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FINAL TCC RICARDO - IMRESSAO (1) - Final
FINAL TCC RICARDO - IMRESSAO (1) - Final
FACULDADE DE FARMCIA
Porto Alegre
2014
RICARDO VIEIRA REICHELT
Porto Alegre
2014
De um certo ponto adiante no h mais retorno. Esse o ponto que deve ser
alcanado.
Franz Kafka
AGRADECIMENTOS
ABSTRACT
Keywords:.forced degradation, ANVISA, HPLC
LISTA DE FIGURAS
1. INTRODUO.......................................................................................................12
2. ESTUDOS PRELIMINARES DE DEGRADAO FORADA..............................13
3. ESCOLHA DAS CONDIES DE DEGRADAO.............................................14
3.1 Condies de hidrlise cida/bsica................................................................14
3.2 Condies de oxidao.....................................................................................15
3.2.1 Reaes induzidas por radicais (oxidao).......................................................16
3.2.2 Reaes mediadas por perxidos.....................................................................18
3.2.3 Reaes de transferncia de eltrons...............................................................19
4. CONDIES DE FOTOESTABILIDADE..............................................................20
4.1 Fontes de luz.......................................................................................................21
5. CONSIDERAES ANALTICAS NA VALIDAO DE METODOLOGIA..........22
6. CONCLUSO........................................................................................................24
REFERNCIAS.........................................................................................................25
12
1 INTRODUO:
O estudo de estabilidade de insumos um dos itens mais importantes para
garantir a eficcia e a segurana das molculas. Esta segurana determinada pelo
perfil farmacolgico-toxicolgico da substncia, assim como os efeitos adversos
causados por impurezas nos produtos acabados (BAERTSCHI, 2005). Guias
internacionais como o ICH foram criados com a inteno de direcionar o trabalho
das empresas que desenvolvem novas drogas e produtos, uma vez que o
conhecimento da estabilidade da molcula essencial para o desenvolvimento da
formulao a ser usada bem como as condies de estocagem (ALSANTE et al.,
2007)
O estudo de degradao forada uma ferramenta complementar utilizada
para prevenir problemas de estabilidade, desenvolver mtodos analticos e
identificar rotas de degradao. Alm disso, permite diferenciar produtos de
degradao do ativo daqueles que so gerados na formulao do produto acabado.
As anlises desenvolvidas e validadas devem promover degradao em extenso
suficiente a fim de permitir a avaliao da formao de produtos de degradao.
importante salientar que, os produtos de degradao sob condies de estresse
podem ser classificados como potencial, pois podem ou no ser formados sob
condies de estocagem. (BAERTSCHI, 2011).
Jain et al. publicaram uma reviso que descreve os avanos recentes nos
estudos de impurezas em medicamentos entre 2008 e 2012 sob uma perspectiva
analtica. O estudo mostra o crescente interesse nas anlises de degradao
forada, as quais tendem a aumentar nos prximos anos devido ao maior rigor dos
rgos reguladores. A figura 1 mostra o nmero de publicaes de estudos de
degradao forada e perfil de impurezas.
No final de 2013, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA)
publicou a RDC 58/2013, que estabelece parmetros de notificao, identificao e
qualificao de produtos de degradao em medicamentos. (BRASIL , 2013). No
entanto, assim como nos guias internacionais, a poltica adotada nos testes de
degradao forada da ANVISA no especifica como conduzir os ensaios em
relao preparao das amostras bem como as condies necessrias para as
degradaes.
Deve ser considerada, tambm, a anlise crtica dos perfis de degradao
das molculas, as quais incluem a verificao da pureza cromatogrfica do pico do
13
Este artigo tem como objetivo criar um guia cientfico para auxiliar no
desenvolvimento, execuo e interpretao dos estudos de degradao forada.
agente nucleoflico, portanto deve ser utilizado com ressalvas. A acetonitrila, por ser
considerada inerte, recomendada. A neutralizao da soluo antes da injeo do
HPLC no recomendada devido possibilidade de precipitao ou de reaes
secundrias.
Figura 2 - Modelo sugerido para estudos de degradao forada por
hidrlise cida/bsica.
* em rea cromatogrfica degradada do insumo ativo.
em gua
em gua
em gua
em gua
em metanol
em metanol
Figura 6 -
Modelo sugerido para degradao forada por oxidao * em rea cromatogrfica
degradada do insumo ativo.
4 CONDIES DE FOTOESTABILIDADE
A fotoestabilidade de insumos e produtos acabados pode ter impacto sobre o
prazo de validade, manuseio, estocagem e at a segurana do produto devido
fototoxicidade e fotogenotoxicidade. Em 1998, com a implementao do ICH Q1B,
que define os parmetros para conduo dos estudos de degradao forada, houve
um avano significativo na padronizao dos procedimentos em relao s outras
condies. (ICH, 1996)
No Brasil, a ANVISA publicou a RDC n 45/2012, que segue os mesmos
padres do ICH para a conduo dos estudos de fotoestabilidade. A molcula deve
ser exposta a uma mistura de UV-B (280-320 nm), UV-A (320-400 nm) e luz visvel
(400-800nm) em propores variadas. (BRASIL, 2012) No entanto, a absoro de
luz pela molcula no leva, necessariamente, a fotodegradao. Em alguns casos, o
excipiente absorve radiao e transfere a energia para o insumo ativo, podendo
gerar degradao indireta. Os testes devem ser realizados na embalagem primria e
secundria e, quando em soluo, utilizar uma amostra controle, protegida da fonte
de luz. A acetonitrila o solvente indicado, pois o metanol pode produzir artefatos de
degradao a partir de radicais metxi formados devido exposio luz
(BAERTSCHI, 2005). A figura 8 mostra um exemplo de fotodegradao e o
21
6 CONCLUSO
Os estudos de degradao forada so parte importante no delineamento do
estudo indicador de estabilidade. Entretanto, importante ressaltar que os produtos
de degradao forada so potenciais podendo, ou no, formar-se nas condies
normais de estocagem. Tanto os guias internacionais como a RDC 58/2013,
recentemente publicada pela ANVISA, no especificam como conduzir os ensaios, a
exceo dos testes de fotoestabilidade. O objetivo de qualquer estratgia usada
para degradao forada produzir uma degradao de 10-20% da concentrao
inicial, para poder observar-se todos os produtos primrios. Com o maior rigor dos
rgos regulatrios, fica provada a necessidade de um maior entendimento da
conduo de ensaios forados, bem como o desenvolvimento de estudos
indicadores de estabilidade.
25
REFERNCIAS
ALSANTE, M. K.; ANDO, A.; BROWN, R.; ENSING, J.; HATAJIK, T. D.; KONG, W.;
TSUDA, Y. The role of degradant profiling in active pharmaceutical ingredients and
drug products. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 59, p. 29-37, 2007.
CARSTENSEN, J.T; RODES, C.T; Drug stability. Principles and practices, 3ed.,
Marcel Dekker, New York, 2000.
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Biologies, February 1987. Center for Drugs and Biologies, FDA, Department of
Health and Human Services.
JAIN, D., BASNIWAL, P.K Forced degradation and impurity profiling: Recent trends
in analytical perspectives. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 86
(2013) 1135.
Porter, N.A, Caldwell, S.E, and Mills, K.A., Mechanisms of free radical oxidation of
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USP. The United States Pharmacopeial Convention. 36. ed. Rockville, MD, 2013.