um estudo de fase II randomizado incluindo 167 pacientes com gliomas
recorrentes de alto grau comparou a combinao de irinotecano
associado a bevacizumabe versus bevacizumabe isolado e mostrou
que o brao da combinao apresentou taxas numericamente superiores
(p no significativo) de sobrevida livre de progresso em 6 meses (50,3
versus 37,8%) e de resposta (37,8 versus 28,2%) [J Clin Oncol 27:4733,
2009]. Esses dados sugerem que a combinao de irinotecano com
bevacizumabe est associada a discreta superioridade em termos de
resposta e sobrevida livre de progresso, mas custa de maior toxicidade,
podendo ser usada em pacientes sintomticos, que necessitam de
respostas rpidas, e com poucas comorbidades. O uso do bevacizumabe
est agora sendo avaliado na primeira linha com temozolomida. O
emprego de um segundo regime de QT associada ao bevacizumabe
aps a progresso a um primeiro regime baseado na combinao de QT
com bevacizumabe no parece ser efetivo [Neuro Oncol 11:550, 2009].
Essa concluso se baseia em estudo incluindo 54 pacientes no qual foram
observadas sobrevida mediana livre de progresso de somente 37 dias e
sobrevida livre de progresso, aos 6 meses, em apenas 2% dos casos. Nesse
contexto, outras opes a considerar, com atividades que variam de 10
a 20%, incluem carmustina e irinotecano (RG de 13 a 21%) [J Clin Oncol
22:4779, 2004; Neuro Oncol 6:134, 2004]. Estudo recentemente publicado
de fase III, que comparou imatinibe com hidroxiureia versus hidroxiureia
isoladamente em GBM recorrente, demonstrou no haver diferena em
sobrevida livre de progresso para o tratamento combinado (p=0,56),
e a sobrevida livre de progresso em 6 meses tambm foi similar para
ambos os grupos (5 e 7%, respectivamente) [J Neurooncol 96:393, 2010].
Dica. Temozolomida tambm ativa em pacientes com

gliomatose cerebral. Estudo incluindo 46 pacientes portadores
de gliomatose cerebral tratados com temozolomida revelou taxas de
resposta completa (RC), RP e mnima de 4, 4 e 11%, respectivamente,
com taxa de doena estvel de 39% [J Clin Oncol 25:abstr 2033, 2007].
A administrao de bevacizumabe parece ser possvel em pacientes
usando anticoagulantes, mas parece aumentar o risco de sangramento.
Por exemplo, um estudo retrospectivo recente com 282 pacientes
tratados com bevacizumabe e 64 deles em uso concomitante de
anticoagulante reportou 20,3% de hemorragias, sendo 10,9%
intracranianas e 6,3% consideradas como grau 3, comparado com
0,9% de hemorragias consideradas graves em pacientes sem uso
concomitante de anticoagulantes [J Clin Oncol 28:abstr 2043, 2010].
O uso de bevacizumabe parece conferir benefcio no tratamento
da radionecrose. Estudo retrospectivo, incluindo 6 pacientes com
radionecrose comprovada atravs da patologia, relatou resposta em
todos os pacientes [J Neurooncol 94:63, 2009]. Estudo randomizado
incluindo 14 pacientes com necrose em sistema nervoso central
induzido por RT comparou bevacizumabe versus placebo, reportando
taxa de resposta de 100% e 0%, respectivamente. Ademais, todos os
pacientes no brao de bevacizumabe apresentaram melhora dos sinais
e/ou sintomas [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub ahead of print].
Oligodendroglioma de alto grau (Anaplsico)
Recomendao. Aos pacientes com presena da deleo

do cromossoma 1p 19q no tumor, recomendamos, aps
citorreduo mxima, QT com PCV ou temozolomida e
reservamos a RT para casos de progresso da doena. Aos
pacientes cujo tumor no tem deleo do cromossoma 1p + 19q
ou em que esta no possa ser pesquisada, recomendamos, aps
citorreduo mxima, tratamento com RT; reservamos a QT com
PCV ou temozolomida para casos de progresso da doena.
Nota. Pacientes com oligodendroglioma anaplsico tm sobrevida

mediana de 5 a 7 anos. O estudo randomizado RTOG 94-02, com
289 pacientes, comparou PCV por 4 ciclos, a cada 6 semanas, seguido
de RT versus RT isoladamente. A despeito de maiores taxas de sobrevida
livre de progresso no brao com PCV seguido de RT (2,6 versus 1,7 anos,
reduo do risco relativo de progresso de 31%, IC de 95%: 0,52-0,91,
p=0,004), as taxas de SG foram similares nos dois braos (4,9 versus
4,7 anos, HR+0,90, IC de 95%: 0,66-1,24, p=0,26). importante salientar
que 79% dos pacientes randomizados para receber RT isolada receberam
PCV na recorrncia. Independentemente do tratamento inicial, a deleo
do cromossoma 1p 19q foi fortemente associada a superiores taxas de

sobrevida em ambos os braos do estudo [J Clin Oncol 24:2707, 2006].
Esses dados foram corroborados por um segundo estudo randomizado
Cancer (EORTC), incluindo 368 pacientes com oligodendroglioma ou
oligoastrocitoma anaplsico, que comparou RT isolada versus RT seguida
de 6 ciclos de PCV. Aps seguimento mediano de aproximadamente
5 anos, as taxas de sobrevida livre de progresso, em 5 anos, foram
superiores no brao da RT e PCV (37 versus 23%, reduo relativa do
risco de progresso de 32%, IC de 95%: 0,53-0,87, p=0,0018). Entretanto,
no houve diferena nas taxas de SG entre os dois braos em 5 anos
(44 versus 37%, reduo relativa do risco de morte de 15%, IC de 95%:
0,65-1,11, p=0,23) [J Clin Oncol 24:2715, 2006]. Em conjunto, esses estudos
sugerem que o uso precoce de QT com PCV, em conjuno sequencial
RT, no traz vantagem em termos de SG. A crtica a ambos os estudos
randomizados a ausncia de um brao de PCV isolado com RT na
progresso e de um esquema quimioterpico menos complexo e txico.
Trs estudos de fase II incluindo 115 pacientes com oligodendroglioma ou
oligoastrocitoma anaplsico tratados com temozolomida como primeiro
regime sistmico reportaram resposta objetiva que varia de 52 a 75% com
tempo mediano para progresso que varia de 10,4 a 24 meses [J Clin Oncol
21:2525, 2003; J Clin Oncol 24:abstr 1561, 2006; J Neurooncol 79:153, 2006].
Esses resultados se assemelham as taxas de resposta com PCV (RG de
75%, RC de 38%) [J Clin Oncol 12:2013, 1994]. Recentemente, foi reportado
um estudo multicntrico alemo com 319 pacientes portadores de
gliomas anaplsicos (astrocitomas 52,6%, oligodendrogliomas
14,2% e oligoastrocitomas 33,2%) que comparou RT versus PCV versus
temozolomida na primeira linha de tratamento [J Clin Oncol 35:5874,
2009]. Os pacientes foram randomizados na proporo de 2:1:1 para
receberem um curso de 6 semanas de RT (54-60 Gy) versus 4 ciclos de PCV
versus 8 ciclos de temozolomida (200 mg/m/dia, por 5 dias consecutivos,
a cada 4 semanas). O tempo mediano para falha ao tratamento, o
tempo mediano livre de progresso e a sobrevida mediana no foram
diferentes entre RT e os regimes de QT. Com base na semelhana das
taxas de SG, na menor toxicidade tardia proveniente da QT e na elevada
quimiossensibilidade dos oligodendrogliomas (em particular naqueles
com deleo do cromossoma 1p 19q) [J Natl Cancer Inst 90:1473, 1998],
favorecemos iniciar o tratamento com temozolomida nos pacientes com
perfil molecular favorvel (ou caso haja restrio RT). Em pacientes
que falharam a PCV e RT, deve-se usar, quando da recorrncia, tambm
a temozolomida, que mostrou resposta objetiva variando de 25 a 42%
[J Clin Oncol 19:2449, 2001; Ann Oncol 14:599, 2003]. Por outro lado, a
taxa de resposta com PCV de somente 17%, de acordo com estudo
incluindo 24 pacientes com doena refratria a temozolomida
[Neurology 63:904, 2004].
X
Melanoma
42. Melanoma, 534

42.
Melanoma
Rafael Schmerling e Antonio C. Buzaid
C43
MELANOMA CUTNEO
Estadiamento do (AJCC, 2009) (simplificado)

[J Clin Oncol 27:6199, 2009]
T1: 1 mm (a: sem ulcerao ou mitose > 1/mm e b: com

ulcerao ou mitose > 1/mm); T2: 1,01 a 2,0 mm; T3: 2,01 a 4,0 mm;
T4 > 4,0 mm (dentro da categoria T2 a T4 a: sem ulcerao, b: com
ulcerao). N0 ausncia de comprometimento linfonodal; N1: um
linfonodo positivo (a: micrometstases, b: macrometstases*); N2: dois
a trs linfonodos positivos (a: micrometstases, b: macrometstases,
c: metstases em trnsito/satlite e sem metstases linfonodais);
N3: quatro ou mais linfonodos positivos ou coalescentes, ou metstases
em trnsito/satlite com metstases linfonodais. M1: metstases a
distncia para (a: pele, subcutneo ou linfonodo distante, b: pulmo,
c: outros rgos ou qualquer local de metstase com desidrogenase
lctica [DHL] elevada).
*A macrometstase definida como o envolvimento linfonodal

detectado clinicamente ou quando existe extravasamento
linfonodal grosseiro.
Nota. Na verso de 2009 do American Joint Committee on Cancer

(AJCC) foi includa a presena de mitose como fator prognstico,
em substituio ao nvel de Clark em tumores primrios 1 mm
[J Clin Oncol 27:6199, 2009]. O prognstico de pacientes com
envolvimento linfonodal identificado como clulas isoladas
controverso. Por exemplo, uma srie usando o banco de dados do
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
mostrou que pacientes com comprometimento linfonodal < 0,1 mm
tm sobrevida similar a pacientes N0 [Eur J Cancer 46:2414, 2010]. Em
contrapartida, uma srie do John Wayne Cancer Institute mostrou que
pacientes com metstase linfonodal < 0,2 mm tm prognstico pior
do que pacientes N0 [Ann Surg Oncol 14:2861, 2007]. A despeito da
controvrsia, o AJCC, por agora, manter rotulado como N1 qualquer
grau de envolvimento linfonodal.
Melanoma 535
Agrupamento (TNM, simplificado)
Estdio I: T1-T2aN0M0 (sobrevida em 10 anos = 90%)

Estdio II: T2b-T4bN0M0 (sobrevida em 10 anos = 60%)
Estdio III: qqTN1-3M0 (sobrevida em 10 anos = 45%)
Estdio IV: qqTqqNM1 (sobrevida em 10 anos = 10%)
Como estadiar
Recomendao. Em pacientes em estdios clnicos I e II ou com

linfonodo sentinela positivo microscopicamente, cujo primrio
tem Breslow < 4 mm, sem ulcerao, obter como linha de base
radiografia de trax e DHL. No h indicao de tomografia
computadorizada (TC) ou tomografia computadorizada por
emisso de psitrons (PET-TC) nesses casos. Em pacientes
com comprometimento nodal macroscpico ou microscpico
(sentinela) cujo primrio tem Breslow > 4 mm ou ulcerao
(classificados como linfonodo sentinela positivo de risco alto):
obter hemograma, funo heptica, DHL e TC de trax e abdome.
Incluir TC de pelve em caso de tumores primrios abaixo da
cicatriz umbilical e TC do pescoo em pacientes com primrio da
cabea e pescoo. Em pacientes em estdio clnico III (linfonodo
palpvel ou metstases em trnsito), recomendamos obter as
mesmas TCs de pacientes com linfonodo sentinela positivo de
risco alto. Se disponvel, considerar a obteno de um exame
por PET-TC para esses pacientes. O valor da ressonncia nuclear
magntica (RNM) do crebro em pacientes com estdio III
questionvel, pois a positividade baixa na maioria das sries.
Mapeamento sseo, somente se clinicamente indicado. Em
pacientes em estdio IV, alm dos exames obtidos no estdio III,
incluir RNM do crebro. O exame por PET-TC, se disponvel, deve
ser sempre realizado nos pacientes com estdio IV quando se
planeja a resseco de doena metasttica considerada nica
por exames convencionais.
Nota. Nos estdios I e II no h indicao de TC, RNM ou PET-TC

rotineiros, pois a taxa de resultados verdadeiros-positivos 1%, e
a de falsos-positivos est entre 10 e 20%. Assim, achados de exames
nessa situao merecem investigao para descartar outras neoplasias
ou processos benignos [J Clin Oncol 11:638, 1993]. O exame por PET-TC
no se mostrou til nesse grupo de pacientes [J Clin Oncol 17:1508,
1999; J Nucl Med 41:1491, 2000; Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol
42:606, 2000]. Em pacientes com apenas o linfonodo sentinela positivo,
o valor do estadiamento com TCs tambm muito limitado, com
536 Melanoma
taxa de verdadeiro-positivo que varia de 0,5 a 3,7% e com taxa de

falso-positivo que excede 10% [Arch Surg 139:831, 2004; J Clin Oncol
24:2858, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007]. Somente pacientes com
linfonodo sentinela positivo de risco alto, com tumor primrio > 4 mm
ou ulcerado e presena de macrometstase, tiveram benefcio dos
exames de imagem. Experincia com PET-TC em pacientes com somente
linfonodo sentinela positivo mostrou baixa taxa de verdadeiro-positivo
num estudo e de 12% em outra pequena srie [Eur J Nucl Med Mol
Imaging 33:887, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007]. No favorecemos
seu uso nesta situao. Mesmo em pacientes em estdio clnico III, se
os exames de imagem forem anormais, o mais provvel que ainda
se trate de processo benigno (ou um segundo primrio), pois a taxa
de resultados falsos-positivos excede a taxa de verdadeiros-positivos
(10 a 20% versus 5 a 10%) [J Clin Oncol 13:2104, 1995; Ann Surg Oncol
4:252, 1997; Ann Surg Oncol 4:396, 1997]. Ao contrrio do que ocorre
com pacientes em estdios I e II, o exame por PET-TC mostrou-se
til na deteco de metstase em pacientes em estdio clnico III, com
taxa de deteco de metstase a distncia de at 30% a mais que com a
TC convencional [Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000;
J Clin Oncol 24:1178, 2006; Ann Surg Oncol 13:525, 2006; Eur J Nucl Med
Mol Imaging 37:284, 2010]. H ainda uma questo pendente, quanto ao
impacto do PET-TC em pacientes com estdio III por comprometimento
microscpico (sentinela positivo, somente).
Dica. Nunca tratar como doena metasttica os pacientes em

estdio I a III sem comprovao por bipsia.
Tratamento dos estdios I a III
Pacientes com pT 0,75 mm, sem mitose e sem ulcerao
Recomendao. Ampliao com 1 cm de margem. No h

indicao de pesquisa de linfonodo sentinela, nem indicao
de tratamento adjuvante.
Nota. O prognstico desses pacientes timo, com uma taxa

de cura que excede 90% [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. Em casos de
lentigo maligno ou de melanoma lentigo maligno, a radioterapia
(RT) exclusiva favorecida em relao cirurgia, quando esta for
mutilante (especialmente na face) ou no puder ser realizada devido
s condies clnicas do paciente (p. ex., pacientes muito idosos)
[Arch Dermatol 130:1008, 1994; J Am Acad Dermatol 43:477, 2000;
Melanoma 537
Br J Dermatol 146:1042, 2002]. Uma alternativa para esse subtipo de

melanoma, ainda sem um papel definitivo, porm promissor, o uso
de imiquimod, uma droga que tem efeito tanto imunoestimulatrio
tpico via toll-like receptor 7 quanto antiproliferativo direto mediado
atravs do opioid growth factor receptor [Br J Dermatol 160:994, 2009;
Case Rep Dermatol 1:78, 2009]. A relevncia prognstica da presena de
regresso em pacientes com primrios finos altamente controversa
[J Natl Compr Canc Netw 7:308, 2009]. No que concerne taxa de
positividade do linfonodo sentinela nesses pacientes, um estudo
recente que abordou especificamente esse ponto no mostrou um
aumento na taxa de positividade [J Clin Pathol 61:297, 2008]. Assim,
no recomendamos sua realizao baseada apenas nesse parmetro.
Pacientes com pT > 0,76 mm e 4 mm, ou pT 0,75 mm com

ulcerao ou com mitose > 1/mm
Recomendao. Ampliao da margem de acordo com Breslow:

0,76 a 2 mm margem de 2 cm (realizar 1 cm de margem se
o enxerto for necessrio); > 2 mm margem > 2 cm (2 cm em
geral so suficientes). Realizar pesquisa de linfonodo sentinela,
se disponvel, em todos os pacientes.
Nota. O prognstico desses pacientes depende da

profundidade de Breslow, da presena ou da ausncia de ulcerao
e principalmente do status histolgico do linfonodo sentinela
[J Clin Oncol 27:6199, 2009]. Quanto ao uso de interferon-alfa (IFN)
em dose baixa (3 MU SC 3x/semana) no tratamento adjuvante,
dois estudos randomizados mostraram um pequeno aumento do
intervalo livre de doena, mas sem aumento de sobrevida global
(SG) em pacientes com Breslow > 1,5 mm (linfonodos clinicamente
negativos) [Lancet 351:1905, 1998; J Clin Oncol 16:1425, 1998]. Seu uso
foi aprovado somente em alguns pases da Europa. Estudo recente
conduzido pelo Dermatologic Cooperative Oncology Group (grupo
alemo) com 840 pacientes em estdio II comparou 18 meses de IFN
em dose baixa versus 60 meses e no demonstrou diferena entre os
braos em termos de sobrevida livre de doena [J Clin Oncol 28:841,
2010]. No nosso servio, luz dos dados do EORTC que sugerem uma
maior sensibilidade ao tratamento com IFN adjuvante em pacientes
com tumores primrios ulcerados (veja a seguir em Pacientes com T
> 4 mm ou metastase linfonodal), temos discutido individualmente
com os pacientes com tumores primrios > 1,5 mm e ulcerados o uso
de IFN adjuvante em dose baixa (ou dose intermediria). No h um
consenso sobre isso.
538 Melanoma
Pacientes com T > 4 mm ou metstase linfonodal
Recomendao. Em pacientes com T > 4 mm e clinicamente

N0, recomendamos ampliao de margem (pelo menos 2 cm) e
pesquisa do linfonodo sentinela. Nos pacientes com linfonodo
sentinela positivo ou com envolvimento linfonodal clnico,
realizar disseco linfonodal completa. No h consenso sobre o
melhor tratamento adjuvante sistmico para melanoma de risco
alto, e a deciso deve ser sempre individualizada. Em pacientes
com T > 4 mm e pN0 ou qualquer T e com comprometimento
linfonodal microscpico (N1a), recomendamos um de trs
esquemas de IFN adjuvante: IFN, 10 MU SC, de segunda a
sexta-feira, por 4 semanas (induo), seguido de 5 MU SC, s
segundas, quartas e sextas-feiras, por 24 meses (nossa primeira
opo com base no estudo EORTC 18952); IFN peguilado,
6 mcg/kg SC semanal, por 8 semanas (induo), seguido de
manuteno na dose de 3 mcg/kg SC semanal, por um total de
5 anos, com reduo de dose para 2 ou 1 mcg/kg para manter
ndice de desempenho (com base no estudo EORTC 18991);
ou IFN em dose alta, que consiste na induo de 20 MU/m em
200 mL de SF EV, durante 30 minutos, de segunda a sexta-feira,
por 4 semanas consecutivas, seguida de manuteno com
10 MU/m SC s segundas, quartas e sextas-feiras, por 11 meses
(com base no estudo ECOG 1684, do Eastern Cooperative
Oncology Group). Em pacientes com envolvimento linfonodal
macroscpico (estdio clnico III), recomendamos como nica
opo IFN adjuvante em doses altas (esquema do ECOG 1684).
Entretanto, se esse tratamento no for vivel, favorecemos a
observao somente em vez de qualquer outro esquema, ou
redues arbitrrias de dose. Considerar fortemente o uso da
RT adjuvante (600 cGy 2x/semana por 5 fraes) em pacientes
com envolvimento linfonodal macroscpico de pelo menos um
linfonodo da regio cervical ou envolvimento macroscpico de
mais do que quatro linfonodos na regio axilar ou inguinal ou
presena de extenso extranodal.
Nota. O uso de IFN em dose intermediria baseia-se no estudo

EORTC 18952, que incluiu 1.388 pacientes para observao ou para
receber IFN, 10 MU SC 5 dias por semana, por 4 semanas (induo),
seguido de 10 MU SC 3x/semana, por 1 ano, ou 5 MU SC 3x/semana
por 2 anos [Lancet 366:1189, 2005]. Com um seguimento mediano de
4,6 anos, o grupo que recebeu 25 meses de IFN teve aumento absoluto
Melanoma 539
de 7,2% no intervalo livre de metstase a distncia (ILMD) e de 5,4% na

SG, e o grupo que recebeu 13 meses de IFN teve uma taxa de 3,2% de
ILMD e nenhum aumento na SG. A reduo relativa de risco de metstase
a distncia e de morte, de acordo com o estadiamento e tratamento
recebido, mostrada na tabela a seguir:
HR no Brao 13 meses de IFN HR no Brao 25 meses de IFN

N 214 209 409 215 212 408
Estdio IIB IIIN1 IIIN2 IIB IIIN1 IIIN2
ILMD 0,78 0,89 1,01 0,54 0,66 0,90
SG 0,71 1,02 1,09 0,54 0,73 0,97
Abreviaes: HR, razo de risco; ILMD, intervalo livre de metstase a

distncia; SG, sobrevida global.
A tabela anterior mostra claramente que, em pacientes com baixo

volume de doena (Breslow > 4 mm ou envolvimento linfonodal
microscpico, rotulado como N1), a magnitude da reduo de risco
muito maior, enquanto o impacto do tratamento com IFN adjuvante em
pacientes com alto volume de doena (rotulado como N2) negligvel.
O estudo EORTC 18991, que avaliou o papel do IFN peguilado na
adjuvncia, mostrou resultados semelhantes [Lancet 372:117, 2008]. Nele,
1.256 pacientes com envolvimento linfonodal foram randomizados para
IFN peguilado por 5 anos versus observao, demonstrando aumento
no intervalo livre de doena (HR=0,84, IC de 95%: 0,73-0,98, p=0,02) e
uma tendncia para aumento do ILMD (HR=0,90, IC de 95%: 0,77-1,06,
p=0,20). Ademais, semelhana do estudo EORTC 18952, em anlise de
subgrupo tambm se observou que pacientes com doena linfonodal
microscpica (N1) tiveram reduo de risco relativo significativamente
maior que pacientes com doena linfonodal macroscpica (N2).
Conforme mostrado na tabela a seguir, tanto o EORTC 18952 quanto
o 18991 mostraram claramente impacto maior com IFN adjuvante em
pacientes com doena de baixo volume (estdios IIB e IIIN1) e um impacto
negligvel em pacientes com doena de alto volume (estdios IIIN2). Na
American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2009, Eggermont et al.
apresentaram uma anlise conjunta de ambos os estudos do EORTC que
demonstrou um impacto significativo na SG para pacientes cujas leses
primrias eram ulceradas e com comprometimento nodal microscpico.
Esses dados sugerem que a presena de ulcerao e volume de doena
so fortes marcadores de sensibilidade ao tratamento com IFN adjuvante
540 Melanoma
IFN peguilado X 5 anos IFN dose intermediria

Estudo
(EORTC 18991) 25 meses (EORTC 18952)
Status N1 N2 IIB N1 N2
N (IFN + Obs) 540 715 215 212 408
HR ILR 0,73 0,86 0,54 0,66 0,90
HR SLMD 0,75 0,94 0,58 0,69 0,92
HR SG 0,88 1,01 0,54 0,73 0,97
Abreviaes: HR, razo de risco; ILR, intervalo livre de recorrncia; SLMD,

sobrevida livre de metstase a distncia; SG, sobrevida global.
A justificativa para o uso do IFN em dose alta fundamenta-se em

trs estudos americanos conduzidos pelo ECOG. O primeiro, E1684,
mostrou inicialmente aumento tanto da sobrevida livre de doena
quanto da SG [J Clin Oncol 14:7, 1996]. Atualizao desse estudo, com
seguimento mediano de 12,6 anos, continua mostrando aumento
de sobrevida livre de doena (HR=1,38; p=0,02), mas no mais de SG
(HR= 1,22; p=0,18), possivelmente devido a outras causas competitivas
de morte [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. O segundo, E1690, comparou
IFN em dose alta versus IFN em dose baixa versus observao e mostrou
somente aumento do intervalo livre de doena com IFN em dose alta
no relato original [J Clin Oncol 18:2444, 2000], mas que foi perdido com
seguimento de 6,6 anos (HR=1,24; p=0,09) [Clin Cancer Res 10:1670, 2004].
O terceiro, E1694, comparou IFN em dose alta com a vacina do Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) modificada, um gangliosdeo
chamado GM2-KLH/QS21. Esse estudo foi interrompido devido a
um aumento significativo da sobrevida em favor do IFN [J Clin Oncol
19:2370, 2001]. A ltima atualizao mantm os mesmos achados do
relato inicial [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. Uma dvida persistia em
relao ao potencial efeito deletrio da vacina que comprometeria a
interpretao de benefcio do IFN. O estudo EORTC 18961 comparou em
estudo de fase III (n=1.314) uma vacina com gangliosdeo GM2-KLH21
muito semelhante usada no ECOG versus observao, e a vacina teve
impacto adverso na sobrevida em pacientes em estdio II, conforme
apresentado na ASCO 2008 [J Clin Oncol 26:abstr 9004, 2008]. Aps a
interrupo da vacina, o efeito deletrio no foi mais observado no
seguimento final do estudo. Entretanto, a vacina foi considerada ineficaz
e potencialmente deletria [J Clin Oncol 28:abstr 8505, 2010]. Assim, o
benefcio de sobrevida em favor do IFN observado no estudo ECOG 1694
pode ser, pelo menos em parte, devido a um efeito adverso da vacina. Na
ASCO 2008 tambm foi apresentado o resultado do Sunbelt Melanoma
Study, que randomizou 218 pacientes com metstase em um nico
Melanoma 541
linfonodo sentinela observao versus IFN em dose alta (estilo ECOG)

[J Clin Oncol 26:abstr 9003, 2008]. Com um seguimento de 64 meses, esse
estudo, com incluso inferior pretendida, no atingiu poder estatstico
para detectar diferena no intervalo livre de doena (HR=0,82, IC de 95%:
0,47-1,40, p=0,46) entre o grupo tratado e o observado. No obstante,
quando se avaliam os trs estudos do ECOG com IFN em dose alta,
observa-se um discreto impacto na sobrevida livre de doena e um
questionvel impacto na SG. Vale ressaltar que estudos que avaliaram
doses baixas de IFN (1 a 3 MU SC 3x/semana), entre eles, o EORTC 18871
[Eur J Cancer 40:390, 2004], a WHO#16 [Lancet 358:866, 2001], o E1690
[J Clin Oncol 18:2444, 2000] e o AIM High [J Clin Oncol 22:53, 2004], em
pacientes em estdio III no demonstraram impacto nem mesmo no
intervalo livre de doena. O grupo grego reportou recentemente os
dados de um estudo randomizado que comparou 1 ms de induo
com IFN em dose alta versus 1 ano, sem detectar diferena entre os
braos em termos de intervalo livre de doena ou SG [J Clin Oncol 27:939,
2009]. Entretanto, o estudo muito pequeno para detectar diferenas
importantes, e as doses de IFN foram menores do que nos estudos do
ECOG. Portanto, esse resultado no pode ser considerado definitivo.
preciso esperar os dados do estudo E1697, que compara 1 ms de IFN
em dose alta com observao, para se definir o papel da adjuvncia com
IFN em dose alta por 1 ms. Metanlise com mais de 6 mil pacientes foi
apresentada na ASCO 2007 e mostrou que IFN aumentou o tempo livre
de eventos (HR=0,87; IC de 95%: 0,81-0,93, p=0,00006) e a SG (HR=0,90;
IC de 95%: 0,84-0,97, p=0,008) independentemente da dose e da durao
do tratamento. O estudo ainda sugere que tumores ulcerados tenham
maior ganho com IFN adjuvante [J Clin Oncol 25:abstr 8526, 2007]. Outra
metanlise, que incluiu 8.122 pacientes de 14 estudos randomizados,
tambm indicou benefcio de sobrevida livre de doena e SG com o uso
de IFN [J Natl Cancer Inst 102:493, 2010]. Quimioterapia (QT) adjuvante
com dacarbazina (DTIC) ou nitrosureias no se mostrou benfica nos
estudos randomizados em termos de sobrevida e, portanto, no deve
ser administrada [Hematol Oncol Clin North Am 12:835, 1998]. Vrias
sries retrospectivas e um estudo prospectivo de fase II sugerem que
o uso da RT adjuvante aumenta significativamente o controle regional
e deve ser considerado em pacientes com risco alto de recorrncia
regional, como mltiplos linfonodos envolvidos e extenso extranodal
[Lancet Oncol 10:409, 2009].
Dica. Devido elevada toxicidade do IFN em dose alta (estilo

ECOG), a deciso de tratar deve ser cuidadosamente individualizada,
principalmente em pacientes com idade superior a 65 anos ou
portadores de comorbidades. Nos primeiros 3 a 5 dias da induo,
sugerimos prescrever um anti-inflamatrio tipo naproxeno,
500 mg VO, de 12/12h, como pr-medicao para minimizar febre
542 Melanoma
e calafrios (todos os pacientes tero esses sintomas no primeiro dia

de IFN). No usar corticosteroides como pr-medicao. Pr-medicar
com metoclopramida, 20 mg EV, ou, se necessrio, granisetrona,
1 mg, ou ondansetrona, 8 mg EV. Iniciar antidepressivo de rotina
paroxetina, 20 mg/dia como medida preventiva, preferencialmente
2 semanas antes de iniciar o IFN [N Engl J Med 344:961, 2001]. Durante
o primeiro ms (induo), realizar hemograma e funo heptica
semanalmente, s segundas-feiras, pois o repouso do fim de semana
tende a melhorar o resultado do hemograma. Monitorar hemograma
e funo heptica com DHL mensalmente, nos primeiros 3 meses, e
depois a cada 3 meses durante a terapia. As doses de IFN devem ser
modificadas apropriadamente, como mostrado a seguir. Reduzir at
por duas vezes a dose, de acordo com a toxicidade. No fazer redues
de doses arbitrrias.
O esquema atualmente usado pelos estudos do ECOG para a

reduo de dose do IFN, de acordo com a toxicidade, o seguinte:
Suspender IFN at parmetro atingir nvel normal,

reiniciando com dose reduzida em 33% se: leucopenia < 1.900 ou
neutropenia < 500*, ou aumento de BT > 1,5 x basal, ou aumento de
AST > 5 x basal ou aumento de FA > 5 x basal, ou aumento de Cr at
1,5 x basal, ou depresso, ou alterao cognitiva grave.
Suspender definitivamente o tratamento com IFN se: aumento

de Cr > 1,5 x basal ou arritmia que requer tratamento.
*Granulocitopenia foi usada no estudo original, E1684, e leucopenia

foi usada nos estudos E1690 e E1694. No E1694, as redues de dose
foram de 50%, e no de 33% como nos estudos subsequentes. Temos
adotado as diretrizes dos estudos E1690 e 1694 na nossa prtica clnica.
Pacientes com metstases em trnsito ou satlite
Recomendao. Pacientes com metstases em trnsito ou

satlite tm elevado risco de morte, e a resseco das leses
recomendvel quando a doena tem comportamento indolente.
Se as metstases em trnsito tiverem comportamento agressivo
e se localizarem nas extremidades, favorecemos perfuso isolada
de membro com melfalana (primeira opo) ou infuso isolada
de membro com melfalana e dactinomicina (segunda opo)
ou at tratamento sistmico. Se perfuso isolada no for vivel,
considerar interleucina-2 (IL-2) intralesional em pacientes
com metstases subcutneas ou a aplicao de creme de
Melanoma 543
imiquimode nas metstases intradrmicas (ou a combinao

de ambas as estratgias).
Nota. Vrias sries de perfuso isolada de membro mostram uma taxa

de resposta completa da ordem de 50 a 90% (dependendo do volume da
doena) e que duradoura em 25 a 30% [Surg Oncol Clin N Am 17:785, 2008].
Esse tipo de tratamento tem potencial curativo em pacientes com doena
confinada extremidade e, portanto, deve ser fortemente considerado
como primeira opo teraputica. O papel da adio do TNF melfalana
em pacientes com doena volumosa (bulky) no est totalmente claro
em melanoma [Arch Surg 139:1237, 2004; J Clin Oncol 24:4196, 2006].
A infuso isolada de membro representa uma alternativa que mais
simples de ser realizada e com menos toxicidade quando comparada
perfuso isolada. Entretanto, uma comparao retrospectiva realizada
pelo grupo da Duke University sugere superioridade da perfuso sobre a
infuso isolada de membro [Ann Surg Oncol 15:2195, 2008]. Em pacientes
com metstases em trnsito tipo intradrmicas pode-se considerar um
tratamento com o creme de imiquimode, que um potente estimulante
do sistema imune e tem alta taxa de resposta nesses casos [Dermatology
205:135, 2002]. A IL-2 intralesional resulta em resposta clnica na maioria
dos pacientes com metstases em trnsito tipo SC (62% em estudo
de fase II com 24 pacientes) [Br J Cancer 89:1620, 2003]. Em casos
de metstases em trnsito mistas, a combinao de imiquimode e
IL-2 intralesional recomendvel e tem alta atividade [Br J Dermatol
156:337, 2007]. Em uma comparao no randomizada de tratamentos
com interleucina e interferon em perodos distintos, sugeriu-se que
a febre pode se correlacionar com uma melhor sobrevida e taxa de
resposta (p=0,05) devido a restrio do uso de antitrmicos de rotina
Seguimento
Recomendao. Acompanhamento dermatolgico para a

deteco de novos tumores primrios. Nos 2 primeiros anos,
a cada 6 meses e, depois, anualmente. Em pacientes com
histria familiar importante ou nmero muito elevado de
nevos, recomendamos mapeamento de nevos. Estdio I: exame
clnico a cada 4 a 6 meses nos primeiros 2 anos, e depois a
cada 6 meses, at 5 anos. Aps 5 anos, avaliao clnica anual.
Estdio II: exame clnico a cada 3 meses nos primeiros 2 anos,
a cada 6 meses at completar 5 anos e, depois, anualmente. O
uso de exames subsidirios nos estdios I e II controverso.
Considerar medidas de DHL a cada visita e radiografia de
544 Melanoma
trax em visitas alternadas. Em pacientes sem pesquisa de

linfonodo sentinela, considerar ultrassonografia (US) das
cadeias linfonodais da regio de drenagem em cada consulta.
Estdio III: exame clnico e DHL a cada 3 meses e radiografia
de trax a cada 6 meses nos primeiros 2 anos. Depois, avaliao
clnica com DHL a cada 6 meses e exames de imagem em visitas
alternadas. Aps 5 anos, avaliao clnica anualmente.
Nota. No h consenso quanto rotina de seguimento de

pacientes com melanoma operado devido especialmente ao impacto
restrito das teraputicas na doena avanada. Nos pacientes em
estdios I e II, a histria clnica e o exame fsico detectam 80 a 90% das
recorrncias, enquanto as radiografias de trax e os exames de sangue
detectam recorrncias assintomticas em menos de 10% dos casos
[Plast Reconstr Surg 91:94, 1993; J Dermatol Surg Oncol 20:175, 1994;
Ann Surg 221:566, 1995; JAMA 274:1703, 1995; J Clin Oncol 21:520, 2003].
Estudo com 1.288 pacientes mostrou melhora da deteco nodal com
US quando comparada ao exame fsico [Cancer 88:2534, 2000]. Essa
forma de acompanhamento rotina na nossa prtica, mas, para ser
til, o servio de imagem precisa estar familiarizado com os critrios
usados no estudo. Mais recentemente, o grupo Sydney Melanoma Unit
publicou o resultado de estudo prospectivo que avaliou o valor do
seguimento em 211 pacientes em estdios I a III [Ann Surg Oncol 14:1924,
2007]. A primeira recorrncia foi local em 13%, em trnsito em 17%, em
linfonodos regionais em 46% e a distncia em 24% dos pacientes. Os
pacientes e no os mdicos detectaram 73% das recorrncias. Os
autores concluram que o mais importante educar os pacientes sobre
sintomas e o que observar em termos de recorrncia. Entretanto, novas
leses primrias so detectadas mais frequentemente pelos mdicos
[J Clin Oncol 21:520, 2003] e, por isso, recomendamos seguimento com
um dermatologista.
Dica. As recorrncias locorregionais (nodal, local e em

trnsito/satlite) so potencialmente curveis e no podem passar
despercebidas.
Tratamento do estdio IV
Pacientes com metstase aparentemente nica
Recomendao. Considerar cirurgia nesses casos. Obter,

sempre que disponvel, PET-TC para melhor estadiar o paciente.
No est indicado tratamento com QT adjuvante.
Melanoma 545
Nota. A cirurgia em pacientes com leses nicas ou limitado

stio de doena pode resultar em sobrevida prolongada em
aproximadamente 10 a 30% dos casos, dependendo da situao
clnica [J Surg Oncol 94:344, 2006]. Antes de realizar a cirurgia, temos
considerado, em pacientes jovens e com alto ndice de desempenho,
tratamento sistmico neoadjuvante com bioquimioterapia, a despeito
da ausncia de dados.
Pacientes com metstases cerebrais como local predominante

de doena
Recomendao. Em pacientes com metstase cerebral nica

presente em RNM, recomendamos cirurgia, se possvel, ou
radiocirurgia, se a cirurgia estiver associada a alta morbidade
e a leso for menor que 2,5 cm. Considerar RT de crebro
total aps cirurgia ou radiocirurgia, ou seguir de perto com
RNM do crebro a cada 8 semanas. No caso de recorrncia
de poucas leses, damos preferncia radiocirurgia; caso
contrrio, RT de crebro total (se no anteriormente realizada)
ou a combinao de ambas as modalidades (dependendo do
caso). Em pacientes com metstase sistmica concomitante
s metstases cerebrais, sugerimos QT sistmica com
fotemustina, 100 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, seguida de
4 semanas de repouso (induo), associada RT de crebro
total. Se houver resposta, iniciar manuteno com fotemustina,
100 mg/m EVB, a cada 3 a 4 semanas. Outra opo a considerar
a temozolomida, 75 mg/m VO/dia, por 6 semanas, seguida
de 2 semanas de descanso. Favorecemos iniciar a RT de crebro
total conjuntamente com a temozolomida.
Nota. A fotemustina uma das poucas drogas com atividade

consistente em pacientes com metstases cerebrais. Em estudo
multicntrico francs de fase II com 153 pacientes, observaram-se
3 respostas completas e 34 parciais (24,2%). Alm disso, em 36 pacientes
com metstases cerebrais, 25% apresentaram resposta objetiva. A
durao mediana da resposta foi de 5 meses [Cancer 66:1873, 1990].
Estudo franco-alemo de fase III randomizou 76 pacientes para
tratamento com fotemustina isolada versus fotemustina combinada
com RT de crebro total e no mostrou diferena significativa nas
taxas de resposta objetiva (11,1 versus 16%), na taxa de controle
(resposta objetiva + doena estvel) (30 versus 47%) ou na SG (86 versus
105 dias), respectivamente [Melanoma Res 13:97, 2003]. Entretanto,
houve uma pequena diferena em favor do tratamento combinado
no tempo de progresso cerebral (49 versus 56 dias, p=0,028). Estudo
546 Melanoma
do MSKCC de fase II, com temozolomida associada talidomida

em 26 pacientes com metstases cerebrais de melanoma, mostrou
duas respostas completas e uma parcial (resposta global de 12%)
[Cancer 103:2590, 2005]. Em dois estudos multicntricos de fase II com
temozolomida como agente nico observou-se resposta global de
7 e 11% em pacientes com envolvimento cerebral e sem tratamento
prvio [J Clin Oncol 22:2101, 2004; Cancer 109:306, 2007]. O Cytokine
Working Group reportou os resultados de um estudo que avaliou a
eficcia de temozolomida na dose de 75 mg/m/dia nas semanas 1 a 6,
e talidomida, 100 mg VO/dia, nas semanas 1 a 4 (com escalonamento,
se bem tolerado), em combinao com RT de crebro total (30 Gy em
10 fraes) [Cancer 113:2139, 2008]. Pacientes sem progresso de doena
foram mantidos com temozolomida e talidomida at progresso. Em
40 pacientes tratados, somente 7,5% tiveram resposta objetiva no
crebro. Nenhum paciente teve resposta sistmica. Mais recentemente,
o Southwest Oncology Group (SWOG) conduziu um estudo avaliando
esse mesmo esquema de temozolomida e talidomida em pacientes
sem metstase cerebral e que mostrou resposta em somente 13% e
sobrevida livre de progresso aps 6 meses de 15%, dentre 64 tratados,
resultado semelhante ao observado com temozolomida isolada
[Cancer 116:424, 2010]. Em conjunto, esses dados sugerem que a
talidomida no parece adicionar muito em eficcia temozolomida.
Dica. Administrar fotemustina no D15 somente se a plaqueta

for > 100.000/mm. Trombocitopenia grave comum em pacientes
pr-tratados. Seguir com hemograma semanal aps D15.
Pacientes jovens, sem comorbidades e sem metstases em

sistema nervoso central
Recomendao. Em pacientes com envolvimento visceral,

damos preferncia a bioquimioterapia concomitante
desenvolvida no MD Anderson Cancer Center (MDACC), que
consiste em cisplatina, 20 mg/m, em 1.000 mL SF EV, durante
2 horas, do D1 ao D4, DTIC, 800 mg/m, em 250 mL SF EV, durante
1 hora, no D1 somente, vimblastina, 1,6 mg/m EVB, do D1 ao
D4, IL-2, 9 MU/m, com 25 mL de albumina a 20% em 250 mL SG
5% EV IC, durante 24 horas, por 4 dias consecutivos, do D1 ao
D4, IFN, 5 MU/m SC, do D1 ao D5, G-CSF, 300 mcg SC, do D5 ao
D14 (para prevenir neutropenia febril); repetir a cada 3 semanas.
Em pacientes com envolvimento predominantemente cutneo
(e/ou linfonodal), favorecemos como tratamento de primeira
linha a IL-2 em dose alta, 600.000 U/kg, mais albumina 20%
10 mL EV, durante 15 minutos de 8/8 horas, no mximo at
Melanoma 547
14 doses, seguida de nova srie com a mesma dose 9 a 14 dias

depois (1 ciclo com duas partes). Reavaliar resposta aps
6 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes
(4 tratamentos) o mesmo regime. Pacientes que progrediram
com bioquimioterapia sem envolvimento do sistema nervoso
central podem ser considerados para tratamento com IL-2 em
dose alta. Para pacientes que no so candidatos a tratamento
com base em IL-2, recomendamos agentes nicos, como DTIC,
250 mg/m, do D1 ao D5, ou 1.000 mg/m EV, no D1, a cada
4 semanas, ou temozolomida, 200 mg/m VO, do D1 ao D5, a
cada 4 semanas, ou combinaes de QT (principalmente quando
uma maior taxa de resposta objetiva for importante), como
CVD cisplatina, 20 mg/m EV, do D1 ao D4, vimblastina,
2 mg/m EV, do D1 ao D4, DTIC, 800 mg/m, no D1, repetido a
cada 3 semanas, e o regime de Dartmouth (sem tamoxifeno)
cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, DTIC, 220 mg/m EV, do
D1 ao D3, repetidos a cada 3 semanas, e carmustina (BCNU),
150 mg/m EVB, no D1, repetido a cada 6 a 8 semanas.
Pacientes que no respondem QT e no tm envolvimento
de sistema nervoso central podem ser considerados para
tratamento com agentes biolgicos, como IL-2 em doses altas
ou IFN, 5 a 10 MU/m SC, 3x/semana (ou IFN peguilado, 180 a
360 mcg SC, semanalmente).
Nota. Estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram

resposta global de 40 a 60% e resposta completa de 10 a 30%.
Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes tm obtido respostas por mais
de 3 anos, sugerindo cura [Oncology 18:1443, 2004; Arch Dermatol Res
299:303, 2007; Oncology 73:33, 2007; J Immunotoxicol 5:201, 2008]. Estudos
randomizados, entretanto, tm mostrado resultados negativos, com
exceo do estudo conduzido no MDACC [Oncology 18:1443, 2004].
Conduzido pelo intergrupo americano, o maior estudo randomizado
realizado at hoje comparou bioquimioterapia concomitante (regime
modificado do MDACC) versus QT com CVD [J Clin Oncol 26:5748, 2008].
Esse estudo, com 415 pacientes, foi negativo para SG (HR=0,95, IC de
95%: 0,78-1,17, p=0,639) e mostrou uma taxa de resposta global de
19,5 versus 13,8% em favor da bioquimioterapia, mas a diferena no foi
significativa (p=0,140). O nico estudo positivo de bioquimioterapia foi
o estudo de fase III conduzido pelo MDACC com aproximadamente
90 pacientes por brao. Ele mostrou aumento significativo de resposta
(48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progresso (4,9 versus 2,4 meses,
p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste
de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia
versus CVD somente [J Clin Oncol 20:2045, 2002]. importante enfatizar
548 Melanoma
que o estudo do intergrupo e todos os outros de fase III que avaliaram

o papel da bioquimioterapia foram conduzidos por mdicos com pouca
ou nenhuma experincia com esse regime, e que o nico estudo positivo
foi realizado por mdicos altamente experientes nesse tipo de tratamento.
A pouca experincia com o manejo das toxicidades relacionadas
bioquimioterapia foi provavelmente a causa para as importantes
redues de doses relatadas no estudo do intergrupo. Desde o primeiro
ciclo, 40% dos pacientes do brao tratado com bioquimioterapia deixaram
de receber a dose plena do IFN. Ao final do segundo ciclo, mais de 25%
dos pacientes tiveram reduo da dose da IL-2, e a dose-intensidade dos
quimioterpicos tambm foi comprometida. Essas redues de doses
provavelmente comprometeram a eficcia do regime de bioquimioterapia.
Consideramos, portanto, que a bioquimioterapia permanece uma slida
opo no tratamento de primeira linha em pacientes jovens com
melanoma metasttico desde que o mdico tenha experincia e
infraestrutura para esse tipo de tratamento. Pacientes com metstases
cerebrais no devem, em princpio, ser tratados com bioquimioterapia
(ou qualquer regime contendo IL-2), pois estas no respondem ao
tratamento. Se o paciente no tiver pelo menos resposta parcial evidente
aps 2 ciclos de bioquimioterapia, deve-se suspender o tratamento, pois
o grau de toxicidade no justifica esse tipo de tratamento a menos que
haja um alto grau de citorreduo. O uso de esteroides constitui
contraindicao absoluta para a utilizao de bioquimioterapia. Na nossa
experincia com bioquimioterapia, dentre 68 pacientes tratados, 52%
tiveram resposta objetiva (resposta completa de 20%) [Arch Dermatol
Res 299:303, 2007]. Desses pacientes, 4 tiveram cirurgia para local nico
de doena residual e permaneceram sem doena; 5 tratados somente
com bioquimioterapia no apresentaram recorrncia h 29+, 46+, 60+,
80+ e 113+ meses. Um paciente que se apresentou inicialmente com
metstase ssea teve recada aps permanecer sem evidncia de doena
por 71 meses. A IL-2 em dose alta tem potencial curativo em melanoma
metasttico, com resposta global de 15% e sobrevida livre de doena
em 5 anos de 4 a 5% [J Clin Oncol 17:2105, 1999; Ann Surg 228:307, 1998],
quando usada em tratamento de primeira linha. Na experincia do
National Cancer Institute, pacientes com envolvimento de pele e/ou SC
tiveram resposta global de 53,6% (n=28), pacientes com metstases
linfonodais e em pele/SC tiveram resposta global de 27,7% (n=23),
enquanto pacientes com envolvimento visceral tiveram resposta global
de 11,6% (n=69). luz desses dados, damos preferncia a IL-2 em dose
alta como tratamento de primeira linha nos pacientes com envolvimento
cutneo/SC e/ou linfonodal [J Clin Oncol 19:3477, 2001]. A atividade da
IL-2 em dose alta aplicada em pacientes que progrediram com
bioquimioterapia foi avaliada somente por dois grupos. Na srie da
Universidade de Pittsburgh, dentre 26 pacientes tratados, 4 atingiram
resposta completa com durao de 4, 4, 26+ e 41+ meses, e 1 teve
Melanoma 549
resposta parcial de 3 meses de durao para uma resposta global de 19%

[J Clin Oncol 25:3802, 2007]. Na nossa experincia, dentre 29 pacientes
tratados, 1 teve resposta completa, que se mantm por mais de 36 meses,
e 7 tiveram resposta parcial com durao de 1, 3, 8, 9, 10, 12 e 18 meses
[Arch Dermatol Res 299:303, 2007]. Agentes quimioterpicos com atividade
em melanoma (resposta global entre 10 e 20%) incluem DTIC,
temozolomida, carmustina, lomustina, vimblastina e taxanos [Cancer
Control 7:185, 2000]. Estudos de fase III, comparando agentes nicos versus
a combinao de QT, no mostraram aumento de sobrevida, mas h uma
tendncia para o aumento de resposta global [Cancer Control 7:185, 2000].
Considerar combinao de QT, principalmente quando a resposta clnica
for importante, como na recorrncia de tumor na regio da cabea e do
pescoo, tumores prximos a plexos nervosos e pacientes com crise
visceral. Estudo de fase II do MDACC mostrou 15,6% de resposta global
em 32 pacientes com melanoma anteriormente tratados, usando
paclitaxel na dose de 90 mg/m EV durante 80 minutos nos D1, D5 e D9,
a cada 3 semanas [Melanoma Res 14:63, 2004]. Pacientes que no
respondem QT podem responder a IFN ou IL-2 em dose alta [Cancer
Control 7:185, 2000]. Doses de IFN menores que 5 MU/m quase no tm
atividade antitumoral em melanoma [Semin Oncol 24:S24, 1997]. Dados
recentes sugerem que o IFN peguilado na dose de 180 a 450 mcg SC
por semana produz respostas semelhantes ao IFN convencional, mas
mais bem tolerado [J Clin Oncol 24:1188, 2006]. A combinao de
carboplatina e paclitaxel foi avaliada em 31 pacientes refratrios a DTIC
ou temozolomida e se observou resposta objetiva em 26%, com tempo
mediano livre de progresso de 3 meses [Cancer 106:375, 2006]. Uma
nova abordagem para o tratamento do melanoma tem sido a pesquisa
de alvos moleculares para o uso de bloqueadores especficos. O perfil
de mutaes de alguns direcionais genes tem viabilizado estudos e, em
breve, acreditamos que teremos estes avanos incorporados na prtica
clnica. Mutaes de BRAF so encontradas em cerca de 45% da populao
geral, [J Clin Oncol 28:abstr 8500, 2010] e, em grupos selecionados, como
em leses em pele sem dano solar, essa taxa est em torno de 60%, de
acordo com um estudo australiano [N Engl J Med 353:2135, 2005]. Um
estudo de fase I/II mostrou uma taxa de RG de 81,25% em 32 pacientes
tratados na fase de extenso com durao de resposta mediana de mais
de 7 meses [N Engl J Med 363:809, 2010]. Estudos de fase III esto em
andamento. J o uso de sorafenibe, mesmo em combinao com QT,
foi descartado aps estudos randomizados em primeira e segunda linhas
negativos [J Clin Oncol 27:2823, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 8511, 2010]. A
experincia prvia da utilizao do imatinibe, quando avaliado em
pacientes com melanoma metasttico no selecionados, foi
desanimadora. Na ASCO 2009, entretanto, foi reportado um estudo
detalhado da taxa de mutao ou amplificao do KIT e a atividade do
imatinibe nesses pacientes. Dentre 146 testados, a taxa de mutao ou
550 Melanoma
amplificao foi de 12% para melanoma de pele com dano solar severo,
caracterizado por elastose (n=34), 24% para melanoma de mucosa (n=59)
e 30% para melanoma acral (n=43). De 12 pacientes avaliados para
resposta, 2 tiveram RC e 2 RP (RG de 33%) [J Clin Oncol 27:abstr 9001,
2009]. Em outra srie, com 28 pacientes com mutao ou amplificao
do KIT tratados com imatinibe, 21% obtiveram resposta parcial e 35%
estabilizao de doena (por mais de 3 meses, no mnimo) [J Clin Oncol
28:abstr 8527, 2010]. Com base nesses dados, temos considerado o uso
de imatinibe em pacientes com mutao ou amplificao do KIT. Na
ASCO 2010 foram apresentados os dados de um estudo randomizado
de fase III em que 676 pacientes com melanoma metasttico, previamente
tratados, foram alocados a 3 tratamentos: vacina gp100 (que servia de
certa forma como um brao controle), ipilimumabe isolado, ou a
combinao de ambos. Com seguimento mediano de at 27,8 meses
(no grupo de maior sobrevida), o estudo mostrou ganho de sobrevida
com significncia estatstica nos dois grupos de pacientes que receberam
o ipilimumabe (HR=0,68 para a combinao; p<0,001; HR=0,66 para
ipilimumabe isolado; p<0,003), quando comparados com a vacina
isolada [N Engl J Med 363:711, 2010]. A droga ainda no disponvel no
mundo, a no ser em programas de acesso expandido ou uso compassivo,
em pacientes previamente tratados. Apesar do desenho do estudo que
incluiu somente pacientes com HLA-A2 (devido ao uso da vacina gp100),
no h nenhuma restrio ao subtipo de HLA, j que esta era uma
necessidade para o uso da vacina e no tem nenhuma interao com o
mecanismo de ao do ipilimumabe.
Dica. Em pacientes recebendo bioquimioterapia recomendamos:

colocar cateter central temporrio de duplo lmen antes de cada
ciclo (remover quando da alta hospitalar, pois essa estratgia diminui
muito a incidncia de infeces); SF, 1.000 mL com KCl 19,1%, 10 mL,
e MgSO4 10%, 10 mL EV, de 8/8h; acetaminofeno, 750 mg VO, de
6/6h; droperidol, 2,5 mg EV, com difenidramina, 50 mg EV, de
8/8 h (ateno para sinais extrapiramidais); prescreva difenidramina,
50 mg EV, de 8/8h, se necessrio (SN), para inquietude; droperidol,
2,5 mg EV, com difenidramina, 50 mg EV, de 8/8 h SN para nuseas;
meperidina, 50 a 75 mg EV, de 4/4 h SN para calafrios; checar PA,
P, T e diurese de 4/4 h; se PAS 90 mmHg, administrar 500 mL SF EV
durante 30 minutos; se diurese 150 mL/h e PA estvel, administrar
manitol 20% 300 mL EV durante 30 minutos; se a diurese permanecer
150 mL/h, iniciar noradrenalina na dose inicial de 1 a 2 g/min,
aumentando de acordo com a necessidade (4 ampolas de 4 mg em
250 mL de SG 5% resultam em 60 g/mL, que, em bomba de infuso a
1 mL/h, equivalem a 1 g/min); se a temperatura do paciente for mais
alta do que 39,5 C por mais de 1 hora, dipirona, 1 amp EV; loperamida,
4 mg VO, de 6/6 h SN para diarreia; no usar glicocorticosteroides de
Melanoma 551
nenhum tipo, pois afetam a resposta IL-2; obter nos D3 e D5, Cr,
Na, K, Mg; obter hemograma completo no D5 e depois, no mnimo,
semanalmente; antes de cada ciclo, obter hemograma, testes de funo
heptica, DHL, Cr, Na, K, e Mg; se o paciente tiver hipotenso importante
durante o tratamento ou febre 24 horas aps o trmino da IL-2, deve ser
considerado portador de infeco at prova em contrrio; nesse caso,
realizar hemocultura do cateter central e do sangue perifrico e iniciar
antibitico com vancomicina, 1g EV, de 12/12 h, e meropenem, 1g EV,
de 8/8 h, ou cefepima, 2 g EV, de 12/12 h. Em nossa prtica, a adio
do aprepitanto (do D1 ao D6) durante a bioquimioterapia contribuiu
de forma importante para o controle de nuseas e vmitos, reduzindo,
portanto, toxicidade que por vezes se mostrou limitante.
MELANOMA OCULAR
Doena localizada no globo ocular
Recomendao. O tratamento depende da extenso da

doena e inclui RT de placa (braquiterapia), enucleao e at
exenterao da rbita.
Nota. O diagnstico do melanoma ocular primariamente clnico.

No h indicao de bipsia. Aps tratamento definitivo do tumor
primrio, no h indicao de nenhuma forma de tratamento adjuvante,
independentemente do risco de recorrncia.
Dica. Estadiar com TC, US ou RNM do fgado, pois o local primrio

das metstases na maioria dos pacientes, e radiografia de trax.
Doena avanada predominantemente heptica
Recomendao. Considerar cirurgia se as leses

forem ressecveis. QT intra-arterial com fotemustina,
100 mg/m IA, nos D1, D8 e D15, seguida de 4 semanas
de repouso ou quimioembolizao com cisplatina,
100 a 120 mg/m IA, com lipiodol ou esponja de polivinil
ou quimioembolizao com BCNU ou, se disponvel,
radioembolizao com microesferas carregadas com trio-90.
Considerar QT intra-arterial pr-cirrgica em pacientes com
doena ressecvel.
Nota. Em pacientes altamente selecionados, a resseco

de metstases hepticas e at pulmonares pode ser benfica
552 Melanoma
[Eur J Surg Oncol 24:127, 1998; Cancer 89:1561, 2000; Cancer 100:122,
2004]. Fotemustina IA [J Clin Oncol 15:2589, 1997], quimioembolizao
com cisplatina [JAMA 260:974, 1988; Cancer 76:1665, 1995] ou
BCNU [Melanoma Res 15:297, 2005] produzem respostas parciais
em aproximadamente 20 a 40% dos casos e so as modalidades
mais eficientes. Uma reviso retrospectiva que avaliou a eficcia de
radioembolizao com microesferas carregadas com trio-90 mostrou
resposta objetiva em 11 de 11 pacientes avaliados, incluindo uma
resposta completa, e com mnima toxicidade [Cancer Invest 27:682,
2009]. Embora preliminar, essa estratgia deve ser considerada
se disponvel (trio-90 no disponvel no Brasil). Na ASCO 2010
foi apresentado um estudo randomizado entre quimioperfuso
heptica isolada (com uso de um cateter especial) com melfalana
em comparao com o melhor tratamento sistmico disponvel. Nesse
estudo, o grupo tratado com a quimioperfuso heptica teve uma
taxa de reposta de 34%, comparado com 2% no grupo controle e
uma taxa de progresso heptica de 245 dias versus 49 dias (HR=0,30;
p=0,0001). Em pacientes com predomnio de comprometimento
heptico, a sobrevida livre de progresso teve uma reduo de risco
de 60% (HR=0,40; p<0,001). A sobrevida global, entretanto, no foi
diferente (HR=0,92; p=0,77), o que pode ter sido explicado, em parte
pela possibilidade de crossover dos pacientes do grupo controle que
tiveram progresso heptica. O cateter para esse procedimento no
disponvel no Brasil, e nos preocupa o uso rotineiro dessa tcnica, que
foi associada a uma taxa de mortalidade relacionada ao procedimento
de 7,5% [J Clin Oncol 28:abstr LBA 8512, 2010].
Dica. Quimioembolizao s pode ser realizada em pacientes

com razovel funo heptica. Nunca pode ser feita em pacientes com
aumento de bilirrubina ou baixa reserva heptica, pois desenvolvem
insuficincia heptica aguda frequentemente letal. Fotemustina IA,
entretanto, pode ser usada nos casos com baixa reserva heptica.
Mielossupresso aps fotemustina IA ocorre da mesma forma como
acontece com uso EV.
Doena avanada com doena significativa extra-heptica
Recomendao. Considerar apenas tratamento de suporte

exclusivo, pois tratamento sistmico tem resposta muito baixa.
Nota. O melanoma ocular caracteristicamente resistente QT

sistmica. A experincia do MDACC com 143 pacientes tratados com
esquemas variados de QT, quase todos contendo DTIC, mostrou resposta
objetiva em somente 1 paciente [Cancer 76:1665, 1995]. Embora estudos
Melanoma 553
iniciais de fase II tenham reportado respostas globais com BOLD e IFN de

15 a 20% [J Exp Clin Cancer Res 16:201, 1997; Cancer 95:2366, 2002], estudo
multicntrico conduzido pelo EORTC no mostrou nenhuma resposta
objetiva dentre 20 pacientes tratados [Eur J Cancer 39:1115, 2003]. Na
experincia do SWOG observou-se taxa de resposta global de 9% nos
57 pacientes tratados com esquemas de QT variados, a maioria com
cisplatina, vimblastina e bleomicina. Nessa srie, a resposta objetiva
em pacientes com metstases hepticas, entretanto, foi de somente 5%
[Am J Clin Oncol 21:568, 1998]. Em conjunto, esses dados indicam que o
melanoma ocular altamente resistente QT sistmica. Um pequeno
estudo-piloto com somente 10 pacientes portadores de melanoma
ocular metasttico mostrou resposta parcial em 1 deles tratado com
sunitinibe [J Clin Oncol 26:abstr 9047, 2008]. Estudos de fase II com essa
droga esto em andamento.
Dica. De acordo com a experincia dos autores, tratamento

de suporte ou protocolos de investigao so as melhores opes
nesses casos.
XI
Sarcomas de Partes Moles do Adulto
43. Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST), 556

44. Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST), 578
43.
Sarcomas de Partes Moles do

Adulto (exceto GIST)
Rafael Schmerling, Veridiana Pires de Camargo e Antonio C. Buzaid
C49
G1: bem diferenciado; G2: moderadamente diferenciado; G3:

pouco diferenciado; G4: indiferenciado. T1: tumor 5 cm superficial
(a) ou profundo (b); T2: tumor > 5 cm superficial (a) ou profundo (b).
N0: sem metstase linfonodal; N1: presena de metstase linfonodal.
M0: sem metstase distncia; M1: presena de metstase distncia.
Agrupamento (TNM)
Estdio I: G1 a G2, T1a a T2b, N0, M0 sobrevida de 80% em 5 anos.

Estdio II: G3 a G4, T1a a T2a, N0, M0 sobrevida de 70% em 5 anos.
Estdio III: G3 a G4, T2b, N0, M0 sobrevida de 45% em 5 anos.
Estdio IV: qqGqqTN1M0 ou M1 sobrevida de 10% em 5 anos.
Nota. Tumor superficial (classificado com a) est localizado

exclusivamente acima da fscia superficial, sem invaso da mesma;
tumor profundo est localizado exclusivamente ou parcialmente abaixo
da fscia superficial ou acima da fscia superficial, com invaso da
mesma. Sarcoma retroperitoneal, mediastinal ou plvico classificado
como tumor profundo.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Obter ressonncia nuclear magntica (RNM)

e/ou tomografia computadorizada (TC) da rea afetada (p. ex.,
perna, abdome) e TC de trax. RNM do crebro necessria
somente em pacientes com sarcoma alveolar metasttico. Em
casos de lipossarcoma (exceto tumores bem diferenciados)
incluir, alm de TC do trax, TC de abdome e pelve. Considerar em
pacientes com lipossarcoma mixoide de alto grau, mesmo nos
assintomticos, RNM da coluna total para avaliar a possibilidade
de metstase ssea.
Sarcomas de Partes Moles do Adulto (exceto GIST) 557
Nota. Embora a deteco de metstases pulmonares em pacientes

com tumores < 5 cm seja menor que 1% [Cancer 92:863, 2001], a
TC de trax serve como exame de base, e a indicamos a todos os
pacientes devido alta incidncia de granulomas no Brasil. O papel da
tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) no
est totalmente esclarecido [J Nucl Med 49:480, 2008; The Oncologist
14:1021, 2009]. A medida do SUV significativamente mais alta em
tumores de alto grau quando comparado com tumores de baixo
grau [Cancer Treat Rev 30:83, 2004]. Em uma srie recente incluindo
75 pacientes com sarcoma de risco alto (81% alto grau; 69% T2b),
o estadiamento comum revelou doena metasttica em 17% dos
pacientes, enquanto o exame por PET-TC detectou somente 13%.
Dentre 8 pacientes em que esse exame indicou metstases, 4 j eram
stios conhecidos, 2 foram comprovados como falsos-positivos e
em 1 paciente se detectou um novo stio. Os autores consideraram
que o exame por PET-TC no contribui para a tomada de deciso
no estadiamento [J Clin Oncol 27:abstr 10531, 2009]. Pacientes com
sarcoma alveolar metasttico tm chance relativamente alta (cerca de
20%) de envolvimento do crebro e, portanto, recomendamos RNM
para esses casos [Cancer 91:585, 2001]. A experincia do MD Anderson
Cancer Center (MDACC) demonstra que em pacientes com lipossarcoma,
principalmente lipossarcoma mixoide, os stios de doenas metastticas
so imprevisveis e, portanto, favorecemos TC do corpo todo como
parte do estadiamento [Cancer 85:85, 1999]. A experincia do Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) verificou que mais de 50% do
comprometimento metasttico no lipossarcoma mixoide sseo,
sendo que a maioria ocorreu em pacientes com tumores de alto grau
[Ann Surg Oncol 14:1507, 2007]. O mapeamento sseo e o exame por
PET-TC tm baixa sensibilidade (ao redor de 15%) e no so teis para a
deteco de metstases sseas dessa entidade [Cancer 110:1815, 2007].
Assim, nos pacientes com lipossarcoma mixoide de risco alto,
recomendamos RNM da coluna total para excluir metstases sseas.
Dica. Obter RNM de base da rea afetada para comparao

futura aproximadamente 3 meses aps cirurgia e radioterapia (RT)
adjuvante. Em pacientes com tumor primrio < 5 cm, ndulos
pulmonares identificados na TC so provavelmente benignos e devem
ser somente acompanhados.
CLASSIFICAO E CARACTERSTICAS PRINCIPAIS
Os sarcomas de partes moles compreendem tumores altamente

heterogneos. A seguir, descrevemos algumas peculiaridades.
558 Sarcomas de Partes Moles do Adulto
Sarcoma pleomrfico
Esta nomenclatura substitui o antigo termo fibro-histiocitoma

maligno, que englobava diversos tipos de sarcomas de partes moles,
muitas vezes com comportamentos distintos e que, em revises de
classificao, foram enquadrados sob outra nomenclatura. Entre
os tumores de partes moles, reconhecido um grupo de tumores
fibro-histiocticos (agrupados por caractersticas morfolgicas), que
inclui tumores de comportamento indolente e outros agressivos,
como o sarcoma pleomrfico indiferenciado. Esse diagnstico hoje
considerado como de excluso e espera-se que ele represente menos
de 5% dos sarcomas.
Lipossarcoma
O comportamento depende do subtipo. O lipossarcoma bem

diferenciado (G1 a G2), tambm chamado de tumor lipomatoso
atpico, tem timo prognstico e quase nunca causa metstase.
Entretanto, o ndice de recorrncia local alto, principalmente
em tumores intra-abdominais pela dificuldade cirrgica. Quando
recorrem localmente, se possvel, devem ser ressecados pela baixa
resposta quimioterapia (QT). Na pea cirrgica so frequentemente
detectados focos de lipossarcoma desdiferenciado, o que implica um
pior prognstico e maior risco de recorrncia local e distncia. Os
lipossarcomas pleomrfico e desdiferenciado so considerados como
de alto grau e produzem frequentemente metstases pulmonares,
podendo tambm afetar outros rgos [Cancer 85:85, 1999]. O
lipossarcoma mixoide representa 30 a 35% dos lipossarcomas e se
distingue por caractersticas morfolgicas e moleculares [t(12;16)
(q13;p11) ou t(12;22)(q13;12)]. Com prognstico intermedirio, pode
causar metstases, principalmente para o subcutneo (at mesmo no
canal espinhal), para as cavidades serosas (pleura e pericrdio) e, menos
frequentemente, para o pulmo. Anlise recentemente publicada
sugere que o componente mixoide no tem impacto no prognstico,
mas sim a proporo de clulas redondas, sendo pior quando superior
a 5% [Cancer 109:2522, 2007].
Mixofibrossarcoma
Esta uma entidade responsvel pela maioria dos sarcomas de

partes moles de extremidade em adultos e representa uma parcela
considervel dos ento chamados fibro-histiocitomas malignos
[J Clin Oncol 19:3045, 2001]. A taxa de recidiva local pode superar 50%, mas
a disseminao metasttica distncia raramente ocorre nos tumores
de baixo grau [Am J Surg Pathol 20:391, 1996]. Ainda que no haja dados
especficos de resposta QT para essa histologia, espera-se que, entre

os tumores de alto grau, seja similar dos fibro-histiocitomas malignos.
Sarcoma sinovial
Esse tipo de sarcoma ocorre em jovens (idade mdia de 27 anos);

sua localizao prxima s articulaes do joelho, das mos e dos ps.
Apresenta histria natural indolente, podendo ocasionar metstases
aps 5 anos da resseco do tumor primrio. Em casos de dificuldade
diagnstica, esse tipo de tumor pode ser caracterizado pela deteco
da mutao t(X;18). Um tero apresenta calcificao detectada na
radiografia simples.
Leiomiossarcoma
Ao contrrio dos outrora chamados leiomiossarcomas do trato

gastrintestinal (atualmente chamados de tumores estromais do trato
gastrintestinal GIST e que so altamente resistentes QT), os
leiomiossarcomas clssicos do tero, do retroperitnio e da veia cava
respondem bem tanto combinao de ifosfamida e doxorrubicina
quanto de docetaxel e gencitabina.
Angiossarcoma (hemangio e linfangiossarcoma)
O linfangiossarcoma est frequentemente associado estase

linftica. Quando ele ocorre aps mastectomia, chamado de sndrome
de Stewart-Treves. O hemangiossarcoma afeta principalmente a
regio da cabea e do pescoo. Alm da alta sensibilidade aos
taxanos, os angiossarcomas respondem tambm aos antracclicos.
Mais recentemente, o bevacizumabe e o sorafenibe mostraram-se
ativos em estudos preliminares [J Clin Oncol 27:3133, 2009;
J Clin Oncol 27:abstr 10522, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 10026, 2010].
Tumor maligno de bainha neural perifrico
Cinquenta por cento ocorrem em pacientes com neurofibromatose.

Tendem a estender-se ao longo da bainha do nervo, produzindo
massas fusiformes e podem responder a ifosfamida e doxorrubicina
[Ann Oncol, 2010, Epub ahead of print].
Sarcoma epitelioide
um tumor agressivo que afeta os jovens, principalmente nas

pores distais das extremidades. Tende a produzir metstases em
trnsito (skip metastasis) e, portanto, pode-se prestar bem perfuso
isolada do membro. Uma peculiaridade de seu comportamento a

ocorrncia de metstases para linfonodos e osso. Tem resposta ruim
QT sistmica. A melhor opo em doena metasttica seria a realizao
de estudos clnicos com novas drogas.
Sarcoma de clulas claras
tambm chamado de melanoma de partes moles. Tipicamente

ocorre em adolescentes e adultos jovens, prximo bainha dos tendes
dos ps e tornozelo. Tende a produzir metstase para linfonodos regionais
e pulmo registrando sobrevida global (SG) de aproximadamente 50%
em 5 anos [Adv Anat Pathol 13:286, 2006]. Esses pacientes so tratados
por alguns grupos como portadores de melanoma e, por outros, como
portadores de sarcoma. Entretanto, esses tumores respondem mal a
ambas as abordagens [J Clin Oncol 28:abstr 10096, 2010; J Clin Oncol
28:abstr 10098, 2010]. Cirurgia radical o principal tratamento.
Sarcoma alveolar
Seu comportamento indolente (apresenta-se na coxa, no

adulto, e na cabea e no pescoo, em crianas). Basicamente, um
dos nicos tipos de sarcoma que resulta em metstase para o crebro
(20% dos casos tm envolvimento cerebral quando j h metstases
pulmonares) [Cancer 91:585, 2001]. No responde bem a ifosfamida e
doxorrubicina [Cancer 91:585, 2001; Eur J Cancer 39:1511, 2003]. Devido
baixa resposta QT, o melhor tratamento para doena metasttica
a cirurgia, quando possvel, ou estudos clnicos com novas drogas.
Mais recentemente foram relatadas respostas com cediranibe
[J Clin Oncol 27:abstr 10523, 2009], um potente inibidor do VEGF, assim
como com o sunitinibe [J Clin Oncol 28:abstr 10014, 2010].
Dermatofibrossarcoma protuberans
O dermatofibrossarcoma protuberans uma neoplasia de baixo

grau, caracterizada pela alterao gentica t(17;22), e raramente
causa metstases, mas tem um comportamento local agressivo com
recidivas locorregionais frequentes. A mutao no receptor PDGFR-beta
e o aumento da produo de PDGF-beta pelo tumor resultam em
estimulao autcrina e proliferao celular, que pode ser interrompida
por inibidores especficos de tirosina quinase, como o imatinibe.
Tumor desmoide
Subdividido entre tumores intra e extra-abdominais, o tumor

desmoide uma fibromatose que tem comportamento local infiltrativo e
potencialmente agressivo. O ritmo de progresso incerto, com pacientes

que apresentam doena agressiva e outros com doena mais indolente.
Possivelmente, mutaes do gene APC e da betacatenina podem explicar
essa diversidade de comportamentos [Eur J Surg Oncol 35:3, 2009].
Sarcoma de Kaposi
Trata-se de um tumor endotelial que acomete fundamentalmente

a pele, mucosas e linfonodos. Em apresentaes mais agressivas,
pode acometer vsceras. O vrus HHV8 (Human Herpes Virus-8) est
universalmente associado ao desenvolvimento desse tumor. H
quatro grupos de Sarcoma de Kaposi (SK): clssico, endmico africano,
iatrognico e associado ao HIV. O SK clssico tem um comportamento
indolente, em geral acomete idosos e se manifesta principalmente
como leses pigmentadas violceas, com predomnio nos membros
inferiores. A variante endmica africana habitualmente tambm tem
um curso protrado, porm acomete homens jovens e adolescentes
africanos sem infeco por HIV. A forma iatrognica est associada a
transplantes de rgos e pode surgir com alguns meses, ou mesmos
anos aps a realizao do transplante. Usualmente a reduo ou o
ajuste dos imunossupressores suficiente para o controle das leses.
A forma mais grave a associada ao HIV. A presena do SK caracteriza
a infeco como AIDS.
TRATAMENTO INICIAL
Cirurgia
Recomendao. Resseco do tumor primrio com envelope de

tecido normal. Em pacientes que no foram operados de modo
apropriado, recomendvel reoper-los antes da recorrncia.
Se a amputao for necessria, considerar fortemente perfuso
isolada de membro com melfalana e TNF. Considerar resseco
de metstases pulmonares se presentes ao diagnstico ou em
caso de recorrncia.
Nota. A cirurgia agressiva com resseco de tecido normal

adjacente, a fim de garantir a negatividade das margens, aparentemente
beneficia os pacientes [J Clin Oncol 27:24, 2009]. Naqueles submetidos a
resseces sem o planejamento oncolgico adequado, a realizao de
uma nova abordagem cirrgica recomendvel [Ann Surg 231:655, 2000;
J Clin Oncol 28:abstr 10088, 2010]. Estudo multicntrico europeu de
fase II sobre perfuso isolada de membro com melfalana e TNF, em
186 pacientes com sarcoma irressecvel de partes moles, mostrou
resposta clnica em 75% dos casos (RC de 18%), levando preservao do

membro em 82% daqueles que, de outra forma, teriam de ser amputados
[Ann Surg 224:756,1996]. A experincia do grupo de Roterd com
197 pacientes, a maior do mundo, mostrou resultados semelhantes (RG
de 75% com preservao de membro de 87%) [Cancer 106:1776, 2006].
No Brasil, assim como na maioria dos pases fora da Europa, s existe
perfuso isolada com melfalana exclusiva (sem TNF) ou infuso isolada
de membro (infuso hipxica de baixo fluxo e normotrmica), disponvel
em poucos hospitais. A eficcia sem TNF menor, como visto em uma
srie italiana com 88 pacientes, em que 51 deles foram tratados com QT e
TNF, enquanto 37 (no randomizados) receberam somente QT. As taxas
de resposta completa (RC) (41 versus 19%) e de controle prolongado
foram melhores no grupo tratado com TNF (63,6 versus 57,1%) [Ann Surg
Oncol 14:553, 2007]. Mesmo com a indisponibilidade do TNF no Brasil,
deve-se considerar a perfuso antes da amputao, principalmente
em tumores quimiossensveis. Embora menos eficaz que a perfuso
isolada de membro, a infuso isolada representa uma slida alternativa
com o intuito de preservar o membro. Por exemplo, em uma srie do
MSKCC, com 32 pacientes tratados com infuso isolada de membro
contendo melfalana e dactinomicina, observou-se taxa de resposta
de 53% (RC: 25% e RP: 28%) [Melanoma Res 19:106, 2009]. Experincia
do grupo australiano com 21 pacientes submetidos infuso isolada
de membro mostrou taxa de resposta de 90% (RC: 57% e RP: 33%), mas
uma taxa de recidiva local de 42% [Ann Surg Oncol 15:2749, 2008]. Ainda
que sem critrios definitivos, a resseco de metstases pulmonares de
sarcomas tem propiciado sobrevidas livres de doena que variam com
as sries a depender de histologia e critrios estabelecidos. Entretanto,
considera-se que apenas pacientes com a possibilidade de resseco
completa e margens negativas dos ndulos sejam candidatos adequados
[J Thorac Cardiovasc Surg 113:37, 1997; Eur J Surg Oncol 35:660, 2009].
Dica. Perfuso isolada de membro com melfalana e TNF est

disponvel na Universidade de Roterd, Holanda, onde se aceitam
pacientes de outros pases.
Radioterapia adjuvante
Recomendao. RT adjuvante est indicada a pacientes com

tumores de alto grau (G3 e G4), tumores G2 grandes e proximais
e tumores das regies de cabea e pescoo. Se disponvel,
considerar braquiterapia em sarcomas de extremidades.
Pacientes com pequenos tumores G1 e G2 podem ser
apenas seguidos. Em pacientes com sarcoma retroperitoneal,
favorecemos o uso de RT intraoperatria seguida de RT

conformacional, especialmente nos pacientes com doena
residual ps-operatria. Tumores grandes (> 10 cm) e de alto
grau tambm podem se beneficiar dessa estratgia.
Nota. RT adjuvante diminui a recorrncia local, mas no afeta a

sobrevida em tumores de alto grau [J Clin Oncol 14:859, 1996; J Clin
Oncol 16:197, 1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1196, 2008]. O melhor
momento para a realizao da RT em relao cirurgia no totalmente
claro. Um estudo randomizado mostrou taxas de recidiva locais similares,
mas com diferena no perfil de morbidade. Enquanto os pacientes
tratados com RT neoadjuvante tiveram maior taxa de complicaes com
a ferida operatria (35 versus 17%, p=0,01), os pacientes submetidos
RT adjuvante tiveram mais complicaes tardias, com rigidez articular
e fibrose do subcutneo (68 versus 36%, p<0,0001) [Lancet 359:2235,
2002]. Uma reviso sistemtica da literatura que abordou essa questo
identificou somente cinco estudos, totalizando 1.098 pacientes. Ainda
que sujeita a importante vis de seleo, a anlise sugeriu um possvel
benefcio para RT neoadjuvante no controle de recidiva local (HR=0,61;
IC de 95%: 0,42-0,89). Ainda que esse dado deva ser avaliado com
cautela, ele sugere que o retardo da cirurgia para a realizao da RT
no prejudicial [Ann Surg Oncol 17:1367, 2010]. O uso de braquiterapia
adjuvante tambm se mostrou beneficial em termos de controle local
[Ann Surg Oncol 9:48, 2002]. Em um estudo randomizado de braquiterapia
versus observao, embora o brao tratado tenha tido melhor controle
local em 5 anos (82 versus 69%, p=0,04), o benefcio foi restrito aos
pacientes com sarcomas de alto grau (p=0,0025) [J Clin Oncol 14:859,
1996]. Em um estudo randomizado com sarcomas de baixo grau somente,
a braquiterapia no se mostrou favorvel [J Clin Oncol 12:1150, 1994]. A
adio de RT externa braquiterapia aparentemente beneficia somente
pacientes com margens positivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:321,
1996]. Em sarcomas de retroperitnio, a RT intraoperatria seguida de
RT externa parece aumentar o controle local, chegando a superar 70%
de controle no campo irradiado, sem, entretanto, afetar a SG [Oncology
10:1867, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:469, 2002; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 65:773, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1146, 2008; J Clin
Oncol 28:abstr 10082, 2010]. A qualidade da resseco (completa versus
resduo micro ou macroscpico) tem importncia prognstica e, em
pacientes de risco alto, a combinao de RT intraoperatria e externa
pode ter benefcio, com tendncia a incremento de sobrevida [Eur J
Surg Oncol 32:1235, 2006]. Entretanto, em uma srie do MDACC com
83 pacientes portadores de sarcoma de retroperitnio submetidos RT
no se observou ganho de controle local ou reduo de metstases
distncia com o incremento de dose da RT externa ou o uso especfico
de RT intraoperatria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:158, 2007]. A falta

de estudos randomizados com poder estatstico suficiente limita uma
recomendao definitiva. No obstante, temos favorecido RT adjuvante
para os sarcomas de retroperitnio, quando tecnicamente possvel.
Quimioterapia adjuvante
Recomendao. Discutir individualmente o uso de QT

adjuvante com ifosfamida e doxorrubicina (4 ciclos) ou
epirrubicina (5 ciclos) em pacientes relativamente jovens (em
geral < 65 anos), com tumores de extremidades de alto grau,
> 5 cm e com histologia favorvel QT (como lipossarcoma
mixoide e sarcoma sinovial) (ver regimes na seo Quimioterapia
paliativa para doena metasttica).
Nota. De acordo com a ltima metanlise sobre QT adjuvante, o

uso desse tratamento mostrou reduo na taxa de recorrncia local
(HR=0,73, p=0,02) e de recorrncia distncia (HR=0,67, IC de 95%:
0,56-0,82, p=0,0001) em favor da QT [Cancer 113:573, 2008]. Em termos
de SG, o uso de doxorrubicina isolada mostrou HR de 0,84 (IC de 95%:
0,68-1,03, p=0,09). Entretanto, o HR para a combinao de ifosfamida
com doxorrubicina foi de 0,56 (IC de 95%: 0,36-0,85, p=0,01) em favor
da QT. O benefcio absoluto na SG foi de somente 6% [Cancer 113:573,
2008]. At hoje, existem apenas dois estudos randomizados com mais
de 100 pacientes que avaliaram a combinao de ifosfamida com
um antracclico em pacientes de risco alto. Estudo italiano conduzido
por Frustaci et al. [J Clin Oncol 19:1238, 2001] comparou 5 ciclos de
ifosfamida e epirrubicina versus observao em 104 pacientes com
sarcoma de extremidade de alto grau (dos quais 46% tinham histologia
favorvel como sarcoma sinovial e lipossarcoma) e mostrou aumento
do tempo livre de progresso (p=0,04) e da SG (p=0,03). Esse estudo
foi interrompido prematuramente devido a uma diferena significativa
na incidncia acumulada de metstase distncia, de 45 versus 28%
em favor do brao da QT. Entretanto, na publicao final no houve
diferena nas taxas de recorrncia distncia (44 versus 45%). Ademais,
na atualizao mais recente, a diferena em SG em favor da QT
permanece, mas no estatisticamente significativa na anlise do tipo
intent-to-treat (p=0,07) [Oncology 65:80, 2003]. No encontro da ASCO
de 2007, a European Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) reportou os dados de um estudo randomizado que comparou
ifosfamida, 5 g/m, e doxorrubicina, 75 mg/m EV, a cada 3 semanas,
por 5 ciclos, versus observao em 350 pacientes (60% de alto grau e
40% com tumores > 10 cm). Em anlise preliminar, no houve diferena
significativa no intervalo livre de doena (53 versus 51%, p=0,497) e na
SG (69 versus 64%, p=0,935) entre os braos da observao versus QT,
respectivamente [J Clin Oncol 25:abstr 10008, 2007]. A interpretao desse

estudo , em parte, limitada pela incluso de tumores de graus baixo e
intermedirio e pelo uso de dose relativamente baixa de ifosfamida.
Os resultados de estudos retrospectivos que avaliaram o impacto da
QT adjuvante em histologias mais quimiorresponsivas so tambm
conflitantes. Enquanto em trs sries contemporneas a administrao
de QT adjuvante mostrou benefcio em pacientes com sarcoma sinovial
e lipossarcoma de extremidades [Ann Surg 240:686, 2004; Cancer 101:627,
2004; Ann Surg 246:105, 2007], uma quarta srie no mostrou nenhum
impacto [J Clin Oncol 22:4567, 2004]. Uma recente anlise do banco de
dados do grupo francs de sarcomas, com mais de 2.000 pacientes,
detectou benefcio de sobrevida com o uso de QT (HR=0,7, IC de 95%:
0,5-0,8, p=0,004) somente em pacientes com sarcomas de grau 3,
segundo a classificao francesa (FNCLCC) [Ann Oncol, 2010, Epub ahead
of print]. Entretanto, uma importante crtica a esse estudo a incluso
de rabdomiossarcomas na anlise.
Dica. Recomendamos o uso de G-CSF e suporte clnico apropriado

quando da utilizao do regime italiano de ifosfamida e epirrubicina
ou do regime do MDACC, devido alta toxicidade desses esquemas.
Quimioterapia neoadjuvante
Recomendao. Considerar QT neoadjuvante com

ifosfamida e antracclico (como na adjuvncia), por 3 ciclos,
em pacientes relativamente jovens (< 65 anos), com tumores
grandes (principalmente > 10 cm), de histologia favorvel
QT, cuja citorreduo pr-operatria do tumor primrio
possa facilitar a cirurgia.
Nota. No h estudos randomizados de QT neoadjuvante em

sarcomas que a compare com observao somente. Na ASCO de 2010,
foi apresentado um estudo randomizado com 328 pacientes que
comparou o uso de QT neoadjuvante com ifosfamida e epirrubicina,
por 3 ciclos, versus QT neoadjuvante nos mesmos moldes, seguida de
2 ciclos de QT administrados no ps-operatrio. No houve diferena
entre os dois grupos em termos de sobrevida global (HR=0,94; IC de
95%: 0,88-1,34) e sobrevida livre de recidiva (61 versus 60%) [J Clin Oncol
28:abstr 10003, 2010]. Esse estudo sugere que o resultado de 3 ciclos de
QT no inferior ao de 5 ciclos. Estudo retrospectivo do MSKCC e do
Dana Farber Cancer Institute avaliou o possvel papel da combinao
de ifosfamida e doxorrubicina em 356 pacientes com sarcomas de
extremidades de alto grau e com mais de 5 cm. A QT neoadjuvante
foi administrada a 74 pacientes, enquanto 282 foram submetidos
cirurgia somente. Com um seguimento mediano de 37 meses, houve
maior sobrevida doena-especfica (ajustado para histologia, tamanho

do tumor primrio e idade) com a QT neoadjuvante (HR=0,52, IC de
95%: 0,30-0,92, p=0,02) [Ann Oncol 15:1667, 2004]. O real impacto na
sobrevida com essa estratgia no est claro, mas a QT neoadjuvante
permite selecionar in vivo a resposta QT e no parece prejudicar a
realizao da cirurgia [J Clin Oncol 18:3378, 2000]. No h sequncia ideal
das modalidades de tratamento. Embora alguns grupos favoream QT
neoadjuvante seguida de cirurgia e RT adjuvante, outros recomendam
que a RT seja realizada aps a QT neoadjuvante e que, depois, seja
feita a cirurgia. O grupo do MDACC com QT neoadjuvante baseada
em doxorrubicina e ifosfamida em pacientes com lipossarcoma
mixoide/clulas redondas no metasttico reportou resposta objetiva
em 41,6% dentre 24 pacientes avaliados [J Clin Oncol 28:abstr 10080,
2010]. Em um estudo de fase II que incluiu 29 pacientes tambm com
lipossarcoma mixoide, tratados com trabectedina neoadjuvante,
observou-se duas resposta patolgicas completas e cinco parciais (RG
de 43%), dentre 16 pacientes operados [J Clin Oncol 27:abstr 10525, 2009].
O uso do exame por PET-TC para avaliao de resposta precoce ainda
no claramente estabelecido. Entretanto, estudos de fase II sugerem
que uma reduo do SUV se correlaciona bem com resposta histolgica
[Clin Cancer Res 14:715, 2008; Clin Cancer Res 15:2856, 2009]. Um estudo
randomizado comparou o uso de QT neoadjuvante com ou sem
hipertermia profunda por ondas eletromagnticas. A taxa de resposta
terapia de induo foi superior no brao experimental (28,8 versus 12,7%;
p=0,002). A sobrevida global foi similar na populao toda (HR=0,88;
IC de 95%: 0,64-1,21; p=0,43). Entretanto, em uma anlise pr-planejada,
que avaliou somente os pacientes que concluram o tratamento de
induo ou tiveram progresso precoce (79% da populao do estudo),
a sobrevida foi melhor no grupo tratado com hipertermia (HR=0,66,
IC de 95%: 0,45-0,98; p=0,038) [Lancet Oncol 11:561, 2010]. No temos
conhecimento de servio no Brasil que disponha do equipamento
necessrio para hipertermia.
Dica. O site do MSKCC disponibiliza uma ferramenta de

predio do risco de recorrncia para diferentes histologias
de sarcomas, levando em considerao o grau e o tamanho
(http://www.mskcc.org/mskcc/html/6181.cfm).
Seguimento
Recomendao. Radiografia de trax a cada 3 meses, nos

primeiros 2 anos, e depois a cada 6 meses, at 5 anos. Solicitar
TC de trax se a radiografia de trax mostrar anormalidade.
Considerar RNM do local primrio anualmente, dependendo
do risco de recorrncia.
Nota. No h diretrizes slidas. Esta uma recomendao

considerada economicamente razovel [Ann Surg Oncol 7:9, 2000].
Quimioterapia paliativa para doena metasttica
O grande problema da maior parte dos estudos de QT em pacientes

com sarcomas que todos os tipos histolgicos foram analisados em
conjunto. Hoje, tanto a abordagem como a seleo de tratamento so
mais individualizadas. Deve-se tentar, em princpio, selecionar o esquema
de QT com base no tipo histolgico e na necessidade de resposta.
Em pacientes assintomticos ou com mau ndice de desempenho,
comorbidades ou idade avanada, favorecemos o uso de agentes nicos.
Sarcoma pleomrfico
Recomendao. Em pacientes que necessitam de resposta,

favorecemos a combinao de ifosfamida, 1,8 g/m EV, em
1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose de
ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, em combinao
com epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetidos a cada
3 semanas. Caso contrrio, recomendamos epirrubicina como
agente nico. Outra opo a combinao de gencitabina e
docetaxel (veja esquema em Leiomiossarcomas, a seguir).
Nota. Ainda que as sries antigas no tenham diferenciado os

sarcomas, ento includos sob a nomenclatura de fibro-histiocitoma
maligno, consideramos o dado favorvel terapia, com boa
taxa de resposta s combinaes ifosfamida e doxorrubicina
[Cancer 85:1765, 1999] e gencitabina e docetaxel (RC: 1 e RP: 3, dentre
11 pacientes tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007].
Lipossarcoma
Recomendao. Esquema baseado em antracclicos como

doxorrubicina, 75 mg/m EV, epirrubicina, 120 mg/m EV, a
cada 3 semanas, ou doxorrubicina lipossomal peguilada,
35 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas.
Nota. Lipossarcomas, especialmente os tipos mixoide e

pleomrfico, tm maior sensibilidade aos antracclicos [Cancer
74:1265, 1994; Eur J Cancer 41:2853, 2005]. Os lipossarcomas, em
conjunto com os leiomiossarcomas, so as histologias com maior taxa
de resposta com o uso da trabectedina [J Clin Oncol 23:5484, 2005;
J Clin Oncol 27:4188, 2009]. O lipossarcoma mixoide demonstrou uma
taxa de resposta de 51% em casos previamente tratados em uma srie

retrospectiva com 51 pacientes [Lancet Oncol 8:595, 2007]. Um estudo
de fase II randomizado avaliou o uso de trabectedina em lipossarcoma
e leiomiossarcoma metasttico previamente tratados, no mnimo com
doxorrubicina e ifosfamida. O estudo randomizou duas formas de
aplicao e chegou a proporcionar tempo mediano at progresso
de 3,3 meses e SG mediana de 13,9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009].
Experincia limitada sugere que o lipossarcoma pleomrfico tem boa
resposta combinao gencitabina e docetaxel (duas RPs dentre
3 pacientes tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Mesmos subtipos de
sarcomas podem ter respostas distintas, como mostra uma srie do Royal
Marsden Hospital com 88 pacientes com diversos tipos de lipossarcomas,
na qual se observou taxas de resposta de 48% para o mixoide, 33%
para o pleomrfico, 25% para o desdiferenciado, 17% para o de clulas
redondas e 0% para o bem diferenciado [Eur J Cancer 41:2853, 2005].
Sarcoma sinovial
Recomendao. Damos preferncia ifosfamida como agente

nico (ifosfamida, 1,8 g/m EV, em 1 L de SF durante 2 h, do D1
ao D5, mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a
ifosfamida) ou combinao de ifosfamida na mesma dose e
antracclico (epirrubicina, 60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetido
a cada 3 semanas).
Nota. A droga mais ativa no tratamento do sarcoma sinovial a

ifosfamida [J Clin Oncol 18:3794, 2000]. Pacientes que receberam a
medicao no incio do tratamento e apresentaram resposta tendem a
responder ifosfamida na recorrncia, principalmente se esta ocorrer
aps, no mnimo, 1 ano da ltima dose. Nos testes de drogas de alvo
molecular em sries de sarcomas no GIST metastticos, os sarcomas
sinoviais tiveram resposta (5 pacientes de 38) com o pazopanibe, um
inibidor de VEGFR, PDGFR e KIT [J Clin Oncol 27:3126, 2009], e estabilizao
por mais de 16 semanas em 1 paciente (de 4, no total) com sunitinibe
[J Clin Oncol 27:3154, 2009]. Na ASCO 2010, uma anlise retrospectiva
do grupo italiano reportou a atividade da trabectedina em pacientes
com sarcoma sinovial refratrios antraciclina/ifosfamida. A taxa de
resposta foi de 18% e a sobrevida livre de progresso em 6 meses de
23% [J Clin Oncol 28:abstr 10030, 2010].
Leiomiossarcomas
Recomendao. Em pacientes com leiomiossarcoma

(principalmente leiomiossarcoma uterino), favorecemos a
combinao de gencitabina, 675 a 900 mg/m EV, durante

30 min, nos D1 e D8, e docetaxel, 75 a 100 mg/m, no D8, com
G-CSF, 300 mcg SC/dia, do D9 ao D15, a cada 3 semanas.
Nota. Os leiomiossarcomas tm boa resposta com a combinao

de gencitabina e docetaxel [J Clin Oncol 20:2824, 2002; J Clin Oncol
22:1706, 2004; Int J Cancer 119:706, 2006; Gynecol Oncol 109:329, 2008]
e com a trabectedina [J Clin Oncol 25:abstr 20516, 2007; J Clin Oncol
27:4188, 2009]. O MSKCC reportou originalmente os resultados da
combinao de docetaxel com gencitabina em 34 pacientes com
leiomiossarcoma metasttico, dos quais 29 tinham leiomiossarcoma
uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. A RG foi de 53% e a resposta em
16 pacientes anteriormente tratados com doxorrubicina, com ou sem
ifosfamida, foi de 50%. Ademais, em 5 pacientes com leiomiossarcoma
metasttico no uterino, 2 obtiveram RP. Em atualizao dessa srie,
com 52 pacientes tratados, 42 com leiomiossarcoma apresentaram 40%
de RG, e os 10 pacientes com sarcomas de outros tipos apresentaram
apenas 10% de RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Investigadores da
Universidade de Michigan avaliaram a combinao de docetaxel com
gencitabina em 35 pacientes (somente 7 sem tratamento anterior)
portadores de sarcomas metastticos de vrias histologias. Nessa srie,
dentre 12 pacientes com leiomiossarcomas metastticos, 2 obtiveram RC
e 5, RP, e de 4 pacientes com angiossarcoma, 2 obtiveram RC e 1, RP [J Clin
Oncol 22:1706, 2004]. Anlise retrospectiva francesa, avaliando a eficcia
do esquema de docetaxel com gencitabina, mostrou RG de 24,2%
em 76 pacientes com leiomiossarcoma e de 10,4% em 57 com outras
histologias [Int J Cancer 119:706, 2006]. Um estudo de fase II conduzido
pelo GOG reportou uma taxa de resposta de 35,8% em 42 pacientes
tratados com a combinao de gencitabina e docetaxel na primeira
linha [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. Um estudo de fase II com gencitabina
e docetaxel tambm em primeira linha que incluiu pacientes com
leiomiossarcoma tanto uterino quanto no uterino reportou uma taxa
de resposta global de 27% [J Clin Oncol 27:abstr 10528, 2009]. Estudo
recente de fase II randomizado, que avaliou gencitabina isolada versus
gencitabina em combinao com docetaxel, sugeriu que a combinao
mais eficaz em termos de tempo livre de progresso e SG [J Clin Oncol
25:2755, 2007]. Como segunda linha de tratamento, o GOG avaliou a
eficcia da combinao de docetaxel e gencitabina e reportou uma taxa
de resposta de 27% em 48 pacientes tratadas. Tambm como tratamento
de segunda linha, um pequeno estudo de fase II randomizado (chamado
Taxogem), com 84 pacientes portadores de leiomiossarcomas uterinos
(40) e no uterinos (44), no mostrou vantagem da combinao de
gencitabina e docetaxel versus gencitabina isolada. Nos pacientes com
leiomiossarcoma uterino, a taxa de resposta com gencitabina versus
gencitabina mais docetaxel foi de 19 versus 20%, enquanto naqueles

com leiomiossarcoma no uterino a taxa de resposta foi de 14 versus
5%, respectivamente [J Clin Oncol 27:abstr 10527, 2009]. Um estudo de
fase II randomizado avaliou o uso de trabectedina administrada em
24 horas ou em 3 horas EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, em
lipossarcoma e leiomiossarcoma metasttico previamente tratados
(no mnimo com doxorrubicina e ifosfamida). A administrao de
trabectedina em 24 horas se mostrou mais eficaz e resultou em tempo
mediano at progresso de 3,3 meses e SG mediana de 13,9 meses
[J Clin Oncol 27:4188, 2009].
Angiossarcomas
Recomendao. Damos preferncia a paclitaxel isolado na

dose de 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas
(primeira opo), ou doxorrubicina lipossomal peguilada
(segunda opo), 35 a 40 mg/m EV, a cada 4 semanas.
Nota. Os angiossarcomas so altamente responsivos aos taxanos

isolados [Cancer 86:2034, 1999; Cancer 110:648, 2007] ou em combinao,
como docetaxel e gencitabina [J Clin Oncol 22:1706, 2004]. Duas sries
retrospectivas incluindo pacientes com angiossarcomas reportaram
taxas de resposta superiores a 60% com paclitaxel [Eur J Cancer 44:2433,
2008; J Clin Oncol 25:abstr 10034, 2007]. Estudo francs de fase II, tambm
com paclitaxel em uso semanal, incluindo 30 pacientes portadores de
angiossarcomas (sendo 11 previamente tratados), reportou uma taxa
de resposta de 19% [J Clin Oncol 26:5269, 2008]. O stio e/ou a etiologia
aparentemente no interferem na atividade dos taxanos. Em 14 pacientes
com angiossarcomas induzidos por RT, o uso de paclitaxel resultou em
8 RPs e sobrevida livre de progresso de 6 meses. Nessa srie, somente 3 de
11 pacientes tratados com doxorrubicina tiveram resposta [J Clin Oncol
27:abstr 10578, 2009]. A doxorrubicina lipossomal peguilada tambm
ativa em pacientes com angiossarcoma. Em uma srie retrospectiva com
6 pacientes, dos quais 4 haviam sido tratados com paclitaxel, 3 tiveram
RP com doxorrubicina lipossomal peguilada [Cancer 104:361, 2005].
Em um estudo que avaliou a atividade do sorafenibe em diversos tipos
de sarcomas previamente tratados, somente se observou resposta em
angiossarcomas e em um caso de leiomiossarcoma [J Clin Oncol 27:3133,
2009]. O uso de bevacizumabe nessa histologia foi avaliado em um
estudo de fase II com 29 pacientes (26 avaliveis) em que se obteve
estabilizao de doena em 13 e resposta parcial em 3 (12%) [J Clin
Oncol 27:abstr 10522, 2009]. Sorafenibe tambm se mostrou ativo nos
angiossarcomas. Em estudo fase II incluindo 23 pacientes refratrios a
antraciclina e/ou taxanos, observaram-se RC de 8% e RP de 8% com
sobrevida livre de progresso em 6 meses de aproximadamente 20%

Sarcoma de kaposi
Recomendao. Em pacientes cujo sarcoma de Kaposi (SK)

est associado infeco por HIV (e, portanto, definida como
AIDS), com comprometimento mucocutneo assintomtico,
o tratamento dever ser, inicialmente, baseado somente na
terapia antirretroviral. Para aqueles com leses cutneas ou
ganglionares agressivas, ou ainda com comprometimento
visceral, deve-se considerar o uso de QT, que inclui:
doxorrubicina lipossomal peguilada, 20 mg/m EV, a
cada 3 semanas, ou paclitaxel, 100 mg/m EV, em 3 h, cada
2 semanas. Pacientes com SK clssico, sem infeco por HIV,
est indicada somente RT para as leses cutneas.
Nota. Em uma srie inglesa, com 254 pacientes com SK associado

AIDS, dentre 163 com doena mucocutnea assintomtica tratados com
terapia antirretroviral exclusiva, somente 22% vieram a necessitar de QT
no curso de sua doena. O tratamento proporcionou uma sobrevida livre
de tratamento sistmico de 74% em 5 anos e uma sobrevida global de
91% [AIDS 23:1701, 2009]. Pacientes que tenham doena mais agressiva,
localmente ou com comprometimento sistmico, sobretudo se no
houver resposta terapia antirretroviral, so candidatos terapia com
QT sistmica. Classicamente, os pacientes eram tratados com combinaes
de bleomicina e vincristina com ou sem doxorrubicina (BV ou ABV).
Um estudo randomizado que comparou doxorrubicina lipossomal
peguilada, 20 mg/m versus a combinao de bleomicina, 15 UI/m,
e vincristina, 2 mg, ambos a cada 3 semanas, demonstrou melhor taxa
de resposta (58,7 versus 23,3%, p<0,001) em favor da doxorrubicina
lipossomal peguilada, assim como menor toxicidade [J Clin Oncol 16:683,
1998]. Mais recentemente, um estudo de fase II randomizado comparou
o uso de paclitaxel com PLD em SK relacionado AIDS e demonstrou
atividade semelhante entre as drogas em termos de taxa de resposta
(56 versus 46%), tempo at progresso (17,5 versus 12,2 meses; p=0,66) e
sobrevida em 2 anos de 79 e 78%, respectivamente [Cancer 116:3969, 2010].
Dica. Alguns dos medicamentos antirretrovirais so indutores

enzimticos e podem interferir na atividade do paclitaxel, por aumentar
o seu metabolismo. No h uma diretriz clara para ajuste de dose, mas,
na falta de resposta e ausncia de toxicidade, considerar o incremento da
dose. Nos casos de SK relacionado AIDS, o acompanhamento conjunto
com infectologista essencial.
Sarcoma alveolar
Recomendao. Sunitinibe, 37,5 mg VO/dia, continuamente.
Nota. Esta entidade no tinha relato de tratamento eficaz at que,

na ASCO de 2010, foi reportado um pequeno estudo com 10 pacientes
(8 avaliveis) tratados com sunitinibe dos quais 5 tiveram resposta
parcial. Todas as respostas duraram no mnimo 9 meses, com 1 paciente
tendo resposta de mais de 28 meses [J Clin Oncol 28:abstr 10014, 2010].
Dermatofibrossarcoma protuberans
Recomendao. Imatinibe, 400 mg VO, 2x/dia.
Nota. Vrias sries demonstraram alta atividade do imatinibe

no dermatofibrossarcoma protuberans. Por exemplo, em pequeno
estudo com 8 pacientes tratados com imatinibe na dose de
400 mg, 2x/dia, 4 tiveram RCs e 4 RPs [J Clin Oncol 23:866, 2005].
Resultados semelhantes foram observados por outros investigadores,
com doses entre 400 a 800 mg/dia [J Clin Oncol 24:abstr 9561, 2006;
J Clin Oncol 24:abstr 9550, 2006; J Clin Oncol 26:abstr 10580, 2008].
Em uma srie recente com 25 pacientes tratados com imatinibe
neoadjuvante na dose de 600 mg/dia, por 2 meses, seguido de
cirurgia, observou-se resposta objetiva em 36% dos casos [Clin
Cancer Res 16:3288, 2010]. semelhana do procedimento com o
GIST metasttico, s se deve interromper o uso do imatinibe no
tratamento de dermatofibrossarcoma protuberans metasttico a fim
de substitu-lo por outro inibidor de PDGFR-beta, como sunitinibe ou
sorafenibe. Caso contrrio, pode ocorrer induo da proliferao dos
receptores de PDGFR-beta associada a rpida progresso do tumor.
Tumor desmoide
Recomendao. Pacientes assintomticos com tumores

irressecveis podem ser tratados inicialmente com terapia
hormonal (tamoxifeno, 120 mg/dia, com sulindaco,
300 mg/dia) ou sorafenibe, 400 mg VO, 2x/dia (em jejum),
ou imatinibe, 400 mg VO, 2x/dia. J pacientes sintomticos
so preferencialmente tratados com QT com doxorrubicina,
75 mg/m EV, a cada 3 semanas, ou doxorrubicina lipossomal
peguilada, 30 mg/m EV, com ou sem dacarbazina (DTIC),
750 mg/m EV, a cada 3 semanas. Em casos selecionados de
pacientes com doena inopervel ou cuja sequela cirrgica seja
limitante (p. ex., amputao) e que tenham doena de

comportamento indolente, favorecemos somente a observao.
Nota. A associao de antiestrognios com anti-inflamatrios no

hormonais (p. ex., tamoxifeno, 120 mg/dia, com sulindaco, 300 mg/dia)
mostrou resposta em 5 de 20 pacientes com doena avalivel [Cancer
100:612, 2004]. Em estudos de fase II, h relatos de resposta ao uso
de quimioterpicos, como o caso da associao de doxorrubicina,
20 mg/m, e dacarbazina, 150 mg/m EV, do D1 ao D4, em combinao
com meloxicam, 10 mg VO/dia, repetido a cada 4 semanas (RC em 3 e
RP em 4 dentre 7 tratados) [J Clin Oncol 24:102, 2006], ou metotrexato,
30 mg/m, com vimblastina, 6 mg/m EV semanalmente [RG de 40%,
n=30; RG de 50%, n=10] [Cancer 92:1259, 2001; J Clin Oncol 16:3021, 1998].
Em uma srie italiana com 29 pacientes tratados com metotrexato e
vimblastina, a taxa de controle de doena (resposta e estabilizao
por mais de 6 meses) foi de 72% [J Clin Oncol 26:abstr 10567, 2008]. O
imatinibe mostrou atividade modesta no tumor desmoide. Em uma srie
com 19 pacientes observou-se RP em somente 3 [J Clin Oncol 24:1195,
2006], e em outra srie com 40 pacientes avaliveis, tratados por 1 ano,
observaram-se RC em 1 (2%) e RP em 3 (8%), com 66% dos pacientes
livres de progresso em 1 ano [J Clin Oncol 27:abstr 10518, 2009]. Uma
srie retrospectiva do MSKCC incluindo 70 pacientes, com predomnio
de desmoides intra-abdominais associados a polipose adenomatosa
familial (PAF) e sndrome de Gardner, reportou repostas parciais em 37%
com antracclicos (incluindo doxorrubicina lipossomal peguilada), em
33% com metotrexato, em 23% com hormonioterapia, em 20% com
alcaloides da vinca, em 13% com dacarbazina/temozolomida e 9%
com imatinibe [Cancer 116:2258, 2010]. Experincia do Royal Marsden
Hospital com doxorrubicina lipossomal peguilada (50 mg/m EV, a
cada 4 semanas) mostrou resposta objetiva em 4 de 10 pacientes e
estabilidade em 5. Melhora clnica (dor, mobilidade) foi observada em
todos os pacientes, e a durao de resposta variou de 4 a 28 meses [J Clin
Oncol 27:abstr 10519, 2009]. Uma srie do MSKCC que avaliou a atividade
do sorafenibe no tumor desmoide, mostrou, dentre 13 pacientes
tratados, seis respostas parciais e seis casos de estabilidade da doena
[J Clin Oncol 28:abstr 10013, 2010]. O uso de RT intraoperatria com
eltrons pode contribuir para o controle local [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 76:1154, 2010]. Uma srie franco-italiana avaliou o impacto de uma
abordagem conservadora no diagnstico inicial ou em recidiva. Dentre
83 pacientes somente observados em comparao com 59 tratados
(no randomizados), a sobrevida livre de progresso em 5 anos foi de
50% no grupo observado e 59% no grupo tratado (p=0,3196) [Ann Surg
Oncol 16:2587, 2009]. Outra srie retrospectiva norte-americana com
52 pacientes estratificou o plano de tratamento da seguinte forma:
cirurgia, para os pacientes operveis; observao dos pacientes com
doena inopervel estvel; e QT para aqueles com doena inopervel

em progresso. Ao trmino de 50 meses de seguimento mediano,
50 pacientes (96%) estavam livres de recidiva ou sem progresso de
doena, sugerindo que uma abordagem individualizada recomendvel
[Eur J Cancer 44:2404, 2008].
Outras histologias
Recomendao. Para as outras histologias, pode-se usar

doxorrubicina isolada ou em combinao com ifosfamida,
dependendo da necessidade de resposta, idade e desempenho
do paciente. Os regimes de ifosfamida e doxorrubicina, que
produzem maior taxa de resposta clnica, incluem o programa
do MDACC: ifosfamida, 2,5 g/m, em 500 mL de SF EV, durante
2 h, do D1 ao D4 (total de 10 g/m), com mesna, 500 mg/m,
adicionado ao soro da primeira dose de ifosfamida, seguido
de mesna, 1.500 mg/m/dia, com acetato de sdio,
(2 mEq/mL) 75 mL em 1 L de SF por infuso contnua por 4 dias,
doxorrubicina, 25 mg/m/dia, em 500 mL de SF EV, por infuso
contnua, do D1 ao D3 (total de 75 mg/m em 3 dias), repetidos
a cada 3 semanas; e o regime italiano: ifosfamida, 1,8 g/m EV
em 1 L de SF durante 2 h, do D1 ao D5, mesna, 20% da dose
de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, epirrubicina,
60 mg/m EVP, nos D1 e D2, repetidos a cada 3 semanas. Ambos
os regimes devem ser seguidos de G-CSF, comeando 24 h aps
o trmino da QT, at neutrfilos acima de 10.000/mm. Manter
soro de manuteno com SG 5% 1.000 mL, acetato de sdio
(2 mEq/mL) 50 mL, KCl 19,1% 10 mL, e sulfato de magnsio
10% 10 mL EV, de 8/8 h, para garantir diurese abundante e
alcalinizao, o que reduz neuro e nefrotoxicidade.
Nota. A adio de ifosfamida ao esquema aumenta a resposta

doxorrubicina, e, embora no aumente a SG, favorecida em pacientes
sintomticos que precisam de resposta objetiva [Curr Oncol 14:144,
2007]. Em estudo randomizado de fase II, doxorrubicina lipossomal
peguilada demonstrou atividade semelhante doxorrubicina
convencional em pacientes com diversos tipos de sarcomas de partes
moles, representando uma opo principalmente para idosos ou aqueles
que no aceitam alopecia [Eur J Cancer 37:870, 2001]. Em pacientes que
no precisam de resposta, doxorrubicina isolada (ou doxorrubicina
lipossomal peguilada) representa uma alternativa legtima como
tratamento de primeira linha. Estudo recente de fase III da EORTC, que
comparou doxorrubicina, 75 mg/m versus ifosfamida, 9 g/m, em 3 dias,
versus ifosfamida, 3 g/m EV, em 3 h, do D1 ao D3, a cada 3 semanas,
no mostrou diferena significativa na taxa de resposta objetiva: 11,8

versus 5,5 versus 8,4%, respectivamente. No houve tambm diferena no
tempo livre de progresso e na SG entre os braos [J Clin Oncol 25:3144,
2007]. Outro estudo que comparou doxorrubicina isolada, 75 mg/m,
e sequencial com doxorrubicina, 90 mg/m, por 3 ciclos, seguida de
ifosfamida em dose alta (12,5 g/m) por mais 3 ciclos, foi interrompido
por no ter sido detectado nenhum benefcio na anlise preliminar
[J Clin Oncol 27:1893, 2009]. Vrios estudos de fase II sugerem que doses
elevadas de ifosfamida so mais ativas que doses baixas. Por exemplo,
estudo de fase III conduzido pela EORTC, que comparou ifosfamida,
5 g/m, durante 24 h, versus 3 g/m, do D1 ao D3, ambas a cada 3 semanas,
reforou essa impresso. Nesse estudo, 182 pacientes foram includos,
dos quais 103 receberam tratamento em primeira linha e 79, em segunda
linha. Em primeira linha, a ifosfamida em dose alta mostrou RG de
25 versus 10% para a dose baixa; em segunda linha, mostrou RG de
8 versus 6%, respectivamente. No houve diferena na SG entre os braos
[Eur J Cancer 38:2397, 2002]. Em contrapartida, outro estudo, mas com
pequeno nmero de pacientes (79), no mostrou diferena entre doses
alta e baixa de ifosfamida [J Clin Oncol 23:105, 2005].
Dica. O programa do MDACC e o regime italiano produzem

alta incidncia de acidose tubular renal, que aumenta a chance de
neurotoxicidade da ifosfamida. Portanto, no regime do MDACC a
soluo de mesna deve conter acetato de sdio (pois bicarbonato no
compatvel com mesna), o mesmo valendo para o soro de manuteno.
O nvel de creatinina, de eletrlitos e de bicarbonato deve ser checado
todos os dias, e a dose de acetato de sdio deve ser aumentada se o
bicarbonato for < 24. Para melhor controle de toxicidade, esses regimes
devem ser administrados com o paciente internado.
Regimes de segunda linha
Recomendao. Considerar ifosfamida em doses altas em

pacientes jovens com tumor favorvel QT e que receberam
doses relativamente baixas de ifosfamida. H dois regimes:
programa do MDACC ifosfamida, 2 g/m, em 500 mL de
SF EV, durante 2 h, de 12/12 h, em 7 doses (total de 14 g/m),
mesna, 500 mg/m, administrada juntamente com ifosfamida,
seguidas de mesna, 2,4 g/m/dia em 1 L de SF com 75 mL de
acetato de sdio, 2 mEq/mL (total de 150 mEq) por infuso
contnua por 4 dias, com suporte de G-CSF, repetido a cada
3 semanas; regime do Gustave-Roussy ifosfamida, 4 g/m,
com mesna, 4 g/m em 1 L de SF, durante 24 h, por 3 dias
consecutivos (dose total de 12 g/m). Aps ifosfamida, iniciar
mesna, 4 g/m em 1 L de SF EV, durante 12 h, ciclos repetidos

a cada 4 semanas. Uma opo importante a considerar,
principalmente em pacientes com leiomiossarcoma, a
combinao de docetaxel com gencitabina (ver anteriormente)
se o paciente tiver sido previamente tratado com antracclico
e/ou ifosfamida na primeira linha. Outras opes incluem
doxorrubicina lipossomal peguilada, 35 a 40 mg/m EV, durante
2 h, a cada 4 semanas, temozolomida, 75 mg/m VO/dia, por
6 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso e dacarbazina,
1.000 mg/m EV, a cada 3 semanas. Se disponvel, o uso de
trabectedina, 1,5 mg/m (ou 1,2 mg/m em pacientes
previamente tratados), a cada 3 semanas, deve ser considerado,
especialmente em pacientes com lipossarcoma mixoide e
leiomiossarcomas. Dois regimes ainda pouco estudados sobre
a combinao de gencitabina (gencitabina, 800 mg/m, com
vinorelbina, 25 mg/m, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, ou nos
D1 e D15, a cada 4 semanas; ou gencitabina, 1.800 mg/m,
com dacarbazina, 500 mg/m, ambas no D1, a cada 3 semanas)
mostraram atividade mesmo em pacientes pr-tratados.
Nota. A experincia do MDACC com ifosfamida em doses

altas mostrou resposta de 19% em 37 pacientes anteriormente
tratados [J Clin Oncol 15:2378, 1997]; a do Gustave-Roussy, de 33%
em 36 pacientes [J Clin Oncol 13:1600, 1995]; e, mais recentemente,
de 12% em 90 pacientes tratados em instituio italiana [J Clin Oncol
22:abstr 9035, 2004]. Embora seja altamente txica, ifosfamida em
dose alta deve ser considerada somente em pacientes jovens, com
bom ndice de desempenho e tumores responsivos QT, como sarcoma
sinovial. Estudos preliminares mostraram respostas que variam de 0
a 20% em pacientes que malograram QT anterior e foram tratados
com gencitabina [Cancer Chemother Pharmacol 45:177, 2000; Cancer
94:3225, 2002], doxorrubicina lipossomal peguilada [Anticancer Res
20:485, 2000; Gynecol Oncol 96:749, 2005] ou temozolomida [Cancer
98:1942, 2003]. A temozolomida parece ser mais ativa em pacientes
com leiomiossarcoma, como sugerido por estudo de fase II que mostrou
resposta em 2 de 11 pacientes tratados com essa histologia [Cancer
98:1942, 2003]. Em outro estudo se obteve taxa de resposta de 32%
com temozolomida na dose de 75 a 100 mg/m continuamente
por 6 semanas em um grupo de 25 pacientes com leiomiossarcoma
metasttico ginecolgico anteriormente tratadas [J Clin Oncol 23:abstr
9030, 2005]. Em nossa experincia com temozolomida, 75 mg/m VO,
do D1 ao D42, em combinao com talidomida, 200 mg VO, ao deitar,
observamos RP em 3 de 7 pacientes com leiomiossarcoma metasttico
refratrio a outros tratamentos (dados no publicados). Dacarbazina
isolada mostrou taxa de resposta objetiva em segunda ou terceira

linha de 7,5% em 40 pacientes tratados [Invest New Drugs 26:175,
2008]. Um estudo espanhol de fase II randomizado, com pacientes
previamente tratados com doxorrubicina e ifosfamida, comparou
o uso de dacarbazina isolada na dose de 1.200 mg/m, no D1, a
cada 3 semanas, versus a combinao de dacarbazina, 500 mg/m,
e gencitabina, 1.800 mg/m, ambas no D1, a cada 2 semanas. Com
110 pacientes avaliveis, as taxas de resposta e de estabilizaes (por
mais de 12 semanas) foram, respectivamente, 9 e 38% no grupo da
combinao e 4 e 19% no grupo da dacarbazina (p=0,01). A sobrevida
livre de progresso (4,4 versus 1,9 meses; p=0,002) e a SG (17,1 versus
9,9 meses; p=0,007) foram melhores entre o grupo tratado com a
combinao [J Clin Oncol 27:abstr 10529, 2009]. Outra combinao
testada com gencitabina e vinorelbina em um estudo de fase II com
40 pacientes mostrou uma taxa de controle (resposta + estabilizao
por 4 meses) de 25%. Entretanto, dos pacientes que obtiveram resposta,
metade a recebeu como primeira linha de tratamento [Cancer 109:1863,
2007]. A trabectedina resultou em respostas objetivas mais frequentes
nos lipossarcomas e nos leiomiossarcomas [J Clin Oncol 23:5484, 2005;
J Clin Oncol 28:abstr 10027, 2010]. Chama a ateno a resposta de 51%
em pacientes com lipossarcomas mixoides previamente tratados
44.
Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST)

Fabio A. B. Schutz, Caio M. Rocha Lima e Antonio C. Buzaid
C26
CONSIDERAES GERAIS E PROGNSTICO
Apesar de corresponder a < 1% de todas as neoplasias

gastrintestinais, o tumor estromal do trato gastrintestinal (GIST) o
tumor mesenquimal mais frequente desse trato [Cancer 103:821, 2005].
Parece se originar de clulas que se assemelham s clulas intersticiais de
Cajal do plexo mioentrico intestinal. Afeta principalmente o estmago
(65%) e o intestino delgado (25%), mas pode ser encontrado em toda
a extenso do trato gastrintestinal, como clon e reto (10%) e esfago
(5%) [Ann Surg 231:51, 2000; Am J Surg Pathol 23:82, 1999]. Seus locais
mais caractersticos de metstases so o fgado e a cavidade peritoneal,
mas em rarssimas ocasies podem ocasionar metstase no pulmo, no
osso e no linfonodo locorregional [Surg Oncol 9:67, 2000]. O diagnstico
de GIST feito com base nos achados ultraestruturais do tecido,
identificado pelo HE. Marcadores imuno-histopatolgicos so essenciais
no diagnstico, j que cerca de 95% dos GISTs tm superexpresso da
protena KIT (CD117) [Science 279:577, 1998; Am J Pathol 163:691, 2003;
Cancer Res 61:8624, 2001]. GISTs com imuno-histoqumica negativa para
KIT mostram citomorfologia epiteloide ou misto epiteloide e clula
fusiforme e ocorrem principalmente no estmago e no omento [Am J
Pathol 156:791, 2000]. A maioria dos GISTs apresenta mutaes no KIT
(cerca de 75-85%) ou PDGFR-alfa (cerca de 5-10%). As mutaes do
KIT comumente envolvem o xon 11 (57-70%) ou o xon 9 (5-18%),
enquanto as mutaes do PDGFR-alfa ocorrem na vasta maioria no
xon 18 (>90%) [Br J Cancer 98:684, 2008]. importante considerar a
reviso de patologia dos pacientes diagnosticados com sarcoma do trato
gastrintestinal antes de 2001, quando a entidade GIST era ainda pouco
conhecida. Cerca de 60 a 70% tambm apresentam superexpresso do
CD34; os demais marcadores so caractersticos de clulas e tumores
de msculo liso. A no expresso do CD117 no invalida o diagnstico
de GIST, mas necessita confirmao por patologista experiente e/ou
pesquisa da mutao do KIT e do PDGFR-alfa. Os GISTs so geralmente
espordicos e nicos. A doena multicntrica foi descrita nas raras
formas familiares associadas s sndromes de Von Recklinghausen
(Neurofibromatose tipo I) e Trade de Carney (GIST, paraganglioma e
condroma pulmonar) [Nat Genet 19:323, 1998]. Os GISTs que ocorrem
na Trade de Carney apresentam semelhana clnica, morfolgica e
Tumor Estromal do Trato Gastrintestinal (GIST) 579
molecular aos GISTs da populao peditrica. Estes apresentam

expresso negativa de succinato desidrogenase-B (SDHB), enquanto
os GISTs que ocorrem esporadicamente apresentam expresso positiva
de SDHB [Am J Surg Pathol 34:636, 2010; J Clin Oncol 28:asbtr 10008,
2010]. Independentemente de seu tamanho, todo GIST tem potencial
maligno. As maiores sries da literatura sobre a histria natural da
doena na era pr-imatinibe foram reportadas pelo Armed Forces
Institute of Pathology (AFIP), e o prognstico de acordo com tamanho,
atividade mittica (nmero de mitoses por 50 campos de grande
aumento [CGA]) e stio primrio, baseado em seguimento de longo
prazo, incluindo 1.055 tumores gstricos, 629 tumores do intestino
delgado, 144 tumores duodenais e 111 tumores retais, mostrado na
tabela a seguir [Semin Diagn Pathol 23:70, 2006]:
Caractersticas do
Stio do Tumor Primrio e % de SLP de Longo Prazo
Tumor Primrio
Tamanho Atividade
Estmago Jejuno/leo Duodeno Reto
(cm) Mittica
<2 5 100 100 100 100
>2e5 5 98,1 95,7 91,7 91,5
> 5 e 10 5 96,4 76 66# 43#
> 10 5 88 48
<2 >5 100* 50* - 46
>2e5 >5 84 27 50 48
> 5 e 10 >5 45 15 14 #
29#
> 10 >5 14 10
*nmero muito pequeno de pacientes

#
dados so combinados para tumores > 5 cm
mitoses por 50 CGA
Fica evidente nessa tabela que tumores gstricos tm prognstico

melhor que os outros stios de doena, quando se leva em considerao as
caractersticas patolgicas, e que uma caracterizao patolgica acurada
do tamanho do tumor e da atividade mittica imperativa para avaliar
o prognstico do paciente. Com base no tamanho do tumor e no ndice
mittico, o NIH criou categorias de risco [Int J Surg Pathol 10:81, 2002], que
foram modificadas por Joensuu et al. [Hum Pathol 39:1411, 2008] e validadas
em 549 pacientes [J Clin Oncol 28:abstr 10018, 2010]. Eles adicionaram o stio
primrio e a presena de ruptura tumoral na avaliao do risco.
Critrio Original do NIH

Grupo de Risco Tamanho (cm) Atividade Mittica
Muito baixo <2 <5
Baixo 2-5 <5
<5 6-10
Intermedirio
5-10 <5
>5 >5
Alto > 10 Qualquer
Qualquer > 10
Critrio Proposto por Joensuu et al.

Grupo de Risco Tamanho (cm) Atividade Mittica Stio Primrio
Muito baixo <2 5 Qualquer
Baixo 2,1-5 5 Qualquer
2,1-5 >5 Gstrico
Intermedirio <5 6-10 Qualquer
5,1-10 5 Gstrico
Qualquer Qualquer Ruptura tumoral
> 10 Qualquer Qualquer
Qualquer > 10 Qualquer
Alto
>5 >5 Qualquer
2,1-5 >5 No gstrico
5,1-10 5 No gstrico
Na proposta de Joensuu et al., a taxa de sobrevida livre de doena

em 5 anos foi de 100, 93, 80 e 21% para os grupos de risco muito
baixo, baixo, intermedirio e alto, respectivamente [J Clin Oncol 28:abstr
10018, 2010]. Recentemente, o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) desenvolveu e validou um nomograma para calcular o risco
de recorrncia em 2 e 5 anos aps resseco cirrgica utilizando
tamanho do tumor, ndice mittico e localizao (http://www.mskcc.org/
applications/nomograms/GastroIntestinal/GastroIntestinalStromalTumor.
aspx) [Lancet Oncol 10:1045, 2009].
A verso de 2010 do AJCC estabeleceu critrios de estadiamento

TNM para o GIST. Esse estadiamento baseado nos critrios discutidos
acima de acordo com localizao do stio primrio, tamanho do tumor e

grau histolgico (G). O grau histolgico estabelecido segundo o ndice
mittico e dividido em baixo e alto graus (G1 e G2, respectivamente)
[Arch Pathol Lab Med 134:165, 2010]. A despeito desse novo estadiamento
do AJCC para GIST, as recomendaes constantes na literatura e neste
manual se baseiam na classificao de risco do NIH.
T1: 2 cm; T2: > 2 e 5 cm; T3: > 5 cm e 10 cm; T4: > 10 cm.
N1: presena de metstase linfonodal. M1: presena de metstase
distncia. G1: baixo grau 5 mitoses por 50 CGA; G2: alto
grau > 5 mitose por 50 CGA.
Agrupamento TNM
Stio primrio estmago (aplicvel tambm para stio primrio e

solitrio em omento):
IA: T1-2N0M0 e G1; IB: T3N0M0 e G1; II: T1-2N0M0 e G2 ou T4N0M0

e G1; IIIA: T3N0M0 e G2; IIIB: T4N0M0 e G2; IV: qqTN1M0 e qqG ou
qqTqqNM1 e qqG.
Stio primrio intestinal (aplicvel tambm para localizaes mais

incomuns, tais como: esfago, clon, reto e mesentrio):
I: T1-2N0M0 e G1; II: T3N0M0 e G1; IIIA: T1N0M0 e G2 ou T4N0M0

e G1; IIIB: T2-4N0M0 e G2; IV: qqTN1M0 e qqG ou qqTqqNM1 e qqG.
COMO ESTADIAR
Recomendao. Ressonncia nuclear magntica (RNM)

e/ou tomografia computadorizada (TC) de abdome e pelve
e radiografia de trax. Nos pacientes com doena inicial do
estmago, esfago ou reto, considerar ecoendoscopia com
bipsia. Evitar bipsia percutnea por agulha em leses
abdominais ressecveis. Favorecemos ressecar o tumor primrio
e completar o estadiamento no intraoperatrio. Considerar
tomografia computadorizada por emisso de psitrons
(PET-TC) apenas naqueles com doena localmente avanada
e/ou irressecvel. No h indicao de mapeamento sseo, a
menos que haja sintomas (se paciente realizar PET-TC, no h
necessidade de mapeamento sseo).
Nota. Devido raridade da doena e ao fato de os pacientes serem

geralmente assintomticos, a maioria das leses diagnosticada por
acaso, exceto quando so muito avanadas. No caso de suspeita

clnica de GIST pelos achados radiolgicos caractersticos [Cancer
Control 12:111, 2005], deve-se evitar a bipsia pr-operatria devido
ao risco de sangramento e contaminao da cavidade abdominal nas
leses ressecveis. Nos pacientes submetidos resseco curativa,
importante o estadiamento intraoperatrio, principalmente da cavidade
abdominal. O resultado anatomopatolgico fundamental para definir
o estadiamento (ver Estadiamento). Naqueles diagnosticados com
doena inicial do estmago, esfago ou reto, considerar realizao
de ultrassonografia (US) endoscpica com bipsia para confirmao
diagnstica pr-operatria, j que tal informao poder influenciar na
estratgia cirrgica [World J Gastroenterol 13:2077, 2007; Cancer 102:157,
2004]. Nos indivduos com doena localmente avanada ou metasttica,
planejar cuidadosamente o stio de bipsia, favorecendo sempre a
bipsia intraluminal por endoscopia. O exame por PET-TC, quando
positivo na avaliao pr-tratamento, pode detectar sinais precoces de
resposta ao tratamento sistmico [AJR Am J Roentgenol 183:1619, 2004;
J Nucl Med 45:357, 2004; J Nucl Med 45:17, 2004].
TRATAMENTO
Doena localizada e ressecvel
Recomendao. Resseco completa com inteno curativa,

objetivando margens livres, mas com preservao do rgo.
Favorecemos imatinibe, 400 mg VO/dia, adjuvante por
1 ano, nos pacientes com risco alto de recorrncia. Discutir
individualmente o uso de imatinibe nos casos de risco
intermedirio, uma vez que seu benefcio absoluto em termos
de sobrevida livre de doena menor.
Nota. A resseco cirrgica dos pacientes com GIST localizado

a nica modalidade curativa disponvel com prognstico relativo ao
risco de recorrncia descrito acima [Cancer 103:821, 2005]. A resseco
pode ser econmica, restringindo-se obteno de margens negativas
[Ann Surg 231:51, 2000]. importante evitar a ruptura tumoral dentro
da cavidade, pois essa complicao coloca os pacientes em risco alto
de recorrncia [J Clin Oncol 28:abstr 10053, 2010]. O estudo de fase III
ACOSOG Z9001, conduzido pelo American College of Surgeons Oncology
Group, avaliou imatinibe aps a resseco curativa do GIST na dose de
400 mg VO/dia, adjuvante por 1 ano, versus placebo em 713 pacientes
com tumores primrios de mais de 3 cm, completamente ressecados.
Aps 1 ano de seguimento, o estudo foi cancelado devido diferena
significativa no intervalo livre de doena [Lancet 373:1097, 2009]. Na
ltima atualizao, com seguimento mediano de 20 meses, observou-se

aumento importante na sobrevida livre de recorrncia (SLR) em 2 anos
(74 versus 91%) em favor do uso de imatinibe. Quando os pacientes foram
estratificados de acordo com o risco de recorrncia, a SLR naqueles que
receberam imatinibe e placebo foi de 98 versus 98% (p=0,92) (risco baixo),
98 versus 76% (p=0,05) (risco intermedirio) e 77 versus 41% (p<0,0001)
(risco alto), respectivamente. Quando estratificados de acordo com a
mutao, a SLR nos indivduos que receberam imatinibe e placebo foi
de 91 versus 65% (p<0,0001) (mutao no KIT xon 11) e 100 versus 76%
(p<0,01) (mutao no PDGFR-alfa). Observou-se tambm que pacientes
com ndice mittico alto, tumores maiores que 5 cm e localizao primria
intestinal so fatores prognsticos adversos em ambos os grupos [J Clin
Oncol 28:abstr 10006, 2010]. A ausncia de benefcio em sobrevida global
nesse estudo provavelmente decorre do tempo de seguimento curto, do
crossover de pacientes do brao placebo para o imatinibe quando do
fechamento do estudo e/ou da eficcia alta do imatinibe como terapia
de resgate. No obstante, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou o
uso de imatinibe na adjuvncia em pacientes com GIST > 3 cm, mas sem
determinar a durao ideal do tratamento. A European Medicines Agency
(EMEA) tambm aprovou o seu uso na adjuvncia para pacientes com risco
alto de recorrncia, mas no definiu os parmetros desse risco. No que
concerne ao tratamento adjuvante com imatinibe, existem ainda vrias
questes que precisam ser respondidas como: a durao do tratamento, o
papel do gentipo na seleo e a determinao da dose do medicamento.
A European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
completou a incluso do estudo 62024, randomizado de fase III, com
400 pacientes com tumores primrios de riscos alto e intermedirio
submetidos cirurgia R0 ou R1. Nesse estudo, o brao experimental
avaliou imatinibe, 400 mg VO/dia, adjuvante por 2 anos versus placebo. Um
estudo escandinavo tambm concluiu a randomizao de 240 pacientes
com GIST de risco alto para imatinibe por 1 ou 3 anos. No nosso servio,
favorecemos o uso de imatinibe em pacientes com risco alto de recorrncia
aps resseco completa e, embora no se conhea a durao ideal para
adjuvncia, recomendamos 1 ano de tratamento com base nos dados
existentes atualmente. Embora no consensual, consideramos justificado o
uso de imatinibe adjuvante em pacientes com ndice mittico 5/50 CGA
e tumores gstricos > 5 cm ou no gstricos > 2 cm.
Doena localizada avanada ou metasttica ressecada
Recomendao. Doena localizada avanada: iniciar com

imatinibe, 400 mg VO/dia, por at 6 meses de tratamento. Nos
pacientes com doena estvel ou resposta objetiva ao tratamento
com imatinibe e doena passvel de resseco R0, deve-se
considerar resseco cirrgica. Recomendamos a reintroduo

do imatinibe aps resseco completa at concluir pelo
menos 1 ano de tratamento. Doena metasttica ressecada:
administrar imatinibe, 400 mg VO/dia at progresso.
Nota. O uso de imatinibe como tratamento pr-operatrio em

pacientes com doena localmente avanada, em que a cirurgia R0
seria difcil, foi reportado em um estudo prospectivo e em vrias sries
retrospectivas. O RTOG 0132 avaliou o papel do imatinibe neoadjuvante
de forma prospectiva em um estudo de fase II que incluiu 52 pacientes
avaliveis, 30 com doena localmente avanada e 22 com doena
metasttica ou recorrente. Todos receberam imatinibe, 600 mg/dia VO,
neoadjuvante por 8 a 12 semanas, seguido de resseco cirrgica. O
imatinibe foi reiniciado logo aps a cirurgia e mantido por 2 anos. Dados
preliminares demonstram resposta objetiva em 7%, mas doena estvel
em 83% dos indivduos. Com seguimento mediano de 3 anos, a sobrevida
livre de progresso em 2 anos foi de 83% para doena localizada e 77%
para doena metasttica e/ou recorrente [J Surg Oncol 99:42, 2009]. Das
sries retrospectivas, uma das maiores que avaliou o papel do imatinibe
de forma neoadjuvante incluiu 90 pacientes portadores de doena
metasttica para o fgado ou para o peritnio, ou ainda primariamente
irressecvel [Int J Cancer 117:316, 2005]. Nesse grupo, foi possvel a realizao
de cirurgia de resseco aps resposta mxima com o tratamento clnico
em 12 indivduos (13% dos casos). Destes, somente um teve resposta
patolgica completa, e os outros, resposta parcial. Todos seguiram
tratamento adjuvante com imatinibe [Int J Cancer 117:316, 2005]. Em
uma srie do MD Anderson Cancer Center (MDACC), na qual 46 pacientes
tratados com imatinibe foram subsequentemente operados, 11 tinham
doena localmente avanada e 35, doena recorrente ou metasttica
[Ann Surg Oncol 14:14, 2007]. Todos os 11 que foram tratados para doena
localmente avanada (mediana de 12 meses de imatinibe antes da
cirurgia) tiveram uma resseco cirrgica bem-sucedida. Houve somente
uma resposta patolgica completa. Com seguimento mediano de 19,7
meses, todos os 11 pacientes permanecem vivos e 10, sem evidncia
de recorrncia [Ann Surg Oncol 14:14, 2007]. Houve 11 respostas parciais
dentre os 35 com doena recorrente ou metasttica e 11 puderam ter
cirurgia R0, mas houve somente duas respostas patolgicas completas.
Com seguimento mediano de 30,7 meses, todos os 11 completamente
ressecados permanecem vivos, mas seis apresentaram recorrncia. Vrias
outras sries retrospectivas mostraram resultados semelhantes [J Clin
Oncol 21:3538, 2003; Am J Surg 186:665, 2003; Anticancer Drugs 15:599,
2004; Ann Surg Oncol 13:1596, 2006; J Clin Oncol 24:2325, 2006; Ann Surg
245:347, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 10551, 2009]. Em conjunto, esses estudos
demonstram que o uso de imatinibe neoadjuvante pode ser til, mas que
a taxa de resposta patolgica completa muita baixa.
Doena metasttica
Recomendao. Iniciar com imatinibe, 400 mg VO/dia, at

progresso. Se anlise mutacional estiver disponvel, considerar
imatinibe, 800 mg VO/dia, nos pacientes com mutao no
xon 9. O papel da resseco cirrgica na doena metasttica
controverso, mas, se considerada, deve ser restrita queles
com doena responsiva a imatinibe e passvel de resseco R0.
Nota. Metanlise de 2 estudos com pacientes com doena avanada

tratados com imatinibe observou que baixo ndice de desempenho,
contagem de neutrfilos alta, hemoglobina baixa, sexo masculino e
localizao de tumor primrio em intestino esto relacionados sobrevida
livre de progresso reduzida. Quando a anlise mutacional foi levada
em considerao, observou-se que pacientes com mutao no xon 11
apresentaram prognstico mais favorvel [J Clin Oncol 28:1247, 2010]. O GIST
apresenta taxa de resposta objetiva alta (superior a 50%) a imatinibe, e 70%
dos que respondem permanecem nessa situao aps 3 anos [N Engl J Med
347:472, 2002]. Estudos sugerem que pacientes com mutao no xon 11
do KIT apresentam maiores taxas de resposta do que aqueles com mutao
no xon 9. Adicionalmente, a grande maioria dos pacientes que progridem
precocemente ao imatinibe, 400 mg/dia, apresenta mutao no xon 9 do
KIT, no PDGFR-alfa ou alguma outra mutao [J Clin Oncol 21:4342, 2003]. A
relevncia da dose inicial de imatinibe naqueles com doena avanada foi
avaliada em vrios estudos. O primeiro estudo, de fase III (147 pacientes),
no mostrou diferena significativas entre os grupos que receberam 400 ou
600 mg/dia de imatinibe [N Engl J Med 347:472, 2002]. Dois grandes estudos
randomizados de fase III compararam imatinibe 400 versus 800 mg/dia
[Lancet 364:1127, 2004; J Clin Oncol 26:626, 2008]. No estudo americano
S0033, com 694 pacientes, no se observou diferena do tempo livre de
progresso ou da SG entre os dois braos [J Clin Oncol 26:626, 2008]. No
estudo europeu EORTC 62005, com 946 pacientes, o grupo randomizado
para imatinibe, 800 mg/dia, obteve aumento significativo do tempo
livre de progresso (p=0,026), mas sem aumento de SG [Lancet 364:1127,
2004]. Os dois estudos detectaram diferena estatisticamente significativa
na sobrevida livre de progresso em favor da dose de 800 mg/dia nos
indivduos com mutao no xon 9 [Eur J Cancer 42:1093, 2006; J Clin
Oncol 26:5360, 2008]. Metanlise avaliando 1.640 pacientes dos estudos
S0033 e EORTC 62005 demonstrou, aps 45 meses de seguimento, que
a dose de 800 mg/dia de imatinibe resultou em maior sobrevida livre
de progresso (HR=0,89, p=0,041), sem diferena de SG (HR=1, p=0,97).
Quando os pacientes foram estratificados de acordo com a presena de
mutao no xon 9 ou presena de outra mutao, o benefcio em sobrevida
livre de progresso com a dose de 800 mg/dia foi restrito aos pacientes
portadores de mutao no xon 9 (HR=0,58, p=0,017). O aumento na taxa
de resposta objetiva com a dose de 800 mg/dia tambm foi observado nos
pacientes com mutao no xon 9 (47 versus 21%, p=0,0037), enquanto
que os pacientes com mutao no xon 11 apresentam taxas de resposta
objetiva equivalentes para as duas doses de imatinibe (64% para ambas
as doses) [J Clin Oncol 28:1247, 2010]. Estes dados corroboram observaes
anteriores de que pacientes com mutao no xon 11 apresentam melhor
prognstico, e os pacientes com mutao no xon 9 apresentam resistncia
relativa dose convencional de imatinibe (400 mg/dia), mas que podem
ser resgatados com dose elevada de imatinibe (800 mg/dia). Embora os
estudos no tenham demonstrado diferena em SG, julgamos que a anlise
mutacional pode ajudar na determinao da dose inicial de imatinibe. A
avaliao de resposta objetiva do GIST ao imatinibe, atravs do mtodo
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), no satisfatria. A
reduo do SUV por meio do exame por PET-TC confere deteco precoce
e confivel aps tratamento com imatinibe [World J Gastroenterol 13:2261,
2007]. Uma forma alternativa para avaliar resposta o critrio de Choi, no
qual mais de 10% de reduo do dimetro da leso ou reduo de mais
de 15% da densidade tumoral atravs da medio de Hounsfiled Units
define resposta por meio de TC [J Clin Oncol 25:1753, 2007]. A durao
do tratamento foi avaliada prospectivamente por um grupo francs. O
estudo avaliou a descontinuao versus a continuao do tratamento com
imatinibe aps 1, 3 e 5 anos de controle de doena. A suspenso da droga
resultou em evidente reduo da sobrevida livre de progresso, mas sem
detrimento da SG com a reintroduo do imatinibe, j que a maioria dos
pacientes obteve controle da doena com a reintroduo do medicamento
[J Clin Oncol 25:1107, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 10032, 2010]. Embora os
autores recomendem a continuidade do imatinibe aps 1 ano, os dados
apontam para ausncia de correlao entre a sobrevida livre de progresso e
a SG. Por essa razo, o uso continuado do imatinibe na doena metasttica
permanece controverso, embora tambm favoreamos a sua continuao.
No h dados para o uso contnuo nos pacientes com doena metasttica
ps-resseco completa. O estudo europeu SSGXVIII est avaliando essa
questo de forma prospectiva. A resseco cirrgica da metstase de GIST
assunto controverso. Algumas sries reportaram resultados favorveis em
grupo bastante selecionado de pacientes [Dig Surg 25:208, 2008]. Uma srie
alem demonstrou sobrevida mediana de 44 meses e SG, em 5 anos, de
49% em pacientes com metstase heptica ressecvel [World J Surg 33:111,
2009]. O problema dessas sries a ausncia de comparao com pacientes
tratados unicamente com imatinibe. Portanto, ainda no se definiu se
a cirurgia acrescenta algum benefcio aos indivduos que respondem
ao tratamento sistmico. Existe uma variabilidade interpessoal do nvel
plasmtico do imatinibe e observa-se um aumento na sua eliminao aps
12 meses de tratamento, podendo resultar em melhora da tolerncia ao
tratamento aliado perda de eficcia. O nvel srico superior a 1.100 ng/mL
parece ser considerado timo e correlaciona-se com benefcio clnico e
aumento de sobrevida livre de progresso, principalmente em pacientes com

mutao dos xons 11 e 9 [J Clin Oncol 27:3141, 2009]. importante salientar
que pacientes com gastrectomia ampla (subtotal ou total) apresentam
nvel srico de imatinibe significativamente mais baixo (at 77,8% deles
apresentam nvel menor que 1.100 ng/mL) [J Clin Oncol 28:1554, 2010]. Nvel
srico de imatinibe tambm parece se correlacionar inversamente com
clearance de creatinina (ClCr) e nvel srico de albumina. Indivduos com
disfuno renal (ClCr baixo) ou com nveis baixos de albumina apresentam
nveis sricos de imatinibe mais elevados [J Clin Oncol 28:1554, 2010].
Dica. A anlise mutacional dos genes do receptor do KIT e do

PDGFR-alfa j est disponvel no Brasil, mas a dosagem srica do
imatinibe ainda no.
Doena recorrente
Recomendao. Aumentar imatinibe para 800 mg VO/dia

at sinais de progresso de doena. Outra opo sunitinibe,
50 mg/dia VO, por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou 37,5 mg/dia
VO contnuo, at sinais de progresso da doena. Nos pacientes
que progridem com imatinibe e sunitinibe, recomendamos
nilotinibe, 400 mg VO, em jejum, 12/12 h, ou sorafenibe,
400 mg VO, em jejum, 12/12 h, at progresso da doena. Naqueles
com progresso focal e que apresentam resposta objetiva ao
tratamento de resgate, considerar resseco do stio de progresso.
Recomendamos a reintroduo do tratamento de resgate aps
recuperao cirrgica (logo que possvel) at nova progresso
da doena. A resseco cirrgica paliativa em indivduos com
progresso difusa da doena (sistmica) pouco efetiva e
apresenta alta morbidade, no sendo, portanto, recomendvel.
Nota. A progresso dos pacientes com GIST pode apresentar padres

caractersticos, como ndulo dentro de massa tumoral prvia, aparecimento
de novas leses e crescimento das leses conhecidas [Radiology 235:892,
2005]. Os estudos de fase III S0033 e EORTC 62005 planejaram escalonamento
de dose para 800 mg/dia aos indivduos que progrediram na dose de
400 mg/dia. Nos dois estudos, um tero dos pacientes obteve algum benefcio
com aumento de dose para 800 mg/dia (em crossover) [Eur J Cancer 41:1751,
2005; J Clin Oncol 26:626, 2008]. Uma srie do Brigham and Womens Hospital e
do Dana Farber Cancer Institute, com 69 pacientes, sugeriu que a cirurgia pode
ser considerada em pacientes com doena estvel ou progresso limitada,
mas no naqueles com progresso generalizada. Nessa srie, a sobrevida livre
de progresso em 12 meses foi de 80, 33 e 0% em indivduos com doena
estvel, progresso limitada e progresso generalizada, respectivamente
[J Clin Oncol 24:2325, 2006]. Outra srie retrospectiva mais recente com
80 pacientes comparou a evoluo daqueles submetidos resseco
cirrgica aps resposta mxima (n=49) a imatinibe ou aps progresso de
doena focal (n=31), e observou sobrevida livre de progresso em 2 anos de
64,4 e 9,7% (p<0,01) e sobrevida global doena-especfica em 5 anos de 82,9 e
67,9%, respectivamente [Ann Oncol 21:403, 2010]. Embora o papel da cirurgia
no esteja totalmente claro em pacientes com GIST que estejam recebendo
imatinibe, deve-se considerar resseco cirrgica naqueles com bom ndice
de desempenho e doena potencialmente ressecvel quando apresentarem
doena estvel ou progresso limitada. O papel do sunitinibe na doena
resistente ao imatinibe foi demonstrado em um estudo randomizado de
fase III que comparou sunitinibe versus placebo (n=312) em pacientes no
mais responsivos a imatinibe e mostrou aumento de SG, com reduo do
risco de morte de aproximadamente 50% (p=0,00674) [Lancet 368:1329,
2006]. Infelizmente, a resposta ao sunitinibe no tratamento de resgate
pouco duradoura, sendo que 55, 32 e 16% dos indivduos foram tratados
por 3, 6 e 9 meses, respectivamente, at desenvolverem nova progresso
[J Clin Oncol 25:abstr 10022, 2007]. Estudo de fase II demonstrou a eficcia
de sunitinibe na dose de 37,5 mg/dia contnua em pacientes resistentes ou
intolerantes a imatinibe [Eur J Cancer 45:1959, 2009]. O principal mecanismo
de resistncia ao imatinibe o desenvolvimento de novas mutaes nos
receptores KIT ou PDGFR-alfa, resultando em nova ativao do receptor
[Clin Cancer Res 11:4182, 2005; Am J Clin Pathol 128:230, 2007; J Clin Oncol
24:4764, 2006]. Por essa razo, para os pacientes que malogram imatinibe
e sunitinibe, existem estudos em andamento avaliando o papel de
outros inibidores das tirosinas quinases, como nilotinibe e dasatinibe,
e da mTOR, como everolimo, como agentes isolados ou em combinao.
Dados preliminares de um estudo de fase II, que avaliou a atividade de
sorafenibe na segunda (6 pacientes resistentes a imatinibe) ou terceira
linha (20 pacientes resistentes a imatinibe e sunitinibe), demonstraram
taxa de resposta objetiva mais doena estvel de 71%, com mediana da taxa
livre de progresso de 5,3 meses [J Clin Oncol 26:abstr 10502, 2008]. Estudo
europeu de fase II (32 pacientes), que avaliou a atividade de sorafenibe como
quarta linha de tratamento, aps progresso com imatinibe, sunitinibe e
nilotinibe, demonstrou taxas de resposta parcial (RP) de 19% e de doena
estvel de 44%, com tempo livre de progresso de 20 semanas [J Clin Oncol
27:abstr 10564, 2009]. Estudo fase II (52 pacientes), que avaliou a atividade de
nilotinibe na terceira linha, aps progresso com imatinibe e sunitinibe,
demonstrou RP em 10% e doena estvel em 37%, com sobrevida livre de
progresso de 12 semanas [Eur J Cancer 45:2293, 2009]. Dados preliminares
de estudo fase III (248 pacientes), que comparou nilotinibe (n=165)
versus brao controle (tratamento de suporte apenas [n=6], tratamento
de suporte com manuteno de imatinibe [n=54] ou sunitinibe [n=23])
em pacientes que progrediram a imatinibe e sunitinibe, demonstrou
sobrevida global mediana semelhante entre nilotinibe (47 semanas) e o
brao controle (40 semanas) (p=0,29). No entanto, em anlise exploratria

com 197 pacientes verdadeiramente em terceira linha (progresso aps
imatinibe e sunitinibe em sequncia), observou-se aumento significativo
da sobrevida global (58 versus 40 semanas, p=0,02) [J Clin Oncol 28:abstr
10017, 2010]. Dados in vitro sugerem que o tratamento com dasatinibe
pode ser considerado em pacientes com mutao no PDGFR-alfa resistente
ao imatinibe [Clin Cancer Res 14:5749, 2008].
Dica. Em pacientes portadores de metstase heptica predominante

e que so refratrios aos inibidores das tirosinas quinases, pode-se
considerar a quimioembolizao, que produz resposta objetiva em
aproximadamente 30% deles [Oncology (Williston Park) 8:77, 1994].
XII
Sarcomas sseos do Adulto
45. Sarcomas sseos do Adulto, 592

45.
Sarcomas sseos do Adulto

Rafael Schmerling, Veridiana Pires de Camargo e Antonio C. Buzaid
C40 C41
ESTADIAMENTO TNM
TX: tumor primrio no avalivel; T0: sem evidncia do tumor

primrio; T1: tumor 8 cm; T2: tumor > 8 cm; T3: presena de dois
tumores separados no mesmo osso. NX: linfonodos no avaliveis;
N0: ausncia de metstases em linfonodos; N1: linfonodos com
metstases (equivalente a doena metasttica). MX: metstases
distantes no avaliveis; M0: ausncia de metstases; M1: metstase
distncia; M1a: apenas pulmo; M1b: qualquer outro local de metstases,
incluindo linfonodos. G1 e G2: baixo grau; G3 e G4: alto grau.
Estdio IA: G1-2, T1 N0 M0; Estdio IB: G1-2, T2-3 N0 M0; Estdio IIA:
G3-4, T1 N0 M0; Estdio IIB: G3-4, T2 N0 M0; Estdio III: G3-4, T3 N0 M0;
Estdio IVA: qualquer G, qualquer T N0 M1a; Estdio IVB: qualquer G,
qualquer T N0-1 M1b.
OSTEOSSARCOMA
Consideraes gerais
O osteossarcoma tem seu pico de incidncia na adolescncia,

entre os 13 e 16 anos, e nos adultos acima de 65 anos. tambm mais
comum em meninos e em pessoas da raa negra (http://seer.cancer.gov/
publications/childhood/bone.pdf). Quando diagnosticado no adulto, o
osteossarcoma deve ser diferenciado entre o clssico, sem etiologia
bem determinada a exemplo da doena na infncia , e o secundrio,
que visto quase exclusivamente no adulto como o osteossarcoma
relacionado doena de Paget e ao osteossarcoma radioinduzido
[Eur J Cancer 39:157, 2003]. importante lembrar que pacientes de
40 a 60 anos apresentam sobrevida aumentada, s vezes semelhante
aos casos ocorridos em pacientes mais jovens, quando tratados com
quimioterapia (QT) neoadjuvante e adjuvante, alcanando ndices de
sobrevida global (SG) de 45 e 33% em 5 e 10 anos, respectivamente
[Eur J Cancer 39:157, 2003].
Sarcomas sseos do Adulto 593
Tipos de osteossarcomas
Intramedulares
Os osteossarcomas intramedulares so de alto grau em 100% dos

casos, e 90% deles atingem adolescentes e adultos jovens. Acometem
preferencialmente a metfise dos ossos longos, causando metstases
no esqueleto e no parnquima pulmonar. Os subtipos incluem:
Variante convencional Osteossarcoma osteoblstico: 50% dos

casos. Osteossarcoma condroblstico: ~25% dos casos. Osteossarcoma
fibroblstico: ~25% dos casos. Pequenas clulas: 1,3% dos osteossarcomas
e difcil de ser diferenciado do sarcoma de Ewing [Cancer 79:2095, 1997].
Fibro-histiocitoma maligno (FHM): esta variante assemelha-se ao FHM de
partes moles, exceto por se localizar primariamente no esqueleto. tratado
da mesma forma que os osteossarcomas clssicos descritos a seguir.
Variante telangiectsica Apresenta-se como leso ltica ou cstica

predominante e, por vezes, torna-se de difcil diagnstico histolgico
por ter pouca formao tumoral slida em meio neoformao de vasos
[Clin Orthop Relat Res 207:164, 1986]. Em estudo com 1.058 pacientes com
osteossarcoma de extremidades, a taxa de resposta variou conforme
o subtipo histolgico. Os subtipos fibroblstico e teleangiectsico
obtiveram resposta em 83 e 75%, respectivamente, enquanto os subtipos
osteoblstico e condroblstico apresentaram taxa de resposta da ordem
de 60% QT neoadjuvante. A SG em 5 anos tambm esteve relacionada
ao subtipo histolgico e apresentou as maiores taxas observadas nos
subtipos fibroblstico e teleangiectsico [Cancer 97:3068, 2003].
Nota. Os osteossarcomas de cabea e pescoo, incluindo os de

mandbula e ossos craniofaciais, diferente dos de extremidades, so mais
comuns em adultos jovens entre 20 e 30 anos, localmente agressivos e
pouco responsivos QT. O melhor tratamento a cirurgia de resseco com
margens negativas. O papel da radioterapia (RT) foi discutido em uma srie
retrospectiva com 119 pacientes, ao longo de quase 50 anos, apresentada na
ASCO 2009. Nesta, pacientes com margem positiva ou incerta e submetidos
RT ps-operatria tiveram sobrevida livre de progresso (SLP) (80 versus
35%, p=0,02) e SG (80 versus 31%, p=0,02) maiores que os pacientes
somente operados [J Clin Oncol 27:abstr 10511, 2009].
Justamedulares
Os osteossarcomas justamedulares apresentam, em geral, baixo

grau de malignidade, e seu prognstico melhor que os de alto grau.
Esses tumores de baixo grau so curveis apenas com cirurgia. Os tipos
594 Sarcomas sseos do Adulto
histolgicos superficiais de alto grau so tratados com terapia multimodal,

assim como os osteossarcomas convencionais. Os subtipos incluem:
Parosteal Surge entre a segunda e a quarta dcadas de vida com

ndices de cura em torno de 90%, apenas com a resseco cirrgica [Cancer
78:2136, 1996]. Resseces incompletas esto associadas apenas a um risco de
recidiva local. O principal fator de risco a apresentao de componente de
desdiferenciao, que torna o comportamento similar ao do osteossarcoma
convencional [J Bone Joint Surg Am 76:366, 1994; Cancer 103:2373, 2005].
Periosteal Incide no adolescente e no adulto jovem. Tambm

chamado de condrossarcoma justacortical. Possui prognstico
intermedirio, com 20% de chance de metstase distncia. Favorecemos
tratamento adjuvante semelhana do osteossarcoma convencional
[Eur J Cancer 41:2806, 2005]. Osteossarcoma justacortical de alto grau:
semelhante ao osteossarcoma convencional intramedular, exceto por
permanecer na superfcie ssea [Cancer 85:1044, 1999]. Por ser de alto
grau, tratado em esquema multimodal com QT adjuvante.
Secundrios
Doena de Paget Aproximadamente 1% dos pacientes

com doena de Paget sofrem transformao maligna, sendo que a
maioria desenvolve osteossarcoma como complicao. O local desse
osteossarcoma o fmur e, em 50% dos casos, ocorre fratura como
primeira manifestao de transformao maligna [Cancer 70:2802, 1992].
Ps-irradiao O osteossarcoma pode surgir aps RT no tratamento

de diferentes neoplasias. O tempo de aparecimento tardio e variado,
podendo ocorrer de 3 a 30 anos aps o tratamento radioterpico [J Clin
Oncol 17:1164, 1999; Int J Cancer 77:370, 1998]. No h diretrizes claras
sobre o melhor tratamento nesses casos. Embora os dados sugiram que
essas leses tenham pior prognstico, o tratamento segue as diretrizes
gerais para qualquer outro osteossarcoma de alto grau.
Como estadiar (apenas intramedulares)
Recomendao. Ressonncia nuclear magntica (RNM) de

toda a extenso do osso comprometido para avaliao do
tumor primrio, tomografia computadorizada (TC) de trax
e cintilografia ssea para avaliao de metstase distncia.
Nota. Na pesquisa de outras leses sseas distncia, a tomografia

computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) se mostrou inferior
cintilografia ssea com tecncio [Eur J Nucl Med 27:1305, 2000] e TC

de trax na deteco precoce de metstases pulmonares [Ann Oncol
12:479, 2001]. Na avaliao do tumor primrio, a RNM superior TC
ssea por ter maior acurcia na deteco de depsitos de metstases
sseas contguas (skip metastasis) [Clin Orthop Relat Res 426:92, 2004]. Na
ausncia de sintomas no so necessrias imagens do abdome devido
extrema raridade de metstase nesse local.
Tratamento
Osteossarcoma no metasttico intramedular
Recomendao. Sempre que possvel, deve-se tentar

preservar o membro. As situaes que tradicionalmente no
permitem a conservao so os tumores ulcerados, fraturados,
vegetantes, com sangramento, ou ainda aqueles que por razes
tcnico-cirrgicas no permitem a preservao. Nesses casos,
imperativo o envolvimento de um ortopedista especializado
em tumores sseos. Pacientes com idade at 30 anos: Fase
de induo (pr-operatria): cisplatina, 60 mg/m EV, nos D1
e D2, durante 4 horas em 1.000 mL de SF, precedido de 250 mL
de manitol a 20%, e doxorrubicina, 25 mg/m EV, do D1 ao
D3, em infuso contnua. Esse esquema feito nas semanas 0
e 5. Os pacientes recebem nesses dias pelo menos 2 L/m/dia
de hidratao. Metotrexato, 12 g/m (mximo de 20 g) EV, nas
semanas 3, 4, 8 e 9, administrado em 4 h e seguido 24 h aps de
DL-leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* (sem ajuste
por superfcie corprea), a cada 6 horas, com dosagens dirias
do nvel srico de metotrexato e de creatinina. A administrao
de leucovorin mantida at que o nvel srico de metotrexato
esteja abaixo de 100 nmol/L ou 0,1 micromol/L. Antes do incio
da infuso de metotrexato, importante que o paciente esteja
hidratado e com sua urina alcalinizada, por meio de infuso
prvia de NaHCO3 e checagem de pH urinrio. Procedemos com
hidratao de 1 L de SF por 4 h antes do incio da administrao
da QT, seguido da medicao, que infundida por 4 h. Deve-se
diluir o metotrexato em 1 L de SG 5%, adicionado de 100 mL de
NaHCO3 3% para cada 10 g de metotrexato. Aps a infuso da
medicao, continuamos com 1 L de SF a cada 8 horas, por 24 h.
Essas medidas devem ser seguidas com rigor para que se evite
nefrotoxicidade (necrose tubular aguda) por acmulo de sais
em pH cido nos tbulos renais. Em geral, os pacientes acabam
por receber 10 doses de leucovorin. O advento de insuficincia
renal ou permanncia de nvel srico de metotrexato acima de
0,1 micromol/L exigir a manuteno do leucovorin a cada

6 horas, at obteno de nveis sricos seguros de metotrexato.
Devido alta incidncia de neutropenia, recomendamos o
uso profiltico de G-CSF, 5 mcg/kg SC, por 10 dias, aps cada
ciclo. Fase de manuteno (ps-operatria): cisplatina e
doxorrubicina no mesmo esquema anterior, nas semanas 12
e 17, e doxorrubicina em monoterapia nas semanas 22 e 27.
Metotrexato em doses altas nas semanas 15, 16, 20, 21, 25, 26,
30 e 31. Se nas doses de metotrexato anteriores aos ciclos de
cisplatina e doxorrubicina houver retardo de mais de 1 semana,
a segunda dose omitida para que no se comprometa
a intensidade de dose da doxorrubicina. Pacientes com
idade acima de 30 anos: cisplatina, 50 mg/m EV, nos D1 e
D2, e doxorrubicina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, em infuso
contnua, a cada 21 dias, por 6 ciclos. Quando se opta por QT
neoadjuvante como estratgia de preservao de membro, a
cirurgia realizada aps os 3 primeiros ciclos de tratamento.

Nota. As controvrsias no tratamento da doena localizada baseiam-se

em trs pontos fundamentais: 1) papel do metotrexato em doses altas; 2)
impacto da modificao do esquema de QT na fase adjuvante do tratamento
para aqueles com necrose < 90%; e 3) papel da ifosfamida em doses altas, seja
na fase pr ou ps-operatria. Em relao ao primeiro ponto, nos indivduos
acima de 30 anos, a literatura privilegia o uso de protocolos que no contm
metotrexato em doses altas, devido incerteza de seu real valor nos ndices
de cura na doena localizada (protocolos peditricos) e aos problemas
em termos de toxicidade grave na faixa etria adulta. Alm disso, deve-se
analisar a dificuldade de administrar metotrexato em doses altas, pois
poucas instituies possuem dosagem srica adequada e de disponibilidade
rpida. At hoje, existem apenas dois estudos prospectivos e randomizados
do European Osteosarcoma Intergroup (EOI) e da European Organisation
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) que contm protocolos sem
metotrexato em um dos braos. No primeiro estudo, 179 pacientes foram
randomizados para cisplatina, 100 mg/m, e doxorrubicina, 75 mg/m, a
cada 21 dias, por 6 ciclos, e o mesmo esquema adicionado de metotrexato,
8 g/m, seguido de resgate com leucovorin antes de cada ciclo. Os resultados
foram iguais, incluindo a SG [J Clin Oncol 10:1579, 1992]. No segundo,
407 pacientes foram randomizados para dois braos: o primeiro, de menor
durao (18 semanas), utilizou cisplatina, 100 mg/m, e doxorrubicina,
75 mg/m, a cada 21 dias, por 6 ciclos, e o grupo controle utilizou tratamento
poliquimioterpico por 44 semanas de durao, compreendendo a associao

de vincristina, doxorrubicina e metotrexato em dose alta como esquema
pr-operatrio, seguido de bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina,
vincristina, metotrexato, doxorrubicina e cisplatina no ps-operatrio.
Na avaliao final, o grau de resposta patolgica foi em torno de 29% nos
dois grupos, e a SG foi de 65 e 55%, respectivamente. A SLP, em 5 anos, foi de
44% nos dois grupos, evidenciando resultados semelhantes [Lancet 350:911,
1997]. Em relao ao segundo ponto, a QT pr-operatria possibilitou a
verificao in vivo do grau de necrose do tumor. Na verdade, esse argumento
controverso at hoje. Tradicionalmente dito que existe correlao
prognstica direta entre o grau de necrose e a sobrevida. Entretanto, esse
ponto foi recentemente questionado por um importante estudo conduzido
pelo EOI e pela EORTC. Nesse estudo, 497 pacientes foram randomizados para
6 ciclos de cisplatina e doxorrubicina nas doses convencionais a cada 21 dias
e para o mesmo regime a cada 2 semanas por 6 ciclos, com adio de fator de
crescimento leucocitrio. Houve boa resposta patolgica (> 90% de necrose)
em 36 e 50% dos pacientes, favorecendo o brao de QT a cada 2 semanas
(p=0,003). No entanto, no houve nenhuma diferena em termos de SLP ou
SG para nenhum dos braos, colocando em dvida o valor prognstico da
resposta patolgica aps QT neoadjuvante [J Natl Cancer Inst 99:112, 2007].
Considera-se, portanto, que a modificao do esquema quimioterpico para
pacientes que tiveram menos de 90% de necrose aps a fase neoadjuvante do
tratamento multimodal dos osteossarcomas deva ser reservada a protocolos
investigacionais. Em relao ao terceiro ponto, a ifosfamida tem se mostrado
uma droga eficaz no tratamento de osteossarcoma na faixa etria peditrica
desde a dcada de 80 [Cancer Treat Rep 69:115, 1985; Cancer Treat Rep 71:131,
1987]. Os grupos cooperativos americanos Childrens Cancer Group (CCG)
e Pediatric Oncology Group (POG) publicaram recentemente importante
estudo de fase III em que 677 pacientes foram tratados com o esquema
fixo de cisplatina, doxorrubicina e metotrexato, 12 g/m (esquema
considerado padro), e randomizados em quatro braos para a adio ou
no de ifosfamida, 9 g/m, por 5 ciclos, e muramyl tripeptdeo (agente
ativador de macrfago e moncitos). Em relao adio de ifosfamida,
no houve benefcio na taxa de necrose ou na sobrevida livre de doena
[J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Outro estudo coreano, apresentado na ASCO
2009, no conseguiu evidenciar nenhum benefcio da adio de ifosfamida
no tratamento do osteossarcoma neoadjuvante [J Clin Oncol 27:abstr 10542,
2009]. Esses estudos, at agora, atestam a dificuldade de determinar o melhor
esquema de tratamento aos pacientes com osteossarcoma localizado. Apesar
disso, para pacientes de at 30 anos, ainda favorecemos o consenso da
prtica internacional na utilizao de protocolos que incluem metotrexato
em doses altas, at que resultados de estudos em andamento modifiquem
esses conceitos. Adotamos, nesse sentido, o brao controle do estudo
intergrupo americano [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Em relao aos indivduos
acima de 30 anos, favorecemos o regime de duas drogas utilizado no brao
investigacional dos dois estudos do EOI e da EORTC, que, em comparao ao

brao-padro com metotrexato em doses altas, mostrou-se menos txico
em um cenrio no qual 95% dos pacientes completaram o tratamento. O
papel do exame por PET-TC no manejo dos osteossarcomas no est claro.
Algumas sries mostram correlao da mudana de captao com a resposta
histolgica, mas com parmetros da definio de resposta metablica
arbitrrios [Ann Nucl Med 23:89, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 10539, 2009; J Nucl
Med 50:1435, 2009; J Nucl Med 50:1533, 2009]. Por exemplo, em uma srie com
40 pacientes, o SUV ps-tratamento inferior a 2,5 se correlacionou com melhor
SLP em 4 anos (73% em SUV ps-QT < 2,5 versus 39% em SUV ps-QT > 2,5,
p=0,021) [Cancer 115:3519, 2009].
Osteossarcoma com metstase pulmonar ao diagnstico

(20% dos casos)
Recomendao. Tratamento inicial com QT neoadjuvante,

como nos casos no metastticos, seguida de resseco da
doena primria e das metstases pulmonares e QT adjuvante.
Nota. Esses pacientes devem ser tratados com inteno curativa.

Os dados dos diferentes grupos cooperativos e instituies isoladas
conferem sobrevida em 5 anos que varia de 11 a 75%. Essa diferena
aponta para distintos fatores de risco prognstico nesse cenrio.
Em anlise multivariada, os melhores resultados so vistos naqueles
pacientes com metstases pulmonares exclusivas, nmero de
metstases pulmonares menor que oito e resseco completa de todas
as metstases [Cancer 79:245, 1997; J Clin Oncol 16:3641, 1998; J Clin Oncol
21:2011, 2003; Thorac Cardiovasc Surg 54:120, 2006].
Osteossarcoma com recorrncia pulmonar
Recomendao. Recorrncia aps 2 anos: metastasectomia

sem QT adjuvante. Recorrncia dentro de 2 anos:
metastasectomia seguida de QT adjuvante. Favorecemos o
esquema ICE: ifosfamida, 5 g/m EV infuso contnua, no D2
(com dose equivalente de mesna na diluio), carboplatina,
AUC 5 EV, no D2, e etoposdeo, 100 mg/m EV, nos D1, D2 e D3.
Esse esquema deve ser acompanhado de G-CSF, 5 mcg/kg SC,
do D4 ao D13, a cada 14 dias, se possvel, por um total de
4 ciclos. Nos casos de pior prognstico, como aqueles com
metstases no pulmonares concomitantes, mais de oito
ndulos pulmonares ou metstases bilaterais, indicamos o
tratamento neoadjuvante.
Nota. No h estudos clnicos controlados que atestem o real

valor da QT de resgate em associao metastasectomia pulmonar.
As sries retrospectivas de metastasectomia com ou sem QT pr ou
ps-operatria conferem sobrevida em 3 a 5 anos que varia de 0 a 44%.
A sobrevida parece variar em funo do nmero de ndulos, do uso
de QT, do intervalo livre de doena e da resseco completa de todos
os locais de metstases pulmonares [J Clin Oncol 21:710, 2003; J Pediatr
Surg 41:194, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 20502, 2007]. No h evidncia de
benefcio da QT em doses altas como resgate [J Clin Oncol 20:2150, 2002],
e o consenso do tipo de QT parece estar nas associaes entre ifosfamida
e etoposdeo [J Clin Oncol 20:426, 2002], com ou sem carboplatina
[Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. Um pequeno estudo de fase II avaliou
o papel da combinao de gencitabina, 675 mg/m, nos D1 e D8, com
docetaxel, 75 a 100 mg/m, em osteossarcomas e outros sarcomas
sseos refratrios. A taxa de resposta foi de 29%, com durao mediana
de resposta de 4,8 meses. Dentre os 17 pacientes com osteossarcoma,
3 tiveram resposta parcial (RP) [Cancer 113:419, 2008]. Um estudo de
fase II italiano avaliou 26 pacientes com osteossarcoma metasttico ou
recorrente tratados com 2 ciclos de ciclofosfamida (4 g/m, no D1) e
etoposdeo (200 mg/m, nos D2, D3 e D4). A taxa de resposta objetiva
foi de 19%, e 35% dos pacientes obtiveram doena estvel. Ainda que
pequeno, esse estudo coloca a ciclofosfamida como uma alternativa
ifosfamida na recorrncia [Cancer 115:2980, 2009]. Na experincia do
Instituto Ortopedico Rizzoli (IOR), nos casos de bom prognstico definido
por < 2 ndulos pulmonares, no haveria benefcio com a QT adjuvante.
Na mesma srie, sugeriu-se que o nico grupo a se beneficiar de QT de
resgate seria aquele dos pacientes com doena irressecvel [J Clin Oncol
21:710, 2003]. Em relao ao uso de mono versus poliquimioterapia, um
estudo retrospectivo do Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS)
mostrou benefcio para os pacientes que receberam pelo menos duas
drogas em relao ao grupo tratado com monoquimioterapia de resgate
[J Clin Oncol 23:559, 2005]. Ao relatar recentemente sua experincia com
metastasectomias pulmonares nos osteossarcomas, o grupo de sarcomas
do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) mostrou que a TC
pode subestimar a extenso da doena em mais de um tero dos casos.
Nesse sentido, os acessos cirrgicos mnimos devem ser desencorajados
quando o objetivo da resseco curativo. Recomenda-se que os
acessos cirrgicos sejam amplos o suficiente para se realizar a palpao
adequada de todo o parnquima pulmonar [J Pediatr Surg 41:200, 2006].
A experincia do IOR sugere que pacientes com metstase pulmonar
podem se beneficiar de repetidas toracotomias [Cancer 104:1721, 2005].
Uma avaliao retrospectiva do COSS de segundas recidivas e recidivas
subsequentes sugeriu que a QT pode ter benefcio mesmo no cenrio
de doena previamente tratada, nos pacientes em que no se obteve
resseco completa [J Clin Oncol 27:557, 2009].
Pacientes candidatos a amputao
Recomendao. Considerar perfuso isolada de membro com

hipertermia em associao a melfalana e TNF. Quando no for
factvel, favorecemos o esquema anteriormente descrito para
doena no metasttica.
Nota. Essa uma situao crtica em que a nica opo para controle
local a amputao. Nos pacientes com indicao precisa de amputao,
os dados referentes a sarcomas de partes moles de extremidade tratados
sob a estratgia de perfuso isolada de membro com melfalana e TNF
so bastante promissores, mostrando resposta clnica em 75% dos casos,
com preservao do membro em 87% deles [Cancer 106:1776, 2006].
Existem poucos dados sobre sarcomas sseos, embora os resultados
sejam aceitveis. Pequeno estudo de fase II mostrou resgate cirrgico
em 9 de 13 pacientes tratados com melfalana e TNF que, do contrrio,
seriam submetidos a amputao [Eur J Surg Oncol 25:509, 1999]. O papel
da QT convencional intra-arterial em vez da QT endovenosa, na tentativa
de evitar a amputao, foi discutido em dois estudos prospectivos e
randomizados do IOR: no primeiro, os pacientes foram tratados com
doxorrubicina e metotrexato endovenosos em dose alta e randomizados
para cisplatina intra-arterial versus endovenosa. O segundo randomizou
pacientes tratados com doxorrubicina, metotrexato e ifosfamida e
que receberam cisplatina intra-arterial versus endovenosa. No houve
diferena na taxa de sobrevida ou salvamento de membro nos dois
estudos, embora naquele que utilizou trs drogas a taxa de resposta local
tenha sido de 77 versus 46%, favorecendo a via intra-arterial. No estudo
que utilizou quatro drogas em ambos os braos, no houve diferena
de SG ou resposta local [Eur J Surg Oncol 27:98, 2001]. Outro estudo de
desenho semelhante conduzido pelo German Cooperative Osteosarcoma
Study-86 tambm falhou em demonstrar superioridade para o esquema
de cisplatina intra-arterial. Nele, as taxas de resposta local foram
praticamente idnticas entre as vias intra-arterial e endovenosa [Cancer
66:1703, 1990]. Em funo desses dados, no favorecemos o tratamento
intra-arterial, a no ser que seja realizado com melfalana e TNF.
FIBRO-HISTIOCITOMA MALIGNO (FHM) PRIMRIO DO OSSO
Consideraes gerais
Entidade rara que corresponde a 6% de todas as neoplasias malignas

sseo-primrias. Pode apresentar-se em todas as faixas etrias e acomete
ossos longos em 75% dos casos. Consiste numa doena sabidamente de
disseminao pulmonar, pelo menos em 70% dos casos sem tratamento
adjuvante, com sobrevida, em 5 anos, de 10 a 30% em algumas sries [Cancer
36:2084, 1975; Cancer 39:1508, 1977]. Sua patologia bem detalhada na srie
publicada pelo MSKCC [Am J Surg Pathol 9:853, 1985]. Em geral, a idade do
paciente parece ser o fator prognstico mais importante, podendo estar
relacionado ao fato de muitos pacientes acima de 40 anos no receberem
QT adjuvante [Acta Orthop Scand 70:353, 1999]. A srie da Mayo Clinic
[Cancer 79:482, 1997] e a do IOR [Ann Oncol 8:1107, 1997] mostram resultados
semelhantes para FHM e osteossarcoma em suas comparaes histricas.
Tratamento
Recomendao. Igual ao osteossarcoma.
Nota. Anlises histricas sugerem fortemente que as QTs neoadjuvante

e adjuvante vm acompanhadas de ndices de recidiva local e sistmica
semelhantes s sries de osteossarcoma [J Clin Oncol 14:683, 1996]. Os
resultados de QTs neoadjuvantes realizadas pelo IOR em 65 pacientes sob
esquema semelhante ao de osteossarcoma foram de 25% de taxa de resposta
histolgica favorvel. Apesar disso, 69% dos pacientes com doena localizada
permaneceram livres de doena num seguimento mediano de 7 anos [Clin
Orthop Relat Res 346:178, 1998]. Na mesma instituio, a comparao histrica
com osteossarcoma mostrou resultados praticamente idnticos em termos
de sobrevida, exceto em relao taxa de resposta patolgica favorvel,
que resultou em 27 versus 67% em favor dos pacientes com osteossarcoma
(p=0,00001) [Ann Oncol 8:1107, 1997]. Os resultados com duas drogas
(cisplatina e doxorrubicina) so bem exemplificados em estudo canadense,
em que 41 pacientes com FHM foram tratados com cisplatina, 100 mg/m, no
D1, e doxorrubicina, 25 mg/m, do D1 ao D3, a cada 21 dias, por 6 ciclos. Nesse
estudo houve 42% de casos com necrose 90%, preservao do membro
em 80% dos casos e sobrevida, em 5 anos, de 59% [J Clin Oncol 17:3260,
1999]. Uma publicao europeia tambm reportou bons resultados com QT
neoadjuvante baseada em metotrexato aplicado em doses altas em uma
srie com 17 pacientes com FHM sseo, obtendo ausncia de recidiva local
ou sistmica em 10 pacientes que conseguiram receber o tratamento de
forma completa [J Clin Oncol 14:490, 1996]. Em estudo realizado com pacientes
refratrios que receberam gencitabina e docetaxel, houve 1 resposta
completa (RC) no nico paciente com FHM sseo e 3 RPs em pacientes com
osteossarcoma. A taxa de resposta global com essa combinao foi de 29%
com durao mediana de 4,8 meses [Cancer 113:419, 2008].
CONDROSSARCOMA
Consideraes gerais
Corresponde segunda neoplasia primria ssea de maior

frequncia, sendo superado apenas pelo osteossarcoma. O tratamento
primordial consiste em resseco cirrgica completa com margens livres

[Cancer 77:1292, 1996; Cancer 94:2273, 2002]. importante diferenci-lo
do osteossarcoma condroblstico, que tem comportamento biolgico
agressivo e deve ser tratado exatamente da mesma forma que os
osteossarcomas. Os condrossarcomas so diferenciados em vrios tipos:
Convencional Tipo predominante. Em estudo retrospectivo

com 227 pacientes que apresentaram diagnstico de condrossarcoma
convencional, a chance de morte relacionada doena foi proporcional
ao grau histolgico da leso. G1: 2%; G2: 17% e G3: 26% (p<0,001) [J Bone
Joint Surg 81:326, 1999]. Costuma ser resistente RT e QT. Tratamento:
resseco cirrgica. Tratamento adjuvante com QT ou RT no indicado.
Mixoide Condrossarcoma com produo de substncia

mixoide. Localizao esqueltica ou extraesqueltica. A
chance de sobrevida tambm se relaciona ao grau histolgico
[Cancer 83:1504, 1998]. Tratamento: resseco cirrgica. Tratamento
adjuvante com QT ou RT no indicado.
Mesenquimal Afeta preferencialmente indivduos na segunda e

na terceira dcadas de vida. Manifesta-se como tumor extraesqueltico
em 34% dos casos (meninges, partes moles de extremidades inferiores
e rbita ocular). Sries retrospectivas antigas o consideram um
condrossarcoma, em geral, de mau prognstico. Srie da Mayo Clinic
com 23 pacientes encontrou sobrevida, em 5 e 10 anos, de 54,6 e 27,3%,
respectivamente [Cancer 57:2444, 1986]. A reviso dos pacientes dos
grupos cooperativos alemes verificou 15 pacientes com perfil diferente
do habitual (mais jovens e predomnio de doena extrassea), em que
a maioria foi tratada com QT e a SG chegou a 67% [Cancer 112:2424,
2008]. No h diretrizes claras em relao QT ou RT adjuvantes. No
MSKCC esses pacientes so tratados com protocolos de QT dirigidos
para sarcoma de Ewing (comunicao pessoal, Robert Maki).
Desdiferenciado Variante que contm associao entre um

condrossarcoma convencional de baixo grau e qualquer forma de
sarcoma de alto grau (osteossarcoma, FHM, rabdomiossarcoma ou
angiossarcoma). Ocorre metstase distncia em 70 a 100% dos
casos, j na apresentao ou de forma metacrnica. As metstases so
pulmonares, em sua maioria. Tratamento: deve ser predominantemente
cirrgico e no h consenso sobre o valor da QT adjuvante. Duas
sries europeias no verificaram benefcio com o uso da QT adjuvante
[Cancer 106:2682, 2006; Eur J Cancer 43:2060, 2007], embora outros grupos
sugiram melhora do prognstico com cisplatina e doxorrubicina, a
exemplo dos osteossarcomas de alto grau [J Bone Joint Surg Br 82:55, 2000].
TUMORES DE CLULAS GIGANTES (TCG)
Consideraes gerais
Tumor sseo de baixo potencial de disseminao

[Cancer 25:1061, 1970]. Tumores de novo podem ser malignos em
apenas 2 a 8% dos casos, e 19 a 25% deles possuem alguma produo
de tecido osteoide. Esse fato importante na diferenciao entre os
osteossarcomas. Ocorre predominantemente nos ossos longos e mais
raramente afeta vrtebras ou o sacro. Ocorre malignizao secundria
em 8 a 22% dos casos benignos que apresentam recidiva localmente
[Cancer 15:653, 1962] e, at recentemente, acreditava-se que isso ocorria
devido ao tratamento radioterpico desses tumores com modalidades
de voltagem de baixa energia; entretanto, as sries mais atuais de RT no
comprovam tal hiptese [Clin Orthop Relat Res 411:207, 2003].
Tratamento
Doena localizada
Recomendao. Resseco cirrgica com margens livres

permanece como a primeira linha de tratamento. Nos casos
irressecveis (vrtebras e sacro), recomendamos RT com
inteno curativa e, naqueles com margem positiva ou exgua
aps resseco ou curetagem, RT adjuvante. Favorecemos o
uso de cido zoledrnico, 4 mg EV, a ser iniciado pelo menos
2 semanas antes da cirurgia e por 4 doses adicionais a cada
30 dias, no ps-operatrio.
Nota. As sries de curetagem mostram recidivas em 29 a 75% das

vezes [J Bone Joint Surg Am 41:895, 1959; J Bone Joint Surg Am 76:1827, 1994].
Nos casos de TCG do sacro, em que a localizao dificulta a resseco e o
ndice de recidiva com curetagem chega a 33% [Clin Orthop 291:215, 1993],
a RT externa com megavoltagem proporciona controle local em 75 a 85%
dos casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:299, 1993]. Na experincia do IOR,
a associao de curetagem seguida de RT adjuvante pode ser considerada
o tratamento de escolha nos casos de tumores de localizao sacral no
operveis [ISOLS 13 simpsio:abstr 51, 2005]. Outras sries confirmam
o bom controle com risco baixo de malignizao com a RT [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 33:689, 1995]. Em srie recente do MD Anderson Cancer
Center (MDACC), o uso de RT isolada ou como teraputica adjuvante
ps-resseco resultou em SG e sobrevida livre de doena, em 5 anos,
de 91 e 58%, respectivamente, e em controle local e sobrevida livre de
metstases de 62 e 81%, respectivamente, num grupo de 25 pacientes
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:158, 2003]. Em estudo retrospectivo

envolvendo 55 pacientes, o uso de bisfosfonatos de forma perioperatria
pareceu reduzir a incidncia de recidiva local aps a cirurgia [ISOLS 13
simpsio:abstr 53, 2005]. Um estudo chins retrospectivo caso-controle
avaliou o uso de bisfosfonatos no pr-operatrio de pacientes com TCG e
mostrou achados semelhantes. Nele, 7 pacientes receberam pamidronato
e 17 receberam cido zoledrnico a cada 3-4 semanas antes da cirurgia
em um total de 2 doses. A taxa de recorrncia local foi de 4,2% no grupo
tratado e 30% no controle (p=0,056) [Bone 42:68, 2008].
Doena metasttica
Recomendao. Interferon-alfa (IFN) na dose inicial de

5 MU, 3x/semana, por 2 semanas, com escalonamento para
9 MU, 3x/semana. Nos casos refratrios ao IFN e com doena
agressiva, recomendamos QT com cisplatina, 60 mg/m/dia EV,
nos D1 e D2, e doxorrubicina, 45 mg/m/dia EV, nos D1 e D2,
com G-CSF, 300 mcg/dia SC, do D3 ao D13.
Nota. O TCG pode causar metstases no parnquima pulmonar. No

est clara a melhor estratgia para o tratamento da doena metasttica.
Sries pequenas e relatos de caso mostram resultados parciais com o uso de
IFN [Pediatrics 103:1145, 1999]. Por exemplo, em uma srie do MDACC com
10 pacientes, cinco deles responderam, aps pelo menos 6 meses do incio
da medicao, sugerindo que devam ser tratados de forma prolongada antes
que se conclua a eficcia [Proc Am Soc Clin Oncol 18:abstr 2114, 1999]. Tambm
da mesma instituio, encontram-se relatos de casos com resposta aps o uso
de cisplatina e doxorrubicina [Am J Clin Oncol 18:144, 1995]. Na ASCO 2009,
foi atualizado o estudo de fase II com denosumabe (um anticorpo contra
RANK-L) em TCG sseo (ressecvel ou no). Com 35 pacientes avaliveis
para eficcia, obteve-se resposta (caracterizada pelo desaparecimento das
clulas gigantes ou interrupo da progresso radiolgica) em 86% dos
pacientes (IC de 95%: 70-95). Todos os 20 pacientes avaliados pelo critrio
histolgico tiveram resposta, bem como 10 dos 15 pacientes avaliados
pelo critrio radiolgico. Houve ainda benefcio clnico (melhora da dor ou
estado funcional) em 26 dos 31 pacientes avaliados (84%; IC de 95%: 66-95)
TUMORES DA FAMLIA DO SARCOMA DE EWING
Consideraes gerais
Grupo de tumores com aspectos histopatolgicos e genticos

comuns, caracterizados pela presena de translocaes especficas
[t(11;22) ou t(21;22)] em 95% dos casos, e que compreende o sarcoma de

Ewing (sseo e extrasseo), o tumor neuroectodrmico primitivo (PNET),
o neuroblastoma do adulto, o tumor maligno de clulas pequenas da
regio toracopulmonar (Tumor de Askin), o tumor de clulas pequenas
paravertebral e o sarcoma de Ewing atpico. Os tumores sseos mais
frequentes nessa famlia so os sarcomas de Ewing e PNET, que sero
objetos de discusso neste captulo. A faixa etria de maior incidncia
compreende a segunda dcada de vida, incluindo, portanto, pacientes
adultos jovens. O local de maior preferncia corresponde s extremidades
inferiores em 45% dos casos, seguido frequentemente pelos ossos da
pelve em 20 a 25% dos casos [Pediatr Clin North Am 44:991, 1997]. Os
tumores que afetam o esqueleto axial parecem ter pior prognstico
[J Clin Oncol 18:3108, 2000]. As sries sugerem pior prognstico para os
tumores que afetam pacientes prximos idade adulta. Segundo essas
sries, esse fato se deve a maior incidncia de tumores no esqueleto
axial (ossos da pelve), carga tumoral maior e impossibilidade de garantir
intensidade dos tratamentos quimioterpicos em comparao faixa
peditrica [J Clin Oncol 16:3736, 1998]. Existem, contudo, sries com
resultados semelhantes aos da populao peditrica quando se
utilizam protocolos peditricos, como ser descrito posteriormente
[Ann Oncol 8:1099, 1997].
Como estadiar
Recomendao. RNM de toda a extenso do osso comprometido

para avaliao do tumor primrio, TC de trax e cintilografia
ssea para avaliao de metstase distncia (pulmonar e
ssea predominante). Quando os exames indicarem doena
localizada, deve-se realizar bipsia da crista ilaca bilateral para
afastar metstase oculta em medula ssea. Exames laboratoriais
devem incluir desidrogenase lctica (DHL).
Nota. Nos casos de ndulos pulmonares isolados, deve-se proceder

bipsia antes que se conclua como doena metasttica. Valores
elevados de DHL esto associados a presena de doena metasttica e
pior prognstico [Ric Clin Lab 15:89, 1985].
Tratamento
Doena localizada
Recomendao. O tratamento consiste em alternncia entre

associao de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina
nos ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 e 17 e ifosfamida e etoposdeo

nos ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16. A dactinomicina substitui
a doxorrubicina quando esta atinge a dose acumulada de
375 mg/m. Os ciclos so repetidos a cada 2 semanas, com
suporte com G-CSF, 300 mcg/dia, at recuperao medular.
O tratamento local cirrgico ou radioterpico realizado a
partir da dcima terceira semana e, a seguir, retoma-se a QT
nos mesmos moldes at completar-se 14 ciclos. As doses da
QT so as seguintes: ciclofosfamida, 1.200 mg/m EV, no D1;
doxorrubicina, 75 mg/m EV, no D1; vincristina, 2 mg (dose
total) EV, no D1; ifosfamida, 1.800 mg/m EV, do D1 ao D5
(com mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps
a ifosfamida); etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D5, e
dactinomicina, 1,25 mg/m EV, no D1.
Nota. Estudo cooperativo americano publicado recentemente

randomizou pacientes com doena localizada e com doena metasttica
para a associao das quatro drogas (ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina e dactinomicina) como brao controle e a adio de
ifosfamida e etoposdeo ao esquema anterior, de forma alternada, como
brao experimental. O brao experimental mostrou melhora da sobrevida
livre de doena (69 versus 54%, p=0,005) e da SG (72 versus 61%, p=0,01)
aos 5 anos para o grupo de pacientes com doena localizada [N Engl
J Med 348:694, 2003]. A intensificao desse esquema, com aplicaes
a cada 2 semanas e suporte com G-CSF, em vez de a cada 3 semanas,
mostrou melhor sobrevida livre de eventos (76 versus 65%, p=0,028), sem
incremento de toxicidade, em estudo conduzido pelo Children Oncology
Group (COG) incluindo 587 pacientes [J Clin Oncol 26:abstr 10504, 2008].
Para os pacientes que no podem ser operados em virtude da localizao
do local primrio (pelve ou vertebral, p. ex.), substitui-se a cirurgia pela RT
externa. Esta tambm est indicada quando h margem positiva [J Clin
Oncol 8:1664, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1562, 2005]. Estudo
conduzido no MSKCC sugere que, nesses casos, suficiente o uso de
doses baixas (30 Gy) de RT [Med Pediatr Oncol 33:65, 1999]. Nos casos
de doena localizada em corpo vertebral, h experincias anedticas
promissoras com a tcnica de corpectomia vertebral (ou espondilectomia
em bloco) associada ao emprego de QT pr e ps-operatria [Spine
30:831, 2005]. Experincia do IOR no tratamento de pacientes entre 40
e 60 anos com doena localizada atesta, em geral, presena de tumores
de maior volume e maior comprometimento de partes moles, bem como
maior toxicidade hematolgica com os tratamentos neoadjuvante e
adjuvante. Contudo, quando se comparam com as faixas etrias mais
jovens, os resultados so semelhantes em termos de sobrevida [Cancer
109:780, 2007]. A utilizao de QT em doses altas como tratamento
ps-operatrio nos casos considerados de risco alto, ou seja, resposta

patolgica pobre aps a QT de induo, ainda controversa. Estudo
europeu (Italian/Scandinavian ISG/SSGIII protocol) apresentado na ASCO
2007 sugeriu que os pacientes com resposta patolgica pobre, de acordo
com Picci et al. [J Clin Oncol 15:1553, 1997], poderiam ter sua sobrevida
comparvel dos pacientes com critrio de boa resposta patolgica
quando tratados com bussulfano e melfalana em doses altas [J Clin
Oncol 25:abstr 10014, 2007]. A principal crtica a esse estudo que no foi
feita randomizao no grupo dos maus respondedores. O resultado, no
entanto, no deixa de ser provocador, mas a controvrsia permanece. Maior
estudo multinacional em andamento dever esclarecer melhor esse ponto
em futuro prximo. Pacientes com Sarcoma de Ewing extrasseo devem
ser tratados da mesma forma que o Ewing clssico. As taxas de resposta
so semelhantes. Os pacientes de pior prognstico so aqueles com
acometimento de esqueleto axial e pelve [J Clin Oncol 27:abstr 10548, 2009].
Doena metasttica inicial
Recomendao. Aos pacientes com doena metasttica

exclusiva pulmonar e com poucas metstases, favorecemos
o mesmo tratamento recomendado na doena localizada,
seguido de resseco da doena primria e das metstases
pulmonares. Aps o tratamento, recomendamos RT pulmonar
bilateral adjuvante na dose total de 15 a 20 Gy e fraes de
1,5 a 2 Gy. Nos casos de doena muito extensa, principalmente
quando envolve metstase ssea ou combinada (pulmo e
osso), favorecemos apenas a associao de ciclofosfamida,
doxorrubicina e vincristina nas mesmas doses que no caso de
doena localizada, sem a utilizao de ifosfamida e etoposdeo.
Nota. Nos casos de doena metasttica limitada ao pulmo e com

poucos ndulos, o tratamento intenso, seguido de cirurgia e RT pulmonar
profiltica, pode conferir taxas de sobrevida de at 25% em 5 anos, de
acordo com poucas sries retrospectivas. Portanto, esses pacientes
devem ser tratados com inteno curativa [Eur J Cancer 37:1338, 2001;
Ann Oncol 9:275, 1998]. No h dados de estudos randomizados quanto
ao real valor da RT profiltica pulmonar bilateral. O estudo randomizado
americano referido anteriormente no encontrou benefcio em adicionar
ifosfamida e etoposdeo ao esquema convencional nos casos de
doena metasttica importante [N Engl J Med 348:694, 2003]. Estudo
recente com 60 pacientes portadores de doena metasttica avaliou
esquema teraputico de maior intensidade de dose com os agentes
usuais e falhou em obter melhores resultados, aumentando apenas a
toxicidade [Pediatr Blood Cancer 49:894, 2007].
Recidiva
Recomendao. QT com ifosfamida, etoposdeo (nas doses

indicadas anteriormente para doena localizada) em combinao
com carboplatina, 400 mg/m EV, no D1, para aqueles que
no foram tratados com essas drogas inicialmente. Segue-se
resseco de doena residual e RT pulmonar bilateral quando
a recidiva for pulmonar isolada. Como QT de segunda linha,
recomendamos topotecano, 0,75 mg/m/dia, e ciclofosfamida,
250 mg/m/dia, ambos do D1 ao D5, a cada 28 dias.
Nota. Pacientes no tratados com ifosfamida e etoposdeo

podem responder a essa teraputica quando da recidiva [J Clin Oncol
5:1191, 1987]. Favorecemos exatamente o esquema apontado para
doena localizada, utilizando ifosfamida e etoposdeo em associao
a carboplatina, na dose de 400 mg/m, com base na taxa de resposta
de 51% em sarcomas recidivados na infncia, incluindo sarcoma
de Ewing e de PNET [Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. Naqueles
pacientes j anteriormente tratados com ifosfamida e etoposdeo,
no h diretrizes claras. O retratamento com os esquemas utilizados
na fase inicial pode ser til nos casos de recidiva bastante tardia. Nos
casos refratrios ou aps recidiva precoce, o tratamento permanece
paliativo. A associao de topotecano e ciclofosfamida produziu
32,6% de RP e 26,5% de doena estvel em um grupo de 54 pacientes
com idades de 3,2 at 49,5 anos [Pediatr Blood Cancer 47:795, 2006].
Uma pequena srie avaliou o uso de temozolomida, 100 mg/m,
do D1 ao D5, e irinotecano, 10 a 20 mg/m, do D1 ao D5 e do D8 ao
D12, a cada 3 ou 4 semanas. Dos 14 pacientes avaliados, obteve-se
1 RC, 3 RPs e 3 respostas menores [Pediatr Blood Cancer 48:132, 2007].
Na ASCO 2009, dois estudos apresentados avaliaram a eficcia de
QT em doses altas, com resgate com transplante autlogo. O estudo
italiano avaliou o uso de bussulfano e melfalana seguidos de
transplante de clulas-tronco em pacientes com sarcoma de Ewing
aps a primeira recidiva. A sobrevida aps recorrncia em 3 anos foi
de 33% (IC de 95%: 13-54) [J Clin Oncol 27:abstr 10545, 2009]. O estudo
alemo utilizou treossulfano e melfalana seguidos de transplante de
clulas-tronco em pacientes com sarcoma de Ewing recidivados (11) ou
primariamente metastticos (21). A SG aps recorrncia em 3 anos foi
de 70% entre os pacientes com recidiva e 30% entre os primariamente
metastticos [J Clin Oncol 27:abstr 10546, 2009]. No h consenso quanto
ao benefcio do uso de QT em dose alta; assim, consideramos que,
se houver disponibilidade, esses pacientes devem ser includos em
estudos clnicos, com especial ateno para os inibidores de IGFR
[J Clin Oncol 27:abstr 10503, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 10000, 2010].
XIII
Tumores Endcrinos
46. Tumores Endcrinos, 610

46.
Tumores Endcrinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C73 C74
CNCER DE TIREOIDE BEM DIFERENCIADO
Estadiamento do AJCC, 2002 (simplificado)
T1: tumor 2 cm limitado glndula; T1a: tumores 1,0 cm;

T1b: tumores entre > 1 e 2 cm; T2: tumor > 2 e 4 cm limitado
glndula; T3: tumor > 4 cm limitado glndula, ou qualquer tumor
com extenso mnima para tecidos adjacentes (p. ex., partes moles em
torno da glndula ou msculo esternotireoideo); T4a: tumor de qualquer
tamanho com extenso alm da cpsula da tireoide (subcutneo, laringe,
traqueia, esfago ou nervo larngeo recorrente); T4b: invaso da fscia
pr-vertebral ou envolvimento da cartida ou vasos mediastinais. N1a:
acometimento de linfonodos do nvel VI (pr-traqueais, paratraqueais
e pr-larngeos); N1b: acometimento de linfonodos cervicais ou
mediastinais superiores unilaterais, contralaterais ou bilaterais. M0:
sem metstase distncia; M1: com metstase distncia.
Idade < 45 anos:

I qqTqqNM0;
II qqTqqNM1.
Idade 45 anos:
I T1N0M0;
II T2N0M0;
III T3N0M0, T1-3N1aM0;
IVA T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0;
IVB T4bqqNM0;
IVC qqTqqNM1.
Descrio. Tumores endcrinos no so frequentes. Cerca de 90%

dos casos so representados pelas neoplasias de tireoide; destes, quase
90% so tumores bem diferenciados (papilfero, folicular e de clulas de
Hurthle). Nesses tumores, o oncologista clnico tem pouco a contribuir.
O tratamento primrio (com cirurgia, iodo radioativo adjuvante [I]
e supresso dos nveis do hormnio estimulante da tireoide [TSH])
Tumores Endcrinos 611
realizado por especialistas em cirurgia de cabea e pescoo, medicina

nuclear e endocrinologia. A sobrevida em 10 anos est entre 80 e 95%,
embora seja menor do que a de uma populao de faixa etria equivalente.
Tratamento
Recomendao. Cirurgia consiste no tratamento primrio para

os tumores bem diferenciados (papilferos e foliculares), sendo a
tireoidectomia total a modalidade cirrgica de eleio exclusiva
recomendada para tumores < 1 cm, sem extenso extratireoidiana
ou metstases linfonodais. Considera-se tratamento com I
em tumores acima de 1 cm, com invaso capsular, extenso
extratireoidiana ou presena de metstases linfonodais e em
tumores acima de 4 cm independentemente da presena de
fatores de risco. No caso de doena metasttica distncia,
considerar tratamento com I se houver captao. Caso no
haja captao de I e a doena seja estvel, continuar com
monitoramento e terapia de supresso do TSH com levotiroxina
na dose de 2 a 2,2 mcg/kg/dia. O ideal manter o TSH suprimido
< 0,1 mUI/mL em pacientes com tumor de risco alto de recidiva
(estdios III e IV) e entre 0,1 e 2 mUI/mL em pacientes de risco baixo
(estdios I e II). Considerar inibidores da tirosina quinase do fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou quimioterapia (QT)
quando houver progresso significativa e sintomtica e o tumor
no responder a I, procedimentos cirrgicos ou radioterapia
(RT) convencional. Considerar, se disponvel, tratamento com
sorafenibe, 400 mg VO, de 12/12 h, ou sunitinibe, 37,5 mg VO
contnuo, em pacientes com tumores papilferos e foliculares
metastticos resistentes ao iodo. Doxorrubicina e cisplatina ou
gencitabina com oxaliplatina so as combinaes de frmacos
mais ativas e podem ser utilizadas em pacientes que falharam a
sorafenibe. Considerar o uso de bisfosfonatos para paliao de
sintomas de metstases sseas.
Nota. Aps tireoidectomia, os objetivos primordiais da indicao

de terapia com I so: ablao de tecido tireoidiano remanescente
e tratamento de doena residual local ou metasttica (sistmica e/ou
linfonodal). Conforme dados de metanlise, terapia adjuvante reduz o
risco de recorrncia local em 10 anos em aproximadamente 70% (HR=0,31,
IC de 95%: 0,2-0,49, p<0,00001) e em 3% o risco de desenvolver doena
metasttica (IC de 95%: 1-4%) [J Clin Endocrinol Metab 89:3668, 2004].
A dose de I varia de acordo com o alvo teraputico: de 30 a 100 mCi
para ablao de tecido tireoidiano remanescente; 150 mCi para doena
remanescente em leito cirrgico, linfonodos cervicais ou mediastinais;
612 Tumores Endcrinos
de 150 a 200 mCi para doena metasttica pulmonar; e 200 mCi para
metstases sseas ou em outras localizaes. Doses maiores podem
ser empregadas para pacientes cuja doena progrediu aps terapia
inicial, mas no existe dose pr-estipulada, sendo aconselhvel o uso de
dosimetria [Thyroid 16:109, 2006]. A QT produz resultados inconsistentes,
devendo ser empregada apenas nos casos de leses sintomticas no
responsivas a iodoterapia e terapia com inibidores da tirosina quinase
do VEGF [N Engl J Med 338:297, 1998]. As drogas mais bem estudadas so
doxorrubicina e cisplatina. Em pequeno estudo randomizado que incluiu
os tipos histolgicos agressivos, sobrevida global (SG) semelhante e taxas
de resposta global de 17 e 26% foram observadas para doxorrubicina
isolada e combinada com cisplatina, respectivamente (p=NS) [Cancer
56:2155, 1985]. Um pequeno estudo, porm com resultados encorajadores,
tratou 12 pacientes portadores de carcinoma de tireoide refratrios a
I com o esquema GEMOX (gencitabina, 1.000 mg/m e oxaliplatina,
100 mg/m EV, a cada 2 semanas) e demonstrou taxa de resposta de 50%,
sendo uma resposta completa e cinco nulo parciais [J Clin Oncol 28:abstr
e16011, 2010]. Com base no fato de que os carcinomas diferenciados da
tireoide possuem anormalidades nas vias de sinalizao que envolvem os
receptores VEGFR, PDGFR, RET e a quinase RAF, agentes que inibem essas
vias de sinalizao foram clinicamente avaliados. Estudo de fase II mostrou
que 7 dos 30 pacientes (23%) com carcinoma de tireoide metasttico e
refratrio a iodo apresentaram resposta parcial ao sorafenibe. Alm disso,
em 16 (53%) pacientes adicionais houve estabilizao da doena [J Clin
Oncol 26:4714, 2008]. Outro estudo de fase II constatou tempo livre de
progresso de doena significativamente maior no grupo dos tumores
bem diferenciados em uso de sorafenibe e que apresentavam mutao
na molcula BRAFV600E em comparao com aqueles que apresentavam
forma selvagem da molcula (p=0,028) [J Clin Oncol 27:abstr 6002, 2009].
Sunitinibe na dose de 37,5 mg/dia foi tambm testado em estudo de fase II
para pacientes com tumores metastticos de tireoide bem diferenciado e
do tipo medular. Dentre 29 pacientes avaliados, 7% obtiveram resposta
completa, 25% resposta parcial e 48% doena estvel com 36% de
resposta por tomografia computadorizada por emisso de psitrons
(PET-TC). O tempo mediano de progresso de doena foi de 12,8 meses,
com 77% de taxa de controle de doena [Clin Cancer Res, 2010, Epub
ahead of print]. Outros estudos de fase II corroboram esses resultados
[J Clin Oncol 26:abstr 6025, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 6058, 2008]. Diversas
outras drogas de alvo molecular avaliadas no tratamento do cncer de
tireoide demonstraram atividade, porm ainda no esto disponveis no
Brasil, como motesanibe [N Engl J Med 359:31, 2008], axitinibe [J Clin Oncol
26:4708, 2008] e pazopanibe [Lancet Oncol 11:962, 2010].
Dica. A supresso do TSH com levotiroxina deve ser continuada

mesmo em pacientes com doena metasttica refratria ao I. A
maioria das recorrncias ocorre nos primeiros 5 anos, mas no so

incomuns recorrncias tardias. Tireoglobulina (TG), um pr-hormnio
sintetizado apenas por clulas foliculares tireoidianas, muito sensvel
na deteco de recorrncia ou persistncia de doena [Clin Endocrinol
(Oxf ) 61:61, 2004]. Seu valor pode ser falseado pela presena de
anticorpos antitireoglobulina (anti-TG) que podem ocorrer em at
25% dos pacientes com cncer de tireoide [J Clin Endocrinol Metab
83:1121, 1998]. Exame clnico, US cervical, TSH srico, tiroxina livre, TG
e anti-TG devem ser dosados a cada 6 meses no primeiro ano aps
terapia primria e anualmente a seguir. Os pacientes com avaliao
negativa aps o primeiro ano devem realizar o teste da TG antes e
depois da estimulao com TSH. Em todos os casos de suspeita clnica
ou bioqumica de recorrncia, a cintilografia com iodo deve ser realizada.
O exame por PET-TC pode ser til na suspeita de leso metasttica
[Clin Imaging 32:32, 2008; Head Neck, 2010, Epub ahead of print].
CNCER DE TIREOIDE ANAPLSICO
Descrio. definido como tumor indiferenciado derivado do

epitlio folicular da tireoide. Representa entre 1,5 e 3% dos casos de cncer
de tireoide em sries recentes e extremamente agressivo, com uma
mortalidade especfica de virtualmente 100% e sobrevida mediana de
somente 5 a 8 meses [Ann Oncol 7:739, 1996]. Aproximadamente 20% dos
pacientes apresentam histria pregressa de neoplasia bem diferenciada
de tireoide e 20 a 30% possuem tumores bem diferenciados associados,
principalmente do tipo papilfero. Sua apresentao tpica de massa
cervical de crescimento rpido (15 dias a 6 meses). Aproximadamente
90% dos pacientes possuem doena disseminada (regional ou sistmica)
ao diagnstico, sendo os pulmes os principais stios de metstases.
Vrios fatores de pior prognstico foram identificados para tumores
anaplsicos de tireoide, destacando-se presena de doena metasttica
sistmica, idade (> 60 anos), sexo masculino e presena de dispneia ao
diagnstico [Cancer 103:1330, 2005].
Estadiamento
Para efeito de agrupamento, todos os casos so considerados

como T4. T4a: leso confinada glndula, ressecvel cirurgicamente;
T4b: leso extratireoidiana, no ressecvel cirurgicamente.
Agrupamento (TNM)
IVA: T4aqqNM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.

Como Estadiar
Recomendao. Obter hemograma, testes de funo heptica,

desidrogenase lctica (DHL), tomografia computadorizada (TC)
de regio cervical, trax, abdome, pelve e cintilografia ssea
ou PET-TC.
Tratamento
Recomendao. O tratamento local deve ser agressivo, em

virtude do risco de invaso e compresso de estruturas ao redor,
e multidisciplinar, envolvendo cirurgia (quando a doena for
ressecvel), RT e QT. Nos pacientes com tumores no ressecveis,
recomendamos tratamento combinado com QT (doxorrubicina,
20 mg/m/semana) concomitantemente RT hiperfracionada.
Caso o tumor se torne ressecvel, pode-se considerar uma
abordagem cirrgica. Nos pacientes j operados, recomendamos
2 ciclos de QT com doxorrubicina, 60 mg/m EV, e cisplatina,
80 a 120 mg/m EV, ambas no D1, a cada 3 ou 4 semanas, por
2 ciclos, seguidos de RT hiperfracionada (40 Gy em duas fraes
dirias de 1,25 Gy), seguida de 4 ciclos adicionais de QT. Alm
de doxorrubicina e cisplatina, outras opes na doena
metasttica incluem paclitaxel, imatinibe e sorafenibe. Esses
tumores no captam iodo, no havendo, portanto, indicao de
tratamento com I. Tambm no produzem tireoglobulina, a
qual no deve ser usada como marcador tumoral.
Nota. Os melhores resultados so obtidos com cirurgia associada

ao tratamento pr e ps-operatrio com RT hiperfracionada e
doxorrubicina, concomitantemente [Cancer 74:1348, 1994; Br J Cancer
86:1848, 2002; Minerva Endocrinol 35:9, 2010]. A cirurgia s indicada
para pacientes com exames de imagem que revelam doena localizada
e, portanto, potencialmente ressecvel. Resseco de estruturas vitais,
como traqueia, faringe e esfago, deve ser evitada, e a cirurgia indicada
somente se toda a doena cervical e mediastinal puder ser ressecada sem
morbidade excessiva [Ann Surg Oncol 13:453, 2006]. Para pacientes sem
envolvimento sistmico e cuja doena se torna ressecvel aps a terapia
combinada, recomenda-se cirurgia. Um estudo incluindo 30 pacientes
sugeriu que o tratamento sequencial com 2 ciclos de QT (doxorrubicina
e cisplatina) seguidos de RT hiperfracionada (40 Gy em duas fraes
dirias de 1,25 Gy), seguida de 4 ciclos de QT, resulta em bom controle
regional em pacientes submetidos resseco cirrgica [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 60:1137, 2004]. Nesse estudo, a dose de cisplatina foi
de 120 mg/m, mas recomendamos o emprego de doses mais baixas,

p. ex., 80 mg/m a cada 3 semanas. Outro estudo demonstrou resposta
em 3 de 9 pacientes portadores de carcinoma anaplsico em estdio IVb
tratados com paclitaxel semanal de induo [Thyroid 20:7, 2010]. O
uso do docetaxel na dose de 100 mg/m a cada 3 semanas por 6 ciclos
iniciando no primeiro dia da RT resultou em 4 respostas completas e
2 parciais em 6 pacientes com carcinoma anaplsico, porm com alta
toxicidade [J Clin Endocrinol Metab 95:E54, 2010]. Na doena recorrente
metasttica, o papel da QT incerto, e poucos estudos foram publicados.
Num estudo com 20 pacientes, o paclitaxel, 120 a 140 mg/m, durante
96 horas, a cada 3 semanas, produziu 53% de taxa de resposta global,
com 1 resposta completa e 9 respostas parciais. A sobrevida mediana
foi de 24 semanas, significativamente maior no grupo que respondeu
em comparao ao grupo que no respondeu (32 versus 10 semanas)
[Thyroid 10:587, 2000]. Imatinibe (400 mg 2x/dia contnuo) foi testado em
estudo de fase II em pacientes com tumores anaplsicos de tireoide com
hiperexpresso de PDGFR ou c-abl por imuno-histoqumica (IHQ). Aps
8 semanas de tratamento, obteve-se 25% de resposta parcial (2/8), 50%
de doena estvel (4/8), 25% de progresso de doena (2/8) e nenhuma
resposta completa. O tempo livre de progresso e a SG em 6 meses foram
de 36% (IC de 95%: 9-65%) e 45% (IC de 95%: 16-70%), respectivamente
[Thyroid 20:975, 2010]. Estudo de fase II testou sorafenibe na dose de
400 mg 2x/dia contnuo em 16 pacientes e demonstrou (13%) 2/15
de respostas parciais e (27%) 4/15 de doena estvel, com durao
mediana de resposta de 5,1 meses e SG de 3,5 meses [J Clin Oncol 27:abstr
6058, 2009]. A traqueostomia profiltica raramente indicada nos dias
de hoje, pois est associada a morbidade importante. A cicatrizao
tende a ser difcil, podendo retardar o tratamento radioterpico. A
traqueostomia pode ser realizada de forma paliativa em pacientes com
sinais significativos de obstruo respiratria.
Dica. fundamental que se exclua, nos casos suspeitos de

carcinoma anaplsico, a possibilidade de linfoma. Para tanto, a IHQ
imprescindvel. Raramente so encontrados sarcomas ou tumores
metastticos para a tireoide; sendo mama, clon, rim e melanoma os
principais stios primrios.
CARCINOMA MEDULAR DA TIREOIDE
Descrio. Este um tumor neuroendcrino de clulas

parafoliculares (clulas C) que secretam calcitonina. Cerca de 25 a
30% dos casos so familiares, associados sndrome MEN2 (neoplasia
endcrina mltipla tipo 2) [J Clin Oncol 17:380, 1999]. O carcinoma
medular hereditrio da tireoide manifesta-se em 90 a 95% dos casos
de MEN2, caracteristicamente multifocal e associado hiperplasia
de clulas C. Em 50% dos pacientes com MEN2A e MEN2B pode haver

associao com feocromocitoma. O hiperparatireoidismo primrio
ocorre somente em MEN2A. Recomenda-se que todos os pacientes
com carcinoma medular da tireoide, mesmo sem histria familiar,
faam a anlise gentica do proto-oncogene RET. Quando positivo,
importante que a famlia do paciente seja avaliada, e recomenda-se
a tireoidectomia profiltica para portadores assintomticos de uma
mutao no proto-oncogene RET. Quando o teste gentico no estiver
disponvel, o teste de estmulo da calcitonina aps pentagastrina ou
clcio recomendado; este ltimo desconfortvel ao paciente e pode
resultar em falso-positivo, o que poderia levar a uma tireoidectomia
desnecessria. Atualmente, o teste de estmulo da calcitonina mais til
no na identificao de portadores de uma mutao, mas em famlias
portadoras de mutaes de baixa agressividade, para determinar
quando a tireoidectomia necessria. Esses tumores podem produzir
sndromes paraneoplsicas, como diarreia e rubor facial, decorrentes do
excesso de calcitonina e sndrome de Cushing por excesso de hormnio
adrenocorticotrfico (ACTH).
Estadiamento
A descrio de TNM segue os mesmos princpios dos tumores bem

diferenciados.
I: T1N0M0; II: T2-3N0M0; III: T1-3N1aM0; IVA: T4aN0-1aM0,

T1-4aN1bM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Tratamento
Recomendao. Pacientes podem ser curados apenas com

resseco completa do tumor e de metstases regionais. O
tratamento-padro inicial a tireoidectomia total associada
ao esvaziamento do compartimento central bilateral (nvel
VI), devendo-se considerar tambm o esvaziamento cervical
bilateral (nveis II a V). Antes que a tireoidectomia seja realizada,
importante excluir a possibilidade de feocromocitoma.
Recomendamos RT adjuvante para pacientes com risco alto
de recidiva (aqueles com doena residual microscpica ou
macroscpica, envolvimento de tecido fibroadiposo adjacente
ou mediastino, envolvimento linfonodal extenso que no foram
submetidos a disseco completa). O monitoramento deve
incluir dosagem de calcitonina e antgeno carcinoembrionrio
(CEA) 6 meses aps cirurgia, bem como exames de imagem.

Recidivas locorregionais so tratadas com cirurgia. Na doena
metasttica, a QT tem papel limitado, porm, se disponvel,
recomenda-se tratamento com inibidores de tirosina quinase,
como o sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas
(no necessita de jejum), ou sorafenibe, 400 mg, 2x/dia (em
jejum). Leses sseas dolorosas podem ser paliadas com RT e
com uso de bisfosfonatos endovenosos.
Nota. O papel da RT no carcinoma medular de tireoide resume-se

a basicamente trs aplicaes: terapia adjuvante para tumores de risco
alto de recidiva ps-tireoidectomia curativa, tratamento definitivo para
pacientes que no so candidatos cirurgia curativa e paliao de
sintomas sseos por doena metasttica. Como embasamento para
seu emprego na adjuvncia, um estudo retrospectivo com 73 pacientes
evidenciou benefcio em termos de reduo do tempo livre de progresso
de doena em 10 anos quando se emprega RT adjuvante para pacientes
com doena microscpica residual, doena extratireoidiana ou
comprometimento linfonodal (86 versus 52%; p=0,049) [Thyroid 6:305,
1996]. Para aqueles que no so candidatos a tireoidectomia curativa,
recomendado o emprego de RT para regio cervical, supraclavicular
e linfonodos mediastinais superiores. Em pacientes com risco alto de
recidiva, incluindo doena residual microscpica ou macroscpica
que envolve tecido fibroadiposo adjacente ou mediastino, o grupo do
MD Anderson Cancer Center (MDACC) recomenda RT adjuvante, que
parece aumentar o controle locorregional [Head Neck 30:883, 2008].
Sintomas paraneoplsicos, como diarreia e rubor, quando refratrios
QT ou a tratamento especfico de metstases hepticas (embolizao,
radiofrequncia), podem responder octreotida. Esses tumores tambm
no captam iodo e no respondem ao TSH, no havendo papel para I
diagnstico ou teraputico, ou para supresso do TSH com levotiroxina.
Quanto ao papel da QT, os estudos com melhores resultados advm das
combinaes contendo antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina e
mitoxantrona), 5-FU e dacarbazina [Ann Oncol 5:763, 1994; Ann Oncol
6:77, 1995; Br J Cancer 83:715, 2000]. Quanto aos inibidores de tirosinas
quinases, um estudo de fase II com 25 pacientes portadores de carcinoma
medular de tireoide avaliou a atividade do sunitinibe, 50 mg/dia,
por 4 semanas a cada 6 semanas, e demonstrou taxa de resposta de
33% e doena estvel em 54% com benefcio clnico de 87%. Treze
pacientes tiveram reduo de dose por toxicidade e um tratamento foi
descontinuado por fadiga [J Clin Oncol 28:abstr 5504, 2010]. O sorafenibe
em estudo de fase II com 16 pacientes com carcinoma medular de tireoide
espordico resultou em 1 resposta parcial e 14 estabilizaes de doena
[J Clin Oncol 28:2323, 2010]; outro estudo retrospectivo com sorafenibe
demonstrou resposta em 6 de 12 pacientes tratados [J Clin Oncol 28:abstr

5590, 2010]. O inibidor de tirosinas quinases do VEGFR, EGFR e RET,
denominado vandetanibe, ainda experimental, foi avaliado em um
estudo de fase III com 331 pacientes portadores de carcinoma medular
versus placebo, demonstrando um aumento significativo na sobrevida
livre de progresso (HR=0,46, IC de 95%: 0,31-0,69, p=0,0001) e na taxa de
resposta (45 versus 13%, HR=5,48, IC de 95%: 2,99-10,79, p<0,0001) [J Clin
Oncol 28:abstr 5503, 2010]. importante ressaltar que o envolvimento da
coluna vertebral por metstases sseas frequente e que a ressonncia
nuclear magntica (RNM) superior cintilografia ssea na deteco
dessas metstases [J Clin Endocrinol Metab 90:779, 2005].
Dica. Em alguns casos, a doena metasttica muito indolente,

valendo a pena um perodo de observao antes da introduo de
tratamento sistmico agressivo.
CARCINOMA DE PARATIREOIDE
Descrio. O carcinoma de paratireoide um tumor raro e surge

no contexto de hiperparatireoidismo primrio; contudo, menos de 1%
desses casos so decorrentes de carcinoma de paratireoide [Otolaryngol
Head Neck Surg 132:359, 2005]. Entretanto, quando isso ocorre, os
pacientes apresentam-se com nveis de clcio e hormnio da paratireoide
(PTH) significativamente maiores que no hiperparatireoidismo
primrio por adenoma ou hiperplasia de paratireoide. A sobrevida
de aproximadamente 85% aos 5 anos e de 50 a 77% aos 10 anos [Cancer
86:538, 1999; Head Neck 26:716, 2004]. A diferenciao patolgica entre
adenoma e carcinoma pode ser difcil. Alm da elevao do PTH, o clcio
total est frequentemente acima de 14 mg/dL.
Tratamento
Recomendao. A resseco cirrgica agressiva com margens

amplas o tratamento de escolha, tanto inicial quanto para
recidivas locais. Em alguns casos, a resseco de metstases
tambm pode ser indicada para controle da hipercalcemia. A RT
externa pode ser usada com fim paliativo para recidivas locais.
O tratamento clnico da hipercalcemia feito com zoledronato,
4 mg EV, durante 15 min, ou pamidronato, 90 mg EV, durante
2 h. Outro recurso clnico que visa a reduo dos nveis de clcio
e PTH o cinacalcet, agonista do receptor sensor de clcio,
aprovado para uso clnico nos Estados Unidos.
Nota. A doena raramente responde QT, podendo haver uma

tentativa no caso de metstases irressecveis e falta de resposta
ao tratamento da hipercalcemia. A literatura tem apenas relatos de
caso, entre eles, o do uso da dacarbazina [Surgery 96:1132, 1984]. O
principal aspecto no tratamento clnico o controle da hipercalcemia
por meio do uso de pamidronato ou zoledronato, juntamente com
hidratao parenteral [J Clin Oncol 19:558, 2001]. Outro recurso para o
tratamento da hipercalcemia o uso do cinacalcet. Estudo recente
demonstrou que cinacalcet foi capaz de reduzir a hipercalcemia
em 60% dos pacientes com carcinoma de paratireoide inopervel
[J Clin Endocrinol Metab 92:3803, 2007].
CARCINOMA DO CRTEX SUPRARRENAL
Descrio. Ndulos suprarrenais so frequentes e, na maioria dos

casos, benignos (principalmente se < 4 cm). Metstases suprarrenais
sem tumor primrio conhecido so raras, mas metstases suprarrenais
em pacientes sabidamente portadores de tumores em outros rgos
so comuns. O carcinoma do crtex suprarrenal raro, agressivo e
metasttico ao diagnstico em at 50% dos casos [Curr Opin Oncol
12:49, 2000]. Fatores associados a pior prognstico incluem a idade, o
estadiamento mais avanado e a secreo aumentada de cortisol [J Clin
Endocrinol Metab 91:2650, 2006]. Na suspeita de tumor suprarrenal, a
histria, o exame fsico e a avaliao metablica (na busca de sndrome
de Cushing, hiperaldosteronismo, hipertenso, virilizao, ginecomastia
ou impotncia) devem preceder os mtodos invasivos. Na suspeita de
tumor primrio, a resseco cirrgica pode ser o mtodo de escolha para
o diagnstico. Em pacientes com outros tumores, a puno aspirativa
pode bastar. A diferenciao patolgica entre adenoma e carcinoma de
crtex suprarrenal, e mesmo entre carcinomas de crtex suprarrenal e
de clulas renais, pode ser difcil.
Dica. Antes de indicar puno percutnea, afaste a possibilidade

de feocromocitoma por meio da dosagem de catecolaminas e de seus
metablitos (cido vanilmandlico e metanefrinas) na urina de 24 horas
ou RNM da suprarrenal, que mostra hipersinal em T2. A sndrome
de Cushing pode ser pesquisada por meio da dosagem de ACTH e
cortisol srico e de cortisol livre na urina de 24 horas. A hipersecreo
de esteroides sexuais pode ser pesquisada por meio da dosagem de
testosterona, androstenediona e sulfato de deidroepiandrosterona
(DHEAS) no sangue. O hiperaldosteronismo primrio, raro neste
contexto, caracteriza-se por hipopotassemia e elevao de aldosterona,
com atividade de renina plasmtica suprimida.
Estadiamento
T1: 5 cm sem invaso extra-adrenal; T2: > 5 cm sem invaso

extra-adrenal; T3: qualquer tamanho com invaso da gordura
suprarrenal; T4: invaso de rgos adjacentes. N0: linfonodos negativos;
N1: linfonodos positivos. M0: sem metstase distncia; M1: com
metstase distncia.
I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 ou T1-2N1M0; IV: T3N1M0,

T4N0-1M0, T1-4N0-1M1.
Tratamento
Recomendao. A resseco cirrgica com margens amplas

o tratamento de escolha. A resseco de metstases
deve ser tentada sempre que possvel. Nos pacientes em
estdios I e II completamente ressecados, recomendamos
mitotano adjuvante na dose de 1 a 3 g/dia VO, por 2 a 5 anos.
Nos pacientes em estdios III e IV completamente ressecados,
recomendamos mitotano adjuvante indefinidamente. A
RT externa pode paliar sintomas locais ou endcrinos. A RT
ps-operatria deve ser utilizada em pacientes com risco alto
de recorrncia, ou seja, aqueles com resseco incompleta ou
estdio III. Na doena metasttica inopervel, recomendamos
mitotano, 2 a 6 g/dia VO, em duas a quatro doses dirias. Como
o mitotano uma droga de pouca tolerncia, recomendado
que se inicie com dose baixa (p. ex., 500 a 1.000 mg/dia) e
que se aumente progressivamente (500 mg/dia a cada 1 a
2 semanas) de acordo com a tolerncia. Para atingir o efeito
teraputico do mitotano, recomenda-se dosar o seu nvel
srico, que deve estar entre 14 e 25 mcg/mL. Quando o
tumor estiver associado sndrome de Cushing, de extrema
importncia que se tente normalizar o nvel de cortisol. As
drogas que inibem a sntese de cortisol incluem cetoconazol,
metopirona e o prprio mitotano. Como esses medicamentos
potencialmente suprimem a funo adrenal, necessrio
que sempre se associe a dexametasona, 1 a 2 mg/dia, ou
prednisona, 5 mg/dia, para suprir a produo basal de cortisol,
e, se necessrio, fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg/dia. A QT pode
ser usada de forma paliativa, isoladamente ou em associao
ao mitotano. Sugerimos doxorrubicina, 20 mg/m EV, nos
D1 e D8, cisplatina, 40 mg/m EV, nos D1 e D9, e etoposdeo,
100 mg/m EV, do D5 ao D7, a cada 28 dias, em associao ao

mitotano, 1 a 4 g/dia VO.
Nota. A cirurgia consiste no nico tratamento curativo; entretanto,

apesar do tratamento agressivo, 70 a 85% dos pacientes evoluem com
recidiva local ou metstase, resultando em sobrevida em 5 anos de 16
a 35% naqueles com resseco completa e em menos de 1 ano para
aqueles com resseco incompleta [J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Reviso de
3.982 pacientes tratados demonstrou que, em anlise multivariada, fatores
como idade, tumores pouco diferenciados, margens comprometidas,
acometimento linfonodal e metstases distncia conferem pior sobrevida
[Cancer 113:3130, 2008]. Para tumores recorrentes deve-se considerar a
resseco local, especialmente se a recidiva ocorreu aps 6 meses ou
1 ano da cirurgia inicial [J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Estudos retrospectivos
sugerem benefcio da RT ps-operatria na reduo de recorrncia local,
principalmente nos pacientes de risco alto [Int J Radiat Oncol Biol Phys,
2010, Epub ahead of print; Cancer 115:2816, 2009; J Clin Endocrinol Metab
91:4501, 2006], e favorecemos seu uso naqueles com resseco incompleta
ou estdio III. Quanto ao papel do uso de mitotano na adjuvncia, um
estudo multicntrico, mas retrospectivo, mostrou que pacientes que
receberam mitotano adjuvante em doses baixas (2 a 3 g/dia) por 3 a
162 meses, comparado com dois controles histricos, resultou em aumento
significativo na sobrevida livre de doena e boa tolerncia [N Engl J Med
356:2372, 2007]. Embora dados da literatura sejam bastante conflitantes
[revisado em J Clin Oncol 27:4619, 2009], esse estudo multicntrico de
grande importncia devido alta qualidade dos dados, do seguimento
e da anlise estatstica. J em pacientes com doena metasttica ainda
no est definido se a combinao de mitotano com outros citotxicos
melhor que o uso do mitotano isolado. Em estudo do National Cancer
Institute, 22% de 35 pacientes com doena metasttica responderam
associao de mitotano e QT em infuso contnua por 96 horas
(doxorrubicina, 10 mg/m/dia, etoposdeo, 75 mg/m/dia, e vincristina,
0,4 mg/m/dia) [Cancer 94:2333, 2002]. Resultados mais encorajadores foram
relatados em estudo italiano, no qual 15 de 28 pacientes responderam
combinao de doxorrubicina, cisplatina e etoposdeo em associao
ao mitotano [Cancer 83:2194, 1998]. Em outro estudo de fase II com a
mesma combinao de drogas, observou-se resposta global de 48,6%
(5 respostas completas e 30 parciais em 72 pacientes tratados) [Endocr
Relat Cancer 12:657, 2005]. Estreptozotocina, 1 g/dia EV, por 5 dias a cada
3 semanas, no primeiro ciclo, seguido de 2 g/dia EV, a cada 3 semanas,
combinado a mitotano, 1 a 4 g VO/dia, resultou em 36% de resposta
dentre 22 pacientes avaliados [Ann Oncol 11:1281, 2000]. Em estudo no
randomizado feito pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),
doxorrubicina e mitotano produziram resposta objetiva em cerca de 20%
dos casos [Surgery 110:1006, 1991]. Entretanto, em estudo retrospectivo

realizado pelo MDACC, avaliaram-se a sobrevida e o tempo de progresso
em indivduos submetidos a diferentes regimes quimioterpicos
(mitotano isolado, mitotano com cisplatina e etoposdeo, mitotano
e outros citotxicos, cisplatina e etoposdeo com outros citotxicos).
Nesse estudo, no se observou diferena na sobrevida desses diferentes
grupos de tratamento, e o uso de mitotano isolado foi associado a um
maior tempo de progresso [Anticancer Drugs 19:637, 2008]. Relato de
caso demonstrou resposta expressiva e duradoura com sunitinibe em
um paciente cuja doena progrediu mesmo com o uso de mitotano
[Jpn J Clin Oncol 39:183, 2009].
Dica. O mitotano, que pode ser bastante txico (nuseas,

vmitos, diarreia, erupo cutnea, fraqueza muscular, depresso
etc.), deve ser associado a doses fisiolgicas de glicocorticoides e de
mineralocorticoides. A deficincia de mineralocorticoide deve ser
suspeita quando houver hipotenso ortosttica, hiperpotassemia
ou hiponatremia. Nesses casos, deve-se dosar a atividade plasmtica
da renina, que deve estar elevada, e iniciar fludrocortisona, 0,1 a
0,2 mg/dia. A melhor maneira de monitorar o nvel do cortisol endgeno
em pacientes que tomam mitotano checar o cortisol livre urinrio. O
mitotano pode diminuir os nveis dos hormnios tireoidianos, sendo
recomendado acompanhamento com TSH e T4 livre e reposio, caso
indicado [J Clin Oncol 27:4619, 2009].
FEOCROMOCITOMA
Descrio. O feocromocitoma um tumor neuroendcrino raro,

que pode originar-se na medula suprarrenal ou em outros locais
intra-abdominais ou intratorcicos. Nessas localizaes extra-adrenais, o
feocromocitoma tambm chamado paraganglioma. O feocromocitoma
benigno e unilateral em at 90% dos casos, e pode estar associado a
sndromes genticas, como MEN2, von Hippel-Lindau e paraganglioma
familiar. O diagnstico auxiliado pela dosagem de cromogranina A e de
metablitos de catecolaminas no sangue e na urina. A sensibilidade e a
especificidade desses testes dependem de vrios fatores, incluindo o uso
de medicaes concomitantes [J Clin Endocrinol Metab 88:2656, 2003]. A
diferenciao patolgica entre feocromocitoma benigno e maligno pode
ser difcil, sendo a evoluo clnica o divisor de guas em muitos casos.
Tratamento
Recomendao. A resseco cirrgica, aps bloqueio

adrenrgico com fenoxibenzamina, 10 mg, a cada 8 ou 12 h,
eventualmente associada ao propranolol para controle de

taquicardia, o principal componente do tratamento tanto
do feocromocitoma benigno quanto do maligno. S devemos
associar bloqueador beta-adrenrgico aps bloqueio adequado
alfa-adrenrgico. O bloqueio alfa-adrenrgico tambm pode ser
obtido com prazosina ou doxazosina. H tendncia crescente
para a adrenalectomia laparoscpica, especialmente quando a
suspeita de tumor maligno remota. Tanto a cirurgia quanto a RT
podem ser utilizadas de forma paliativa no caso de metstases.
Como tratamento sistmico, recomendamos o I-MIBG, que
pode ser repetido a cada 3 meses, ou QT com ciclofosfamida,
750 mg/m, no D1, vincristina, 1,4 mg/m, no D1, e dacarbazina,
600 mg/m, nos D1 e D2, a cada 21 dias, ou com temozolomida,
150 mg/m VO, por 7 dias, a cada 2 semanas, e talidomida,
em dose oral diria entre 50 e 400 mg, conforme a tolerncia.
Considerar tambm sunitinibe, 50 mg/dia, por 4 semanas, a
cada 6 semanas. Outras opes de QT incluem cisplatina e
5-FU ou cisplatina e paclitaxel.
Nota. A eficcia dos bloqueadores adrenrgicos pode depender do

perfil de secreo de catecolaminas pelo tumor. A doxazosina parece
apresentar a mesma eficcia que a fenoxibenzamina, com melhor
perfil de toxicidade [World J Surg 26:1037, 2002]. O I-MIBG pode
ser usado para tratamento do feocromocitoma maligno, produzindo
respostas temporrias em muitos casos [J Clin Endocrinol Metab 72:455,
1991]. O uso de doses maiores de I-MIBG pode produzir melhores
resultados, de acordo com estudo de fase II que utilizou doses
cumulativas de 492 a 3.191 mCi em 50 pacientes com feocromocitoma
ou paraganglioma metasttico e mostrou taxa de resposta de 22% e
sobrevida em 5 anos de 64%. A toxicidade hematolgica graus 3 e 4
foi alta (87% de neutropenia e 83% de plaquetopenia), e 4 pacientes
apresentaram mielotoxicidade prolongada, sendo necessria a
infuso de clulas autlogas [J Clin Oncol 27:4162, 2009]. O papel da
QT modesto. O regime mais estudado (ciclofosfamida, vincristina e
dacarbazina) produziu resposta objetiva em 57% dos pacientes [Ann
Intern Med 109:267, 1988]. Os dados da atualizao desse trabalho, com
18 pacientes, mostram taxas de resposta completa e parcial de 11 e
44%, respectivamente [Cancer 113:2020, 2008]. Estudo empregando
critrios contemporneos de avaliao de resposta relatou resposta
objetiva em 1 de 3 pacientes com feocromocitoma metasttico tratados
com temozolomida e talidomida [J Clin Oncol 24:401, 2006]. A dose
inicial de talidomida foi de 200 mg/dia, com aumento gradual de
100 mg a cada semana, conforme a tolerncia. Relatos de caso mostram
respostas combinao de cisplatina e 5-FU ou paclitaxel como agente
nico [Cancer Chemother Pharmacol 28:217, 1991; Cancer Chemother

Pharmacol 45:428, 2000]. Agentes antiangiognicos so potencialmente
teis no tratamento dos tumores que possuem superexpresso de
HIF-1-alfa e VEGF. De fato, alguns relatos avaliaram a eficcia de
sunitinibe. Em uma publicao recente, 3 pacientes atendidos
no Princess Margareth Hospital foram tratados com sunitinibe, dos
quais todos apresentaram resposta (sendo 1 completa e 2 parciais)
[J Clin Endocrinol Metab 94:5, 2009], e, em outro relato, 1 paciente tambm
apresentou resposta [Jpn J Clin Oncol 39:327, 2009].
Dica. importante que o paciente esteja devidamente bloqueado

com drogas antiadrenrgicas antes do tratamento com I-MIBG,
pois pode ocorrer liberao sbita de catecolaminas, resultando em
crises hipertensivas.
XIV
Mesotelioma
47. Mesotelioma, 626

47.
Mesotelioma
Carlos Gil Ferreira, Clarissa S. Baldotto e Antonio C. Buzaid
C45
MESOTELIOMA PLEURAL
Estadiamento (AJCC, 2010)
T1a: tumor limitado pleura parietal ipsilateral, podendo incluir

a pleura mediastinal e a pleura diafragmtica, e sem envolvimento
da pleura visceral; T1b: tumor limitado pleura parietal ipsilateral,
podendo incluir a pleura mediastinal e a pleura diafragmtica, com
envolvimento da pleura visceral; T2: tumor envolvendo cada uma das
superfcies pleurais ipsilaterais (parietal, mediastinal, diafragmtica e
visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: invaso do diafragma
e/ou invaso do parnquima pulmonar adjacente; T3: tumor localmente
avanado, mas potencialmente ressecvel; tumor envolvendo cada
uma das superfcies pleurais (parietal, mediastinal, diafragmtica e
visceral) e pelo menos um dos seguintes achados: envolvimento da
fscia endotorcica e/ou extenso at a gordura mediastinal e/ou foco
de tumor solitrio se estendendo parede torcica e completamente
ressecvel ou envolvimento no transmural do pericrdio; T4: tumor
localmente avanado e tecnicamente irressecvel; tumor envolvendo
qualquer uma das superfcies pleurais ipsilaterais (parietal, mediastinal,
diafragmtica e visceral) e pelo menos um dos seguintes achados:
massas multifocais na parede torcica ou extenso difusa para a
parede torcica, ou qualquer envolvimento de costela, ou extenso
transdiafragmtica do tumor para o peritnio, ou extenso direta do
tumor para rgo(s) mediastinal(is), ou extenso direta para a pleura
contralateral, ou coluna ou superfcie interna do pericrdio, ou derrame
pericrdico com citologia positiva, ou tumor envolvendo o miocrdio.
N0: linfonodos regionais sem metstases; N1: metstases para
linfonodos broncopulmonares ipsilaterais ou hilares; N2: linfonodos
subcarinais ou mediastinais ipsilaterais, incluindo cadeia mamria
interna ipsilateral e linfonodos peridiafragmticos; N3: linfonodos
mediastinais ou cadeia mamria interna contralaterais, ou linfonodos
supraclaviculares ipsilaterais ou contralaterais. M0: sem metstases
Mesotelioma 627
Agrupamento (TNM)
Estdio IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; III: T3N0-2M0,

T1-3N1M0, T1-3N2M0; IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1.
Como estadiar
Recomendao. Obter hemograma, desidrogenase lctica

(DHL), albumina, tomografia computadorizada (TC) de trax
e abdome superior e ressonncia nuclear magntica (RNM)
do trax. Incluir tomografia computadorizada por emisso de
psitrons (PET-TC), se disponvel.
Nota. A maioria dos pacientes apresenta-se com derrame pleural

e/ou espessamento pleural. A citologia e a bipsia pleural tm uma
sensibilidade de apenas 40% para o diagnstico, enquanto a toracoscopia
tem uma sensibilidade em torno de 98% [Cancer 72:389, 1993]. A
dosagem de mesotelina srica ou no lquido pleural pode contribuir
para o diagnstico [Am J Respir Crit Care Med 173:1155, 2006]. O site
www.mesotissue.org constitui um banco americano de tumores e
imagens virtual, especfico para mesotelioma, e recebe casos duvidosos
para discusso com especialistas. A RNM tem a mesma sensibilidade
da TC, mas pode fornecer informao adicional sobre a potencial
ressecabilidade, principalmente quando se suspeita de envolvimento
da parede torcica ou do diafragma [AJR Am J Roentgenol 159:961, 1992].
A experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) com
63 pacientes demonstrou o valor do exame por PET-TC em detectar
doena extrapleural com confiana, ajudando a melhor selecion-los
para a cirurgia [J Thorac Cardiovasc Surg 126:11, 2003]. No MD Anderson
Cancer Center, uma avaliao com PET-TC em 29 pacientes detectou
achados que inviabilizaram a cirurgia em 11 deles [J Thorac Cardiovasc
Surg 129:1364, 2005]. A experincia da Mayo Clinic com 35 pacientes
demonstrou que a realizao de PET-TC no pr-operatrio foi capaz
de contraindicar procedimento cirrgico em 14 deles, principalmente
pela evidncia de envolvimento nodal ou metstases a distncia
no detectadas pela TC. Contudo, dos 10 pacientes operados,
7 apresentavam invaso local no detectada por PET-TC, demonstrando
a limitao desse exame em avaliar invaso local que inviabilizaria a
cirurgia [Clin Lung Cancer 10:244, 2009]. O papel do PET-TC segue ento
consolidado para descartar envolvimento extratorcico, mas limitado
em detectar leses T4 e N2 [J Thorac Cardiovasc Surg 126:11, 2003]. A
mediastinoscopia contraindicou o procedimento cirrgico em cerca de
14% dos pacientes previamente considerados ressecveis pelo PET-TC
[Eur J Cardiothorac Surg 34:1090, 2008].
628 Mesotelioma
Tratamento
Estdios I e II
Recomendao. Pneumectomia extrapleural (inclui resseco

do pulmo em conjunto com as pleuras parietal e visceral,
o pericrdio, as pores do nervo frnico e a maior parte do
hemidiafragma) seguida de 2 ciclos de quimioterapia (QT)
adjuvante e radioterapia (RT) adjuvante concomitante com
QT, alm de 2 ciclos adicionais de QT adjuvante. No h um
esquema-padro. Em pacientes relativamente jovens, damos
preferncia ao esquema de cisplatina e pemetrexede e,
em pacientes muito idosos, ao tratamento sequencial e aos
esquemas de carboplatina e pemetrexede ou oxaliplatina e
pemetrexede (ver Estdio IV para doses dos esquemas de QT). O
exame por PET-TC til na avaliao de resposta ao tratamento.
Nota. Devido raridade do mesotelioma e pequena quantidade

de pacientes que se apresentam nesse estdio, as sries de pacientes
tratados com pneumectomia extrapleural (PEP) so pequenas.
Sugarbaker et al. publicaram sua experincia, em uma nica instituio,
com 328 pacientes submetidos a PEP. A morbidade perioperatria foi de
60%, e a mortalidade, de 3,4% [J Thorac Cardiovasc Surg 128:138, 2004].
Anlise retrospectiva mais recente mostrou que a pleurectomia
combinada terapia multimodal tambm poderia levar a um
prolongamento de sobrevida [J Thorac Cardiovasc Surg 135:620, 2008].
No h, at o momento, resultados de um grande estudo randomizado.
Portanto, a PEP deve ser reservada a pacientes cuidadosamente
selecionados. A maioria das resseces incompleta e deve ser seguida
de RT e QT adjuvantes. Uma das maiores sries, com 183 pacientes
tratados com PEP seguida de RT e QT (com esquemas variados), mostrou
que os trs fatores prognsticos mais favorveis so a histologia tipo
epitelioide, os linfonodos extrapleurais negativos e a margem livre.
Quando esses trs fatores estavam presentes (o que foi observado em
somente 31 pacientes), a sobrevida em 5 anos foi de 46%. Os autores
contraindicam a PEP na presena de linfonodos positivos. Os esquemas
de QT utilizados foram, basicamente, cisplatina, doxorrubicina e
ciclofosfamida (CAP) nos primeiros 80 pacientes e, mais recentemente,
carboplatina e paclitaxel em 94 pacientes [J Thorac Cardiovasc Surg
117:54, 1999]. Como a atividade de carboplatina e paclitaxel foi
considerada baixa em vrios estudos de mesotelioma pleural, no
favorecemos essa combinao [Eur J Cancer 36:1514, 2000]. Essa srie
foi atualizada, e os 18 pacientes que foram submetidos a PEP atingiram
sobrevida mediana de 18,9 meses [J Clin Oncol 25:abst 7706, 2007]. A
Mesotelioma 629
recomendao do esquema de QT com cisplatina e pemetrexede se

baseia nos dados observados em pacientes em estdio IV (ver a seguir) e
em estudo mais recente, no qual 33 pacientes completaram tratamento
multimodal com esse esquema e atingiram sobrevida mediana de
30 meses [Lung Cancer, 2009, Epub ahead of print]. Estudo retrospectivo
mostrou sensibilidade de 94% e especificidade de 100% para o PET-TC,
na deteco de recidiva, durante o seguimento de pacientes submetidos
a tratamento multimodal [J Thorac Oncol 5:385, 2010]. Pelo menos dois
estudos sugerem que parmetros volumtricos e metablicos no PET-TC
tenham valor prognstico [J Thorac Cardiovasc Surg 132:763, 2006;
Clin Cancer Res 16:2409, 2010].
Estdio III
Recomendao. Em pacientes relativamente jovens, com

bom ndice de desempenho e que, mediante avaliao por
cirurgio experiente, apresentem condies marginais de
ressecabilidade, considerar QT de induo com cisplatina e
pemetrexede e posterior reavaliao de condies cirrgicas
(ver esquemas de QT em Estdio IV). Esses casos devem,
necessariamente, ser estadiados com PET-TC, pela alta chance
de doena extratorcica. Se for possvel a resseco completa,
prosseguir como em pacientes em estdio I e II. Naqueles que
no puderem ser operados ps-induo ou que no forem
candidatos cirrgicos desde o incio e que tiverem bom ndice
de desempenho, prosseguir com RT e QT concomitantes,
com intuito paliativo (ver esquemas de QT em Estdio IV).
Em pacientes com baixo ndice de desempenho ou idosos,
considerar QT paliativa somente.
Nota. Pacientes em estdio III so praticamente incurveis [J Thorac

Cardiovasc Surg 102:1, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999].
Embora no haja estudos randomizados, sries de pacientes tratados
com cirurgia seguida de RT [J Thorac Cardiovasc Surg 122:788, 2001]
ou cirurgia seguida de RT com QT [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54,
1999] sugerem um melhor controle locorregional, mas a percentagem
de pacientes com sobrevida de longo prazo pequena. O uso de QT
neoadjuvante seguida de cirurgia e RT foi recentemente reportado.
Na srie do MSKCC, 21 pacientes foram tratados com 2 a 4 ciclos de
cisplatina e gencitabina antes da cirurgia, e se observou resposta
parcial em 5 pacientes [J Thorac Oncol 1:289, 2006]. Pelo menos trs
estudos de fase II avaliaram a eficcia da estratgia trimodal com QT
seguida de cirurgia e RT. O primeiro, com 77 pacientes, que utilizou
4 ciclos de cisplatina e pemetrexede, teve taxa de resposta completa
630 Mesotelioma
de 1,3%, resposta parcial de 31,2% e doena estvel em 46,8% dos

pacientes. Dos 54 pacientes submetidos cirurgia, 47 tiveram uma
pneumectomia extrapleural. A taxa de sobrevida em 1 ano foi de 66%.
Anlise de subgrupo mostrou que pacientes com resposta radiolgica
QT tiveram sobrevida mediana maior em relao aos pacientes com
doena estvel ou progresso de doena (26 versus 13,9 meses, p=0,05)
[J Clin Oncol 27:3007, 2009]. Um segundo estudo canadense com 60
pacientes utilizou 2 ou 3 ciclos de 4 esquemas de QT baseada em
cisplatina. De 45 pacientes submetidos pneumectomia extrapleural,
41 passaram por resseco completa macroscpica (R0 ou R1). A
sobrevida mediana de todo o grupo foi de 14 meses [J Clin Oncol
27:1413, 2009]. Um terceiro estudo multicntrico (EORTC 08031)
com 58 pacientes utilizou 3 ciclos de cisplatina e pemetrexede. Os
42 pacientes submetidos PEP tiveram mortalidade de 6,5% em 90 dias.
A sobrevida mediana do grupo foi de 18,4 meses [Eur Respir, 2010, Epub
ahead of print]. No momento, no possvel concluir se o uso de QT
neoadjuvante aumenta ou no a SG, mas consideramos essa estratgia
razovel em pacientes relativamente jovens e sem comorbidades.
Estdio IV
Recomendao. Os esquemas a seguir devem ser selecionados

de acordo com o grau de sintomatologia e o ndice de
desempenho. Por exemplo, em pacientes com bom ndice
de desempenho, sugerimos pemetrexede, 500 mg/m EV,
em 10 minutos, seguido de cisplatina, 75 mg/m EV, em
2 horas. Em pacientes com baixo ndice de desempenho ou
em idosos, damos preferncia a pemetrexede, 500 mg/m EV,
em 10 minutos, e carboplatina, AUC 5 EV, a cada 3 semanas.
Outras opes incluem gencitabina, 1.250 mg/m EV, em
30 minutos, nos D1 e D8, com pemetrexede, 500 mg/m EV,
no D8, imediatamente antes da gencitabina; pemetrexede,
500 mg/m EV, em 10 minutos, com oxaliplatina, 85 a
100 mg/m EV, em 2 horas; vinorelbina, 25 mg/m/semana
EV, em bolus, seguida de cisplatina, 100 mg/m EV, em 2 horas,
a cada 4 semanas; vinorelbina isolada, 30 mg/m/semana
EV, em bolus, por 6 semanas, a cada 8 semanas; raltitrexede,
3 mg/m EV, em 15 minutos, seguido de oxaliplatina,
130 mg/m EV, em 2 horas, a cada 3 semanas; cisplatina,
30 mg/m (ou carboplatina, AUC 5 no D1), e gencitabina,
750 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; cisplatina,
60 mg/m EV, com doxorrubicina, 60 mg/m EV, ambas no
D1, a cada 3 semanas, e irinotecano, 60 mg/m EV, nos D1,
D8 e D15 com cisplatina, 60 mg/m, no D1, a cada 4 semanas.
Mesotelioma 631
Nota. A combinao de cisplatina com pemetrexede foi

estabelecida como um padro fundamentado em um estudo de fase III
randomizado, envolvendo 456 pacientes, que mostrou superioridade
significativa da associao de pemetrexede e cisplatina versus
cisplatina isolada em relao taxa de resposta (41 versus 16,7%,
p<0,001), sobrevida livre de progresso (5,7 versus 3,9 meses, HR=0,68,
p=0,001) e SG (12 versus 9 meses, HR=0,77, p=0,020) [J Clin Oncol
21:2636, 2003]. Esse estudo levou aprovao do pemetrexede no
mesotelioma de pleura como tratamento de primeira linha. Outro estudo
de fase III com 250 pacientes comparou cisplatina com raltitrexede
versus cisplatina isolada e mostrou um aumento da taxa de resposta
(13,6 versus 23,6%, p=0,056) e da SG mediana de 8,8 para 11,4 meses
(p=0,048) [J Clin Oncol 23:6881, 2005]. Embora essa combinao seja
uma alternativa legtima, damos preferncia ao esquema de cisplatina
e pemetrexede, pois os resultados nos parecem mais robustos. O
programa de acesso expandido do pemetrexede para mesotelioma
avaliou a taxa de resposta e de SG das combinaes cisplatina e
pemetrexede e carboplatina e pemetrexede. Em 843 pacientes
tratados com cisplatina e pemetrexede, observou-se uma taxa de
resposta de 26,3% e uma sobrevida mediana em 1 ano de 63%. Em
811 pacientes tratados com carboplatina e pemetrexede, a taxa de
resposta foi de 21,7%, e a sobrevida mediana foi de 64% em 1 ano
[J Thorac Oncol 3:756, 2008]. Uma anlise combinada de dois estudos de
fase II incluindo 178 pacientes avaliou a eficcia da QT com carboplatina
e pemetrexede em idosos (acima de 70 anos) versus pacientes mais
jovens e mostrou resultados semelhantes entre os grupos [Br J Cancer
99:51, 2008]. Estudo de fase II publicado recentemente demonstrou,
em 62 pacientes, taxa de resposta de 29% e sobrevida mediana de
14 meses com a combinao de carboplatina e pemetrexede em
primeira linha [Clin Lung Cancer 11:30, 2010]. Os seguintes esquemas
quimioterpicos demonstraram atividade no mesotelioma: vinorelbina
isolada resposta global de 16 a 24% [J Clin Oncol 18:3912, 2000; Lung
Cancer 63:94, 2009]; vinorelbina com cisplatina resposta global de
29,6% em 54 pacientes estudados [Br J Cancer 99:44, 2008]; irinotecano
com cisplatina resposta global de 26% em 15 pacientes estudados
[Cancer 85:2375, 1999]; gencitabina e cisplatina resposta global
variando de 23 a 47% [J Clin Oncol 17:25, 1999; Lung Cancer 53:367, 2006];
carboplatina e gencitabina resposta global de 26% em 50 pacientes
estudados [Cancer 97:2791, 2003]; raltitrexede seguido de oxaliplatina
resposta global de 30% em 30 pacientes tratados [Eur J Cancer 36:1514,
2000; J Clin Oncol 21:349, 2003]; cisplatina e doxorrubicina resposta
global de 25% em 26 pacientes tratados [Cancer 67:2984, 1991]; e
cisplatina e doxorrubicina lipossomal peguilada resposta global de
45,5% em 27 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:abstr e13507, 2009]. Um
estudo de fase II com dois grupos avaliou a combinao de gencitabina
632 Mesotelioma
com pemetrexede administrada de modo diferente. Os 56 pacientes

do grupo 1, que receberam gencitabina, 1.250 mg/m EV, nos D1 e
D8, com pemetrexede administrado no D8 imediatamente antes da
gencitabina, apresentaram uma taxa de resposta de 26%; enquanto
os 52 pacientes do grupo 2, tratados com gencitabina da mesma
maneira, mas com pemetrexede administrado no D1 imediatamente
antes da gencitabina, obtiveram resposta global de 17%. A SG e o
tempo at progresso favoreceram o grupo 2. Entretanto, os resultados
so considerados inferiores aos da combinao de pemetrexede e
cisplatina [J Clin Oncol 26:1465, 2008]. Dois estudos de fase II avaliaram
a adio de bevacizumabe QT, sendo um randomizado com adio de
bevacizumabe cisplatina e gencitabina e outro no randomizado
com adio de bevacizumabe cisplatina e ao pemetrexede. Nenhum
dos dois demonstrou benefcio aparente com a adio de bevacizumabe
QT [J Clin Oncol 25:abstr 7526, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 7578, 2009].
Estudo fase II/III randomizado, comparando cisplatina e pemetrexede,
com ou sem a adio de bevacizumabe, mostrou taxa de controle de
doena de 73,5% no brao com bevacizumabe versus 43,2% no brao
de QT isolada, permitindo seu prosseguimento [J Clin Oncol 28:abstr
7020, 2010]. Pacientes anteriormente tratados podem ainda ter benefcio
de QT de segunda linha. A combinao de vinorelbina e gencitabina
promoveu resposta parcial em 10% e SG de 11 meses em um grupo
de pacientes j tratados com pemetrexede [Cancer 112:1555, 2008]. O
pemetrexede isolado proporcionou resposta parcial em 6 a 19% dos
pacientes previamente tratados com outros esquemas [J Thorac Oncol
1:506, 2006; J Clin Oncol 26:1698, 2008] e, quando combinado cisplatina,
33% dos pacientes tiveram resposta parcial em um estudo [J Thorac
Oncol 1:506, 2006]. Estudo fase II ingls, com 19 pacientes, avaliou o uso
de sorafenibe aps falha platina. Em 13 deles houve estabilizao
de doena e 31% estavam livres de progresso em 24 semanas [J Clin
Oncol 28:abstr 7038, 2010]. A avaliao de resposta em pacientes com
mesotelioma pleural complexa. Estudo italiano comparando TC e
PET-TC mostrou que a resposta metablica (reduo de 25% no SUV)
em duas semanas foi o que melhor se correlacionou ao tempo mediano
para progresso [J Clin Oncol 24:4587, 2006]. Dados de um estudo suo
confirmaram uma correlao entre sobrevida global (SG) com resposta
anatmica e metablica (gliclise tumoral e no o SUV em PET-TC) em
pacientes com mesotelioma avanado em tratamento com cisplatina e
pemetrexede [Lung Cancer 67:311, 2010]. A alterao nos nveis sricos
de mesotelina tambm vem sendo relacionada avaliao de resposta
[J Clin Oncol 28:3316, 2010].
Dica. A otimizao dos cuidados paliativos deve incluir a pleurodese

para controle do derrame pleural. A talcagem eficaz no controle de
Mesotelioma 633
derrame pleural em 90% dos pacientes [Thorac Cardiovasc Surg 45:16,

1997]. Habitualmente, a pleurodese precoce consegue melhor eficcia
no controle do derrame pleural, j que mesmo pacientes com resposta
clnica ficam sob o risco de encarceramento pulmonar. importante
enfatizar que todos os pacientes tratados com pemetrexede devero
iniciar cido flico, 0,4 a 1 mg VO/dia, e vitamina B12, 1.000 g IM, a
cada 9 semanas, pelo menos 7 dias antes de iniciar a QT. Para prevenir
rash cutneo, usar dexametasona, 4 mg VO, 1 dia antes, no dia do
pemetrexede e 1 dia depois.
MESOTELIOMA PERITONEAL
Estadiamento
No h um estadiamento formal para mesotelioma peritoneal.
Como estadiar
Recomendao. Obter hemograma, DHL, creatinina, eletrlitos,

radiografia de trax e TC de abdome e pelve.
Nota. O uso de PET-TC foi avaliado em uma srie da Universidade

de Columbia com 37 pacientes, e verificou-se mudana na orientao
teraputica em 30% [J Clin Oncol 25:abstr 20519, 2007]. Entretanto, o
mesotelioma uma neoplasia habitualmente confinada cavidade
peritoneal, e consideramos o uso de PET-TC restrito. Um potencial
benefcio a deteco de comprometimento ganglionar, que implica
pior prognstico [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006].
Tratamento
Recomendao. Favorecemos a estratgia preconizada pelo

grupo do Dr. Sugarbaker, que consiste em peritonectomia
com QT intraperitoneal (IP) durante o intraoperatrio, com
cisplatina, 50 mg/m, e doxorrubicina, 15 mg/m, associada
hipertermia de 41 a 41,5 C por um perodo de 90 minutos. Aps
a cirurgia, os pacientes recebem paclitaxel, 20 mg/m/dia IP,
por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas, por 6 ciclos, como
tratamento adjuvante. Em pacientes nos quais a citorreduo
cirrgica no parece tecnicamente possvel, recomendamos
administrar QT pr-operatria (como descrito em Mesotelioma
Pleural) ou simplesmente QT com intuito paliativo.
634 Mesotelioma
Nota. No h uma abordagem-padro. A experincia histrica do

Joint Center for Radiation Therapy com 10 pacientes tratados entre 1968
e 1985 sugeriu que o esquema envolvendo a citorreduo cirrgica
agressiva seguida por QT IP com cisplatina e doxorrubicina e RT total
para o abdome tinha potencial curativo [Cancer 59:1882, 1987]. Dos
10 pacientes includos nessa srie, 6 foram tratados com cirurgia, QT
IP e RT e permaneceram livres da doena com acompanhamento de
19, 25, 36, 40, 45 e 78 meses. Portanto, em pacientes relativamente
jovens, damos preferncia a uma estratgia mais agressiva. Resultados
semelhantes foram observados por outro grupo com QT IP, cirurgia de
citorreduo e QT IP com hipertermia, seguida de RT para abdome total
[Am J Clin Oncol 31:49, 2008]. Outra srie de 15 pacientes do Roswell
Park Cancer Institute (de 1964 at 1996) tambm sugeriu que cirurgia
de citorreduo seguida de QT pode influenciar favoravelmente o
prognstico [J Surg Oncol 70:6, 1999]. Nessa srie, 2 de 3 pacientes
responderam cisplatina e ao paclitaxel. Na experincia do grupo
do Dr. Sugarbaker, com 51 pacientes com mesotelioma peritoneal,
que inclui um perodo de 10 anos de experincia, vrios tipos de
tratamentos quimioterpicos foram usados [Semin Oncol 29:51, 2002].
Todos os pacientes foram submetidos peritonectomia, que consistia
em omentectomia completa, peritonectomia subfrnica bilateral e
peritonectomia plvica completa. Resseco de segmentos de ala
foi frequentemente necessria. Durante o procedimento cirrgico, os
pacientes recebiam QT IP com cisplatina, 50 mg/m, e doxorrubicina,
15 mg/m, associada hipertermia de 41 a 41,5C por 90 minutos.
Durante a perfuso, o cirurgio manualmente assegurava uma melhor
distribuio da QT na cavidade abdominal. Mais recentemente, aps a
cirurgia, os pacientes recebiam como tratamento adjuvante paclitaxel,
20 mg/m IP, por 5 dias consecutivos, a cada 4 semanas, por 6 ciclos. A
sobrevida mediana dos 51 pacientes foi de 56 meses, e uma sobrevida
de longo prazo foi observada em aproximadamente 1/3 dos pacientes,
indicando um potencial curativo para esse tipo de estratgia [Semin
Oncol 29:51, 2002]. Atualizao mais recente pelo grupo do Dr. Sugarbaker
com 100 pacientes mostrou que a sobrevida de 93 pacientes sem
envolvimento linfonodal foi de 50% em 5 anos e de 43% em 7 anos,
enquanto todos os 7 pacientes com metstase linfonodal morreram
dentro de 2 anos [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006]. Outro exemplo relatado
envolveu 19 pacientes que receberam QT pr-operatria, seguida de
resseco cirrgica agressiva, para receber ento QT IP com cisplatina
+ mitomicina C ou doxorrubicina por 60 a 90 minutos, associada
perfuso IP a 42,5C. Nesse grupo de pacientes, a SG e a sobrevida
livre de progresso foram de 69 e 66%, respectivamente [J Surg Oncol
83:147, 2003]. Publicao recente de um registro multi-institucional com
401 pacientes submetidos peritonectomia com QT IP, nos ltimos
20 anos, mostrou 46% de morbidade perioperatria e 2% de mortalidade.
Mesotelioma 635
O esquema mais frequentemente utilizado foi a combinao de cisplatina

e doxorrubicina com hipertermia (83%) e paclitaxel IP ps-operatrio
(82%). A sobrevida mediana foi de 53 meses. A presena de linfonodos
acometidos foi fator de pior prognstico [J Clin Oncol 27:6237, 2009].
Uma comparao entre cisplatina e mitomicina C IP com hipertermia
favoreceu o uso da primeira droga [Ann Surg Oncol, 2010, Epub ahead
of print]. No est claro qual o melhor esquema de QT para paliao. O
programa de acesso expandido do pemetrexede avaliou a eficcia da QT
com pemetrexede isolado, cisplatina e pemetrexede e carboplatina
e pemetrexede em 109 pacientes com mesotelioma peritoneal no
elegveis citorreduo cirrgica, e se observou uma taxa de resposta
de 12,5%, 20% e 24,1%, respectivamente, com uma sobrevida mediana
para todo o grupo de 10,3 meses [Lung Cancer 64:211, 2009]. Em uma
reviso japonesa de 14 pacientes, tratados com diversos esquemas
baseados em cisplatina, foram observadas taxa de resposta de 35,7%
e sobrevida mediana de 20,1 meses. A combinao com pemetrexede
pareceu mais favorvel [Jpn J Clin Oncol, 2010, Epub ahead of print]. Um
estudo de fase II, com 20 pacientes, mostrou uma taxa de resposta de
15% e tempo livre de progresso de 16,5 meses com a combinao
de gencitabina e pemetrexede, que bem tolerada e representa
uma opo a se considerar em pacientes que no toleram cisplatina
[J Clin Oncol 26:3567, 2008]. A avaliao de resposta ainda mais difcil
no mesotelioma peritoneal, mas esses estudos sugerem um potencial
benefcio no cenrio paliativo.
Dica. Pacientes com mesotelioma peritoneal devem ser assistidos,

se possvel, em centros de referncia, devido alta complexidade do
tratamento. A experincia do Dr. Sugarbaker no acompanhamento de
70 pacientes com mesotelioma peritoneal com cirurgia de citorreduo
e QT IP perioperatria teve 3% de mortalidade e 41% de complicaes,
com necessidade de abordagem invasiva, nova cirurgia ou cuidados em
terapia intensiva [Ann Surg Oncol 14:515, 2007].
XV
Timoma e Carcinoma Tmico
48. Timoma e Carcinoma Tmico, 638

48.
Timoma e Carcinoma Tmico

Gustavo dos S. Fernandes, Rafael Schmerling,
Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
C37
ESTADIAMENTO. CLASSIFICAO DE
MASAOKA [Cancer 48:2485, 1981]
I: encapsulado macroscopicamente e ausncia de invaso

microscpica capsular (sobrevida em 5 anos: 95 a 100%). II: invaso
macroscpica do tecido adiposo ao redor do tumor ou da pleura
mediastinal, invaso microscpica capsular (sobrevida em 5 anos:
70 a 95%). III: invaso macroscpica de rgos adjacentes grandes
vasos, pulmo (sobrevida em 5 anos: 50 a 56%). IV: disseminao
pleural ou pericrdica (IVA) ou metstases a distncia (IVB)
(sobrevida em 5 anos: 11%).
Nota. A classificao de Masaoka determinada pelos exames de

imagem pr-operatrios, bem como pela impresso no intraoperatrio e
pelo resultado anatomopatolgico obtido durante a resseco tumoral.
Os resultados de sobrevida global (SG), de acordo com cada estdio,
baseiam-se preferencialmente em pacientes com diagnstico de
timoma. O prognstico dos carcinomas do timo varivel e depende
principalmente de caractersticas histolgicas que incluem o grau de
diferenciao da neoplasia, a presena ou ausncia de cpsula, o nmero
de mitoses, a presena ou no do padro de crescimento lobular e o
subtipo histolgico. Pacientes que apresentam carcinomas do timo de
baixo grau, bem diferenciados, ou carcinomas mucoepidermoide ou
basaloide, circunscritos, de padro de crescimento lobular, atingem
taxas de sobrevida comparveis s daqueles com timoma. Por outro
lado, quando fatores de prognstico desfavorvel esto presentes, a
sobrevida , em geral, inferior a 1 ano [Cancer 67:1025, 1991; Ann Thorac
Surg 89:912, 2010]. importante destacar a dificuldade na caracterizao
das neoplasias tmicas quanto ao seu potencial maligno, principalmente
nos tumores de menor grau (por exemplo, tumores de A a B1 da OMS)
[Cancer 112:2780, 2008]. Dessa forma, a classificao de Suster e Moron
torna-se mais atraente por sua praticidade e reprodutibilidade.
Timoma e Carcinoma Tmico 639
Tradicional OMS 2004 Suster e Moron

Fusocelular A Timoma
- AB Timoma
Rico em Linfcitos B1 Timoma
Linfoepitelial Misto B2 Timoma
Epitelial B3 Timoma Atpico
- Carcinoma Tmico Carcinoma Tmico
COMO ESTADIAR
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax nos

timomas. Em casos selecionados, ressonncia nuclear magntica
(RNM) do mediastino pode ser til. Considerar TC de abdome e
pelve para avaliar fgado, suprarrenal e linfonodos abdominais e
plvicos nos carcinomas tmicos. Incluir cintilografia ssea caso
haja elevao da fosfatase alcalina ou sintomas sseos.
Nota. A presena de doena metasttica rara nos timomas; portanto,

no se recomenda investigao de metstases em pacientes sem evidncia
clnica de doena avanada. No h padronizao no estadiamento dos
carcinomas tmicos, mas sugerimos a realizao de TC de abdome e
de pelve, alm de cintilografia ssea quando clinicamente justificada.
A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) foi
avaliada no sentido de diferenciar tumores tmicos de risco baixo (OMS
A, AB e B1) dos de risco alto (B2, B3 e carcinoma tmico). Quatro pequenas
sries observaram diferenas em parmetros da captao do SUV capazes
de diferenciar os dois grupos. Entretanto, o pequeno nmero de pacientes
e a variabilidade das medidas limitam a aplicabilidade clnica desse achado
nesse momento [J Nucl Med 47:1628, 2006; Lung Cancer 61:350, 2008;
Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:1219, 2009; Ann Nucl Med 23:569, 2009].
Estdio I
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva.
Nota. O emprego de radioterapia (RT) ps-operatria no

recomendado nos timomas em estdio I porque as taxas de recorrncia
so inferiores a 5% [J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 51:152,
1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Anlise de 20 estudos
640 Timoma e Carcinoma Tmico
utilizando RT adjuvante tambm favorece a conduta expectante nos

timomas em estdio I [Cancer 85:1871, 1999]. Raramente os carcinomas
tmicos so diagnosticados em estdio precoce; portanto, no existe
conduta adjuvante estabelecida nesses casos, devendo-se individualizar
o manejo teraputico de acordo com as caractersticas histolgicas da
leso e os achados cirrgicos [Cancer 67:1025, 1991].
Dica. A miastenia grave, manifestada por diplopia, ptose, fadiga,

perda de fora muscular e disfagia, est frequentemente associada aos
timomas, o que difere em relao aos carcinomas tmicos, nos quais essa
associao incomum. Nos casos de timoma associado miastenia, a
timectomia resulta em modesto impacto nos sintomas, com taxas de
remisso completa do quadro miastnico de aproximadamente 8%
[Arch Surg 128:855, 1993].
Estdio II
Recomendao. Resseco cirrgica exclusiva. RT

ps-operatria deve ser realizada naqueles com
resseco incompleta.
Nota. A maior parte dos estudos sugere que a resseco exclusiva

sem RT adjuvante suficiente para o tratamento dos estdios I e II
submetidos cirurgia completa [Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, Epub
ahead of print; Cancer 115:5413, 2009; Cancer 94:1405, 2002; Ann Thorac
Surg 76:1635, 2003]. Entretanto, alguns autores sugerem benefcio
com o uso da RT adjuvante especialmente quanto reduo na taxa
de recorrncia local [Cancer 85:1871, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys
76:440, 2010]. Caso ocorra resseco incompleta, a utilizao de RT
ps-operatria imprescindvel devido ao importante impacto no
decrscimo das taxas de recorrncia locorregional e ao possvel impacto
na sobrevida [J Clin Oncol 17:2280, 1999; Ann Thorac Surg 60:908, 1995;
Ann Surg 224:219, 1996; Ann Thorac Surg 51:152, 1991; Radiother Oncol
19:273, 1990; J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 39:165, 1985;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. Uma pequena srie mostrou
que, alm de controle local, a RT em dose superior a 45 Gy proporcionou
maior sobrevida, mesmo em estdio II [Am J Clin Oncol 30:389, 2007].
Estdios III e IVA
Recomendao. Quimioterapia (QT) neoadjuvante, seguida de

resseco cirrgica, RT ps-operatria e QT adjuvante (ou RT
adjuvante aps QT adjuvante). Damos preferncia ao esquema
CAPP do MD Anderson Cancer Center (MDACC), que consiste
em ciclofosfamida, 500 mg/m EV, no D1, doxorrubicina,

20 mg/m/dia EV, em infuso contnua, do D1 ao D3 (total
de 60 mg/m), cisplatina, 30 mg/m EV, do D1 ao D3, e
prednisona, 100 mg VO/dia, do D1 ao D5, a cada 3 semanas,
por 3 ciclos, seguido de cirurgia. Posteriormente, iniciar RT na
dose de 5.000 cGy, caso haja resposta patolgica completa,
ou 6.000 cGy, caso haja tumor residual. Aps a RT, administrar
3 ciclos adicionais de CAPP adjuvante (com reduo para
80% da dose original de ciclofosfamida, doxorrubicina e
cisplatina). Outra opo de QT (esquema da Universidade de
Roma) o PEE: cisplatina, 75 mg/m EV, no D1, epirrubicina,
100 mg/m EV, no D1, etoposdeo, 120 mg/m, nos D1, D3 e
D5, a cada 3 semanas (sugerimos o uso de G-CSF com esse
esquema, devido importante mielotoxicidade).
Nota. Caso haja sinais de irressecabilidade ou de componente invasivo

tumoral com doena localmente avanada, recomendamos somente a
bipsia para estudo patolgico e consideramos a terapia neoadjuvante.
Diagnstico por citologia no recomendado como tratamento de rotina
pela impossibilidade, em algumas situaes, de diferenciar timomas de
linfomas [Diagn Cytopathol 16:460, 1997]. No h um esquema de QT
claramente superior, e a quase totalidade dos estudos de natureza
retrospectiva. A experincia do MDACC, em que 23 pacientes com timomas
em estdios III ou IV foram tratados com a combinao de QT (CAPP),
cirurgia e RT, reportou resposta global de 77% (resposta completa de
14%) e taxas de sobrevida livre de progresso e de SG, em 5 anos, de
77 e 95%, respectivamente. Dentre os 23 pacientes, 16 tiveram resseco
completa. Nesse estudo, no foram includos pacientes com diagnstico de
carcinoma tmico [Lung Cancer 44:369, 2004]. A experincia da Universidade
de Roma com 21 pacientes em estdios III e IVA, usando QT com PEE
neoadjuvante (resposta global de 100% e resposta patolgica completa de
14%), seguida de cirurgia, 3 ciclos de QT adjuvante e depois RT adjuvante,
resultou em sobrevida de 76% em 5 anos [Ann Thorac Surg 64:1585, 1997].
Uma pequena srie japonesa avaliou o uso de dois pulsos de corticoide
como induo pr-operatria. Dentre os 17 pacientes avaliados, 8 atingiram
resposta objetiva [Cancer 106:1901, 2006], o que pode ser uma estratgia
em pacientes sem possibilidade clnica de receber os esquemas de QT
citados previamente. Outra srie japonesa tambm avaliou o uso de
metilprednisolona, (1.000 mg, do D1 ao D4, e 500 mg, do D5 ao D6)
associado a cisplatina, 20 mg/m, em infuso contnua, do D1 ao D4,
e doxorrubicina, 40 mg/m, no D1 (esquema CAMP) neoadjuvante,
em 14 pacientes com tumores tmicos em estdios III, IV ou recorrentes,
demonstrando taxa de resposta de 92,9% [J Thorac Oncol 2:73, 2007]. A
experincia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demonstrou
que o tratamento agressivo pode resultar em sobrevida prolongada em
pacientes com doena avanada. Dezoito pacientes em estdio IVA foram

submetidos a neoadjuvncia com PAC seguido de cirurgia, e a taxa de
resseco completa foi de 67%; 4 pacientes necessitaram de pneumectomia
extrapleural e RT ps-operatria em hemitrax. A sobrevida em 5 anos foi
de 78% [J Thorac Cardiovasc Surg 134:1477, 2007].
Estdio IVB
Recomendao. Em pacientes sintomticos, recomendamos

QT paliativa (CAPP, PEE ou ifosfamida, 1,5 g/m/dia, do D1 ao
D5, com mesna, 20% da dose de ifosfamida antes, 4 e 8 h aps
ifosfamida, repetido a cada 3 semanas ver Estdios III e IVA).
Em pacientes oligossintomticos ou com baixo ndice de
desempenho e cujo tumor seja necessariamente positivo no
Octreoscan, recomendamos octreotida, 0,5 mg SC, 3x/dia, ou
lanreotida (octreotida de depsito), 30 mg IM/ms, associado
prednisona, 0,6 a 1 mg/kg/dia. Nos pacientes oligossintomticos
ou com baixo ndice de desempenho e que tenham Octreoscan
negativo, considerar a combinao de carboplatina, AUC 2, e
paclitaxel, 80 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas.
Nota. Dois estudos de fase II avaliaram a combinao de octreotida com

prednisona em pacientes portadores de tumores tmicos com Octreoscan
positivo (timoma, carcinoma tmico e carcinoide tmico). A maioria tratada
previamente com QT demonstrou taxas de resposta de 30,3% [J Clin Oncol
22:293, 2004] e 37% [Cancer 94:1414, 2002] com baixa toxicidade. A histologia
timoma, a adio de prednisona e a alta captao no Octreoscan foram
relacionadas a maiores taxas de resposta [J Clin Oncol 22:293, 2004; Ann
Med 31:80, 1999; Clin Nucl Med 24:24, 1999]. Relatos de caso mostram
respostas completas duradouras em associao resoluo de sndromes
paraneoplsicas, como aplasia de clulas vermelhas, com a combinao
de octreotida, 1,5 mg/dia SC, e prednisona, 0,6 mg/kg/dia [N Engl J
Med 336:263, 1997]. A alta captao de octreotida ligada a radioistopo
(Octreoscan) no tumor fator preditivo de resposta terapia com
inibidores dos receptores da somatostatina [Ann Med 31:80, 1999; Clin
Nucl Med 24:24, 1999]. Estudo intergrupo americano avaliou a eficcia de
PAC (cisplatina, 50 mg/m EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m EV, no D1,
ciclofosfamida, 500 mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas) por 3 ciclos, em
29 pacientes com timoma, e mostrou taxa de resposta global e completa
de 50 e 10%, respectivamente, com sobrevida mediana de 38 meses [J Clin
Oncol 12:1164, 1994]. O mesmo grupo avaliou o esquema VIP (cisplatina,
ifosfamida, etoposdeo) em 28 pacientes, dos quais 20 tinham timoma e
8, carcinoma tmico. A taxa de resposta parcial em pacientes com timoma
e carcinoma tmico foi de 35 e 25%, respectivamente. Neste estudo,
no se observaram respostas completas, e a sobrevida mediana foi de
32 meses [Cancer 91:2010, 2001]. Em vista de semelhante eficcia e maior

toxicidade, damos preferncia ao regime PAC sobre o VIP. O regime PEE da
Universidade de Roma, que incluiu 7 pacientes com timomas avanados,
mostrou resposta em todos os pacientes e duas respostas patolgicas
completas [Cancer 68:706, 1991]. A toxicidade desse esquema, entretanto,
alta. O grupo de Indiana tambm avaliou a eficcia da QT com carboplatina
e etoposdeo em doses altas, seguida de transplante autlogo de medula
ssea em 5 pacientes anteriormente tratados com QT (no refratrios
platina). Com acompanhamento mediano de 21 meses, 3 pacientes
permaneceram vivos aps 21, 27 e 32 meses, respectivamente, aps o
incio do tratamento. Essa estratgia se mostrou factvel e com toxicidade
aceitvel, embora no tenha sido demonstrada de maneira definitiva a
sua superioridade em relao ao tratamento de resgate clssico [Bone
Marrow Transplant 28:435, 2001]. Uma srie do Japo avaliou o esquema
CODE (cisplatina, vincristina, doxorrubicina e etoposdeo), que consistia
em cisplatina, 25 mg/m EV, semanalmente, vincristina, 1 mg/m EV, nas
semanas 1, 2, 4, 6 e 8, doxorrubicina, 40 mg/m EV, nas semanas 1, 3, 5, 7
e 9, etoposdeo, 80 mg/m EV, por 3 dias consecutivos, nas semanas 1, 3,
5, 7 e 9, em pacientes com carcinoma tmico [Cancer 98:926, 2003]. Dentre
12 pacientes tratados, 5 tiveram resposta parcial com sobrevida mediana
livre de progresso de 5 a 6 meses. Esse esquema representa mais uma
opo a considerar em pacientes com carcinoma tmico. O mesmo esquema
foi reportado recentemente em pacientes com timoma em estdios III e IV.
Dentre 27 pacientes em estdio IV, observou-se resposta global de 59%
e, dentre 21 pacientes em estdio III, de 62% [Br J Cancer 101:1549, 2009].
Pacientes que apresentam baixo ndice de desempenho podem ser tratados
com ifosfamida isolada (n=13, resposta global de 38% e completa de 8%)
[J Clin Oncol 17:2737, 1999], ou ainda com a combinao de carboplatina e
paclitaxel, avaliada em um estudo de fase II com 46 pacientes [J Clin Oncol
26:abstr 8018, 2008] com resultados similares ao do grupo japons [Lung
Cancer 67:194, 2010]. importante ressaltar que a menor taxa de resposta
(33% em 25 timomas; 24% em 21 carcinomas tmicos) e de sobrevida livre
de progresso, quando comparada s sries que combinavam cisplatina
e antracclicos, no faz desse esquema a primeira opo para pacientes
com bom ndice de desempenho. O aumento da dose-intensidade
avaliada em um estudo de fase II japons que usou cisplatina, vincristina,
doxorrubicina e etoposdeo aparentemente no proporcionou benefcio
sobre os esquemas tradicionais [Br J Cancer 101:1549, 2009].
TRATAMENTO DA DOENA RECIDIVADA
Locorregional (potencialmente ressecvel)
Recomendao. Em casos selecionados, considerar resseco

cirrgica de resgate, seguida de RT ps-operatria em pacientes
sem histria de irradiao mediastinal anterior. Em pacientes no

tratados anteriormente com QT, sugerimos considerar fortemente
o uso de QT neoadjuvante (ver esquemas em Estdios III e IVA).
Nota. Estudo retrospectivo, incluindo 28 pacientes com diagnstico

de timoma anteriormente operados e irradiados, avaliou o papel da
cirurgia de resgate. Em 19 pacientes nos quais a resseco cirrgica
completa foi possvel, ocorreram somente trs recorrncias. Catorze
pacientes receberam RT ps-operatria, e no houve recorrncias locais
nesse grupo. A sobrevida em 5 e 10 anos, incluindo todos os pacientes do
estudo, foi de 51 e 43%, respectivamente [Ann Thorac Surg 64:1593, 1997].
Em outro estudo, 22 de 67 pacientes com tumores tmicos recorrentes
foram submetidos nova resseco. A sobrevida dos pacientes operados,
em 10 anos, foi de 70 versus 35% dos no operados [J Surg Oncol 95:40,
2007]. Os pacientes que mais se beneficiaram da cirurgia foram aqueles
com recorrncias locais [Ann Thorac Surg 86:673, 2008]. Em pacientes
relativamente jovens e com recorrncia locorregional, favorecemos a QT
neoadjuvante, pois aproximadamente metade deles morre de doena
sistmica com cirurgia exclusiva como tratamento de resgate.
Metstase distncia
Recomendao. Em pacientes previamente tratados com

esquemas tipo CAPP ou cisplatina/epirrubicina/etoposdeo,
recomendamos pemetrexede, 500 mg/m EV, a cada 3 semanas,
ou taxanos.
Nota. Um estudo de fase II avaliou a eficcia de pemetrexede

em pacientes com timoma e carcinoma tmico previamente tratados.
Dentre os 16 portadores de timoma, 2 tiveram resposta completa e
2, parcial (resposta global de 25%), mas nenhum dos 11 pacientes com
carcinoma tmico teve resposta objetiva [J Clin Oncol 24:abstr 7079,
2006]. H tambm relatos de caso com resposta objetiva a taxanos
tanto em timoma como em carcinoma tmico [Med Oncol 14:163, 1997;
Jpn J Clin Oncol 32:262, 2002; Chemotherapy 50:279, 2004; Anticancer
Res 26:4851, 2006], e a irinotecano [Anticancer Res 27:3005, 2007] em
pacientes previamente tratados com QT. Recentemente, foi publicada
uma pequena srie com resultados preliminares com o uso de sunitinibe
no tratamento do carcinoma tmico refratrio a terapias convencionais.
Dentre 4 pacientes tratados, 3 obtiveram resposta pelo critrio RECIST
e 1 apresentou doena volumetricamente estvel, mas com expressiva
reduo da atividade metablica [Br J Cancer 103:196, 2010].
XVI
Tumores Neuroendcrinos
49. Tumores Neuroendcrinos, 646

49.
Tumores Neuroendcrinos
Nivaldo Vieira, Rodrigo Guedes e Antonio C. Buzaid
DEFINIO
Os tumores neuroendcrinos compreendem uma grande

famlia de neoplasias de origem neuroectodrmica ou de
clulas pluripotentes, caracterizadas pela presena de grnulos
neurossecretores identificados por meio de microscopia eletrnica
ou por estudo imuno-histoqumico (IHQ) para cromogranina,
sinaptofisina, enolase neuroespecfica ou PGP 9.5.
CLASSIFICAO
O termo tumor neuroendcrino no deve ser usado como sinnimo

de tumor carcinoide. Na realidade, esses tumores englobam desde
neoplasias bem diferenciadas com crescimento lento e baixo potencial
de metstases, como os tumores carcinoides, at neoplasias pouco
diferenciadas com crescimento rpido e alto potencial metasttico,
como os tumores de pequenas clulas de pulmo ou de outros
rgos. Devido raridade desses tumores, a classificao patolgica
continua sendo a mais usada, embora outras classificaes tambm
possam ser utilizadas.
Quanto s manifestaes clnicas
Clinicamente esses tumores podem ser divididos em funcionais

e no funcionais. Os tumores funcionais apresentam manifestaes
clnicas relacionadas aos hormnios ou neurotransmissores ativos
secretados. Estes peptdeos podem ser no especficos, como histamina,
hormnio antidiurtico ou peptdeo relacionado ao paratormnio, ou
relativamente especficos para certos tipos de neoplasia. Por exemplo,
os tumores de ilhota subdividem-se em glucagonomas, gastrinomas
(Zollinger-Ellison), insulinomas e VIPomas (Werner-Morisson). Os
tumores carcinoides clssicos tendem a produzir serotonina (sndrome
carcinoide). Estes peptdeos podem ser identificados por meio de
exames laboratoriais plasmticos e urinrios especficos. As neoplasias
no funcionais secretam peptdeos ou neurotransmissores no
ativos, como polipeptdeo pancretico, e, portanto, no produzem
manifestaes clnicas.
Tumores Neuroendcrinos 647
Tumores funcionais
Praticamente todos os tipos de tumores neuroendcrinos podem

apresentar secreo de polipeptdeos clinicamente ativos. Os peptdeos
no especficos mais comuns so o hormnio antidiurtico e o peptdeo
relacionado ao paratormnio e, mais raramente, histamina, serotonina
e gastrina. Os tumores carcinoides funcionais, principalmente de
intestino delgado ou metastticos para o fgado, podem produzir a
sndrome carcinoide, caracterizada por diarreia, rubor facial (flushing),
taquicardia, broncoespasmo e pelagra. Essa sndrome est associada a
secreo anormal de serotonina (88%), catecolaminas (48%) e, raramente,
histamina (sndrome carcinoide atpica). Carcinoides com tumor
primrio em outros rgos, como pulmo, usualmente no apresentam
sndrome carcinoide, mas existem excees. Os tumores funcionais
de ilhota pancretica so classificados de acordo com os peptdeos
produzidos: Insulinomas: usualmente benignos, causam sintomas de
hipoglicemia e so caracterizados por glicemia < 40 mg/dL, insulina
srica > 6 UI/mL, peptdeo C > 0,2 mmol/L, pr-insulina > 5 UI/mL e teste
de jejum prolongado por 72 h positivo em 99% das vezes. Gastrinomas:
usualmente malignos, causam hipergastrinemia com lceras ppticas
em locais diversos, dor abdominal ou retroesternal e diarreia (sndrome
de Zollinger-Ellison). caracterizado por pH gstrico < 2, gastrina srica
> 10 vezes o nvel normal e teste da secretina positivo (elevao). Embora
originados no pncreas em 37% das vezes, podem localizar-se tambm
no duodeno (56%), fgado no (6%) e no ovrio (1%). Glucagonomas:
so raros e usualmente malignos; podem ser assintomticos, mas
normalmente causam eritema migratrio necroltico. VIPomas: so
muito raros, causam diarreia secretria severa (clera pancretica
ou sndrome de Werner-Morisson), hipocalemia, acloridria, acidose
metablica e flushing. So tumores de localizao pancretica em 90%
dos casos. Somatostatimomas: poucos casos associados a esteatorreia
e colelitase foram relatados na literatura.
Quanto histologia (Organizao Mundial da Sade OMS)
Apesar dos esforos recentes, trata-se ainda de uma classificao

infelizmente pouco utilizada. Tumor endcrino bem diferenciado
(carcinoide)*: estes tumores podem ser subdivididos em benignos ou
de potencial maligno incerto (anteriormente denominados tumores
carcinoides tpicos e atpicos). Carcinoma neuroendcrino bem
diferenciado*: so tumores de baixo potencial de malignidade. Carcinoma
neuroendcrino pouco diferenciado (pequenas ou grandes clulas)*:
caracterizados pela presena de atipia severa, necrose central e ndice
mittico elevado. So neoplasias de prognstico reservado.
648 Tumores Neuroendcrinos
*Observao. Os tumores bem diferenciados geralmente so

localizados ao diagnstico (cerca de 75% das vezes), mas existem
variaes conforme o stio primrio de doena (p. ex., tumores
pancreticos so metastticos ao diagnstico em cerca de 50% dos
casos; tumores retais so metastticos ao diagnstico em cerca
de 10% dos casos). Os tumores pouco diferenciados usualmente
apresentam metstase j ao diagnstico inicial. Esses tumores podem
estar associados sndrome MEN tipo 1 (neoplasia endcrina mltipla
tipo 1), caracterizada pela presena de hiperparatireoidismo, tumores
da pituitria e tumores neuroendcrinos, especialmente os tumores
pancreticos, ou MEN tipo 2, em que carcinomas medulares de tireoide
e feocromocitomas so mais comuns. Mais raramente, os tumores
neuroendcrinos esto associados sndrome de von Hippel-Lindau,
caracterizada por carcinoma renal, hemangioblastoma do sistema
nervoso central, feocromocitoma (raro) e tumor de ilhota pancretica
(raro). Cerca de 1% dos tumores neuroendcrinos esto associados a
cluster familiar. A avaliao por patologista experiente imprescindvel,
pois, apesar de as caractersticas anatomopatolgicas serem essenciais
no planejamento teraputico, acabam frequentemente omitidas do
laudo final, dificultando a deciso clnica. O diagnstico deve ser
efetuado com amostras de bipsias adequadas, devendo-se considerar
nova bipsia toda vez que se observar mudana no comportamento
da neoplasia, j que esses tumores podem evoluir para leses mais
agressivas. Os tumores carcinoides so a neoplasia neuroendcrina
mais comum. Caractersticas como tamanho da leso, invaso tecidual
grosseira, presena de metstase locorregional, invaso vascular, atipia
nuclear ou presena de metstase distncia caracterizam a neoplasia
como benigna, de potencial incerto ou maligna [Cancer Treat Rev, 2010,
Epub ahead of print] e esto sumarizadas na Tabela a seguir.
Classificao da OMS para tumores neuroendcrinos
Bem diferenciado Indiferenciado

Carcinoma Carcinoma
Benigno Indefinido
(baixo grau) (alto grau)
Invaso local Pequenas
Tamanho < 2cm Tamanho > 2cm
presente clulas
Mitose < 2/CGA Mitose >2CGA Mitose 2-10 CGA Mitose >10 CGA
Ki-67 < 2% Ki-67 > 2% Ki-67 > 5% Ki-67 > 15%
Invaso Invaso Invaso vascular, Invaso vascular
vascular: no vascular: sim metstase e perineural
Quanto ao stio de origem embriolgica
Intestino proximal (foregut): tumores brnquicos, gstricos,

duodenais, pancreticos e de vescula biliar. Intestino mdio
(midgut): tumores do intestino delgado, apndice e clon
ascendente. Intestino distal (hindgut): tumores do clon transverso,
descendente, sigmoide e reto.
COMO ESTADIAR
Investigao hormonal
Recomendao. Cromogranina A plasmtica em todos

os tumores neuroendcrinos. Dosagem urinria do cido
5-hidroxi-indolactico (5-HIAA) em urina de 24 h nos tumores
carcinoides e peptdeos especficos, apenas se clinicamente
justificvel, conforme sintomatologia. Tumores no funcionantes
de ilhota usualmente apresentam polipeptdeo pancretico
elevado. Em pacientes com carcinoma medular de tireoide,
incluir antgeno carcinoembrinico (CEA) e calcitonina.
Nota. A cromogranina A plasmtica est aumentada em cerca de

80% dos casos, independentemente de o tumor ser funcionante ou
no. Este marcador correlaciona-se bem com a secreo hormonal
do tumor, podendo no estar relacionado com a massa tumoral. Sua
elevao pode antecipar o crescimento do tumor detectado por exames
de imagem. A dosagem urinria do 5-HIAA, metablito da serotonina,
bastante til no seguimento de pacientes com tumores produtores
de serotonina, sendo mais frequentemente aumentada nos tumores do
intestino mdio (midgut). Embora a serotonina srica possa ser dosada,
possui pouco valor clnico no acompanhamento desses pacientes. Nos
tumores pancreticos funcionantes, devem-se dosar, preferencialmente,
outros peptdeos especficos, como gastrina, VIP, glucagon, calcitonina
e polipeptdeo pancretico, conforme o quadro clnico. Pesquisas de
clcio e fsforo sricos, PTH e clcio urinrio para caracterizao de
hiperparatireoidismo (presente em MEN1 em > 90% dos casos) devem
ser realizadas ao diagnstico.
Exames de imagem
Recomendao. Tomografia computadorizada (TC) de trax,

abdome e pelve e ressonncia nuclear magntica (RNM) de
fgado (para melhor avaliao de metstases hepticas, se
necessrio). Nos tumores pancreticos, endoscopia digestiva

alta com ultrassonografia (US) endoscpica auxilia na deteco
de leses pequenas, possibilitando bipsia por agulha.
Octreoscan importante exame de estadiamento e avaliao
in vivo da expresso dos receptores de somatostatina tipo 2.
Realizar mapeamento com metaiodobenzilguanidina (MIBG
I-123) para estadiamento em casos de feocromocitoma. Embora
inferior para outros tumores neuroendcrinos, o MIBG pode ser
utilizado quando for impossvel realizar octreoscan. Realizar
ecocardiograma em pacientes com sndrome carcinoide, com
ateno vlvula tricspide. Nos pacientes com suspeita de
MEN1, realizar US para avaliao de paratireoide. Nos pacientes
com suspeita de MEN2, adicionar TC de cabea e pescoo para
avaliar a tireoide. Acrescentar mapeamento tireoidiano com
tecncio (99m TC) sestamibi em casos suspeitos. Cintilografia
ssea deve ser realizada nos pacientes com suspeita de
metstases sseas.
Nota. A utilizao de cintilografia com octreotida marcada

com In-111 ou MIBG I-123, em combinao com exames de imagem
convencional (TC e RNM), tem melhorado a deteco de leses primrias
e metastticas, alm de selecionar pacientes para terapias radioativas
[Eur J Endocrinol 151:15, 2004]. A RNM do fgado usando a tcnica de
short time inversion recovery (STIR) o exame com maior sensibilidade em
termos de deteco de metstases hepticas [J Clin Oncol 23:70, 2005].
A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) com
fluordesoxiglicose (FDG) tem valor limitado em tumores e carcinomas
neuroendcrinos bem diferenciados, mas demonstra, em geral, forte
captao em carcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados
[Ann NY Acad Sci 1014:246, 2004]. O papel do exame por PET-TC com
glio (Ga-68) na deteco do tumor neuroendcrino de stio primrio
desconhecido tem sido estudado com resultados promissores. Um
estudo incluindo 59 pacientes com tumor neuroendcrino de stio
primrio desconhecido e que foram submetidos a esse teste diagnstico
identificou o stio primrio tumoral em 35 deles (59%), enquanto a
TC convencional foi capaz de identificar a leso primria em apenas
12 pacientes (20%) [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010]. Esse mtodo
diagnstico ainda no est disponvel no Brasil.
Dica. Pacientes em tratamento com anlogos de somatostatina

devem suspender o tratamento antes de realizar o octreoscan. No caso
da octreotida SC, o tratamento deve ser suspenso por 24 h; nos pacientes
em tratamento com octreotida LAR, o exame deve ser realizado logo
antes da prxima dose (1 ms). Pacientes a serem submetidos ao exame
de MIBG no podem estar usando algumas drogas anti-hipertensivas,

pois podem alterar a captao [Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:BP132, 2003;
Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:2004, 2010].
TRATAMENTO
Na prtica, os tumores neuroendcrinos bem diferenciados so

abordados com relao estratgia teraputica: 1) tumores localizados
e ressecveis, com ou sem metstases locorregionais; 2) tumores
metastticos, porm ressecveis; 3) tumores metastticos e irressecveis,
que podem ser sintomticos ou assintomticos. Do ponto de vista
teraputico, os carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados ou
indiferenciados (anaplsicos) devem ser considerados separadamente.
Tumores ou carcinomas neuroendcrinos bem diferenciados
Tumores ressecveis localizados
Recomendao. Cirurgia exclusiva, com ou sem disseco

linfonodal.
Nota. A resseco cirrgica conservadora dos tumores

neuroendcrinos relativamente bem diferenciados (p. ex., carcinoide
tpico pulmonar, carcinoide gstrico associado gastrite atrfica
crnica tipo CAG-A < 1 cm) curativa. Tumores com maior potencial de
metstases locorregionais (> 2 cm, multifocais, presena de atipia) devem
ser operados de forma mais radical, com disseco linfonodal [N Engl J
Med 340:858, 1999]. Em alguns tumores pancreticos, resseces amplas
(duodenopancreatectomias) podem ser necessrias para controle local.
Como regra geral, a resseco completa das leses deve ser atingida
sempre que possvel. No h dados que suportem tratamento adjuvante
nesses pacientes.
Dica. O carcinoide gstrico associado CAG-A < 1 cm pode ser

ressecado por endoscopia, uma vez que < 10% dos casos do origem
a metstases [N Engl J Med 340:858, 1999]. Nos pacientes em quem o
tratamento com anlogos de somatostatina ou embolizao heptica
pode ser utilizado no futuro, recomendamos colecistectomia profiltica
no ato operatrio da resseco tumoral.
Tumores ressecveis metastticos
Recomendao. Resseco do tumor primrio e das metstases.

Nota. A resseco completa de metstases hepticas tem intuito

curativo e deve ser reservada para tumores ressecveis, com boa reserva
heptica. Essa abordagem est associada sobrevida, em 5 anos, de
aproximadamente 70% [Surgery 130:677, 2001; Am J Surg 169:36, 1995;
J Am Coll Surg 187:88, 1998; J Am Coll Surg 190:432, 2000; Cancer Control
9:67, 2002]. Nos tumores de intestino delgado, a disseco de linfonodos
locorregionais e retroperitoneais importante. No h dados que
suportem tratamento adjuvante nesses pacientes.
Tumores irressecveis assintomticos
Recomendao. Nos pacientes assintomticos e sem evidncia

de progresso, recomendamos conduta expectante at sinais
de progresso da doena (aparecimento de sintomas ou
progresso radiolgica). Nos pacientes com tumor carcinoide
de midgut e que tiverem progresso, considerar o uso de
octreotida LAR, 30 mg IM, mensalmente, com o intuito de
diminuir a taxa de progresso.
Nota. A taxa de resposta objetiva com octreotida

reconhecidamente muito modesta. Por exemplo, em um estudo com
26 pacientes com doena metasttica em progresso tratados com
anlogos de somatostatina, somente 3 obtiveram resposta objetiva
parcial, e 16 apresentaram doena estvel por mais de 3 meses. A
principal complicao foi a formao de clculos na vescula biliar em
12% dos casos [J Clin Oncol 26:abstr 15641, 2008]. O uso de octreotida
com o intuito de diminuir a velocidade de crescimento tumoral era, at
recentemente, altamente controverso. Um estudo alemo de fase III
chamado PROMID que randomizou 85 pacientes para octreotida LAR,
30 mg IM, mensalmente, versus observao veio clarificar essa questo
[J Clin Oncol 27:4656, 2009]. Todos os pacientes tinham tumor
carcinoide de midgut bem diferenciado, sem tratamento prvio e eram
considerados incurveis. O desfecho primrio do estudo foi o tempo
livre de progresso. A despeito do pequeno nmero de pacientes
includos, os investigadores observaram que os pacientes tratados com
octreotida LAR tiveram uma reduo no risco de progresso de 66%
(14,3 versus 6 meses; HR=0,34, IC de 95%: 0,20-0,59, p=0,000072). No
houve diferena na sobrevida global (SG). Foi observada somente uma
resposta objetiva em cada brao, e o grande impacto da octreotida
foi produzir uma estabilizao prolongada. Os pacientes que mais se
beneficiaram foram aqueles que tiveram baixo volume de doena.
Dica. Pacientes sem sinais de doena consumptiva e assintomticos

podem se beneficiar de conduta expectante, mesmo que apresentem
doena metasttica extensa. Para isso, recomendamos, inicialmente,
seguimento com exames de imagem em intervalos curtos (8 semanas).

Caso no haja progresso de doena, aumenta-se progressivamente o
intervalo dos exames de controle.
Tratamento dos sintomas em tumores irressecveis
Recomendao. Nos tumores funcionais que expressam

receptores de somatostatina tipo 2, avaliados por meio
de octreoscan ou expresso tecidual do receptor por IHQ,
recomendamos iniciar tratamento com octreotida, 100 mcg SC,
3x/dia, ajustando a dose de acordo com sintomas at dose
mxima diria de 1.500 mcg SC. Aps aproximadamente
2 semanas do uso de octreotida de ao curta, iniciar
octreotida LAR, 20 mg IM, 1x/ms, mantendo a dose de
octreotida de ao curta por mais 2 semanas at a formulao
octreotida LAR atingir nvel teraputico. Caso persistam os
sintomas, escalonar dose de octreotida LAR para 30 mg ou
40 mg IM, 1x/ms.
Nota. A octreotida age nos receptores 2 e 5 da somatostatina,

inibindo a liberao de neuro-hormnios. Promove timo controle
sintomtico, com significativa melhora de qualidade de vida em at
80% dos pacientes, respostas bioqumicas de at 70% e estabilizao do
tumor em at 20% dos casos em progresso; no entanto, a diminuio
radiolgica objetiva do tumor ocorre em < 10% dos casos [Acta Oncol
30:503, 1991; Lancet 352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. A
formulao de longa durao da octreotida (octreotida LAR) bastante
conveniente por ser administrada IM 1x/ms. Em estudo randomizado,
a octreotida LAR nas doses de 10, 20 e 30 mg mensais foi comparada
a octreotida SC diria (0,3 a 0,9 mg/dia). A eficcia foi similar em todos
os grupos em relao ao controle do nmero de episdios de diarreia
(p>0,72), e a dose de 20 mg/ms apresentou o melhor controle de
fogachos [J Clin Oncol 17:600, 1999]. O escalonamento da dose de
octreotida LAR parece resgatar pacientes com doena inicialmente
resistente [Eur J Endocrinol 151:107, 2004].
Dica. A octreotida pode causar nusea, clicas abdominais,

esteatorreia e flatulncia [Ann Oncol 15:966, 2004]. Pacientes com
tumores neuroendcrinos secretores, submetidos a embolizao ou
manipulao de leses hepticas (por radiofrequncia ou radioablao),
tm risco de desenvolver crise carcinoide por liberao de excesso
de serotonina na circulao. Em vista disso, deve-se iniciar dose extra
de octreotida, 50 mcg/h EVIC, 12 h antes, durante e por 48 h aps o
procedimento [Anaesthesia 42:627, 1987]. Em situaes emergenciais,
deve-se aplicar octreotida, 500 mcg SC, 1 a 2 h antes do procedimento.
Dependendo dos sintomas referidos pelo paciente, podem-se

associar agentes antidiarreicos ao tratamento (p. ex., a loperamida) e
broncodilatadores para broncoespasmo leve. Nos pacientes que usam
octreotida cronicamente, atentar para a formao de litase biliar,
cuja incidncia de aproximadamente 50% [Cancer 79:830, 1997]. No
existem diretrizes quanto frequncia do seguimento ultrassonogrfico
seriado das vias biliares para pacientes em tratamento prolongado
com octreotida. O uso do cido ursodesoxiclico, 10 mg/kg/dia em
duas a trs tomadas, pode ser benfico para diminuir a incidncia de
litase biliar [J Clin Ultrasound 26:289, 1998]. Pacientes com sndrome
carcinoide controlada com anlogos de somatostatina e que apresentam
progresso hormonal ou radiolgica do tumor devem ser mantidos em
tratamento com anlogo para no descompensar os sintomas clnicos
durante o emprego de novas estratgias de tratamento.
Pacientes com doena predominantemente heptica
Recomendao. Considerar como primeira opo embolizao

heptica sem quimioterapia (QT) ou citorreduo cirrgica
(atingir resseco de at 90% do volume tumoral), se factvel.
Considerar transplante heptico em pacientes jovens
(< 50 anos), com doena heptica metasttica exclusiva e com
tumores neuroendcrinos bem diferenciados.
Nota. A embolizao de leses hepticas aplicada a tumores

irressecveis com doena predominantemente heptica, mas sem
comprometimento da funo. A embolizao pode ser realizada com
ou sem QT (doxorrubicina, cisplatina e mitomicina C), uma vez que
no existem estudos randomizados sugerindo que os resultados da
quimioembolizao sejam superiores aos da embolizao. A experincia
do MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugere que a embolizao
melhor que a quimioembolizao nos tumores carcinoides e que esta
parece trazer benefcios de sobrevida para os tumores de ilhotas [Cancer
104:1590, 2005]. A embolizao promove controle de sintomas e de
crescimento do tumor em 90% dos casos, levando a uma sobrevida,
em 5 anos, de at 40% e a uma sobrevida mediana de at 32 meses
[Cancer 71:2624, 1993; Surgery 116:1111, 1994; Am J Surg 175:408, 1998;
Surgery 130:677, 2001; Eur Radiol 13:136, 2003; Br J Surg 96:517, 2009]. A
citorreduo de metstases hepticas e do tumor primrio tem intuito
paliativo para controle de sintomas, sendo aplicada para tumores
em progresso que no podem ser completamente extirpados. Esse
tratamento aumenta em trs a quatro vezes a sobrevida mediana,
promove timo controle de sintomas (aproximadamente 80% de
melhora sintomtica) e diminui a necessidade de terapia com octreotida
[Surgery 111:48, 1992; World J Surg 20:908, 1996; Am Surg 68:667, 2002;
J Gastrointest Surg 6:664, 2002]. O transplante heptico tem potencial
curativo, mas, devido mortalidade associada ao procedimento (15 a
25%), deve ser reservado apenas para pacientes jovens, sem nenhuma
evidncia de doena extra-heptica e com tumores de histologia bem
diferenciada. Essa abordagem est associada sobrevida, em 5 anos,
que varia de 30 a 70% [World J Surg 20:908, 1996; Ann Surg 225:347, 1997;
Ann Surg 225:355, 1997; J Gastrointest Surg 8:208, 2004; Ann NY Acad Sci
1014:265, 2004; Liver Transpl 12:448, 2006; Transplant Proc 39:2302, 2007].
Dica. Deve-se embolizar um lobo por sesso, e importante verificar

a patncia da veia porta antes do procedimento. Febre, nusea e dor
abdominal so comuns e devem ser tratadas com medicamentos
sintomticos. A embolizao est contraindicada a pacientes com baixa
reserva heptica, obstruo completa de veia porta ou reconstruo
biliar [Gut 54:iv1, 2005].
Pacientes com doena predominantemente extra-heptica
Recomendao. Para pacientes com tumores neuroendcrinos

pancreticos, recomendamos QT com estreptozocina,
400 mg/m EV, do D1 ao D5; doxorrubicina, 40 mg/m EV,
no D1, e 5-FU, 400 mg/m EV bolus, do D1 ao D5, a cada
4 semanas, ou, como opo, o esquema XELOX, capecitabina,
2.000 mg/m, divididos em duas tomadas a cada 12 h, por
14 dias, e oxaliplatina, 130 mg/m EV, no D1, repetidos a
cada 3 semanas; em pacientes mais debilitados, considerar
dacarbazina como agente nico, 1.000 mg/m EV, a cada
3 semanas, ou temozolomida, 150 mg/m/dia, em semanas
alternadas, com talidomida, 50 a 400 mg/dia ao deitar ou a
combinao de capecitabina, 750 mg/m VO 2x/dia, do D1 ao
D14 com temozolomida, 200 mg/m VO, do D10 ao D14, a cada
4 semanas. Os tumores neuroendcrinos no pancreticos de
baixo grau so menos responsivos QT. Considerar nesse grupo
interferon-alfa, 5 MU SC, 3x/semana, ou interferon peguilado,
6 mcg/kg/semana SC como terapia isolada, combinada a
octreotida LAR ou a 5-FU protrado, 200 mg/m/dia EV IC (ou
capecitabina, 1.100 mg/m/dia VO). Drogas de alvo molecular,
como bevacizumabe, everolimo, sunitinibe, sorafenibe
e pazopanibe, so tambm opes de tratamento, se
disponveis. Considerar lutcio radioativo (177-Lu-octreotato)
para pacientes com octreoscan positivo. Nos pacientes com
feocromocitomas metastticos, considerar MIBG como
tratamento inicial (ver captulo 46, Tumores Endcrinos).
Nota. A hipercaptao no octreoscan indica a presena de

receptores de somatostatina nos tumores neuroendcrinos, permitindo
que estes sejam alvos para molculas radioativas acopladas a um
anlogo de somatostatina (111-In-octreotida, 90-Y-octreotida ou
177-Lu-octreotato). O grupo do Erasmus Medical Center, da Holanda,
reportou sua experincia pioneira com o uso do 177-Lu-octreotato
em pacientes com tumores neuroendcrinos gastroenteropancreticos
[J Clin Oncol 23:2754, 2005]. Em 131 pacientes tratados, 2% tiveram
resposta completa e 26% resposta parcial com durao mediana de
resposta que excede 36 meses. Ademais, uma resposta menor (reduo
entre 25 e 50%) foi observada em 19% dos pacientes tratados. Pacientes
com maior grau de captao pelo octreoscan, pequeno nmero de
metstases hepticas e gastrinoma tiveram maior taxa de resposta. O
tratamento foi bem tolerado, com toxicidade hematolgica graus 3 ou
4 em menos de 2% das administraes. Favorecemos, portanto, essa
estratgia de tratamento em pacientes sintomticos e que possuem
tumores captantes pelo octreoscan. Uma srie recente que avaliou
o uso do 90-Y-octreotida em 89 pacientes reportou que 66% deles
atingiram resposta sintomtica, 56% permaneceram com doena
estvel e 6% evoluram com resposta parcial, com mediana de tempo
de resposta sustentada de 17,2 meses [J Clin Oncol 27:abstr 4594, 2009].
O MIBG um composto anlogo da norepinefrina captado por clulas
neuroendcrinas via transportadores de norepinefrina e pode ser ligado
molcula de iodo radioativo I-123 (imagem) ou I-131 (teraputico).
Seu uso teraputico foi inicialmente definido para os neuroblastomas e
feocromocitomas, devido alta captao do radiofrmaco [J Nucl Med
28:308, 1987; Int J Cancer 101:210, 2002]. Seu benefcio no controle de
sintomas relacionados a tumores neuroendcrinos que captam MIBG
I-123 tambm foi demonstrado, principalmente em pacientes tratados
com doses superiores a 400 mCi [Ann Oncol 11:1437, 2000; J Clin Oncol
14:1829, 1996; Eur J Gastroenterol Hepatol 11:1157, 1999; Cancer 101:1987,
2004]. Os tumores neuroendcrinos pancreticos tratados com esquemas
combinando doxorrubicina e estreptozocina, com ou sem 5-FU, por
4 a 6 ciclos, produzem taxas de resposta objetiva da ordem de 6 a 45%
(embora taxas de resposta maiores tenham sido reportadas quando
eram includos outros parmetros, p. ex., bioqumicos) [N Engl J Med
326:519, 1992; Acta Oncol 32:203, 1993; Eur J Cancer 40:515, 2004; J Clin
Oncol 22:4762, 2004]. A dacarbazina isolada uma opo ao tratamento
combinado, pois mostrou taxa de resposta de 33% em 42 pacientes
tratados em estudo conduzido pelo Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) [Ann Oncol 12:1139, 2001] e de 16% em 63 pacientes
em estudo conduzido pelo Southwest Oncology Group (SWOG) [Cancer
73:1505, 1994]. Estudo de fase II avaliou a combinao de temozolomida,
150 mg/m/dia, em semanas alternadas, com talidomida, 50 a
400 mg/dia, observando-se resposta objetiva global de 25% (45% para
tumores pancreticos, 33% para feocromocitoma e 7% para carcinoides).

Esta mais uma opo a considerar [J Clin Oncol 24:401, 2006]. Nesse
esquema, recomendamos fortemente a utilizao de profilaxia para
pneumocistose e anticoagulao oral. Outro estudo de fase II incluindo
30 pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos avaliou a
combinao em primeira linha de capecitabina com temozolomida,
observando-se resposta objetiva em 21 (70%) pacientes com tempo livre
de progresso de 18 meses [Cancer, 2010, Epub ahead of print]. Vrios
estudos avaliam o papel da QT com FOLFOX ou CAPOX associado ou
no ao bevacizumabe em tumores neuroendcrinos pancreticos ou
no pancreticos, e os resultados parecem promissores. Nessas sries,
a taxa de resposta objetiva varia de 20 a 30%, com durao de resposta
de 5 a 7 meses [Cancer Chemother Pharmacol 59:637, 2007; J Clin Oncol
26:abstr 15545, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 15502, 2008; GIASCO:abstr 216,
2008; GIASCO:abstr 167, 2008]. Combinaes de QT com estreptozocina
e doxorrubicina em tumores neuroendcrinos no pancreticos
demonstram menor taxa de sucesso e no so rotineiramente
recomendadas [J Clin Oncol 2:1255, 1984; Cancer 60:2891, 1987; Ann
Oncol 12:S111, 2001]. Estudo randomizado de fases II/III conduzido
pelo ECOG com 249 pacientes portadores de carcinoide, comparando
o esquema de 5-FU/doxorrubicina versus 5-FU/estreptozocina,
mostrou taxa de resposta igual (16%) entre os grupos, mas o brao com
5-FU/estreptozocina teve aumento da SG (24,3 versus 15,7 meses,
p=0,02) [J Clin Oncol 23:4897, 2005]. Pacientes que receberam DTIC aps
progresso com a QT inicial tiveram taxa de resposta de 8% na segunda
linha [J Clin Oncol 23:4897, 2005]. O interferon-alfa uma droga ativa
em tumor neuroendcrino bem diferenciado no pancretico, com
resposta objetiva em 8 a 18% dos casos, estabilizao da doena em
68% e respostas bioqumicas em 40 a 50%, associadas ao bom controle
sintomtico. O tratamento com interferon-alfa promove sobrevida
mediana > 80 meses, com aproximadamente 70% de sobrevida em
5 anos [Eur J Cancer 28A:1647, 1992; Scand J Gastroenterol 30:789, 1995;
Ann Oncol 12:S111, 2001]. Estudo demonstrou que o interferon-alfa pode
ser combinado a anlogos de somatostatina para melhor controle de
sintomas, com 67% de taxa de inibio de crescimento tumoral, 69% de
resposta bioqumica e sobrevida mediana de 68 meses [Am J Gastroenterol
94:1381, 1999]. Essa combinao parece retardar a progresso tumoral
[Cancer Treat Rev 29:565, 2003]. Estudo de fase II avaliou a atividade de
5-FU protrado com interferon-alfa e mostrou 7 respostas objetivas
em 15 pacientes avaliados com tumor carcinoide [J Clin Oncol 13:1486,
1995]. O uso de interferon peguilado pode ser considerado devido
sua melhor tolerabilidade [J Clin Oncol 20:3841, 2002; J Interferon Cytokine
Res 26:8, 2006]. Estudos de fase II mostraram resposta objetiva da ordem
de 15% com sunitinibe [J Clin Oncol 26:3403, 2008] e sorafenibe [J Clin
Oncol 25:abstr 4504, 2007]. Estudo de fase II, que incluiu 30 pacientes
com carcinoide e 30 com tumor de ilhota, avaliou a combinao de

everolimo (inibidor da mTOR), 5 ou 10 mg/dia, com octreotida LAR,
30 mg IM mensalmente, demonstrando resposta objetiva em 22% dos
pacientes, com durao de resposta em torno de 60 semanas [J Clin Oncol
26:4311, 2008]. Outro estudo de fase II contendo dois braos, incluindo
115 pacientes que utilizaram everolimo, 10 mg/dia, e 45 pacientes
que utilizaram everolimo, 10 mg/dia, em combinao com octreotida
LAR, demonstrou sobrevida livre de progresso de 16,7 meses e SG em
24 meses de 54,7% no brao que utilizou a combinao [J Clin Oncol
28:69, 2010]. A combinao de interferon peguilado e bevacizumabe
em pacientes com tumores carcinoides foi avaliada em estudo de fase II
com 44 pacientes que foram inicialmente randomizados em dois braos,
o primeiro com bevacizumabe isolado e o segundo com interferon
peguilado. Aps 18 semanas ou no momento da progresso de doena
(o que ocorresse primeiro), os pacientes seguiram com a combinao
de bevacizumabe e interferon peguilado. Esse estudo sugere que
o incio precoce do bevacizumabe traz vantagens de sobrevida livre
de progresso de doena, que alcanou 66 semanas [J Clin Oncol
26:1316, 2008]. A associao de octreotida LAR e pazopanibe (inibidor
VEGFR-1, -2 e -3, e das tirosinas quinases do PDGF-, PDGF- e do c-kit)
produziu 68% de sobrevida livre de progresso em 6 meses em estudo
de fase II nos tumores carcinoides, com as melhores respostas sendo
vistas naqueles com tumores neuroendcrinos de pncreas (19% de
resposta global e 81% de sobrevida livre de progresso em 6 meses)
Tumor ou carcinoma neuroendcrino pouco diferenciado

(pequenas clulas, grandes clulas ou anaplsico)
Recomendao. Doena localizada: cirurgia para

resseco completa seguida de tratamento adjuvante
baseado em cisplatina, 25 mg/m EV, do D1 ao D3, e
etoposdeo, 100 mg/m EV, do D1 ao D3, repetidos a cada
3 semanas, por 4 ciclos, ou carboplatina, AUC 6 EV, no D1,
paclitaxel, 200 mg/m EV, em 3 horas, no D1, e etoposdeo,
50 mg/dia, alternando com 100 mg/dia VO, do D1 ao D10, a
cada 3 semanas, ou cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, e
irinotecano, 60 mg/m EV, em 90 min, nos D1 e D8, a cada
21 dias. Considerar radioterapia (RT) adjuvante para o local
do tumor primrio em pacientes com doena relativamente
limitada, se factvel. Em pacientes com doena metasttica,
recomendamos tratamento quimioterpico sistmico
exclusivo por 4 a 6 ciclos, como usado em pacientes com
carcinoma de pulmo de clulas pequenas.
Nota. As taxas de resposta em tumores neuroendcrinos

indiferenciados combinao de cisplatina e etoposdeo variam
entre 41 e 69%, mas geralmente elas so de curta durao, com
mediana de sobrevida de 19 meses [Cancer 68:227, 1991; Digestion 62
(Suppl 1):73, 2000; Cancer 92:1101, 2001]. Os tumores neuroendcrinos
indiferenciados de grandes clulas tm prognstico pior que os de
pequenas clulas, por serem agressivos e menos responsivos QT.
Alguns pacientes com tumores neuroendcrinos de grandes clulas em
estdio precoce parecem beneficiar-se de QT adjuvante com cisplatina,
etoposdeo e ciclofosfamida, mas esse benefcio na sobrevida no
observado em estdios mais avanados [Cancer 92:1108, 2001]. A
combinao de paclitaxel, carboplatina e etoposdeo mostrou
resposta global de 53% em 78 pacientes avaliados, mas sem bvia
vantagem sobre a combinao de um agente platinante e etoposdeo
[J Clin Oncol 24:3548, 2006]. Em uma pequena anlise retrospectiva
com somente 14 pacientes, o regime de irinotecano e cisplatina
administrado por 2 semanas consecutivas, a cada 3 semanas, foi bem
tolerado, com resposta completa de 7%, resposta parcial de 36% e
doena estvel em 29% dos casos [Proc ASCO 22:abstr 1508, 2003]. Em
tumores neuroendcrinos bem diferenciados, entretanto, esse esquema
no mostrou atividade antitumoral [Dig Dis Sci 51:1033, 2006].
XVII
Dicas para Tratamento da Dor

no Paciente com Cncer
50. Dicas para Tratamento da Dor no Paciente

com Cncer, 662
50.
Dicas para Tratamento da Dor

no Paciente com Cncer
Erich T. Fonoff, Carlos E. Altieri, Joo Valverde Filho,
Manoel Jacobsen Teixeira e Rogrio Tuma
ETIOLOGIA DA DOR RELACIONADA AO CNCER
Descrio. A dor relacionada ao cncer pode apresentar diversas

etiologias e frequentemente mista, abrangendo a dor nociceptiva de
carter inflamatrio, a dor muscular de carter miofascial, a dor ssea e a
dor neuroptica, entre outras. Alm da infiltrao direta dos tecidos pelos
tumores, o que ocasiona inflamao local e disfunes no sistema nervoso
central ou perifrico por invaso direta (dor neuroptica), h leses ou
disfunes do sistema nervoso causadas por substncias circulantes
produzidas pela interao entre a neoplasia e o sistema imunolgico
(citocinas) ou por efeitos adversos do tratamento, como as leses
actnicas de nervos, plexos e a medula espinhal (ps-radioterapia), assim
como polineuropatias txicas relacionadas aos quimioterpicos. Podem
ocorrer ainda sndromes dolorosas paraneoplsicas e a dor associada a
fatores no relacionados diretamente doena oncolgica, mas que
esto frequentemente presentes (p. ex., neuropatia ps-herptica)
[Palliat Med 18:267, 2004].
Nota. O tratamento da dor deve sempre ser orientado pelo

diagnstico com base na fisiopatologia das sndromes dolorosas
presentes e conjugadas no paciente com cncer, pois os agentes
farmacolgicos e os procedimentos teraputicos so dirigidos a cada
uma delas especificamente. Alm disso, o prognstico das sndromes
dolorosas difere de uma para outra, assim como diverso o resultado
esperado para cada tratamento [Can J Psychiatry 53:224, 2008].
DOR SSEA
Descrio. A inervao do tecido sseo no est restrita ao

peristeo. Considerando a densidade de terminaes nervosas,
o peristeo seguido pelo osso esponjoso e depois o cortical.
Sua etiologia est relacionada ao processo inflamatrio sseo,
remodelao/destruio tecidual por ao de osteoclastos e
compresso e sofrimento de estruturas neurais e vasculares do tecido
sseo e do peristeo [J Support Oncol 3:15, 2005].
Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer 663
Recomendao. O tratamento farmacolgico da dor ssea feito

pela associao de anti-inflamatrios no hormonais (AINHs) e
de inibidores seletivos da COX-2, opioides fracos e inibidores da
reabsoro ssea (bisfosfonatos). O procedimento relacionado
reduo da massa tumoral com quimioterapia (QT) e radioterapia
(RT) tambm tem importante papel no tratamento paliativo
da dor. Em casos resistentes ao tratamento farmacolgico,
mantm-se a indicao de procedimentos como estabilizao
cirrgica de fraturas e interrupo de vias de conduo.
Nota. O AINH que favorecemos a indometacina, 25 a 75 mg VO/dia,

dividida em duas vezes; sua apresentao para uso retal possibilita ao
mais rpida. O naproxeno, 500 mg VO 2 a 3x/dia, uma boa alternativa
para pacientes com intolerncia gstrica a outros AINHS. Quando
utilizados por longos perodos, os inibidores da COX-2 podem propiciar a
ocorrncia de fenmenos trombticos; deve-se lembrar que a incidncia
desses fenmenos em pacientes com cncer aumentada e, portanto, a
aplicao da substncia, nesses casos, deve ser cuidadosa e por perodos
curtos. O tramadol, 50 a 200 mg VO, dividido em at 4x/dia, o mais
recomendado dentre os opioides fracos [N Engl J Med 313:84, 1985].
Dos bisfosfonatos, o zoledronato o mais recomendado [Am J Clin
Oncol 25:S10, 2002], por sua forma prtica de aplicao e maior eficcia
(4 mg EV, uma vez a cada 4 semanas). Os casos de dor ssea localizada
devem ser tratados com RT convencional antilgica. Os pacientes com
dor ssea intratvel tm indicao de receber radioistopos como terapia
sistmica [Bone 39:35, 2006]. Recomenda-se o uso de estrncio-89
ou samrio-153. A utilizao de esteroides em baixas doses como
adjuvante justificada pela existncia de atividade inflamatria sensvel
nos casos de metstases sseas; com a inibio e a reverso desta,
observa-se melhora sintomtica importante, principalmente em casos
de cncer de prstata [J Clin Oncol 17:1654, 1999].
DOR NEUROPTICA
Descrio. As anormalidades que afetam as estruturas do sistema

nervoso responsveis por veicular a sensibilidade dolorosa podem
produzir dor neuroptica, mesmo na ausncia dos fatores causadores
da leso inicial. Sua ocorrncia est relacionada sensibilizao de
estruturas perifricas, como a alterao na transduo e transmisso
de potenciais de ao exacerbada, acompanhada de sensibilizao
neuronal e reorganizao sinptica do sistema nervoso central, que
passa a responder de maneira anmala e continuada a estmulos no
nociceptivos [Neurol Sci 27:S179, 2006]. O paciente com cncer pode
ter dor neuroptica na presena de estmulos de origem inflamatria
664 Dicas para Tratamento da Dor no Paciente com Cncer
ou compressiva gerados por infiltrao tumoral sobre receptores de

dor e vias neurais sensoriais, ou com a destruio das estruturas do
sistema supressor da dor por infiltrao neoplsica, ou por interao
com substncias neuromodulatrias produzidas pelo tumor.
Frequentemente o paciente com cncer apresenta tambm sndromes
neuropticas relacionadas infeco pelo vrus Varicela-Zoster,
que, felizmente, na menor parte dos pacientes causa a neuralgia
ps-herptica. Essa neuropatia mais comum na regio torcica, mas
pode acometer razes trigeminais (face ou regio ocular), cervicais ou
lombossacrais. As pessoas que sofrem de dor neuroptica se queixam
de dor em queimao, contnua e mal delimitada em determinado
segmento do corpo, bem como paroxismos de dor intensa em choque.
A qualificao da dor neuroptica fundamental na escolha dos
medicamentos que sero utilizados para seu controle, p. ex., pacientes
com grande nmero de paroxismos de choque beneficiam-se ao serem
submetidos a doses altas de anticonvulsivantes, enquanto aqueles
com predomnio de dor contnua em queimao respondem melhor
a antidepressivos tricclicos.
Recomendao. O tratamento farmacolgico da dor

neuroptica no cncer feito com base na associao de
antidepressivos tricclicos, anticonvulsivantes, neurolpticos
e baixas doses de esteroides. Os antidepressivos tricclicos
so estimuladores do sistema supressor da dor por sua ao
serotoninrgica; recomendamos o uso de amitriptilina,
25 a 75 mg VO/dia, em dose nica podendo tambm
ser usadas imipramina, nortriptilina e maprotilina na
mesma dose de amitriptilina. Os antiepilpticos so teis
no controle da dor neuroptica paroxstica em choque,
do tipo neurlgica; so recomendados carbamazepina,
300 a 1.200 mg VO/dia, fenitona, 150 a 300 mg VO/dia,
gabapentina, 300 mg VO/dia aumentando para 1.800 mg VO/dia,
pregabalina , 150 a 600 mg VO/dia e topiramato, 25 mg VO/dia
aumentando para at 150 mg VO/dia, todos divididos em trs
doses. A clorpromazina, cuja apresentao em gotas orais
permite pequenos acertos de doses, o neurolptico mais
usado como adjuvante no tratamento da dor neuroptica;
seu efeito colateral mais comum a sonolncia. A dose
recomendada de trs gotas VO 4x/dia, aumentando para
at 15 gotas 4x/dia, conforme a tolerncia do paciente. Doses
pequenas de prednisona, 20 a 60 mg VO/dia em dose nica,
especialmente nos casos de dor neuroptica com componente
inflamatrio importante, podem ser teis como adjuvantes no
controle dos casos de dor oncolgica refratria.
Nota. Mesmo em doses baixas, os antidepressivos tricclicos geram

obstipao intestinal e reteno urinria, devendo, portanto, ser usados
com cuidado em idosos. Seu efeito teraputico ocorre aps 7 a 15 dias do
incio do tratamento, enquanto os efeitos colaterais so mais precoces;
assim, deve-se orientar o paciente quanto a essas possveis reaes
para evitar a no adeso ao tratamento. Em pacientes intolerantes
amitriptilina, recomendamos maprotilina, cuja ao e efeitos colaterais
so mais leves. Dentre os antidepressivos no tricclicos, apenas
duloxetina e venlafaxina tm efeito analgsico sobre a dor neuroptica
[Neurology 60:1284, 2003; N Engl J Med 352:1373, 2005]. As doses
recomendadas de duloxetina e venlafaxina so, respectivamente, 30 a
120 mg VO/dia e 37,5 a 225 mg VO/dia, ambas em dose nica. Sugerimos
que sejam utilizadas em pacientes com m tolerncia ou contraindicaes
importantes aos antidepressivos tricclicos. A duloxetina, em especial,
tem indicao mais precisa para pacientes com sndrome dolorosa
miofascial associada dor neuroptica. Ao contrrio dos antidepressivos,
os anticonvulsivantes tm seu efeito teraputico observado logo aps
o incio do tratamento, e seu uso vem crescendo nos ltimos anos, seja
devido ao melhor conhecimento da forma de atuao dessas drogas na
fisiopatologia da dor, seja pelo barateamento no custo do tratamento.
Destacamos quatro medicamentos: gabapentina, lamotrigina,
pregabalina e topiramato. A gabapentina a droga mais usada e tem
sua indicao no controle da dor neuroptica em queimao. Deve ser
iniciada em doses baixas, 300 mg/dia, aumentando-se progressivamente
para at 1.800 mg/dia, dividida em trs tomadas. Os efeitos colaterais
mais comuns so sonolncia, vertigens e dificuldade de concentrao,
especialmente com o uso de doses maiores [Rev Med Brux 25:429, 2004].
O topiramato pode ser utilizado como coadjuvante no controle da dor
neuroptica, tanto nos casos de dor em queimao quanto nas dores
paroxsticas em choque. A dose inicial de 25 mg/dia, podendo ser
aumentada para at 150 mg/dia, dividida em trs doses. O efeito colateral
mais comum a inapetncia; alguns pacientes desenvolvem depresso
moderada durante o tratamento e, em casos raros, h necessidade de
suspenso da droga [Neurology 64:21, 2005]. A lamotrigina pode ser
usada como adjuvante no tratamento da dor neuroptica e, apesar
de boa tolerncia, sua eficcia sobre o controle da dor inferior
observada com o uso de outros antiepilpticos [Neurology 59:S14, 2002].
A pregabalina tem sido utilizada mais recentemente em pacientes
com dor neuroptica e sndrome dolorosa miofascial associada,
situao comum em portadores de cncer [Pain Pract 5:95, 2005]. Os
medicamentos acima citados devem ser empregados com cautela em
pacientes leucopnicos e hepatopatas. Nos casos de intolerncia, como
alternativa a esses anticonvulsivantes, pode ser usado o clonazepan,
0,5 a 6 mg VO/dia, dividido em trs doses. Os esteroides agem sobre a
dor neuroptica por meio de sua ao anti-inflamatria, estabilizando a
membrana de neurnios hiperexcitados das vias neurais infiltradas por

tumor [Am J Hosp Palliat Care 18:343, 2001]. A combinao de morfina
com gabapentina superior ao uso de cada droga isolada no manejo
da dor neuroptica [N Engl J Med 352:1324, 2005].
DOR VISCERAL
Descrio. Resulta da ativao de nociceptores pela infiltrao,

compresso ou distenso de vsceras torcicas, abdominais ou plvicas.
A dor mal localizada, descrita como profunda e em aperto; quando
aguda, frequentemente est associada disfuno neurovegetativa,
com reaes como nuseas e vmitos. As vsceras possuem inervao
confluente com territrios cutneos e grupamentos musculares
especficos, que originam, alm do desconforto visceral, a referida dor
nos territrios relacionados que no raramente so topograficamente
distantes do local de afeco primria. A dor visceral frequentemente
acompanhada por afeces miofasciais, que, quando tratadas em
paralelo, conferem melhor resultado teraputico [Curr Opin Support
Palliat Care 2:116, 2008].
Recomendao. O tratamento medicamentoso da dor visceral

feito associando-se AINHs e opioides. Estes podem ser
combinados a adjuvantes como antidepressivos e neurolpticos
nos casos de neuropatia associada. Recomendamos o uso de
indometacina, 25 a 100 mg VO/dia ou VR/dia em duas doses, com
medicamento opioide a escolher, conforme a intensidade dos
sintomas. A escolha do opioide adequado deve ser feita a partir
da avaliao de intensidade da dor, tolerncia e vulnerabilidade
do paciente a seus efeitos colaterais mais comuns (sonolncia,
obstipao intestinal, nusea e vmito). Dentre os opioides
fracos, recomendamos tramadol, 50 a 200 mg VO, de 1 a
4x/dia; sua boa tolerncia gastrintestinal til especialmente
em pacientes hepatopatas, em geral muito nauseados com o
uso desse tipo de medicamento. A equivalncia da apresentao
VO, em relao IM e EV, de 2:1. Entre os opioides fracos, o
uso da combinao de codena e paracetamol/acetaminofe
no muito comum na prtica mdica; lembramos a necessidade
de limitar a dose diria desses medicamentos, devido ao
txica cumulativa que o acetaminofeno pode exercer quando
consumido em grande quantidade (10 a 12 g/dia ou mais). Em
pacientes com dor visceral mais intensa, so recomendados os
opioides de maior potncia, dos quais destacamos morfina,
fentanila e hidromorfona. A morfina em sua apresentao
VO pode ser usada em doses de 10, 30, 60 ou 100 mg, conforme
a necessidade do paciente e sua tolerncia. Em casos de dor

intensa, recomenda-se a apresentao injetvel SC em dose de
5 a 10 mg por aplicao. A hidromorfona no Brasil apresentada
em doses de 8, 16 e 32 mg de liberao lenta e apenas uma
dose diria. A fentanila em sua apresentao transdrmica
recomendada queles que sofrem de dor intensa e intolerncia
a outros opioides potentes, seja por sonolncia excessiva,
intolerncia gstrica, obstipao ou alergia. As doses disponveis
da fentanila transdrmica so de 25, 50, 75 e 100 mcg/h, em
forma de adesivos, a serem trocados a cada 48 a 72 horas.
Nota. Por sua praticidade, a oxicodona e a hidromorfona de

liberao lenta vm sendo cada vez mais utilizadas no controle da dor
oncolgica; mais potentes que o tramadol e mais bem toleradas que a
morfina, tm apresentao VO e so recomendadas para o controle da
dor moderada, especialmente nos pacientes intolerantes aos opioides
mais potentes. O uso em nefropatas deve ser cuidadoso. A metadona,
tambm disponvel em apresentao VO e farmacologicamente de
longa ao analgsica, pode ser a alternativa ao uso da oxicodona,
causando, entretanto, mais sonolncia que a primeira. A fentanila
transdrmica deve ser usada com cuidado em pacientes com febre,
visto que, nessa condio, pode existir aumento de sua absoro. A
intolerncia a fentanila pode gerar vmitos por perodos prolongados.
OPIOIDES
O tratamento com opioides pode promover alvio adequado em

mais de 3/4 dos pacientes com cncer, justificando seu uso como droga
de primeira linha em pacientes com dor moderada a intensa. Muitos
dos que apresentam dores leves respondem bem quando submetidos
a drogas no opioides. Apesar de a via oral ser regularmente utilizada,
outras vias podem ser necessrias por diversas razes, como disfagia
e alteraes gastrintestinais. Outras modalidades de administrao
de opioides podem ser utilizadas, como fentanila transdrmica ou
infuso IV contnua, subcutnea e espinal [Drugs 68:1711, 2008]. As
doses iniciais de morfina variam conforme a intensidade da dor, a
exposio prvia a um opioide e as condies clnicas do paciente. Nos
usurios com experincia limitada a opioides, a dose inicial geralmente
equivalente a 5 a 10 mg de morfina parenteral a cada 4 horas. Com base
na experincia clnica, a dose para resgate varia entre 5 e 15% da dose
diria total de morfina, ou 50% da dose da aplicao nos intervalos. Com
dose oral, o intervalo mnimo entre as doses de resgate de 1h30min
a 2 h; esse perodo permite que o efeito mximo seja obtido antes da
administrao seguinte. Com infuso IV, o intervalo mnimo pode ser em
torno de 10 a 15 minutos. No h dose mxima ou mnima. Na ausncia

de controle da dor, as doses so acrescidas at que ocorra o seu alvio
ou os efeitos colaterais. O incremento das doses normalmente o total
das doses de resgate consumidas em 24 h, ou 30 a 50% da dose diria
(algumas vezes mais alta para dores intensas). Ateno para acrscimos
acima de 50% da dose diria, pois os efeitos colaterais se tornam mais
frequentes e mais intensos. As informaes sobre potncia relativa
devem ser consideradas como tentativas. Elas so teis como dose de
incio de tratamento, mas podem no representar a dose ideal. Quando
h troca de um opioide por outro, a dose da nova droga geralmente ser
reduzida em 30 a 50%, e maior (acima de 90%) quando a droga escolhida
for a metadona [CNS Drugs 9:99, 1998]. Alguns pacientes no respondem
bem aos opioides. Para estes, outras estratgias devem ser consideradas,
entre elas medidas farmacolgicas e no farmacolgicas (bloqueios
de nervos e procedimentos cirrgicos). A oxicodona um opioide
semissinttico com alta biodisponibilidade oral-parenteral, duas vezes
maior que a prpria morfina. Como outros opioides, no h dose-teto
de uso preconizada, ou seja, sua utilizao deve ser limitada pelo efeito
analgsico e por eventuais efeitos colaterais que sejam incompatveis ao
uso. A equivalncia de dose de oxicodona com morfina de 3:4 a 1:2.
Sua tolerabilidade melhor que a da morfina, exceto para xerostomia
e constipao. A apresentao de liberao lenta combina as vantagens
relacionadas potncia analgsica com a possibilidade de administrao
a cada 12 h [Pain Practice 8:287, 2008]. A hidromorfona, recentemente
introduzida no Brasil, est disponvel em comprimidos contendo 8, 16 e
32 mg em liberao prolongada. No est indicada para tratamento de
dor aguda ou ps-operatria, mas pode ser administrada aos pacientes
com dor moderada a intensa decorrente de doena oncolgica ou
doena crnica no oriunda de cncer. liberada de maneira controlada
por todo o trato intestinal durante 24 horas, o que a torna ideal para
administrar uma vez ao dia.
Tabela de Converso de Opioides [Pain 64:527, 1996]
Tempo de
Droga VO (mg) Parenteral (mg) Meia-vida (h)
ao (h)
Morfina 30 10 2a3 2a4
Codena 200 130 2a3 3a6
Tramadol 150 75 5a7 6
Metadona 20 10 15 4a6
Oxicodona 10 a 15 - 7a8 8 a 12
Tabela de Equivalncia de Opioides de Longa Ao
Droga Dose Tempo de Ao (h)

Morfina 30 mg 8 a 12
Oxicodona 20 mg 8 a 12
Hidromorfona 8 mg 24
Fentanila Transdrmica 25 mcg/h 48 a 72
Dica. Estudos para determinar doses equianalgsicas de opioides

utilizam morfina IM como parmetro de comparao. As vias IV e IM
so consideradas equivalentes; entretanto, IV a via de escolha na
prtica clnica. Apesar de a relao VO/IM de morfina ser de 6:1 nos
estudos com doses simples, outras observaes encontram relaes
de 2 a 3:1 com doses repetidas. Fentanila (transdrmica ou IV)
25 mcg/h ~ 1 mg/h morfina IV.
PROCEDIMENTOS INVASIVOS
Consideraes gerais
Com o desenvolvimento de drogas com maior seletividade,

farmacocintica e farmacodinmica mais apropriadas, as indicaes
de procedimentos cirrgicos para controle da dor tornaram-se menos
frequentes. No entanto, a sobrevida aumentou sensivelmente com o
tratamento oncolgico, exigindo mais dos procedimentos paliativos
e de controle da dor. Portanto, pacientes que deixam de ter benefcio
com agentes farmacolgicos ou que no toleram os efeitos colaterais
ainda podem ter alvio da dor com procedimentos cirrgicos [Mayo
Clin Proc 69:473, 1994; Anesth Analg 80:290, 1995]. O exame neurolgico
pormenorizado, para que seja definida a correta topografia da dor
e possvel acometimento do sistema nervoso central ou perifrico,
visceral ou somtico, fundamental para a escolha adequada do
procedimento neurocirrgico funcional para tratamento da dor. As
modalidades vo desde a ablao ou o bloqueio de pontos especficos
das vias da dor a implantes de sistemas de infuso intratecal de
frmacos ou de neuroestimuladores que modulam a atividade neuronal
sensitiva, abolindo a dor. O tratamento da dor de origem neuroptica
pode ser feito por meio de mtodos neurocirrgicos, dependendo
da complexidade e da etiologia do quadro lgico. No paciente com
cncer, a indicao para a realizao de procedimentos mais invasivos
destinados ao controle adequado da dor no deve ser postergada, visto
que a obteno de controle ideal das algias complexas traz melhora
significativa na qualidade de vida, especialmente naqueles pacientes

que apresentam doena avanada e prognstico oncolgico reservado.
A escolha da tcnica neurocirrgica a ser empregada deve ser feita a
partir do conhecimento da fisiopatologia e da topografia das estruturas
neurais envolvidas na dor, p. ex., os casos de dor visceral por infiltrao
neoplsica do plexo celaco tm abordagem diferente daqueles em
que a dor tem causa predominantemente ssea ou est relacionada
afeco de nervos perifricos.
Cordotomia anterolateral
Os pacientes que apresentam dor unilateral no quadrante inferior do

corpo, como trax, parede abdominal do flanco, regio lombar e membro
inferior, em geral respondem bem cordotomia cervical percutnea por
radiofrequncia. Quando o membro superior est acometido pela dor,
juntamente com o trax, tambm pode ser utilizada a cordotomia cervical
com pequenas alteraes tcnicas no procedimento. Essa interveno
realizada com anestesia local, pois necessria a colaborao do
paciente. Recentemente foi descrita a tcnica de cordotomia por
endoscopia mantendo a pequena invasividade do mtodo percutneo.
Sequencialmente realizado o mapeamento fisiolgico intraoperatrio,
o que torna o mtodo mais seletivo e seguro [J Neurosurg 113:524, 2010].
A analgesia proporcionada pela cordotomia completa, pois o paciente
passa a no mais sentir dor naquele territrio, ou seja, no hemicorpo
contralateral leso e abaixo do nvel estabelecido como objetivo do
procedimento. Aps uma cordotomia percutnea, o paciente sempre
apresenta hipoestesia trmica e dolorosa contralateral leso, sndrome
de Claude Bernard-Horner e incoordenao ipsilateral ao deambular
nos primeiros dias. Quando so necessrios procedimentos bilaterais,
complicaes indesejveis, como alteraes esfincterianas, paresia
temporria de membro inferior e, raramente, alteraes respiratrias,
podem acontecer em 1 a 3% dos pacientes [J Clin Oncol 13:1509, 1995].
Neurlise do plexo celaco
O acometimento de vsceras tanto abdominais quanto

retroperitoneais, sem incluso de territrios somticos, indica
procedimentos neurolticos de plexos simpticos. O procedimento
rpido e realizado sob anestesia geral. O alvio da dor, em geral,
referido imediatamente aps a neurlise. Hipotenso e acelerao do
ritmo intestinal so comuns, e derrame pleural assintomtico tambm
pode ocorrer. Nos casos em que h concomitncia da dor em dois
territrios (visceral e somtico) podem ser necessrias cordotomia
e lise do plexo simptico [JAMA 291:1092, 2004]. Nesses casos, uma
opo o implante de sistemas de infuso de frmacos. Os pacientes
com intolerncia a opioides continuam sendo candidatos ao uso de

implantes, pois as doses utilizadas so menores, podendo ser associados
a outras drogas na mesma soluo, como anestsicos locais e baclofeno
[Acta Neurochir Suppl 87:37, 2003].
Procedimentos enceflicos
Quando a dor restrita a membro superior, pescoo e

face, os procedimentos enceflicos so os mais indicados. A
talamomesencefalotomia proporciona controle da dor em vastos
seguimentos do corpo e pode ser utilizada em dores predominantemente
unilaterais. Utilizamos o mtodo estereotxico, provocando uma leso
por radiofrequncia em locais restritos do tlamo e do mesencfalo.
Alm da analgesia potente, esse procedimento no causa hipoestesia
de qualquer modalidade. A dimenso emocional patolgica da dor
tambm abordada neste procedimento, trazendo mais conforto ao
paciente. Outro recurso empregado no tratamento da dor oncolgica
a cingulotomia em geral realizada bilateralmente , que suaviza
dores generalizadas de difcil controle clnico [J Neurosurg 75:747, 1991;
Neurosurgery 46:1535, 2000].
Mielotomia extraleminiscal
As dores plvicas e viscerais tm boa resposta mielotomia

extraleminiscal, pois as fibras da sensibilidade visceral so neutralizadas,
impedindo que a dor tanto neuroptica quanto nociceptiva seja percebida
sem que haja outros dficits sensitivos [Neurosurg Focus 2:e5, 1997].
Adenlise de hipfise
Este procedimento utilizado no tratamento de dores por

metstases sseas generalizadas, em geral por cncer de mama ou
prstata. O paciente deixa a sala cirrgica sem dor, e a durao da
analgesia prolongada [Anesth Analg 56:414, 1977].
Infuso de frmacos no espao liqurico (intratecal)
O implante do sistema de infuso intratecal de frmacos, em

geral, uma alternativa aos procedimentos ablativos. Inicialmente,
promove-se um teste com medicao peridural de infuso contnua
ou intermitente com as mesmas medicaes que sero utilizadas
no sistema implantvel. Atualmente, os sistemas disponveis
proporcionam autonomia entre 30 e 60 dias, mas podem atingir at
180 dias conforme a necessidade do paciente. A dose da medicao
controlada pelo fluxo de infuso e sua concentrao. Os sistemas de
infuso contnua so mais frequentemente utilizados, pois so mais

simples e menos dispendiosos. Podem ser empregadas diversas drogas
disponveis no mercado nacional, como morfina e seus derivados,
anestsicos (bupivacana) locais em baixa concentrao, clonidina
[J Pain Symptom Manage 28:599, 2004] e medicaes gabargicas,
como baclofeno [Neurosurg Clin N Am 14:381, 2003]. A ziconotida foi
recentemente adicionada ao arsenal farmacolgico de administrao
intratecal para o tratamento da dor e est indicada para neuropatias
resistentes a outras medicaes intratecais. Deve ser utilizada com
sistemas de infuso eletrnicos, pois a titulao das doses deve ser
extremamente fina. Seu mecanismo de ao corresponde ao bloqueio
de receptores de canais de clcio nos neurnios do corno posterior
da medula espinhal, relacionados a transduo e manuteno da dor
crnica [Expert Rev Neurother 6:1423, 2006].
XVIII
Diretrizes para Rastreamento e

Deteco Precoce de Cncer
51. Diretrizes para Rastreamento e Deteco

Precoce de Cncer, 674
51.
Diretrizes para Rastreamento e

Deteco Precoce de Cncer
Bernardo Garicochea e Antonio C. Buzaid
MAMA
Recomendao. Mamografia anual para mulheres acima de

40 anos (mamografias peridicas em mulheres abaixo dessa
faixa etria so recomendadas em casos individualizados),
autoexame e exame clnico. Considerar a adio de
ultrassonografia (US) das mamas em mulheres com mamas
densas na mamografia. Recomenda-se o uso de moduladores
de receptores de estrgeno, por 5 anos, para mulheres com risco
alto para cncer de mama, ou seja, com forte histria familiar,
portadoras de mutao em BRCA1 ou BRCA2 ou com risco de
desenvolvimento de cncer de mama, em 5 anos, acima de
1,67%, calculado pelo modelo de Gail.
Nota. O rastreamento por mamografias em mulheres entre 50 e

59 anos, independentemente do risco, reduz a mortalidade pela doena
em cerca de 20%; o grupo entre 60 e 69 anos apresenta 28% de reduo
de risco e em mulheres acima de 70 anos a reduo da mortalidade por
cncer de mama foi estimada em 16%, conforme avaliado em metanlise
Cochrane [Maturitas 66:263, 2010]. O intervalo ideal entre mamografias
para rastreamento ainda desconhecido e varivel, dependendo do pas.
No Reino Unido, um estudo prospectivo randomizou mulheres entre
50 e 62 anos para realizarem mamografias a cada 3 anos ou anualmente.
O grupo de mamografias anuais apresentou um aumento no diagnstico
de tumores de tamanho menor, mas o grau e o status nodal de ambos os
grupos foram idnticos [Eur J Cancer 38:1458, 2002]. Estudos prospectivos
mais recentes tm levado em conta o grupo de risco em que as pacientes
se encontram para avaliar a eficcia de estratgias de rastreamento.
Consideram-se risco alto para cncer de mama os seguintes achados:
radioterapia (RT) torcica prvia (manto), risco Gail maior que 1,67%, risco
de cncer de mama maior que 20% medido por modelos matemticos
validados, histria de cncer em familiares de primeiro grau, histria
prvia de carcinoma lobular in situ, hiperplasia atpica, ou cncer de mama
[NCCN v1, 2010]. Mulheres que receberam RT torcica ou mulheres com
risco de cncer de mama maior que 20% devem iniciar rastreamento com
mamografia e ressonncia nuclear magntica (RNM) anuais concomitante
ao exame clnico semestral. No caso de pacientes que receberam RT, o
incio do rastreamento deve ser feito 8 a 10 anos aps o tratamento ou
Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer 675
aos 25 anos (o que ocorrer mais tardiamente) [NCCN v1, 2010]. Apesar de
a sensibilidade da RNM ser significativamente maior para leses menores
que 2 cm do que a mamografia, deve-se levar em conta que o risco de
falsos-positivos aumenta com a RNM em comparao com a mamografia.
Um terceiro grupo de risco alto, mulheres com histria familiar importante
para cncer de mama, devem ser avaliadas quanto possibilidade de
serem portadoras de sndromes hereditrias e submetidas a rastreamento
especfico de acordo com o achado ou no de mutaes genticas. Um
grupo de risco intermedirio, que envolve mulheres com mamas densas,
apresenta benefcio com a adio de US no rastreamento. Uma reviso
recente demonstrou que o valor preditivo positivo da US trs vezes
maior que o da mamografia nessa populao para leses de cerca de
1 cm [BMC Cancer 9:335, 2009]. No h estudos conclusivos demonstrando
que o autoexame produza impacto na taxa de mortalidade [Ann Intern
Med 137:347, 2002]. No estudo randomizado International Breast Cancer
Intervention (IBIS-I), realizado com 7.152 mulheres de risco alto para cncer
de mama, concluiu-se que o uso de tamoxifeno profiltico reduz o risco
da doena em 33% [Lancet 360:817, 2002]. H aumento do nmero de
episdios trombticos e de cncer de endomtrio e, portanto, seu uso
contraindicado em mulheres com risco elevado para tromboembolismo.
O uso de outros moduladores seletivos dos receptores de estrognio
(SERMs), como o raloxifeno, que apresentam menor risco de cncer de
endomtrio, aponta potencial similar ao do tamoxifeno na proteo
ao cncer de mama. Resultados do Study of Tamoxifen and Raloxifen
(STAR), que comparou ambas as drogas em mulheres na ps-menopausa,
mostrou um perfil menos txico para o raloxifeno, com menor nmero
de episdios tromboemblicos e catarata, comparado ao grupo que
recebeu tamoxifeno. O nmero de casos de cncer invasivo no foi
estatisticamente diferente nos dois grupos. Todavia, a habilidade desses
agentes em reduzir o risco de leses no invasivas (carcinoma ductal in situ
e carcinoma lobular in situ) parece sugerir um perfil mais favorvel para
o tamoxifeno [JAMA 295:2727, 2006]. Raloxifeno deve ser fortemente
considerado para mulheres com risco alto para cncer de mama e
presena concomitante de osteoporose. Para pacientes com risco baixo
de tromboembolismo ou que foram histerectomizadas, tamoxifeno
deve ser a melhor opo. importante lembrar que os SERMs reduzem
o desenvolvimento de tumores com receptor hormonal positivo. Para
pacientes portadoras de mutaes em BRCA1 e BRCA2, mastectomia
bilateral e salpingo-oforectomia bilateral (SOB) profilticas so os
procedimentos com maior impacto na preveno de cncer de mama e
ovrio. Uma metanlise de dez estudos publicada recentemente revelou
que a reduo de risco para cncer de mama e de ovrio, em portadoras
de BRCA1 ou 2 submetidas salpingo-oforectomia, constante em todos
os estudos (HR=0,47 para cncer de mama e 0,21 para cncer de ovrio)
[J Natl Cancer Inst 101:80, 2009]. A realizao da SOB por volta dos 40 anos
foi a interveno que mais impactou na sobrevida de portadoras de
676 Diretrizes para Rastreamento e Deteco Precoce de Cncer
mutao em BRCA1 no maior estudo publicado at o momento, com

ganho de sobrevida de 15%; em portadoras de BRCA2, a mastectomia
bilateral feita aos 40 anos resultou em ganho de sobrevida de 7%,
sendo o procedimento mais eficaz nesse grupo. Quando combinadas,
mastectomia e SOB aos 40 anos aumentaram em 24 e 11% a chance de
sobrevida de portadoras de BRCA1 e BRCA2, respectivamente [J Clin Oncol
28:189, 2010]. O uso de tamoxifeno na preveno do cncer de mama
em portadoras de mutao produziu, em dois estudos, reduo do risco
da doena na mama contralateral em 40 a 50% [J Clin Oncol 22:2328,
2004; Int J Cancer 118:2281, 2006]. O efeito em mulheres portadoras de
mutao e que foram submetidas salpingo-oforectomia menos claro
[Int J Cancer 118:2281, 2006].
CNCER DO COLO UTERINO
Recomendao. O rastreamento para o cncer de colo uterino

(exame colpocitolgico Papanicolaou) deve ser iniciado antes
dos 21 anos. Aps o incio do rastreamento, o intervalo do exame
colpocitolgico deve ser anual. Aps os 30 anos, mulheres com
trs resultados negativos podem espaar os exames para cada
2 ou 3 anos (exceto se portadoras de HIV ou sob outra forma
de imunossupresso). A vacinao contra o vrus HPV para
preveno de cncer de colo uterino recomendvel para
meninas entre 11 e 12 anos. Mulheres entre 13 e 26 anos que
no receberam a vacina anteriormente tambm so candidatas.
Nota. A ltima reviso da U.S. Preventive Services Task Force

(USPSTF) contendo recomendaes para rastreamento de cncer
cervical foi publicada em 2007. Deve-se ressaltar que nem todas essas
recomendaes so baseadas em dados provenientes de estudos
clnicos com nvel de evidncia A. Portanto, importante ter em
mente que as sugestes a seguir servem como auxlio para decises
individuais. A lista de recomendaes da USPSTF pode ser acessada no
endereo: http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm.
O primeiro exame de rastreamento no deve ser postergado para aps
os 21 anos, mesmo na ausncia de histrico de relao sexual prvia,
at porque, em muitos casos, a coleta dessa informao pode ser pouco
acurada. Mulheres entre 65 e 70 anos que apresentam pelo menos
trs exames colpocitolgicos negativos nos ltimos 10 anos podem
optar por suspender o rastreamento. Evidncias recentes demonstram
que, nessa populao, o rastreamento provoca elevada taxa de testes
falsos-positivos e procedimentos desnecessrios para reduzido nmero
de casos detectados (http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/
cervcanrr.htm). A descontinuao do rastreamento por citologia aps
histerectomia para tratamento de doena benigna s deve ser realizada
aps certificada a ausncia de crvice por inspeo ou por meio da

reavaliao do laudo cirrgico. A vacinao para HPV foi liberada nos
Estados Unidos em julho de 2006, e as recomendaes para o seu uso,
publicadas um ms depois, podem ser encontradas no site do Centro
de Controle de Doenas (CDC) (http://www.cdc.gov/vaccines). A Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) aprovou a vacina quadrivalente
GardasilR no mesmo ms, e as recomendaes so similares s do
CDC: vacinao de meninas entre 11 e 12 anos e de mulheres entre
13 e 26 anos que no receberam a vacina anteriormente. No segundo
grupo, mesmo mulheres com vida sexual ativa obtm reduo de risco
de cncer com a vacina, mas a maior proteo obtida antes do incio
da atividade sexual regular. A vacinao realizada em trs doses, e o
efeito protetor dura por pelo menos 5 anos (o tempo de proteo
provavelmente maior, mas ainda no h tempo de acompanhamento
suficiente). Pessoas com histria de leso intraepitelial escamosa do colo
uterino (SIL) ou neoplasia intraepitelial cervical (NIC) podem se beneficiar
da vacina, j que a medicao pode neutralizar subtipos carcinognicos
de HPV que no foram os causadores da doena prvia.
CLON E RETO
Recomendao. Para populao de risco bsico, recomenda-se,

quando possvel, exame colonoscpico aos 50 anos. Na
ausncia de plipos, esse teste deve ser repetido aos
60 anos. Na impossibilidade de realizao de colonoscopia,
recomenda-se pesquisa anual de sangue oculto nas fezes (PSO)
em trs amostras consecutivas ou retossigmoidoscopia a cada
5 anos, ou, ainda, a combinao dos dois exames. Para casos
de risco alto, recomenda-se o rastreamento colonoscpico a
cada 1 a 3 anos, dependendo do caso, com exame inicial aos
50 anos. Para pacientes portadores de sndromes hereditrias,
o rastreamento sugerido anual, com o primeiro exame a ser
feito 5 anos antes da idade em que o primeiro caso de cncer
colorretal foi detectado na famlia.
Nota. O rastreamento de cncer colorretal reduz a mortalidade pela

doena de forma significativa. Os nicos testes avaliados por estudos
randomizados e que demonstraram reduo da incidncia de cncer
e de mortalidade pela doena foram a PSO e a retossigmoidoscopia
[N Engl J Med 332:861, 1995]. A colonoscopia foi avaliada at o momento
por quatro estudos observacionais. O teste de PSO tem que ser realizado
em triplicata, e essa a chave para o seu sucesso. O achado de sangue
oculto em qualquer das trs amostras j configura um teste positivo, e a
possibilidade de encontrar um adenoma ou cncer, nesse caso, varia de 17 a
46% [Ann Intern Med 126:811, 1997]. A reduo do risco de morte por cncer
colorretal de 15 a 33%, dependendo de se o teste realizado a cada ano ou

a cada 2 anos [Eur J Gastroenterol Hepatol 10:199, 1998]. Como desvantagens,
a PSO tem baixa especificidade, alm de exigir o prosseguimento da
investigao com retossigmoidoscopia ou colonoscopia nos casos
positivos. Apesar dessas desvantagens, o mtodo reduz a mortalidade por
cncer colorretal, devendo ser considerado em situaes em que os exames
endoscpicos so inviveis. A retossigmoidoscopia flexvel, executada a
cada 5 anos, foi capaz de reduzir em 24% a incidncia de cncer colorretal
em uma grande srie estudada em Seattle [J Natl Cancer Inst 95:622, 2003].
Com base nesses dados, para pacientes com risco bsico (ou seja, sem
histria familiar ou doena intestinal inflamatria), as diretrizes do [NCCN,
2010] recomendam colonoscopia a cada 10 anos ou retossigmoidoscopia
a cada 5 anos com pesquisa de sangue oculto anual a partir dos 50 anos.
O rastreamento combinando PSO com retossigmoidoscopia foi avaliado
em cinco estudos sobre mortalidade ou incidncia de plipos ou cncer.
Os resultados no so concordantes, variando entre nenhum benefcio
e benefcios marginais [JAMA 289:1288, 2003]. Estudos de controle de
caso e de modelao matemtica demonstram que a colonoscopia
mais sensvel que a retossigmoidoscopia na deteco do cncer [N Engl
J Med 343:162, 2000]. Rastreamento abaixo dos 50 anos em indivduos
de risco bsico muito controverso e talvez muito pouco eficiente, visto
que apenas 7% dos casos de cncer de clon e reto ocorrem nessa faixa
etria [N Engl J Med 346:1781, 2002]. Todavia, em pacientes de risco alto
(forte histria familiar para cncer de clon e reto, presena prvia de
adenomas ou plipos serrilhados ou doena inflamatria intestinal), o
rastreamento est indicado em faixas etrias mais jovens dependendo
da idade em que o familiar de primeiro grau teve seu diagnstico. Se a
doena foi diagnosticada aos 50-60 anos, realizar colonoscopia aos 40. Se
o cncer foi diagnosticado antes dessa faixa etria, iniciar rastreamento
10 anos antes do da idade em que o caso mais jovem foi identificado na
famlia [NCCN v1, 2010]. Para pacientes que apresentaram menos de dois
plipos de risco baixo, repetir a colonoscopia em 5 anos e, se nenhum
novo plipo for encontrado, repetir o exame em 10 anos. Pacientes com
mais de 3 plipos ou com plipo displsico, repetir colonoscopia em
3 anos e, se esse exame for normal, repetir em 5 anos [NCCN v1, 2010].
Casos com mais de 10 plipos devem ser avaliados individualmente para
risco de sndrome hereditria. Uma estratgia interessante para aumentar
o espaamento das colonoscopias em indivduos de risco a utilizao
de medicamentos capazes de retardar a transformao ou a progresso
de plipos. Anti-inflamatrios no hormonais reduzem o nmero e o
tamanho de plipos em indivduos com risco alto para desenvolvimento de
adenomas. O uso de celecoxibe, 200 mg/dia, reduziu em 33 a 51% o risco de
desenvolvimento de adenomas quando comparado com placebo em dois
estudos com acompanhamento de 3 anos. Nessas doses, as complicaes
cardiovasculares foram mnimas [N Engl J Med 355:873, 2006; N Engl J Med
355:885, 2006]. O acompanhamento desses casos poder determinar se a
reduo do nmero de plipos se traduz em reduo do nmero de casos

novos de cncer e se o espaamento nos exames de colonoscopia , de
fato, seguro nessa populao. No momento, no indicamos rotineiramente
o uso de anti-inflamatrios para a preveno de adenomas colorretais.
Dica. A determinao do antgeno carcinoembrinico (CEA) no

recomendada como mtodo de rastreamento por no ter demonstrado
nenhum benefcio como teste de deteco precoce do cncer colorretal
[Gastroenterology 112:594, 1997].
PRSTATA
Recomendao. Sugerimos que homens acima dos 50 anos e

com expectativa de vida maior que 10 anos realizem anualmente
um teste por toque retal e uma determinao de antgeno
prosttico especfico (PSA), aps discusso cuidadosa com
seu mdico, pois a deciso de rastreamento ainda deve ser
considerada uma questo individual e no coletiva.
Nota. Trs estudos randomizados recentes avaliaram o impacto do

acompanhamento por PSA e por toque retal na mortalidade por cncer
de prstata. O European Randomized Study for Prostate Cancer avaliou
162.000 homens entre 55 e 69 anos que foram divididos entre apenas
acompanhamento clnico ou toque retal bianual e PSA a cada 4 anos. Os
pacientes passavam por bipsia quando o PSA estava acima de 3 ng/mL.
Houve uma reduo de 20% na mortalidade por cncer de prstata no
grupo rastreado, mas a taxa de superdiagnstico tambm se elevou
[N Engl J Med 360:1320, 2009]. Nesse estudo, seria necessrio rastrear
1.410 homens para prevenir uma morte por cncer de prstata, um ganho
similar ao observado em rastreamento para cncer de mama e clon [Ann
Intern Med 151:727, 2009; Am J Gastroenterol 103:1541, 2008]. O estudo de
base populacional de Gotemburgo apresentou tambm dados que apoiam
a hiptese de que a determinao peridica de PSA reduz mortalidade por
cncer de prstata. Nesse trabalho, o PSA era realizado a cada 2 anos no
grupo de estudo e bipsias indicadas em indivduos com valores acima
de 3 ng/mL. A mortalidade por cncer de prstata reduziu-se metade
no grupo rastreado [Lancet Oncol 11:725, 2010]. O estudo Prostate, Lung,
Colorectal and Ovarian (PLCO), promovido pelo NIH, avaliou 76.000 homens
divididos em dois grupos: um que realizou exame de PSA anual e outro
apenas com acompanhamento clnico [N Engl J Med 360:1310, 2009]. O
nvel de PSA para se decidir por bipsia foi de 4 ng/mL. Esse estudo no
observou reduo na mortalidade por cncer de prstata entre os dois
grupos aps 10 anos de acompanhamento. possvel que a diferena entre
esses estudos esteja no nvel de PSA escolhido para bipsia. importante
ressaltar que os nveis de PSA podem ser normais em um tero dos casos de
doenas malignas localizadas. O valor de corte ideal de PSA para se indicar

bipsia, que foi durante muito tempo fixado em 4 ng/mL, presentemente
debatido. A anlise do banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER) para pacientes com cncer de prstata resultou em uma
das maiores sries publicadas at o momento avaliando o impacto dos
nveis de PSA na mortalidade e no nmero de diagnsticos excessivos.
Quase 124.000 casos novos de cncer de prstata foram analisados, 14%
dos quais tinham PSA abaixo de 4 ng/dL. Destes, 54% tinham doena de
risco baixo, mas 3 em cada 4 casos receberam RT ou foi prostatectomizado.
Se o caso era descoberto em grupo rastreado com PSA, esse risco era duas
vezes maior do que em grupo que no fazia rastreamento [Arch Intern
Med 170:1256, 2010]. Ou seja, reduzir o valor de corte de PSA sem que
se consiga discernir casos indolentes de casos agressivos vai submeter
muitos indivduos a tratamentos agressivos desnecessrios. To ou mais
importante que a determinao isolada de PSA pode ser a repetio
peridica da sua mensurao e a determinao da variao entre essas
duas medidas. Este intervalo, conhecido como velocidade de PSA (PSA
velocity), demonstrou resultados animadores na diferenciao entre
hiperplasia benigna e cncer em pelo menos oito estudos [Eur Urol 49:418,
2006]. A maior casustica rastreada por esse mtodo foi apresentada pela
Universidade de Duke, em que mais de 11.000 indivduos foram recrutados
e acompanhados por 17 anos. Tal grupo sugere que o ajuste da velocidade
de PSA faixa etria mais sensvel que a medida episdica de PSA [BJU
Int 99:753, 2007]. O uso de agentes que previnem cncer de prstata foi
decepcionante at o momento. O estudo SELECT, que avaliou por quase
uma dcada o efeito de selnio e vitamina E de forma randomizada, no
mostrou benefcio dessa combinao em reduo de risco para a doena.
Houve inclusive um discreto aumento no risco de diabetes tipo 2 no
grupo tratado com selnio [JAMA 301:39, 2009]. O PCPT, patrocinado pelo
Southwest Oncology Group (SWOG), foi o primeiro estudo publicado de fase
III sobre quimiopreveno em cncer de prstata. Esse estudo demonstrou
reduo de 24,8% no risco relativo dessa neoplasia em indivduos tratados
com finasterida, 5 mg/dia, em comparao com placebo, por um perodo
de 7 anos. Casos detectados com cncer no grupo que recebeu finasterida
so frequentemente compostos por tumores com alto escore de Gleason,
e esse efeito se deve a uma maior eficincia nas bipsias em prstatas
cujo volume 25% menor devido ao medicamento. Ou seja, os dados do
PCPT confirmaram que finasterida reduz o risco para cncer de prstata
em todos os grupos de risco sem induzir doena de alto grau [Cancer Prev
Res 1:174, 2008]. O uso de finasterida em um modelo matemtico evita
um caso novo de cncer de prstata para cada 13 homens que recebem
o medicamento, uma proporo de proteo semelhante observada na
preveno do infarto do miocrdio com o uso de estatinas ou aspirina
[Urology 71:854, 2008]. Resultados semelhantes aos da finasterida foram
observados com um inibidor de 5-alfa redutase de segunda gerao, a
dutasterida dutasterida [N Engl J Med 362:1192, 2010].
PELE
Recomendao. Sugerimos rastreamento de rotina para

indivduos de risco alto, ou seja, com histria familiar ou pessoal
de cncer de pele, evidncia clnica de leses prvias e exposio
excessiva luz solar. Pacientes com histria familiar de melanoma
ou nevo atpico devem ser encaminhados para um dermatologista
especializado para o acompanhamento de leses pigmentadas,
devido ao risco aumentado de desenvolver melanoma.
Nota. O rastreamento para cncer de pele realizado pela histria

clnica e pela dermatoscopia corporal total realizada sob luz intensa. A
USPSTF recomenda rastreamento de rotina para indivduos de risco alto, ou
seja, com histria familiar ou pessoal de cncer de pele, evidncia clnica de
leses prvias e exposio excessiva luz solar, e a American Cancer Society
recomenda exame completo de pele a cada 3 anos para pessoas com
risco aumentado [Am J Prev Med 14:80, 1998; Curr Opin Oncol 11:123, 1999].
Pacientes com histria familiar de melanoma ou nevo atpico tm risco
aumentado de desenvolver melanoma e devem ser seguidos de perto.
PULMO
Recomendao. Aps discusso individualizada, favorecemos

o uso de tomografia computadorizada (TC) helicoidal de trax
de dose baixa em pacientes de risco alto, como fumantes
ativos ou ex-fumantes j bem comprometidos, anualmente
por pelo menos 3 anos.
Nota. Anlises interinas de estudos que avaliam o papel da TC

helicoidal de trax em fumantes mostram resultados animadores de
downstaging. Por exemplo, em um importante estudo conduzido pelo
New York Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center com mais de
30.000 indivduos de risco elevado para cncer de pulmo detectou
tumores em 1,5% dos casos em uma dcada de acompanhamento, sendo
que 85% desses tumores se encontravam no estdio I. A estimativa de
cura desses pacientes foi de 92% [N Engl J Med 355:1763, 2006]. Embora
fosse muito provvel que uma mudana no estadiamento do diagnstico
repercutisse na mortalidade em longo prazo, esse estudo foi severamente
criticado devido falta de um brao controle e a um importante conflito de
interesse dos seus investigadores. Em novembro de 2010, a Dra. Christine
Berg informou a imprensa, atravs de um press release do Instituto
Nacional do Cncer (NCI) dos Estados Unidos, que o estudo National
Lung Cancer Screeing Trial (NLST) havia sido suspenso, pois este havia
mostrado que o uso de TC helicoidal de dose baixa reduzira a mortalidade

por cncer de pulmo quando comparado com radiografia de trax. O
NLST comeou em 2002 e incluiu mais de 53.000 fumantes e ex-fumantes
j bem comprometidos com idade entre 55 e 74 anos. Os indivduos
foram randomizados para um rastreamento anual por 3 anos com TC ou
radiografia de trax e foram ento seguidos por 5 anos. Na anlise de 20
de outubro de 2010, o Data and Safety Monitoring Board mostrou que o
uso de TC de trax havia reduzido a mortalidade por cncer de pulmo
em 20%, levando ao press release pelo NCI. Algumas perguntas, entretanto,
permanecem: a) quando e por quanto tempo os indivduos de risco devem
ser seguidos e; b) como manejar a alta taxa de falsos-positivos na TC de
trax. O projeto NELSON, um consrcio belgo-holands-dinamarqus, que
randomizou mais de 20.000 fumantes e ex-fumantes para rastreamento
com TC de baixa radiao ou nenhuma forma de rastreamento, ainda no
reportou seus resultados. Os dados de anlise interina revelaram que 80%
dos ndulos malignos detectados no grupo rastreado eram tumores em
estdio I. O valor preditivo positivo foi melhorado em relao ultima
anlise por meio da repetio de exames (e da avaliao do crescimento
do ndulo) ou pela anlise do volume ou formato do ndulo [Radiology
250:264, 2009]. luz dos dados do NLST, favorecemos que pacientes
fumantes ou ex-fumantes j bem comprometidos sejam seguidos com
TC de trax helicoidal de dose baixa por pelo menos 3 anos.
CAVIDADE ORAL
Recomendao. No h estudos randomizados que

demonstrem impacto do rastreamento pelo exame fsico na
taxa de mortalidade por cncer de cavidade oral. No entanto,
existem evidncias suficientes que sustentam a inspeo da
cavidade oral em indivduos de risco (tabagistas e alcoolistas)
como um mtodo eficiente na deteco precoce da doena.
Nota. Devido facilidade de acesso aos locais nos quais 90% dos
carcinomas escamosos se desenvolvem (assoalho da boca, regio
ventrolateral da lngua e palato mole) e frequente presena de
leses pr-malignas (leucoplasia e leses eritroplsicas), o cncer oral
facilmente rastrevel pela simples inspeo [Cancer 72:1061, 1993].
Ainda no est definido o melhor tratamento para leses displsicas
com o intuito de preveno primria de cncer da cavidade oral.
Diferentes medidas, como observao vigilante, resseco radical ou
terapia a laser, nunca foram comparadas entre si. Leses aneuploides
e tetraploides apresentam taxas prximas a 90% de progresso para
cncer. Os pacientes com esses sintomas devem ter a cavidade oral
rastreada cuidadosa e periodicamente [N Engl J Med 350:1405, 2004]. Os

estudos com diversos agentes testados na quimiopreveno do cncer de
cavidade oral, incluindo vitaminas A e E, betacaroteno, anti-inflamatrios
no esteroidais e retinoides, tm apresentado resultados conflitantes.
Retinoides sintticos, como a isotretinona, podem ser utilizados com
dose de ataque de 1,5 mg/kg/dia, por 3 meses, seguida de manuteno
com 0,5 mg/kg/dia, por 9 meses. Esse esquema, utilizado em um nico
estudo, manteve livres de doena 92% dos pacientes acompanhados
versus 52% dos indivduos no grupo controle (manuteno com
betacaroteno) [N Engl J Med 328:15, 1993]. Os familiares de pacientes com
cncer de nasofaringe, dada a importante agregao familiar observada
nessa populao, podem beneficiar-se de rastreamento regular por exame
endoscpico [J Clin Oncol 26:abstr 1512, 2008; Fam Cancer 8:103, 2009].
TESTCULO
Recomendao. O rastreamento feito por autoexame ou

exame clnico. Pacientes de risco alto, como portadores de
criptorquidia, sndrome de Klinefelter e disgenesia gonadal,
devem ser submetidos a exames anuais. Esses exames so,
todavia, encorajados em toda a populao, especialmente a
partir da puberdade e at os 40 anos.
Nota. No h diretriz-padro. Essas recomendaes se

baseiam no fato de o pico da incidncia ocorrer entre 20 e 40 anos
[Int J Cancer 23:598, 1979].
OVRIO
Recomendao. Rastreamento com US transvaginal e CA 125

para portadoras de mutao em BRCA. Essa recomendao
tambm estendida pelo ICG-HNPCC para portadoras de
sndrome de Lynch, embora no existam dados do impacto
dessa medida em diagnstico precoce nessa populao.
Nota. O risco de cncer de ovrio em portadoras de mutao em

BRCA de 12,8% para BRCA1 e de 6,8% para BRCA2 em 10 anos, ou de
cerca de 1% ao ano a partir dos 30 anos de idade [Gynecol Oncol 96:222,
2005]. O rastreamento de 525 mulheres com USTV e CA 125 detectou 60%
dos casos de cncer em estdio I e apenas 20% em estdio III, com menos
de 4 anos de acompanhamento. Espera-se que esse impacto seja ainda
maior com acompanhamento mais longo [J Clin Oncol 26:abstr 5531, 2008].
RASTREAMENTO PARA FAMLIAS COM SNDROMES

HEREDITRIAS DE PREDISPOSIO A CNCER
Principais sndromes de predisposio hereditria ao cncer, genes

associados, neoplasias mais comuns e indicaes de rastreamento
(diretrizes anualmente atualizadas no site da American Cancer Society
http:// www.genetests.org e do NCCN).
Gene(s) Neoplasias mais Rastreamento proposto

Sndrome
associado(s) frequentes para portadores
Associados
a ambos os genes:
Mama masculina
Mamografia e
e feminina, ovrio,
RMN das mamas,
BRCA1 trompa de falpio
US transvaginal
Cncer e pncreas.
e determinao
de mama
de CA 125 anuais.
e ovrio Associados quase
Tamoxifeno por
hereditrios que exclusivamente
5 anos. Mastectomia
BRCA2 a BRCA2: cncer de
bilateral e ooforectomia
prstata, vescula
aps os 40 anos.
e vias biliares,
estmago e
melanoma.
Mamografia anual
iniciando-se aos 30 anos
associada a RNM das
mamas; US de tireoide
Mama,
iniciando-se aos
Cowden PTEN endomtrio,
20 anos e, em seguida,
tireoide.
acompanhamento
anual; US transvaginal ou
biopsia endometrial anual
iniciando-se aos 35 anos.
Mama, sarcomas,
Exame clnico das
tumores de
mamas a partir dos
sistema nervoso
Li-Fraumeni TP53 18 anos e com imagem
central, leucemia,
(incluindo RNM)
carcinoma
a partir dos 20-25 anos.
adrenocortical.

Sndrome
Colonoscopia a cada
1-2 anos iniciando-se aos
20 anos. Rastreamento
Clon, reto e
de tero e ovrio: US
hMLH1 intestino delgado,
transvaginal ou bipsia
hMSH2 endomtrio,
endometrial anual e
Lynch hMSH6 ovrio, pelve renal
CA 125 iniciando-se aos
hPMS1 e ureter, pncreas,
30 anos. Endoscopia
hPMS2 estmago, trato
digestiva alta, citologia
hepatobiliar.
onctica urinria,
US de vias biliares e
dermatoscopia anuais.
Rastreamento anual do
nascimento aos 6 anos de
idade com US abdominal
e alfafetoprotena
para hepatoblastoma;
colonoscopia anual
Clon e reto; iniciando-se aos
Polipose tumores 10 anos. Colectomia
adenomatosa APC desmoides e aos 20 anos; para PAF
familiar (PAF) de tireoide; atenuada, iniciar aos
hepatoblastoma. 18 anos e repetir a cada
3 anos; esofagogastro-
duodenoscopia
iniciando-se aos
25 anos e repetida a
cada 1-3 anos; palpao
anual da tireoide.
Iniciar colonoscopia
aos 25-30 anos, repetida
a cada 3-5 anos se
negativa. Realizar
Polipose
endoscopia digestiva
associada
MUTYH Clon e reto. alta e duodenoscopia
ao gene
aos 30-35 anos, repetindo
MYH (MAP)
a cada 3 a 5 anos.
Se adenomas forem
detectados, conduzir o
paciente como PAF.

Sndrome
Gastrectomia total
a partir dos 30 e
endoscopia digestiva
para casos que no
forem submetidos a
Cncer Estmago e
gastrectomia a partir
Gstrico CDH1 carcinoma lobular
dos 16 anos; exame
Hereditrio de mama.
clnico das mamas
semestralmente a
partir dos 18 anos e
mamografia a partir
dos 35 anos.
Dosagem anual de
glicose, insulina,
proinsulina, prolactina
e IGF-1 iniciando-se
aos 5 anos; exame de
imagem de SNC a cada
Neoplasia Pituitria, 3 anos. Iniciando-se
endcrina paratireoide, aos 8 anos: dosagem
MENIN
mltipla ilhotas de clcio srico e PTH;
tipo 1 pancreticas. aos 20 anos dosar
glucagon, VIP, gastrina de
jejum e gastrina; TC de
trax e abdome a cada
3 anos com cintilografia
para o receptor de
somatostatina.
Tireoidectomia profiltica
antes de 6 meses para
MEN2B e antes dos
Tireoide 6 anos para MEN2A.
Neoplasia (carcinoma Dosar anualmente
endcrina medular), calcitonina e CEA
RET
mltipla tipo feocromocitoma, aps tireoidectomia.
2A ou 2B paratireoide Metanefrina fracionada
(hiperplasia). no plasma ou urina,
clcio srico e PTH
anualmente a partir
dos 6 anos.

Sndrome
Exame oftalmolgico
anual iniciando-se aos
5 anos; avaliao semestral
da presso arterial e exame
neurolgico iniciando-se
aos 5 anos. RNM do SNC
com gadolnio a cada
Rim (clulas
Doena de 2 anos iniciando-se aos 11
claras), sistema
Von Hippel- VHL anos; hematcrito e exame
nervoso central,
-Lindau qualitativo de urina anuais;
feocromocitoma.
metanefrinas na urina ou
plasma anuais iniciando-se
entre 2 e 5 anos. US anual
de rins e pncreas antes
dos 16 anos. Em seguida, TC
ou RNM abdominal a cada
3 anos.
Exame oftalmolgico
ao nascimento, a cada 4
semanas at a idade de trs
Retino- Retinoblastoma,
meses e a cada 2 meses
blastoma RB1 osteossarcoma,
at 16 meses. Os exames
hereditrio melanoma.
seguem semestralmente
at os 3 anos e, em seguida,
anualmente.
Neuro- Avaliao bianual da
fibrossarcoma, presso arterial, avaliao
Neuro-
NF1 glioma ptico, neurolgica anual,
fibromatose-1
feocromocitoma, mamografia iniciando-se
meningioma. aos 40 anos.
Iniciar avaliaes
oftalmolgicas ao
nascimento e audiolgicas
na infncia. Exame
neurolgico completo
anual iniciando-se no
Neuro- Schwannoma
NF2 primeiro ano de vida; RNM
fibromatose-2 vestibular
com gadolnio do crnio e
toda extenso da medula
iniciando-se aos 12 anos e
repetida a cada 2 anos at
os 20 anos e, em seguida, a
cada 3 anos.

Sndrome
Dermatoscopia completa
a partir dos 10 anos
CDKN2A e, em seguida, a cada
6 a 12 meses.
Melanoma Melanoma,
Autoexame mensal
familiar pncreas.
em busca de novas
CDK4 leses pigmentadas,
especialmente na
adolescncia e
durante a gravidez.
Rabdomioma
Ecocardiografia na
TSC1 miocrdico.
infncia e, em seguida,
a cada 3 anos; imagem
Angiomiolipomas
Esclerose renal e de SNC a
e outros
Tuberosa cada ano na infncia
TSC2 tumores renais,
e na adolescncia
ependimoma,
e, em seguida,
astrocitoma de
a cada 3 anos.
clulas Gigantes.
Dica. Na avaliao de famlias em risco, geralmente feita a reviso

da histria familiar e a anlise comparativa da histria de cncer na
famlia em relao a critrios j estabelecidos para as diferentes
sndromes. Para algumas sndromes, a combinao de diagnsticos de
cncer pode ser usada com o propsito de inferir a probabilidade de
que exista naquela famlia uma mutao em gene de predisposio,
utilizando modelos matemticos ou tabelas de prevalncia de mutao.
Esses modelos so amplamente utilizados na investigao do cncer
de mama e de ovrio hereditrios. Por exemplo, modelo Penn II
(https://www.afcri.upenn.edu:8022/itacc/penn2/index.asp), tabelas de
prevalncia de mutao do laboratrio Myriad (http://www.myriad.com),
programa CaGene (http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/
cagene/) e o programa BOADICEA (http://www.srl.cam.ac.uk/genepi/
boadicea/boadicea_intro.html), na sndrome de Lynch modelo PREMM 1,2;
disponvel em: http://www.dana-farber.org/pat/cancer/gastrointestinal/
crc-calculator/premm1-2-model.asp#; o software CaGene e, mais
recentemente, na sndrome de Li-Fraumeni [J Clin Oncol 27:1250; 2009].
XIX
Guia de Medicamentos
52. Guia de Medicamentos, 690

52.
Guia de Medicamentos
Eliana M. R. Lisboa, Adriana Z. S. Costa,
William N. William Jr. e Aina M. F. Colli
As recomendaes deste captulo foram feitas com base nas

seguintes fontes: bulas americanas e brasileiras das medicaes,
Drugdex System (http://www.micromedex.com); Chu e DeVita.
Physicians cancer chemotherapy drug manual. 2005, Lexi-Interact Online.
(http://www.uptodate.com), BC Cancer Agency (http://www.bccancer.bc.ca).
Informaes de fontes adicionais esto citadas ao longo do texto.
Nem todas as drogas apresentadas neste guia de medicamentos
esto disponveis para comercializao em todos os pases.
CIDO FOLNICO (LEUCOVORIN)
Nomes comerciais: Folicorin (Unio Qumica), Legifol CS (Pfizer),

Folinato de Clcio (Eurofarma), FauldLeuco (Libbs).
Apresentao: frasco-ampola de 50 e 300 mg; comprimidos
de 15 mg.
Reconstituio: AD ou SF 0,9%, concentrao: 10 mg/mL.
Diluio: 250 mL de SF 0,9% ou SG 5%; doses maiores que 25 mg
devem ser administradas por via parenteral.
Tempo de infuso: 3 min (bolus) ou 2 h; no ultrapassar velocidade
de infuso > 160 mg/min. O leucovorin comumente infundido durante
90 a 120 min em paralelo infuso de irinotecano ou oxaliplatina no
tratamento de cncer colorretal. Quando administrado em esquemas
contendo 5-fluorouracil, infundir leucovorin 30 a 60 min antes da
fluoropirimidina, para permitir metabolismo intracelular adequado.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio.
Ajuste pela funo renal: no necessrio.
Observao. O cido folnico (ou leucovorin) apresenta dois
ismeros diferentes: DL-leucovorina (dextro-levgira), e a L-leucovorina
(levgira). A forma DL tem quantidades iguais do ismero dextrogiro e
levogiro, mas somente a forma levgira ativa [Clin Colorectal Cancer
9:E5, 2010]. Por causa disso, a dose da forma DL duas vezes maior que
a da forma L. Ambas esto disponveis no mercado. Deve-se, portanto,
atentar para o tipo de formulao usada. No MOC, as doses usadas se
referem forma DL.
ALENTUZUMABE
Nome comercial: Campath (Schering).

Guia de Medicamentos 691
Apresentao: ampola de 30 mg/mL.

Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 100 mL.
Tempo de infuso: 2 h. No administrar em bolus ou push. Pode
ser aplicado por via SC.
Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis.
Observao. Pr-medicar com difenidramina, 50 mg EV, e
paracetamol, 750 mg VO. Recomenda-se que o paciente fique em
observao por 1 hora aps o trmino da infuso devido a risco
de reao. Recomenda-se o uso de profilaxia antimicrobiana com
trimetoprima/sulfametoxazol, 160/800 mg, 3x/semana, e fanciclovir,
250 mg, 2x/dia, durante o tratamento e, por no mnimo 2 meses, aps
o trmino do tratamento e CD4 200.
ALFAPEGINTERFERONA 2
Nomes comerciais: Pegasys (peginterferon alfa-2a, Roche),

Pegintron (peginterferon alfa-2b, Schering-Plough).
Apresentao: Schering-Plough: frasco-ampola de 80, 100 e
120 mcg. Roche: frasco-ampola de 180 mcg.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Droga no estudada
em pacientes com doena heptica descompensada.
Ajuste pela funo renal: usar com cautela em pacientes com
ClCr < 50 mL/min.
ALIZAPRIDA
Nome comercial: Superan (Sanofi-Aventis).

Apresentao: ampola de 50 mg/2 mL; comprimidos de 50 mg;
gotas: 0,57 mg/gota.
Diluio: SF 0,9%, concentrao: 1 a 2 mg/mL.
Tempo de infuso: 20 min.
Ajuste pela funo renal: necessrio, mas no estabelecido.
ALOPURINOL
Nomes comerciais: Zyloric (GlaxoSmithKline), Alopurinol (Sandoz),

Alopurinol (Bristol-Myers Squibb).
Apresentao: comprimidos de 100 e 300 mg.
Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 20 mL/min administrar
200 mg/dia; ClCr 3 a 10 mL/min administrar 100 mg/dia; ClCr < 3 mL/min
administrar 100 mg em intervalos maiores.
692 Guia de Medicamentos
AMIFOSTINA
Nome comercial: Ethyol (Schering-Plough).

Apresentao: frasco-ampola de 500 mg.
Reconstituio: SF 0,9% 9,7 mL para administrao EV, concentrao:
50 mg/mL; SF 0,9% 2,5 mL para administrao SC, concentrao:
250 mg/mL.
Diluio para administrao EV: concentrao: 5 a 40 mg/mL
em SF 0,9%.
Tempo de infuso: 15 min (dose de 910 mg/m) ou 5 min (dose
de 200 mg/m). Iniciar infuso 30 min antes da quimioterapia (QT) ou
radioterapia (RT).
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; provavelmente
no necessrio.
Observao. Interromper o uso de anti-hipertensivos 24 h antes
da infuso. Administrar a droga somente se o paciente apresentar
estado volmico adequado. Medir presso arterial (PA) antes e a cada
5 min durante a infuso. Suspender infuso se ocorrer hipotenso,
conforme tabela abaixo:
PA sistlica de 100 a 120 a 140 a

< 100 < 179
base (mmHg) 119 139 179
Queda da PA
sistlica durante 20 25 30 40 50
infuso (mmHg)
Reiniciar infuso 5 min aps a suspenso se houver recuperao da

PA e se o paciente estiver assintomtico. Se a dose total programada de
amifostina no puder ser administrada devido hipotenso, reduzir a
dose de 910 mg/m para 740 mg/m nos ciclos subsequentes.
ANASTROZOL
Nomes comerciais: Arimidex (AstraZeneca), Trozolet (Zodiac/Nolver

Venezuela), Anastrozol (Eurofarma).
Apresentao: comprimidos de 1 mg.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio em pacientes com
disfuno heptica leve a moderada. No h dados para disfuno
heptica grave.
Ajuste pela funo renal: no necessrio em pacientes com
disfuno renal leve a moderada. No h dados para disfuno
renal grave.
APREPITANTO
Nome comercial: Emend (Merck Sharp & Dohme).

Apresentao: cpsulas de 80 e 125 mg; soluo injetvel 115 mg
(ainda no disponvel no Brasil).
Diluio: Reconstituir com 5 mL SF 0,9% e rediluir em 110 mL de
SF 0,9%, concentrao final de 1 mg/mL.
Administrao: EV acima de 5 min.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio em disfuno
heptica leve a moderada. No h dados para disfuno heptica grave.
ASPARAGINASE
Nome comercial: Elspar (Merck Sharp & Dohme).

Apresentao: frasco-ampola de 10.000 UI.
Reconstituio: SF 0,9% 2 mL para administrao IM,
concentrao: 5.000 UI/mL; SF 0,9% 5 mL para administrao EV,
concentrao: 2.000 UI/mL.
Diluio para administrao EV: SF 0,9% ou SG 5% 50 mL,
concentrao: mximo de 2.000 UI/mL. IM: administrar volume mximo
de 2 mL em cada local da aplicao.
Tempo de infuso: EV > 30 min.
Ajuste pela funo renal: no administrar se ClCr < 60 mL/min.
Observao. Reaes de hipersensibilidade (incluindo choque
anafiltico) podem ocorrer em at 30% dos pacientes. Administrar
a droga somente em ambiente hospitalar, sob superviso mdica e
acesso rpido a material para reanimao cardiopulmonar. A droga pode
ser reinfundida aps ocorrncia de reao de hipersensibilidade se o
mdico julgar que o benefcio suplanta o risco. Nessa situao, realizar
protocolo de dessensibilizao conforme descrito na bula. Monitorar
funo heptica, amilase, fibrinognio e coagulograma durante o
tratamento. Suspender a droga em caso de pancreatite.
ATRA (CIDO ALL-TRANSRETINOICO)
Nome comercial: Vesanoid (Roche).

Apresentao: cpsulas de 10 mg.
Ajuste pela funo heptica: BT 3,1 a 5,0 mg/dL ou AST > 180 mg/dL
reduzir dose para 25 mg/m. Interromper o uso se houver aumento de
enzimas hepticas > 5 x limite superior da normalidade (LSN).
Ajuste pela funo renal: reduzir dose para 25 mg/m na
insuficincia renal.
Observao. No administrar em pacientes que estejam

recebendo tetraciclina (risco de aumento de presso intracraniana)
ou vitamina A (risco de aumento de toxicidade).
AZACITIDINA
Nome comercial: Vidaza (Bedford).

Reconstituio: para administrao EV, AD 10 mL, concentrao:
10 mg/mL; para administrao SC, AD 4 mL, concentrao: 25 mg/mL.
Diluio: EV, 50 a 100 mL de SF 0,9%; para SC, administrar um volume
mximo de 2 mL da soluo reconstituda em cada stio de aplicao.
Tempo de infuso: 10 a 40 min.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio. contraindicado
para pacientes com doena heptica metasttica.
Ajuste pela funo renal: se ocorrer reduo do nvel de
bicarbonato srico < 20 mEq /mL, a dose para o ciclo seguinte deve
ser reduzida em 50%.
BACILLUS CALMETTE-GURIN (BCG)
Nome comercial: Imuno BCG (FAP).

Apresentao: 40 mg (ampola) e 81 mg (frasco).
Administrao: intravesical.
Reconstituio: SF 0,9% 20 mL.
Diluio: completar o volume do medicamento reconstitudo com
30 mL SF 0,9% para um volume final de 50 mL SF 0,9%.
Tempo de infuso: em bolus.
Ajuste pela funo heptica: No h informaes disponveis.
Ajuste pela funo renal: no h informaes disponveis.
BENDAMUSTINA
Nome comercial: Treanda (Cephalon).

Reconstituio: 20 mL de AD.
Diluio: SF 0,9% 500 mL, concentrao: 0,2 a 0,6 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: no usar em pacientes com AST ou
ALT > 2,5 x LSN ou BT > 1,5 x LSN.
Ajuste pela funo renal: no usar em pacientes com
ClCr < 40 mL/min.
BEVACIZUMABE
Nome comercial: Avastin (Genentech e Roche).

Apresentao: frasco-ampola de 100 e 400 mg (25 mg/mL).
Diluio: SF 0,9% 100 mL.
Tempo de infuso: a primeira dose deve ser infundida durante
90 min, segunda dose em 60 min e, a partir da terceira dose, em 10 min.
Ajuste pela funo heptica: no h estudos clnicos disponveis.
Ajuste pela funo renal: no h estudos clnicos disponveis.
BICALUTAMIDA
Nomes comerciais: Casodex (AstraZeneca), Gepeprostin (Sandoz),

Lutamidal (Zodiac).
Ajuste pela funo heptica: no est estabelecido, mas
recomendam-se testes peridicos de funo heptica em pacientes
com disfuno heptica moderada a grave, uma vez que a droga
extensamente metabolizada pelo fgado.
BLEOMICINA
Nomes comerciais: Blenoxane (Bristol-Myers Squibb), Bonar

(Biosinttica), Tecnomicina (Zodiac), Cinalec (Meizler), Tevableo
(Teva Farmacutica).
Apresentao: frasco-ampola de 15 U.
Administrao: EV, IM, SC e intrapleural.
Reconstituio: 1 a 5 mL de AD ou SF 0,9% para administrao IM
ou SC; 5 mL de SF 0,9% ou AD para administrao EV ou intrapleural,
concentrao: 3 U/mL.
Diluio EV: SF 0,9%. 50 a 100 mL.
Diluio intrapleural: cada 60 U em 50 a 100 mL de SF 0,9%.
Tempo de infuso: mnimo de 10 min.
Ajuste pela funo renal: ClCr 40 a 50 mL/min administrar 70% da
dose usual; ClCr 30 a 40 mL/min administrar 60% da dose usual; ClCr
20 a 30 mL/min administrar 55% da dose usual; ClCr 10 a 20 mL/min
administrar 45% da dose usual; ClCr 5 a 10 mL/min administrar 40%
da dose usual.
Observao. Reao anafiltica imediata ou tardia pode ocorrer
durante o tratamento. Material para reanimao cardiopulmonar deve
estar disponvel durante a infuso. Evitar uso de FiO2 alta durante
entubao de pacientes anteriormente expostos bleomicina, na
tentativa de reduzir possvel toxicidade pulmonar.
BORTEZOMIBE
Nome comercial: Velcade (Janssen-Cilag).

Apresentao: frasco-ampola de 3,5 mg.
Reconstituio: SF 0,9% 3,5 mL, concentrao: 1 mg/mL. A droga
est pronta para uso EV.
Tempo de infuso: bolus de 3 a 5 s.
BUSSERRELINA
Nome comercial: Suprefact Depot (Sanofi-Aventis).

Apresentao: seringa com implante de 3,3 mg.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; utilizar
com cautela.
BUSSULFANO
Bussulfano injetvel
Nome comercial: Busulfex (Orphan Medical).

Apresentao: ampola de 60 mg (6 mg/mL).
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,5 mg/mL.
A quantidade do diluente deve ser 10 vezes o volume do Busulfex.
Tempo de infuso: 2 h (0,8 mg/kg dose) ou 3-4 h (3,2 mg/kg dose).
Bussulfano oral
Nome comercial: Myleran (GlaxoSmithKline).

Observao. Administrao em jejum reduz a incidncia de nuseas
e vmitos.
CABAZITAXEL
Nome comercial: Jevtana (SanofiAventis).

Reconstituio: diluente prprio 10 mL.
Diluio: SF 0,9% de 250 mL, concentrao final mxima de

0,26 mg/mL.
Tempo de infuso: 1 h.
Ajuste pela funo heptica: no utilizar em pacientes com AST
ou ALT 1,5 x LSN.
Ajuste pela funo renal: ClCr > 30 mL/min no necessrio.
ClCr < 30 mL/min no h dados disponveis.
Observao. Pr-medicar com difenidramina, 25 mg,
dexametasona, 8 mg e ranitidina, 50 mg 30 min antes da infuso.
Utilizar equipo livre de PVC.
CAPECITABINA
Nome comercial: Xeloda (Roche).

Ajuste pela funo heptica: no h necessidade de reduo de
dose inicial em pacientes com insuficincia heptica leve a moderada.
No h dados para pacientes com insuficincia heptica grave.
Ajuste pela funo renal: ClCr de 51 a 80 mL/min ajuste de
dose no necessrio. ClCr 30 a 50 mL/min administrar 75% da dose.
ClCr < 30 mL/min capecitabina est contraindicada.
Observao. Administrar 30 min aps as refeies, ingerir com gua.
No usar em pacientes recebendo dicumarnicos devido ao elevado risco
de sangramento (trocar por heparina de peso molecular baixo). Monitorar
nvel srico de fenitona em pacientes recebendo capecitabina.
CARBOPLATINA
Nomes comerciais: B-Platin (Blausiegel), Evocarb (Evolabis), Kemocarb

(Biochimico), Neoplatine (Quiral), Oncoplatin (Bergamo), Paraplatin
(Bristol-Myers Squibb), Carboplatina (Asta Medica), Fauldcarbo (Libbs),
Platamine CS (Pfizer), Vancel (Darrow), Tecnocarb (Zodiac), Tevacarbo (Teva
Farmacutica), Biocarbo (Biosinttica), Citoplatina (Meizler).
Apresentao: frasco-ampola de 50, 150 e 450 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5% (preferencialmente) em concentrao
de 0,5 mg/mL a 2 mg/mL. Usualmente utiliza concentrao de 1 mg/mL
em SG 5% [protocolo da nossa instituio].
Tempo de infuso: AUC < 2, infundir em 30 min. AUC > 2, infundir
em 60 min.
Ajuste pela funo renal: calculado pela AUC, tendo por base a
depurao de creatinina.
Observao. Se ocorrer reao de hipersensibilidade, a droga
pode ser reinfundida seguindo o protocolo de dessensibilizao
(veja em Frmulas Mdicas no site do MOC).
CARMUSTINA
Nome comercial: Becenum (Bristol-Myers Squibb).

Reconstituio: 3 mL de etanol absoluto (diluente que acompanha
o produto) + 27 mL de AD, concentrao: 3,33 mg/mL.
Diluio: diluir em 500 mL de SF 0,9% ou SG 5%, em frascos e
equipos isentos de PVC e protegido da luz (mbar).
Tempo de infuso: 1 a 2 h.
Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no est
estabelecido.
dose; ClCr 31 a 45 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 30 mL/min
considerar o uso de drogas alternativas [Drug Information Handbook
2009/2010, p.280].
CETUXIMABE
Nome comercial: Erbitux (Merck).

Apresentao: frasco-ampola de 100 mg (2 mg/mL).
Diluio: a droga comercializada pronta para uso, concentrao
final: 2 mg/mL. Utilizar filtro de 0,22 na extenso do equipo. Aspirar
volume da dose correspondente e transferir para um recipiente estril.
Tempo de infuso: a velocidade mxima de infuso de 5 mL/min.
A primeira dose (400 mg/m) deve ser infundida em 120 min. As doses
subsequentes (250 mg/m) podem ser infundidas em 60 min. Se ocorrer
reao infuso grau 1 ou 2, reduzir permanentemente a velocidade de
infuso em 50%. Aps infuso completa, o paciente deve ser observado
por 1 h. A velocidade mxima de infuso no deve exceder 5 mL/min.
Observao. Reao de hipersensibilidade severa pode ocorrer em 3%
dos pacientes, geralmente durante a primeira infuso. Pr-medicar sempre
com 50 mg de difenidramina e 20 mg de dexametasona. Suspender
permanentemente a droga na presena de reao infusional
grau 3 ou 4. Hipomagnesemia severa pode ocorrer em 10 a 15% dos
pacientes (monitorar eletrlitos regularmente durante o tratamento).
CICLOFOSFAMIDA
Nome comercial: Genuxal (Baxter Oncology).

Apresentao: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg; drgeas de 50 mg.
Reconstituio: AD, concentrao: 20 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 50 a 250 mL.
Ajuste pela funo heptica: BT > 3,0 a 5,0 mg/dL ou AST > 180 U/L
administrar 75% da dose usual; BT > 5,0 mg/dL ciclofosfamida est
contraindicada.
Ajuste pela funo renal: ClCr > 50 mL/min administrar 100%
da dose; ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75% da dose usual;
ClCr < 10 mL/min administrar 50% da dose usual.
CICLOSPORINA
Nomes comerciais: Sandimmun EV e Sandimmun Neoral

VO (Novartis), Ciclosporina, Sigmasporin e Sigmasporin Microral
(Sigma Pharma).
Apresentao: ampola de 50 mg/mL; cpsulas de 10, 25, 50 e
100 mg.
Diluio: diluir cada ampola com 20-100 mL de SF 0,9% ou SG 5%,
em frascos e equipos isentos de PVC.
Ajuste pela funo heptica: no estabelecido, mas pode ser
necessrio.
Ajuste pela funo renal: estabelecer nvel inicial confivel de
creatinina por meio de, pelo menos, duas determinaes antes do
tratamento e controlar a creatinina em intervalos de 2 a 4 semanas; se
a creatinina aumentar e permanecer elevada acima de 30% do valor
inicial, em mais de uma determinao, reduzir a dose em 25 a 50%.
Suspender a medicao se a funo renal no retornar ao nvel basal
aps duas redues de dose.
Observao. Hipertenso pode ocorrer durante o tratamento.
Utilizar anti-hipertensivos usuais para controle da PA. Evitar diurticos
poupadores de potssio, j que hipercalcemia pode ser induzida pela
ciclosporina. Os bloqueadores de canais de clcio so efetivos, mas
podem interferir com o metabolismo da ciclosporina, necessitando,
portanto, de ajuste de dose.
CIPROTERONA
Nomes comerciais: Acetato de Ciproterona (Bergamo), Androcur

(Schering), Androsteron (Bergamo), Cetoteron (Eurofarma), Ciprostat
(Apsen).
heptica leve a moderada. No utilizar em pacientes com insuficincia
heptica grave.
Ajuste pela funo renal: no necessrio em insuficincia renal
leve a moderada. No utilizar em pacientes com insuficincia renal grave.
CISPLATINA
Nomes comerciais: Platiran (Bristol-Myers Squibb), Platistine CS

(Pfizer), Platinil (Quiral), Tecnoplatin (Zodiac), Fauldcispla (Libbs), Citoplax
(Bergamo), C-Platin (Blausiegel).
Diluio: utilizar somente SF 0,9%, concentrao: mximo de
1 mg/mL.
Ajuste pela funo renal: ClCr > 60 mL/min administrar 100% da
dose; ClCr 50 a 60 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 40 a 50 mL/min
administrar 50% da dose e < 40 mL/min depende da condio clnica.
Observao. Hidratar vigorosamente com 1.000 mL de SF antes
e, se possvel, aps a administrao de cisplatina, especialmente
com dose > 60 mg/m. O fluxo urinrio pode ser mantido por meio da
administrao de manitol ou furosemida. Em pacientes com ndices
extremos de massa corprea, calcular a dose de cisplatina em dose fixa
(em vez de clculo com base na superfcie corprea), conforme tabela
a seguir [J Clin Oncol 24:1499, 2006]:
Dose fixa equivalente

Dose por superfcie Superfcie corprea Superfcie corprea
corprea 1,65 m 2,05 m
50 mg/m 80 mg 110 mg
60 mg/m 95 mg 130 mg
70 mg/m 110 mg 150 mg
75 mg/m 120 mg 165 mg
80 mg/m 125 mg 175 mg
100 mg/m 155 mg 215 mg
CITARABINA
Nomes comerciais: Aracytin e Aracytin CS (Pfizer), Citarabina

(Bedford), Citapp (Opem Pharmaceuticals), Citarax (Blausiegel), Darbin
(Darrow), Fauldcita (Libbs).
Apresentao: frasco-ampola de 100, 500 e 1.000 mg.
Reconstituio: quando no anteriormente reconstituda, utilizar
diluente prprio ou SF 0,9%, volume de acordo com recomendao
do fabricante para cada apresentao. Ateno! No utilizar diluentes
contendo conservantes (p. ex., lcool benzlico) para administrao IT.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 500 mL, concentrao: mximo de

60 mg/mL. Para aplicao IM ou SC, dar preferncia ao Aracytin. Diluir
com SF ou AD (100 a 50 mg/mL).
Tempo de infuso: 15 min. Aumentar para 2 h ou mais se
dose > 1 g/m.
Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, porm no
estabelecido.
Ajuste pela funo renal: no necessrio (vide observao).
Observao. Toxicidade cerebelar pode ocorrer principalmente na
presena dos seguintes fatores de risco: idade > 60 anos, ClCr < 60 mL/min
e dose total recebida elevada.
CLADRIBINA
Nome comercial: Leustatin (Janssen-Cilag).

Apresentao: frasco-ampola de 10 mg/mL.
Diluio: SF 0,9%, 500 mL. Para infuso contnua de 7 dias em
bomba porttil, deve-se utilizar soluo bacteriosttica de cloreto de
sdio 0,9% (conservante: lcool benzlico 0,9%) e filtro de 0,22 na
extenso do equipo.
Tempo de infuso: infuso intermitente de 1-2 h e infuso contnua
durante 24 h por 7 dias.
Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis; usar com
cautela.
dose, ClCr <10 mL/min administrar 50% da dose, dilise ambulatorial
peritoneal contnua (CAPD) administrar 50% da dose [Drug Information
Handbook 2009/2010, p.363].
CLODRONATO DISSDICO
Nomes comerciais: Ostac (Roche), Bonefs (Bayer Schering

Pharma), Clasteon (Abiogen, Itlia), (Abiogen Pharma S.p), (Beacon, RU)
(Oryx, Canad).
Apresentao: ampola de 300 mg; cpsulas de 400 mg.
Ajuste pela funo renal: Clasteon: creatinina > 5 mg/dL
contraindicado o uso; creatinina 2,5 mg/dL e < 5 mg/dL recomenda-se
reduo da dose, mas no h recomendao especfica. Bonefs:
creatinina > 5 mg/dL contraindicado o uso; ClCr entre 50 e 80 mL/min
administrar 75 a 100% da dose normal; ClCr entre 12 e 49 mL/min
administrar 50 a 75% da dose normal; ClCr < 12 mL/min administrar
50% da dose normal.
CLORAMBUCILA
Nome comercial: Leukeran (GlaxoSmithKline).

CLORPROMAZINA
Nomes comerciais: Amplictil (Sanofi-Aventis), Clorpromaz (Unio

Qumica), Longactil (Cristlia).
Apresentao: ampola de 25 mg/5 mL; comprimidos de 25 e
100 mg; gotas: 1 mg/gota.
Diluio: Deve ser administrado por via IM, mas h informaes de
que este medicamento pode ser administrado por outras vias.
Ajuste pela funo heptica: utilizar a dose mais baixa com o
monitoramento frequente e ajuste gradual da dose.
DACARBAZINA
Nomes comerciais: Dacarb (Eurofarma), Detimedac (Opem

Pharmaceuticals), Evodazin (Evolabis), Fauldacar (Libbs).
Apresentao: frasco-ampola de 100 e 200 mg.
Reconstituio: 9,9 mL de AD para frasco de 100 mg e 19,7 mL de
AD para frasco de 200 mg, concentrao: 10 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 a 250 mL, concentrao: mximo
de 25 mg/mL. Proteger da luz, usar equipo mbar.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio, mas recomenda-se
monitorizao em pacientes com disfuno heptica.
Ajuste pela funo renal: ClCr 60 mL/min administrar 80%;
ClCr 45 mL/min administrar 75% da dose; ClCr 30 mL/min administrar
70% da dose.
DACTINOMICINA
Nome comercial: Cosmegen (Prodome).

Apresentao: frasco-ampola de 0,5 mg.
Reconstituio: 1,1 mL de SF 0,9% ou AD, concentrao: 0,5 mg
(500 mcg/mL). No utilizar diluentes contendo conservantes.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 20 a 100 mL, concentrao: mximo
de 10 mcg/mL.
Ajuste pela funo heptica: BT > 3 mg/dL administrar 50% da

dose usual.
Observao. Verificar alterao de colorao; se ocorrer, no
utilizar infuso superior a 30 min; recomenda-se administrar em cateter
venoso central.
DASATINIBE
Nome comercial: Sprycel (Bristol-Myers Squibb).

Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis para uso
em pacientes com AST e/ou ALT > 2,5 x limite superior da normalidade
ou BT > 2 x limite superior da normalidade.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; provavelmente
no seja necessrio.
DAUNORRUBICINA
Nomes comerciais: Daunoblastina (Pfizer), Dauno-Big (Opem

Pharmaceuticals).
Reconstituio: utilizar o diluente que acompanha o produto ou
10 mL de SF 0,9%, concentrao: 2 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 100 mL, concentrao: mximo de
5 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL ou AST 60 a 180 U/L
administrar 75% da dose; BT > 3 ou AST > 180 U/L administrar
50% da dose.
Ajuste pela funo renal: creatinina > 3 mg/dL administrar
50% da dose.
DAUNORRUBICINA LIPOSSOMAL
Nome comercial: Daunoxome (United Medical).

Diluio: somente com SG 5%, concentrao final: 1 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL administrar
75% da dose; BT > 3 mg/dL administrar 50% da dose.
Ajuste pela funo renal: creatinina > 3 mg/dL administrar
50% da dose.
DECITABINA
Nome comercial: Dacogen (MGI Pharma).

Reconstituio: AD 10 mL, concentrao de 5 mg/mL.
Diluio: SF 0,9%, SG 5% ou Ringer lactato (entre 2 e 8 C),
concentrao final: 0,1 a 1 mg/mL.
Tempo de infuso: protocolo de 3 dias, 15 mg/m, administrar em
3 h a cada 8 h; protocolo de 5 dias consecutivos, 20 mg/m, administrar
em 1 h uma vez ao dia.
Ajuste pela funo heptica: no administrar se BT estiver
aumentada 2 vezes acima do limite superior de normalidade.
Ajuste pela funo renal: nveis sricos de creatinina > 2 mg/dL
no deve ser administrada at a normalizao da creatinina srica.
Observao. A soluo reconstituda deve ser utilizada por at
15 min aps a reconstituio. Se a diluio da soluo reconstituda for
feita com solues geladas (2 a 8 C), a droga ser mantida estvel por
at 7 h sob refrigerao.
DEGARELIX
Nome comercial: Firmagon (Ferring Pharmaceuticals).

Reconstituio: AD 3 mL (para o frasco de 120 mg concentrao
final de 40 mg/mL) e AD 4,2 mL (para o frasco de 80 mg
concentrao final de 20 mg/mL). A soluo reconstituda est pronta
para injeo subcutnea.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio. A droga no foi
estudada em pacientes com disfuno heptica severa. Em pacientes com
disfuno heptica leve a moderada, a exposio droga foi diminuda
em 10-18%; portanto, recomenda-se monitorizao da testosterona srica
mensalmente at que nveis de castrao sejam atingidos. Aps esse
perodo, sugere-se monitorizao de testosterona a cada 2 meses.
Ajuste pela funo renal: usar com cautela em pacientes com
ClCr < 50 mL/min.
DEXAMETASONA
Nomes comerciais: Decadron (Ach), Dexaden (Cifarma),

Dexametasona (Sanval), Dexametasona (Sigma Pharma), Dexametasona
Elixir (Cristlia), Dexazona (Bunker).
Apresentao: comprimidos de 0,5, 0,75 e 4 mg; frasco-ampola de
2 mg/mL (ampola 1 mL) e 4 mg/mL (ampola 2,5 mL); elixir de 120 mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 50 a 100 mL.
Tempo de infuso: 15 min a 24 h (de acordo com indicao

e protocolo).
DEXRAZOXANE
Nomes comerciais: Cardioxane (Zodiac), Zinecard (Pfizer).

Apresentao: 250 mg e 500 mg p liofilizado.
Reconstituio: AD de 25 mL.
Diluio: soluo de Ringer lactato 400-500 mL.
Tempo: 5 a 15 min na preveno de cardiomiopatia. No tratamento
de extravasamento por antraciclinas: no D1, de 1-2 h, nos D2 e D3, em 3 h.
Ajuste pela funo heptica: a relao de dexrazoxane
doxorrubicina deve ser mantida na proporo 10:1. Lembrar que a dose
de doxorrubicina deve ser reduzida na presena de hiperbilirrubinemia.
Ajuste pela funo renal: insuficincia moderada a severa
(ClCr < 40 mL/min): reduzir a dose em 50%.
Observao. Quando usado para preveno de cardiomiopatia
a dose do dexrazoxane de 10:1 (500 mg/m de dexrazoxane e
50 mg/m de doxorrubicina); ele deve ser administrado 30 min antes da
QT. Quando usado no tratamento do extravasamento: deve ser iniciado
at 6 h do extravasamento nos D1 e D2 dose de 1.000 mg/m (no
ultrapassar 2.000 mg), com tempos diferentes de infuso; no D3, reduzir
a dose para 500 mg/m.
DIETILESTILBESTROL
Nome comercial: Destilbenol (Apsen).

DIFENIDRAMINA
Nome comercial: Difenidrin (Cristlia).

Apresentao: ampola com 50 mg/mL.
Diluio: 50 mL de SF 0,9% ou SG 5% para acesso venoso central e
100 mL de SF 0,9% ou SG 5% para acesso perifrico.
Ajuste pela funo heptica: dose nica segura em pacientes
cirrticos, mas no h dados disponveis para mltiplas doses.
Ajuste pela funo renal: ClCr > 50 mL/min administrar a cada
6 h; ClCr 10 a 50 mL/min administrar a cada 6 a 12 h; ClCr < 10 mL/min
administrar a cada 12 a 18 h.
DIMENIDRINATO
Nome comercial: Dramin (Nycomed).

Apresentao: comprimidos de 100 mg; soluo oral de
12,5 mg/5 mL.
Diluio: administrao EV recomendada somente para
apresentao B6 DL diluda em SF 0,9%.
Ajuste pela funo heptica: provavelmente necessrio, mas
no h dados disponveis.
Ajuste pela funo renal: provavelmente no necessrio.
DOCETAXEL
Nomes comerciais: Taxotere (Sanofi-Aventis), DoceLibbs (Libbs),

Docetaxel (Eurofarma), Docetaxel (Sandoz), Docetere (Dr. Reddys),
Neotaxel (Quiral), Oncodocel (Zodiac), Trixotene (Sandoz).
Reconstituio: com o prprio diluente que acompanha o produto,
concentrao: 10 mg/mL.
Diluio: 250 mL de SF 0,9% ou SG 5%.
Ajuste pela funo heptica: reduzir a dose, conforme tabela
abaixo [J Clin Oncol 23:abstr 609, 2005]:
Grupo Caracterstica Dose

I BT normal e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e FA 2,5 x LS 75 mg/m
BT normal e AST/ALT 2,5 a 5,0 x LS e FA 2,5 x LS

II 50 mg/m
sem meta ssea
BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS

III 50 mg/m
e/ou FA 2,5 x LS
BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 2,5 a 5,0 x LS

IV 25 mg/m
e/ou FA 2,5 x LS
V BT > 3,5 x LS ou AST/ALT > 5,0 x LS 12 mg/m

Observao. Pr-medicar com dexametasona, 8 mg VO, de 12/12 h,
por 3 dias, iniciando 1 dia antes da QT em pacientes recebendo esquema
de 3/3 semanas.
DOLASETRONA
Nome comercial: Anzemet (Sanofi-Aventis).

Apresentao: ampola de 100 mg/5 mL; comprimidos de
50 e 100 mg.
Diluio: pode ser administrado sem diluio por EV a uma
velocidade de 100 mg em 30 s ou diludo em 50 mL de SF 0,9% ou SG
5% em infuso de 15 min.
DOXORRUBICINA
Nomes comerciais: Adriblastina RD (Pfizer), Biorrub (Biosinttica),

Cloridrato de Doxorrubicina (Eurofarma), Doxo-Big (Opem
Pharmaceuticals), Doxolem (Zodiac), Evorubicin (Evolabis) Fauldoxo
(Libbs), Rubidox (Bergamo).
Reconstituio: quando no reconstitudo anteriormente,
utilizar 5 mL para frasco de 10 mg e 10 mL para frasco de 50 mg com
AD ou SF 0,9%.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: mximo de 2 a 5 mg/mL.
Tempo de infuso: 3 a 10 min em veia perifrica ou infuso contnua
por cateter central, conforme protocolo.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL administrar 50% da
dose; BT 3,1 a 5 mg/dL 25% da dose; BT > 5 mg/dL no administrar.
DOXORRUBICINA LIPOSSOMAL PEGUILADA
Nomes comerciais: Caelyx (Schering-Plough), Doxil (Bedford),

DoxoPeg (Zodiac).
Apresentao: frasco-ampola de 20 mg (2 mg/mL).
Diluio: para dose < 90 mg, diluir em 250 mL de SG 5% e para
dose > 90 mg, diluir em 500 mL de SG 5%. A droga no pode ser diluda
em SF 0,9%.
Tempo de infuso: inicialmente 1 mg/min por 30 min e, se no
ocorrer reao infusional, aumentar a velocidade para completar a
administrao no perodo de 1 h.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3,0 mg/dL administrar 50%
da dose; BT > 3,0 mg/dL administrar 25% da dose.
DROPERIDOL
Nome comercial: Droperdal (Cristlia).

Apresentao: frasco-ampola de 2,5 mg/mL.
Diluio: para administrao EV SF 0,9% ou SG 5%, concentrao:
0,02 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio, mas no
estabelecido.
Ajuste pela funo renal: pode ser necessrio, mas no
estabelecido.
Observao. Sugerimos administrar difenidramina, 25 a 50 mg,
concomitantemente, para reduzir incidncia de sndrome extrapiramidal,
principalmente em pacientes jovens.
EPIRRUBICINA
Nomes comerciais: Ellence Epirrubicina (Biosinttica),

Farmorubicina CS e Farmorubicina RD (Pfizer), Nuovodox (Bergamo),
Rubina (Eurofarma).
Reconstituio: para as apresentaes no reconstitudas, utilizar
AD ou SF 0,9%, concentrao: 5 mg/mL, frascos de 50 mg e 2 mg/mL
para frascos de 10 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,2 a 3 mg/dL ou AST 2 a 4 x limite
superior da normalidade administrar 50% da dose; BT > 3,0 mg/dL ou
AST > 4 x limite superior da normalidade administrar 25% da dose.
Ajuste pela funo renal: quando creatinina > 5 mg/dL, sugerimos
administrar 50% da dose usual.
Observao. Monitorar cardiotoxicidade durante o tratamento,
especialmente se dose cumulativa de epirrubicina > 900 mg/m
estiver planejada.
ERITROPOIETINA
Nomes comerciais: Eprex (Janssen-Cilag), Alfaepoetina (Blausiegel),

Eritromax (Blausiegel), Recormon (Roche), Hemax (Biosinttica),
Hemoprex (Bergamo).
Apresentao: frasco-ampola de 2.000, 4.000 e 10.000 U/mL e
seringas preenchidas de 4.000, 10.000 e 40.000 U.
Reconstituio: para as apresentaes no reconstitudas, usar com
o diluente que acompanha o produto.
Diluio: vias de administrao: EV ou SC. No deve ser administrado
em infuso ou misturado a outras solues. A injeo EV deve ser
aplicada direta e lentamente (1-2 min).
Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio em pacientes

com leso heptica severa, mas no foi estabelecido.
ERLOTINIBE
Nome comercial: Tarceva (Roche).

Apresentao: comprimidos de 25, 100 e 150 mg.
Ajuste pela funo heptica: em pacientes com AST 3 x limite
superior da normalidade ou bilirrubina > 1 mg/dL, iniciar o tratamento
na dose de 75 mg/dia e aumentar gradativamente se bem tolerado
[J Clin Oncol 25:3055, 2007]. Interromper ou descontinuar se BT maior
que 3 vezes o limite superior de normalidade ou transaminases maiores
que 5 vezes o limite superior de normalidade.
creatinina 5 mg/dL [J Clin Oncol 25:3055, 2007].
ESTRAMUSTINA
Nomes comerciais: Emcyt e Estracyt (Pharmacia & Upjohn), Estracy

(EU-Pharma, NL).
ESTREPTOZOCINA
Nome comercial: Zanosar (Pharmacia & Upjohn).

Apresentao: frasco-ampola de 1.000 mg.
Reconstituio: 9,5 mL de AD, SF 0,9% ou SG 5%, concentrao:
100 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 mL.
Ajuste pela funo renal: ClCr 10 a 50 mL/min administrar 75%
da dose; ClCr < 10 mL/min administrar 25 a 50% da dose.
Observao. Pr-hidratar com 1 a 2 L de volume antes da infuso
para evitar nefrotoxicidade.
ETOPOSDEO
Nomes comerciais: Eunades (Pfizer), Evoposdo (Evolabis), Oncosideo

(Quiral), Vepesid (Bristol-Myers Squibb), Etopem (Opem), Posidon (Darrow),
Tevaetopo (Teva Farmacutica), Epsido (Blausiegel), Etoposideo (Glenmark).
Apresentao: frasco-ampola de 100 mg; cpsulas de 50 e 100 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,2 mg/mL a 0,4 mg/mL.

No colocar em frascos de PVC.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 3 mg/dL ou AST entre
60 e 180 U/L administrar 50% da dose; BT > 3,0 ou AST >180 U/L
no administrar.
da dose; ClCr < 15 mL/min administrar 50% da dose.
EVEROLIMO
Nomes comerciais: Afinitor (Novartis), Certicam (Novartis).

Apresentao: comprimidos de 0,5, 0,75, 1, 5 e 10 mg.
Ajuste pela funo heptica: em pacientes com Child-Pugh B,
reduzir dose para 5 mg/dia. No utilizar em pacientes com Child-Pugh C.
Observao. Para pacientes em uso de drogas indutoras fortes
de CYP3A4 (por exemplo, fenitona, carbamazepina, entre outras),
aumentar dose em incrementos de 5 mg at dose mxima de
20 mg/dia. Pneumonite no infecciosa pode ocorrer em at 14% dos
casos, mas, em pacientes com sintomas leves, a droga no precisa ser
interrompida. Para sintomas moderados, interromper e considerar o uso
de esteroides. Everolimo pode ser reintroduzido em dose de 5 mg/dia
aps melhora dos sintomas.
EXEMESTANO
Nome comercial: Aromasin (Pfizer).

Ajuste pela funo heptica: no recomendado.
Ajuste pela funo renal: no recomendado.
FILGRASTIM
Nomes comerciais: Granulokine (Roche), Granulen (Eurofarma),

Leucin (Bergamo), Filgrastine (Blausiegel), Filgrastim (Biosinttica),
Myograf (Bergamo).
Apresentao: frasco-ampola de 300 mcg/mL; seringas preenchidas
com 300 mcg/0,5 mL.
Diluio: para administrao EV SG 5%, concentrao: 5 a
15 mcg/mL. Adicionar 2 mg de albumina para cada mL de SG 5% antes
da adio de filgrastim.
FLUDARABINA
Nome comercial: Fludara (Schering).

Apresentao: frasco-ampola de 50 mg e comprimidos de 10 mg.
Reconstituio: 2 mL de AD, concentrao: 25 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 100 (mais usual) a 125 mL.
Ajuste pela funo renal: ClCr 30 a 70 mL/min administrar 50 a
80% da dose; ClCr < 30 mL/min no administrar.
Observao. Considerar profilaxia para pneumocistose com
trimetoprima/sulfametoxazol. Utilizar somente hemocomponentes
irradiados aps exposio droga para evitar GVHD transfusional.
FLUOROURACIL
Nomes comerciais: Fauldfluor (Libbs), Fluorouracila (Eurofarma),

Fluorouracila (Bergamo).
Apresentao: ampola de 250 mg e frasco-ampola de 250, 500 e
2.500 mg.
Diluio: para administrao em bolus, no h necessidade de
diluio e, para administrao sob infuso, diluir em 50 a 1.000 mL
de SF 0,9% ou SG 5%. Para administrao intraperitoneal, diluir em
1.000 a 1.500 mL.
Administrao/tempo de infuso: EV, IA, intraperitoneal, intrapleural
e intracavitria 15 min (esquema de bolus) ou infuso contnua
conforme esquema de tratamento utilizado. Por ser considerada irritante,
recomendamos cateter venoso central para infuso contnua. Se infuso
contnua em 28 dias, trocar a puno do port-a-cath e a soluo a cada 7 dias.
Ajuste pela funo heptica: no administrar a droga se
BT > 5,0 mg/dL.
Observao. Toxicidade grau 3 ou 4 inesperada ou precoce sugere
deficincia de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD). Suspender
permanentemente nesta situao. Outras fluoropirimidinas tambm
esto contraindicadas, mas raltitrexede pode ser administrado.
FLUTAMIDA
Nomes comerciais: Eulexin (Schering-Plough), Teflut (Blausiegel).

Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Suspender a droga
se transaminases se elevarem 2 a 3 x limite superior da normalidade
durante o tratamento.
FORMESTANO
Nome comercial: Lentaron (Novartis).

Administrao: IM
Ajuste pela funo heptica: no recomendado para pacientes
com insuficincia heptica grave. Administrar com cautela em pacientes
com insuficincia heptica leve a moderada.
Ajuste pela funo renal: no necessrio para ClCr > 20 mL/min.
No recomendado em pacientes com insuficincia renal de moderada
a grave.
FOTEMUSTINA
Nome comercial: Muphoran (Servier).

Reconstituio: 4,16 mL do diluente que o acompanha (soluo
bacteriosttica), concentrao: 50 mg/mL.
Diluio: SG 5%, 250 mL. Proteger da luz (usar equipo mbar).
Ajuste pela funo heptica: administrar com cuidado em
pacientes com disfuno heptica.
Ajuste pela funo renal: administrar com cuidado em pacientes
com disfuno renal.
FULVESTRANTO
Nome comercial: Faslodex (AstraZeneca).

Apresentao: seringa preenchida com 250 mg/5 mL.
Tempo de administrao intramuscular: lentamente com
administrao em 5 min.
Ajuste pela funo heptica: segurana e eficcia no foram
avaliadas em pacientes com insuficincia heptica moderada a grave; no
recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficincia heptica
leve (transaminases ou FA ou BT < 2 x limite superior da normalidade).
Ajuste pela funo renal: no necessrio para ClCr > 30 mL/min.
No h dados disponveis para pacientes com ClCr < 30 mL/min.
GEFITINIBE
Nome comercial: Iressa (AstraZeneca).

Ajuste pela funo heptica: no necessrio para disfuno
heptica leve a moderada. No h dados para disfuno heptica grave.
Ajuste pela funo renal: administrar com cuidado em pacientes

com disfuno renal; no h parmetros disponveis para ajustes.
Observao. Em pacientes que estiverem usando fenitona,
considerar aumento de dose de 250 para 500 mg/dia se bem tolerado.
Monitorar RNI frequentemente em pacientes recebendo dicumarnicos.
GENCITABINA
Nomes comerciais: Cloridrato de Gencitabina (Eurofarma), Gemzar

(Lilly), Gemcit (Sandoz).
Apresentao: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg.
Reconstituio: SF 0,9%, concentrao: 40 mg/mL.
Diluio: SF 0,9%, 250 a 500 mL. Concentraes to baixas quanto
0,1 mg/mL podem ser usadas. Droga irritante. Para acesso perifrico
sugerimos administrar SF 0,9% 500 mL em paralelo.
Ajuste pela funo heptica: BT < 1,6 mg/dL e ALT 2 x limite
superior da normalidade ajuste de dose no necessrio; BT 1,6 a
5,7 mg/dL independente da ALT iniciar tratamento com 800 mg/m EV
durante 30 min, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, e, se bem tolerado,
escalonar a dose [J Clin Oncol 18:2780, 2000].
Ajuste pela funo renal: usar com cautela em disfuno renal
leve a moderada. No h dados disponveis para disfuno renal grave.
Observao. Suspeitar de pneumonite por droga em pacientes
com dispneia, febre, tosse e/ou hipoxemia. Suspender a droga e
iniciar corticosteroides.
GOSSERRELINA
Nomes comerciais: Zoladex e Zoladex LA (AstraZeneca).

Apresentao: seringa de 3,6 e 10,8 mg.
GRANISETRONA
Nomes comerciais: Kytril (Roche), Sancuso (ProStrakan), Kidazon

(Cellofarm), Granisetron (Beecham), Neosetron (Quiral).
Apresentao: ampola de 1 e 3 mg; comprimidos de 1 mg; adesivo
de 34,3 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 20 a 50 mL.
Tempo de infuso: 5 a 30 min. Para o uso do adesivo, colocar no
mximo 48 h antes da QT e retirar no mnimo 24 h aps.
HALOPERIDOL
Nomes comerciais: Haldol (Janssen-Cilag), Funed Haloperidol

(Funed), Halo (Cristlia), Perladol (Medley).
Apresentao: ampola de 5 mg; comprimidos de 1, 2, 5 e 10 mg;
gotas: 2 mg/mL (20 gotas).
Diluio: caso a diluio seja necessria, utilizar SG 5%, concentrao:
3 mg/mL, aplicar lentamente, ou 0,75 mg/mL em SF 0,9%. Vias de
administrao: VO, EV e IM.
HIDROXIUREIA
Nome comercial: Hydrea (Bristol-Myers Squibb).

Ajuste pela funo renal: ClCr < 10 mL/min reduzir 20% da dose.
IBRITUMOMABE TIUXETANA
Nomes comerciais: Zevalin (Bayer); Zevamab (Schering).

Apresentao: ampolas de 1,6 mg/mL (2 mL).
Administrao: EV administrar aps 4 h completas da infuso do
rituximabe, infundir a soluo atravs de filtro de 0,22 .
Tempo de infuso: acima de 10 min.
IDARRUBICINA
Nome comercial: Zavedos (Pfizer).

Apresentao: frasco-ampola de 5 e 10 mg; cpsulas de 5 e 25 mg.
Diluio: SF 0,9%, 100 mL.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 2,6 mg/dL ou AST 60 a
180 U/L - administrar 75% da dose; BT 2,6 a 5,0 mg/dL ou AST > 180 U/L
administrar 50% da dose; BT > 5 mg/dL no administrar.
Observao. Monitorar cardiotoxicidade durante o tratamento,
especialmente se dose cumulativa > 150 mg/m estiver planejada.
IFOSFAMIDA
Nomes comerciais: Holoxane (Baxter) Holoxan (Baxter), Ifosfamida

(Eurofarma), Evolox (Evolabis).
Apresentao: frasco-ampola de 500, 1.000 e 2.000 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,6 a 20 mg/mL.
Tempo de infuso: 1 a 2 h, mas varia muito conforme protocolo
usado.
Ajuste pela funo heptica: no h diretriz acurada. Reduo de
dose sugerida por alguns grupos baseada em julgamento clnico, da
seguinte maneira: bilirrubina total e/ou AST/ALT < 2 x limite superior
da normalidade (LSN) 100% da dose; bilirrubina entre 2 e 4 x LSN e/ou
AST/ALT entre 2 e 5 x LSN 75% da dose; bilirrubina total > 4 x LSN e/ou
AST/ALT > 5 x LSN no administrar.
Ajuste pela funo renal: (sugerido):
Clearance (mL/min) % da Dose de Ifosfamida

> 60 100%
40-60 75%
20-40 50%
< 20 No administrar
Observao. Monitorar para ocorrncia de hematria antes

de cada ciclo. Utilizar mesna, 20% da dose da ifosfamida EV no
tempo de 0, 4 e 8 h aps infuso desta, para preveno de cistite
hemorrgica. Encefalopatia por ifosfamida pode ocorrer em
10 a 15% dos casos, podendo ser revertida com a utilizao de azul
de metileno, 50 mg, em soluo aquosa 2% EV lento at 6x/dia
[Ann Pharmacother 40:299, 2006].
IMATINIBE
Nome comercial: Glivec (Novartis).

Ajuste pela funo heptica: em pacientes com disfuno
heptica severa (bilirrubina total > 3 x limite superior da normalidade),
iniciar tratamento com 75% da dose. Durante o tratamento, suspender
temporariamente se BT > 3 x limite superior da normalidade ou
transaminases > 5 x limite superior da normalidade. Reintroduzir quando
BT < 1,5 x limite superior da normalidade e transaminases < 2,5 x limite
superior da normalidade em dose reduzida (de 400 para 300 mg/dia
ou de 600 para 400 mg/dia ou de 800 para 600 mg/dia; para crianas,
reduzir de 260 para 200 mg/m/dia).
Ajuste pela funo renal: utilizar com precauo em pacientes com
ClCr de 20 mL/min ou menos (2 indivduos receberam 100 mg/dia). Para
pacientes com ClCr de 20 a 39 mL/min, reduzir a dose inicial em 50% e
aumentar gradativamente de acordo com a tolerncia, at um mximo
de 400 mg. Para aqueles com ClCr de 40 a 59 mL/min, no usar doses
maiores que 600 mg.
Observao. Deve ser tomado com um copo grande de gua e
durante as refeies para minimizar o risco de distrbios gastrintestinais.
INTERFERON-ALFA
Interferon-alfa 2A
Nomes comerciais: Roferon-A (Roche), Blauferon A (Blausiegel),

Kinnoferon 2A (Bergamo).
Apresentao: frasco-ampola e seringas preenchidas de 3, 4,5 e
9 MUI e frasco-ampola de 5 e 10 MUI.
Reconstituio: para apresentaes no reconstitudas, utilizar o
diluente que acompanha o produto.
Administrao: IM ou SC.
Ajuste de dose: deve ser administrada com muita cautela a
pacientes com funo renal, heptica ou mieloide gravemente
comprometida. Recomenda-se observao neuropsiquitrica. Na
presena de disfuno renal, heptica ou mieloide leve a moderada,
requerido o monitoramento cuidadoso dessas funes.
Observao. O manejo de toxicidade e esquema de reduo de
dose est descrito no captulo de melanoma deste manual.
Interferon-alfa 2B
Nomes comerciais: Blauferon B (Blausiegel), Interferon alfa 2B

humano Recombinante (Biosinttica).
Apresentao: frasco-ampola e seringas preenchidas de 3, 4,5 e
9 MUI e frasco-ampola de 5 e 10 MUI.
Preparo/administrao: administrado usualmente por via IM ou
SC. Tambm possvel administrao via EV, tempo de infuso: 30 min
(neste caso, sugerimos diluir em 250 mL de SF 0,9%).
Reconstituio: levar o frasco temperatura ambiente e reconstituir
com 1 mL AD ou gua bacteriosttica.
Ajuste de dose: doenas hepticas ou mieloides graves,
desaconselha-se o seu uso. Doenas leves, seu uso deve ser realizado
com especial controle das funes.
INTERLEUCINA-2
Nome comercial: Proleukin (Zodiac).

Apresentao: frasco-ampola de 18 MUI.
Reconstituio: 1,2 mL de AD, concentrao: 18 MUI (1 mg/mL),
resultando em soluo incolor, homogeneizar levemente. No agitar.
Diluio: 100 mL de SG 5% para infuso em 15 min ou 250 mL de SG
5% em infuso contnua. Padro no nosso servio: acrescentar albumina
humana na SG 5% para concentrao final de 0,1 a 2% antes da adio
de interleucina na soluo.
Tempo de infuso: 15 minutos ou 24 horas.
Administrao: EV, SC, inalatrio, intralesional, IM.
Ajuste de dose: para funo heptica e renal dever ser realizada
conforme toxicidade durante o tratamento.
Observao. O manejo da toxicidade da droga durante o
tratamento com doses altas deve obedecer s diretrizes publicadas
[J Immunother 24:287, 2001].
IRINOTECANO
Nomes comerciais: Camptosar (Pfizer), Tecnotecan (Zodiac), Irenax

(Sandoz), Irinolibbs (Libbs), Irnocam (Dr. Reddys), Evoterin (Evolabis).
Diluio: SG 5% (preferencialmente) ou SF 0,9%, concentrao:
0,12 a 2,8 mg/mL. Na maioria dos estudos clnicos, foi administrado em
SG 5% de 250 a 500 mL.
Administrao: EV.
Ajuste pela funo heptica: alguns autores recomendam a dose
de 350 mg/m, a cada 3 semanas, em pacientes com BT 1,0 a 1,5 x limite
superior da normalidade, e a dose de 200 mg/m, a cada 3 semanas,
em pacientes com BT 1,51 a 3,0 x limite superior da normalidade
[J Clin Oncol 20:4303, 2002]. Entretanto, em estudo de farmacocintica
do Cancer and Leukemia Group B (CALGB), houve toxicidade limitante e
aumento da exposio droga em pacientes com BD 1,0 e 5,5 mg/dL,
tratados com irinotecano, 145 mg/m, a cada 3 semanas, sugerindo
que a medicao deve ser contraindicada ou ter a dose reduzida nessa
situao [Ann Oncol 14:1783, 2003].
Observao. Considerar pr-medicao com atropina, 0,25 a
1,0 mg, para evitar sintomas colinrgicos agudos. O uso concomitante
de fenitona leva reduo da exposio ao irinotecano. necessrio
aumento da dose nessa situao.
IXABEPILONA
Nome comercial: Ixempra (Bristol-Myers Squibb).

Apresentao: frasco-ampola 15 e 45 mg.
Reconstituio: com prprio diluente, concentrao: 2 mg/mL.
Diluio: diluir a soluo em Ringer Lactato obedecendo
concentrao final dentro da faixa de 0,2-0,6 mg/mL. Deve-se
utilizar equipo livre de PVC com filtro 0,2-1,2 . Manter a soluo
protegida da luz.
Administrao: IV.
Ajuste pela funo heptica: em combinao com
capecitabina contraindicada em pacientes com AST ou ALT >
2,5 x LSN ou bilirrubina > 1 x LSN. Em monoterapia, reduzir a
dose de 40 para 32 mg/m em pacientes com AST ou ALT 2,5 a
10 x LSN e bilirrubina 1,5 x LSN, ou reduzir a dose para 20 a
30 mg/m em pacientes com bilirrubina 1,5 a 3,0 x LSN. Ixabepilona
est contraindicada em pacientes com AST ou ALT > 10 x LSN ou
bilirrubina > 3 x LSN.
Observao. Pr-medicar com difenidramina, 50 mg EV,
cimetidina, 300 mg EV, e dexametasona, 20 mg EV, para evitar
reao infuso. Em pacientes com rea corporal > 2,2 m, calcular
a dose com base em rea corporal mxima de 2,2 m. Para pacientes
em uso concomitante de inibidor forte do CYP3A4, reduzir a dose
para 20 mg/m.
LAPATINIBE
Nome comercial: Tykerb (GlaxoSmithKline).

Ajuste pela funo heptica: em pacientes com disfuno heptica
grave, reduzir a dose de 1.250 para 750 mg/dia.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis, entretanto,
provavelmente no h necessidade de ajuste de dose, uma vez que < 2%
de lapatinibe e seus metablitos so eliminados por via renal.
Observao. Em pacientes usando inibidores fortes do CYP3A4,
reduzir a dose para 500 mg/dia. Naqueles usando indutores fortes
do CYP3A4, aumentar gradualmente a dose para at 4.500 mg/dia,
se bem tolerado.
LENALIDOMIDA
Nome comercial: Revlimid (Celgene).

Apresentao: cpsulas de 5, 10, 15 e 25 mg.
Ajuste pela funo renal: os estudos incluram somente pacientes
com Creatinina 2,5 mg/dL. recomendado ajuste na dose para
pacientes com ClCr < 60 mL/min.
LETROZOL
Nome comercial: Femara (Novartis).

Apresentao: comprimidos de 2,5 mg.
Ajuste pela funo heptica: pacientes com cirrose e disfuno
heptica severa devem receber 50% da dose usual (2,5 mg em dias
alternados).
ClCr 10 mL/min.
LEUPROLIDA
Nomes comerciais: Lupron e Lupron Depot (Abbott), Lorelin Depot

(Bergamo).
Apresentao: frasco-ampola de 1 mg/0,2 mL ou Depot de 3,75,
7,5, 11,25 e 22,5 mg.
LOMUSTINA
Nome comercial: Citostal (Bristol-Myers Squibb).

Apresentao: cpsulas de 10 e 40 mg.
Ajuste de dose: funo heptica e renal: no necessrio, mas deve
realizar um acompanhamento clnico rigoroso.
MECLORETAMINA
Nome comercial: Mustargen (Merck).

Apresentao: ampola de 10 mg.
Reconstituio: SF 0,9% ou AD, concentrao final: 1 mg/mL.
Diluio: 20 a 50 mL de SF 0,9% ou SG 5%. No diluir em SG 5%
para aplicao intracavitria. Vias de administrao: IV e intracavitria.
Tempo de infuso: dentro de poucos minutos.

MEGESTROL
Nomes comerciais: Megestat (Bristol-Myers Squibb), Femigestrol

(Bergamo).
Observao. Pode elevar o risco de eventos tromboemblicos.
MELFALANA
Nome comercial: Alkeran (GlaxoSmithKline).

Apresentao: frasco-ampola de 50 mg; comprimidos de 2 mg.
Reconstituio: com o diluente que acompanha o produto (10 mL),
concentrao final: 5 mg/mL.
Diluio: SF 0,9%, concentrao: mximo de 0,45 mg/mL. Preparar
somente no momento da administrao.
Tempo de infuso: administrar por um perodo de 15 a 20 min; o
tempo de administrao no deve exceder 60 min.
Observao. Administrar em jejum.
MERCAPTOPURINA
Nome comercial: Purinethol (GlaxoSmithKline).

Ajuste pela funo heptica: considerar reduo de dose (no h
protocolos especficos).
MESNA
Nomes comerciais: Mitexan (Asta Mdica e Baxter), Mesna

(Blausiegel), Mesna (Eurofarma), Tevamesna (Teva Farmacutica).
Apresentao: ampola de 400 mg; comprimidos de 400 e 600 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, em uma concentrao final de
20 mg/mL. Pode ser diluda na mesma soluo de ifosfamida.
Tempo de infuso: em 15 min ou injeo endovenosa direta ou

infuso contnua conforme o protocolo utilizado.
METOCLOPRAMIDA
Nomes comerciais: Aristopramida (Ariston), Eucil (Farmasa),

Plamida (Prodotti), Plasil (Sanofi-Aventis).
Apresentao: ampola de 10 mg; comprimidos de 10 mg; xarope
de 5 mg/mL; supositrios de 5 mg (peditrico) e 10 mg (adulto), gotas
4 mg/mL (peditrico) e 10 mg/mL (adulto).
Diluio: rediluir cada ampola com gua destilada para um volume
final de 20 mL ou, para infuso IV, recomenda-se diluir em 50 mL de
SF 0,9% ou SG 5%.
METOTREXATO
Nomes comerciais: Abitrexate ( Teva, Israel); Atrexel

(Schering-Plough, Mxico), Emthexate (Teva, Blgica), Emthexate
(Chemipharm) Biometrox (Biosinttica), Fauldmetro (Libbs), Miantrex
(Pfizer), Metrexato (Blausiegel), Reutrexato (Apsen), Tecnomet (Zodiac),
Tevametro (Teva Farmacutica), Metotrexato (Kinder), MTX Big (Opem),
Lexato (Darrow), Trexeron (taca).
Apresentao: frasco-ampola de 50, 500, 1.000 e 5.000 mg;
comprimidos de 2,5 mg.
Diluio: EV em pediatria: SF 0,9% qsp 20 mL em seringa; EV em
adultos: SF 0,9% ou SG 5% de 50 a 1.000 mL de acordo com a dosagem;
concentrao mxima de 2 mg/mL e doses intermedirias podem ser
diludas em 50 a 250 mL.
Tempo de infuso: doses baixas convencionais (10-60 mg/m EV)
podem ser aplicadas em push; doses intermedirias (100-500 mg/m)
podem ser aplicadas em 30 min ou at mais; doses altas (500 mg at
15 g/m) de 4 a 36 h atravs de bomba de infuso.
Ajuste pela funo heptica: BT 3,1 a 5 mg/dL ou AST > 180 U/L
administrar 75% da dose; BT > 5 mg/dL no administrar.
Ajuste pela funo renal: ClCr > 80 mL/min administrar 100% da
dose; ClCr 10 a 50 mL/min administrar 50%; ClCr < 30 mL/min no
administrar.
Observao. Evitar o uso em pacientes com terceiro espao (ascite,
derrame pleural) ou edema perifrico importante, pois a toxicidade
pode ser exacerbada nessas situaes. Pacientes com derivao urinria
ileal podem ter excreo lentificada da droga e aumento da toxicidade.
MITOMICINA C
Nome comercial: Mitocin (Bristol-Myers Squibb).

Reconstituio: em 10 mL de AD, concentrao: 0,5 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% 10 a 50 mL para uso EV e 1 mg/mL para
uso intravesical.
Ajuste pela funo renal: considerar a no administrao em
pacientes com Creatinina > 1,6 mg/dL. Alguns autores recomendam
administrar 75% da dose usual se ClCr < 10 mL/min.
MITOTANO
Nome comercial: Lisodren (Bristol-Myers Squibb).

Ajuste pela funo heptica: talvez seja necessrio, mas no h
recomendao especfica.
Observao. A reposio de glicocorticoides (prednisona,
7,5 mg/dia) e/ou mineralocorticoides (fludrocortisona, 0,1 mg/dia)
est indicada, devido ocorrncia de insuficincia adrenal.
MITOXANTRONA
Nomes comerciais: Ebexantron (Ebewe, ustria); Elsep (Wyeth,

Frana); Evomixan (Evolabis), Mitostate (Quiral).
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 mL; S F 0,9% 100 mL (protocolo do
nosso servio).
Administrao: EV.
Ajuste pela funo heptica: pode ser necessrio. Sugere-se
administrar 75% da dose usual se BT > 3,0 mg/dL.
Observao. Cardiotoxicidade pode ocorrer com dose
cumulativa > 140 mg/m.
MOLGRAMOSTIM (GM-CSF)
Nome comercial: Leucocitim (Blausiegel).

Apresentao: frasco-ampola de 150, 300 e 400 mcg (p liofilizado).
Reconstituio: EV, 1 mL de AD (acompanha o produto) e

agitar levemente. Depois de reconstitudo, conservar em geladeira
por at 24 h.
Diluio: EV, SF 0,9% ou SG 5% 25 a 100 mL; a concentrao deve
ser menor que 0,7 mcg/mL.
Administrao: SC; EV.
NAB-PACLITAXEL
Nome comercial: Abraxane (Abraxis Oncology).

Apresentao: frasco-ampola com 100 mg (p liofilizado).
Reconstituio: 20 mL de SF 0,9% (concentrao: 5 mg/mL), a
soluo est pronta para infuso.
Administrao: EV.
Ajuste pela funo heptica: se AST < 10 x LSN e BT de 1,26 a 2 x LSN,
iniciar com 200 mg/m e aumentar conforme tolerncia individual. Se
AST < 10 x LNS e BT 2,01 a 5 x LSN, iniciar com 130 mg/m, podendo
chegar a 200 mg/m conforme tolerncia individual. Se AST 10 x LSN e
BT > 5 x LSN, no administrar.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis para pacientes
com creatinina > 2,0 mg/dL.
NILOTINIBE
Nome comercial: Tasigna (Novartis).

Apresentao: cpsulas de 150 e 200 mg.
Ajuste pela funo heptica: usar com cautela em pacientes com
disfuno heptica e monitorar QT regularmente. No h estudos em
pacientes com AST ou ALT > 2,5 x LSN ou BT > 1,5 x LSN.
Observao. Corrigir hipocalemia e hipomagnesemia antes de
iniciar o uso, devido ao risco de morte sbita. Obter ECG de base no D7
e regularmente para monitoramento de QT. Caso haja prolongamento
de QT, reduzir a dose conforme descrito na bula do medicamento.
NILUTAMIDA
Nome comercial: Nilandron (Sanofi-Aventis).

Apresentao: comprimido de 150 mg.
Observao. Contraindicada em pacientes com insuficincia

respiratria, devido ao risco de pneumonite. Intolerncia ao lcool pode
ocorrer durante o tratamento (hipotenso, mal-estar e rubor facial). Droga
no mais disponvel no mercado brasileiro ( necessrio importao).
NIMOTUZUMABE
Nomes comerciais: CIMAher (CIMAB S.A.), TheraCim (Innogene,

Indonsia; Innogene, Filipinas).
Reconstituio: j vem reconstitudo.
Diluio: SF 0,9% 250 mL.
OCTREOTIDA
Nomes comerciais: Sandostatin e Sandostatin LAR (Novartis).

Apresentao: Sandostatin: 0,05 mg/mL = 50 mcg/mL (ampola 1 mL);
0,1 mg/mL = 100 mcg/mL (ampola 1 mL) e 0,5 mg/mL = 500 mcg/mL
(ampola 1 mL); Sandostatin LAR: frasco-ampola de 10, 20 e 30 mg.
Diluio: EV Sandostatin cada 500 mcg (0,5 mg/1 mL) em 60 mL
de SF 0,9%.
Administrao: IM, EV: Sandostatin LAR deve ser administrado
somente IM na regio gltea.
Tempo de infuso: EV direto 3 a 5 min; infuso lenta 15 a 30 min;
infuso contnua 25-50 mcg/h.
Ajuste pela funo heptica: pacientes com cirrose estabelecida
a dose inicial de 1 mg IM a cada 4 semanas, ajustar dose conforme
resposta teraputica.
Ajuste pela funo renal: insuficincia renal no dependente
de dilise no h necessidade de ajuste de dose; insuficincia renal
dependente de dilise dose inicial de 10 mg IM a cada 4 semanas, e
ajustar dose conforme resposta teraputica.
OFATUMUMABE
Nome comercial: Arzerra (GlaxoSmithKline).

Apresentao: frasco-ampola de 100 mg/5 mL.
Diluio: SF 0,9% 1.000 mL, utilizar filtro de 0,22 .
Administrao/tempo de infuso: EV, no administrar em bolus
ou em push.
Tempo de Infuso
Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclos 3 a 12
Esquema de infuso (300 mg, (2.000 mg, (2.000 mg,
0,3 mg/mL) 2 mg/mL) 2 mg/mL)
0 a 30 min 12 mL/h 12 mL/h 25 mL/h
31 a 60 min 25 mL/h 25 mL/h 50 mL/h
61 a 90 min 50 mL/h 50 mL/r 100 mL/h
91 a 120 min 100 mL/h 100 mL/h 200 mL/h
Maior que 120 min 200 mL/h 200 mL/h 400 mL/h

Observao. Pr -medicar com acetaminofeno VO,
anti-histamnicos EV (cetirizina 10 mg ou equivalente) e (prednisolona
100 mg ou equivalente) 30 min a 2 h antes de infuso.
ONDANSETRONA
Nomes comerciais: Zofran (GlaxoSmithKline), Ansentron

(Biosinttica), Modifical (Zodiac), Nausedron (Cristlia), Ondanles (Quiral).
Apresentao: ampola de 4 e 8 mg (soluo injetvel); comprimidos
de 4 e 8 mg.
Tempo de infuso: 15 min ou injeo direta de 2 a 5 min.
Ajuste pela funo heptica: cirrose com comprometimento
heptico grave (Child-Pugh 10) administrar no mximo 8 mg/dia.
OPRELVECINA
Nomes comerciais: Neumega (Wyeth), Plaquemax (Bergamo).

Reconstituio: 1 mL do diluente que o acompanha (gua estril),
Ajuste pela funo renal: ClCr < 30 mL/min reduzir dose de 50
para 25 mcg/kg.
OXALIPLATINA
Nomes comerciais: Eloxatin (Sanofi-Aventis), Ezulen (Biosinttica),

Oxaliplatina (Eurofarma), Uxalin (Sandoz), Tevaoxali (Teva Farmacutica).
Diluio: SG 5%, 250 a 500 mL. No utilizar SF 0,9%.

Tempo de infuso: 2 a 6 horas em bomba de infuso. Padro: 2 h.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio, mesmo em
pacientes com disfuno heptica grave [Semin Oncol 30:14, 2003].
Ajuste pela funo renal: no necessrio para ClCr > 20 mL/min.;
usar com cautela nos outros pacientes [Cancer Chemother Pharmacol
45:157, 2000; Semin Oncol 30:20, 2003].
PACLITAXEL
Nomes comerciais: Taxol (Bristol-Myers Squibb), Biopaxel

(Biosinttica), Oncotaxel (Quiral), Onxel (Darrow), Paclitaxel (Eurofarma),
Paclired (Dr. Reddys), Parexel (Zodiac), Tarvexol (Sandoz), Taxilan
(Bergamo), Evotaxel (Evolabis), Tevapacli (Teva Farmacutica).
Apresentao: frasco-ampola de 30, 100, 150 e 300 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,3 mg a 1,2 mg/mL.
Diluir doses de at 200 mg em um volume de 250 mL e doses acima
de 200 mg em um volume de 500 mL (padro no nosso servio). No
colocar em frascos de PVC. Utilizar filtro de 0,22 .
Tempo de infuso: as doses de 135 ou 175 mg/m so comumente
infundidas durante 3 ou 24 h (a infuso em 24 h est associada maior
ndice de toxicidade hematolgica e menor ndice de neuropatia
perifrica, especialmente em regimes contendo cisplatina). Doses
< 90 mg/m geralmente so infundidas durante 1 h.
Ajuste pela funo heptica: reduzir a dose conforme a tabela a
seguir [J Clin Oncol 23:abstr 609, 2005]:
Grupo Caracterstica Dose

I BT normal e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e FA 2,5 x LS 175 mg/m
BT normal e AST/ALT 2,5 a 5,5 x LS e FA 2,5 x

II 130 mg/m
LS sem meta ssea
BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 1,5 a 2,5 x LS e/ou

III 130 mg/m
FA 2,5 x LS
BT 1,5 a 3,0 x LS e AST/ALT 2,5 a 5,0 x LS e/ou

IV 90 mg/m
FA 2,5 x LS
V BT > 3,0 x LS ou AST/ALT > 5,0 x LS 45 mg/m

Observao. Pr-medicar com dexametasona, 20 mg EV,
difenidramina, 50 mg EV, e cimetidina, 300 mg, ou ranitidina, 50 mg EV,
para evitar reao infuso. Os anticonvulsivantes indutores do P450
(por exemplo, fenitona) aumentam o metabolismo do paclitaxel.
Devido a isso, recomenda-se um aumento da dose de aproximadamente

50% em pacientes que utilizam esses tipos de anticonvulsivantes
[J Clin Oncol 16:2188,1998].
PALIFERMINA
Nome comercial: Kepivance (Amgen).

Apresentao: ampola de 6,25 mg.
Reconstituio: 1,2 mL de AD, concentrao 5 mg/mL
(adicionar lentamente, no agitar; aps reconstituio, a soluo est
pronta para uso).
Administrao: EV bolus.
PALONOSETRONA
Nomes comerciais: Aloxi (Eisai, EuA), Onicit (Schering-Plough).

Apresentao: ampola de 0,25 mg; cpsula de 0,5 mg.
Diluio: SF 0,9% 15 a 20 mL.
Tempo de infuso: bolus em 30 s.
PAMIDRONATO DISSDICO
Nomes comerciais: Aredia (Novartis); Fauldpami (Libbs);

Pamidrom (Cristlia).
Reconstituio: com o diluente que acompanha o produto.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 250 a 1.000 mL. A concentrao no
deve exceder 90 mg em 250 mL.
Tempo de infuso: no administrar em bolus. A velocidade de
infuso no deve exceder 1 mg/min a fim de evitar toxicidade renal.
heptica leve a moderada; no h dados para disfuno heptica grave.
Ajuste pela funo renal: no necessrio em pacientes com creatinina
< 3,0 mg/dL. O uso em pacientes com creatinina > 3,0 mg/dL no foi bem
estudado [J Clin Oncol 20:3719, 2002]. recomendada a monitorizao da
funo renal em pacientes com mieloma mltiplo em uso de talidomida
por terem maior risco de deteriorao com evoluo para falncia renal.
Observao. Suspender temporariamente se houver aumento de
0,5 mg/dL da creatinina basal quando Cr < 1,4 mg/dL pr-tratamento, ou
de 1,0 mg/dL da creatinina basal quando Cr 1,4 mg/dL pr-tratamento.
Reintroduzir quando a creatinina retornar para o valor basal + 10%.
PANITUMUMABE
Nome comercial: Vectibix (Amgen).

Apresentao: frasco-ampola com 100 (20 mg/mL), 200 (20 mg/mL)
e 400 mg (20 mg/mL).
Diluio: SF 0,9% 100 mL dose at 1.000 mg; SF 0,9% 150 mL dose
total > 1.000 mg, concentrao final mxima: 10 mg/mL.
Tempo de infuso: 60 min. Aumentar tempo de infuso para
90 min com doses acima de 1.000 mg. Utilizar filtros de 0,2-0,22
durante a infuso.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio para disfuno
heptica leve a moderada. No h dados disponveis para disfuno
heptica grave.
Ajuste pela funo renal: no necessrio para disfuno
renal leve a moderada. No h dados disponveis para
disfuno renal grave.
Observao. Reao de hipersensibilidade severa pode
ocorrer em 1% dos pacientes, mas pr-medicao de rotina no
recomendada. Suspender permanentemente na presena de reao
infusional grau 3 ou 4.
PAZOPANIBE
Nome comercial: Votrient R (GlaxoSmithKline).

Apresentao: Comprimidos de 200 mg.
Ajuste pela funo heptica: disfuno heptica leve no
necessrio; disfuno heptica moderada reduzir a dose para
200 mg VO/dia; disfuno heptica grave (bilirrubina total > 3 x LSN
com qualquer nvel de ALT) no deve ser usado. Para pacientes que
desenvolvem disfuno heptica durante o tratamento, modificar dose
conforme a tabela a seguir:
Manter a mesma dose e monitorar

ALT> 3 x LSN a 8 x LSN
semanalmente at ALT atingir o valor basal.
Interromper uso do medicamento at ALT atingir o
valor basal, quando ento pode ser reintroduzido
ALT > 8 x LSN
na dose de 400 mg/dia. Se ALT se elevar novamente
para > 3 x LSN, descontinuar permanentemente.
ALT > 3 x LSN e
Interromper permanentemente.
bilirrubina > 2 x LSN
Leve hiperbilirrubinemia
indireta (compatvel com Manejar conforme descrito para elevao
sndrome de Gilbert) de ALT isolada.
com elevao de ALT
Ajuste pela funo renal: no necessrio

Observao. Em pacientes em uso de inibidores fortes do CYP3A4,
reduzir a dose para 400 mg VO/dia. Pazopanibe pode interferir com a
cicatrizao de feridas; interromper o uso pelo menos 7 dias antes da
cirurgia programada e retomar aps a cirurgia com base na avaliao
clnica da cicatrizao adequada. Interromper em pacientes que
desenvolvem deiscncia. Reduzir a dose em decrementos de 200 mg em
pacientes que desenvolvem hipertenso persistente apesar da teraputica
anti-hipertensiva. Interromper pazopanibe em hipertenso grave e
persistente que no controlada por medicao e reduo de dose.
PEGFILGRASTIM
Nomes comerciais: Neulasta (Amgen), Neulastim (Roche).

Apresentao: seringas preenchidas com 6 mg/0,6 mL.
Observao. Utilizar somente 24 h aps o trmino da QT e no
mnimo 14 dias antes do prximo ciclo de QT.
PEMETREXEDE
Nome comercial: Alimta (Lilly).

Reconstituio: 20 mL de SF 0,9%, concentrao: 25 mg/mL.
Diluio: SF 0,9%, 100 mL.
Ajuste pela funo heptica: se houver aumento > 5 x LSN durante
o tratamento, suspender at resoluo da toxicidade e reintroduzir a
75% da dose inicial.
Ajuste pela funo renal: no recomendado o uso em pacientes
com ClCr < 45 mL/min.
Observao. Interromper o uso de drogas anti-inflamatrias no
esteroidais 5 dias antes e 2 dias aps a administrao de pemetrexede,
devido a aumento na toxicidade. Pr-medicar com dexametasona,
4 mg VO, de 12/12 h, por 3 dias, iniciando 1 dia antes da QT. A suplementao
de cido flico e vitamina B12 reduz a toxicidade do pemetrexede.
Administrar cido flico (0,4 a 1 mg VO 1x/dia) por pelo menos 5 dias antes
da administrao de pemetrexede. Manter durante todo o tratamento
e at 21 dias aps a ltima dose. Administrar vitamina B12, 1.000 mcg
dose nica, 1 semana antes do incio do tratamento e ressuplementar
a cada 3 ciclos de pemetrexede. Entretanto, em estudo de carcinoma
de pulmo de pequenas clulas, a administrao de vitamina B12 com
pouca antecedncia (menos de 7 dias) do primeiro ciclo de QT no levou a
aumento de toxicidade quando comparada administrao > 7 dias antes
do incio da QT [J Thorac Oncol 3:1308, 2008]. Ao contrrio do metotrexato,

o pemetrexede pode ser dado com segurana em pacientes com terceiro
espao [Clin Cancer Res 16:2872, 2010].
PENTOSTATINA
Nome comercial: Nipent (SuperGen).

Reconstituio: 5 mL de AD, concentrao: 2 mg/mL.
Diluio: SG 5% ou SF 0,9%, 25 a 50 mL, concentrao final mxima
de 0,33 ou 0,18 mg/mL, respectivamente.
Tempo de infuso: bolus ou 20 a 30 min.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis para pacientes
com ClCr 60 mL/min.
Observao. Hidratar com 500 a 1.000 mL de SF antes e aps a
administrao da droga. Administrar 500 mL de SG 5% aps a infuso
do medicamento.
PLERIXAFOR
Nome comercial: Mozobil (Genzyme).

Apresentao: soluo injetvel de 20 mg/mL.
Reconstituio/diluio: soluo pronta para uso.
Tempo de infuso: administrao subcutnea.
Ajuste pela funo renal: ClCr 50 mL/min reduzir a dose em
30% para 0,16 mg/kg/dia (no exceder 27 mg/dia).
PRALATREXATE
Nome comercial: Folotyn (Allos Therapeutics).

Apresentao: frasco-ampola de 20 mg/mL (1 mL, 2 mL).
Reconstituio/diluio: pronta para uso.
Tempo de infuso: (IV) push acima de 3-5 min.
Ajuste pela funo renal: no h estudos disponveis em pacientes
com bilirrubina total > 1,5 mg/dL, ou AST ou ALT > 2,5 x LSN.
Observao. Todos os pacientes devem receber cido flico, 1 a
1,25 mg VO diariamente por 10 dias antes do tratamento, durante e
por 30 dias aps a ltima dose. Os pacientes tambm devem receber
vitamina B12, 1.000 mcg IM dentro de 10 semanas antes da primeira
dose e depois a cada 8-10 semanas. A vitamina B12 pode ser iniciada
no mesmo dia da primeira dose.
PREDNISONA
Nomes comerciais: Artinizona (Teuto), Corticorten (Neo Qumica),

Meticorten (Mantecorp), Predson (Cristlia), Prednisona (Eurofarma),
Prednisona (Sanval), Prednisona (Sigma Pharma), Prednisona
(Unio Qumica).
PROCARBAZINA
Nome comercial: Natulan (Sigma-Tau).

Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis; utilizar
com cautela.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis; utilizar com
cautela; o uso pode resultar em toxicidade renal aumentada.
Observao. Pode induzir efeito antabuse (no ingerir bebidas
alcolicas). Evitar alimentos ricos em tiramina durante o tratamento.
RALTITREXEDE
Nome comercial: Tomudex (AstraZeneca).

Reconstituio: 4 mL de AD, concentrao: 0,5 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio em insuficincia
heptica leve e moderada; no recomendada a administrao
em pacientes com insuficincia heptica grave, ictercia clnica ou
hepatopatia descompensada.
dose; ClCr 25 a 54 mL/min administrar 50% da dose; ClCr < 25 mL/min
no administrar.
RITUXIMABE
Nome comercial: MabThera (Roche).

Apresentao: frasco de 100 e 500 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 1 a 4 mg/mL.
Tempo de infuso: durante a primeira infuso, iniciar com
velocidade de 50 mg/h e aumentar em incrementos de 50 mg/h a cada
30 min. Se no houver reao infusional, aumentar at 400 mg/h. Caso
ocorra reao infusional, suspender a infuso at melhora completa

dos sintomas e reiniciar em velocidade 50% inferior. Nas infuses
subsequentes, pode ser infundido em 90 min.
Observao. Pr-medicar com acetaminofeno, 750 mg VO, e
difenidramina, 50 mg EV. Antes da primeira dose, recomendamos
dexametasona, 20 mg EV.
ROMIDEPSIN
Nome comercial: Istodax (Celgene, EUA).

Apresentao: frascos de 10 mg.
Reconstituio: 2 mL do diluente prprio, concentrao: 5 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% 500 mL (injeo IV).
Tempo de infuso: acima de 4 h.
Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis, utilizar
com cautela.
Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis, utilizar com
cautela.
SORAFENIBE
Nome comercial: Nexavar (Bayer).

Ajuste pela funo heptica: no necessrio para pacientes
com Child-Pugh A ou B; no h estudos com pacientes que apresentem
Child-Pugh C. Usar com precauo em pacientes HCC, com elevado
nvel de bilirrubina.
Observao. Administrar 1 h antes ou 2 h aps a refeio (jejum).
SUNITINIBE
Nome comercial: Sutent (Pfizer).

Apresentao: cpsulas de 12,5, 25 e 50 mg.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio em pacientes com
Child-Pugh A ou B. No h dados disponveis para pacientes com AST
ou ALT > 2,5 x LSN (por enfermidade heptica) ou AST ou ALT > 5 x LSN
(por infiltrao neoplsica).
Ajuste pela funo renal: no necessrio para pacientes com
ClCr > 42 mL/min. No h dados disponveis para pacientes com
insuficincia renal mais severa.
Observao. Ao contrrio do sorafenibe, que requer jejum, o
sunitinibe pode ser ingerido com alimentao.
TALIDOMIDA
Nome comercial: no disponvel comercialmente, distribuio

somente em postos de sade no Brasil.
Observao. No Brasil, fornecida apenas pelos postos de sade,
sendo necessrio preenchimento de receiturio e documentao
especial, obedecendo portaria da Anvisa. Administrar noite
para minimizar sonolncia. Sugerimos prescrio rotineira de
medidas laxativas.
TAMOXIFENO
Nomes comerciais: Nolvadex D (AstraZeneca), Apo-Tamox (Apotex),

Tamoxin (Eurofarma), Taxofen (Blausiegel), Tecnotax (Zodiac).
Observao. Monitorar frequentemente o RNI em pacientes
recebendo dicumarnicos, pois h interao medicamentosa entre as duas
drogas. Em 2002, o Food and Drug Administration (FDA) incluiu na bula do
medicamento aviso informando sobre o aumento do risco de sarcoma
de tero em pacientes que estejam recebendo tamoxifeno. Estima-se
que a incidncia seja de 0,017% ao ano [N Engl J Med 346:1832, 2002].
TEGAFUR E URACILA
Nome comercial: UFT (Bristol-Myers Squibb); UFT (Merck).

Ajuste pela funo heptica: no h dados disponveis. Talvez seja
necessrio em disfuno heptica grave.
TEMOZOLOMIDA
Nome comercial: Temodal (Schering-Plough).

Apresentao: cpsulas de 5, 20, 100 e 250 mg. Frasco-ampola
contendo p liofilizado, 100 mg.
Reconstituio: com 41 mL de gua destilada, concentrao:
2,5 mg/mL. A soluo reconstituda est pronta para infuso utilizando-se
bolsas de PVC.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio. Administrar com

cautela em disfuno heptica grave. A incidncia de leucopenia e
reao adversa gastrintestinal parece aumentar em pacientes com
comprometimento da funo heptica.
Ajuste pela funo renal: no necessrio. Administrar com
cautela se ClCr < 36 mL/min.
Observao. Ingerir as cpsulas inteiras, com gua (no devem ser
mastigadas ou abertas). A temozolomida EV (ainda no disponvel no
Brasil) deve ser administrada na mesma dose que VO.
TENIPOSDEO
Nome comercial: Vumon (Bristol-Myers Squibb).

Apresentao: ampola de 50 mg.
Diluio: SG 5% ou SF 0,9% (mais usual), nas concentraes de
0,1 a 0,4 mg/mL ou nas concentraes que devem ser menores que
1 mg/mL. No utilizar frascos que contenham PVC.
estabelecido.
Ajuste pela funo renal: pode ser necessrio, mas no est
estabelecido.
Observao. Reao anafiltica pode ocorrer. Em pacientes com
Sndrome de Down, reduzir dose em 50%, uma vez que mielossupresso
mais comum nessa populao. Solues de heparina podem precipitar
a soluo, por isso, fazer lavagem da linha de infuso com SF 0,9% ou
SG 5% antes e aps a administrao.
TENSIROLIMO
Nome comercial: Torisel (Wyeth).

Apresentao: frasco de 25 mg.
Reconstituio: com diluente prprio, concentrao: 10 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% 250 mL. No utilizar frascos que contenham PVC.
Usar filtro de 1,2 .
Observao. Pr-medicar com difenidramina, 25 a 50 mg EV.
Pacientes em uso de inibidores fortes do CYP3A4 devem ter a dose de
tensirolimo reduzida de 25 para 12,5 mg/semana. Em pacientes que
esto em uso de indutores fortes do CYP3A4, a dose pode ser aumentada
de 25 para at 50 mg/semana.
TIMOSINA ALFA 1
Nome comercial: Zadaxin (SciClone Pharmaceuticals).

Apresentao: frasco-ampola com 1,6 mg de p liofilizado.
Reconstituio: 1,0 mL de diluente prprio, pronto para uso.
Administrao: SC; no pode ser administrado por via EV.
TIOGUANINA
Nome comercial: Lanvis (GlaxoSmithKline).

TIOSSULFATO DE SDIO
Nomes comerciais: Hipossulfito de sdio (IC HC-FMUSP); Tiossulfito

de sdio (American Regent).
Apresentao: 25% 250 mg/mL (ampola e frasco-ampola) e 10%
- 100 mg/mL (frasco-ampola).
Reconstituio: pronto para uso.
Diluio: para dose de 9.000 mg/m, diluir em 300 mL de AD; para
dose de 12.000 mg/m, diluir em 500 mL de AD.
Tempo de infuso: 9.000 mg/m em 5 min concomitantemente
com o agente platinante; 12.000 mg/m em 6 h aps a infuso da QT.
estabelecido.
estabelecido.
TIOTEPA
Nomes comerciais: Thioplex (Wyeth), Thiotepa (Lederle).

Reconstituio: 1,5 mL de AD, concentrao: 10 mg/mL.
Diluio: para administrao EV utilizar SF 0,9%, concentrao
mxima: 2,5 mg/mL.
estabelecido.
estabelecido.
TOPOTECANO
Nome comercial: Hycamtin (GlaxoSmithKline).

Apresentao: frasco-ampola de 4 mg; cpsulas de 0,25 ou 1 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,02 a 0,5 mg/mL.
Tempo de infuso: 30 min ou infuso contnua conforme protocolo.
Ajuste pela funo heptica: no necessrio para EV BT 1,5 a
10 mg/dL e Oral no necessrio BT >1,5mg/dL.
Ajuste pela funo renal: para administrao EV, ClCr 20 a
39 mL/min reduzir para 0,75 mg/m/dose; ClCr < 20 mL/min no h
dados recomendados para administrar. Para administrao VO, reduzir
dose para 1,8 mg/m/dia se ClCr 30 a 49 mL/min; para ClCr < 30 mL/min,
no h dados suficientes para uso.
TRABECTEDINA
Nome comercial: Yondelis (PharmaMar/Johnson & Johnson).

Apresentao: frasco de 0,25 e 1 mg (p liofilizado).
Reconstituio: AD; concentrao final: 0,05 mg/mL.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5% 500 mL para acesso venoso central ou
1.000 mL para acesso venoso perifrico.
Tempo de infuso: infuso contnua 24 h.
Ajuste pela funo heptica: contraindicada em pacientes com
bilirrubina > LSN ou AST ou ALT > 2,5 x LSN ou fosfatase alcalina
> 2,5 x LSN antes do incio do tratamento. Durante o tratamento, caso
AST ou ALT > 2,5 x LSN no D21 ou BT> LSN, reduzir dose para 1,2 mg/m.
Ajuste pela funo renal: no necessrio. A droga no foi
estudada em pacientes com ClCr < 30 mL/min.
Observao. Pr-medicar com dexametasona, 20 mg EV, para
hepatoproteo e profilaxia contra nusea. Obter dosagem de CPK antes
de iniciar o tratamento. Trabectedina no deve ser usada em pacientes
com CPK basal > 2,5 x LSN devido ao risco de rabdomilise.
TRASTUZUMABE
Nome comercial: Herceptin (Roche).

Reconstituio: com o diluente que acompanha o produto,
Diluio: SF 0,9%, 250 mL, no utilizar SG 5%.
Tempo de infuso: a infuso inicial deve ser feita em 90 min. Se for
bem tolerada, as prximas infuses em 30 min.
TROPISETRONA
Nome comercial: Navoban (Novartis).

Apresentao: ampola de 5 mg/5 mL; cpsulas de 5 mg.
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, cada ampola em 100 mL.
Ajuste pela funo heptica: provavelmente no necessrio.
Ajuste pela funo renal: provavelmente no necessrio.
VIMBLASTINA
Nomes comerciais: Faulblastina (Libbs), Sulfato de Vimblastina

(Opem Pharmaceuticals), Vinatin (Meizler).
Reconstituio: 10 mL de SF 0,9%, concentrao: 1 mg/mL.
Diluio: at 100 mL de SF 0,9%. Acesso perifrico preparar
em seringa qsp 20 mL de SF 0,9%. Acesso central 50 mL SF 0,9%
(conduta do nosso servio).
Tempo de infuso: push ou infuso de 15 min.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 3 mg/dL ou AST 60 a
180 U/L administrar 50% da dose; BT > 3 mg/dL ou AST 180 U/L
no administrar.
VINCRISTINA
Nomes comerciais: Fauldvincri (Libbs), Vincizina CS (Pfizer),

Vincrisan (Cristlia), Vincasar Tecnocris (Zodiac).
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 50 mL. Acesso perifrico preparar
em seringa qsp 20 mL de SF 0,9%, administrar em paralelo com SF 0,9%
250 mL. Acesso central 50 mL SF 0,9% (conduta no nosso servio).
Tempo de infuso: 1 ou 15 min em veia perifrica ou infuso
contnua por meio de cateter venoso central.
Ajuste pela funo heptica: BT 1,5 a 3 mg/dL ou AST 60 a
180 U/L administrar 50% da dose; BT > 3 mg/dL ou AST 180 U/L
no administrar.
VINFLUNINA
Nome comercial: Javlor (Pierre Fabre).

Apresentao: frasco-ampola de 25 mg/2 mL e 25 mg/10 mL.
Reconstituio: pronto para uso.
Diluio: 100 mL de SF 0,9% ou SG5%.

Tempo de infuso: (IV) 20 min.
Ajuste pela funo heptica: reduzir dose para 250 mg/m EV a
cada 3 semanas nos casos de insuficincia heptica Child-Pugh A ou
tempo de protrombina 60% do valor normal e bilirrubina > 1,5 x LSN e
3 x LSN e transaminases > LSN e/ou GGT > 5 x LSN. Reduzir dose para
200 mg/m EV a cada 3 semanas nos casos de insuficincia heptica
Child-Pugh B ou tempo de protrombina 50% do valor normal e
bilirrubina > 3 x LSN e transaminases > LSN e GGT > LSN. No h estudos
disponveis em pacientes com Child-Pugh C [Semin Oncol 35:S28, 2008].
Ajuste pela funo renal: ClCr > 60 mL/min: dose usual EV de
vinflunina -320 mg/m a cada 3 semanas; ClCr 40 a 60 mL min
280 mg/m a cada 3 semanas; ClCr 20 a 39 mL/min 250 mg/m a cada
3 semanas; ClCr < 20 mL/min no especificado.
VINORELBINA
Nomes comerciais: Neocitec (Sandoz); Evotabina (Evolabis),

Navelbine (Darrow), Tevavinor (Teva Farmacutica), Oncobine (Meizler),
Tarckorel (Merck).
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, concentrao: 0,5 a 2 mg/mL.
Ajuste pela funo heptica: BT 2 mg/dL administrar 100%
dose; BT 2,1 a 3 mg/dL administrar 50% da dose; BT > 3 mg/dL
administrar 25% da dose.
VORINOSTAT
Nome comercial: Zolinza (Merck Sharp & Dohme).

Ajuste pela funo renal: no h dados disponveis, entretanto,
provvel que no haja necessidade de ajuste de dose, uma vez que a
droga no eliminada por via renal.
Observao. No abrir nem mastigar as cpsulas. Monitorar
pacientes com ECG periodicamente, uma vez que o prolongamento
do intervalo de QT pode ocorrer.
ZOLEDRONATO
Nomes comerciais: Zometa (Novartis), Aclasta (Novartis).

Apresentao: frasco-ampola de 4 mg (Zometa) e 5 mg (Aclasta).
Diluio: SF 0,9% ou SG 5%, 100 mL. Aclasta: soluo pronta

para uso.
Tempo de infuso: 15 min (a velocidade de infuso deve ser
rigorosamente obedecida para evitar toxicidade renal).
Ajuste pela funo renal: para tratamento de eventos sseos
relacionados a metstases ou mieloma mltiplo, deve-se reduzir a
dose como se segue: ClCr > 60 mL/min administrar 4 mg; ClCr 50 a
60 mL/min administrar 3,5 mg; ClCr 40 a 49 mL/min administrar
3,3 mg; ClCr 30 a 39 mL/min administrar 3 mg; ClCr < 30 mL/min no
administrar. Para tratamento de hipercalcemia relacionada neoplasia,
pode-se administrar zoledronato na dose de 4 mg para pacientes com
creatinina < 4,5 mg/dL.
Observao. Suspender temporariamente se houver aumento de
0,5 mg/dL da creatinina basal quando Cr < 1,4 mg/dL pr-tratamento, ou
de 1,0 mg/dL da creatinina basal quando Cr 1,4 mg/dL pr-tratamento.
Reintroduzir quando a creatinina retornar para o valor basal + 10%. Febre
e calafrios so comuns nas primeiras 24 h aps administrao da droga.
Se necessrio, usar anti-inflamatrios no hormonais ou esteroides.
CID
Classificao Internacional de Doenas, 742

Classificao Internacional de Doenas
A Classificao Internacional de Doenas (CID) publicada pela
Organizao Mundial da Sade (OMS) e visa padronizar a codificao
de doenas e outros problemas relacionados sade. Com o intuito de
aumentar a funcionalidade do MOC, relacionamos, a seguir, os principais
cdigos das doenas apresentadas no livro. Todos os cdigos tambm
esto presentes nos respectivos captulos. A lista completa da CID est
disponvel no site http://www.mocbrasil.com.
C00 Neoplasia Maligna do Lbio

C01 Neoplasia Maligna da Base da Lngua
C02 Neoplasia Maligna de Outras Partes e de Partes No Especificadas
da Lngua
C03 Neoplasia Maligna da Gengiva
C04 Neoplasia Maligna do Assoalho da Boca
C05 Neoplasia Maligna do Palato
C06 Neoplasia Maligna de Outras Partes e de Partes No Especificadas
da Boca
C07 Neoplasia Maligna da Glndula Partida
C08 Neoplasia Maligna de Outras Glndulas Salivares Maiores e as
No Especificadas
C09 Neoplasia Maligna da Amgdala
C10 Neoplasia Maligna da Orofaringe
C11 Neoplasia Maligna da Nasofaringe
C12 Neoplasia Maligna do Seio Piriforme
C13 Neoplasia Maligna da Hipofaringe
C14 Neoplasia Maligna de Outras Localizaes e de Localizaes Mal
Definidas, do Lbio, Cavidade Oral e Faringe
C15 Neoplasia Maligna do Esfago
C16 Neoplasia Maligna do Estmago
C17 Neoplasia Maligna do Intestino Delgado
C18 Neoplasia Maligna do Clon
C20 Neoplasia Maligna do Reto
C21 Neoplasia Maligna do nus e do Canal Anal
C22.0 Carcinoma de Clulas Hepticas
C22.1 Carcinoma de Vias Biliares Intra-hepticas
C25 Neoplasia Maligna do Pncreas
C26 Neoplasia Maligna de Outros rgos Digestivos e de Localizaes
Mal Definidas no Aparelho Digestivo
C34 Neoplasia Maligna dos Brnquios e dos Pulmes
C37 Neoplasia Maligna do Timo
C40 Neoplasia Maligna dos Ossos e Cartilagens Articulares dos
Membros
Classificao Internacional de Doenas 743
C41 Neoplasia Maligna dos Ossos e das Cartilagens Articulares de

Outras Localizaes e de Localizaes No Especificadas
C43 Melanoma Maligno da Pele
C45 Mesotelioma
C49 Neoplasia Maligna do Tecido Conjuntivo e de Outros Tecidos
Moles
C50 Neoplasia Maligna da Mama
C51 Neoplasia Maligna da Vulva
C53 Neoplasia Maligna do Colo do tero
C54 Neoplasia Maligna do Corpo do tero
C56 Neoplasia Maligna do Ovrio
C58 Neoplasia Maligna da Placenta
C60 Neoplasia Maligna do Pnis
C61 Neoplasia Maligna da Prstata
C62 Neoplasia Maligna dos Testculos
C64 Neoplasia Maligna do Rim, Exceto Pelve Renal
C67 Neoplasia Maligna da Bexiga
C71 Neoplasia Maligna do Encfalo
C73 Neoplasia Maligna da Glndula Tireoide
C74 Neoplasia Maligna da Glndula Suprarrenal (Glndula Adrenal)
C80 Neoplasia Maligna, Sem Especificao de Localizao
C81 Doena de Hodgkin
C82 Linfoma no-Hodgkin Folicular (nodular)
C83 Linfoma no-Hodgkin Difuso
C85 Linfoma no-Hodgkin de Outros Tipos e de Tipo No Especificado
C90 Mieloma Mltiplo e Neoplasias Malignas de Plasmcitos
C91 Leucemia Linfoide
C91.0 Leucemia Linfoblstica Aguda
C91.1 Leucemia Linfoctica Crnica
C91.2 Leucemia Linfoctica Subaguda
C91.3 Leucemia Pr-linfoctica
C91.4 Leucemia de Clulas Pilosas
C91.5 Leucemia de Clulas T do Adulto
C91.7 Outras Leucemias Linfoides
C91.9 Leucemia Linfoide, No Especificada
C92 Leucemia Mieloide
C92.0 Leucemia Mieloide aguda
C92.1 Leucemia Mieloide Crnica
C92.2 Leucemia Mieloide Subaguda
C92.3 Sarcoma Mieloide
C92.4 Leucemia Pr-mieloctica Aguda
C92.5 Leucemia Mielomonoctica Aguda
C92.7 Outras leucemias Mieloides
C92.9 Leucemia Mieloide, No Especificada
ndice Remissivo
ndice Remissivo, 746

A
Abiraterona, acetato de, 371, 375

ABVD, linfoma de hodgkin, 385, 432, 438, 439, 452, 479
Acetaminofeno, 415, 447, 450, 550, 666, 725, 732
Aciclovir, 427, 428
cido acetilsaliclico, 488
cido flico, 730, 731
bexiga, 328
cabea e pescoo, 488
linfomas, 473, 480
mesotelioma, 633
pulmo, 91, 93
cido folnico, 690
cido ursodesoxiclico, 654
Actinomicina-D, 279-285
AIDS, linfomas, 462
Albumina, 185, 187, 188, 333, 423, 470, 546, 587, 627, 710
humana, 717
Alentuzumabe, 412, 414-417, 419, 420
Alizaprida, 691
Alopurinol, 691
leucemias, 389
linfomas, 456
testculos, 305
Alprostadil, 365
Amifostina, 692
Amiodarona, 29
Amitriptilina, 664, 665
Amoxicilina, 467
Ampola de Vater, 134, 198, 200, 208
Anastrozol, 692
mama, 9, 23, 24, 26, 29, 31, 32, 41, 44-46, 58-60, 63
prostata, 368
Angiossarcomas, 559, 570
Anrubicina, 101
Antgeno carcinoembrinico (CEA)
clon, 145, 147, 156, 158, 164-166
estmago, 118
endcrinos, tumores, 617
pncreas excrino, 167
prstata, 376
mama, 5, 48
neuroendcrinos, tumores, 649
rastreamento de cncer de mama, clon e reto, 679, 686
vias biliares, 201
Antgeno prosttico especfico (PSA), 680
primrio desconhecido, carcinoma de local, 510, 517
prstata, 342-348, 350-360, 362, 363, 369-371, 373-376
rastreamento de cncer de prstata, 679
ndice Remissivo 747
nus
como estadiar, 178
descrio, 177
estadiamento, 177
tratamento
doena recorrente, 183
canal anal, 183
metstase inguinal metacrnica isolada, 183
seguimento, 184
doena residual mnima aps tratamento inicial, 182
leso superficial (Tis-1 N0), 178
leso T2-4N0 ou N+, 179
metstase a distncia, 182
Aprepitanto, 551, 693
Ara-C, ver citarabina.
Asparaginase, 397, 398, 693
Aspirina, 427, 680
Astrocitoma
alto grau, 524, 525, 528, 529
baixo grau, 522-524
Atazanavir, 67
ATRA (cido all-trans-retinoico), 394-396, 693
Atropina, 156, 717
Autoexame
mama, 674, 675
testculo, 683, 688
Axitinibe, 612
Azacitidina, 391, 393, 694
Azul de metileno, 715
Baclofeno, 671, 672

Bacilo de Calmette-Gurin, 319, 694
Bendamustina, 412, 414, 694
BEP
ovrio, 228, 229, 231-236
testculo, 299-303, 305-307, 312-315
Betacaroteno, 683
Bevacizumabe, 695
crvice, 271
clon, 150, 152-161
esfago, 113
estmago, 127
gliomas, 528-530
hepatocarcinoma, 195, 196
intestino delgado, 134
mama, 44, 49, 50, 54-57, 64, 65
mesotelioma, 632
neuroendcrinos, tumores, 655, 657, 658
748 ndice Remissivo
ovrio, 216, 217, 223, 224, 235, 236

primrio desconhecido, carcinoma de local, 513
pulmo, 82-85, 87, 89, 90
rim, 335-340
sarcomas de partes moles, 559, 570
vias biliares, 210
Bexaroteno, 473, 474
Bexiga
como estadiar, 318
estadiamento, 318
tratamento, 319
cirurgia de resgate, 329
estdios clnicos
0 e I, 319
II a IV (T2-4 e/ou N+ e M0), 320
estdio patolgico
II (T2N0M0) sem invaso linfovascular e margens cirrgicas
livres, 321
II (com invaso linfovascular e/ou margem cirrgica
comprometida) a IV (T3a e/ou N+), 322
pacientes com funo renal
adequada (crcl > 60ml/min), 326
comprometida (crcl < 60ml/min), 327
pacientes que declinam ou so clinicamente impossibilitados para
cirurgia radical, 324
quimioterapia de resgate, 327
seguimento, 325
Bicalutamida, 357, 361, 362, 367-370, 695
Bleomicina, 695
nus, 182
crvice, 271
linfomas, 433, 436
melanoma, 553
nasofaringe, 502
ovrio, 228, 229, 234, 235
pnis, 382
sarcomas de partes moles, 571
sarcomas sseos, 597
testculo, 302-305, 308, 314, 315
vulva, 293
Bortezomibe, 696
linfomas, 456
mieloma mltiplo, 425-430
Bupivacana, 672
Bupropiona, 29
Bussulfano, 696
linfomas, 461
sarcomas sseos, 607, 608
ndice Remissivo 749
CA 15-3, 5
CA 19-9
estmago, 118
pncreas excrino, 167, 169, 172, 176
vias biliares, 201
Cabea e pescoo
estadiamento
cavidade nasal e seios paranasais, 484
cavidade oral, 485
hipofaringe, 486
laringe (supragltica), 485
laringe (gltica), 485
laringe (subgltica), 486
orafaringe, 485
como estadiar, 486
tratamento
esquemas de monoterapia, 495
esquemas de poliquimioterapia, 495
estdios I e II, 487
estdios III e IV (doena ressecvel), 489
estdios III e IVM0 (doena irressecvel), 493
estdios IVM1 (metstase a distncia), 494
paciente candidato a preservao de rgo, 489
paciente com doena em estdios III e IV e no candidato
preservao de rgo com radioquimioterapia baseada em cisplatina
por idade avanada e/ou comorbidades e/ou contraindicao
cisplatina, 492
paciente operado com margem comprometida, > N1 ou N+ com
extenso extracapsular ou T3 volumoso ou T4, 492
paciente operado com margens livres, linfonodos negativos
ou linfonodo nico 3 cm sem invaso extracapsular e T3 no
volumosos, 491
recorrncia
distncia, 497
locorregional, 496
Calcitriol, 374
Capecitabina, 697, 718
nus, 179, 180
bexiga, 113, 120, 121, 122, 124-127
crvice, 269, 273
clon, 146-150, 152, 153, 156, 162, 163
intestino delgado, 133, 134
mama, 11, 40, 42, 44, 54-57, 64-66, 68-71
neuroendcrinos, tumores, 655, 657
pncreas excrino, 170, 173-175
reto, 138, 140
vias biliares, 204-209
Carbamazepina, 68, 196, 336, 527, 528, 664, 710
750 ndice Remissivo
Carboplatina, 697
nus, 182
bexiga, 323, 327
cabea e pescoo, 489-491, 494, 495
carcinomas uterinos, 240, 241, 243, 244, 246, 247
crvice, 266, 267, 269, 271-273
doena trofoblstica gestacional, 280
esfago, 107, 108, 110, 111
linfomas, 438, 454
glndula salivar, 508
mama, 18, 20, 51-53, 57, 69-71
melanoma, 511-515, 549
mesotelioma, 628, 630, 631, 635
nasofaringe, 502, 503
ovrio, 214-223, 228, 229, 232
primrio desconhecido, carcinoma de local, 511-515
prstata, 374-376
pulmo, 77, 79-89, 95, 98, 99, 101, 102
rim, 341
sarcomas sseos, 598, 599, 608
sarcomas uterinos, 254, 256, 257
testculo, 303, 306, 307, 311, 312
timoma e carcinoma tmico, 642, 643
vias biliares, 209
Carcinomas uterinos
como estadiar, 237
estadiamento, 237
seguimento, 247
tratamento, 238
doena recorrente local esclusiva, 247
estdio clnico
III e IV, 244
IVB, 245
estdio patolgico
I de alto risco e estdio patolgico II, 239
I de baixo risco e risco intermedirio, 238
I e II, 241
III, 243
pacientes com graus histolgicos I ou II e oligossintomticas e/ou
doena indolente com receptores de progesterona presentes, 245
pacientes com grau histolgico III, com sintomas importantes,
doena de comportamento agressivo, com receptores de progesterona
ausentes, e/ou progresso primeira ou segunda linha hormonal, 246
Carmustina (BCNU)
gliomas, 528, 529
linfomas, 438
melanoma, 547, 549, 551, 552
Cavidade, 212, 226, 431, 484, 485, 487, 488, 490, 492, 498, 578, 582, 633,
634, 682, 683
nasal, 484
ndice Remissivo 751
oral, 485
rastreamento e deteco precoce, 482
CCNU, ver lomustina.
CEA, ver antgeno carcinoembrinico.
CEA surge, 156
Cediranibe, 560
Cefepima, 551
Celecoxibe, 29, 678
Crvice
classificao patolgica do risco, 262
como estadiar, 260
estadiamento, 260
tratamento, 262
estdio clnico
IA1, 262
IA2 e IB1, 263
IB2 e IIA, 265
IIB, III e IVA, 267
estdio patolgico
IA2 e IB de risco baixo, 265
IB de risco alto e IIB, 266
IB de risco intermedirio, 265
estdio IVB ou recidiva, 270
pacientes com bom ndice de desempenho e/ou sintomas
intensos e/ou envolvimento visceral e/ou recidiva locorregional em
rea previamente irradiada, 272
pacientes oligossintomticas, com baixo ndice de desempenho
ou com importantes comorbidades associadas, 270
recidiva locorregional aps tratamento com intuito curativo, 273
recidiva para-artica (rea no irradiada) aps tratamento com
intuito curativo, 274
Cetoconazol
endcrinos, tumores (crtex suprarrenal), 620
mama, 67
prstata, 370, 371
rim, 336
Cetuximabe
nus, 182
cabea e pescoo, 492-495
clon, 150-152, 154-163
esfago, 113
hepatocarcinoma, 196
pulmo, 83, 85
vias biliares, 209, 210
CHOP
linfomas em locais especiais, 463-465, 470, 473, 477, 478, 481, 482
linfomas no-Hodgkin, 443-445, 449-453, 455
Ciclofosfamida, 698, 699
doena trofoblstica gestacional, 282-284
endcrinos, tumores, 623,
752 ndice Remissivo
glndula salivar, 507, 508

leucemias, 397- 399, 411, 414, 417, 419- 421,
linfomas, 436, 438, 443, 445, 449, 450, 454-457, 461, 463, 464, 469
mama, 9, 12-14, 17, 18, 42, 43, 52, 64
mesotelioma, 628
mieloma mltiplo, 425
ovrio, 215, 223, 224, 236
prstata, 373
pulmo, 96, 98
sarcomas sseos, 597, 599, 605-608
Ciclosporina, 420, 699
Cimetidina, 29, 223, 718, 727
Cinacalcet, 29, 618, 619
Ciprofloxacino, 14, 18, 489, 493-495
Ciproterona, 361-363, 699
Cirurgia do cncer
bexiga, 329
mama, 5
ovrio, 232
Cisplatina, 700, 726
nus, 179, 180, 182, 183
bexiga, 320-327, 329
cabea e pescoo, 489-497
carcinomas uterinos, 240, 241, 243, 244, 246
crvice, 265-274
doena trofoblstica gestacional, 279, 285
endcrinos, tumores, 611, 612, 614, 620-623
esfago, 107, 108, 110, 111, 113
estmago, 120-122, 124-127
glndula salivar, 506-508
hepatocarcinoma, 192, 193, 195
linfomas, 437, 454
mama, 42, 44, 57, 65, 66, 70, 71
melanoma, 546, 547, 551-553
mesotelioma, 628-635
nasofaringe, 500-505
ovrio, 215-217, 222, 223, 228-232, 234, 235
pncreas excrino, 172, 174
pnis, 381-383
prstata, 376
pulmo, 77-81, 83-89, 95, 97-99, 101
rim, 341
sarcomas sseos, 595-597, 600-602, 604
sarcomas uterinos, 254, 257
ndice Remissivo 753
testculo, 302, 303, 307, 309, 314-316

timoma e carcinoma tmico, 641-644
vulva, 291-293
Citalopram, 29
Citarabina (ara-C), 700, 701
leucemias, 389-394, 397-399, 405, 408, 409, 416-418, 420
linfomas, 437, 438, 454-457, 459-461, 468, 469
Cladribina, 701
leucemias, 417, 418, 420
linfomas, 468, 469
Claritromicina
linfomas, 467
mama, 67
Claude Bernard-Horner, sndrome de, 670
Clindamicina, 163
Clodronato dissdico, 701
Clofarabina, 391, 392, 394
Clonazepan, 665
Clonidina, 672
Clorambucila, 702
leucemias, 412
linfomas, 443, 444, 469
Clorpromazina, 29, 664, 702
Codena, 666, 668
Colangiocarcinoma, 187, 199-202, 205-207, 209, 210
distal, 206
extra-heptico, 199
hilar, 205
intra-heptico, 199
Clon
acompanhamento sugerido, 166
como estadiar, 145
estadiamento, 144
situaes especiais, 163
tratamento, 145
consideraes gerais, 151
doena irresecvel
KRAS mutado (sem possibilidade de cirurgia curativa), 157
KRAS selvagem (sem possibilidade de cirurgia curativa), 152
doena ressecvel ou potencialmente ressecvel, 158
estdios 0 e I, 145
estdios II, 146
estdios III, 149
estdios IV, 151
regimes quimioterpicos de resgate, 160
Crtex suprarrenal, carcinoma de, 619
Creon, 172
Cushing, sndrome de, 616, 619, 620
754 ndice Remissivo
Dacarbazina, 702
endcrinos, tumores, 617, 619, 623
linfomas, 433
melanoma, 541
sarcomas de partes moles, 572, 573, 576, 577
Dactinomicina, 702
melanoma, 542
ovrio, 236
sarcomas
sseos, 597, 606
partes moles, 562
Dalteparina, 527
Dasatinibe, 703
GIST (tumor estromal do trato gastrintestinal), 588, 589
leucemias, 401, 403-405, 408,-410, 415
Daunorrubicina, 703
leucemias, 390, 392, 394, 397
Decitabina, 391, 393, 704
Denileucina diftitox, 473-475
Denosumabe, 61, 364
Denosumabe, 61, 364, 372, 373, 604
Desvenlafaxina, 29
Dexametasona, 697, 698, 704, 706, 718, 727, 730, 732, 737
leucemias, 395, 397-399
linfomas, 437, 447, 450, 454, 455, 459
mama, 18, 67
mesotelioma, 633
mieloma mltiplo, 424-430
ovrio, 223
prstata, 370
pulmo, 91, 95
rim, 336
Dicumarnicos, 697, 713, 733
Dietilestilbestrol (DES), 705
mama, 60
prstata, 363, 370, 373
Difenidramina, 691, 697, 698, 705, 708, 718, 727, 732, 735
leucemias, 415
linfomas, 447, 450
melanoma, 550
ovrio, 223
Dimenidrinato, 706
Dipirona, 550
Docetaxel, 706
bexiga, 328
cabea e pescoo, 489, 490, 493-495, 500, 501, 503, 504
crvice, 272
ndice Remissivo 755

estmago, 124-126
mama, 9, 13-16, 18, 20-22, 40, 42-44, 50-57, 62, 68-70
ovrio, 216, 224
prstata, 372-376
pulmo, 78, 81, 83, 85-88, 90-92
sarcomas
sseos, 599, 601
partes moles, 559, 567-570, 576
uterinos, 254-256, 259
Doena trofoblstica gestacional
como estadiar, 276
estadiamento, 276
seguimento, 286
terapias de resgate
pacientes resistentes ao metotrexato ou antomicina-D, 284
pacientes resistentes a EMA-CO, 285
tratamento inicial
coriocarcinoma
estdio IV com envolvimento do sistema nervoso central, 283
no metasttico (estdio I), 280
risco alto em estdios II e III ou todas as pacientes em
estdio IV, 282
risco baixo em estdios II e III, 281
mola hidatiforme, 277
mola invasiva, 279
neoplasia de stio placentrio, 279
Dor no paciente com cncer, tratamento
etiologia, 662
dor ssea, 662
dor neuroptica, 663
dor visceral, 666
opioide, 667
procedimentos invasivos, 669
adenlise de hipfise, 671
cordotomia anterolateral, 670
infuso de frmacos no espao liqurico (intratecal), 671
mielotomia extraleminiscal, 671
neurlise do plexo celaco, 671
procedimentos enceflicos, 671
Doxorrubicina, 705, 707
nus, 182
bexiga, 320, 323
endcrinos, tumores, 611, 612, 614, 617, 620, 621
hepatocarcinoma, 192-196
leucemias, 398, 399
756 ndice Remissivo
linfomas, 433, 436, 438, 439, 443, 450, 454-457, 463, 469, 473, 474, 479
mama, 9, 12, 14, 16-18, 39, 42, 43, 64, 65
mesotelioma, 628, 630, 631, 633-635
neuroendcrinos, tumores, 654-657
ovrio, 215, 219-221, 223-225
pulmo, 98
rim, 340, 341
sarcomas
sseos, 595-597, 600-602, 604-607
partes moles, 559, 560, 564-577
uterinos, 254, 256, 257, 259
Doxorrubicina lipossomal peguilada, 64, 65, 219-221, 223-225, 247, 257,
438, 473, 474, 567, 570-574, 576, 631
Droperidol, 550, 708
Duloxetina, 29, 665
Dutasterida, 680
EMA-CO, 282-285
Endcrinos, tumores
cncer de tireoide
anaplsico, 613
bem diferenciado, 610
carcinoma
medular da tireoide, 615
paratireoide, 618
crtex suprarrenal, 619
feocromocitoma, 622
Endomtrio, cncer de, ver carcinomas uterinos.
Enoxaparina, 176, 427
Epirrubicina, 708
estmago, 120, 122, 125
mama, 12, 14, 17, 21
nasofaringe, 502
pulmo, 96
sarcomas de partes moles, 564, 565, 567, 568, 574
testculo, 314, 316
Eritropoietina, 86, 365, 366, 708
Erlotinibe, 709
pulmo, 82, 84, 87-93
ndice Remissivo 757
rim, 339, 340

vias biliares, 210
Escitalopram, 29
Esfago
acompanhamento, 116
como estadiar, 105
estadiamento, 104
situaes especiais
fstula traqueoesofgica, 115
margem de resseco positiva, 115
paliao de disfagia, 114
recidiva local, 115
tratamento, 107
Esponja de polivinil, 551
Estmago
como estadiar, 118
estadiamento, 117
situaes especiais
carcinomatose peritoneal, 129
doena residual ou irressecvel ps-gastrectomia, 128
recidiva, 128
tumor de Krukenberg, 129
tratamento, 119
Estradiol, 25, 27, 54, 58, 60, 61, 369
Estramustina, 372, 373, 376, 709
Estreptozocina, 655-657, 709
Estrncio-89, 376, 663
Etoposdeo, 709
bexiga, 323
doena trofoblstica gestacional, 279, 280, 282, 283, 285
endcrinos, tumores, 620-622
leucemias, 393
linfomas, 436, 438, 454, 457, 461, 463, 478
ovrio, 223, 224, 228, 229, 231, 232, 234
primrio desconhecido, carcinoma de local, 511, 512, 514, 515
prstata, 376
pulmo, 78, 80, 81, 95, 98, 99, 101, 102
sarcomas
sseos, 598, 599, 606-608
uterinos, 255, 256
testculo, 303, 306, 307, 314-316
Everolimo, 61, 67, 338, 339, 588, 655, 658, 710
Exemestano, 24, 25, 29, 31, 32, 41, 44, 46, 58-60, 225, 710
Fanciclovir, 691
Fenitona, 67, 196, 336, 527, 528, 664, 697, 710, 713, 717, 727
758 ndice Remissivo
Fenobarbital, 68, 336, 527, 528

Fenoxibenzamina, 622, 623
Fentanila, 666, 667, 669
Feocromocitoma
descrio, 622
tratamento, 622
Filgrastim, 18, 710
Finasterida, 680
Flavopiridol, 415
Fluconazol, 390
Fludarabina, 393, 408, 411, 414-417, 419, 420, 439, 445, 447, 456, 469, 474, 711
Fludrocortisona, 620, 622, 722
Fluorouracil (5-FU), 690, 711
nus, 179, 180-183
bexiga, 324, 325, 327
cabea e pescoo, 489-491, 493-496
crvice, 266-268
clon, 146-150, 152-156, 158, 161-163
endcrinos, tumores, 617, 623
esfago, 107, 108, 110, 111, 113
estmago, 120-122, 124-126
mama, 9, 12, 14, 17, 42, 70, 71
nasofaringe, 500-503
ovrio, 236
pncreas excrino, 169-175
pnis, 378, 382
reto, 138-140
vias biliares, 203-207, 209
vulva, 291-294
Fluoxetina, 29
Flutamida, 362, 369, 370, 711
FOLFIRI, 127, 133, 134, 152-154, 157-159, 161, 162, 327
Fotemustina, 545, 546, 551, 552, 712
Fulvestranto, 58-60, 223, 225, 712
Furosemida, 319, 430, 700
Gabapentina, 363, 664-666

Gardner, sndrome de, 573
Gefitinibe, 82-84, 87, 91-93, 512, 712
Gencitabina, 713
bexiga, 320, 323, 326-328
cabea e pescoo, 495
crvice, 267, 268, 270-272
ndice Remissivo 759
linfomas, 438, 454, 474
mama, 40, 42, 44, 55, 57, 65, 66, 68-71
mesotelioma, 629-632, 635
ovrio, 223, 224, 231, 232
pulmo, 78, 83-89, 101, 102
rim, 340, 341
sarcomas
sseos, 599, 601
partes moles, 559, 567-570, 576, 577
uterinos, 254-256, 259
testculo, 314-316
Gentuzumabe ozogamicina (GO), 392, 395
GIST (tumor estromal do trato gastrintestinal)
como estadiar, 581
prognstico, 578
tratamento
doena localizada avanada ou metasttica ressecada, 583
doena localizada e ressecvel, 582
doena metasttica, 585
doena recorrente, 587
Glndula salivar
como estadiar, 505
estadiamento, 505
tratamento, 506
Gliomas do adulto
classificao, 522
tumores
baixo grau, 522
astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma, 522
alto grau, 524
astrocitoma anaplstico e glioblastoma multiforme, 524
oligodendroglioma, 530
Gluconato de clcio, 151
GM-CSF, 97, 420, 722
Gosserrelina, 26, 58, 349, 713
Granisetrona, 95, 542, 713
Haloperidol, 29, 714

Heparina, 61, 148, 176, 527, 697, 735
Hepatocarcinoma
acompanhamento de pacientes de risco, 197
avaliao prognstica do paciente, 186
760 ndice Remissivo
como estadiar, 185

estadiamento, 185
tratamento
Child-Pugh C (BCLC D), 187
pacientes inoperveis, doena irressecvel, trombose de veia porta
ou doena metasttica (BCLC C), 194
pacientes inoperveis, doena localizada (BCLC A), 191
pacientes operveis, doena ressecvel (BCLC 0 e A), 190
pacientes operveis, doena irressecvel (BCLC B), 192
HHT, 406
Hidrocortisona, 371
Hidroxiureia, 268, 389, 410, 496, 528, 529, 714
Hipofaringe, cncer de, 486
Homoharringtonina, 406
Hyper-CVAD, 390, 397-401, 408, 409, 421, 454, 455, 457, 477
Ibandronato, 32
Ibritumomabe tiuxetana, 446
Idarrubicina, 390-393, 395, 409
Idarrubicina, 714
Ifosfamida, 715, 720
bexiga, 323, 327, 328
cabea e pescoo, 496
crvice, 270-272
carcinomas uterinos, 246
linfomas, 437, 454, 457
ovrio, 223, 230, 231, 232
pnis, 381, 382
pulmo, 91, 98, 102
sarcomas
sseos, 596-600, 606-608
partes moles, 559, 560, 564-570, 574-577
uterinos, 254-259
testculo, 303, 315
Imatinibe, 715
GIST, 579, 582-589
gliomas, 529
leucemias, 400, 401, 404-406, 408-410
melanoma, 549, 550
sarcomas
partes moles, 560, 572, 573
uterinos, 259
Imipramina, 664
Imiquimode, 378, 379, 543
Indinavir, 67
Indometacina, 663, 666
ndice Remissivo 761
Interferon (IFN), 716

leucemias, 405
linfomas, 445, 456, 473
melanoma, 537-543, 546-549, 553
mieloma mltiplo,
rim, 334-337
sarcomas sseos, 604
Interferon peguilado
Interleucina-2 (IL-2)
linfomas, 462, 474
melanoma, 542, 543, 546-549, 551
rim, 331, 333, 334, 337
Intestino delgado, cncer de
estadiamento, 130
como estadiar, 130
tratamento
estdios I e II, 131
estdio III, 132
tumor irressecvel ou estdio IV, 132
Iodo radioativo (I), 610-612, 614, 617, 623, 624, 656
Irinotecano, 690, 717
nus, 182
crvice, 270, 271
clon, 150, 152, 156, 158, 160-163
esfago, 107, 108, 110, 113
estmago, 120, 124-127
gliomas, 528, 529
mama, 69, 70
mesotelioma, 630, 631
ovrio, 217
prstata, 376
pulmo, 98, 99, 101, 102
sarcomas sseos, 608
testculo, 314, 315
timoma e carcinoma tmico, 644
vias biliares, 209
Isoniazida, 415
Isotretinona, 683
Itraconazol, 67
Ixabepilona, 69-71, 718
Krukenberg, tumor de, 129

762 ndice Remissivo
Lamivudina, 189
Lamotrigina, 527, 665
Lanreotida, 642
Lapatinibe, 718
mama, 40, 41, 50, 63, 65-68
Laringe, 431, 485-493, 610
gltica, 485
subgltica, 486
supragltica, 485
Leiomiossarcomas, 249, 251-255, 559, 567-569, 576, 577
Lenalidomida, 415, 424-430, 456, 719
Lenograstim, 18
Letrozol, 719
mama, 24, 28-32, 41, 44-46, 54, 58, 59, 63
ovrio, 225
Leucemias
agudas
classificao das leucemias agudas segundo a OMS, 386
como diagnosticar, 387
tratamento, 389
crnicas
classificao, 402
leucemia de linfcitos grandes granulares, 419
diagnstico, 419
tratamento, 421
leucemia linfoctica crnica, 410
diagnstico, 410
estadiamento: sistema de RAI modificado, 410
tratamento, 411
leucemia mieloide crnica, 402
estadiamento: European LeukemiaNet, 402
tratamento, 403
leucemia prolinfoctica crnica de clulas T, 420
tratamento, 420
tricoleucemia (hairy cell leukemia), 418
tratamento, 418
Leucovorin (cido folnico), 690
clon, 146-150, 152-155, 158
estmago, 113, 121, 122, 124-126
leucemias, 399
linfomas, 455, 457, 459, 460
pncreas excrino, 171, 173, 175
reto, 138-140
Leuprolida, 719
Leuproldeo, acetato de, 236
ndice Remissivo 763
Levotiroxina, 611, 612, 617

Linfomas
cutneo primrio de
clulas B, 475
clulas T, 476
grandes clulas B, 476
grandes clulas T, 478
estmago
como estadiar, 466
tratamento, 467
Hodgkin
classificao histolgica (OMS), 432
estadiamento, 432
como estadiar, 432
tratamento, 433
no-Hodgkin
baixo grau
classificao, 441
como estadiar, 441
estadiamento, 441
ndice prognstico internacional para linfoma folicular (FLIPI), 442
tratamento, 442
intermedirio e alto
classificao, 448
como estadiar, 448
estadiamento, 449
ndice prognstico internacional (IPI), 449
tratamento
linfomas
burkitt, 456
clulas do manto, 454
difuso de clulas grandes, 449
grandes clulas B mediastinal, 452
recidivados, 453
regimes de resgate, 454
no-Hodgkin relacionado com a AIDS (exceto do SNC)
como estadiar, 462
tratamento, 463
primrio de pele
como estadiar, 470
estadiamento, 471
micose fungoide, 471
tratamento, 471
primrio do sistema nervoso central
como estadiar
tratamento de pacientes imunocompetente, 459
tratamento de pacientes com AIDS, 461
tireoide
como estadiar, 480
tratamento, 481
Lipiodol I-131, 191-193
764 ndice Remissivo
Lipossarcoma, 556-558, 564-568, 570, 576

Lomustina (CCNU), 719
nus, 182
gliomas, 522, 523
linfomas, 461
melanoma, 549
vulva, 293
Loperamida
clon, 148
melanoma, 550
Lutcio, 655
Lynch, sndrome de
rastreamento de cncer de ovrio, 683, 688
MACOP-B, 451-453
Mama, cncer de
doena localmente avanada
como estadiar, 36
estadiamento, 36
tratamento, 37
recorrncia local ps-mastectomia, 46
recorrncia local ps-cirurgia conservadora e RT adjuvante, 47
situaes especiais, 46
tumores HER-2 negativos, 42
tumores HER-2 positivos, 38
doena metasttica
como estadiar, 48
tratamento de primeira linha, 49
tratamento de segunda ou terceira linha, 65
tratamento adjuvante
como estadiar, 4
estadiamento, 2
tratamento adjuvante sistmico
papel do Oncotype DX na seleo do tratamento, 8
orientao diettica aps diagnstico de cncer de mama, 10
quimioterapia, 11
hormonioterapia, 23
tratamento local
cirurgia, 5
radioterapia, 6
tipos histolgicos especiais, 34
Mamografia, 516, 674, 675, 684, 686, 687
Manitol, 700
melanoma, 550
sarcomas sseos, 595
testculo, 315
Maprotilina, 664, 665
ndice Remissivo 765
Marimastate, 174
MDV 3100, 375
Mecloretamina, 719
Medroxiprogesterona, 363
Megestrol, acetato de
mama, 58, 59
ovrio, 235, 236
prstata, 363
Melanoma
cutneo
como estadiar, 535
estadiamento, 534
tratamento
estdios I a III, 536
estdio IV, 544
ocular
doena localizada no globo ocular, 551
doena avanada predominantemente heptica, 551
doena avanada com doena significativa extra-heptica, 552
Melfalana, 720
linfomas, 438, 439
melanoma, 542, 543, 552
mieloma mltiplo, 425, 428
sarcomas
sseos, 600, 607, 608
partes moles, de, 561, 562
Meloxicam, 573
Meperidina, 550
Mepesuccinato, 406
Mercaptopurina, 394, 398, 399, 720
Meropenem, 551
Mesna, 715, 720
bexiga, 327, 328
cabea e pescoo, 496
crvice, 270
leucemias, 398
linfomas, 437, 454, 455, 457
ovrio, 223, 230, 231
pnis, 382
sarcomas
sseos, 598, 606
partes moles, 567, 568, 574-576
uterinos, 254, 255, 257, 258
testculo, 315
Mesotelioma
peritoneal
como estadiar, 633
estadiamento, 633
766 ndice Remissivo
tratamento, 633
pleural
como estadiar, 627
estadiamento, 626
tratamento, 628
estdios I e II, 628
estdio III, 629
estdio IV, 630
Metadona, 667, 668
Metilprednisolona
leucemias, 399, 412
linfomas, 454, 455
Metoclopramida, 542, 721
Metopirona, 620
Metotrexato, 721, 730
bexiga, 320, 325, 327
cabea e pescoo, 495
leucemias, 394, 398, 399, 420
linfomas, 455-458
mama, 9, 12
pnis, 382
sarcomas
sseos, 595-598, 600, 601
partes moles, 573
vulva, 293
Micrometstases, 2, 3, 534
Mieloma mltiplo
definio, 422
estadiamento, 423
ndice prognstico internacional, 423
situaes especiais
anemia e infeces, 430
hiperviscosidade, 430
hipercalcemia, 430
tratamento
inicial, 425
plasmocitoma
sseo solitrio, 431
extramedular solitrio, 431
recidiva, 429
Minociclina, 163
Mitolactol, 271
Mitomicina C, 722
nus, 179-183
bexiga, 319, 320, 324, 325
clon, 162, 165
esfago, 108
ndice Remissivo 767

ovrio, 217
pulmo, 87
vias biliares, 204
vulva, 292, 294
Mitotano, 620-622, 722
Mitoxantrona, 722
leucemias, 393, 419
linfomas, 443, 445, 456
prstata, 372-375
MK-0457, 406
Mola
hidatiforme, 277
invasiva, 279
Molgramostim, 722
Morfina, 666-669, 672
Mostarda nitrogenada, 436, 471, 472
Motesanibe, 612
Muramyl tripeptdeo, 597
Nab-paclitaxel, 56, 723

NaHCO3
linfomas, 461
sarcomas sseos, 595
Naproxeno, 541, 663
Nasofaringe, carcinoma de
como estadiar, 498
estadiamento, 498
seguimento aps tratamento inicial, 502
tratamento inicial
estdios I e II, 499
estdios III e IV, 500
tratamento da recorrncia
doena a distncia, 502
doena locorregional exclusiva, 503
Nefazodona, 67
Nelfinavir, 67
Neuroendcrinos, tumores
definio, 646
classificao, 646
como estadiar, 649
tratamento
pacientes com doena predominantemente
extra-heptica, 655
heptica, 654
tratamento dos sintomas em tumores irressecveis, 653
tumores ou carcinomas neuroendcrinos
bem diferenciados, 651
pouco diferenciado (pequenas clulas, grandes clulas ou
768 ndice Remissivo
anaplsico), 658
tumores ressecveis
localizados, 651
metastticos, 651
tumores irressecveis assintomticos, 652
Nilotinibe, 723
GIST, 587, 588
leucemias, 401, 403-410
Nilutamida, 361, 369, 370, 723
Noradrenalina, 550
Nortriptilina, 664
Octreotida, 724
clon, 148
neuroendcrinos, tumores, 650, 652-656, 658
Ofatumumabe, 415, 724
Oligodendroglioma
alto grau, 530
baixo grau, 522
Omacetaxina, 406
Omeprazol, 467
Oncotype DX, 8-10
Ondansetrona, 542
Ondansetrona, 725
Oprelvecina, 725
Ovrio, cncer de
cordo sexual
como estadiar, 233
doena persistente ou recorrente, 235
estadiamento, 233
estdios patolgicos IA (alto risco) a IV, 234
epitelial
estadiamento, 212
como estadiar, 213
tratamento
inicial, 214
resgate, 219
tumores germinativos
como estadiar, 226
doena persistente ou recorrente, 230
estadiamento, 226
estdios patolgicos I a IV, 228
Oxaliplatina, 690, 726
clon, 146, 148-161, 163
esfago, 113
estmago, 120, 124-127
ndice Remissivo 769
leucemias, 416
linfomas, 454
mama, 70, 71
mesotelioma, 628, 630, 631
ovrio, 222, 231, 232
reto, 139, 140
testculo, 314-316
vias biliares, 208, 209
Oxcarbazepina, 68
Oxicodona, 667-669
Paclitaxel, 723, 726, 727

bexiga, 320, 323, 326, 327, 328
cabea e pescoo, 490, 495, 496, 497
crvice, 266, 267, 269-273
endcrinos, tumores, 614, 615, 623
estmago, 127, 128
esfago, 107, 108, 110, 111, 113
mama, 14-20, 22, 39, 40, 42-44, 50-57, 64, 65, 67-70
melanoma, 549
mesotelioma, 628, 633-635
ovrio, 214-221, 223-225, 230-232
pnis, 381
prstata, 376
pulmo, 77, 79-89, 97, 98, 101, 102
rim, 341
sarcomas
partes moles, 570, 571
uterinos, 254, 256, 257
testculo, 314-316
vulva, 293
Palifermina, 727
Palonosetrona, 727
Pamidronato, 604, 618, 619
Pamidronato, 727
Pncreas excrino, cncer de
como estadiar, 167
estadiamento, 167
770 ndice Remissivo
tratamento
doena clinicamente irressecvel (T3-4N0-1M0), 172
doena clinicamente ressecvel (T1-3N0-1M0), 169
estdio IV, 173
seguimento, 176
Panitumumabe, 134, 151, 155, 157, 162, 728
Paracetamol, 666, 691
Paratireoide, carcinoma de, 618, 619
Paroxetina
mama, 27, 29
melanoma, 542
Pazopanibe, 335, 729
Pazopanibe, 728, 729
rim, 331, 334, 335, 337, 338
Pegfilgrastim, 729
leucemias, 416
mama, 14, 18
Pele
nus, 177, 179
cabea e pescoo, 484, 485, 497
clon, 163
linfomas, 470, 471-476, 479
mama, 2, 6, 42
melanoma, 534, 548-550
rastreamento e deteco precoce, 681
rim, 336
sarcomas
partes moles, 561
uterinos, 256
Pemetrexede, 729, 730
bexiga, 328
crvice, 270, 271
mesotelioma, 628-633, 635
ovrio, 223, 224
pulmo, 78, 83, 85, 86, 89-93
Pnis, cncer de
como estadiar, 377
conduta aps tratamento do tumor primrio, 379
estdio clnico
estdios clnicos 0 (Tis e Ta) e I (T1a), 379
estdio clnico II (T1bN0, T2N0, T3N0), 379
estdios IIIa e IIIb (linfonodo clinicamente positivo), 381
estdio clnico IV (sem metstase distncia), 381
estdio clnico IV (com metstase distncia), 383
estadiamento, 377
ndice Remissivo 771
Pentostatina, 730
leucemias, 418-420
linfomas, 474
Pirarrubicina, 507
Plasmocitoma,
extramedular solitrio, 422, 431
sseo solitrio, 422, 423, 431
Prazosina, 623
Prednisolona, 725
linfomas, 443
Prednisona, 722, 731
dicas para tratamento da dor, 664
leucemias, 397-401, 409
linfomas, 436, 443, 450, 454, 463, 469
prstata, 370, 372-375
Pregabalina, 664, 665
Primrio desconhecido, carcinoma de local
como estadiar, 510
consideraes sobre patologia, 511
tratamento
adenocarcinoma
com caracteres anatomopatolgicos e clnicos sugestivos de
neoplasia de clon, 518
em homens com elevao de antgeno prosttico especfico
ou imuno-histoqumica positiva para PSA, 517
metasttico para linfonodos axilares em mulheres, 516
sem caractersticas especiais, 511
carcinomas e adenocarcinomas pouco diferenciados e
indiferenciados, 513
carcinomas neuroendcrinos, 515
carcinoma epidermoide metasttico para
linfonodos cervicais, 518
linfonodos inguinais, 519
carcinomatose peritoneal em mulheres, 516
sndrome do tumor de clulas germinativas extragonadal, 514
Primidona, 527
Procarbazina, 731
gliomas, 522, 523, 528
linfomas, 436, 459, 461
Propranolol, 623
Prstata
doena localizada, 343
estadiamento, 342
recorrncia bioqumica aps
prostatectomia radical, 352
radioterapia externa, 357
tratamento
doena metasttica dependente de andrognio, 360
772 ndice Remissivo
tratamento da doena clnica metasttica, 360

anemia, 365
alterao cognitiva, 366
disfuno sexual, 364
fogachos, 363
manejo dos efeitos colaterais, 363
osteoporose, 364
outros efeitos colaterais, 366
pacientes que progridem
aps bloqueio andrognico total, 370
com anlogos de LHRH e orquiectomia, 369
perda de massa muscular, 365
tratamento
alternativo SEM supresso dos nveis de testosterona, 367
primeira linha, 360
segunda linha, 369
doena metasttica independente de andrognio, 372
regimes de primeira linha, 372
regimes aps docetaxel na primeira linha, 374
tratamento em situaes especiais, 375
histologia neuroendcrina e/ou pequenas clulas, 376
indicao de radioterapia localizada, 375
indicao de radioistopo, 376
Pulmo, cncer de
clulas no pequenas
como estadiar, 75
estadiamento, 74
tratamento
adjuvante, 77
manuteno, 89
primeira linha, 80
segunda ou terceira linha, 91
clulas pequenas
como estadiar, 94
estadiamento, 94
regimes de salvamento, 100
agentes isolados, 100
combinaes quimioterpicas, 101
tratamento, 95
doena extensa, 94
doena limitada, 95
Quinidina, 29
Rabeprazol, 467
Raloxifeno, 675
ndice Remissivo 773
Raltitrexede, 711, 731

clon, 163
reto, 142
Ranitidina, 697, 727
Rastreamento e deteco precoce de cncer
cavidade oral, 682
colo uterino, 676
clon e reto, 677
mama, 674
ovrio, 683
pele, 681
prstata, 679
pulmo, 681
testculo, 683
Receptores hormonais, cancer de mama
negativos
HER-2 negativo, 54, 64
HER-2 positivo, 51, 62
positivos
HER-2 negativo, 57, 58
HER-2 positivo, 53, 63
Reto, cncer de
como estadiar, 135
estadiamento, 135
seguimento, 143
tratamento inicial
tumores de baixo risco (T1-2N0), 136
estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2), 138
estdio IV, 142
tratamento da recidiva local, 142
Richter, sndrome de, 416
Rifabutina, 68
Rifampicina, 68, 196, 336
Rim, cncer de
como estadiar, 330
estadiamento, 330
tratamento, 332
Risedronato, 32
Rituximabe, 714, 732
leucemias, 399, 411, 412, 414-419
linfomas, 443-447, 449-457, 461, 463-465, 468-470, 475, 476, 481, 482
R-MCP, 443
S-1, 121, 122, 126

Samrio-153, 376, 663
So Joo, erva de, 68, 196, 336
Saquinavir, 67
774 ndice Remissivo
Sarcomas de partes moles do adulto (exceto GIST)

classificao e caractersticas principais, 557
angiossarcoma (hemangio e linfangiossarcoma), 559
dermatofibrossarcoma protuberans, 560
leiomiossarcoma, 559
lipossarcoma, 558
mixofibrossarcoma, 558
sarcomas
alveolar, 560
clulas claras, 560
epitelioide, 559
pleomrfico, 558
sinovial, 559
tumor desmoide, 560
como estadiar, 556
estadiamento, 556
tratamento
angiossarcomas, 570
dermatofibrossarcoma protuberans, 572
cirurgia, 561
lipossarcoma, 567
outras histologias, 574
quimioterapia
adjuvante, 564
neoadjuvante, 565
paliativa para doena metasttica, 567
radioterapia adjuvante, 562
regimes de segunda linha, 575
sarcomas
pleomrfico, 567
sinovial, 568
seguimento, 566
tumor desmoide, 572
Sarcomas sseos do adulto
clulas gigantes (TCG), tumores de, 603
tratamento
doena metasttica, 604
condrossarcoma, 601
estadiamento, 592
fibro-histiocitoma maligno (FHM) primrio do osso, 600
tratamento, 601
osteossarcoma, 592
intramedulares, 593
justamedulares, 593
secundrios, 594
como estadiar (apenas intramedulares), 594
tratamento
osteossarcoma com metstase pulmonar ao diagnstico, 598
osteossarcoma com recorrncia pulmonar, 598
ndice Remissivo 775
osteossarcoma no metasttico intramedular, 595

pacientes candidatos a amputao, 600
sarcoma de Ewing, tumores da famlia do
como estadiar, 605
tratamento
doena metasttica inicial, 607
recidiva, 608
Sarcomas uterinos
como estadiar, 250
estadiamento
carcinossarcomas, 249
leiomiossarcomas, 249
sarcomas estromais endometriais e adenossarcomas, 249
tratamento da doena precoce
estdio patolgico I, 259
estdios patolgicos II a IV, 253
estdios patolgicos I a IV, 253
sarcomas de alto grau, 253
sarcomas de baixo grau, 251
tratamento da doena metasttica ou recorrente
carcinossarcoma, 256
sarcoma estromal endometrial, 257
sarcomas indiferenciados e sarcoma estromal endometrial
refratrio a hormnio, 258
Selnio, 680
Sentinela, linfonodo, 544
crvice, 262
mama, 2-6, 37
melanoma, 535-538, 541
pnis, 380, 381
vulva, 288
Sertralina, 29, 363
Szary, sndrome de, 474
Sildenafila, 364, 365
Sistema nervoso central, linfoma primrio do
como estadiar, 458
tratamento de pacientes com AIDS, 461
tratamento de pacientes imunocompetentes, 459
Sdio, acetato de, 574, 575
Sdio, bicarbonato de, 461
Sorafenibe, 732, 733
endcrinos, tumores, 611, 612, 614, 615, 617
GIST, 587, 588
hepatocarcinoma, 192-196
leucemias, 391
melanoma, 549
mesotelioma, 632
776 ndice Remissivo
rim, 331, 334-341

sarcomas de partes moles, 559, 570, 572, 573
Stewart-Treves, sndrome de, 559
Sulfato de magnsio, 151, 574
Sulindaco, 572, 573
Sunitinibe, 733
endcrinos, tumores, 611, 612, 617, 622-624
GIST, 587-589
melanoma, 553
rim, 331, 334-341
sarcomas de partes moles, 560, 568, 572
Tadalafila, 364
Talidomida
linfomas, 425-428, 456
melanoma, 546
mieloma mltiplo,
sarcomas
partes moles, 576
uterinos, 255, 256
testculo, 314, 316
Tamoxifeno, 733, 734
carcinomas uterinos, 245, 246
mama, 5-7, 9, 11, 13, 16, 23-31, 45, 47, 54, 58, 59, 61
melanoma, 547
ovrio, 223, 225
prstata, 368
rastreamento e deteco precoce de cncer, 675, 676, 684
sarcomas
uterinos, 250
Taxanos
estmago, 120, 127
mama, 15, 18, 42, 47, 53, 55, 56, 65, 66, 68-71
melanoma, 549
ovrio, 216, 235, 236
prstata, 372, 373, 376
sarcomas
uterinos, 256
testculo, 307
Telitromicina, 67
ndice Remissivo 777
Temozolomida, 734
gliomas, 522-531
linfomas, 460, 461
melanoma, 545-547, 549
sarcomas
sseos, 608
uterinos, 255, 256
Teniposdeo, 734
Tensirolimo, 337, 339, 340, 735
Terapia de reposio hormonal, 239, 317
Testculo, tumor germinativo de
histologia (OMS, 1994), 296
classificao prognstica (IGCCCG*, 1997), 296
como estadiar, 297
tratamento
esquemas de quimioterapia, 315
neoplasia germinativa intratubular (NIT), 317
paliativo, 314
seminoma, 311
tumor no seminomatoso, 297
Testosterona, 309, 317, 345, 346, 360-363, 365, 367-369
Tetraciclina, 694
Ticlopidina, 29
Timoma e carcinoma tmico
como estadiar, 639
estadiamento. classificao de Masaoka, 638
tratamento
doena inicial
estdio I, 639
estdio II, 640
estdios III e IVA, 640
estdio IVB, 642
doena recidivada
locorregional (potencialmente ressecvel), 643
metstase a distncia, 644
Tinidazol, 467
Tioguanina, 398, 735
Tionavir, 67
Tiotepa, 421, 461, 736
Tipifarnibe, 174
Tireoide, cncer de
anaplsico
como estadiar, 614
estadiamento, 613
tratamento, 614
bem diferenciado
estadiamento, 610
tratamento, 611
778 ndice Remissivo
medular
estadiamento, 616
tratamento, 616
TNF, 543, 561, 562, 600
Topiramato, 527, 664, 665
Topotecano, 100, 101, 223, 224, 246, 255, 256, 272, 608, 736
Toremifeno, 367
Tositumomabe, 446
Trabectedina, 566-570, 576, 577, 736, 737
Tramadol, 663, 666-668
Trastuzumabe, 737
estmago, 114, 123, 124, 126
mama, 7, 18-23, 38-41, 48-54, 62-68
Treossulfano, 608
Tricoleucemia, 402, 417-419
Trimetoprima/Sulfametoxazol (TMP/SMZ), 411, 415, 427, 434, 527, 691, 711
Trixido de Arsnio (ATO), 394-396
Tropisetrona, 737
UFT (Tegafur e Uracila), 734

clon, 146-148, 163
estmago, 122
reto, 138
Valaciclovir, 411, 415

Vancomicina, 551
Vandetanibe, 618
Vardenafila, 364
Varfarina
clon, 148, 151
prstata, 370, 371
Venlafaxina, 29, 363, 665
Vescula biliar, carcinoma de, 198, 202-204, 207, 209
Vias Biliares
como estadiar, 201
diagnstico, 200
estadiamento
carcinoma de vescula biliar, 198
colangiocarcinoma intra-heptico, 199
colangiocarcinoma extra-heptico, 199
ampola de Vater, 200
tratamento
ampola de Vater, 208
doena metasttica ou irressecvel, 208
ndice Remissivo 779
carcinoma de vescula biliar, 202

colangiocarcinoma distal, 206
colangiocarcinoma hilar, 205
colangiocarcinoma intra-heptico, 205
leso qqTN0-1M0, 205
leso T1NXM0, 202
leso T2-4N0-1M0, 203
tumor irressecvel, 207
tumor ressecvel (qqTN0-1M0), 206
Vibramicina, 163
Vimblastina, 737
bexiga, 320, 325, 327
linfomas, 433, 436
melanoma, 546, 547, 549, 553
ovrio, 231, 235
pulmo, 78, 87
testculo, 315
Vincristina, 738
doena trofoblstica gestacional, 282, 284
gliomas, 522, 523
leucemias, 397-400, 409
linfomas, 436, 443, 450, 454-457, 459, 461, 463, 469
sarcomas
sseos do adulto, 597, 605-607
partes moles, 571
pnis, 382
pulmo, 96, 98
Vindesina, 78
Vinflunina, 328, 738
Vinorelbina, 738
cabea e pescoo, 495
crvice, 270-272
linfomas, 438
mama, 21, 40, 42, 43, 51, 53, 55, 65, 69-71
mesotelioma, 630-632
ovrio, 223, 224
prstata, 374, 375
pulmo, 78, 79, 83, 85-88, 91
sarcomas de partes moles, 576, 577
vulva, 293
Vitamina A, 694
Vitamina B12, 91, 93, 328, 473, 480, 633, 730, 731
Vitamina D, 32, 33, 364, 365, 430
Vitamina E, 363, 680
Von Hippel-Lindau, sndrome de
feocromocitoma, 622
tumores neuroendcrinos, 648
780 ndice Remissivo
Von Recklinghausen, sndrome de, 578

Voriconazol, 67, 390
Vorinostat, 473, 474, 739
Vulva
como estadiar, 288
estadiamento, 287
tratamento inicial
estdio clnico
IA, 288
IB, 289
II, 291
III e IVA, 292
IVB, 293
recorrncia local em rea
irradiada, 294
no irradiada, 293
Werner-Morisson, sndrome de, 647
XELOX
clon, 149, 150, 152, 154, 155, 157-159
estmago, 124
ovrio, 217
reto, 139
Ziconotida, 672
Zoledronato, 32, 61, 618, 619, 663, 739
Zoledrnico, cido
bexiga, 326
mama, 26, 27, 33
prstata, 364, 369, 372, 373
Zollinger-Ellison, sndrome de, 647

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MOC

Manual de Oncologia Clnica do Brasil

Antonio Carlos Buzaid

Fernando Cotait Maluf

Caio M. Rocha Lima

Capa, projeto grfico e editorao eletrnica: Dendrix

MOC - Manual de Oncologia Clnica do Brasil

1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf,

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Manoel Jacobsen Teixeira

Veridiana Pires de Camargo

William Nassib William Jnior

Adriana Tourinho Ferreira Buzaid

Diogo Assed Bastos

O MOC est atualmente em sua nona edio impressa em portugus

O MOC atingiu a posio de um best seller no Brasil, assim como

Antonio Carlos Buzaid

Fernando Cotait Maluf

Caio M. Rocha Lima

ndice Remissivo, 745

1. Mama. Tratamento Adjuvante, 2

Mama. Tratamento Adjuvante

ESTADIAMENTO CLNICO (AJCC, 2010)

T1 2 cm (T1mi microinvaso 0,1 cm; T1a > 0,1 cm e 0,5 cm;

Nota. O valor prognstico de clulas tumorais isoladas e

de forma significativa. A sobrevida livre de doena em 5 anos entre as

Dica. No estadiamento patolgico, vale ressaltar as seguintes

axilares e em linfonodo da mamria interna com micrometstase

Agrupamento TNM simplificado

IA: T1N0M0; IB: T0-1N1mi M0; IIA: T0-1N1M0 ou T2N0M0; IIB:

Nota. No atual sistema de estadiamento, a presena de linfonodo

Recomendao. Para pacientes com linfonodos negativos

Nota. Em pacientes assintomticas em estdios I e II, alteraes

aproximadamente 23% dos casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. O exame

Dica. Os exames imuno-histoqumicos devem ser realizados em

A cirurgia conservadora (resseco segmentar da mama) com

deve ser considerada o tratamento-padro para todas as pacientes em

A RT est, em princpio, indicada a todas as pacientes com cirurgia

sobrevida especfica por cncer de mama (p=0,4115) e sobrevida global

TRATAMENTO ADJUVANTE SISTMICO

A escolha do tratamento adjuvante sistmico deve considerar o

Risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de

*Tpico controverso, mas vrios autores consideram T < 1 cm e

Papel do Oncotype DX na seleo do tratamento

Indicao. Pacientes com tumores receptor hormonal positivo,

Recomendao. ndice de recorrncia (recurrence score, RS)