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ABRIL/2016

ABRIL/2016

DISLIPIDEMIAS: O QUE
DIZEM AS DIRETRIZES
SOBRE O TRATAMENTO
COM MEDICAMENTOS?

Sumrio
Aspectos gerais........................................................................................................................... 2
Principais recomendaes da Diretriz da American Heart Association (AHA) e do American
College of Cardiology (ACC)........................................................................................................ 3
Comparaes entre as recomendaesda AHA/ACC e a Diretriz
da Sociedade Brasileira deCardiologia de 2013 ......................................................................... 5
Comparaes entre a diretrizes do AHA/ACCe as publicadas pelo Veterans Affairs(VA)
em dezembro de 2014 ............................................................................................................... 6
Referncias ................................................................................................................................. 7
2

Aspectos gerais
Vrios estudos epidemiolgicos1,2demonstraram relao direta, consistente, contnua e in-
dependente entre os nveis plasmticos de colesterol total elevados e a incidncia de doena
coronariana.
A adoo de medidas no medicamentosas, relacionadas a mudanas no estilo de vida,
elementar na abordagem dos casos de hipercolesterolemia.
O tratamento medicamentoso com estatinas eficaz em reduzir os nveis de colesterol
plasmtico e deve ser adicionado s medidas de controle no medicamentosas (dieta e ati-
vidade fsica) quando estas no forem suficientes para reduzir de forma adequada a hiperco-
lesterolemia.
A reduo dos nveis de colesterol plasmtico, que um desfecho intermedirio, associa-se
reduo do risco de morte cardiovascular e de eventos cardiovasculares no fatais (desfe-
chos clnicos) entre os portadores de doena cardiovascular (preveno secundria) 5.
Entre os indivduos sem histria prvia de doena cardiovascular, ou no contexto da preven-
o primria, a diminuio desse mesmo risco com o uso de estatinas menos consistente.6
Os indivduos, no contexto da preveno primria, ou seja, aqueles que nunca sofreram
qualquer evento cardiovascular prvio podem ser divididos em diferentes categorias de risco
de acordo com a presena ou no de outros fatores, como tabagismo, diabetes mellitus,
hipertenso arterial, obesidade, sedentarismo, histria familiar de doena cardiovascular,
idade e sexo.
Recentemente, duas revises sistemticas de ensaios clnicos randomizados,7,9envolvendo
grande nmero de participantes, avaliaram o papel das estatinas no contexto da preveno
primria. Esses estudos demonstraram que as estatinas so eficazes em reduzir o risco car-
diovascular, mesmo entre os pacientes considerados de baixo risco.
Essas revises demonstraram, tambm, que o benefcio da reduo dos nveis do colesterol
promovido pelas estatinas sobre os desfechos de interesse clnico (morte por qualquer cau-
sa, morte por causa cardiovascular, infarto do miocrdio no fatal etc.) superior aos even-
tuais efeitos colaterais associados ao uso desses medicamentos em longo prazo.
Entretanto, h de se considerar que essas revises so limitadas. A reviso sistemtica ela-
borada pela Cochrane7, disponibilizada em 2014, incluiu 18 ensaios clnicos randomizados
em contrapartida reviso anterior de 2011, que havia includo 14 estudos. Entre os quatro
estudos includos na atualizao de 2014 encontram-se ensaios clnicos com importantes
fragilidades metodolgicas, como o estudo Jpiter8. Se nos limitarmos apenas incluso do
estudo Jpiter nessa reviso da Cochrane, j teremos elementos que comprometem a sua
concluso, uma vez que o estudo Jpiter teve grande peso nos resultados demonstrados.
Esse estudo demonstrou benefcio da rosuvastatina para indivduos considerados de baixo
risco cardiovascular; no entanto, o perodo de seguimento dos pacientes foi muito curto (1,9
anos), e o desfecho primrio analisado no foi um evento clnico e, sim, o impacto sobre os
nveis de PCR (protena C reativa) ultrassensvel.
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A reviso sistemtica publicada em 2012 pelo Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collabo-
rators9 tambm concluiu que as estatinas so eficazes em reduzir o risco de eventos vascula-
res maiores (morte por doena coronariana, infarto do miocrdio no fatal, revascularizao
coronariana e acidente vascular cerebral) em pacientes em preveno primria ou secund-
ria, em todos os nveis de estratificao basal do risco (desde aqueles com risco cardiovascu-
lar em cinco anos menor que 5% at os pacientes classificados como de altssimo risco, ou
seja, maior que 30%).
Essa reviso, como aquela da Cochrane, tambm inclui estudos passveis de crticas por vie-
ses metodolgicos importantes. Assim, ainda que as revises sistemticas permitam que se
alcancem amostras relevantes e suficientes, estudos secundrios no podem corrigir even-
tuais vieses dos estudos primrios.
Na aplicao dos resultados de qualquer estudo na prtica clnica, um aspecto muito impor-
tante a ser considerado o impacto do emprego da tecnologia avaliada sobre desfechos
clnicos. No caso do uso de estatinas entre os pacientes com baixo risco cardiovascular (me-
nor que 10% em dez anos) e em situao de preveno primria, esse impacto muito pou-
co relevante. Assim, necessrio tratar 1000 pacientes, com uma dose de estatina suficiente
para baixar o LDL colesterol em 1,0 mmol/L (38,6 mg/dL), durante cinco anos, para que se-
jam evitados 11 eventos vasculares maiores.

Principais recomendaes da Diretriz da AHA


(American Heart Association) e do ACC
(American College of Cardiology)

Os autores da diretriz americana10 para tratamento das dislipidemias estabeleceram como


condio elementar para as recomendaes de uso de estatinas na preveno de doenas
cardiovasculares a disponibilidade de evidncias robustas e consistentes, providas por en-
saios clnicos randomizados ou revises sistemticas, com demonstrao de impacto sobre
desfechos clnicos. No fazem recomendaes do uso de estatinas para situaes em que
no houver estudos com esses desenhos metodolgicos.
Isso a difere das diretrizes anteriores sobre o tratamento das dislipidemias que so mais
abrangentes e estabelecem graus de recomendaes mais ou menos fortes, de acordo com
a robustez dos estudos clnicos que avaliaram as estatinas nas diferentes situaes clnicas.
Baseada nesse princpio, a Diretriz da AHA/ACC dividiu os pacientes em quatro grupos eleg-
veis para o uso de estatina:
a) portadores de doena cardiovascular aterosclertica manifesta (preveno secundria);
b) portadores de LDL colesterol igual ou maior que 190mg/dL;
c) diabticos com idade entre 40 e 75 anos, com LDLC entre 70 a 189 mg/dL e sem mani-
festao clnica de doena cardiovascular aterosclertica;
d) pacientes sem doena cardiovascular aterosclertica clinica ou diabetes, com LDL
C entre 70 a 189mg/dL e risco estimado de doena cardiovascular aterosclertica
maior que 7,5%.
4

Portanto, a Diretriz estabelece que, alm da situao de preveno secundria, h trs ou-
tros grupos de pacientes que devem receber estatina no contexto da preveno primria,
porque considera que para esses grupos h evidncias suficientemente robustas de benef-
cio clnico.
Os benefcios que esses trs grupos podem auferir do uso da estatina, com certeza, so dife-
rentes.
Pode-se apontar como uma fragilidade da Diretriz do AHA/ACC, que as suas recomendaes
estejam embasadas em ensaios clnicos ou em revises sistemticas, cuja anlise crtica re-
vela vrias limitaes. Ou seja, ainda que do ponto de vista metodolgico, os estudos consi-
derados pela Diretriz possuam o desenho ideal para a obteno de boas evidncias, por ou-
tro lado, outros aspectos da conduo comprometem a robustez das mesmas.
Uma caracterstica interessante da diretriz americana o objetivo de ser um documento baliza-
dor da conduta clnica, sem pretender substituir o julgamento do clnico. Com esse objetivo, a
Diretriz no adota graus de recomendao e estimula a deciso clnica compartilhada entre o
clnico e o paciente, no contexto da melhor prtica da medicina baseada em evidncias.
Tendo como base as orientaes da Diretriz do AHA/ACC e a anlise crtica de alguns dos estu-
dos que pautaram as suas recomendaes e at expandiram o grupo de pacientes elegveis para
a preveno primria de doenas cardiovasculares, alguns pontos devem ser enfatizados:
a) O impacto de uma interveno na reduo do risco de uma doena ou evento clnico
depende da intensidade desse risco, o que vale para qualquer situao clnica e no di-
ferente quando se trata de reduzir o risco potencial de desfechos cardiovasculares com
o uso de estatinas. Ao se prescrever uma estatina, h de se almejar, tambm, que a re-
duo do risco de eventos cardiovasculares fatais e no fatais ocorra com segurana e
com preservao da qualidade de vida do paciente. Ou seja, muito mais do que sim-
plesmente reduzir os nveis plasmticos do colesterol total e do colesterol LDL, ou tra-
tar o exame, o que importa o impacto da estatina sobre desfechos clnicos.
b) A abordagem do paciente quanto preveno cardiovascular deve incluir sempre mu-
danas no estilo de vida (cessao do tabagismo, dieta, atividade fsica, manuteno de
peso saudvel). Os ensaios que avaliam o impacto do tratamento medicamentoso sobre
a reduo de risco cardiovascular sempre incluem tais recomendaes como parte da
abordagem do paciente, antes e concomitantemente ao uso de drogas.
c) Entre as recomendaes da Diretriz atual da AHA/ACC, a avaliao de que algumas
abordagens teraputicas usuais no dispem de qualquer evidncia e devem ser evita-
das, um ponto importante. Assim, o uso concomitante de estatina e fibratos ou niaci-
na, visando reduzir os nveis de triglicerdeos plasmticos ou aumentar os nveis de HDL
colesterol no uma conduta adequada, por carecer de evidncias quanto ao seu bene-
fcio e estar associada ao risco de efeitos adversos. A Diretriz inclui tambm recomenda-
es contrrias ao uso de estatinas por alguns grupos especficos, como os pacientes
com doena renal crnica em dilise e os portadores de insuficincia cardaca em classe
funcional de II a IV, que, embora detentores de alto risco cardiovascular, no se benefi-
ciam do uso de estatinas, que se mostraram consistentemente ineficazes na reduo
desse risco.
5

d) O documento no estabelece metas especficas de valores de LDL colesterol ou de coles-


terol no HDL a serem atingidas. Os autores, uma vez mais, justificam que os ensaios
clnicos e revises sistemticas no foram consistentes em demonstrar que um deter-
minado nvel de LDL deva ser atingido para que se alcance um melhor benefcio clnico.
Em vez de metas especficas, a Diretriz recomenda tratamento intensivo, definido co-
mo o objetivo de reduzir 50% ou mais os valores basais de LDL ou tratamento modera-
do (reduo de 30% a 49% dos nveis basais de LDL).
e) Um aspecto aparentemente polmico da diretriz atual do AHA e ACC a expanso da
indicao de estatinas na preveno primria de eventos cardiovasculares para grupos
de pacientes considerados de baixo risco para tais eventos. Esses indivduos encontram-
se na faixa etria de 40 a 75 anos, no so diabticos e nem portadores de doena ate-
rosclertica manifesta; apresentam escore de risco para eventos cardiovasculares em 10
anos, medidos por critrios especficos, superior a 7,5%.11 O escore de risco menor que
10% em 10 anos definia indivduos de baixo risco, no elegveis ao uso de estatinas, at
ento. Entretanto, duas revises sistemticas de ensaios clnicos randomizados mostra-
ram resultados semelhantes e comprovaram benefcio estatisticamente significante do
uso de estatina nesse grupo especfico. Fundamentados nesses estudos, a diretriz atual
estabeleceu o quarto grupo de pacientes considerados elegveis ao tratamento com es-
tatinas, ou seja, indivduos sem doena aterosclertica, no diabticos, com LDLC en-
tre 70 e 189mg/dl e risco estimado de doena cardiovascular aterosclertica maior que
7,5%. Como tal recomendao se fundamenta em revises sistemticas aparentemente
comprometidas por vieses metodolgicos dos estudos primrios, a extenso dessa re-
comendao questionvel e, alm do mais, ainda que tenha mostrado significado es-
tatstico, o uso de estatina no contexto da preveno primria entre indivduos de baixo
risco carece de significado clnico. (Vide comentrios anteriores.)
f) Fora da faixa etria entre 40 e 75 anos no h evidncias de que a preveno primria
seja eficaz entre os pacientes classificados como baixo risco, uma vez que esses pacien-
tes no foram includos nos ensaios clnicos.

De qualquer forma, para qualquer paciente importante considerar a reduo absoluta do


risco mais do que a reduo relativa, avaliando o NNT (nmero de pacientes que se deve
tratar com estatina para se prevenir um evento cardiovascular maior).

Comparaes entre as recomendaes da


AHA/ACC e a Diretriz da Sociedade
Brasileira de Cardiologia de outubro/2013
O documento da Diretriz Brasileira publicado em 2013 uma atualizao de outro documen-
to de 2007.
Como as diretrizes clssicas, a Diretriz Brasileira conserva o padro de fazer recomenda-
es mesmo para situaes clnicas no contempladas por evidncias robustas e consisten-
tes.H diferentes graus de intensidade das recomendaes, diretamente proporcionais
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robustez das evidncias.

No quadro 1 esto descritos os principais aspectos contidos nas duas diretrizes.


QUADRO 1

ASPECTOS AVALIADOS DIRETRIZ BRASILEIRA DIRETRIZ AMERICANA

Metas de LDL e de Valores fixos de LDL, de No estabelece valores de


acordo com o grau de
colesterol no HDL LDL a serem alcanados.
risco cardiovascular.
Tratamento intensivo
(reduo>50%) ou
tratamento moderado
(reduo entre 30% e
49%).

Restrio associao de No tem. No recomenda


estatinas com outros associao de fibratos s
frmacos estatinas.

DRC em tratamento No recomenda estatinas. No recomenda estatinas.


dialtico

ICC grau II a IV No cita este subgrupo Contraindica estatina a


especfico.
este grupo.

Grupos elegveis ao Vrios grupos com Quatro grupos elegveis,


diferentes graus de
tratamento baseados na existncia de
recomendao.
evidncias robustas de
Considera consenso entre
benefcio clnico, retiradas
especialistas como
fundamento para vrias de ensaios clnicos e
recomendaes. revises sistemticas.

Comparaes entre as diretrizes do


AHA/ACC e as publicadas
peloVeteransAffairs (VA) em
dezembro/2014
O documento do VA (VA/DoD Clinical Practice Guideline for the Management of Dyslipide-
mia for Cardiovascular Risk Reduction) uma diretriz que tambm se baseou em ampla an-
lise da literatura disponvel sobre o tratamento das dislipidemias. Entretanto, as recomenda-
es do VA foram simplificadas em algoritmos que facilitam a consulta pelo mdico assisten-
7

te.
H uma similaridade entre as recomendaes para os portadores de doena cardiovascular
aterosclertica estabelecida (preveno secundria) entre os dois documentos. Quanto
preveno primria, o documento do VA limita-se a indicar o uso de estatinas para aqueles
pacientes considerados de maior risco (LDL >190mg/dL associado ao diabetes mellitus, taba-
gismo ou hipertenso arterial) sem delimitar os nveis de colesterol que devem ser alcana-
dos. A diviso dos pacientes de acordo com o risco cardiovascular determinado por avalia-
es por meio de escores no considera elegveis ao tratamento medicamentoso com esta-
tinas os pacientes com escores menores que 6% em dez anos. Os pacientes com escore de
risco entre 6 a 12% devem ser avaliados individualmente.13

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