ARTIGO de reviso

Imunossenescncia
Immunosenescence

Karen Ceclia de Lima Torres1, Patrcia de Arajo Pereira1,

Giselle Sabrina Frana de Lima1, Bruno Rezende Souza2,
Dbora Marques de Miranda1, Moiss Evandro Bauer3,
Marco Aurlio Romano-Silva1

Recebido em 17/6/2011 Resumo

Aceito em 1/10/2011
Introduo: O envelhecimento um processo que envolve complexas mudanas celulares e moleculares, incluin-
do um declnio generalizado das funes imunolgicas denominado de imunossenescncia. As consequncias
clnicas da imunossenescncia incluem uma maior suscetibilidade s infeces respiratrias, neoplasias e doen-
as cardiovasculares. Objetivo: Revisar as principais alteraes celulares e moleculares da imunossenescncia.
Mtodos: Reviso da literatura entre 1996-2011 por meio de pesquisa nos bancos de dados PubMed e SciELO.
Resultados: Com o avanar da idade, as clulas do sistema imune inato e adaptativo exibem piora de funo
generalizada e um nmero reduzido de clulas T nave. Alm disso, h uma expanso de determinados clones
de linfcitos T (principalmente as clulas CD8+CD28-), que se correlacionam com morbimortalidade em idosos.
Apesar de os indivduos idosos apresentarem uma resposta imune menos efetora, h um aumento da expresso
de molculas inflamatrias circulantes e do nmero de clulas NK, o que caracterizado pelo inflammaging. Esse
quadro pode contribuir na etiopatogenia e fisiopatologia de doenas inflamatrias como aterosclerose, doena
de Alzheimer, entre outras. Alm disso, durante a imunossenescncia, h tambm presente uma pior resposta a
vacinas e aumento de doenas infecciosas, tumores e autoimunidade. Concluso: Compreender a relao entre
o sistema imune e o envelhecimento de grande importncia para a sade humana, particularmente no impacto
das doenas relacionadas idade. Alm disso, tambm auxilia na promoo de intervenes especficas e mais
eficazes para doenas em idosos.
Palavras-chave: Envelhecimento, sistema imune.
1
INCT de Medicina
Molecular/Laboratrio Abstract
de Neurocincia,
Departamento de Sade Introduction: Aging involves various complex cellular and molecular changes, including a general decline in im-
Mental, Faculdade de munological functions known as immunosenescence. The clinical consequences of immunosenescence include
Medicina, Universidade increased susceptibility to respiratory infections, neoplasias and cardiovascular diseases. Objective: To review
Federal de Minas the major cellular and molecular changes in immunosenescence. Methods: Literature review between 1996-2011
Gerais (UFMG). employing the PubMed and SciELO databases. Results: With advancing age, the cells of the innate and adaptive
2
Department of Cell immune system exhibit worsening of generalized function and a reduced number of nave T cells. In addition, there
and Systems Biology, is an expansion of certain clones of T lymphocytes (mainly CD8 +CD28- cells) that correlate with morbidity and
University of Toronto. mortality in the elderly. Besides the age-related impairments in cellular immune responses, aging is also associ-
3
Laboratrio de ated with high serum inflammatory molecules and increased counts of circulating NK cells which is characterized
Imunologia do by inflammaging. This framework can contribute to the pathogenesis and pathophysiology of inflammatory dis-
Envelhecimento, eases such as atherosclerosis, Alzheimers disease among others. In addition, during immunosenescence is also
Instituto de Pesquisas present a poor response to vaccines and increase in infectious diseases, tumors and autoimmunity. Conclusion:
Biomdicas e Understanding the relationship between the immune system and aging is of great importance to human health
Faculdade de
Biocincias, PUCRS, Endereo para correspondncia: Karen Ceclia de Lima Torres Av. Alfredo Balena, 190, sala 114, Santa Efignia
Porto Alegre, RS. 30130-100 Belo Horizonte, MG Telefone: (31) 3409-9753 E-mail: kcltorres@gmail.com
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particularly on the impact of age-related diseases. It also helps to promote more effective and specific interventions
for the elderly diseases.
Keywords: Aging, immunosenescence.
Introduo
O envelhecimento um processo que envolve com-
plexas mudanas celulares e moleculares que afetam
a integridade de diversos tecidos, de maneira qua-
litativa e quantitativa. O sistema imune no uma
exceo, e as alteraes imunolgicas observadas no
envelhecimento so chamadas de imunossenescncia.
Em geral, ocorre uma reestruturao do sistema imu-
ne durante o envelhecimento, com alguns parmetros
diminudos, inalterados ou mesmo aumentados. As
consequncias clnicas da imunossenescncia incluem
uma maior suscetibilidade s infeces respiratrias,
neoplasias, doenas autoimunes e cardiovasculares.
Em geral, o envelhecimento humano est associado
com poucas mudanas enumerativas das clulas que
compem o sistema imune inato (e.g. macrfagos,
neutrfilos e clulas dendrticas) em paralelo com re-
dues importantes nas funes dessas clulas. Alm
disso, vrios estudos indicam perdas enumerativas e
funcionais importantes do sistema imune adaptati-
vo, especialmente nas respostas mediadas pelos lin-
fcitos T. Neste artigo, sero revisadas as principais
alteraes imunolgicas do envelhecimento humano,
relacionando com mudanas fisiolgicas e apontando
populaes de risco ou proteo imunolgica.
Mtodos
A compilao dos dados foi realizada por meio de
uma reviso sistemtica da literatura, a partir dos
bancos de dados PubMed e SciELO, utilizando-se
artigos originais sobre imunossenescncia e revises
sobre esse tema entre 1996-2011.
Mecanismos fisiolgicos da
imunossenescncia
Vrios mecanismos j foram propostos para explicar a
imunossenescncia, incluindo alteraes moleculares li-
gadas ao estresse oxidativo e hormonais. De acordo com
a teoria de rede, o envelhecimento um processo indi-
retamente controlado por uma variedade de funes de
defesa ou de respostas antiestresse, atuando globalmen-
te como mecanismo antienvelhecimento1. Os estres-
sores so muito diversos e incluem diferentes agentes
fsicos (calor, radiao gama), qumicos (radicais livres),
biolgicos (vrus, bactrias) e psicolgicos (depresso,
estresse). Diferentes processos de estresse celular po-
dem induzir envelhecimento, incluindo encurtamen-
to telomrico, danos ao DNA, ativao de oncogenes
e estresse oxidativo, entre outros. A eficincia da rede
antienvelhecimento, que inclui enzimas de reparo de
DNA, antioxidantes, protenas de choque trmico e
sistema imune, difere em vrias espcies e indivduos, o
que percebido pelas diferenas na expectativa de vida2.
bem aceito que o sistema imune regulado
por uma mirade de hormnios, incluindo os es-
teroides adrenais, hormnios sexuais, adipocinas,
hormnio de crescimento, neurotransmissores etc.
As alteraes endcrinas observadas no envelheci-
mento contribuem para as variaes individuais da
imunossenescncia3. Por exemplo, o envelhecimento
acompanhado de profundas modificaes no eixo
HPA (hipotlamo-hipfise-adrenal), o que denomi-
nado de adrenopausa. A partir dos 30 anos de idade,
os nveis sricos de sulfato de deidropiandrosterona
(DHEAS) diminuem bastante, mantendo apenas
10%-20% dos nveis mximos em idosos. Evidncias
indicam que DHEAS e DHEA possuem funo esti-
mulatria sobre o sistema imune4. Em contraste, os
nveis de cortisol (imunossupressor) se mantm ele-
vados no envelhecimento. Portanto, potencialmente,
a razo cortisol/DHEAS alterada influenciar o siste-
ma imune do idoso de maneira diferente de sua ao
na juventude. Alm disso, dficits dos hormnios de
crescimento (somatopausa) e sexuais (menopausa/
andropausa) esto implicados na imunossenescncia.
Inflammaging
Em 2000, Franceschi e colaboradores entronizaram o
termo inflammaging5. Essa definio trata de uma
extenso da teoria de rede do envelhecimento, em que
os autores colocam a maneira como o sistema imune
lida com um crescente aumento do status inflamat-
rio, que inerente ao envelhecimento do organismo e
provocado por contnuo estmulo antignico.
 Imunossenescncia
O inflammaging indica um aumento constante
da resposta inflamatria basal, representada por n-
veis sricos aumentados de protena C reativa (PCR),
IL-6 e TNF-a, implicados em inmeras doenas in-
flamatrias. De fato, inflamao est envolvida com
a etiopatogenia de doena de Alzheimer, aterosclero-
se, diabetes e at cncer, que so mais incidentes em
idosos. Por essa proposta, no seria estranho que uma
mesma droga atuasse em doenas to aparentemen-
te distintas como Alzheimer e diabetes. Estudos com
centenrios, na ausncia de doenas, mostrou que
possvel alcanar idades avanadas mesmo na presena
de aumento de fatores inflamatrios. Portanto, parece
que o inflammaging se relaciona ao envelhecimento
per se e que poderia ser um grande fator direcionador
de doenas associadas inflamao e idade. Porm,
devem-se considerar as diferenas individuais.
O inflammaging parece ser um evento que ocorre
universalmente, porm apresenta variaes indivi
duais, que se relacionam com morbidade e mortali-
dade em idosos. Entretanto, h vrios centenrios que
vivem bem mesmo apresentando nveis altos de mar-
cadores inflamatrios caractersticos do inflamma-
ging. As diferenas individuais podem ser explicadas
pelos variantes genticos. Dentre as diferenas gen-
ticas, os genes da APOE, IL-6 e IL-10 se relacionam
respectivamente com fragilidade e com fatores pr ou
anti-inflamatrios6.
Polimorfismos de citocinas associados ao
envelhecimento
O envelhecimento imunolgico acompanhado por
uma mudana de perfil de expresso das citocinas.
Processo inflamatrio caracterstico do envelheci-
mento, o inflammaging aparenta ter uma propenso
progressiva a um estado pr-inflamatrio fortemente
influenciado pela carga gentica do indivduo7,8. Po-
limorfismos genticos de citocinas tm demonstrado
uma associao produo de citocinas in vivo e in
vitro. Alm disso, a regulao gentica dessas varian-
tes de citocinas tambm se relaciona resposta in-
flamatria e resistncia e suscetibilidade a algumas
doenas infecciosas, autoimunes e neurodegenera-
tivas. Nesse sentido, importante entender o papel
das variaes genticas na inflamao e nas doenas
crnicas, possibilitando identificar pessoas saudveis
que apresentam aumento do risco de doenas. As-
sim, pode-se potencializar a mudana de trajetria
de determinada doena, atuando na longevidade e
possibilitando um envelhecimento saudvel. Varia-
es nas frequncias allicas na regio promotora dos
genes das citocinas podem ser relacionadas com sua
165
produo e liberao. Os polimorfismos de nucleo-
tdeo nico (single nucleotide polymorphisms SNPs)
na regio promotora dos genes de determinadas
citocinas vm sendo associados com maior susceti-
bilidade a doenas de carter inflamatrio. Polimor-
fismos na regio promotora do gene de citocinas so
responsveis por influenciar a atividade e interferir
nas aes biolgicas delas. Sugere-se, ento, que essas
variaes allicas possam, ao menos em parte, expli-
car a suscetibilidade s doenas, uma vez que podem
vir acompanhadas pelo aumento dos nveis sricos
correspondentes.
TNF-a: Um estudo sugere que a variante allica A
do polimorfismo -308 da regio promotora do TNF-
-a influencia na resistncia insulina e no percentual
de massa gorda e aumenta os nveis sricos de lepti-
na9. Outro estudo de reviso baseado em metanlise
sugere uma associao significativa entre o polimor-
fismo -850 C>T e risco de desenvolver Alzheimer10.
Nesse mesmo estudo, em uma anlise de subgrupo,
o resultado sugeriu que a posse do alelo T aumentou
significativamente o risco de desenvolver Alzheimer
associado aos pacientes que possuem o alelo e4E da
apolipoprotena (APOE) em caucasianos australianos
e europeus do norte. IL-10: Arosio et al., em 2010,
observaram que a homozigose para o alelo A da inter-
leucina-10 (IL-10) no polimorfismo -1082 (G / A)
promoveu maior risco de desenvolver Alzheimer11.
IL-6: O principal foco das pesquisas de polimorfis-
mos da IL-6, na tentativa de correlacionar com doen-
as agudas e crnicas, vem sendo o SNP na posio
-17412-13. Foi mostrado que a mudana de bases G_C
na posio -174 afeta a transcrio do gene, levando
a possvel alterao dos nveis plasmticos da IL-6.
Com relao doena de Alzheimer, existe uma im-
portante relao entre a presena do alelo C com o
aumento do risco de desenvolver a demncia.
Envelhecimento do sistema imune inato
O sistema imune inato confere a primeira barreira/res-
posta contra agentes infecciosos. Com a idade, as clu-
las do sistema imune inato exibem piora de funo, por
exemplo, macrfagos e neutrfilos apresentam redu-
es importantes na resposta fagoctica e do potencial
de estresse oxidativo. Por isso, importante conhecer
bem o papel dos componentes do sistema imune inato
no processo de defesa durante o envelhecimento.
Neutrfilos
Os neutrfilos constituem a primeira linha de de-
fesa celular contra bactrias e fungos, constituda
166 Geriatria & Gerontologia. 2011;5(3):163-9
de mecanismos microbicidas, incluindo gerao de
espcies reativas de oxignio e nitrognio, liberao
de enzimas proteolticas, peptdeos microbicidas e
grnulos citoplasmticos. Com o aumento da ida-
de, no h diminuio do nmero de neutrfilos,
porm suas funes ficam bastante comprometi-
das14. Durante a imunossenescncia, a capacidade
quimiottica dos neutrfilos diminuda, o que
provavelmente refletido no tempo em que essas
clulas chegam ao stio de resposta imune. Outro
reflexo tambm pode ser considerado uma leso
tecidual maior, uma vez que durante sua trajetria
os neutrfilos liberam enzimas proteolticas (como
elastase) para alcanar o stio de resposta inflamat-
ria. Alm disso, o tempo de resoluo da inflamao
aumentado14. Outro fator alterado com a idade a
produo de espcies reativas de oxignio e nitrog-
nio e a capacidade fagoctica. Essas duas funes so
piores em idosos quando comparados a adultos jo-
vens. Modificaes na composio dos lipid rafts em
idosos (onde ficam importantes receptores de mem-
brana sinalizadores de neutrfilos) podem tambm
comprometer a sinalizao mediada por receptores
dessas clulas14.
Clulas NK e NKT
As clulas NK e NKT medeiam respostas citotxicas,
independentes de MHC, contra infeces virais e tu-
mores. De modo interessante, o nmero absoluto de
clulas NK aumenta com a idade14. Apesar disso, a ci-
totoxicidade e a produo de citocinas e quimiocinas
como IL-8, RANTES e MIP-1alfa esto reduzidas.
Provavelmente, essas alteraes na funo das clulas
NK esto relacionadas com as mudanas dos nveis
do zinco em idosos, visto que a suplementao com
zinco pode melhorar as funes dessas clulas.
H tambm um aumento no nmero de clulas
NKT com a idade. Esse aumento est associado com
uma maior produo de IL-17. Um aumento da respos-
ta inflamatria, e principalmente da IL-17, pode estar
relacionado com aumento de doenas autoimunes, sus-
cetibilidade a infeces e sepse em indivduos idosos14.
Moncitos e macrfagos
Os moncitos representam um importante compo-
nente fagoctico do sistema imune inato, que em
resposta ao estmulo inflamatrio se diferencia em
clulas apresentadoras de antgenos, os macrfagos.
Nmeros absolutos dessas clulas aumentam com a
idade, o que est relacionado com a fragilidade dos
idosos14. Assim como as outras clulas do sistema
imune, apesar do aumento do nmero absoluto de
clulas, sua funo est diminuda, particularmente
no contexto de ativao por toll-like receptor (TLR).
H uma pronunciada diminuio de produo de ci-
tocinas em resposta ativao por TLR 2, 3, 4, 5 e 9
em modelos animais de camundongos C57BL/6. Em
outro modelo animal Balb/c, a transduo de sinal
induzida por ativao de TLR est reduzida com o
envelhecimento14. Alm disso, a fagocitose por mo-
ncitos/macrfagos em indivduos idosos est dimi-
nuda em relao a adultos jovens15. Considerando
que a apresentao de antgenos para o sistema imune
papel fundamental na montagem de resposta imune
(e dependente da fagocitose), qualquer alterao nes-
se compartimento celular ao longo do envelhecimen-
to afetar diretamente a capacidade de montagem de
uma resposta imune. Estudos em humanos tambm
mostram reduzida expresso de citocinas produzidas
por moncitos de indivduos idosos comparados aos
indivduos jovens.
Clulas dendrticas
As clulas dendrticas so as principais apresentado-
ras de antgeno. A maioria dos trabalhos relata que a
funo dessas clulas est diminuda com o envelhe-
cimento. A produo de citocinas induzida por TLR
est diminuda14,16. De maneira interessante, o nvel
basal de citocinas intracelular aumentado em clu-
las dendrticas de idosos, mas no nas de jovens. Por
outro lado, a produo de citocinas independente de
TLR e dependente de lipopolissacardeo (LPS) est
aumentada em modelos de clulas dendrticas deri-
vadas de moncitos17,18. Os aumentos na produo
de citocinas inflamatrias ativados por LPS esto re-
lacionados com piora de funo fagoctica e migrao
in vitro.
Envelhecimento do sistema imune
adaptativo
bem estabelecido que o envelhecimento esteja asso-
ciado com diminuda capacidade de o sistema imu-
ne responder a vacinao e a patgenos invasores.
A resposta imune adaptativa, constituda por linfci-
tos B, T e secreo de anticorpos, apresenta um decl-
nio importante no envelhecimento.
Linfcitos B
Clulas B desempenham um papel crucial e mantene-
dor da imunidade protetora, incluindo a gerao de
anticorpos protetores, apresentao antignica e at
outras funes reguladoras. Durante a imunossenes-
 Imunossenescncia
cncia, ocorrem vrias modificaes na resposta imu-
ne humoral, tornando-a menos efetora.
Acontecem modificaes pronunciadas no funcio-
namento e na quantidade das clulas precursoras de
linfcitos B. Isso leva a uma diminuio do nmero
de linfcitos B, modificaes no repertrio de recep-
tores de superfcie (imunoglobulinas) e vazo dos
precursores da medula ssea19. Alm disso, as altera-
es no processo de diferenciao de linfcitos B em
plasmcitos tambm geram uma menor diversidade,
afinidade de anticorpos produzidos influenciando em
piores respostas vacinais, alm de maiores taxas de de-
sordens autoimunes e tumores19. Embora a produo
de anticorpos contra novos antgenos esteja prejudi-
cada no envelhecimento, a imunidade humoral con-
tra antgenos de memria est preservada.
Linfcitos T
Os linfcitos T so produzidos no timo a partir de
clulas precursoras derivadas da medula ssea. Esses
percursores diferenciam-se no timo em linfcitos T
maduros que expressam molculas funcionalmente
importantes como o TCR (receptor da clula T),
CD4 e CD8. Os linfcitos T CD8+ so importan-
tes na proteo do organismo contra vrus, tumo-
res e rejeio de tecidos. Linfcitos T CD4+ so as
principais fontes de citocinas e direcionadores da
resposta imune. Os linfcitos T CD4+ coordenam
a secreo e a troca de classe de anticorpos pelas c-
lulas B, promovem a quimiotaxia de neutrfilos e
ativam macrfagos e clulas citotxicas (NK, NKT
e T CD8+).
Apesar de o nmero total das clulas T permane-
cer constante durante o envelhecimento, as clulas T
perifricas de idosos apresentam inmeras alteraes
fenotpicas e funcionais20. O envelhecimento est
associado com uma importante involuo tmica e
consequente reduo na contagem de clulas T nave
(CD45RA+). Em paralelo, existe um acmulo de c-
lulas T de memria (CD45RO+), reduo da capa-
cidade proliferativa, expanso de clulas senescentes
(CD28-), diminuio de clulas NKT, citotoxicidade
prejudicada e uma contrao profunda do repert-
rio TCR ab21-23. Aps 65 anos de idade, existe uma
contrao de 99% do repertrio TCR ab, limitando
drasticamente o reconhecimento dos novos antge-
nos. Durante o envelhecimento, existe uma expanso
clonal (sem malignidade) de clulas T CD8+ espec-
ficas a antgenos virais (discutido na prxima seo).
As principais alteraes de clulas T CD4+ e CD8+
esto descritas na tabela 1.
167
Tabela 1. Principais alteraes das clulas T CD4+ e
CD8+ durante a imunossenescncia
Clulas T CD4+ Clulas T CD8+
Reduzida sinalizao via TCR Resposta reduzida a novos
antgenos
Declnio na diversidade de Declnio na diversidade de
repertrio repertrio
Reduzida ativao, diferenciao e Expanso de alguns clones
expanso aps estmulo (no maligna)
Funo de auxlio s clulas B Gerao de memria
defeituosas defeituosa
Aumento na produo de citocinas Reduo na resposta
Th2 (IL-10, IL-4 e TGF-b) citotxica
Diminuio na produo de
citocinas Th1 (IL-2, IFN-g e IL-12)
Expanso de clulas Treg
TCR: receptor da clula T; Treg: clulas T regulatrias (CD4+CD25+FoxP3+).
Anlise da reao de hipersensibilidade tardia
(DTH) em resposta a antgenos de Candida sp. na
produo de citocinas pr-inflamatrias foi diminu-
da em idosos em relao a jovens. Essa diminuio de
citocinas potencialmente contribui para uma menor
migrao de clulas T em resposta aos desafios anti-
gnicos na pele24.
Fentipo imune de risco para doenas e
mortalidade
Uma questo fundamental na Gerontologia a bus-
ca de marcadores biolgicos associados com a mor-
bimortalidade no envelhecimento. O perfil de risco
imunolgico parece melhor discriminar o envelheci-
mento saudvel do patolgico. Esse perfil foi definido
a partir de estudos longitudinais com idosos suecos
(> 80 anos de idade), com uma razo da quantida-
de das clulas T CD4/CD8 < 1, baixa proliferao
T inespecfica e expanso de clulas T senescentes
(CD28-)25. Os idosos com esse perfil de risco apresen-
tavam elevada mortalidade ao longo de quatros anos
do estudo, independentemente do estado de sade.
De maneira interessante, os idosos que apresentavam
um perfil de risco e dano cognitivo morriam 2x mais
cedo que os sujeitos com perfil de risco apenas26. Esses
dados sugerem que as interaes entre o sistema ner-
voso e imune esto provavelmente integradas com um
maior desgaste fisiolgico no envelhecimento, devido
aos efeitos sinrgicos desses sistemas durante a sobre-
vivncia.
A perda de expresso de CD28, particularmente
nas clulas T CD8+, uma das mudanas mais sig-
nificativas da homeostase dos linfcitos T durante a
imunossenescncia. O CD28 o correceptor principal
168 Geriatria & Gerontologia. 2011;5(3):163-9
na ativao, proliferao e sobrevivncia das clulas T.
Quando nascemos, praticamente todas nossas clulas
T expressam o CD28. Porm, aos 80 anos, aproxima-
damente 10% a 15% de clulas T perifricas e 50% a
60% de clulas CD8 perdem a expresso do CD2827.
As clulas CD28- apresentam menor diversidade
do receptor de clulas T (TCR), menor proliferao
aps engajamento antignico, maior citotoxicidade,
funo de supresso e menor habilidade em secretar
IL-2 e regular a ativao. Alm disso, apresentam
maior suscetibilidade morte induzida por ativao
e o acmulo das clulas CD28- est associado com
uma pior resposta vacinal em idosos e resposta imu-
ne contra patgenos28. O fentipo CD8+ CD28-
vem sendo associado ao fentipo imune de risco e
est associado maior morbimortalidade em idosos.
A perda do receptor CD28 tem sido associada a
um constante estmulo das clulas via TCR, em um
contexto pr-inflamatrio, na presena de particula-
res e persistentes infeces28. As clulas CD8+CD28-
tm um impacto negativo na resposta imune mediante
uma variedade de mecanismos que contribuem para
o fentipo imunolgico defeituoso em idosos. Esses
linfcitos so oligoclonalmente expandidos e redu-
zem a resposta imune adaptativa, pois competem
pelo espao imunolgico, ou seja, menos espao de
diversidade de repertrio. Em idosos saudveis, as
clulas CD8+CD28- so frequentemente especficas
para antgenos dos vrus citomegalovrus (CMV) e
Epstein-Barr (EBV). Essas clulas possuem um im-
pacto negativo na resposta imune adaptativa por uma
variedade de mecanismos acima relacionados27. Mui-
tos indivduos com elevados nmeros de clulas T
CD28- apresentam doenas autoimunes (artrite reu-
matoide, esclerose mltipla, espondilite anquilosante,
entre outras), sugerindo ainda mais que essas clulas
sejam desenvolvidas em contexto inflamatrio. Uma
maior caracterizao das mudanas moleculares das
clulas T CD28- abre oportunidades para explorar
potenciais alvos de mudar e at melhorar o funcio-
namento desses linfcitos durante o envelhecimento.
Envelhecimento bem-sucedido: os
centenrios
Os centenrios so representantes do envelhecimen-
to bem-sucedido, pois escaparam de vrias doenas
associadas com o processo de envelhecimento e atin-
giram o limite extremo da vida humana. Os cente-
nrios com frequncia no tm doenas associadas
ao processo de envelhecimento, como cncer, dia-
betes, demncias, doenas cardiovasculares ou cata-
ratas. Esse grupo de idosos, logicamente, deve ser
equipado com um excelente sistema imunolgico,
alm de uma tima combinao de estilo de vida e
bagagem gentica.
O sistema imune est muito bem preservado nos
centenrios. Apesar de apresentarem uma diminuio
do nmero de linfcitos T no sangue, eles tm uma
proliferao linfocitria to boa quanto a dos adul-
tos29. Alm disso, os centenrios praticamente no
apresentam autoanticorpos na circulao e exibem
uma excelente atividade das clulas natural killer, o
que explica a ausncia de cncer na maioria dos inte-
grantes desse grupo30.
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
A populao brasileira est envelhecendo rapidamen-
te, numa taxa 3x mais rpida que a mdia global.
Vrias alteraes no sistema imune ocorrem durante
o envelhecimento (Figura 1). A diminuda resposta
imune inata e adaptativa, associada ao inflammaging
e ao aumento do fentipo imune de risco, est asso-
ciada a maior suscetibilidade de idosos a doenas in-
fecciosas, tumores e doenas autoimunes. Associadas
a esses fatores inerentes ao processo de senescncia, as
variantes allicas de genes de citocinas tambm con-
tribuem na morbimortalidade dos idosos. Centen-
rios so exemplos de envelhecimento bem-sucedido
e apresentam um sistema imune muito bem preser-
vado. Todas essas peculiaridades enfatizam a impor-
tncia do conhecimento da imunossenescncia para
testes de vacinas, terapias farmacolgicas e afins espe-
cficos para os idosos.
Alteraes durante a imunossenescncia: destaque para as principais mu-
danas no sistema imune inato e adaptativo. As setas significam aumento
ou diminuio. Ig: imunoglobulina; TLR: toll-like receptor; MO: medula ssea;
PCR: protena C reativa.
Figura 1. Sumrio das alteraes durante a imunosse-
nescncia.
 Imunossenescncia
AGRADECIMENTOS
Agradecemos pelo apoio financeiro do Conselho Na-
cional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
(CNPq), Fundao de Amparo Pesquisa do Estado
de Minas Gerais (Fapemig) e Coordenao de Aper-
feioamento de Pessoal de Nvel Superior (Capes).
Referncias
1. Cui H, Kong Y, Zhang H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunc-
tion, and aging. J Signal Transduct. 2012;2012:646354.
2. Kirkwood TBL, Austad SN. Review article. Why do we age? Na-
ture. 2000;408:233-8.
3. Shaw AC, Panda A, Joshi SR, Qian F, Allore HG, Montgomery
RR. Dysregulation of human toll-like receptor function in aging.
Ageing Res Rev. 2011;10(3):346-53.
4. Hazeldine J, Arlt W, Lord JM. Dehydroepiandrosterone as a
regulator of immune cell function. J Steroid Biochem Mol Biol.
2010;120(2-3):127-36.
5. Franceschi C, Bonaf M, Valensin S, Olivieri F, Luca M, Ottaviani
E, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immuno-
senescence. Mol Cell Gerontol. 2000;908:244-54.
6. Mishto M, Santoro A, Bellavista E, Bonafe M, Monti D, Frances-
chi C. Immunoproteasomes and immunosenescence. Ageing Res
Rev. 2003;2(4):419-32.
7. Leng SX, Cappola AR, Andersen RE, Blackman MR, Koenig
K,Blair M, et al. Serum levels of insulin-like growth factor-I (IGF-
-I) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), and their rela-
tionships with serum interleukin-6, in the geriatric syndrome of
frailty. Aging Clin Exp Res. 2004;16:153-7.
8. Mishto M, Santoro A, Bellavista E, Bonafe M, Monti D, Frances-
chi C. Immunoproteasomes and immunosenescence. Ageing Res
Rev. 2003;2(4):419-32.
9. Ishii T, Hirose H, Saito I, Nishikaik K, Maruyama H, Saruta T. Tu-
mor necrosis factor alpha gene G-308A polymorphism, insulin re-
sistance, and fasting plasma glucose in young, older, and diabetic
Japanese men. Metabolism. 2000;49:1616-8.
10. Di Bona D, Candore G, Franceschi C, Licastro F, Colonna-Romano
G, Camm C, et al. Systematic review by meta-analyses on the
possible role of TNF-alpha polymorphisms in association with
Alzheimers disease. Brain Res Rev. 2009;61(2):60-8.
11. Arosio B, Mastronardi L, Vergani C, Annoni G. Intereleukin-10
promoter polymorphism in mild cognitive impairment and in its
clinical evolution. Int J Alzheimers Dis. 2010;2010:854527.
12. Mansoori N, Tripathi M, Alan R, Ramakrishnan LKL, Parveen S,
Mukhopadhyay AK. IL-6-174 G/C and ApoE gene polymorphisms
in Alzheimers and vascular dementia patients attending the cog-
nitive disorder clinic of the all India Institute of Medical Sciences.
Dement Geriatr Cogn Disord. 2010;30:461-8.
13. Shawkatov I, Javor J, Prnick Z, Vrazda L, Novk M, Buc M.
No association between cytokine gene polymorphism and risk
of Alzheimers disease in Slovaks. Acta Neurobiol Exp (Wars).
2010;70(3):303-7.
14. Ribizzi G, Fiordoro S, Barocci S, Ferrari E, Megna M. Cytokine
polymorphisms and Alzheimer disease: possible associations.
Neurol Sci. 2010;31(3):321-5.
169
15. Panda A, Qian F, Mohanty S, Van Duin D, Newman FK, Zhang L,
et al. Age-associated decrease in TLR function in primary human
dendritic cells predicts influenza vaccine response. J Immunol.
2010;184:2518-27.
16. Fietta A Merlini C, Dos Santos C, Rovida S, Grassi C. Influen-
ce of aging on some specific and nonspecific mechanisms of
the host defense system in 146 healthy subjects. Gerontology.
1994;40:237-45.
17. Cancro MP, DCruz DP, Khamashta MA. The role of B lymphocyte
stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest.
2009;119(5):1066-73.
18. Fagnoni FF, Vescovini R, Mazzola M, Bologna G, Nigro E, La-
vagetto G, et al. Expansion of cytotoxic CD8+CD28- T cells in
healthy ageing people, including centenarians. Immunology.
1996;88:501-7.
19. Weng NP, Akbar AN, Goronzy J. CD28 T cells: their role in the
age-associated decline of immune function. Trends Immunol.
2009;30(9):306-12. Epub 2009 Jun 18.
20. Papassotiropoulos A, Bagli M, Jessen F, Bayer TA,Maier W,Rao
ML, et al. A genetic variation of the inflammatory cytokine inter-
leukin-6 delays the initial onset and reduces the risk for sporadic
Alzheimers disease. Ann Neurol. 1999;45:666-8.
21. Maue AC, Yager EJ, Swain SL, Woodland DL, Blackman MA,
Haynes L. T-cell immunosenescence: lessons learned from mouse
models of aging. Trends Immunol. 2009;30(7):301-5.
22. Mocchegiani E, Giacconi R, Cipriano C, Malavolta M. NK and NKT
cells in aging and longevity: role of zinc and metallothioneins. J
Clin Immunol. 2009;29:416-25.
23. Weng NP, Akbar AN, Goronzy J. CD28(-) T cells: their role in the
age-associated decline of immune function. Trends Immunol.
2009;30:306-12.
24. Naylor K, Li G, Vallejo AN, Lee WW, Koetz K, Bryl E, et al. The in-
fluence of age on T cell generation and TCR diversity. J Immunol.
2005;174(11):7446-52.
25. Agius E, Lacy KE, Vukmanovic-Stejic M, Jagger AL, Papageorgiou
AP, Hall S, et al. Decreased TNF-alpha synthesis by macrophages
restricts cutaneous immunosurveillance by memory CD4+ T cells
during aging. J Exp Med. 2009;206:1929-40.
26. Ferguson FG, Wikby A, Maxson P, Olsson J, Johansson B. Immu-
ne parameters in a longitudinal study of a very old population of
Swedish people: a comparison between survivors and nonsurvi-
vors. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1995;50(6):B378-82.
27. Wikby A, Ferguson F, Forsey R, Thompson J, Strindhall J, Lofgren
S, et al. An immune risk phenotype, cognitive impairment, and
survival in very late life: impact of allostatic load in Swedish oc-
togenarian and nonagenarian humans. J Gerontol A Biol Sci Med
Sci. 2005;60(5):556-65.
28. Agrawal A, Agrawal S, Cao JN, Su H, Osann K, Gupta S. Altered
innate immune functioning of dendritic cells in elderly humans: a
role of phosphoinositide 3-kinase-signaling pathway. J Immunol.
2007;178:6912-22.
29. Agrawal A, Tay J, Ton S, Agrawal S, Gupta S. Increased reactivity
of dendritic cells from aged subjects to self-antigen, the human
DNA. J Immunol. 2009;182:1138-45.
30. Franceschi C, Bonafe M. Centenarians as a model for healthy
aging. Biochem Soc Trans. 2003;31(2):457-61.
31. Sansoni P, Vescovini R, Fagnoni F, Biasini C, Zanni F, Zanlari L,
et al. The immune system in extreme longevity. Exp Gerontol.
2008;43(2):61-5.